CN115417753B - 一种美利曲辛及其中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及化学药物合成领域，本申请公开一种美利曲辛及其中间体的合成方法，包括以下步骤：（1）以溶剂、BPO、溴化试剂、异丙苯、水为原料，制得α，α‑二甲基溴苄；以碱溶液、2‑甲基苯硼酸、四丁基溴化铵、高锰酸钾溶液为原料，制得2‑羧基苯硼酸；以2‑羧基苯硼酸、溶剂、醋酸钯、三苯基膦、缚酸剂和所述α，α‑二甲基溴苄为原料，制得2‑(α,α‑二甲基苄基)苯甲酸；以多聚磷酸、2‑(α,α‑二甲基苄基)苯甲酸为原料，制得10,10‑二甲基蒽酮；合成美利曲辛。本申请对关键步骤由Grignard反应更换为Wittig反应，提高了生产效率，降低了安全隐患。

Description

一种美利曲辛及其中间体的合成方法
技术领域
本申请涉及化学药物合成领域，主要涉及一种美利曲辛及其中间体的合成方法。
背景技术
美利曲辛（Melitracen）又名美利蒽，为新型抗抑郁药黛力新的主要有效成分成分之一，其抗抑郁作用为抑制5-羟色胺再摄取，属于三环类抗抑郁药，其具有疗效佳、起效快和副作用小等优点。美利曲辛的化学名称为N,N-二甲基-3-(10,10-二甲基-9,10-二氢-9-蒽亚基)-1-丙胺，CAS:5118-29-6，美利曲辛盐酸盐的化学名称为N,N-二甲基-3-(10,10-二甲基-9,10-二氢-9-蒽亚基)-1-丙胺盐酸盐，CAS:10563-70-9，两者的分子结构如下：
。
目前，对美利曲辛的制备主要方法是化学合成，均为三环蒽酮衍生物围绕Grignard反应（格氏反应）合成美利曲辛。但是，Grignard反应存在危险性高、难以把控反应、对设备要求高、消去反应不完全、产生同分异构体等缺点。
例如，Pedersen M J等（Organic Process Research & Development, 2018, 22(2): 228-235.）、郭培良等（专利CN105418436A）和 Holm T（Acta Chem Scand, 1963, 17,2437-2443）等均报道以3-氯-N,N-二甲基丙胺为起始原料制备格氏试剂，格氏试剂再滴加入10,10-二甲基蒽酮进行Grignard反应，反应完毕后以水淬灭反应并消除羟基形成双键得到美利曲辛。工业化生产格氏试剂时需以实验室制备好的试剂引发，引发时骤然产生的大量气泡极可能将反应釜内物料冲出釜外，而格氏试剂要求严格避水，冲出釜外的物料遇水极易燃烧爆炸。格氏试剂制备完成后，并非将10,10-二甲基蒽酮溶液滴入格氏试剂，而是将制备完成的格氏试剂滴入10,10,-二甲基蒽酮溶液中进行反应，该过程涉及物料转移，一旦转移途中管道泄漏遇水，极易燃烧爆炸。反应完毕后以水淬灭时，同样会产生大量气体，如不能有效控制，同样会引起爆炸产生危险。若格氏试剂淬灭后消去反应未彻底进行，还会存在杂质9-(3-(二甲基氨基)丙基)-9,10-二氢-10,10-二甲基蒽-9-醇（CAS:85118-29-2），导致最终产品纯度下降无法用于制剂生产。该合成方法的合成路线如下式所示：
。
张帅等在CN113105335A中报道以10,10-二甲基蒽酮和环丙基氯化镁为起始原料进行Grignard反应，再经氢卤酸开环得美利曲辛前驱体，前驱体最终与氘代二乙胺反应生成氘代美利曲辛。该方法同样采用Grignard反应进行合成，Grignard反应自带的高危型因素仍然无法避免。运用该方法合成美利曲辛原料药路线复杂，导致总收率降低，且原料如环丙基氯化镁不容易得，均会阻碍该工艺工业化。该合成方法的合成路线如下式所示：
。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本申请的目的在于提供一种美利曲辛及其中间体的合成方法，以Wittig反应（维蒂希反应）为核心，直接构建三元环与侧链之间的双键合成美利曲辛，旨在解决Grignard反应存在的危险性不可控、消除反应不彻底产生杂质和设备要求高等问题。
本申请的技术方案如下：
一种美利曲辛中间体的合成方法，其中，包括以下步骤：
（1）在容器中加入溶剂，加入BPO和溴化试剂，升温至59~61℃，滴入异丙苯，搅拌继续反应点板中控至无异丙苯；控温在40~61℃滴入水，搅拌5-20分钟后进行分液，有机层经减压蒸馏得无色透明液体，该液体即为α，α-二甲基溴苄；
（2）在容器中加入碱溶液、2-甲基苯硼酸和四丁基溴化铵，搅拌10-15分钟溶解，再加入高锰酸钾溶液，升温至55~65℃搅拌15-35小时；降温至10~15℃，抽滤，滤液用酸调pH值至1.8~3.0，降温至0~5℃，抽滤，滤饼置于打浆溶剂搅拌，10~15℃下打浆5-20分钟，抽滤，滤液旋蒸至干得白色固体，该固体即为2-羧基苯硼酸；
（3）将所述2-羧基苯硼酸加入溶剂制成2-羧基苯硼酸溶液，通入保护气体，加入溶剂、醋酸钯、三苯基膦、缚酸剂和所述α，α-二甲基溴苄，搅拌升温至60~66℃，加入2-羧基苯硼酸溶液，继续搅拌40-55小时，反应完毕后趁热抽滤，滤液旋蒸至干，再加入氢氧化钠溶液调pH值至10~11，以萃取剂分2次萃取，搅拌5-15分钟分液，有机层舍弃，水层调pH值至1.8~3，再加萃取剂搅拌5-15分钟后分液，有机层旋蒸至干，得2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸；
