BG108561A - Селективни модулатори на естрогенния рецептор - Google Patents

Селективни модулатори на естрогенния рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG108561A
BG108561A BG108561A BG10856104A BG108561A BG 108561 A BG108561 A BG 108561A BG 108561 A BG108561 A BG 108561A BG 10856104 A BG10856104 A BG 10856104A BG 108561 A BG108561 A BG 108561A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
acryloyl
enyl
diphenyl
dihydro
Prior art date
Application number
BG108561A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Kaltenbach
Simon Robinson
George Trainor
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Pharma Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Publication of BG108561A publication Critical patent/BG108561A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до трифенилетиленови производни, като 3-{ 4-[ 6-(3-метокси-фенил)- 8, 9-дихидро-7 Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил }-акрилова киселина, като селективни модулатори на естрогенния рецептор. Изобретението се отнася също така до използване на тези съединения за лечение и/или профилактика на естроген стимулирани заболявания при бозайници, включително рак на гърдата, на матката, на яйчниците, на простатата и на дебелото черво, остеопороза, сърдечносъдови заболявания и доброкачествени пролиферативни разстройства, както и до фармацевтични състави на съединенията от изобретението.а

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до трифенилетиленови производни, такива като 3-{4-[6-(3-метокси-фенил)-8, 9-дихидро7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина като
селективни модулатори на естрогенния рецептор. Това изобретение се отнася също така до използване на споменатите съединения за лечение и/или профилактика ιι.ί острогон стимулирани заболявания при бозайници, включително рак на гърдата, на матката, на яйчниците, на простатата и на дебелото черво, остеопороза, сърдечносъдово заболяване и доброкачествени пролиферативни разстройства, както и до фармацевтични състави на съединенията на настоящото изобретение.
Предшестващо състояние на техниката
Всяка година приблизително 180,000 жени в САЩ получават диагноза рак на гърдата. Повечето от тези жени се излекуват от заболяването си чрез операция или локална радиотерапия.
Обаче почти 60,000 жени всяка година развиват метастазиращ рак на гърдата и евентуално 45,000 от тези пациенти умират от неговата злокачественост. Макар че метастазиращ рак на гърдата рядко се лекува, той може да се третира със съвременни фармацевтични препарати, които удължават живота на пациента и намаляват смъртността, свързана с метастазни увреждания. Найважни сред тези лечения са хормоналните, които включват селективни модификатори на естрогенния рецептор (SERMs). SERMs са малки лиганди на естрогенния рецептор, които са способни да индуцират широк спектър от конформационни промени в рецептора и по този начин да предизвикат множество различни биологични профили. SERMs не само действа върху растежа на туморната тъкан на гърдата, но повлиява и други физиологични процеси. Най-широко използваният SERM при рак на гърдата е тамоксифен, който е частичен естрогенрецепторен агонист/антагонист, който произвежда обективни отговори при приблизително
50% от пациентите.
За съжаление 100% от пациентите, които взимат тамоксифен заболяват евентуално от тамоксифен-резистентни
тумори. Приблизително 50% от пациентите, при които третирането с тамоксифен е неуспешно, реагират на последваща хормонална терапия като кастрация, инхибитори на ароматаза или други SERMs. Втората линия на лечение - хормонално лечение на метастазиращ рак на гърдата не е осъществена,тъй като нито едно средство не е станало лекарството за пациенти, при които лечението с тамоксифен е неуспешно. Идеалното средство ще бъде лечение, което индуцира регресия на метастазните ракови увреждания на гърдата при жени, които преди това са реагирали на лечението с тамоксифен.|Настоящото изобретение се отнася до нови, високо разтворими соли на съединението 3-[4[(1,2дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилова киселина, която е описана в U.S. патент No. 5,681,835, чието съдържание е включено тук за справка в неговата цялост.
SERMs модулират пролиферацията на маточната тъкан, плътността на костите и сърдечносъдовото здраве, включително плазмените нива на холестерол. Най-общо, естрогенът стимулира пролиферацията на тъканта на гърдата и на вътрешноматочната тъкан, повишава плътността на костите и понижава плазмения холестерол. Много SERMs са бифункционални, като антогонизират някои от тези функции, а стимулират други. Например, тамоксифен, който е частичен агонист/антагонист на естрогенния рецептор инхибира клетъчната пролиферация на рака на гърдата, но стимулира растежа на вътрешноматочната тъкан .и
предотвратява загубата на костно вещество. Естрогените са един важен клас стероидни хормони, които стимулират развитието и поддържането на основни сексуални характеристики при хората. В миналото е било открито, че естрогените са полезни при третирането на някои медицински състояния и заболявания. Например естрадиол, стероиден хормон, произвеждан от яйчниците, е полезен при лечение на остеопороза, сърдечносъдово заболяване, предменструален синдром, вазомоторни симптоми, свързани с менопауза, влагалищна атрофия, крауроза на вулвата, хипогонадизъм при жените, начално нарушение на овулацията, прекалено окосмяване и рак на простатата.
Хормонозаместваща терапия (HRT) с естроген се счита за клинично ефективно лечение за остеопороза при постменструални жени. Обаче на по-малко от 15% от подходящите жени се предписва HRT въпреки клиничните изпитания, които показват 50% намаление при фрактури на тазобедрената става и 30% намаление на сърдечносъдово заболяване. Възниква несъгласие между пациента и лекаря отнасящо се до двукратно повишения риск от вътрематочен рак, наблюдаван при HRT само с естроген, както и до връзката между терапията с естроген и рак на гърдата.
Въпреки че не е клинично изследван, този предполагаем риск за рак на гърдата е довел НЙТ да е противопоказан при значителен процент от жените в постменопауза. Показано е, че съвместна терапия с прогестини предпазва матката от рак, като поддържа остеопротективните действия на естроген, но прогестин предизвиква други странични ефекти като кръвотечение, болка в гърдата и депресии.
В светлината на по-сериозните странични ефекти, свързани с естрогенната терапия, включително инфаркт на миокарда, тромбоемболия, сърдечносъдово заболяване и вътрематочен карцином, са проведени значително количество изследвания за да се намерят ефективни нестероидни естрогенни и антиестрогенни съединения. Общо такива съединения могат да бъдат определени както като естрогенни така и като антиестрогенни, защото, тъй като те всички се свързват с естрогенния рецептор, могат да индуцират естрогенен или антиестрогенен ефект в зависимост от мястото на рецептора. В миналото е било постулирано, че свързването на различни нестероидни естрогенни и антиестрогенни съединения с естрогенния рецептор се дължи на присъствието на обикновен фармакофор (виж по-долу в схема А) , който е рекурентен в химичната структура на тези съединения.
Схема А
Този фармакофор става по-късно структурният скелет, около който се конструират нестеройдни естрогенни и антиестрогенни съединения. Неговото присъствие в конструирането на различни съединения като хексестрол, тамоксифен, хроман, трифенилетйлен, DES, клюмифен, центхроман, нафоксиден, триоксифен, торемифен, зиндоксифен, ралоксифен, дролофиксен, DABP, ТАТ-59 и други структурно сродни съединения се приема в областта като молекулния ключ за свързващата специфичност на естрогенния рецептор.
Показано е също така, че естрогенът действа като митоген в естроген-рецепторни (ER) положителни ракови клетки на гърдата. Следователно режими на третиране, които включват антиестрогени, синтетични съединения, които се противопоставят на действието на естроген, са клинично ефективни в задържането или забавянето на развитието на заболяването (Jordan and Murphy, Endocrine Reviews 11:578-610 1990); Parker, Breast Cancer Res. Treat. 26:131-137 (1993)). Наличието на тези
синтетични ER модулатори и последващият анализ на техния механизъм (механизми) на действие осигури полезен поглед в ER действието.
Човешкият естрогенен рецептор (ER) е член на суперсемейството ядрени рецептори на транскрибционни фактори (Evans, Science 240:889-895 (1988)). При отсъствие на хормон той съществува в ядрото на прицелни клетки в транскрибционно неактивно състояние. При свързване на лиганда с рецептора ER претърпява конформационна промяна, инициираща каскада от събития, водещи в края на краищата до неговото свързване със специфични регулаторни области в прицелни гени (O'Malley et al., Hormone Research 47:1-26 (1991)). Произтичащият от транскрибцията ефект се влияе от клетъчния и промоторния рецептор, свързан с DNA (Тога et al. Cell 59:471-487 (1989) (Tasset et al., Cell 62:1177-1181 (1990); McDonnell et all Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman et al. Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). По този начин физиологичният ERагонист, екстрадиол, проявява своята биологична активност в репродуктивните скелетни и сърдечносъдови системи (Clark and Peck, Female Sex Steroids: Receptors and Function (eds) Monographs Springer-Verlag, New York (1979); Chow et al., J. Clin. Invest.89:74-78 (1992); Eaker et al. Circulation 88:1999-2009 (1993)).
Едно от най-изследваните в това отношение съединения е ©
тамоксифен (ТАМ), (Z)1,2-дифенил-1-[4-[2-(диметиламино) етокси]фенил]-1-бутен, (Jordan and Murphy, Endocrine Reviews 11:578-610 (1990)), който е трифенилетиленово производно.
Тамоксифен действа като антагонист в повечето ER-положителни тумори на гърдата и яйцеклетката, но проявява парадоксална агонистична активност в костната и сърдечносъдовата система и частична агонистична активност в матката (Kedar et al. Lancet 343:1318-1321 (1994); Love et al., New Engl. J. Med. 326:852856 (1992); Love et al., Ann. Intern. Med. 115:860-864 (1991)). Така агонистичната/антагонистичната активност на комплекса ER-тамоксифен се влияе от клетъчния контекст. Това важно откритие е в явно противоречие с дългосъществуващите модели, че ER съществува в клетките само в активно или неактивно състояние (Clark and Peck, Female Sex Steroids: Receptors and Functions (eds) Monographs on Endocrinology, Springer-Verlag, New York (1979)). Вместо това то показва, че различни лиганди, действащи чрез един и същи рецептор, могат да проявяват различни биологични активности в различните клетки. Определянето на механизма на тази селективност означава да се придвижи напред разбирането на процеси като тамоксифеновата резистентност, наблюдавана в повечето ER-съдържащи тумори на гърдата, където са включени нарушения в ER-сигналите (Tonetti and Jordan, Antnso-Cancer
Drugs 6:498-507 (1995)).
• ·
Тамоксифен, както и структурно подобно съединение, известно като ралоксифен, са разработени за лечение и/или профилактика на остеопороза, сърдечносъдово заболяване и рак на гърдата освен лечението и/или профилактиката на различни други болестни състояния. Показано е, че и двете съединения проявяват остеозащитен ефект върху костната минерална тъкан, комбиниран с положителен ефект върху плазмените нива на холестерол и значително намаляване на случаите на рак на гърдата и матката.
За нещастие и тамоксифен и ралоксифен притежават неприемливи нива на животозастрашаващи странични ефекти, такива като вътрематочен рак и хепатоцелуларен карцином.
Вероятният механизъм за клетъчно селективната агонист/антагонистична активност на тамоксифен е определен , като се използва in vitro подход (Тога et al., Cell 59:477487 (1989); Tasset et al., Cell 62:1177-1187 (1990); McDonnell et al., Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman et al., Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). От значение е показаното, че тамоксифен индуцира конформационна промяна в ER, която е различна от индуцираната от естрадиол (McDonnell et al., Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); (Beekman et al., Molecular
Endocrinology 7:1266-1274 (1993)). Освен това определянето на секвенциите в ER, необходими за транскрибционната активност, показва как тези специфични лиганд-рецепторни комплекси са диференциално разпознати чрез механизма на клетъчната транскрибция. Показано е, че ER съдържа два активационни домени, AF-1 (активационна функция-1) и AF-2, които позволяват тяхното взаимодействие с транскрибционния апарат.
Относителният принос на тези AF към цялата ER ефикасност е различен от клетка до клетка (Тога et al., Cell 59:477-487 (1989); McDonnell et al., Mol. Endocrinol. 9065-9-669 (1995);
Tzukerman et al·., Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Определено е, че естрадиол действа както като AF-1 агонист така и като AF-2 агонист, като проявява максимална активност независимо кой AF доминира в дадено клетъчно обкръжение. Тамоксифен, от друга страна, действа като AF-2 антагонист, инхибирайки ER активността в клетки, където AF-2 е необходим или е ©доминиращият активатор (Тога et al., Cell 59:477-487 (1989);
McDonnell et al., Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman et al., Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Обратно, тамоксифен действа като агонист, когато е необходим само AF-1 (McDonnell et al., Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman et al.,
Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Следователно, въз основа на тяхната относителна AF-1/AF-2 активност са определени четири, конструкционно различни групи на ER-модулатори; пълни агонисти (т.е. естрадиол), два различни класа на частични агонисти, представени от тамоксифен и ралоксифен, и чистите антагонисти, от които 1С1182,780 е представителен член (McDonnell et al., Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman et al., Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Тези резултати дават
конструкционно обяснение за наблюдаваните различия в
биологичните активности на някои ER-модулатори и показват, че
механизмът, по който ER действа в различни тъкани, не е
идентичен.
Интересното е, че агонистичната активност, проявявана от
ER-модулатори като естроген и тамоксифен в тези in vitro системи, отразява тяхната активност в репродуктивните системи на здравите животни. Тази корелация не се простира върху костите, въпреки че естрадиол, тамоксифен и ралоксифен, които ····
проявяват различна степен на AF-1/AF-2 агонистична активност, всички ефективно предпазват от загуба на костно вещество в овариектомизиран плъши модел. Така, с изключение на стероидално чистите антиестрогени (т.е., 1С1182,780), всички известни.класове ER модулатори изглежда предпазват от загуба на костно вещество при хората и релевантни животински модели, въпреки че те проявяват различни степени на естрогенна активност в други тъкани (Chow et al., J. Clin. Invest. 89:7478 (1992); Love et al., New Engl. J. Med. 326:852-856 (1992); Draper et al., Biochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women. In C. Christiansen and B. Biis (eds) Proceedings 1993. Fourth International Symposium on Osteoporosis and Consensus Development Conference, Handelstrykkeriet, Aalborg; Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8739-8744 (1996); Black et al., J. Clin. Invest 93:63-69 (1994)).
