JP2005516042A - アリールスルホンアミドベンジル化合物 - Google Patents

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Abstract

アリールスルホンアミドベンジルアルコール、アミンおよびスルホンアミドが提供され、これらは脂質障害、代謝疾患および細胞増殖性疾患の治療に有用である。

Description

コレステロールは肝臓における胆汁酸の合成、細胞膜の修復と製造およびステロイドホルモンの合成に利用される。コレステロール源としては内因性のものと外因性のものがある。平均的な米国人は一日あたりコレステロールを約４５０mg消費し、５００から１０００mgを肝臓およびその他の組織で追加的に産生している。他のコレステロール源は毎日腸へ分泌される胆汁のコレステロールである；その約５０％が再吸収される（腸肝循環）。動脈壁におけるコレステロールの過剰蓄積はアテローム性動脈硬化を引き起こし、それはプラーク形成で特徴づけられる。該プラークは血流を阻害して血栓形成を促し、最終的には心臓発作と脳梗塞、間欠性跛行を引き起こす。アテローム性動脈硬化症およびその他のコレステロール代謝関連疾患の治療薬の開発は関係する生化学的経路をより完全に理解することに集中してきた。ごく最近、コレステロール恒常性の主要な構成要素として肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）が同定された。
ＬＸＲは当初そのリガンドおよび機能が未知である核受容体スーパーファミリーのオーファンのひとつとして同定された。哺乳類では、二つのＬＸＲタンパク質（αおよびβ）の存在が知られている。ＬＸＲαの発現は制限的であり、肝臓では高度なレベルで発現しているが、腎臓、腸、脾臓、副腎等での発現は低い〔Willy, et al., Genes Dev.,9(9): 1033-45(1995)〕。ＬＸＲβはむしろ普遍的に存在し、調べたほとんどすべての組織で見出される。最近の研究によればＬＸＲは天然に存在するコレステロールの酸化誘導体により活性化を受けるが、該誘導体には22(R)-ヒドロキシコレステロール、24(S)- ヒドロキシコレステロールおよび24,25(S)-エポキシコレステロールが含まれる〔Lehmann, et al., J.Biol.Chem.,272(6):3137-3140(1997)参照〕。ＬＸＲの発現パターンとそのオキシステロールリガンドは、該受容体がコレステロール代謝に役割を果たしているかも知れないという最初のヒントを与えた〔Janowski,et al., Nature, 383:728-731(1996)参照〕。
上記のように、哺乳類におけるコレステロールの代謝はステロイドホルモン又は胆汁酸への変換を経由する。コレステロール恒常性におけるＬＸＲの役割は、コレステロール-7a-ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）が律速的に作用する胆汁酸合成経路を含むものと当初仮定されていた。そして追加実験によってこの仮定の提出が支持された；即ち、ＣＹＰ７Ａプロモータが機能的なＬＸＲ応答要素を含み、それはオキシステロールおよびレチノイド依存性の様式でＲＸＲ／ＬＸＲヘテロ二量体により活性化されることが見出されたのである。コレステロール代謝における転写基準点としてのＬＸＲ機能の確認は、ノックアウトマウス、特にオキシステロール受容体ＬＸＲα欠損マウスを用いてなされた〔Peet, et al., Cell 93:693-704 (1998)参照〕。
ＬＸＲα受容体欠損マウス〔例えば、ノックアウトまたは(-/-)マウス〕は食事によるコレステロールの増加に正常に応答する能力を欠き、新しく合成された過剰のコレステロールに対して全く耐えることができない。ＬＸＲα(-/-)マウスは、コレステロールを加えた食餌を与えてもＣＹＰ７Ａをコードする遺伝子の転写誘導をしない。その結果、ＬＸＲα(-/-)マウスにおいてはコレステロールが多量に蓄積し肝機能が損なわれる。これらの結果はコレステロール恒常性の必須調節要素としてのＬＸＲαの役割を更に確立させた。ＬＸＲはまた脂肪酸合成にも関わっていると信じられている。従って、ＬＸＲαの制御（例えば、ＬＸＲα作用薬又は拮抗薬の使用）は肥満および糖尿病を含む多様な脂質関連疾患の治療法を提供し得る。
ＬＸＲ、特に脂肪酸生合成とコレステロール代謝の微妙なバランスに対するＬＸＲαの重要性の観点から、我々はコレステロール胆石、アテローム性動脈硬化、脂質蓄積性疾患、肥満、糖尿病等を含む、胆汁酸およびコレステロール代謝関連疾患の治療または診断に有用なＬＸＲ調節剤について記述する。ここで記載した薬剤は冠動脈心疾患のような血清高コレステロール血症関連疾患に対してもまた有用である。
ひとつの観点は、本発明は式Ｉ
Figure 2005516042
〔式中、Ｒ1は、
Figure 2005516042
より選択され、ここでＲ11はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ12、ＯＲ12、ＳＲ12、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、ＣＯＲ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され、更にＲ12はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるかまたは同一窒素原子に結合した二つのＲ12は一緒になって５から８員環を構成し、Ｒ11のいずれのアルキル部分もハロゲン、ＯＲ13、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13から独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ11のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分もハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ14、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｎ(Ｒ13)2、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、フェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい；更にＲ13はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、Ｒ14はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。Ｒ11は任意にＸまたはＹと結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または縮合二環を構成する。
Ｒ18はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリールおよびヘテロアリールより選択される。〕
で表される化合物を提供する。
上記Ｒ1において、置換基ＸはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＨまたはＯＲ15を表し、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、Ｙはフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す。
