FI92396C - Uusi menetelmä valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdisteitä - Google Patents
Uusi menetelmä valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdisteitä Download PDFInfo
- Publication number
- FI92396C FI92396C FI863282A FI863282A FI92396C FI 92396 C FI92396 C FI 92396C FI 863282 A FI863282 A FI 863282A FI 863282 A FI863282 A FI 863282A FI 92396 C FI92396 C FI 92396C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- bromide
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
92396
Uusi menetelmå valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdis-teitå - Nytt forfarande for framstållning av metylen-dioxifenantrenforeningar 5 Esillå olevan keksinnon kohteena on uusi menetelmå valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdisteitå, joiden kaava (I) on
in ^0-r^/COOH
73 (I) 15 jossa on H-atomi, hydroksi, metoksi tai etoksi ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja.
Γ 20 Infektiotautien profylaksiassa ja terapiassa tunnetaan immunost imuloivina aineina kaavan (II) mukaiset aristolo-kiahapot .....0-r;......COOH (I)
ηλ„1 T
25 V'S......
LARi R=h,och3 30 joilla on fagosytoosia lisååvå ja antiviraalinen vaikutus ja jotka yleisinfektioissa lisååvåt paranemista ja joita voidaan kåyttåå myos menestyksellisesti mårkimisten ja haavaumien hoitoon.
35 Farmakologisissa tutkimuksissa todettiin korkeammilla annostusalueilla åskettåin kuitenkin rotilla solurappeutu-mista esimahassa, joten nåiden hoidon kannalta sinånså 2 92596 arvokkaiden aineiden antamiselta on ilmeisesti pidåttåydyt-tåvå.
Yllåttåen on nyttemmin kuitenkin havaittu, ettå yleiskaavan 5 (I) mukaiset yhdisteet eivåt edes erittåin korkealla annos- tuksella (verrattuna ihmisten hoidossa tavanomaiseen 1-10 μτη/kg annostukseen) (10 mg/kg) rotilla aiheuta makroskoop-pisia eikå histologisia merkkejå levyepitelin liikakasvus-ta. Myoskåån ei ole voitu osoittaa mitåån mutageenisia 10 vaikutuksia.
Ne sopivat erittåin hyvin infektiotautien profylaksiaan ja terapiaan, koska niillå on fagosytoosia lisååvå ja antivi-raalinen vaikutus.
15 Nåistå yhdisteistå tunnetaan tosin julkaisusta J. Nat.
Products 46 (1983) 507 ff. l-karboksi-3,4-metyleenidioksi- 8-metoksi-fenantreeni, josta kerrotaan, ettå se vaikuttaa 90 mg/kg annoksena (kaniineilla) abortiivisesti ja annok-20 sella 60 mg/kg (hiirellå) implantointia eståvåsti. Sen immunostimuloivaa vaikutusta ei epåilty.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, ettå 6-bromi-piperonyylibromidi, jonka kaava on 25 H2<°lf^TBr CH2Br 30 saatetaan reagoimaan trifenyylifosfiinin kanssa vedettomås-så liuottimessa fosfoniumsuolaksi, jonka kaava on 35 0-Jx^L-CH?P(Ph)3Br 92396 3 jålkimmåinen yhdiste saatetaan reagoimaan bentsaldehydin, O-raetoksi-bentsaldehydin tai orto-etoksibentsaldehydin kanssa vahvan emåksen låsnåollessa stilbeeniksi, jonka kaava on 5 cc jossa 15 R1 on H, OCH3 tai OC2H5, tåmå stilbeenibromidi muunnetaan joko metallisyanidilla, erityisesti kuparisyanidilla, polaarisessa aproottisessa liuottiraessa, erityisesti dimetyyliformamidissa, vastaavak-si nitriiliksi ja tåmå muunnetaan hydrolysoimalla kaavan 20 (I) mukaiseksi hapoksi tai edellå mainittu stilbeenibromidi muunnetaan n-butyyli-litiumilla ja hiilidioksidilla kaavan (I) mukaiseksi hapoksi tai edellå oleva stilbeenibromidi muunnetaan UV-såteilyttå-25 mållå fenantreenijohdokseksi, jonka kaava on vjLL· 30 (l^i ja tåmå yhdiste muunnetaan metallisyanidilla tai n-butyyli-litiumilla ja hiilihapolla edellå mainitulla tavalla kaavan 35 (I) mukaiseksi hapoksi, 4 9 2 C) y 6 ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on OCH3-ryhmå, muunnetaan eetterilohkaisun avulla yhdisteeksi, jossa R-j^ on hydroksyyli.