Редица нестероидни съединения, които запазват полезни характеристики като остеозащитна активност, намалявайки същевременно всякакви нежелани странични ефекти, ще бъдат найполезни. Докато понастоящем се счита, че фармакофорният гръбнак, споменат по-горе, е отговорен за свързващата специфичност на естроген рецептора, сега бе открито, че някои нови естроген свързващи лиганди могат да бъдат конструирани, както е описано тук, които включват специални групи към такива фармакофорни съединения, при което се максимализират полезните характеристики като остеозащитната функция, като същевременно се минимизират нежелани характеристики, например намалява се рискът от рак.
Настоящото изобретение осигурява селективни модулатори на естрогенния рецептор, които запазват полезните характеристики, •в ···· като намаляват нежеланите странични ефекти, например намаляват риска от рак.
Техническа същност на изобретението
Кратко описание на изобретението
Настоящото изобретение описва съединения, представени чрез формула (I):
R1
(I) където вЗ-Я5 са дефинирани по-долу.
Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи едно или няколко съединения с формула (I).
Освен това, настоящото изобретение се отнася до използване на горните съединения за лечение и/или профилактика на естроген стимулирани заболявания, включващи рак на гърдата, матката, яйчниците, простатата и дебелото черво, остеопороза, сърдечносъдово заболяване и доброкачествени пролиферативни разстройства чрез прилагане върху субект, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I).
9 ί· · ·· ··»·
Настоящото изобретение освен това осигурява методи за модулиране на естрогенния рецептор при пациент, включващи етапа на прилагане върху пациента на терапевтично количество от съединение с формула (I) .
Настоящото изобретение освен това осигурява фармацевтични състави, включващи съединения с формула (I) и фармацевтично приемлив носител.
Подробно описание на изобретението
Това изобретение се отнася до съединения с формула (I) като селективни модулатори на естрогенния рецептор:
където R1 е избран от групата, състояща се от (I)
R2 е халогено;
алкиленил, халогено алтернативно R2
или CN;
заедно атомите, шестот групата, към които са
Ci-g-алкил и и R3
R3 е избран от групата,
Ci-s-алкил, С1-8свързани, образуват или седемчленен пръстен, където един или няколко от атомите, образуващи пръстена, могат да бъдат кислород;
R4 е избран от групата, състояща се от Н,
ОН, Ci-g-алкил, 0С18-алкил и халогено;
R5 е избран от групата, състояща се от Н,
OH, CN, нитро, Ci8-алкил, OCi-8-алкил и халогено;
R6 е избран от групата на Н,
ОН,
CN,
OCi-8-алкил, метил, етил, пропил и бутил;
R7 е избран от групата, състояща се от Н, арил, Ci-8-алкил,
ОН, и OCi-8-алкил;
R8 е избран от групата, състояща се от арил, Ci-8-алкил, ОН, евентуално заместен с 1 и OCi-8-алкил, където споменатият R8 е
до 2 заместители, избрани от халоген, нитро, OH, CN, С1-4-
алкил, OCi-4-алкил, nh2 и nhc(o)oc(ch3)3;
X е избран от групата, състояща се от 0 или NH, където,
когато X е 0, R 6 е различен от ОН; и прекъснатата линия
означава евентуална двойна връзка.
• · ♦ · • · • · • · · ·· · ···· • · · · · · · · · ···*·
Съгласно някои варианти R3 е СН3 или RJ е CN, или RJ е СН=СН2. В други варианти R3 е Н.
В още други варианти на настоящото изобретение съединения с формула (1) включват:
a) 3-{4-[6-(3-метокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
b) 3-(4-(6-(4-метокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
с) 3-{4-[6-(3-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
d) 3—{4-[6-(4-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
e) 5—{2—[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-винил}-1Нтетразол;
f) 3-(4-(6-фенил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-5ил)-фенил]-акрилова киселина;
д) 3-[4-(2-хидрокси-б-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен5-ил)-фенил]-акрилова киселина;
h) 3-{4-[2-хидрокси-б-(3-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
Ϊ) 3—{4—[2-хидрокси-б-(4-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
j) 5-(2-(4-(б-Фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-винил}-1Н-тетразол;
k) 5-(2-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-винил}-1-метил1Н-тетразол;
• · « · · · • · · • · · ♦ ·
1) 5-(2-{4-[6-(3-метокси-фенил)-8, 9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил]-фенил}-винил)-1Н-тетразол;
ш) 3-[4-(б-хидрокси-2-фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)фенил]-акрилова киселина;
п) 3-[4-(б-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилова киселина;
о) 3-[4- (6-Фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-пропионова киселина;
р) 3-[4-(б-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилова киселина;
q) 3-[4-(6-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилова киселина;
г) 3-[4-(3-фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]-акрилова киселина;
s) 3-[4-(2-Фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина;
t) 3-[4-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1-ил)-фенил]акрилова киселина;
и) 3-[4-(6-Фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-акрилова киселина;
v) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}метансулфонамид;
w) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}бензенсулфонамид;
x) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-Сфенил-метансулфонамид;
y) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3нитро-бензенсулфонамид;
z) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4нитро-бензенсулфонамид;
aa) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-2метил-бензенсулфонамид;
ab) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4метил-бензенсулфонамид;
ас) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-2нитро-бензенсулфонамид;
ad) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-С,С,С трифлуоро-метансулфонамид;
ae) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4метокси-бензенсулфонамид;
af) 4-χπορο-Ν-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
ag) 4-unaHO-N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
ah) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3трифлуоро-метил-бензенсулфонамид;
ai) 2-xnopo-N-{3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
aj) З-хлоро-N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
ak) N-{3-[4-(2-Фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)-фенил]акрилоил}-метансулфонамид;
··· ·· · ···· • · ··· · · ·· ····· ···· ··· ·· · • · · · . ·· ···· «· · al) N-{3-[4-(2-фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
am) N-{3-[4-(3-Фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]-акрилоил}метансулфонамид;
an) N-{3- [4-(3-Фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]-акрилоил}бензенсулфонамид;
ao) 4-(3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-бензоена киселина, метилестер;
ар) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-2трифлуоро-метил-бензенсулфонамид;
aq) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3метил-бензенсулфонамид;
ar) N-{3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4хидрокси-бензенсулфонамид;
as) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3 метокси-бензенсулфонамид;
at) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4-
трифлуоро-метил-бензенсулфонамид;
au) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3 хидрокси-бензенсулфонамид;
av) N-(2-циано-етил)-3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акриламид;
aw) N-{3-[4-(б-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
ах) N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-акрилоил}-бензенсулфонамид;
• · ··· • « · · • · · • « · · • · · · • · · ·
ay) С-фенил-N-{3-[4-(2-фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил) фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
az) С-Фенил-N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
Ьа) З-хлоро-пропан-1-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
ЬЬ) (4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]—акрилоилсулфамоил } -фенил ) -карбаминова киселина трет-бутилестер;
Ьс) 3-пиперидин-1-ил-пропан-1-сулфонова киселина {3-(4-(1,2дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
bd) 4-aMHHo-N-{3—[4 — (1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил] акрилоил}-бензенсулфонамид;
be) етансулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]-акрилоил]-амид;
bf) 2-диметиламино-М-(4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]-акрилоилсулфамоил]-фенил)-ацетамид;
bg) пропан-2-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенил-бут-1енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
bh) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-С-(4 флуоро-фенил)-метансулфонамид;
bi) 4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоилсулфамоил }-бензоена киселина;
bj) N-(4-{3-[4- (1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-фенил)-ацетамид;
bk) 2,2,2-трифлуоро-етансулфонова киселина {3-[4-(1,2дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
• · · · · · • · · · · · · ··· ·· · ···· • 9 9 9 9 9 9 9 9 ····· ·· ·· *Г8 *··· ·* * bl) З-хлоро-пропан-1-сулфонова киселина {3-[4-(6-фенил-8,9дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-амид;
bm) С,С,С-трифлуоро-N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
bn) 3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-N-хидрокси-акриламид;
bo) 3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-N-метокси-акриламид;
Ьр) 3-пиперидин-1-ил-пропан-1-сулфонова киселина {3— [4— (6— фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил} амид ;
bq) С-(4-Флуоро-фенил)-N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Нбензоцикло-хептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
Ьг) тиофен-2-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенил-бут-1 енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
bs) N-{3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-С-(4трифлуорометил-фенил)-метансулфонамид; и
bt) 4-(3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоилсулфамоил}-N-метил-бензамид.
Това изобретение осигурява също така фармацевтични състави за лечението и/или профилактика на рак на гърдата, матката, яйчниците, простатата и дебелото черво, остеопороза, сърдечносъдово заболяване и доброкачествени пролиферативни разстройства. Фармацевтични състави на настоящото изобретение включват кое да е от горните съединения и фармацевтично приемлив носител.
• · ···· • ·
Един друг вариант на настоящото изобретение осигурява метод за лечение на рак на гърдата, матката, яйчниците, простатата и дебелото черво, остеопороза, сърдечносъдово заболяване, ендометриоза, маточна фиброма, болест на Алцхаймер, макуларна дегенерация, инконтинеция на урината, диабет тип II и доброкачествени пролиферативни разстройства, включващ: прилагане върху субект, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I).
Настоящото изобретение осигурява също така методи за
модулиране на естрогенния рецептор при пациенти, включващ етапа на прилагане върху пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I).
В настоящото изобретение са включени също съединения с формула (II):
където R1 е избран от групата, състояща се от
R6 е избран от групата на Н, метил, етил, пропил и бутил;
евентуално заместен с един или повече заместители; и
R7 е избран от групата състояща се от арил и С1_8-алкил,
R8, R9, R10 и R11 избрани от групата,
Ст-е-алкинил, арил,
• · ··· · • ·· • · · • ·· • · ·· • · · · • · · · • · · • · · • · · ”2(7*“ са еднакви състояща се
NO2, nh2 или
ОН, • * · • ·· • · ·· • · · · · · • ·· • · · различни и са независимо
Η, Ci-н-алкил,
С2_н-алкенил,
OCi-в-алкил, сно, соон, халогено и CN, където споменатият R8 е евентуално до 2 заместители, заместен с 1 избрани от халогено, нитро, OH, CN, алкил, OCi-4-алкил, NH2 и NHC (0) ОС (CH3) 3.
Дефиниции
Съединенията на настоящото изобретение могат да съдържат асиметрично заместен въглероден атом и могат да бъдат изолирани в оптично активни или рацемични форми. В областта е добре известно как се получават оптично активни форми, например чрез разделяне на рацемични форми или чрез синтез от оптично активни изходни вещества. Всички хирални, диастереоизомерни, рацемични форми и всички геометрични изомерно форми на дадена структура са включени, освен ако е специфично указана специфичната стереохимия или изомерна форма.
Понятието алкил включва както разклонени така и линейни наситени алифатни въглеводородни групи, притежаващи
определения брой въглеродни атоми. Примери за алкил включват, но без да се ограничават от метил, етил, η-пропил, изо-пропил, п-бутил, s-бутил, t-бутил, n-пентил, и s-пентил. Освен това понятието включва както незаместени така и заместени алкилови групи, като последните се отнасят до алкилови групи, в които един или повече водородни атоми са заменени със, но без да се ограничават от халоген, хидроксил, карбонил, алкокси, естер, етер, циано, фосфорил, амино, имино, амидо, сулфхидрил, алкилтио, тиоестер, сулфонил, нитро, хетероцикло, арил или хетероарил. Специалистът в областта ще разбере, че заместителите от своя страна също могат да бъдат заместени, когато е подходящо. Понятието халогеноалкил, както е използвано тук, се отнася до алкил, заместен с един или повече халогенни атоми.
♦♦ ···· • ·
Понятията линеен и циклен хетероалкилалкил са дефинирани във връзка с понятието алкил с подходящо заменяне на въглеродни атоми с някой друг атом като азот или сяра, които дават химически стабилни частици.
Понятията халогено или халоген, както са използвани тук, се отнасят до флуоро, хлоро, бромо и йодо.
Понятието
арил означава ароматна циклена или бициклена пръстенна структура, съдържаща 5 до 13 пръстенни атоми, включващи съединения като, например, фенил, инданил и нафтил. Освен това, понятието арил включва както незаместени така и заместени арилови групи, като последните се отнасят до арилови групи, в които един или повече водородни атоми са заменени, например, халоген, хидроксил, карбонил, алкокси, кето, естер, етер, циано, фосфорил, амино, имино, амидо, сулфхидрил, алкилтио, тиоестер, сулфонил, нитро и/или хетероцикло. Понятието халогеноарил, както е използвано тук, се отнася до
арил, който е моно-, ди- или тризаместен с халогенни атоми.
Понятията циклоалкил бициклоалкил карбоцикъл или карбоциклен остатък означават всяка стабилна 3- до 7-членна моноциклена или бициклена или 7- до 13-членна бициклена или трициклена група, всяка от които може да бъде наситена, частично наситена или ароматна. Примери за такива карбоцикли включват, но не се ограничават от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, адамантил, циклооктил,;
[3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил или тетрахидронафтил (тетралин).