（4）在容器中加入多聚磷酸和步骤（3）中合成的全部所述2-(α,α-二甲基苄基)苯甲酸，搅拌升温至70~80℃，保温1-3小时，降温至20~30℃，滴加水，再滴入氢氧化钠溶液直至pH至10~11，加入萃取剂萃取，有机层蒸馏至干，再以乙酸乙酯重结晶，得10,10-二甲基蒽酮。
本申请所提供的美利曲辛中间体的合成方法，在现有技术的基础上，对核心步骤合成进行了更换，取消Grignard反应特定的爆发式反应，循序渐进淬灭，降低了安全隐患。
所述的美利曲辛中间体的合成方法，其中，步骤（1）中，所述异丙苯与所述溴化试剂的摩尔比范围为1:1~1.2，所述异丙苯与所述BPO的摩尔比范围为1：0.1~0.3，所述溶剂与所述异丙苯的重量比范围为5~10：1，所述水与所述异丙苯的重量比范围为2~5：1。采用以上比例可以保证反应顺利高效进行。
所述的美利曲辛中间体的合成方法，其中，步骤（1）中，所述溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、DMF、DME、甲苯或四氢呋喃中的一种，所述溴化试剂为NBS、溴素、二溴海因、三溴化吡啶或N-溴代乙酰胺中的一种。
所述的美利曲辛中间体的合成方法，其中，步骤（2）中，所述2-甲基苯硼酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1：1~5，所述2-甲基苯硼酸与所述四丁基溴化铵的摩尔比为10~40：1，所述2-甲基苯硼酸与所述碱的摩尔比为1：1~5，所述2-甲基苯硼酸与所述打浆溶剂的重量比范围为1：2~4。
所述的美利曲辛中间体的合成方法，其中，步骤（2）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、甲醇钠或碳酸钠中的一种；所述打浆溶剂是乙醇、甲醇或异丙醇中的一种，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸或磷酸中的一种。
所述的美利曲辛中间体的合成方法，其中，步骤（3）中，所述2-羧基苯硼酸与所述α, α-二甲基溴苄的摩尔比范围为1：1~3，所述2-羧基苯硼酸与所述醋酸钯的摩尔比范围为100：5~10，所述2-羧基苯硼酸与所述三苯基膦的摩尔比范围为1：0.2~0.4，所述2-羧基苯硼酸与所述缚酸剂的摩尔比范围为1：5~10，步骤（4）中，所述2-羧基苯硼酸与所述多聚磷酸的重量比范围为1：10~20，所述2-羧基苯硼酸与所述乙酸乙酯的重量比范围为1：3~5；
步骤（3）中，所述2-羧基苯硼酸与第一次使用的所述萃取剂的重量比范围为1：10~15，所述2-羧基苯硼酸与第二次使用的所述萃取剂的重量比范围为1：5~8，所述2-羧基苯硼酸与所述溶剂总量的重量比范围为1：10~20；
步骤（4）中，所述2-羧基苯硼酸与此步骤使用的所述萃取剂的重量比范围为1：20~40；
步骤（4）中，所述水与所述多聚磷酸的重量比范围为1.5~4：1。
所述的美利曲辛中间体的合成方法，其中，步骤（3）中，所述缚酸剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氟化钾或叔丁醇钾中的一种，所述保护气体为氩气、氮气或氦气中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、DMF、DME或乙二醇中的一种，所述萃取剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯中的一种，所述水层调pH所采用的酸是盐酸、硫酸、硝酸、醋酸或磷酸中的一种。
一种美利曲辛的合成方法，其中，包括以下步骤：
（11）采用如上所述的美利曲辛中间体的合成方法合成10,10-二甲基蒽酮；
（12）在容器中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，再加入反应溶剂，开启搅拌，控温在20~22℃，加入强碱，加完后升温至60~66℃，反应0.5-2h；加入所述10，10-二甲基蒽酮，回流搅拌1-3小时，再降温至0~15℃，依次加入甲醇、四氢呋喃水溶液、水淬灭反应；反应液以浓盐酸调pH值至5.5~8，减压蒸馏至干，蒸干得固体，将所述固体溶于固体分散剂中抽滤得滤液，所述滤液开启搅拌，通入氯化氢气体至pH为1~3，调节温度至10~15℃，抽滤得浅黄色固体；在所述浅黄色固体加入萃取剂和氢氧化钠溶液，升温至55~60℃搅拌5-20分钟，热抽滤，滤液降温至10~15℃，再次抽滤，得所述美利曲辛。
所述的美利曲辛的合成方法，其中，步骤（12）中，所述10，10-二甲基蒽酮与所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的摩尔比范围为1：1~5，所述10，10-二甲基蒽酮与所述强碱的摩尔比范围为1：3~8，所述10，10-二甲基蒽酮与所述反应溶剂的重量比范围为1：15~25，所述10，10-二甲基蒽酮与所述甲醇的重量比范围为1：1~3，所述10，10-二甲基蒽酮与淬灭时所采用的所述四氢呋喃水溶液中的四氢呋喃的重量比范围为1：3~8，所述10，10-二甲基蒽酮与所述水的重量比范围为1：20~40，所述10，10-二甲基蒽酮与所述固体分散剂的重量比范围为1：5~15，所述10，10-二甲基蒽酮与所述萃取剂的重量比范围为1：3~6，所述10，10-二甲基蒽酮与所述氢氧化钠的重量比范围为1：0.15~0.30。