式Ｉに戻って、Ｒ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルを表し、Ｒ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであって該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ16，ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を構成する。また、Ｒ2とＲ4は任意に結合しＮ、Ｏ、Ｓより選択される１個から３個のヘテロ原子を含む縮合した５員環又は６員環を構成する。
添字のｎは０から３の整数であって、式Ｉの芳香核上の置換基の存在若しくは不存在を表す。各Ｒ4置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ17、ＯＲ17、ＳＲ17、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｒ17、Ｎ(Ｒ17)2およびＣＯＮ(Ｒ17)2より選択され、各Ｒ17はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、または同一窒素原子に結合した二つのＲ17は一緒になって５から８員環を構成する。
式Ｉで提供される化合物に加えてその薬学的に許容される塩もまた提供される。
また別の観点においては、本発明は上記式Ｉの化合物を含む組成物を該細胞に投与し若しくは接触させることにより、細胞内のＬＸＲを調節する方法を提供する。
更に別の観点では、本発明は式Ｉの化合物を必要とする対象に投与することにより、ＬＸＲ応答性疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高リポタンパク血症等の病状の治療に有効である。ある態様においては、該化合物は他の抗高コレステロール血症剤、例えば胆汁酸抑制薬、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤等と一緒に対象に投与することができる。
本化合物は全身投与（該化合物は血流に入ると直ちに肝臓等の関連する組織に対して浸透する）でも局所投与（例えば、該化合物が血流に入ることを必要とすることなく、腸上皮細胞のＬＸＲ機能を調節することにより）でもその効力を発揮し得る。ある症状においては、全身に広く分布する薬物が好ましいものがあり、また別の例では血流に入ることなく皮膚上または腸管上で局部的に作用するものが好ましいこともある。
本発明の化合物中には抗増殖性のものがあって細胞異常増殖関連疾患（例えば癌）を治療するための組成物中で利用される。その他細胞増殖が異常亢進した疾患としては、血管の平滑筋細胞が含まれる動脈再狭窄；上皮細胞、炎症細胞および糸球体細胞が含まれる炎症状態、心筋細胞が含まれる心筋梗塞、腎臓細胞が含まれる糸球体腎炎、上皮細胞が含まれる移植拒絶、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が含まれるＨＩＶ感染やマラリア等が含まれる。伝染性または寄生性の媒介物それ自体（例えば、細菌、トリパノゾーマ、菌類等）もまた主題の組成物若しくは化合物を用いる選択的な増殖制御の対象である。
本明細書で「ヘテロ原子」とは、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)およびケイ素(Ｓｉ)を含む。
「アルキル」の語は、それ自体若しくは他の置換基の一部として、特に言及しない限り、完全に飽和した、指定の炭素数（即ち、Ｃ1−Ｃ8は１個から８個の炭素を意味する）を有する、直鎖、分枝鎖若しくは環状炭化水素基またはそれらの結合を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルおよびその同族体と異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチル等）が含まれる。
「アルケニル」の語は、それ自体若しくは他の置換基の一部として、一つ以上の不飽和結合を含む、指定の炭素数（即ち、Ｃ2−Ｃ8は２個から８個の炭素を意味する）を有する、直鎖、分枝鎖若しくは環状炭化水素基またはそれらの結合を意味する。アルケニル基の例としてはビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）およびより高級な同族体と異性体とが含まれる。
「アルキニル」の語は、それ自体若しくは他の置換基の一部として、一つ以上の不飽和結合を含む、指定の炭素数（即ち、Ｃ2−Ｃ8は２個から８個の炭素を意味する）を有する、直鎖、分枝鎖若しくは環状炭化水素基またはそれらの結合を意味する。アルキニル基の例としてはエチニル、１−または３−プロピニル、３−ブチニルおよびさらにより高級な同族体と異性体とが含まれる。
「アルキレン」の語は、それ自体若しくは他の置換基の一部として、アルキルより誘導される二価の基を意味し、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−で例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１個から２４個の炭素を有し、本発明においては１０個又はそれより少ない数の炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に８個又はそれより少ない数の炭素原子を有するより短いアルキル基またはアルキレン基である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」の語は慣用的な意味で用いられ、分子内の残りの部分にそれぞれ酸素原子、窒素原子および硫黄原子を介して結合したアルキル基をいう。
「ヘテロアルキル」の語は、それ自体若しくは他の語と結合して、特に言及しない限り、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳよりなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子からなる、直鎖、分枝鎖若しくは環状炭化水素基またはそれらの結合を意味し、ここで窒素原子および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、また窒素原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基内のいずれの位置に置かれてもよい。ヘテロ原子Ｓｉもヘテロアルキル基内のいずれの位置に置かれてもよく、該アルキル基が分子の残りの部分と結合する位置も含まれる。例としては、−ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、−ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ3、−ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨ3、−ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ3、−ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ3、−ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2-ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ3、−Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨ3等が含まれる。２個までのヘテロ原子が結合していてもよく、例えば、−ＣＨ2-ＮＨ-ＯＣＨ3、−ＣＨ2-Ｏ-Ｓｉ(ＣＨ3)3等が挙げられる。