•« ···· • * · • ·
Понятието хетероцикъл или хетероциклена система или хетероциклил означава стабилен 5- до 7-членен моноциклен или бициклен или 7- до 10-членен бициклен хетероциклен пръстен, който е частично ненаситен или ненаситен (ароматен) и който се
състои от въглеродни атоми и 1 до 4 хетероатоми, независимо избрани от групата, състояща се от N, 0 и S, и включително всяка бициклена група, в която всеки от горе дефинираните хетероциклени пръстени е кондензиран към бензенов пръстен. Азотните и серните хетероатоми могат да бъдат евентуално окислени. Хетероцикленият пръстен може да бъде свързан с основната група чрез всеки хетероатом или въглероден атом, което води до стабилна структура. Описаните тук хетероциклени пръстени могат да бъдат заместени при въглероден или азотен атом, ако полученото съединение е стабилно. Ако специално е указано, азотен атом в хетероцикъла може евентуално да е четвъртичен. Когато общият брой на S- и О-атомите в хетероцикъла превишава 1, тогава тези хетероатоми не са съседни един на друг. Предпочита се общият брой на S- и 0-
атомите в хетероцикъла да не е повече от 1. Както е използвано тук, понятието ароматна хетероциклена система или хетероарил означава стабилен 5- до 7-членен моноциклен или бициклен или 7- до 10-членен бициклен хетероциклен ароматен пръстен, който се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатоми, независимо избрани от групата, състояща се от N, и S. Предпочита се общият брой S- и 0-атоми в ароматния хетероцикъл да не е повече от 1.
Примери на хетероцикли включват, но не се ограничават от, 1Н-индазол, 2-пиролидонил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-пиролил, ЗН-индолил, 4-пиперидонил, 4аН-карбазол, 4Н-хинолизинил, 6Н1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, ·· *··· • ·· • · · • · ·· • · ·· » · · · • · · · · · · • · · · ·· · • · · · · ·· • · · ·· · · ·· · • · · · ·· »23.......
бензитиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил,
4аН-карбазолил,
Ь-карболинил, хроманил, хроменил, цинолинил, декахидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дихидрофуро[2,3Ь]тетрахидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октахидроизохинолинил, оксадиазолил,
1,2,3-оксадиазолил,
1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, о кс а золидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиперидонил,
4пиперидонил, птеридинил, пиринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пиролидинил, пиролинил, пиролил, хиназолинил, хинолинил,
4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрахидрофуранил, тетрахидро-
изохинолинил, тетрахидрохинолинил,
6Н-1,2,5-тиадиазинил,
1,2,3-тиадиазолил,
1,2,4-тиадиазолил,
1,2,5-тиадиазолил,
1,3, 4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил,
1,3,4-триазолил, ксантенил. Предпочитани хетероцикли включват, но не се ограничават от, пиридинил, пиперидинил, фуранил, тиенил, пиролил, пиразолил, имидазолил, индолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил или изатиноил.
в» ·····« ·· ♦··* · • · · · · ·· ··· ··· · ·«··· • · ········· • · · · · · ··· ·· ·· «24......
Включени са същи и съединения с кондензиран пръстен и спиросъединения, съдържащи, например, горните хетероцикли.
Понятието хетероарил включва и 5-членна или 6-членна хетероциклена ароматна група, която може евентуално да носи кондензиран бензенов пръстен и която може да бъде незаместена или заместена.
Както са използвани тук, фармацевтично приемливи соли се отнасят до производни на разкритите съединения, където матерното съединение се модифицира, като се получават негови киселинни или основни соли. Примери на фармацевтично приемливи соли включват, но не се ограничават от соли на минерални или органични киселини на основни групи като амини;
алкални или органични соли на киселинни групи като карбоксилни киселини; и подобни.
Фармацевтично приемливите соли включват конвенционалните нетоксични соли или четвъртичните амониеви соли на матерното съединение, образувани, например, от нетоксични неорганични или органични киселини.
Например, такива конвенционални нетоксични соли включват такива, получени от неорганични киселини като солната, бромоводородната, сярната, сулфамовата, фосфорната, азотната и други подобни; и солите, получени от органични киселини като оцетната, пропионовата, янтарната, гликолова, стеаринова, меглумин, лизин, млечна, ябълчна, винена, лимонена, аскорбинова, памова, малеинова, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутамова, бензоена, салицилова, сулфанилова, 2 ацетоксибензоена, фумарова, толуенсулфонова, метансулфонова, етандисулфонова, оксалова, изетионова и други подобни.
Фармацевтично приемливите соли на настоящото изобретение могат да се синтезират от матерното съединение, което съдържа основна или киселинна група, чрез конвенционални химични «· <···
методи. Обикновено такива соли могат да се получат чрез взаимодействие на свободните киселинни или базични форми на тези съединения със стехиометрично количество от подходящата основа или киселина във вода или в органичен разтворител, или в смес от двете; Обикновено се предпочитат неводни среди като етер, етилацетат, етанол, изопропанол или ацетонитрил. Списъци на подходящи соли се намират в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990, p. 1445, чието описание е включено тук за справка в неговата цялост.
Изразът фармацевтично приемлив се прилага тук да се отнася до тези съединения, материали, състави и/или дозирани форми, които съгласно действащите медицински закони са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и животни без прекадена токсичност, дразнене, алергичен отговор или друг проблем или усложнение, съизмерими с разумно съотношение полза/риск.
Пролекарства, както е използвано понятието тук, включват всякакви ковалентно свързани носители, които освобождават активното матерно лекарство на настоящото изобретение in vivo, когато такова пролекарство се прилага на бозайник. Тъй като е известно, че пролекарствата усилват редица желани свойства на лекарствата (т.е., разтворимост, бионаличност, производство, и т.н.), съединенията на настоящото изобретение могат да се доставят в пролекарствена форма. Така настоящото изобретение покрива пролекарства на претендираните съединения, методи за производството на същите и състави, които ги съдържат. Пролекарства на настоящото изобретение се получават чрез модифициране на функционални групи, съществуващи в съединението, по такъв начин, че модификациите се разцепват или чрез рутинна обработка или in vivo до матерното ·· ···· ·* ·· • · · · · · * • · · · · · * · · · · · · • · · · · · ·
.. .. «26···· съединение. Пролекарства включват съединения на настоящото изобретение, където хидрокси-, амино- или сулфхидрилна група е свързана към каква да е група, която, когато пролекарството на настоящото изобретение се прилага на бозайник, се разцепва и образува· съответно свободна хидроксилна, свободна амино- или свободна сулфхидрилна група. Примери на пролекарства включват, но не се ограничават от ацетатни, форматни и бензоатни производни на алкохолни и амино-функционални групи в съединенията на настоящото изобретение.
Заместен означава, че един или няколко водородни атоми при атома, означен в израза със заместен, са заменени с обозначените групи, при условие, че нормалната валентност на обозначените атоми не се превишава, и че заместването води до стабилно съединение. Когато заместителят е кето- (т.е., ==0) група, тогава са заменени 2 водородни атоми при обозначения атом.
За целите на настоящото изобретение понятието заместителна група се отнася до R1,
R2, R3, R'1,
R5, R6 и R7 или всяка група, избрана от групата, състояща се от -NO··,
NH2, -СООН, -СНО, ОН, алкокси кето, -S02, халоген, водород,
CN и арил.
Както е използвано тук, понятието противораково или антипролиферативно средства включва, но не се ограничава от алтретамин, бусулфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлоетамин, мелфалан, тиотепа, кладрибин, флуороурацил, флоксуридин, гемцитабин, тиогуонин, пентостатин, метотрексат,
6-меркаптопурин, цитарабин, кармустин, ломустин, стрептозотоцин, карбопдатин, цисплатин, оксалиплатин, ипроплатин, тетраплатин, лобаплатин, JM216, JM335, флударабин, аминоглутитимид, флутамид, госерелин, левпролид, мегестрол « · · · • · • · · ацетат, ципротерон ацетат, тамоксифен, анастрозол, бикалутамид, дексаметазон, блеомицин, дактиномицин, идорубицин, митоксантрон, диетилстилбестрол, преднизон, даунорубицин, доксирубицин, лозоксантрон, митомицин-с, плицамицин, паклитаксел, доцетаксел, топотекан, иринотекан,
9амино камптотекан, 9-нитро камптотекан, GS-211, етопозид, тенипозид, винбластин, винкристин, винорелбин, прокарбазин,
аспарагиназа, пегаспаргаза, октреотид, естрамустин, хидроксиуреа и съединенията, разкрити в U.S. Pat. No. 5,681,835, издаден на Timothy Wilson на 2 март, 1999. THF е абревиатура за тетрахидрофуран; DME е абревиатура за етиленгликол-диметил-етер.
За целите на настоящото изобретение понятието гостоприемник се отнася до бозайници, включително и хора.
Дозировка и формулировка
Съединенията на настоящото изобретение, които са селективни модулатори на естрогенния рецептор, могат да се прилагат като лечение или профилактика на ракови или други
болестни състояния по всякакъв начин, който осъществява
контакт на активното средство с мястото на действие на
средството в тялото на бозайник. Те могат да се прилагат по
всеки конвенционален начин, възможен за използване във връзка с лекарствата, или като индивидуални лекарствени средства или в комбинация с други съединения съгласно настоящото изобретение и/или лекарствени средства като противоракови или антипролиферативни средства. Когато се използват в комбинация, лекарствените средства могат да се прилагат заедно или отделно толкова дълго, колкото лекарствените средства или техните активни метаболити присъстват в гостоприемника в продължение на период на припокриване..Лекарствените средства могат да се • · · · • t прилагат самостоятелно, но се предимно се прилагат с фармацевтичен носител, избран въз основа на избраната схема на приложение и стандартната лекарствена практика.
Прилаганата доза, разбира се, ще варира според известните фактори, такива като фармакодинамичните характеристики на отделното средство и неговия начин и схема на прилагане;
възрастта, здравето и теглото на реципиента; природата и обхвата на симптомите;
вида на паралелното лечение;
честотата на лечение; и желания ефект.
Една дневна доза от активната съставка може да се очаква да бъде от около
0.001 до около
1000 милиграма на килограм телесно тегло, като предпочитаната доза е около 0.1 до около 30 mg/kg.
Дозирани форми на съставите, подходящи за приложение, съдържат от около 1 mg до около 100 mg активна съставка на единична доза. В тези фармацевтични състави активният компонент обикновено се съдържа в количество от около 0.5-95
тегловни % спрямо общата маса на състава. Активният компонент може да се прилага орално в твърди дозирани форми като капсули, таблетки и прахове или в течни дозирани форми като елексири, сиропи и суспензии. Може да се прилага и парентерално в стерилни дозирани форми.
Желатинови капсули съдържат активния компонент и прохообразни носители като лактоза, нишесте, целулозни деривати, магнезиев стеарат, стеаринова киселина и подобни. Подобни разредители могат да се използват за да се пресоват таблетките. Таблетките и капсулите могат да се произвеждат като форми за непрекъснато освобождаване за да осигурят непрекъснато освобождаване на лекарството в продължение на часове. Пресованите таблетки могат да имат покритие от захар или могат да бъдат покрити с филм за да се маскира неприятен • · · · · · • · • · вкус и да се защити таблетката от въздуха, или енетросолвентно покритие за селективно разпадане в стомашно-чревния тракт. Течните дозирани форми за орално приложение могат да съдържат оцветители или ароматизатори за да се повиши възприемането им от пациента.
Най-общо,подходящи носители за парентерални разтвори са вода, подходящо масло, солев разтвор, водна декстроза (гликоза) , и сродни захарни разтвори и гликоли като например пропилен гликол или полиетилен гликоли. Разтворите за
парентерално приложение съдържат предимно водноразтворима сол на активния компонент, подходящи стабилизатори, и ако е необходимо, буфери. Антиоксилители, като например натриев бисулфит, натриев сулфит, или аскорбинова киселина, самостоятелно или в комбинация, са подходящи стабилизиращи средства. Използват се също така лимонена киселина и нейните соли, и натриев EDTA. Освен това, парентералните разтвори могат да съдържат консерванти, като например бензалкониев хлорид, метил- или пропил-парабен и хлоробутанол. Подходящи фармацевтични носители са описани в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990, стандартен текст за справка в тази област, който е цитиран тук.
Синтез
Съединенията от настоящето изобретение могат да се получат по много, известни на специалистите в тази област органични синтези. Съединенията от настоящето изобретение могат да се синтезират, като се използват описаните по-долу методи, заедно с методи за синтез, известни в областта на синтетичната органична химия, или техни вариации както се прецени от специалиста в областта. Предпочитаните методи включват, но не • · · ·· · се ограничават от описаните по-долу. Всички цитирани източници са включени изцяло за справка.
Новите съединения съгласно изобретението могат да се получат като се използват реакциите и техниките, описани в този раздел. Реакциите се провеждат в разтворители, подходящи за реактивите и материалите, които се използват и са подходящи за реализация на превръщанията. От описанието, на методите за синтез, описани по-долу, може да се разбере също така, че всички предложени реакционни условия, включително избор на разтворител, реакционна атмосфера, реакционна температура, продължителност на експеримента и методи на преработка, са избрани като условия, стандартни за тази реакция, което би трябвало да се разбере веднага от специалиста в областта. За специалиста в областта на органичния синтез ще е ясно, че функционалните групи, които се намират в различни части на молекулата, трябва да са съвместими с предложените реактиви и реакции. Такива ограничения по отношение на заместители, които са съвместими с реакционните условия ще бъдат разпознати лесно от специалиста в областта и тогава трябва да се използват алтернативни методи. Изолирането на желаните съединения от това изобретение може да се постигне като се използват ©
стандартни хроматографски техники, известни на специалиста в областта.
В зависимост от структурата на крайния продукт, специалистът в областта ще прецени, дали са необходими защитни групи или функционални групи на прекурсора, които се превръщат в желаните групи. Защитните групи и тяхното използване в синтеза са описани в Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley 1991).