所述的美利曲辛的合成方法，其中，步骤（12）中，所述强碱为氢化钾、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、氨基钠、叔丁醇钠或正丁基锂中的一种，所述反应溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、甲苯或乙醚中的一种，所述固体分散剂是丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，所述萃取剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯或甲苯中的一种；
步骤（12）中，还包括以下步骤：
对所述美利曲辛进行烘干处理，烘干温度为40~100℃。
有益效果：本申请所提供的美利曲辛以及中间体10,10-二甲基蒽酮的制备方法，在现有技术的基础上，对核心步骤合成进行了更换，具有以下优点：1、以相同的起始原料出发时，减少了反应后处理步骤，降低损耗，提高了生产效率；2、取消Grignard反应特定的爆发式反应，循序渐进淬灭，降低了安全隐患，3、降低处理难度的同时保证质量和收率不变；4、优化了反应温度，剔除了低温苛刻反应，降低对设备的依赖；5、收率高和质量好。
附图说明
图1为本申请美利曲辛及其中间体的合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
本申请提供一种美利曲辛及其中间体的合成方法，为使本申请的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本申请进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请提供一种美利曲辛及其中间体的合成方法，以Wittig反应为核心，直接构建三元环与侧链之间的双键合成美利曲辛，除构建核心三元环与侧链双键外，本申请还对美利曲辛中间体10,10-二甲基蒽酮的合成进行优化改进，采用最基础化工原料进行溴化合成α,α-二甲基溴苄（CAS:3575- 19-7），2-甲基苯硼酸经氧化合成2-羧基苯硼酸（CAS:149105- 19-1），α,α-二甲基溴苄和2-羧基苯硼酸经Suzuki-Miyaura偶连反应合成2-(α,α-二甲基苄基)苯甲酸（CAS:131252-43-2），2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸脱水缩合最终得到10,10-二甲基蒽酮（CAS:5447-86-9）。
具体地，本申请的美利曲辛中间体的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
（1）三口瓶中加入溶剂，加入BPO（过氧化二苯甲酰）和溴化试剂，升温至59~61℃，缓慢滴入异丙苯，搅拌继续反应点板中控至无异丙苯。控温在40~61℃滴入水，搅拌5-20分钟后进行分液，有机层经减压蒸馏得无色透明液体，该液体即为α，α-二甲基溴苄。
步骤（1）中，采用BPO催化溴化试剂溴化异丙苯最终得到α，α-二甲基溴苄。
步骤（1）中，异丙苯与溴化试剂的摩尔比范围为1:1~1.2，异丙苯与BPO的摩尔比范围为1：0.1~0.3，异丙苯与溴化试剂以此比例可达到最佳反应比例也不至于多溴化反应。BPO为溴化引发剂，超过后没额外有益效果而且不经济。
步骤（1）中，溶剂与异丙苯的重量比范围为5~10：1，水与异丙苯的重量比范围为2~5：1，能帮助溶解和搅拌，有益于反应，超过范围则不经济。
步骤（1）中，BPO可以选取质量浓度为75%的 BPO或质量浓度为99%的 BPO中的一种。
步骤（1）中，溶剂可以为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、DME（乙二醇二甲醚）、甲苯或四氢呋喃中的一种。在本申请实施例方案中，溶剂采用的是三氯甲烷。
步骤（1）中，溴化试剂可以为NBS（N-溴代琥珀酰亚胺）、溴素、二溴海因、三溴化吡啶或N-溴代乙酰胺中的一种。在本申请实施例方案中，溴化试剂采用的是NBS，NBS相对易得且无污染，且溴化温和，只要控制好投料量，可以完全溴化异丙苯且不会出现多溴化杂质，整体反应过程温和且分离简单，适合工业化生产。
步骤（1）中，搅拌继续反应点板中控至无异丙苯过程为采用TLC薄层色谱法，用于检测反应完毕。
（2）三口瓶中加入碱溶液、2-甲基苯硼酸和四丁基溴化铵，搅拌10-15分钟溶解，再加入高锰酸钾溶液，升温至55~65℃搅拌15-35小时。降温至10~15℃，抽滤，滤液用酸调pH值至1.8~3.0，降温至0~5℃，抽滤，滤饼置于打浆溶剂搅拌，10~15℃下打浆5-20分钟，抽滤，滤液旋蒸至干得白色固体，该固体即为2-羧基苯硼酸。
步骤（2）中，选取四丁基溴化铵作为相转移催化剂进行氧化反应，从而提高反应效率。通常氧化苯环上面的甲基采用高锰酸钾，而氧化产物正是下一步合成所需的羧基。氧化反应完毕，先抽滤去掉副产物二氧化锰再调pH使得苯硼酸和羧酸均游离出来形成目标产物，最终抽滤得到产物。
步骤（2）中，2-甲基苯硼酸与高锰酸钾的摩尔比为1：1~5，2-甲基苯硼酸与四丁基溴化铵的摩尔比为10~40：1，2-甲基苯硼酸与碱的摩尔比为1：1~5。2-甲基苯硼酸与高锰酸钾在此范围内可达到最佳反应，超过范围则不经济。四丁基溴化铵为相转移催化剂，只需少量即可反应，不需要超过范围。2-甲基苯硼酸与碱在此范围内可达到最佳反应，超过范围则不经济。