5 Piperonyylialkoholin bromaukseen kåytetåån parhaiten alempi alkyyli-karboksyylihappoa, parhaiten etikkahappoa.
Fosfoniumsuolan valmistuksessa kåytetåån vedettomånå liuot-timena esimerkiksi bentseeniå tai alkyylibentseeniå, par-10 haiten tolueenia tai ksyleeniå.
Fosfoniumsuolan kondensoinnissa kåytetåån vahvana emåksenå esimerkiksi alkalimetallialkoholaattia, parhaiten litium-metylaattia. Tållå tavoin saatavissa oleva stilbeeni on 15 85-prosenttisesti Z-muodossa ja 15-prosenttisesti F-muo-dossa. Molemmat isomeerit voidaan erottaa kåsittelemållå dietyylieetterillå. Trans-yhdiste liukenee eetteriin, haluttu cis-yhdiste jåå liukenematta.
20 Stilbeenibromidin UV-såteilytyksesså toimitaan esimerkiksi liuotinseoksessa, joka muodostuu seossuhteessa esimerkiksi 1:12 absoluuttisesta tetrahydrofuraanista ja absoluuttises-ta sykloheksaanista, lisååmållå jodia ja johtamalla typpeå.
25 8-metoksi- tai 8-etoksifenantreeniyhdiste (R2 ja R3 muodos-tavat yhdesså aromaattisen C-C-sidoksen; R3 on metoksi tai etoksi) voidaan eetterilohkaisun avulla muuntaa vastaaviksi 8-hydroksiyhdisteiksi, esimerkiksi hydrolysoimalla pyri-diinihydrokloridin kanssa.
30
Seuraavat esimerkit selventåvåt keksinnon mukaisten yhdis-teiden valmistamista.
Esimerkki 1: l-karboksi-3,4-metyleenidioksi-2'-metoksi- 35 stilbeenin valmistaminen 92396 5 a) 6-bromipiperonwlibromidi HOAc' <€u~ ''· (MP-152) Λ (Hp*294) 10
Kemikaalit: Piperonyylialkoholi (EGA-Chemie tai Aldrich) = 120 g
Bromi 48 ml 120 ml:ssa etikkahappoa 15 Etikkahappo 240 ml 1 1 3-kaulakolviin, joka on varustettu tiputussuppilolla, kuivausputkella ja sisåpuolisella låmpomittarilla, laite-taan piperonyylialkoholi etikkahapossa ja jååhdytetåånf 20 jååhauteessa. Tåhån liuokseen tiputetaan sekoittaen etikka-happoon liuotettu bromi hitaasti niin, ettå låmpotila pysyy vålillå 15 - 25°C. Reaktioseoksen annetaan seistå yon yli ja saostuneet kiteet erotetaan imulla, peståån vedellå ja kiteytetåån uudelleen metanolista.
25
Sp.: 92 - 93°C Saanto: 174 g, 75 % b) Trifenwlifosfoniumsuola 30 >%< „ * ,Ph)ip -* H2cC°TrYBf .
0-J\^l-CH2Br 2 O-k^-CHaPiPh^Br (MP=294) (MP =556) » 35 6 i Ά o :> 6
Kemikaalit: 6-bromiperonyylibromidi 294 g
Trifenyylifosfiini 262 g
Tolueeni 5 31 3-kaulakolviin, joka on varustettu palautusjååhdytti- mellå ja KPG-putkella, laitetaan 6-bromipiperonyylibromidi ja trifenyylifosfiini ja liuotetaan sekoittaen absoluutti-seen tolueeniin. Reaktioseosta kuumennetaan 24 tuntia sekoittaen ja sekoitetaan 24 tuntia huoneen låmpotilassa.