Общ синтез на ацилсулфонамид II
II
За превръщането на заместена акрилова киселина I в
ацилсулфонамид II се използва реакция за свързване със
сулфонамид R2SO2NH2 (Схема 1). Реакцията за свързване се
извършва в присъствието на DMAP и 1-(3-диметил-аминопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC). Други реактиви, освен EDC, които могат да се използват в тази реакция на свързване включват HATU, TBTU, BOP, руВОР, EDC, CDI, и DCC. Подходящи разтворители за реакцията на свързване включват СЬЬСЪ..
Схема 2: Общ синтез на ацилсулфонамид VIII
X
η = 1,2
пиридиниев трибромид
СН2С12
IV
Ацилсулфонамидите VIII се получават от заместен 1,2дихидронафтален III или заместен дихидро-бензоциклохептен III в пет етапа: 1) свързване по Heck, 2) халогениране, 3) свързване Suzuki, 4) и 5) реакция на сулфонилиране.
1. Heck реакция на свързване. Заместен 1,2-дихидро-нафтален III или заместен дихидро бензоциклохептен III (Х=халоген, тозилат, мезилат или трифлат) се свързва с метилакрилатен естер в присъствието на паладиев катализатор и основа при което се получават бензоциклохексен или дихидро бензоциклохептен IV.
Разтворителите за реакциите на Heck са добре познати на специалистите и включват амиди (напр., диметилформамид, диметилацетамид,
N-метилпиролидон), нитрили (напр., ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил), етери диметоксиетан, тетрахидрофуран), и въглеводороди (напр., (напр., циклохексан, бензен, толуен, ксилен) • ···
Паладиеви катализатори, подходящи за реакцията на свързване Heck включват, но не се ограничават от, Pd(OAc)z, PdCl2(CH3CN)2, или Pd2(dbah.
Основи, които се използват в реакцията на Heck включват карбонати на алкални метали и хидрогенкарбонати, ацетати на алкални метали, фосфати на алкални метали, и третични амини. Примери за основи за реакцията на свързване на Heck включват TEA, РМР (1,2,2, 6,6-пентаметилпиперидин) , Na-COj, Ag-COj, или NaHCO3. Предпочитани основи са третични амини.
След приключване на реакцията, катализаторът може да се получи като твърдо вещество и да се отдели чрез филтрация.
Суровото вещество се освобождава от разтворителя или разтворителите и се пречиства след това по методи, известни на специалистите в областта напр.
хроматографски.
За пример за получаване на дихидро бензоциклохептен IV, виж J. Chem. Soc. В,
1969,
638-643.
2. Халогениране
Халогениране на бензоциклохексен или дихидро бензоциклохептен IV може да се проведе чрез използване на различни електрофилни халогениращи реагенти, като например пиридиниев бромид пербромид или NBS за да се получи халоген бензоциклохексен и халоген дихидро бензоциклохептен V,
Реакциите на халогениране са добре известни на специалистите в областта и са описани в химическата литература. Виж напр.:
Larock, R.
С.
Comprehensive Organic
Transformations,
VCH
Publishers,
New
York, 1989.
3. Реакция на свързване Suzuki
Свързване по Suzuki на халоген бензоциклохексен или халоген дихидро бензоциклохептен V с борна киселина * ·
Ph)B(OH)2 в присъствието на паладиев катализатор и основа осигурява бис-арил заместен бензоциклохексен или бис-арил заместен дихидро бензоциклохептен VI. Подходящи разтворители за това свързване
Et2O, толуен, DMF, са, но не се ограничават от THF, Н20, DMSO, диоксан- и етанол, изо-PrOH, или комбинация от два или няколко от тези разтворители. Реакцията се провежда присъствието на паладиев катализатор, например, [ (С6Н5) 3Р] 2PdCl2, PdCl2(dppf), или
Подходящи основи за Suzuki реакция на свързване са
TEA, КОН,
Т1ОН, Na2CO3, Cs2CO3, и К2СО3. Виж, например, Miyaura, N.,
Suzuki, A.
Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Suzuki,
Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; и Suzuki,
Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich,
A , J.
A. in
F., и
Stang, Р. J., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998, pp. 49-97.
4. Хидролиза.
Превръщането на бис-арил заместен бензоциклохексен или бис-арил заместен дихидро бензоциклохептен VI в съответната заместена акрилова киселина VII се провежда като се използва стандартна реакция на хидролиза.
Подходящи основи са хидроксиди или карбонати в етер, алкохол, или системи разтворители алкохол с вода или етер с вода. Виж Larock, R.
С., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New
York, 1989.
5. Сулфонилиране.
За превръщане на заместена акрилова киселина VII в ацилсулфонамид VII се използва реакция за свързване с сулфонамид R2SO2NH2. Виж експерименталната секция на Схема 1.
Общ синтез на бензопиран XIII
XI
KOH.THF, МеОН
R2SO2NH2 , EDC
DMAP, СН2С12
0 5 11 R2—S—N“1 II 0 J0
R6
1
Y7|I
А
и R3
XIII
Бензопиран XIII може да се получи от заместен 2Н-хромен
IX като се използва реакционна последователност, подобна на тази от
Схема с няколко модификации. Едната от тях е, че при синтеза на бензопиран
XIII не са необходими етапите халогениране по suzuki, тъй като заместителят, който съдържа и свързване фенил R6 вече присъства в изходното вещество 2Нхромен IX. Втората модификация е, че е необходима следваща реакция за свързване за превръщане на ОН група 2Н-хромен IX в тозилат, мезилат или трифлат. Получаването на бензопиран XIII от заместен 2Н-хромен IX се извършва в 4 етапа: 1) получаване на арил-Х свързващ компонент за следваща Heck реакция, напр.
трифлуоро-метансулфонил естер, 2) Heck реакция на свързване, хидролиза, сулфонилиране.
Получаване на трифлуорометансулфонил естер X от фенол IX известно от литературата. Виж:
Larock, R.
С. Comprehensive
Organic Transformations, VCH
Publishers,
New York, 1989.
* «
Следващите превръщания на арил-OTf X в бензопиран XIII (етапи
2-4) могат да се осъществят като се използва методът, описан в
Схема 2.
Схема 4: Общи методи за синтез на тетразол XV
Тетразол XV се получава от бензалдехид XIII в два етапа. Първият етап е 1,2-присъединяване на ацетонитрил към бензалдехид XIII, последвано от отделяне на вода при което се получава цинамонитрил XIV. Използва се основа, като например КОН за депротониране на водород от метиловата група на ацетонитрил в тази реакция. Вторият етап включва добавяне на азид към цинамонитрил XIV, при което се получава тетразол XV в присъствието на катализатор Lewis киселина. Евентуално,
С) съединение XV може да се функционализира допълнително чрез метилиране на тетразоловата група. Такова N-метилиране е добре известно в областта.
XVI бензоциклохептенил тетразол XIX
H2C=CHChl, TEA [(С6Н5)зР]2Р0С12, DMF
XVII
XVIII
XIX
Дихидро бензоциклохептенил тетразол XIX може да се получи от дихидро бензоциклохептенил фенол XVI в три етапа. Етап 1) получаване на трифлат XVII; етап 2) Heck свързване, и етап 3) образуване на тетразол. Получаването на тетразол XIX включва прибавяне на азид към цинамонитрил XVIII в присъствието на катализатор Lewis киселина. Евентуално, съединение XIX може да се функционализира допълнително чрез метилиране на тетразоловата група. Виж Схема 4.
Схема 6:
Общ синтез на тетрахидронафталени и тетрахидробензоциклохептени
η = 1,2
R2SO2NH2, EDC
DMAP, CH2CI2
« · • · ♦» е
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението може да се разбере по-подробно чрез следните примери. Други характеристики на изобретението ще станат ясни на специалистите в областта като се проследи описанието и примерните включвания, които са дадени за илюстрация и не го ограничават.
Пример I
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-
акрилоил)-метансулфонамид lb
Методика 1,
Метод А. Към разтвор на 3—[ 4—(Z)-(1,2дифенилбут-1-енил)фенил]-акрилова киселина (1а, съединение I, R3H, R6=H) (666 rag, 1.87 mmol) в CH2C12 (10 mL) се добавя метансулфонамид (711 mg, 7.47 mmol), 1—[3— (диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDO (МО mg, 2.82 mmol), и 4-диметиламинопиридин(344 mg, 2.82 mmol).
След една нощ разбъркване сместа се подкислява с IN НС1, и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични фази се измиват със солев разтвор и се сушат (MgSO4) . Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 5% метанол/СН2С12), при което се получава ацилсулфонамид (lb) като бяло, твърдо вещество (695 mg, 86%) : *Н NMR (CDC13) δ 7.61 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 7.39-7.09 (m, 12H) ,
6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.23 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; ESI m/z: 430 Q (M-H-, 100%) .
Пример II
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид 1с
Получава се от свързване на 1а (съединение I, R3=H, R6=H) и бензен сулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А.
Добив (76%); ХН NMR (CDC13) δ 8.41 (br. s, 1Н), 8.08 (d, J=8.4
Hz, 2H), 7.65-7.07 (m, 16H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.23 (d,
J=15.7 Hz, 1H) , 2.46 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.92 (t, J=7.3 Hz,
3H) ; ESI m/z: 492 (M-H-, 100%).
Пример III
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-С-фенил-метансулфонамид Id ♦ ··· • · • · · ♦ • ·· · •· •· • * · • ·· • · ·· • · · · ♦» • ·· ·· ♦
♦
*
Получава се от свързването
описан и .-толуен сулфонамид по метода, Добив (61%); ХН NMR (CDC1O δ 7.59 (d, в методика
J=15.7 Hz,
7.10 (m, 17Н) , 6.13 (d,
1H) ,
ESI m/z:
Пример IV
Получаване
1, Метод А.
1Н) , 7.39J=15.7
Hz,
Hz, на междинно съединение 3-[4-(8,9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилова киселина метилестер
2Ь
на 9съединение III, R3=H, Х=Вг, mL) се добавя метилакрилат
Към разтвор бензоциклохептен (2а, д, 41 mmol) в DMF (30 mmol), триетиламин (29.0 бис(трифенилфосфин)паладиев(II) Сместа се поставя в автоклав (4-бромофенил)-6,7-дихидро-5Нп=2) (12.38 (38.2 д, 444 д, 286 mmol), и хлорид (7.0 д, 10.0 mmol), и се загрява при 100 °C в продължение на 4 дни. Разтворителят се отстранява при понижено •9 V··· • · налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 7.5 до 15%
EtOAc/хексан), при което се получава естер (2Ь) като бяло, твърдо вещество (11.4 д, 90%) : ХН NMR (CDC13) δ 7.69 (d,
•41 •« · • · • · · • · · · · • ·
J=15. .7 Hz, 1Н) , 7.45 (d, J=8. 1 Hz, 2H) , 7.24 (m, 5H) , 6.98 (m,
1Н), 6.52 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.43 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 3.81 (s,
ЗН) , 2.65 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.17 (m, 2H), 1 .98 (m, 2H); APcI
m/z: 346 (M+H+CH3CN+, 100%) .
Пример V
Получаване на междинно съединение 3-[4-(6-(бромо-8,9-дихидро©7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилова киселина метилов естер 2с
Към разтвор на олефина (2Ь) (5.44 д, 17.9 mmol) в СН-С1 (300 mL) при 0 °C.
се добавя пиридиниев бромид пербромид (90%,
7.0 д, 19.6 mmol) на порции за 0.5 часа. След разбъркване 1
часа разтворът се измива с вода , наситен воден разтвор на
NaHSC>3, и се суши (MgSOJ . Разтворителят се отстранява при
понижено налягане, при което се получава бромид (2с) под
формата на масло (6 .85 g, 100%) : XH NMR (CDC13) δ 7.69 (d,
J=16.1 Hz, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20 (m, 5Н) , 6.80 (d,
J=7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=16.1 Hz, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 2.79 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.0 Hz, 2Н), 2.30 (т, 2Н) ,· APcI m/z:
424 (M+H+CH3CN+, 100%) .
Пример VI • β ····
• · · · · · · • · · · · · • · · ♦ ♦ · · • · · · · · ·
Получаване на междинно съединение 3-[4-(6-Фенил-8,9-дихидро7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилова киселина метилов естер 2d
Към разтвор на бромида (2с) (6.85 д, 17.9 mmol) в DME (125 mL) се добавя бензенборна киселина (3.25 д, 26.8 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (2.1 д, 1.8 mmol), и 2N воден разтвор на натриев карбонат (13.5 ml,) . След варене под обратен хладник една нощ, разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел,
7.5 EtOAc/хексан до 100% EtOAc), последвано от прекристализация от EtOAc при което се получава (2d) като
бяло, твърдо вещество (4.24 д, 62%) : TH NMR (CDC13) δ 7.58 (d,
J=16. 1 Hz, 1Н), 7.20 (m, 10Н) , 6.92 (d, J= -8.1 Hz, 2H) , 6 .85
(dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1Н) , 6.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 3.78 (s,
ЗН), 2.82 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2. 40 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.20 (m,
2Н) ; APcI m/z: 422 (M+H+CH3CN+, 100%).
Пример VII
Получаване на 3-[4-(6-Фенил-8,9-дихидро-7Н-бензо-циклохептен5-ил)-фенил]-акрилова киселина 2е
2е «· ··· ·
Към разтвор на естер (2d) (4.2 д, 11.0 mmol) в метанол (370 mL) и THF (225 mL) се добавя 1N КОН (188 mL). След една нощ разбъркване сместа се загрява до 50 °C за 0.5 часа и се оставя да се охлади до стайна температура След разбъркване 2 часа разтворителят се отстранява частично при понижено налягане, сместа се подкислява с IN НС1, и се екстрахира с
EtOAc. Обединените органични фази се измиват с вода, солев разтвор и се сушат (MgSO4) . Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се стрива (EtOAc), при което се получава киселина (2е) като бяло, твърдо вещество (3.86 д, 96%) : ХН NMR (CD3OD) δ 7.54 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 6.28 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27-7.08 (m, 8H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.76 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.83 (t, .7=7.0
Hz, 2H), 2.37 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.14 (m, 2H) ; ESI m/z: 365 (M-H, 100%) .