步骤（2）中，2-甲基苯硼酸与打浆溶剂的重量比范围为1：2~4。打浆溶剂可以是乙醇、甲醇或异丙醇中的一种。在本申请实施例方案中，打浆溶剂采用的是乙醇。2-甲基苯硼酸与打浆溶剂打浆比例若超过此范围，会大量溶解产品导致收率下降，若低于此范围则无法搅拌均匀打浆。
步骤（2）中，碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、甲醇钠或碳酸钠中的一种。在本申请实施例方案中，碱采用的是氢氧化钠，即碱溶液采用的是氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的质量浓度范围为10~50%。高锰酸钾在酸性、碱性和中性均有氧化性，氢氧化钠可与2-甲基苯硼酸反应生成钠盐，增大水溶性，从而推动反应平衡，促进反应进行。
步骤（2）中，酸可以为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸或磷酸中的一种。在本申请实施例方案中，酸采用的是浓盐酸，浓盐酸的质量浓度范围为15%~35%。
步骤（2）中，高锰酸钾溶液的质量浓度范围可以为40~80%。
（3）将2-羧基苯硼酸加入溶剂制成2-羧基苯硼酸溶液，三口瓶通入保护气体，加入溶剂、醋酸钯、三苯基膦、缚酸剂和α，α-二甲基溴苄，搅拌升温至60~66℃，加入2-羧基苯硼酸溶液，继续搅拌40-55小时，反应完毕后趁热抽滤，滤液旋蒸至干，再加入氢氧化钠溶液调pH值至10~11，以萃取剂分2次萃取，搅拌5-15分钟分液，有机层舍弃。水层调pH值至1.8~3，再加萃取剂搅拌5-15分钟后分液，有机层旋蒸至干得2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸直接用于下一步合成。
（4）三口瓶中加入多聚磷酸和步骤（3）中合成的全部2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸，搅拌升温至70~80℃，保温1-3小时，降温至20~30℃，滴加水，再滴入氢氧化钠溶液直至pH至10~11。加入萃取剂萃取，有机层蒸馏至干再以乙酸乙酯重结晶得白色固体，该固体即为美利曲辛中间体10,10-二甲基蒽酮。
步骤（3）中，采用氩气做保护气体，可防止反应过程催化剂中毒影响反应进程。先加入三苯基膦和醋酸钯让其在溶剂里面形成三苯基膦合钯配合物，该配合物为Suzuki-Miyaura反应催化剂，在本申请实施例方案中采用磷酸钾为缚酸剂。保温后再加入2-羧基苯硼酸与溶剂的混合溶液，可以使得三苯基膦合钯配合物更好制备完善，促进催化效果。趁热过滤去除催化剂和不溶物，调pH值至碱性可将目标产物形成钠盐溶于水中，以萃取剂萃取掉杂质舍弃，水层再调pH值至酸性又析出产品，产品以萃取剂萃取后直接蒸除溶剂可得产品，不再进一步分离而是直接投入下一步反应可减少产品损失，提高收率。选取多聚磷酸直接缩合成环，原料简单易得，操作方便可行。缩合完毕，先以氢氧化钠溶液调pH去除多余的磷酸以及未反应的2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸以及其它缩合副产物，以萃取剂再次提纯萃取出产品，蒸馏至干后以乙酸乙酯重结晶达到最终提纯的目的。
步骤（3）中，2-羧基苯硼酸与α, α-二甲基溴苄的摩尔比范围为1：1~3，在此范围内能充分反应完2-羧基苯硼酸，而多余的α, α-二甲基溴苄可在后面步骤去除，超过范围则不经济；2-羧基苯硼酸与醋酸钯的摩尔比范围为100：5~10，醋酸钯作为催化剂，其添加量在此范围内即可有效催化，超过范围则不经济；2-羧基苯硼酸与三苯基膦的摩尔比范围为1：0.2~0.4，三苯基膦作为催化剂，其添加量在此范围内即可有效催化，超过范围则不经济；2-羧基苯硼酸与缚酸剂的摩尔比范围为1：5~10，缚酸剂在此范围内能有效中和反应产生的溴离子，拉动反应平衡，超过范围则不经济；步骤（4）中，2-羧基苯硼酸与多聚磷酸的重量比范围为1：10~20，多聚磷酸在此范围内能有效实现关环反应合成目标物，超过范围则不经济。
步骤（4）中，2-羧基苯硼酸与乙酸乙酯的重量比范围为1：3~5，乙酸乙酯在此范围内，目标物结晶收率最高，超过范围则收率低。
步骤（3）中，2-羧基苯硼酸与第一次使用的萃取剂的重量比范围为1：10~15，2-羧基苯硼酸与第二次使用的萃取剂的重量比范围为1：5~8，萃取剂在此范围内，能有效萃取，超过范围则不经济，低于范围则不能完全萃取目标物。
步骤（4）中，2-羧基苯硼酸与此步骤使用的萃取剂的重量比范围为1：20~40，萃取剂在此范围内，能有效萃取，超过范围则不经济，低于范围则不能完全萃取目标物。
步骤（3）中，2-羧基苯硼酸与溶剂总量的重量比范围为1：10~20，此处溶剂的总量包括用于制备2-羧基苯硼酸溶液的溶剂以及后续与醋酸钯一起加入的溶剂。溶剂在此范围内，能有效反应，超过范围则不经济，低于范围则不能充分搅拌反应。
步骤（4）中，水与多聚磷酸的重量比范围为1.5~4：1。水在此范围内，能有效水解剩余未反应的多聚磷酸，超过范围则不经济，低于范围则不能充分水解多聚磷酸。
步骤（3）中，缚酸剂可以为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氟化钾或叔丁醇钾中的一种，在本申请实施例方案中，采用的是磷酸钾（K3PO4）。
步骤（3）中，保护气体为氩气、氮气或氦气中的一种，在本申请实施例方案中，采用氩气做保护气体，可防止反应过程催化剂中毒影响反应进程。