10 Muodostunut trifenyylifosfoniumsuola erotetaan imulla, peståån pienellå måårållå tolueenia ja kuivataan eksikkaat-torissa.
Saanto: 500 g, 95 % 15 III. Stilbeeniiohdos ,M'P=556) (HP- U6.
^I^J-och3 (MP =333) 25
Kemikaalit: Litium (lanka)
Metanoli (absoluuttinen)
Trifenyylifosfoniumsuola 30 o-anisaldehydi
Dimetyyliformamidi (absoluuttinen)
Reaktion suorittaminen: 35 Pieneksi leikattua litiumia (0,98 g, 0,14 g-atomia) liså-tåån typen alle laitettuun absoluuttiseen metanoliin (30 ml). Reaktion loputtua tarna liuos tiputetaan 2,5 tunnin 92396 7 aikana 90°C:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisåltåå tri-fenyylifosfoniumsuolaa (76,96 g, 0,14 moolia) ja o-anisal-dehydiå (17,68 g, 0,13 moolia) liuotettuna absoluuttiseen dimetyyliformamidiin (200 ml). Reaktioliuosta sekoitetaan 5 vielå tunti 90°C:ssa. Huoneen låmpotilaan jååhdyttåmisen jålkeen reaktioseos kaadetaan veteen (700 ml) ja sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan.
Kuivattu tuote uutetaan Soxhlett-laitteessa petrolieette-10 rillå (30 - 50°C), kunnes hylsysså oleva jåånnos ei enåå sisållå stilbeeniå (DC; piihappogeeli; CH2C12) · Petrolieet-teri haihdutetaan tyhjosså ja jåånnos (64,82 g seos) kitey-tetåån uudelleen etanolista (tållå tavoin erotetaan suurin osa epåpuhtauksista tai reagoimattomasta tuotteesta).
15 Saostunut sakka (31,13 g) lietetåån eetteriin (300 ml) ja keitetåån 2 tuntia (= cis- ja trans-seoksen erottaminen). Jååhdyttåmisen jålkeen erotetaan kiintoaines suodattamalla ja kuivataan.
r
20 Saanto: 23,87 g (52 %) puhdasta cis-yhdistetta -tutkiminen: DC, NMR Sulamispiste: 112°C
d) l-svano-3.4-metvleenidioksi-2, -metoksi-stilbeenin val-25 mistaminen h^zQT Ηι°ό4Ι 30 Cu(CN)/DMF/^ f \^-och3 ^^och3 35 (MP* 331) IMP* 277) ^2396 8
Kemikaalit: Kupari(II)syanidi N,N-dimetyyliformamidi
Esikuivatun stilbeenibromidin (3 g), kupari (II)syanidin 5 (4 g) ja dimetyyliformamidin (30 ml) seosta keitetåån 8-12 tuntia refluksoiden, kunnes ohutlevykromatografialla ei enåå voida osoittaa bromidia (dikloorimetaani-petroli-eetteri (1:2)). Jååhdyttåmisen jålkeen reaktioseos lisåtåån rauta(III)kloridin (4 g), suolahapon (1 ml) ja veden (10 10 ml) seokseen ja reaktioseos pidetåån 70°C:ssa 20 minuuttia. (Huom.: kehittyy syanivetyå!). Tåmån jålkeen jååhdytetty reaktioseos uutetaan kloroformilla (5 x 40 ml), peståån vedellå (2 x 20 ml) ja kuivataan kalsiumkloridilla. Liuot-timen poistamisen jålkeen jåånnos kiteytetåån uudelleen 15 etanolista.