Пример VIII
Получаване на N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил)-метансулфонамид 2f
Получава се от свързването на 2e и метилсулфонамид no
метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (68%); lH NMR
(CDCI3) δ 7.66 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 7.18 (m, 10H), 6.95 (d,
J=8.1 Hz, 2Н) , 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=15.7 Hz,
·· · ♦ · · · · ·· ·« · • · · ······· ··· ·· ····· • · ··· · · · · *···· ···« ····· · ·· ·44 .........
1Η), 3.36 (s, ЗН), 2.82 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H); ESI m/z: 442 (M-H~, 100%).
Пример IX
Получаване на М-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-бензенсулфонамид 2 g
Получава се от свързването на 2е и бензен сулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (70%); ’н NMR (d6DMSO) δ 12.25 (s, 1Н), 7.94 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 7.66 (m, 3H) , 7.42 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 7.34-7.14 (m, 10H) , 6.88 (d, J=8.1
Hz, 2H), 6.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.79 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) ; ESI m/z: 504 (M-H~,
100%).
Пример X
С-Фенил-N-{3-[4- (6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензо-циклохептен-5ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид 2h
2h f ····
Получава се от свързването на 2е и .-толуен сулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (58%); ESI т/z: 518 (М-Н', 100%) .
Пример XI
Получаване на междинно съединение 3-[4-(3,4-дихидро-нафтален1-ил)-фенил]-акрилна киселина метилов естер 2j
Получава се от свързване по Heck на 4-(4-бромофенил)-1,2дихидро-нафтален (21, съединение III, RJ=H, Х=Вг, η-l) и метил акрилат по общия метод, описан за пример 2b (J. Chem. Soc. В, 1969, 638-643). Добив 74%; APcI m/z: 332 (M+H+CH3CN+, 100%).
Пример XII
Получаване на междинно съединение 3-[4-(2-бромо-З,4-дихидронафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина метилов естер 2к
Получава се при бромирането на 2j по общия метод, описан за пример 2с. Добив 100%; ApcI m/z: 410 (M+H+CH3CN+, 100%).
·· · ·· · · · ·· · * · • « ···« · · · • · ··· · · ·· ····· ·«·· · · · · · ·
Пример XIV
Получаване на Междинно съединение 3-[4-(2-фенил-З,4-дихидронафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина Метилов естер 21
Получава се от (R6-Ph)В(ОН)2 където свързването на
R6=H, по общия
2к и бензенборна киселина, метод, описан за пример 2d.
Добив 50%; APcI m/z:
08 (M+H+CH.iCN1, 100%) .
Пример XV
Получаване на междинно съединение 3-[4-(2-фенил-З,4-дихидронафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина 2т
Получава се от осапунването на естер 21 по общия метод, описан за пример 2е. Добив (77%). 1Н NMR (DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 7.52 (m, 3H), 7.23-7.00 (m, 10H), 6.53 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.91 (br t, J=7.9 Hz, 2H) , 2.71 (br t, J=7.9 Hz, 2H); ESI m/z: 351 (M-H-, 100%).
Пример XVI
Получаване на N-{3-[4-(2-фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)фенил]-акрилоил}-метансулфонамид 2п
Получава се
от свързването на
2т и метилсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив
ESI m/z:
428 (М-Н-, 100¾) .
Пример XVII
Получаване на N-{3-[ 4-(2-фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)фенил]-акрилоил]-бензенсулфонамид 2о
2о
Получава се от свързването на 2т и бензен сулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (65%); ESI m/z: 490 (М-Н', 100%) .
Пример XVIII
Получаване на междинно съединение трифлуоро-метансулфонова киселина 4-(3-фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенилов естер ЗЬ
(CF3SO2)2O
----------->пиридин, СН2С12
За
ЗЬ ·· ···· ·· ·* ·* · • · · · · · · · ·· • 9 · · · · · * ·· • · · · · · · · a ····· • · · 4 · · · · ·· ·· »48 .........
Към разтвор на
4- (3-фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенол (Justus
Liebigs Ann. Chem.
1971, 744, 164-177.) (За, съединение IX,
R3=H, Rg=H) (3.18 g, 10.58 mmol) в CH2C1;· (100 mL) при 0 C. ce добавя пиридин (2.09 g, 26.5 mmol) последван от анхидрид на трифлуорометансулфонова киселина(3.68 д, 13.2 mmol). Разтворът се бърка 15 min и се оставя да се затопли до стайна температура. След разбъркване 2 часа сместа се разрежда с вода, и се екстрахира с СН2С12. Обединените органични фази се измиват с вода, солев разтвор и се сушат (MgSOJ .
Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 7.5% EtOAc/хексан), при което се получава трифлат ЗЬ (съединение X, R3=H, R6;=H) като бяло, твърдо вещество (4.0 д, 88%); 3Н NMR (CDC1.J δ 7.18 (m, 8Н) ,
6.93 (m, ЗН) , 6.86 (dt, J=7.5, 1.1 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J=7.9,
1.6 Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H) ; 39F NMR (CDC1J δ -73.15.
Пример XIX
Получаване на междинно съединение 3-[4-(3-фенил-2Н-хромен-4ил)-фенил]-акрилова киселина метилов естер Зс
Получава се от свързване по Heck на ЗЬ и метилакрилат по общия метод, описан за пример 2Ь. Добив (94%); APcI т/z: 410 (M+H+CH3CN+, 100%) .
Пример XX ·· ···· ·· 99 · · ·· · · · · · · · · • · · · · · ♦ · · · • · · · · · · · · · ···· ··»···· ·«· ·· *?9 .........
Получаване на междинно съединение 3-[4-(3-фенил-2Н-хромен-4ил)-фенил]-акрилова киселина 3d
3d
Получава се от осапунване (хидролиза) на естер Зс по общия метод, описан за пример 2е. Добив (863); ESI ш/ z: 353 (М-Н', 100¾) .
Пример XXI
Получаване на N-{3-[4-(3-фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]акрилоил}-метансулфонамид Зе
Получава се от свързването на 3d и метилсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (35%); ESI m/z: 430 (М-Н’, 100%) .
Пример XXII • е · • · · • · · · • · ···· • е · ·· ·
♦ ··· ·· ·· •· · · •· · • ·· · • ·· ·· ····
Получаване на N-(3-[4-(3-фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид 3f
Получава се от свързването на
3d и бензен сулфонамид по
метода, описан в методика. 1, Метод А. Добив (46%);
ESI m/z:
492 (М-Н, 100%)
Пример XXIII
Получаване на междинно съединение 3-[4-(1,2-дифенил-бут-1енил)-фенил]-акрилонитрил 4Ь
4а
4Ь
Суспензия от калиев хидроксид (85%, 260 mg, 3.9 mmol) в CH3CN (25 mL) се загрява до кипене под обратен хладник и на порции се прибавя (Z)-1,2-дифенил-1-(4-формилфенил)-1-бутен (4а, съединение XIII, R3=H, R6=H) (Willson J. Med. Chem. 1994, 37, 1550-1552) (1.0 g, 3.18 mmol). След варене под обратен хладник 5 min, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с
EtOAc. Обединените органични фази се измиват със солев разтвор и се сушат (MgSOJ . Разтворителят се отстранява при понижено
налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 15% EtOAc/хексан), при което се получава нитрил (4Ь, съединение XIV, R3=H, R6=H) като бяло, твърдо вещество (616 mg, 57%) : 3Н
NMR (CDC13) δ 7.39-7.07 (m, 13Н), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.69 (d, J=16'.9 Hz, 1H) , 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; HRMS изч. за C25H21N (M+H+) 335.1674; намерено 335.1679.
Пример XXIV
Получаване на 5-(2-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-винил}-
1Н-тетразол 4с
Към разтвор на алуминиев хлорид (1.82 д, 13.5 mmol) в THF (20 mL) при 0 °C се добавя натриев азид (1.77 g, 27 mmo 1) , след това нитрил (4Ь) (888 mg, 2.65 mmol).
Сместа се бърка 10 min и се загрява до кипене под обратен хладник.
След варене под обратен хладник една нощ, сместа се разрежда с IN НС1, и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични фази се измиват с вода, солев разтвор и се сушат (MgSOJ .
Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 10-20% метанол/СН2С12) , при което се получава тетразол (4с, съединение XV, R3=H, R'’H) като бяло, твърдо вещество (700 mg, 70%) : 3Н NMR (CDC13) δ 7.63 (d, J-16.5 Hz,
1H), 7.39-7.11 (m, 12H) , 6.98 (d, J=16.5 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.94 (t, J-7.3 Hz, 3H); ESI m/z: 377 (M-H‘, 100%).
Пример XXV
Получаване на междинно съединение трифлуоро-метансулфонова киселина 4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенилов естер 5Ь
Към разтвор на б,7-дихидро-8-фенил-9-(4-хидроксифенил)5Н-бензоциклохептен (J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059) (5а, съединение XVI, R3=H, R6=H) (500 mg, 1.60 mmol) в CH2C12 (15 mL) при 0 °C. се добавя пиридин (316 mg, 4.0 mmol), последван от трифлуорометансулфонов анхидрид (560 mg, 2.0 mmol). Разтворът се бърка 30 min и се разрежда с вода, и се екстрахира с СН2С1. Обединените органични фази се измиват с вода, солев разтвор и се сушат (MgSOJ . Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 7.5% EtOAc/хексан), при което се получава трифлат (5Ь, съединение XVII, R3=H, R6=H) като бяло, твърдо вещество (665 mg, 94%): ХН NMR (CDC13) δ 7.30-7.09 (m, 12Н), 6.82 (dd,
J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H).
Пример XXVI
Получаване на междинно съединение 3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилонитрил 5с
Към разтвор на трифлата (5Ь) (560 mg, 1.25 mmol) в DMF (6 mL) се добавя акрилонитрил (2.10 д, 39.6 mmol), триетиламин
(2.90 д, 28.6 mmol), и бис(трифенил-фосфин)паладиев(II) хлорид (700 mg, 1.0 mmol) . Сместа се поставя в автоклав и се загрява при 100 °C в продължение на 4 дни. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 15% EtOAc/хексан) , при което се получава нитрил (5с, съединение XVIII, R3=H, R6;=H) като бяло, твърдо вещество (199 mg, 46%) : гН NMR (CDC1, ) δ 7.30-7.13 (m, 11Н), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H) , 5.75 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.19 (m, 2H)
Пример XXVII
Получаване на 5—{2—[4-(б-фенил-8,9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил)-фенил]-винил}-1Н-тетразол 5d
5d
···· · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · ···· · · · • * · • · • · · • · · · ·
«· ·· г л · · ···· • · ·
54
Към разтвор на алуминиев хлорид (175 mg, 1.31 mmol) в THF
(4 mL) при 0 °C се добавя натриев азид (170 mg, 2 . 61 mmol),
след това нитрил (5с) (133 mg, 0.38 mmol) . Сместа се бърка 10
min и се загрява до кипене под обратен хладник. След варене
под обратен хладник 5 часа сместа се разрежда с IN НС1, и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични фази се измиват с вода и сушат (MgSOi) . Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 10-20 метанол/СН2С12) , при което се получава тетразол (5d, съединение XIX, R3=H, R6=H като бяло, твърдо вещество (84 mg, 56%) : 3Н NMR (CDC13) δ 7.49 (d, J=16.8 Hz, 1H) , 7.34-7.06 (m,
12H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.79 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H) , 2.84 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H) ; ESI m/z: 389 (M-H, 100%) .
Пример XXVIII
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-С,С,С-трифлуоро-метансулфонамид
методика 1, Метод В
Пример 1е: Към разтвор на 1а (0.20 д, 0.564 mmol) в СН2С12 (3 mL) се прибавят трифлуорометансулфонамид (0.236 д, 1.58 mmol), 4-диметиламинопиридин (0.104 д, 0.851 mmol), и 1[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.162 g, 0.851 шпо 1) .
След разбъркване при стайна температура в продължение на 24 часа, се добавя смола PS-Трисамин (0.600 mg) и бъркането продължава един час. Смолата се събира чрез вакуумно филтруване и се измива с 5% МеОН в СН2С12. Смолата се третира -с 5% TFA в СН2С12 (5 mL) и се събира чрез вакуумна филтрация. Филтратът се концентрира под вакуум. Добив на съединение 1 като бледо жълто твърдо вещество (0.041 mg, 15¾) : :Н NMR (DMSO-de) δ 7.38-7.09 (m, 13Н) , 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H) ,
6.29 (d, J=15.8 Hz, 1H) , 2.35 (q, J=7.4 Hz), 0.82 (t, J=7.4
Hz, 3H); ApcI m/z=484.2 (M-H-) .
Пример XXIX
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-2-нитро-бензенсулфонамид
Пример If: Получава се от свързването на la и 2-
нитробензенсулфонамид по метода, описан в методика 1 , Метод В.
Добив (22%); XH NMR (dg-DMSO) δ 8.18 (d, 0=5.2 Hz, 1Н), 7.99
(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 2Н), 7.44-7.08 (m, 13Н), 6.86
(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J=15 . 7 Hz, 1Н) , 2.36 (4/ J=7.4 Hz,
2H) , 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 539 (M+H1)
Пример XXX
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-3-нитро-бензенсулфонамид
Пример lg: Получава се от свързването на la и 3-
нитробензенсулфонамид по метода, описан в методика 1 , Метод A.