步骤（3）中，溶剂可以为四氢呋喃、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、DME（乙二醇二甲醚）或乙二醇中的一种，在本申请实施例方案中，溶剂采用的是四氢呋喃，选取四氢呋喃作为溶剂进行反应，因其沸点低，后处理方便。
步骤（3）中，水层调pH可以采用盐酸、硫酸、硝酸、醋酸或磷酸中的一种，在本申请实施例方案中，采用的是浓盐酸，浓盐酸的浓度范围为15~35%。步骤（3）和（4）中，氢氧化钠溶液的浓度范围10~50%。
步骤（3）和步骤（4）中，萃取剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯中的一种，本申请实施例方案中，萃取剂采用的是二氯甲烷。
本申请提供一种美利曲辛的合成方法，具体包括以下步骤：
（11）采用上述美利曲辛中间体的合成方法合成10,10-二甲基蒽酮。
（12）三口瓶中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，再加入反应溶剂，开启搅拌，控温在20~22℃，加入强碱，加完后升温至60~66℃，反应0.5-2h。然后加入10，10-二甲基蒽酮，回流搅拌1-3小时，再降温至0~15℃，缓慢加入甲醇，再加入四氢呋喃水溶液，最后加入水淬灭反应；反应液以浓盐酸调pH值至5.5~8，然后减压蒸馏至干，蒸干得固体，固体溶于固体分散剂中抽滤得滤液，滤液开启搅拌，通入氯化氢气体至pH为1~3，调节温度至10~15℃，抽滤得浅黄色固体。浅黄色固体加入萃取剂和氢氧化钠溶液，升温至55~60℃搅拌5-20分钟，热抽滤，滤液降温至10~15℃，再次抽滤得白色固体，该白色固体即为美利曲辛湿品。美利曲辛湿品可以采用热风循环烘干得干品。
步骤（12）中，选取[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与强碱反应制备叶立德，再与核心原料10，10-二甲基蒽酮构建美利曲辛核心双键，反应完毕后，以甲醇淬灭反应之后再以四氢呋喃水溶液继续淬灭，循序渐进，消除Grignard反应完淬灭时的危险性。淬灭完毕后以浓盐酸调pH形成游离碱，再用固体分散剂萃取出游离碱，游离碱与氯化氢气体形成盐酸盐的同时达到提纯的目的，该盐酸盐再次以氢氧化钠中和成游离碱，游离碱升温降温重结晶再次提纯得到目标产物美利曲辛。
步骤（12）中，10，10-二甲基蒽酮与[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的摩尔比范围为1：1~5，10，10-二甲基蒽酮与强碱的摩尔比范围为1：3~8。
步骤（12）中，10，10-二甲基蒽酮与反应溶剂的重量比范围为1：15~25，10，10-二甲基蒽酮与甲醇的重量比范围为1：1~3，10，10-二甲基蒽酮与淬灭时所采用的四氢呋喃水溶液中的四氢呋喃的重量比范围为1：3~8，10，10-二甲基蒽酮与水的重量比范围为1：20~40，10，10-二甲基蒽酮与固体分散剂的重量比范围为1：5~15，10，10-二甲基蒽酮与萃取剂的重量比范围为1：3~6，10，10-二甲基蒽酮与氢氧化钠固体的重量比范围为1：0.15~0.30。
步骤（12）中，强碱可以为氢化钾（KH）、氢化钠（NaH）、氢化钙（CaH）、甲醇钠、氨基钠、叔丁醇钠或正丁基锂中的一种。在本申请实施例方案中，强碱采用的是氢化钾，质量浓度为30%的氢化钾，其商业规格为质量浓度30%氢化钾粉末被70%固体石蜡粉末混合包裹住。氢化钾活性高很适合在较低温度下拔出[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐中的溴元素形成叶立德，但又不会像Grignard反应那样爆发式反应。以甲醇淬灭反应之后再以四氢呋喃水溶液继续淬灭，使氢化钾与甲醇生成甲醇钾，甲醇钾再与水反应生成氢氧化钾，达到循序渐进的目的，从而消除Grignard反应完淬灭时的危险性。
步骤（12）中，反应溶剂可以是四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、甲苯或乙醚中的一种，在本申请实施例方案中，反应溶剂采用的是四氢呋喃，选取四氢呋喃作为溶剂进行反应和淬灭，四氢呋喃为非质子溶剂，很适合于Wittig反应，同时其与水溶解性很高，很适用于反应后淬灭多余的氢化钾。
步骤（12）中，固体分散剂可以是丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，在本申请实施例方案中，固体分散剂采用的是丙酮。
步骤（12）中，萃取剂可以为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯或甲苯中的一种。在本申请实施例方案中，萃取剂采用的是三氯甲烷。
步骤（12）中，氧化钠溶液的质量浓度范围可以为10~50%，浓盐酸溶液的质量浓度范围可以为10~35%。
步骤（12）中，四氢呋喃水溶液的质量浓度范围可以为30~65%。
步骤（12）中，成品烘料温度范围可以为40~100℃。
本申请所提供的美利曲辛及其中间体的合成方法，在现有技术的基础上，对关键步骤进行了升级更换核心反应机理，具有以下优点：1、以相同的起始原料出发时，减少了反应后处理步骤，降低损耗，提高了生产效率；2、取消Grignard反应特定的爆发式反应，循序渐进淬灭，降低了安全隐患；3、优化了反应温度，剔除了低温苛刻反应，降低对设备的依赖；4、通过替换辅助原料，优化了反应温度，剔除了低温苛刻反应，降低对设备的依赖；5、反应过程中不设单独分离步骤，自动实现杂质分离，简单方便；6、Wittig反应本身具有的高产率特性，非常符合工业化生产。虽然Wittig通常形成的双键具有Z，E两种构型，但美利曲辛结构对称不存在Z，E两种构型，因此Wittig反应有利于美利曲辛工业化生产。