Saanto: 2,0 g (70 %) e) Nitriilin hvdrolyvsi lopputuotteeksi 20 .°^ycooh Η,γΐ J H2c J Ί 25 I -0
Cx Cl YY^OCHg \^OCH3 (MP= 277) (MP= 296) 30
Kemikaalit: Kaavan mukainen stilbeenihapponitriili
NaOH
35 Silbeenihapponitriili (1 g) liuotetaan låmmittåen mahdolli-simman pieneen mååråån etanolia (30 - 50 ml) ja lisåtåån natriumhydroksidiliuosta (10 g 15 ml:ssa vettå). Reaktio- 9 92396 seosta keitetåån voimakkaasti refluksoiden, kunnes ohutle-vykromatografialla (eetteri) ei voida enåå osoittaa syani-dia (18 - 20 tuntia). Etanoli poistetaan tyhjosså ja jåån-nokseen lisåtåån vettå (50 - 100 ml). Vesifaasi uutetaan 5 eetterillå (2 x 30 ml) ja neutraloidaan 6N suolahapolla. Saostunut hoytålemåinen sakka pysyy pååosaltaan kolloidaa-lisena liuoksessa. Liuosta låmmitetåån hetken aikaa ja annetaan seistå 24 tuntia.
10 Koaguloitunut sakka erotetaan imulla ja kiteytetåån uudel-leen etanolista.
Saanto: 0,53 g (50 %) 15 Esimerkki 2: l-karboksi-3,4-metyleenidioksi-2'-metoksi- stilbeenin valmistaminen muuntamalla stil-beenibromidi stilbeenihapoksi f 20 1. n-BuLi/eetteri ^o-r^v^Br 2* co-> /O—
3. HC1_„ H'C'olI
K^J-och3 \^och3 30 Kemikaalit: Kaavan mukainen stilbeenibromidi 17,44 g (0,05 moolia) n-BuLi (1,55-molaarinen 40 ml (0,061 moolia)
Eetteri 180 ml
Stilbeenibromidi liuotetaan absoluuttiseen eetteriin ja 35 jååhdytetåån typen alia -72°C:een. Tåhån reaktioliuokseen ruiskutetaan varovasti n-BuLi ja lisåyksen jålkeen låmmitetåån yhden tunnin kuluessa huoneen låmpotilaan. Tåmån jålkeen liuos lisåtåån heti kiinteåån hiilidioksidiin ja anne- 92.6:)6 10 taan reagoida yon yli. Veden lisååmisen ja faasien erotta-misen jålkeen vesifaasi uutetaan eetterillå (2 x 100 ml). Yhdistetyt vesifaasi jååhdytetåån jååhauteessa ja tehdåån happameksi våkevållå suolahapolla. Saostunut sakka erote-5 taan imulla ja peståån suurella vesimåårållå neutraaliksi.
»
Kiehautetaan 2-3 kertaa veden kanssa (n-BuLi'sta peråisin olevan voihapon poistamiseksi) raakatuote kiteytetåån uudelleen etanoli/vedestå.
10
Saanto: 9,16 g (58,7 %)
Sulamispiste: 199,5°C
Vastaava stilbeenibromidi voidaan saada esimerkin 1 vai-15 heiden a - c mukaisesti.
Esimerkki 3: l-karboksi-3,4-metyleenidioksi-8-metoksi- fenantreenin valmistaminen 2 0 a) Stilbeeniiohdoksen fotometrinen muuntaminen vasta^^nj,^.j fenantreeniiohdokseksi - (Pi (Ti \^^°ch3 ^^OCHo 30 0 (MP=333) fhAn -331)
Kemikaalit: Stilbeenibromidi (cis-yhdiste) 35 1,2,3,4-tetrahydro-9-fluorenoni
Sykloheksaani
Jodi 92396 11
Cis-stilbeenibromidi (3,3 g, 0,01 moolia) liuotetaan abso-luuttiseen 1,2,3,4-tetrahydro-8-fluorenoniin (100 ml).