Добив (14%); ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.59 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 8 . 4 7
(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7 .7 Hz, 1H) 7.87 (t, J=8 . 1 Hz,
1H), 7.38-7.07 (m, 13H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.38 (d,
J=15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 0.81 (t, J=7 .4 Hz,
ЗН) ; APcI m/z: 537 (M-H) .
Пример XXXI
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил)-4-нитро-бензенсулфонамид
Пример 1h:
Получава се от свързването на 1а и
4нитробензенсулфонамид по метода, Добив (32%); ХН NMR (d6-DMSO) δ (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38-7.07 (m, 6.35 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.35
J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 538 (M) описан в методика 1, Метод A.
8.33 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 8.08
13H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.81 (t,
Пример XXXII
Получаване на Ν-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-2-трифлуорометил-бензенсулфонамид
Пример li : Получава се от свързването на la и 2-
(трифлуорометил (бензенсулфонамид (Synlett, 1997, 375) no
метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (14 %); 7H NMR (d-
DMSO) δ 12.49 (br s, 1H) , 7.98-7.90 (m, ЗН) , 7.39 -7.08 (m,
13H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.47 ( :d, J=15.7 Hz, 1H), 2.36
(q, J=7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 562
Пример XXXIII
Получаване на Ν-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-3-трифлуорометил-бензенсулфонамид
Пример lj:
Получава се от свързването на
1а и
3(трифлуорометил)бензенсулфонамид (Synlett, 1997,
375) по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (35%); гН NMR (d6DMSO) 5 8.22-8.08 (m, ЗН) , 7.86 (t, J=7.7 Hz, 1H) (m, 13H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.40 (d, J=15.7
7.42-7.07 ' Hz, 1H) ,
2.35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 562 (M+H+) .
• ·
Пример XXXIV
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-4-трифлуорометил-бензенсулфонамид
Пример Ik: Получава се от свързването на 1а и 4(трифлуорометил)бензенсулфонамид (Synlett, 1997, 375) по
метода, описан в методика 1, Метод В. . Добив (18 %); TH NMR (d6-
DMSO) δ 12.46 (br s, 1H) , 8.11 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.99 (d,
J=8.5 Hz, 2H) , 7.40-7.07 (m, 13H) , 6.84 ( d, J=8.1 Hz, 2H) ,
6.40 (d, J=15. 7 Hz, 1H), 2.35 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.81 (t,
J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 562 (M+H+)
Пример XXXV
Получаване на 4-циано-И-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид
Пример 11: Получава се от свързването на 1а и 4цианобензенсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод В.
·· ·♦♦· ·· ·· ·· • · · ···· ♦ • • · • · ·
• · · · · · · «· ···· · · · • ··· • · •
’..’’«59 *·....... •
Добив (21%); ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.09-8.03 (m, 4H) , 7.94 (d,
J=8.0 Hz, 1Н) , 7.40-7.07 (m, 12H), 6.84 ( d, J=8.0 Hz, 2H) ,
6.40 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 0.82 (t,
J=7.4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 519 (M+H+)
Пример XXXVI
Получаване на 2-хлоро-№-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-
акрилоил}-бензенсулфонамид
Пример lm: Получава се от свързването на 1аи 2хлоробензенсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (19%); :Н NMR (d6-DMSO) δ 12.56 (s, 1Н) , 8.09 (d,J=7.7
Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 3H), 7.39-7.08 (m, 13H), 6.85 (d,J=8.1
Hz, 2H), 6.47 (d, J=15.8 Hz, 1H) , 2.36 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 528 (M+H1-)
Пример XXXVII
Получаване на З-хлоро-N-{3-[4-(1,2-дифенил~бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид
Пример In: Получава се от свързването на 1а и 3хлоробензенсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод В.
····
···· · · · · ·· U0 ...... • · • · ·
Добив (25% ) ; гН NMR ( d6-DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 7.88-7.76 (m,
ЗН) , 7.63 (t , J=8.1 Hz, 1H) , 7.42-7.07 (m, 13H), 6.84 (d,
J=8.0 Hz, 2Н) i, 6.40 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.36 (q, J=7.3 Hz,
2Н) , 0.82 (t, J=7.3 Hz , 3H); APcI m/z: 527 (M-H~)
Пример XXXVIII
Получаване на 4-χπορο-Ν-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид
Пример 1о: Получава се от свързването на 1а и 4хлоробензенсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (22%); NMR (d6-DMSO) δ 12.31 (br s, 1H) , 7.90 (d,
J=8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.39-7.07 (m, 13H) , 6.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 527 (M-HJ .
C Пример XXXIX
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-2-метил-бензенсулфонамид
1Р
Пример Ip:
Получава се от свързването на
1а и о— толуенсулфонамид по метода, описан в методика 1,
Метод В.
Добив (37%) ;
NMR (CD3OD) δ 11.63 (br s,
1H), 7.54 (d,
J=15.7 Hz, 2H) , 7.39-7.09 (m, 15H) , 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H) ,
6.81 (s, .1H) , 6.41 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 3.02-2.73 (s, 3H) , 2.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.83 . (t, J=7.3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 508 (M+H+) .
Пример XL
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]
акрилоил}-3-метил-бензенсулфонамид
Пример lq: Получава се от свързването на 1а и ттолуенсулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан в
методика 1, Метод В. Добив ( 24%) ; lH NMR (CDCI3) δ 7.86 (m,
2Н) , 7.50 (d, J=15.7 HZ, 1Н) , 7.42-7.07 (m, 14H), 6.86 (d,
J=8.4 Hz, 2Н) , 6.27 ( d, J=15 .7 HZ, 1H) , 2.47 (q, J=7.3 Hz,
2Н) , 2.41 (s, ЗН) , 0 . 93 (t, J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z : 508
(М+Н+) .
Пример XLI
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-4-метил-бензенсулфонамид • · ··«
Пример 1г: Получава се от свързването на 1а и р-
толуенсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод B.
Добив (42%); гН NMR (CD3OD) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7. 37-
7.08 (m, 15Н) , 6.87 (d, J=8 .2 Hz, 2H), 6.32 (d, J=15.7 Hz,
1Н), 2.44 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 2.40 (s , 3H), 0.89 (t, J=7.3 Hz,
ЗН) ; APcI m/z: 508 (М+Н+) .
Пример XLII
Получаване на 4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-бензоена киселина метилов естер
Пример 1s:
Получава се от свързването на
1а и
Р карбоксибензенсулфонамид метилов естер (Synlett, 1997, 375) по
метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (25 %); JH NMR (df>-
DMSO) δ 8 .13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7 .39-
7.07 (m, 13H) 1 , 6 .84 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.40 (d, J=15.7 Hz,
1Н), 3.86 (s, 3H) , 2.36 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 2.41 (s , 3H) , 0.82
(t, J=7.3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 552 (M+H+ )
Пример XLIII
·· ····
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1~енил)-фенил]акрилоил}-4-метокси-бензенсулфонамид
Пример It: Получава се от свързването на 1а и 4метоксибензенсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (24%); ХН NMR (d6~DMSO) δ 12.04 (br s, 1H) , 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.38-7.07 (m, 15H) , 6.84 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.39 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 525 (M+H+)
Пример XLIV
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил]-3-метокси-бензенсулфонамид
Пример lu: Получава се от свързването на 1а и 3метоксибензенсулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (27%); ХН NMR (d6-DMSO) δ 12.18 (br s, 1H) , 7.53-7.07 (m, 17H) , 6.84 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.40 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 522 (M-H-)
Пример XLV ·· ····
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-4-хидрокси-бензенсулфонамид
Пример lv: Получава се
трибромид (3 eq) в CH2C12 при
XH NMR (d6-DMSO) δ 11.95 (br
J=8.8 Hz, 2H), 7.38-7.07 (m,
6.38 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2 .
от It чрез третиране с борен стайна температура. Добив (29%); s, 1Н), 10.57 (s, 1Н), 7.71 (d,
13Н) , 6.85 (t, J=8.8 Hz, 4H) , (q, 0=7.4 Hz, 2H), 0.82 (t,
J=7.4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 510 (M+H+)
Пример XLVI
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-3-хидрокси-бензенсулфонамид
Пример lw:
Получава се от lu чрез третиране с борен трибромид (3 eq) в CH-Clj при стайна температура.
Добив (57%);
’Ή NMR (d6-DMSO) δ 12.15 (br s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 7.41-7.02 (m, 17H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.42 (d, J=15.7 Hz, 1H) ,
2.37 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 510 (M+H+) ·· ····
Пример XLVII
Получаване на З-хлоро-пропан-1-сулфонова киселина {3-(4-(1,2дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид
Пример 1х: Получава се от свързването на
1а и 3хлоропропансулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (80%); ]Н NMR (df,-DMSO) δ 11.82 (br s, 1H) , 7.48 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.87 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 3.71 (t, 2H) , 3.52 (t, 2H), 2.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.07 (p, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 492 (M-H)
Пример XLVIII
Получаване на (4-(3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов
естер
Пример 1у: Получава се от свързването на 1а и 4-ВОС сулфаниламид (Хетероцикли, 1996, 2741; Synlett, 1997, 375) по ·· ····
метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (67%); ХН NMR (ds-
DMSO) δ 12 .02 (br s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 7.78 (d, J=8.8 Hz,
2Н) , 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38- 7.08 (m, 13H), 6.83 (d,
J=8.4 Hz, 2H) , 6.38 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.36 (q. J=7.3 Hz,
2Н) , 1.44 (s, 9Н), 0.82 (t, J=7.3 Hz, ЗН) ; APcI m/z: 607 (M-H~)
Пример XLIX
Получаване на 3-Пиперидин-1-ил-пропан-1-сулфонова киселина (3[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид
Пример 1z:
Получава се от свързването на 1х и пиперидин (15 eq) в тетрахидрофуран при кипене под обратен хладник.
Продуктът се отделя като утайка от смес на етилацетат и IN НС1
като HCl-сол. Добив (60%); XH NMR (de-DMSO) δ 11.90 (br s,
1H), 7.47 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.87 (d,
J=7. 7 Hz, 2H), 6.53 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.08 (br, 2H) , 2.95
(br, 1H), 2.81 (br, 2H), 2.37 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 2.08 (br,
2H), 1.71 (br, 6H) , 1.62 (br, 1H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H) ;
APcI m/z: 541 ( M-H’) .
Пример L
Получаване на 4-aMMHO-N-(3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил] акрилоил}-бенз енсулфонамид
Пример
• » ···· • · •
Получава третирането на трифлуорооцетна киселина (50% в СЬПСЬ) . Добив (92%);
(ds-DMSO) δ 11.71 (br s, 1Н) ,
7.382Н) ,
Пример LI
Получаване на етансулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенил-бут-1енил)-фенил]-акрилоил}-амид
Пример 1 у:
Получава се от свързването на 1а и етансулфонамид (Synlett, 1997,
375) по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (25%); гН NMR (d6-DMSO) δ 11.67 (br s, 1H), 7.47 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.86 (d,
J=8.4 Hz, 2H) , 6.47 (d, J-15.7 Hz, 1H) , 3.37 (q, J=7.4 Hz,
2H) , 2.36 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.83 (t,
J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 444 (M-H).
Пример LII • · • · · · • · · · • · ··· ·· · ···· « · ··· · · ·· ····· ·· 6$· .........
Получаване на 4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-N,N-диметил-бензамид
Пример 1сс: Получава се от свързването на 1аа с Ν,Νдиметилглицин (2.8 eq) като се използва 4-диметиламинопиридин (1.5 eq) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.5 eq) в СН2С12 при стайна температура. Продуктът се изолира като хидрохлоридната сол. Добив (28%); 3Н NMR (dg-DMSO) δ 10.26 (br s, 1H) , 7.76 (q, J=8.5 Hz, 4H) , 7.38-7.08 (m, 13H) , 6.81 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.34 (d, J=15.7
Hz, 1H) , 3,35 (br s, 2H) , 2.39-2.35 (m, 8H) , 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 594 (M+H+) .
Пример LIII
Получаване на пропан-2-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенил
бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид
Пример ldd: Получава се от свързването на 1а и изопропилсулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (13%); ХН NMR (d6-DMSO) δ 11.60 (br s, 1H), 7.46 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.86 (d,
J=8.1 Hz, 2H),
J=7.3 Hz, 2H),
6.48 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.37 (q,
1.23 (d, J=7.0 Hz, 6H) , 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H);
APcI m/z: 460 (M+H+) .
Пример LIV
Получаване на пропан-2-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)-фенил]-акрилоил]-амид
Пример lee: Получава се от свързването на
1а и [ (4флуорофенил)метил]сулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (32%);
гН NMR (dg-DMSO) δ
11.63 (br s, 1H), 7.53 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 16H),
6.87 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.41 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H),
2.37 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3H) ; APcI m/z:
526 (M+H+) .