同様に「ヘテロアルキレン」の語は、それ自体若しくは他の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば−ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2−や−ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ2−で例示される。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子はまた当該鎖の一端若しくは両端に存在（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）することができる。さらにその上、アルキレンおよびヘテロアルキレン基においては結合の方向性は含まれない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」の語は、それ自体若しくは他の語と結合して、特に言及しない限り、アルキルおよびヘテロアルキルの環状構造バージョンを表す。従って、シクロアルキル基は指定された数の炭素原子（例えばＣ3−Ｃ8は３個から８個の炭素原子を意味する）を有し、１個又は２個の二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳよりなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子からなり、ここで窒素原子および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、また窒素原子は任意で四級化されていてもよい。加えて、ヘテロシクロアルキルにおいては、ヘテロ原子は該ヘテロシクロが分子の残りの部分と結合している位置を占めることもできる。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が含まれる。ヘテロシクロアルキルの例としては1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」の語は、それ自体若しくは他の置換基の一部として、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。加えて、「ハロアルキル」のような語は、１から（２ｍ’＋１）個の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキル基（ｍ’は該アルキル基の炭素総数）を含むと解され、これらハロゲン原子は同一若しくは異なっていてもよい。例えば、「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むと解される。このように、「ハロアルキル」の語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子が置換したアルキル基）およびポリハロアルキル〔２個から（２ｍ’＋１）個の範囲の数のハロゲン原子が置換したアルキル基であって、ｍ’は該アルキル基の炭素総数〕を含む。「パーハロアルキル」の語は、特に言及しない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子が置換したアルキル基を意味し、ｍ’は該アルキル基の炭素総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の語はトリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチル等を含むと解される。
「アシル」の語は、有機酸から酸のヒドロキシ基部分を取り去って得られる基をいう。従って、アシルには例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバノイル、ベンゾイル等が含まれると解される。
「アリール」の語は、特に言及しない限り、多くの不飽和結合を有する、典型的には芳香族性炭化水素置換基であって、単環でもまたは互いに縮合若しくは共有的に結合した多環（最大三環性）でもよい。アリール基の例としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン等が挙げられるがこれらに制限されない。
「ヘテロアリール」の語は、Ｏ、ＮおよびＳより選択される０個から３個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）をいい、ここで窒素原子および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、また窒素原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロアリールは分子の残りの部分にヘテロ原子を介して結合することもできる。ヘテロアリールの例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル等が挙げられるがこれらに制限されない。
簡潔に言うために、「アリール」の語は他の語と結合して使用した場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル等）、上記で定義したアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。このように、「アリールアルキル」の語は、アリールがアルキル基に置換した置換基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を含むものと解され、また該アルキル基の炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子で置き換えられたもの〔例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ）プロピル等〕が含まれる。
上記の各語（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等）は置換体および非置換体の両方を含むものと解される。各種類の好ましい置換基は以下の通りである。
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルも同様）の置換基は多様な種類があって下記より選択される；−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ-ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−ＣＯＮＲ”Ｒ'''、−ＮＲ’-ＳＯ2ＮＲ”Ｒ'''、−ＮＲ”ＣＯ2Ｒ’、−ＮＨ-Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ-Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”−ＳＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2等から０個から３個が選択され、各置換基は更に０個、１個若しくは２個の置換基を有するものが特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''はそれぞれ独立して水素、非置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、１個から３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ基、又はアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基をいう。Ｒ’およびＲ”が同一窒素に置換した場合は、これらは当該窒素原子と一緒に結合して５、６若しくは７員環を構成することもできる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルや４−モルホリニルを含むと解される。典型的には、アルキル基またはヘテロアルキル基は０個から３個の置換基を有し、本発明では置換基が２個又はそれより少ないものが好ましい。より好ましくは、置換基が１個または無置換のアルキル基またはヘテロアルキル基がよい。無置換のアルキル基またはヘテロアルキル基が最も好ましい。上記の議論から当業者なら「アルキル」の語にはトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3）が含まれることが理解できるであろう。