以下通过具体实施例对本申请作进一步说明。
实施例1
（1）α, α-二甲基溴苄（Ⅰ）合成
三口瓶中加入200g三氯甲烷，加入75% BPO（9.7g, 0.03mol）和NBS（35.6g,0.2mol），升温至59~61℃，缓慢滴入异丙苯（24g, 0.2mol），搅拌继续反应点板中控（正己烷：乙酸乙酯=50:1，碘熏）至无异丙苯。控温在40~61℃滴入100g水，搅拌10分钟分液，有机层经减压蒸馏（60℃，1mmHg）得无色透明液体25.3g，该液体即为α，α-二甲基溴苄，mol收率63.5%。1HNMR(CDCl3) δ：2.22(6H, s, -CH3), 7.67~7.31(5H, m, -ArH)。
（2）2-羧基苯硼酸（Ⅱ）合成
三口瓶中加入25%氢氧化钠溶液（96g, 0.6mol）、2-甲基苯硼酸（27.2g, 0.2mol）和四丁基溴化铵（3.2g, 0.01mol），搅拌10分钟溶解，再加入50%高锰酸钾溶液（190g,0.6mol），升温至55~65℃搅拌24小时。降温至10~15℃抽滤，滤液调以浓盐酸调pH值至2.0~2.2，降温至0~5℃抽滤，滤饼置于60g无水乙醇搅拌，10~15℃打浆10分钟，再抽滤，滤液旋蒸至干得白色固体23.8g，该固体即为2-羧基苯硼酸，mol收率71.8%，mp 220~223℃，1HNMR(CDCl3) δ：7.14~8.10(4H, m, -ArH), 12.53(1H, s, -COOH)。
（3）2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸（Ⅲ）合成
三口瓶通入氩气，加入200g四氢呋喃、醋酸钯（1.1g, 0.005mol）、三苯基膦（6g,0.023mol）、K3PO4（127.4g, 0.6mol）和α, α-二甲基溴苄（23.9g, 0.12mol），搅拌升温至60~66℃，加入质量浓度为50%的2-羧基苯硼酸（33.2g, 0.1mol）的四氢呋喃溶液，继续搅拌48小时。反应完毕，趁热抽滤，滤液旋蒸至干，再加入25%氢氧化钠溶液调pH值至10~11，以200g二氯甲烷分2次萃取，搅拌10分钟分液，有机层舍弃。水层调pH为2~2.2，再加100g二氯甲烷搅拌10分钟分液，有机层旋蒸至干得2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸直接用于下一步合成。
（4）10, 10-二甲基蒽酮（Ⅳ）合成
三口瓶中加入250g多聚磷酸和步骤（3）中合成的全部2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸，搅拌升温至70~80℃，保温2小时，降温至20~30℃，滴加500g水，再滴入浓度为25%氢氧化钠溶液直至pH至10~11。加入500g二氯甲烷萃取，有机层蒸馏至干再以60g乙酸乙酯重结晶得白色固体16.7g，该固体即为 10,10-二甲基蒽酮。2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸（Ⅲ）与10, 10-二甲基蒽酮（Ⅳ）两步合成总mol收率75.1%，mp 100~102℃，1HNMR(CDCl3) δ: 2.31(6H, s, -CH3)7.30~7.71(8H, m, -ArH)，12.53(1H, s, -COOH)
（5）美利曲辛（Ⅴ）合成
三口瓶中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐（50.9g,0.1mol），再加入200g四氢呋喃，开启搅拌，控温在20~22℃，加入质量浓度为30%的KH溶液（29.4g, 0.22mol），加完后升温至60~66℃，反应1h。然后加入10，10-二甲基蒽酮（11.0g,0.05mol），回流搅拌2小时，再降温至0~15℃，缓慢加入20g甲醇，再加入100g质量浓度为50%的四氢呋喃水溶液，最后加入300g水淬灭反应。反应液以浓盐酸调pH=6±0.2，然后减压蒸馏至干，蒸干得固体，固体溶于100g丙酮中抽滤得滤液，滤液开启搅拌，通入氯化氢气体直至pH 1~2，降温至10~15℃，抽滤得浅黄色固体。浅黄色固体加入40g三氯甲烷和8.0g 25%氢氧化钠溶液，升温至55~60℃搅拌10分钟，热抽滤，滤液降温至10~15℃，再次抽滤得白色固体，该白色固体即为美利曲辛湿品。美利曲辛湿品在50~60℃热风循环烘干得干品12.9g，mol收率88.5%, 1HNMR(DMSO) δ：7.72~7.23(8H, d, -ArH), 6.01(1H, s, -CH=), 3.22(2H, t, -CH2-), 2.94(2H, m, -CH2-), 2.74(6H, s, N-CH3), 1.48(6H, s, -CH3)。
应当理解的是，本申请的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本申请保护范围。

Claims (9)

1.一种美利曲辛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在容器中加入溶剂，加入BPO和溴化试剂，升温至59~61℃，滴入异丙苯，搅拌继续反应点板中控至无异丙苯；控温在40~61℃滴入水，搅拌5-20分钟后进行分液，有机层经减压蒸馏得无色透明液体，该液体即为α，α-二甲基溴苄；