Пример LV
Получаване на 4-{3-[4- (1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-бензоена киселина ноос
1« • · • · · · • · • · ··· ·· · · · · · • · ··· · · ·· ····· ’·· 7’σ·
Пример Iff: Получава се от хидролиза на Is като се използва 4N воден разтвор на натриев хидроксид (2 eq) в 4:1 диоксан/метанол при стайна температура. Добив (82%); JH NMR (d6-DMSO) δ 13.48 (br s, 1H), 12.36 (br s, 1H), 8.10 (d, J=8.0
Hz, 2H) , .8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.39-7.07 (m, 13H) , 6.84 (d,
J=8.1 Hz, 2H), 6.41 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.35 (q, J=7.7 Hz,
2H) , 0.82 (t, J=7.7 Hz, 3H); APcI m/z: 538 (M+H+)
Пример LVI
Получаване на N-(4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-фенил)-ацетамид
Пример lgg: Получава се чрез ацилиране 1аа с ацетилхлорид (1.3 eq) в кипящ под обратен хладник тетрахидрофуран, като се използва триетиламин (2.6 eq) като основа. Добив (81%); 'н NMR (d6-DMSO) δ 12.06 (br s, 1H) , 10.35 (br s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.38-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.39 (d, 1=15.7 Hz, 1H) , 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H) , 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 551 (M+H+)
Пример LVII
Получаване на 2,2,2-трифлуоро-етансулфонова киселина {3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид
• · · · · · • · · • · · • · · · ·· 7f • · · · · * · • · · · · · · • · · · ·· ····· • · · · · · • · · · · · · · ·
0
I) T
c°
CF3 A
1hh
Пример lhh: Получава се от свързването на la и 2,2,2-
трифлуороетансулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан
в методика 1, Метод А. Добив (34%); гН NMR (d6~DMSO) δ 7.397.01 (m, 13Н), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.40 (d, J=15.7 Hz,
1H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.36 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; ESI m/z: 498 (M-H-).
Пример LVIII
Получаване на тиофен-2-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид
Пример lii: Получава се от свързването на 1а и 2тиофенсулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (27%); ХН NMR (d6~DMSO) δ 12.34 (br s, 1H), 7.99 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H), 7.39-7.08 (m, 14H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.36 (q, J=7.3 Hz,
2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 500 (M+H*)
Пример LIX • · · · · ·
Получаване на N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-С-(4-трифлуорометил-фенил)-метансулфонамид
Пример ljj: Получава се от свързването на 1а и [(4трифлуорометилфенил)метил]сулфонамид (Synlett, 1997, 375) по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (11%); гН NMR (d6DMSO) δ 11.69 (br s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.57-7.09 (m, 15H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.41 (d, J=15.7 Hz, 1H) ,
4.86 (s, 2H) , 2.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H) ;
APcI m/z: 576 (M+H+) .
Пример LX
Получаване на 4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-N-метил-бензамид
Пример lkk: Получава се от свързването на Iff и метиламин хидрохлорид (2.5 eq) в присъствието на ВОР реактив (2.2 eq) и
4-метилморфолин (1.5 eq) като се използва N,N-диметилформамид като разтворител. Добив (32%); ХН NMR (dg-DMSO) δ 13.48 (br s,
1H), 8.63 (q, J=4.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.37-7.07 (m, 13H) ,
6.84 (d,
J=4.4 Hz,
J=8.4 Hz, 2H) , 6.40 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.75 (d,
3H), 2.35 (q, J=7.7 Hz, 2H) , 0.84 (t, J=7.7 Hz, 3H) ;
APcI m/z:
Пример LXI
Получаване на бензотиазол-2-сулфонова киселина {3-(4-(1,2дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид
Пример 111: Получава се от свързването на 1а и 2бензотиазолсулфонамид (J. Org. Chem., 1958, 1768) по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (52%); гН NMR (d6-DMSO) δ 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53-7.05 (m, 15H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.27 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 2.35 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 551 (M+H+) .
Пример LXII
Получаване на З-хлоро-пропан-1-сулфонова киселина {3-(4-(6фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}амид
2i
Пример 2i: Получава се от свързването на 2е и 3хлоропропансулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А.
• · · · ·« · • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · • · · · ♦ · · · ·
Добив (65% ); гН NMR (dg-DMSO ) 5 11.83 (s, 1H) , 7 . 54 (d, J=15.7
Hz, 1Н), 7 .34-7.09 ( m, 10H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.70 (d,
J=7.3 Hz,· 1Н), 6.51 (d, J= 15.7 Hz, 1H) , 3.72 (t, J=6.4 Hz,
2Н), 3.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.26 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H); APcI m/z: 504 (M-H’) .
Пример LXIII
Получаване на С,С,С-трифлуоро-N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Нбензоцикло-хептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид
Пример 2 j : Получава се от свързването на 2е и
трифлуорометансулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод В. Добив (12%); гН NMR (d6~DMSO) δ 8.93 (br s, 2H) , 7.31-7.07 (m, 9H) , 6.80 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.72 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.35 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.07 (m, 2H) ; APcI m/z: 496 (M-H’) .
Пример LXIV
Получаване на 3-пиперидин-1-ил-пропан-1-сулфонова киселина (3[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]акрилоил}-амид •9 9♦·· • · • « ··· · · · ···· • · ··· · · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Пример 2к: Получава се от свързването на 2i и пиперидин (15 eq) в тетрахидрофуран при кипене под обратен хладник. Продуктът се изолира като хидрохлоридната сол. Добив (70%); ]Н NMR (de-DMSO) δ 11.90 (br s, 1H) , 7.53 (d, J=15.7 Hz, 1H) ,
7.34-7.10 (m, 12H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 3.52 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 3.09 (br, 2H), 2.77 (br in, 4H) , 2.26 (br t, 2H) , 2.08 (br, 4H) ,
1.71 (br, 5H) ; APcI m/z: 555 (M+H+) .
Пример LXV
Получаване на C-(4-флуоро-фенил)-N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил]-метансулфонамид
Получава се от свързването сулфонамид (Synlett, 1997, 375) 1, Метод А. Добив (61%); 3Н NMR на 2е и 4-(флуорофенил)метилпо метода, описан в методика (dg-DMSO) δ 11.64 (br s, 1H) , ·· · ·»· · · ·· · · · ·· · ·· · ···· • · · · · · · * · ····· • · · · ··· ··· ·· 76’ .......* ·
7.58 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 7.33-7.11 (m, 14H), 6.88 (d, J=8.0
Hz, 2Н), 6.70 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.45 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.72
(s, 2Н), 2.77 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.26 (t , J=6.4 Hz, 2H), 2.08
(t, J=6.4 Hz, 2H); APcI m/z : 538 (M+H+)
Пример LXVI
Получаване на 4-(6-метокси-2-фенил~1,2,3,4-тетрахидронафтален-1-ил)-фенол
Съединение 6а се получава съгласно метода, описан на страниците 172-176 на том 9 J. Med. Chem 1966. Суспензия от 4(4-хидроксифенил)-7-метокси-3-фенил-1,2-дихидронафтален 6а (829 mg, 2.52 mmol) и 20% Pd(OH)2/C (500 mg) в етанол (100 mL) се бърка 2 дни водородна атмосфера. Сместа се филтрува през Celite и разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава цис-тетрахидронафтален 6Ь като бяло, твърдо вещество (834 mg, 100%): ESI m/z: 329 (М-Н) .
Пример LXVII
Получаване на трифлуоро-метансулфонова киселина 4-(6-метокси2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1-ил)-фенилов естер
6с
77’
Получава се от тетрахидронафтален 6Ь по общия метод, описан за пример ЗЬ. Добив (81%); ' 9F NMR (CDClf) δ -73.21.
Пример LXVIII
Получаване на 3-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина метилов естер
МеО' /л ОМе
6d
Получава се от свързване по Heck на бс и метил акрилат по общия метод, описан за пример 2Ь. Добив (83%); APcI m/z: 440 (M+H+CH3CN+, 100%) .
Пример LXIX
Получаване на 3-[4-(6-метокси-2-фенил-1, 2,3, 4-тетрахидронафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина
О.
он
ОМе бе ·· ···· ·· »· ·«· • · · · · · t··· • · · · « 9 · · ·· • 9 9 · · 9 · 9 9 9 9 · 99
9 9 9 · · · ··· ·· 7$· ·· ···♦ ···
Получава се от осапунване (хидролиза) на естер 6d по общия метод, описан за пример 2е. Добив (93%); APcI m/z: 426 (M+H+CH3CN+, 100%) .
Пример LXIX
Получаване на 3-[4-(б-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина
Към разтвор на етера бе (120 mg, 0,312 mmol) в СН3С12 (12 mL) при 0°С се добавя 1М борен трибромид в СН2С12 (4 mL) . Сместа се бърка 1.5 часа при стайна температура и се гаси с лед/Н20. След разбъркване 2 часа, сместа се екстрахира с
СН2С12. Обединените органични фази се измиват с вода и се сушат (MgSO4) .
Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира (силикагел, 10-20% метанол/СН2С12) , при което се получава фенолът 6f като бяло, твърдо вещество (45 mg, 39%) : ESI m/z: 369 (М-Н“, 100%).
Пример LXX нафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина
Разделяне на 3-[4-(6-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро·· ··♦·
Разделяне на 6f от Пример LXIX: Двата енантиомера 6д и 6h се изолират чрез препаративна хирална HPLC на 6f. (Chiralcel
0D колона, трифлуорооцетна киселина/СН3СП: : 1/1000 елуент)
Пример LXX
Получаване на трифлуоро-метансулфонова киселина 4-(2-фенил
1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1-ил)-фенилов естер
(CF3SO2)2O
-----------> пиридин, СН2С12
Съединение 7а се получава съгласно методиката, описана на страниците 138-144 на том 10 J. Med. Chem 1967. Съединение 7Ь се получава след това от 4-(2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро нафтален-1-ил)-фенол (7а) по общия метод, описан за пример ЗЬ.
Добив (95%); 3Н NMR (CDC13) δ 7.28-6.75 (m, 1Н) , 6.48 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (m,
2H) , 2.12 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) .
Пример LXXI
Получаване на 3-[4-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1-ил)фенил]-акрилова киселина метилов естер • · ···· ·· ♦ ♦ · · • · 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 99 ·♦ 80* ···· >e *
Получава се от свързване по Неск на
7Ь и метилакрилат по общия метод, описан за пример 2Ь. Добив (76%); APcI m/z: 410 © (M+H+CH3CN+, 100%) .
Пример LXXI
Получаване на 3-[4-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1-ил)фенил]-акрилова киселина
Получава се от осапунване (хидролиза) на естер 7с по общия метод, описан за пример 2е. Добив (86%); ESI m/z: 353 (М-Н”, 100%) .
Пример LXXI
Получаване на N-{3-[4-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид • *
• · • «
Получава се от свързването на 7d и метилсулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод А. Добив (56%); ХН NMR (CDC1) δ 7.63 (d, J=15.4 Hz, 1H) , 7.14 (m, 8H) , 6.83 (m, 3H) , 6.46 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 6.26 (d, J=15.4 Hz, 1H) , 4.37 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.16 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) ; ESI m/z: 430 (M-H’, 100%).
Пример LXXII
Получаване на N-{3-[4-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилоил}-бензенсулфонамид
7f
Получава се от свързването на 7d и бензен сулфонамид по метода, описан в методика 1, Метод A. ESI m/z: 492 (М-Н ,
100%).
Пример LXXIII
83· ···· • · • * ··· · · · · ····· • · · · ··· ···
Получаване на 4-(6-Фенил*-6,’Г, 8, 9лт6*?рахИДро-*5Нбензоциклохептен-5-ил)-фенол
се получава съгласно синтеза, показан на страниците 2053-2059 на том 29 на J. Med.
Chem 1986. Получава се от
6,7-дихидро-8-фенил-9-(4-хидроксифенил)-5Н-бензоциклохептен общия метод, описан за пример 6Ь. Добив (91%);
ХН NMR (CDC13)
Пример LXXIV
Получаване на трифлуоро-метансулфонова киселина 4-(6-фенил6,7,8,9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенилов естер
TfO
Получава се от 8Ь по
Добив (89%); ХН NMR (CDC13) общия метод, описан за пример ЗЬ.
1Н) , 3.53 (br d, J=9.5 Hz,
Пример LXXV • ·
• ·
Получаване на 3-[4-{6-Фенил-б, Ί,8, 9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилова киселина метилов естер
Получава се от свързване по Heck на 8с и метилакрилат по общия метод, описан за пример 2Ь. Добив (14%); APcI m/z: 424 (M+H+CH3CN+, 100%)
Пример LXXVI
Получаване на 3-[4-{6-Фенил-б,7,8,9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилова киселина
Получава се от осапунване (хидролиза) на естер 8d по общия метод, описан за пример 2е. Добив (30%); ESI m/z: 367 (М-Н, 100%) .
Всички гореспоменати патентни заявки, патенти и други публикации са включени тук за справка в тяхната цялост.

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула (I).
    (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където R1 е избран от групата, състояща се от
    R2 е избран от групата, състояща се от Н, С;-;;-алкил халогено;
    R3 е избран от групата, състояща се от Н, С]_н-алкил, Ci алкиленил, халогено или CN;
    8*?
    алтернативно R2 и R3 заедно с атомите, към които са свързани, образуват шест- или седемчленен пръстен, където един или няколко от атомите, образуващи пръстена, могат да бъдат кислород;
    R4 е избран от групата, състояща се от Η, ОН, С1_в-алкил, OCig-алкил и халогено;
    R5 е избран от групата, състояща се от Н, OH, CN, нитро, Ci_ 8-алкил, OCi-g-алкил и халогено;
    R6 е избран от групата на Н, OH, CN, OCi-н-алкил, метил, етил, пропил и бутил;
    R7 е избран от групата, състояща се от Н, арил, Ci-8-алкил, ОН, и OCi-е-алкил;
    R8 е избран от групата, състояща се от арил, С|_н-алкил, ОН, и OCi-е-алкил, където споменатият Ri! е евентуално заместен с 1 до 2 заместители, избрани от халоген, нитро, OH, CN, Ci-r алкил, OCi-4-алкил, NH2 и NHC (0) ОС (СН3) 3;
    X е избран от групата, състояща се от 0 или NH, където, когато X е 0, R6 е различен от ОН; и прекъснатата линия означава евентуална двойна връзка.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е
    О
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е • · • · ·
  4. 4.
    Съединение съгласно
  5. 5.
    Съединение
    б.
    Съединение съгласно претенция
    R1
    1, където R1 съгласно претенция 1, където атомите, с които са свързани, образуват седемчленен пръстен.