Tåmå liuos laimennetaan absoluuttisella sykloheksaanilla (1200 ml) ja lisåtåån jodia (1,7 g). Liuosta, johon johde-5 taan typpeå, valaistaan jååhdytysputkella varustetulla laboratoriouppolampulla, tyyppi TQ 150 (Hanau). Reaktiota seurataan ohutlevykromatografialla (CH2C12/PE 30 - 50°C 1:2). Orgaaninen faasi ravistellaan vesipitoisen tiosul-faattiliuoksen kanssa (3 x 300 ml) ylimååråisen jodin 10 poistamiseksi. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaa-tilla, minkå jålkeen se haihdutetaan pyorohaihduttimessa. Raakatuote kiteytetåån uudelleen petrolieetteristå 60 -90°C:ssa.
15 Saanto: 1,55 g (47 % teoreettisesta) b) l-svano-3.4-metvleenidioksi-8-metoksi-fenantreenin valmistaminen fenantreenibromidista f 20 Fenantreenibromidin muuntaminen nitriiliksi Ό—Ti^l—Bi" H2a I I r h2c_ Jl 2 25 Cu(CN)/DMF/A t (Γ 0CH3 \^^och3 3 30 (MP = 331) (Μ-p = 277)
Kemikaalit: Kaavan mukainen fenantreenibromidi
Kupari(II)syanidi 35 N,N-dimetyyliformamidi 92396 12
Seosta, joka sisåltåå esikuivattua fenantreenibromidia (3 g), kupari(II)syanidia (4 g) ja dimetyyliformamidia (30 ml), keitetåån 8-12 tuntia refluksoiden, kunnes bromidia ei voida enåå osoittaa ohutlevykromatografiassa 5 (dikloorimetaani-petrolieetteri (1:2)). Jååhdyttåmisen jålkeen reaktioseos lisåtåån rauta(III)kloridin (4 g), suolahapon (1 ml) ja veden (10 ml) liuokseen ja reaktioseos pidetåån 20 minuuttia 70°C:ssa (Huom.: kehittyy syanive-tyå!). Tåmån jålkeen jååhdytetty reaktioseos uutetaan 10 kloroformilla (5 x 40 ml), peståån vedellå (2 x 20 ml) ja kuivataan kalsiumkloridilla. Liuottimen poistamisen jålkeen jåånnos kiteytetåån uudelleen etanolista.
Saanto: 2,0 g (70 %)
15 Sulamispiste 215°C
e) Fenantreenihapponitriilin hvdrolwsi fenantreenihapoksi
20 .ο-^Ν ^0^YC00H
h2c;o^J —ifeOH-► ¥^41 25 ^^och3 ^^och3 (MP= 277) (M'P = 296) 30 Kemikaalit: Kaavan mukainen fenantreenihapponitriili
NaOH
Fenantreenihapponitriili (1 g) liuotetaan låmmittåen mah-dollisimman pieneen etanolimååråån (30 -50 ml) ja liså-35 tåån natriumhydroksidiliuosta (10 g 15 ml:ssa vettå).
Reaktioseos keitetåån voimakkaasti refluksoiden, kunnes ohutlevykromatografia (eetteri) ei osoita enåå syanidia 92ο 9 6 13 (18 - 20 tuntia). Etanoli poistetaan tyhjosså ja jåånnok-seen lisåtåån vettå (50 - 100 ml). Vesifaasi uutetaan eetterillå (2 x 30 ml) ja neutraloidaan 6N suolahapolla. Saostunut hoytålemåinen sakka pysyy pååosaltaan liuoksessa 5 kolloidina. Liuosta låmmitetåån hetken aikaa ja annetaan seistå 24 tuntia.
Koaguloitunut sakka erotetaan imulla ja kiteytetåån uudel-leen etanolista.