（2）在容器中加入碱溶液、2-甲基苯硼酸和四丁基溴化铵，搅拌10-15分钟溶解，再加入高锰酸钾溶液，升温至55~65℃搅拌15-35小时；降温至10~15℃，抽滤，滤液用酸调pH值至1.8~3.0，降温至0~5℃，抽滤，滤饼置于打浆溶剂搅拌，10~15℃下打浆5-20分钟，抽滤，滤液旋蒸至干得白色固体，该固体即为2-羧基苯硼酸；
（3）将所述2-羧基苯硼酸加入溶剂制成2-羧基苯硼酸溶液；在容器中通入保护气体，加入溶剂、醋酸钯、三苯基膦、缚酸剂和所述α，α-二甲基溴苄，搅拌升温至60~66℃，加入2-羧基苯硼酸溶液，继续搅拌40-55小时，反应完毕后趁热抽滤，滤液旋蒸至干，再加入氢氧化钠溶液调pH值至10~11，以萃取剂分2次萃取，所述2次萃取均搅拌5-15分钟分液，有机层舍弃，水层调pH值至1.8~3，再加萃取剂搅拌5-15分钟后分液，有机层旋蒸至干，得2-(α, α-二甲基苄基)苯甲酸；
（4）在容器中加入多聚磷酸和步骤（3）中合成的全部所述2-(α,α-二甲基苄基)苯甲酸，搅拌升温至70~80℃，保温1-3小时，降温至20~30℃，滴加水，再滴入氢氧化钠溶液直至pH至10~11，加入萃取剂萃取，有机层蒸馏至干，再以乙酸乙酯重结晶，得10,10-二甲基蒽酮；
（5）在容器中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，再加入反应溶剂，开启搅拌，控温在20~22℃，加入强碱，加完后升温至60~66℃，反应0.5-2h；加入所述10，10-二甲基蒽酮，回流搅拌1-3小时，再降温至0~15℃，依次加入甲醇、四氢呋喃水溶液、水淬灭反应；反应液以浓盐酸调pH值至5.5~8，减压蒸馏至干，蒸干得固体，将所述固体溶于固体分散剂中抽滤得滤液，所述滤液开启搅拌，通入氯化氢气体至pH为1~3，调节温度至10~15℃，抽滤得浅黄色固体；在所述浅黄色固体加入萃取剂和氢氧化钠溶液，升温至55~60℃搅拌5-20分钟，热抽滤，滤液降温至10~15℃，再次抽滤，得所述美利曲辛；
步骤（1）中，所述溴化试剂为NBS；
步骤（2）中，所述碱为氢氧化钠。
2.根据权利要求1所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述异丙苯与所述溴化试剂的摩尔比范围为1:1~1.2，所述异丙苯与所述BPO的摩尔比范围为1：0.1~0.3，所述溶剂与所述异丙苯的重量比范围为5~10：1，所述水与所述异丙苯的重量比范围为2~5：1。
3.根据权利要求1所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、DMF、DME、甲苯或四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述2-甲基苯硼酸与所述高锰酸钾的摩尔比为1：1~5，所述2-甲基苯硼酸与所述四丁基溴化铵的摩尔比为10~40：1，所述2-甲基苯硼酸与所述碱的摩尔比为1：1~5，所述2-甲基苯硼酸与所述打浆溶剂的重量比范围为1：2~4。
5.根据权利要求1所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述打浆溶剂是乙醇、甲醇或异丙醇中的一种，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸或磷酸中的一种。
6. 根据权利要求1所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述2-羧基苯硼酸与所述α, α-二甲基溴苄的摩尔比范围为1：1~3，所述2-羧基苯硼酸与所述醋酸钯的摩尔比范围为100：5~10，所述2-羧基苯硼酸与所述三苯基膦的摩尔比范围为1：0.2~0.4，所述2-羧基苯硼酸与所述缚酸剂的摩尔比范围为1：5~10，步骤（4）中，所述2-羧基苯硼酸与所述多聚磷酸的重量比范围为1：10~20，所述2-羧基苯硼酸与所述乙酸乙酯的重量比范围为1：3~5；
步骤（3）中，所述2-羧基苯硼酸与第一次使用的所述萃取剂的重量比范围为1：10~15，所述2-羧基苯硼酸与第二次使用的所述萃取剂的重量比范围为1：5~8，所述2-羧基苯硼酸与所述溶剂总量的重量比范围为1：10~20；
步骤（4）中，所述2-羧基苯硼酸与此步骤使用的所述萃取剂的重量比范围为1：20~40；
步骤（4）中，所述水与所述多聚磷酸的重量比范围为1.5~4：1。
7.根据权利要求1所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述缚酸剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氟化钾或叔丁醇钾中的一种，所述保护气体为氩气、氮气或氦气中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、DMF、DME或乙二醇中的一种，所述萃取剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯中的一种，所述水层调pH所采用的酸是盐酸、硫酸、硝酸、醋酸或磷酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述10