  6. 7. Съединение съгласно претенция 1, където R и R1 заедно с атомите, с които са свързани, образуват шестчленен пръстен.
    з _
  7. 8. Съединение съгласно претенция 1, където R‘ е СН3.
    з
  8. 9. Съединение съгласно претенция 1, където R е CN.
    10. Съединение съгласно претенция 1, където R' е сн=сн,. 11. Съединение съгласно претенция 1, където R2 е н. 12. Съединение съгласно претенция 1 избрано от групата
    състояща се от:
    a) 3-(4-(6-(3-метокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоцикло~хептен-
    5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
    • ·♦· • ·
    b) 3-{4-[6-(4-метокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
    c) 3—{4—[6-(3-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
    d) 3-{4-[6-(4-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
    e) 5-{2-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-винил]-1Нтетразол;
    f) 3-[4-(6-фенил-6,7,8,9-тетрахидро-5Н-бензоциклохептен-5ил)-фенил]-акрилова киселина;
    д) 3-[4-(2-хидрокси-б-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен5-ил)-фенил]-акрилова киселина;
    h) 3-(4-[2-хидрокси-б-(3-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
    1) 3-{4-[2-хидрокси-б-(4-хидрокси-фенил)-8,9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил]-фенил}-акрилова киселина;
    j) 5-{2-[4-(6-Фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-винил}-1Н-тетразол;
    k) 5-{2—[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-винил}-1-метил1Н-тетразол;
    l) 5-(2-{4-[б-(3-метокси-фенил)-8,9-дихидро-7Нбензоциклохептен-5-ил]-фенил}-винил)-1Н-тетразол;
    ш) 3-[4-(6-хидрокси-2-фенил-3,4-дихидро-нафтален-1-ил)фенил]-акрилова киселина;
    п) 3-[4-(б-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилова киселина;
    ♦ ♦ ♦ · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ····· • · · · · · • · ···· ·· ·
    ο) 3-[4-(б-Фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил) фенил]-пропионова киселина;
    p) 3-[4-(б-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилова киселина;
    q) 3-[4-(6-хидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1ил)-фенил]-акрилова киселина;
    г) 3-[4-(3-фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]-акрилова киселина;
    s) 3-[4-(2-Фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)-фенил]-акрилова киселина;
    t) 3-[4-(2-Фенил-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-1-ил)-фенил]акрилова киселина;
    и) 3-[4-(б-Фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-акрилова киселина;
    v) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}метансулфонамид;
    w) N-(3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}бензенсулфонамид;
    x) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-Сфенил-метансулфонамид;
    y) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3нитро-бензенсулфонамид;
    z) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4нитро-бензенсулфонамид;
    аа) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-2метил-бензенсулфонамид;
    • ···
    I* · · • · • · • · • · · • · · · · » · ··· · ab) N-(3-[4-(1,2-дифенил-бут~1-енил)-фенил]-акрилоил}-4метил-бензенсулфонамид;
    ac) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-2нитро-бензенсулфонамид;
    ad) N-{3-[4-(1,2-дифенил~бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-С,С,Стрифлуоро-метансулфонамид;
    ae) N-(3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4метокси-бензенсулфонамид;
    af) 4-χπορο-Ν-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
    ад) 4-циано-И-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
    ah) N-{3-[4-(1, 2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3трифлуоро-метил-бензенсулфонамид;
    ai) 2-χπορο-Ν-(3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
    aj) З-хлоро-N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоил]-бензенсулфонамид;
    ak) N-{3-[4-(2-Фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)-фенил]акрилоил}-метансулфонамид;
    al) N-{3-[4-(2-фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил)-фенил]акрилоил}-бензенсулфонамид;
    am) N-{3- [4-(3-Фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]-акрилоил]метансулфонамид;
    an) N-{3-[4-(3-Фенил-2Н-хромен-4-ил)-фенил]-акрилоил}бензенсулфонамид;
    • · • · · · • ·
    90* ao) 4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-бензоена киселина, метилестер;
    ap) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-2трифлуоро-метил-бензенсулфонамид;
    aq) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3метил-бензенсулфонамид;
    ar) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4хидрокси-бензенсулфонамид;
    as) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-3метокси-бензенсулфонамид;
    at) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-4 трифлуоро-метил-бензенсулфонамид;
    au) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил} -3 хидрокси-бензенсулфонамид;
    av) N-(2-циано-етил)-3-[4- (1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акриламид;
    aw) N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
    ax) N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил) фенил]-акрилоил}-бензенсулфонамид;
    ау) С-фенил-N-{3-[4-(2-фенил-З,4-дихидро-нафтален-1-ил) фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
    az) С-Фенил-N-{3- [4- (б-фенил-8,9-дихидро~7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
    Ьа) З-хлоро-пропан-1-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
    • · · · · · · · · · • · ··· · · ·· ·····
    9Г ** ........ * bb) (4-(3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоилсулфамоил } -фенил) -карбаминова киселина трет-бутилестер;
    bc) 3-пиперидин-1-ил-пропан-1-сулфонова киселина [3-[4-(1,2дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
    bd) 4-амино-РГ- { 3- [ 4- (1,2-дифенил-бут-1-енил) -фенил] акрилоил}-бензенсулфонамид;
    be) етансулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]-акрилоил}-амид;
    bf) 2-диметиламино-№- (4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]-акрилоилсулфамоил}-фенил)-ацетамид;
    bg) пропан-2-сулфонова киселина {3-[4-(1,2-дифенил-бут-1 енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
    bh) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-С-(4флуоро-фенил)-метансулфонамид;
    bi) 4-(3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоилсулфамоил }-бензоена киселина;
    bj) N-(4-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]акрилоилсулфамоил}-фенил)-ацетамид;
    bk) 2,2,2-трифлуоро-етансулфонова киселина {3-[4-(1,2дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
    bl) З-хлоро-пропан-1-сулфонова киселина {3-[4-(6-фенил-8,9дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-амид;
    bm) С,С,С-трифлуоро-N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
    bn) 3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-N-хидрокси-акриламид;
    • · · · ♦ ♦ • · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· ♦ · · · · • · · · · · « · · · · · ·· · bo) 3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-N-метокси-акриламид;
    bp) 3-пиперидин-1-ил-пропан-1-сулфонова киселина {3-(4-(6фенил-8,9-дихидро-7Н-бензоциклохептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}амид;
    bq) С-(4-Флуоро-фенил)-N-{3-[4-(6-фенил-8,9-дихидро-7Нбензоцикло-хептен-5-ил)-фенил]-акрилоил}-метансулфонамид;
    br) тиофен-2-сулфонова киселина (3-[4-(1,2-дифенил-бут-1енил)-фенил]-акрилоил}-амид;
    bs) N-{3-[4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоил}-С-(4трифлуорометил-фенил)-метансулфонамид; и bt) 4-(3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенил]-акрилоилсулфамоил}-N-метил-бензамид.
  9. 13. Фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител в комбинация с терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол.
  10. 14. Използване на съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за модулиране на естрогенния рецептор при пациент, нуждаещ се от споменатото модулиране, включващо етапите на прилагане на споменатия пациент на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или от негова фармацевтично приемлива сол.
  11. 15. Съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за използване за лечение.
  12. 16. Съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за производство на лекарство за модулиране на естрогенния рецептор.
    ·· ···· ·· ·· • · · · · · ♦ • · · · · · • · · ♦ · · · • · · « · · ·
    9J* ·· ......
    • · · • ·· • · ·· • · ···♦· • ·· • · ·
  13. 17. Съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за производство на лекарство за лечение на рак на гърдата, матката, яйчниците, простатата или дебелото черво, остеопороза, сърдечносъдово заболяване, ендометриоза, маточна фиброма, болест на Алцхаймер, макуларна дегенерация, инконтинеция на урината, диабет тип II, или доброкачествено пролиферативно разстройство.
    1У. Съединение с формула (II):
    (II) където R1 е избран от групата, състояща се от
    R6 е избран от групата на Н, метил, етил, пропил и бутил;
    R7 е избран от групата състояща се от арил и С1_8-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители; и
    R8, R9, R10 и R11 са еднакви или различни и са независимо избрани от групата, състояща се от: Н, Ci-8-алкил, С2-8-алкенил,
    С2-8~алкинил, арил, N02, NH2 OH, OCi-g-алкил, СНО, COOH, халогено и CN, където споменатият R8 е евентуално заместен с 1 до 2 заместители, избрани от халогено, нитро, OH, CN, Ci_4алкил, 0С1-4-алкил, NH2 и NHC (0) ОС (СН3) 3.
BG108561A 2001-08-11 2004-02-03 Селективни модулатори на естрогенния рецептор BG108561A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31146601P 2001-08-11 2001-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108561A true BG108561A (bg) 2005-04-30

Family

ID=23206988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108561A BG108561A (bg) 2001-08-11 2004-02-03 Селективни модулатори на естрогенния рецептор

Country Status (11)

Country Link
US (3) US6927224B2 (bg)
EP (1) EP1417169A2 (bg)
JP (1) JP2005528320A (bg)
AU (1) AU2002323098A1 (bg)
BG (1) BG108561A (bg)
CZ (1) CZ2004220A3 (bg)
EE (1) EE200400061A (bg)
HU (1) HUP0500573A2 (bg)
PL (1) PL374215A1 (bg)
SK (1) SK602004A3 (bg)
WO (1) WO2003016270A2 (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6180731A (ja) * 1984-09-28 1986-04-24 Toshiba Corp 管球の製造方法
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
MXPA06001094A (es) 2003-07-28 2006-04-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
DE602004014806D1 (de) * 2003-10-08 2008-08-14 Smithkline Beecham Corp Triphenylethyleneverbindungen als selektive modulatoren des östrogenrezeptors
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
WO2006032085A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Novogen Research Pty Ltd Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
CN102940619A (zh) 2007-10-16 2013-02-27 利普生物药剂公司 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
US20090215738A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake
WO2010107474A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 The Research Foundation Of State University Of New York Antiestrogens for breast cancer therapy
EP3205648A1 (en) 2010-06-10 2017-08-16 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) * 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2012061413A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
SG11201405918XA (en) 2012-03-20 2014-10-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2014008159A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Selective estrogen receptor degraders for treatment of tamoxifen resistant tumors
US9586952B2 (en) * 2013-03-14 2017-03-07 Genentech, Inc. Polycyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
CN104211695B (zh) * 2013-06-04 2017-04-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组胺甲酰基苯磺酰类化合物的用途
ES2877712T3 (es) 2015-02-02 2021-11-17 Mei Pharma Inc Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama
CN105061316B (zh) * 2015-07-17 2017-12-22 苏州大学 稠环类化合物、制备方法和用途
CN108366996B (zh) 2015-10-01 2021-04-09 奥列马制药公司 四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚类抗雌激素药物
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
EA034994B1 (ru) 2016-02-15 2020-04-15 Санофи 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов
CA3043646A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
WO2019023481A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Zeno Royalties & Milestones, LLC ANALOGUES OF ACRYLIC ACID
CA3071345A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yale University Anticancer drugs and methods of making and using same
US11034653B2 (en) * 2017-09-25 2021-06-15 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Crystal form of estrogen receptor inhibitor and preparation method therefor
WO2019144132A1 (en) * 2018-01-22 2019-07-25 Radius Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor-modulating compounds
KR20200140262A (ko) * 2018-02-27 2020-12-15 아텍스 바이오파마 인코포레이티드 Tcr-nck 상호 작용의 억제제로서의 크로멘 유도체
IL281191B (en) 2018-09-07 2022-07-01 Sanofi Sa Salts of methyl 6-(4,2-dichlorophenyl)-5-[4-[(s3)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidine-3-yl]oxyphenyl]-9,8-dihydro-h7-benzo[7 ]anolane-2-carboxylate and processes for their preparation
WO2023023531A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-23 Biotheryx, Inc. Estrogen receptor degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
WO1999008682A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Duke University A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AU7896100A (en) 1999-10-14 2001-04-23 Endorecherche Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
US6528681B2 (en) * 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
SK602004A3 (en) 2004-11-03
AU2002323098A1 (en) 2003-03-03
EP1417169A2 (en) 2004-05-12
WO2003016270A3 (en) 2003-11-06
US7045540B2 (en) 2006-05-16
US7323587B2 (en) 2008-01-29
PL374215A1 (en) 2005-10-03
WO2003016270A2 (en) 2003-02-27
US20050267183A1 (en) 2005-12-01
HUP0500573A2 (hu) 2005-11-28
US20050245602A1 (en) 2005-11-03
CZ2004220A3 (cs) 2004-06-16
US6927224B2 (en) 2005-08-09
EE200400061A (et) 2004-04-15
JP2005528320A (ja) 2005-09-22
US20030105148A1 (en) 2003-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108561A (bg) Селективни модулатори на естрогенния рецептор
JP7266538B2 (ja) Ｆｘｒ受容体作動薬としてのラクタム系化合物
EP1519915B1 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
US7799828B2 (en) Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
EP0028834A1 (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
RU2722441C2 (ru) Замещённые индольные соединения в качестве понижающих регуляторов рецепторов эстрогена
US6528681B2 (en) Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
JP2005516042A (ja) アリールスルホンアミドベンジル化合物
US6417394B2 (en) Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2006223411A1 (en) Novel crystalline forms of antidiabetic compounds
CN112174901B (zh) 1,3-苯二氮卓类化合物的合成方法及抗癌活性
AU2001253191A1 (en) Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
EP2536693A1 (en) Substituted 2-imidazolidones and analogs
WO2017152539A1 (zh) 一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
JPS62181244A (ja) ４〔４−（４−クロロフエニル）ブトキシ〕フエニルメチルアミン誘導体とその酸付加塩及びその製造方法