10
Saanto: 0,53 g (50 %)
Esimerkki 4: l-karboksi-3,4-metyleenidioksi-8-hydroksi- fenantreenin valmistaminen 15 1,0 g l-karboksi-3,4-metyleenidioksi-8-metoksi-fenantreenia ja 2,0 g pyridiini-hydrokloridia sulatettiin 51jyhauteessa 170°C:ssa ja pidettiin tåsså låmpotilassa 1 tunti kaasutta-malla typellå. Jååhdyttåmisen jålkeen otettiin jahmettynyt 20 masa 10 litraan 5-prosenttista suolahappoa ja uutettiin kolme kertaa 10 litralla kloroformia. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellå neutraaliksi ja suodatettiin kuivaamista vårten silanoidun suodatinpaperin (WHATMAN 1 PS) låpi. Liuotin haihdutettiin pyorohaihduttimessa 30°C:ssa, minkå 25 jålkeen låhtomateriaalin ja hydrolysaatin seos esteroitiin erottamista vårten siten, ettå tislattiin 3 tunnin aikana refluksoiden yhdesså seoksen kanssa, joka sisålsi 2,5 1 metanolia ja 0,1 1 våkevåå rikkihappoa. Tåmån jålkeen kaadettiin 10 litraan vettå ja vesi-metanolifaasi ravistel-30 tiin kolme kertaa 10 l:n kanssa di-isopropyylieetteriå. Sen jålkeen, kun orgaaninen liuotin oli pesty useita kertoja vedellå, se uutettiin 10 litralla natriumhydroksidia, jol-loin 8-metoksi-yhdisteen metyyliesteri jåi orgaaniseen ker-rokseen ja samanaikaisen esterihydrolyysin aikana 8-hydrok-35 si-yhdiste siirtyi vesifaasiin. Alkalinen faasi pestiin tuoreella di-isopropyylieetterillå, tehtiin happameksi ja ravisteltiin useita kertoja kloroformin kanssa, kuivattiin i 92396 14 faasinerotuspaperin WHATMAN 1 PS låpi ja liuotin poistet-tiin pyorohaihduttimessa. l-karboksi-3,4-metyleenidioksi-8-hydroksi-fenantreeni jåi jåljelle kiinteåsså muodossa, joka ohutlevykromatografisesti oli yhtenåinen.
5
Fluoresenssi: (MeOH; Tmax, nm) : Aktivointi: 261, 302, 318, 329, 358, 377 Emissio: 386, 402 10
Claims (5)
- 92396 Patenttivaatimus Uusi menetelmå valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdis-teitå, joiden kaava (I) on h*c'o\2 Tj) (I)' 10 jossa ^ on H-atomi, hydroksi, metoksi tai etoksi ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, tunnettu siitå, ettå 6-bromipiperonyylibromidi, jonka kaava on H2<0JP^TBr 0_ν^~εΗ2βΓ 20 saatetaan reagoimaan trifenyylifosfiinin kanssa vedettomås-så liuottimessa fosfoniumsuolaksi, jonka kaava on ✓ O Br - h2c ^0 ^j-CH2P(Ph)3Br
- 2 S ^ jålkimmåinen yhdiste saatetaan reagoimaan bentsaldehydin, O-metoksi-bentsaldehydin tai orto-etoksibentsaldehydin kanssa vahvan emåksen låsnåollessa stilbeeniksi, jonka 30 kaava on Hc"0irVBr 2 92396 jossa R-l on H, OCH3 tai OC2H5, tåmå stilbeenibromidi muunne-taan UV-såteilyttåmållå fenantreenijohdokseksi, jonka kaava on
- 5 H2C-0II^T 10 ja tåmå yhdiste muunnetaan joko metallisyanidilla, erityi-sesti kuparisy^idilla, polaarisessa aproottisessa liuotti-messa, erityisesti dimetyyliformamidissa, vastaavaksi nitriiliksi ja tåmå hydrolysoimalla kaavan (I) mukaiseksi 15 hapoksi tai edellå oleva stilbeenibromidi muunnetaan n- butyylilitiumilla ja hiilidioksidilla kaavan (I) mukaiseksi hapoksi, jossa R-j^ = OH ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R-l on OCH3-ryhmå, muunnetaan haluttaessa eetteriloh-kaisun avulla yhdisteeksi, jossa R-,^ on hydroksyyli. t 20 « 92696 Nytt forfarande for framstållning av metylendioxifenantren-foreningar med formeln (I) 5 ^0-<^y^C00H h2c" I T T7) (i)· 10 dår R1 år en H-atom, hydroxi, metoxi eller etoxi och deras farmaceutiskt låmpliga salter, kånnetecknat 15 dårav, att 6-brompiperonylbromid med formeln H2C^
- 2 O-^^-C^Br 20 omsåtts med trifenylfosfin i ett vattenfritt losningsmedel till ett fosfoniumsalt med formeln 25 /Ο-τ^γ-ΒΓ- H2CCH2P(Ph)3Br· den sistnåmnda foreningen omsåtts med bensaldehyd, O-meto-30 xi-bensaldehyd eller orto-etoxibensaldehyd i nårvaro av en stark bas till stilben med formeln -o-rf^VBr H*c'o4X t I i 7 'Λ y J Ί o :,4 6 dår R1 år H, OCH3 eller OC2H5, denna stilbenbromid omvandlas genom UV-bestrålning till ett fenantrenderivat med formeln