，10-二甲基蒽酮与所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的摩尔比范围为1：1~5，所述10，10-二甲基蒽酮与所述强碱的摩尔比范围为1：3~8，所述10，10-二甲基蒽酮与所述反应溶剂的重量比范围为1：15~25，所述10，10-二甲基蒽酮与所述甲醇的重量比范围为1：1~3，所述10，10-二甲基蒽酮与淬灭时所采用的所述四氢呋喃水溶液中的四氢呋喃的重量比范围为1：3~8，所述10，10-二甲基蒽酮与所述水的重量比范围为1：20~40，所述10，10-二甲基蒽酮与所述固体分散剂的重量比范围为1：5~15，所述10，10-二甲基蒽酮与所述萃取剂的重量比范围为1：3~6，所述10，10-二甲基蒽酮与所述氢氧化钠的重量比范围为1：0.15~0.30。
9.根据权利要求8所述的美利曲辛的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述强碱为氢化钾、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、氨基钠、叔丁醇钠或正丁基锂中的一种，所述反应溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、甲苯或乙醚中的一种，所述固体分散剂是丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，所述萃取剂为三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯或甲苯中的一种；
步骤（5）中，还包括以下步骤：
对所述美利曲辛进行烘干处理，烘干温度为40~100℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116120759A (zh) * 2023-03-01 2023-05-16 岱纳科技(北京)有限公司 一种合成蒽类荧光染料的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102149701A (zh) * 2008-07-16 2011-08-10 拉贾迪乌斯公司 获得奥洛他定以及中间体的方法
CN105418436A (zh) * 2015-11-16 2016-03-23 成都倍特药业有限公司 一种高纯度美利曲辛的制备方法
CN109824493A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 辽宁博美医药科技有限公司 一种10，10-二甲基蒽酮的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102149701A (zh) * 2008-07-16 2011-08-10 拉贾迪乌斯公司 获得奥洛他定以及中间体的方法
CN105418436A (zh) * 2015-11-16 2016-03-23 成都倍特药业有限公司 一种高纯度美利曲辛的制备方法
CN109824493A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 辽宁博美医药科技有限公司 一种10，10-二甲基蒽酮的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A practical preparation of 2-carboxyphenylboronic acid and its application for the preparation of biaryl-2-carboxylic acids using Suzuki coupling reactions;Tao, Bin等;《Synthesis》(第8期);第1043-1046页 *
BF3•2CF3CH2OH (BF3•2TFE), an Efficient Superacidic Catalyst for Some Organic Synthetic Transformations;Prakash, G. K.等;《Journal of Organic Chemistry》;第71卷(第10期);第3952-3958页 *
Palladium catalyzed ligand-free Suzuki cross-coupling reactions of benzylic halides with aryl boronic acids under mild conditions;Bandgar, B. P.等;《Tetrahedron Letters》;第45卷(第37期);第6959-6962页 *
Russell, Glen A.等.Directive effects in aliphatic substitutions. III. The photobromination of branched-chain hydrocarbons *
the dark reaction of bromine with tertiary alkyl bromides.《Journal of the American Chemical Society》.1955,第77卷第4025-4030页. *

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