- 5 H2c. Ί| (X, 10 och denna forening omvandlas antingen med metal1cyanid, sårskilt kopparcyanid, i ett polårt aprotiskt losningsme-del, sårskilt dimetylformamid, till motsvarande nitril och 15 denna genom hydrolys till en syra enligt formeln (I) eller ovan nåmnda stilbenbromid omvandlas med n-butyllitium och koldioxid till en syra med formeln (I), dår ^ = OH och en forening med formeln (I) , dår R1 år en OCH3-grupp, vid behov omvandlas med eterspjålkningn till en forening, dår 20 Rx år hydroxyl. t »
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3530718 | 1985-08-28 | ||
| DE19853530718 DE3530718A1 (de) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863282A0 FI863282A0 (fi) | 1986-08-13 |
| FI863282A FI863282A (fi) | 1987-03-01 |
| FI92396B FI92396B (fi) | 1994-07-29 |
| FI92396C true FI92396C (fi) | 1994-11-10 |
Family
ID=6279566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863282A FI92396C (fi) | 1985-08-28 | 1986-08-13 | Uusi menetelmä valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdisteitä |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4835178A (fi) |
| JP (1) | JPS62167776A (fi) |
| KR (1) | KR880000179B1 (fi) |
| AR (1) | AR242568A1 (fi) |
| AT (1) | AT398568B (fi) |
| BE (1) | BE905340A (fi) |
| CH (1) | CH673457A5 (fi) |
| DD (1) | DD266800A5 (fi) |
| DE (1) | DE3530718A1 (fi) |
| DK (1) | DK168705B1 (fi) |
| ES (1) | ES2001893A6 (fi) |
| FI (1) | FI92396C (fi) |
| FR (1) | FR2586681B1 (fi) |
| GB (1) | GB2179347B (fi) |
| HU (3) | HU199446B (fi) |
| IE (1) | IE59239B1 (fi) |
| IT (1) | IT1197467B (fi) |
| LU (1) | LU86556A1 (fi) |
| MX (2) | MX172917B (fi) |
| NL (1) | NL8602127A (fi) |
| NO (1) | NO863434L (fi) |
| PL (2) | PL148757B1 (fi) |
| PT (1) | PT83258B (fi) |
| SE (1) | SE465153B (fi) |
| SU (1) | SU1731053A3 (fi) |
| YU (2) | YU44061B (fi) |
| ZA (1) | ZA866487B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE432983T1 (de) * | 1989-12-15 | 1992-03-19 | Pharma Mar, S.A., Madrid, Es | Neue verbindungen des diterpentyps. |
| EP0498095B1 (en) * | 1991-02-05 | 1995-01-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfonic stilbene derivatives in the treatment of viral diseases |
| WO1993016992A1 (en) * | 1992-02-20 | 1993-09-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases |
| US5334615A (en) * | 1992-12-17 | 1994-08-02 | Walles Wilhelm E | Oil with bactericidal and virucidal properties |
| US5739166A (en) * | 1994-11-29 | 1998-04-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation |
| CN112778264B (zh) * | 2021-01-21 | 2023-09-15 | 江西农业大学 | 马兜铃次酸衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
| JPS57106677A (en) * | 1980-12-22 | 1982-07-02 | Kureha Chem Ind Co Ltd | N-(3,4-methylenedioxybenzylidene) aminomethylcyclohexane-carboxylic acid, and salt of said carboxylic acid |
-
1985
- 1985-08-28 DE DE19853530718 patent/DE3530718A1/de active Granted
-
1986
- 1986-08-08 AT AT0215186A patent/AT398568B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 GB GB8619644A patent/GB2179347B/en not_active Expired
- 1986-08-13 FI FI863282A patent/FI92396C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 LU LU86556A patent/LU86556A1/de unknown
- 1986-08-20 AR AR86304988A patent/AR242568A1/es active
- 1986-08-21 NL NL8602127A patent/NL8602127A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-08-22 YU YU1475/86A patent/YU44061B/xx unknown
- 1986-08-25 CH CH3406/86A patent/CH673457A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-26 MX MX003550A patent/MX172917B/es unknown
- 1986-08-26 SE SE8603589A patent/SE465153B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-26 IT IT8621526A patent/IT1197467B/it active
- 1986-08-27 ZA ZA866487A patent/ZA866487B/xx unknown
- 1986-08-27 PT PT83258A patent/PT83258B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 HU HU863711A patent/HU199446B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 PL PL1986261196A patent/PL148757B1/pl unknown
- 1986-08-27 PL PL1986268178A patent/PL154026B1/pl unknown
- 1986-08-27 SU SU864028078A patent/SU1731053A3/ru active
- 1986-08-27 NO NO863434A patent/NO863434L/no unknown
- 1986-08-27 DK DK407586A patent/DK168705B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 HU HU895304A patent/HU895304D0/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 BE BE0/217092A patent/BE905340A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 DD DD86293892A patent/DD266800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 IE IE228886A patent/IE59239B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 HU HU895304A patent/HU202104B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 ES ES8601409A patent/ES2001893A6/es not_active Expired
- 1986-08-27 FR FR868612129A patent/FR2586681B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-28 JP JP61200261A patent/JPS62167776A/ja active Granted
- 1986-08-28 KR KR1019860007146A patent/KR880000179B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-19 YU YU1149/87A patent/YU43998B/xx unknown
-
1988
- 1988-03-22 US US07/171,695 patent/US4835178A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-27 US US07/457,353 patent/US5024743A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-27 MX MX9300436A patent/MX9300436A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2658652C (en) | Novel process for the synthesis of (e)-stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol | |
| BG108561A (bg) | Селективни модулатори на естрогенния рецептор | |
| EP0150447A2 (en) | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates | |
| EP2590943A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| FI92396C (fi) | Uusi menetelmä valmistaa metyleenidioksifenantreeniyhdisteitä | |
| US2768207A (en) | Unitary process for the production of 2-benzylphenyl beta-dimethylaminoethyl ether dihydrogen citrate | |
| WO2000062782A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN115417753B (zh) | 一种美利曲辛及其中间体的合成方法 | |
| US4157399A (en) | Benzo(B)thiophenes | |
| FI59984B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat | |
| US4032648A (en) | Method and compositions containing thiochroman compounds for treating cardiac rhythm disorders | |
| CN111170847B (zh) | 一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法 | |
| EP0412803A1 (en) | Chalcone derivatives | |
| FR2630110A1 (fr) | Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Hormi et al. | Flavone-3-carboxylic acids, esters, and related compounds from. beta.-(chloroarylidene) malonates | |
| AU711450B2 (en) | A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0309626B1 (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| IL22567A (en) | New thiepin and oxepin derivatives and a process for their production | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4273787A (en) | 1-Alkyl,1-phenyl-butenes | |
| CA1176265A (en) | Process for the manufacture of dibenzoxepinones | |
| US4076838A (en) | Benzocycloheptene-2-acetic acids | |
| FI81337C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(para-substituerad fenoxi)-2-alkylpropionsyror och deras alkylestrar. | |
| CA1044697A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
| CA1048026A (en) | Process of preparing ethers of 3,4-dihydro-1-benzoxepin-5-one oxime |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MADAUS AKTIENGESELLSCHAFT |