アルキル基またはヘテロアルキル基における好ましい置換基は以下より選択される；−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ” ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’-ＳＯ2ＮＲ”Ｒ'''、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”−ＳＯ2Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ2であって、ここでＲ’およびＲ”は上記の定義の通りである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’-ＳＯ2ＮＲ”Ｒ'''、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ2Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ2より選択される。
同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は多様であって、以下から選択される；即ち、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ” ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’−ＣＯＮＲ”Ｒ'''、−ＮＲ’-ＳＯ2ＮＲ”Ｒ'''、−ＮＨ-Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ-Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ2Ｒ、−Ｎ3、−ＣＨ(Ｐｈ)2、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより、０個から当該芳香環上に置換可能な数の置換基が選択され、ここでＲ’、Ｒ”およびＲ'''はそれぞれ独立して水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリールおよびヘテロアリール、無置換アリール-（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および無置換アリールオキシ-（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。アリール基が1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの場合は置換若しくは無置換の（Ｃ3−Ｃ7）スピロシクロアルキル基によって置換されていてもよい。該（Ｃ3−Ｃ7）スピロシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義と同様に置換されていてもよい。典型的には、アリール基またはヘテロアリール基は、０個から３個の置換基を有し、本発明では２個若しくはそれより少ない置換基を有するものが好ましい。本発明の一態様は、アリール又はヘテロアリールは無置換若しくは一置換である。また別の態様ではアリール又はヘテロアリールは無置換である。
アリール又はヘテロアリールにおいて好ましい置換基は以下から選択される；即ち、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ2Ｒ、−Ｎ3、−ＣＨ(Ｐｈ)2、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され、ここでＲ’、Ｒ”は上記の定義の通りである。より好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ2Ｒ、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択される。
本発明において、置換基−ＣＯ2Ｈは、その生物学上の等比体積体、例えば
Figure 2005516042
 等によって置き換え可能であることを理解すべきである（例えば、「医薬化学の実際」、Wermuth,C.G.,Ed.;Academic Press:New York, 1996;p.203参照）。
アリール環又はヘテロアリール環上の隣接する原子上にある二つの置換基は、任意に式−Ｔ-Ｃ(Ｏ)-(ＣＨ2)q-Ｕ−で置き換えることができ、ここでＴとＵは独立して-ＮＨ-、-Ｏ-、-ＣＨ2-または単結合であって、ｑは０から２までの整数である。
或いは、アリール環又はヘテロアリール環上の隣接する原子上にある二つの置換基は、任意に式−Ａ-(ＣＨ2)r-Ｂ−で置き換えることができ、ここでＡとＢは独立して-ＣＨ2-、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ’-または単結合であってｒは１から３の整数である。新しく構築された環の一つの単結合は任意で二重結合に置き換えてもよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環上の隣接する原子上にある二つの置換基は、任意に式−(ＣＨ2)s-Ｘ-(ＣＨ2)t-で置き換えてもよく、ここでｓとｔは独立して０から３の数字を表し、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ'-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-ＳＯ2-または-ＳＯ2ＮＲ’-である。-ＮＲ'-および-ＳＯ2ＮＲ’-における置換基Ｒ’は水素又は無置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択される。
「薬学的に許容される塩」の語は、本明細書で記載された化合物上に見出される特別な置換基に依存して、比較的に無毒な酸若しくは塩基で調製される活性化合物の塩を含むと解される。本発明化合物が比較的酸性の機能を有する場合は、そのような化合物の中性（非塩形成）体を無溶媒若しくは適当な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることにより塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩または同様の塩が含まれる。本発明化合物が比較的塩基性の機能を有する場合は、そのような化合物の中性（非塩形成）体を無溶媒若しくは適当な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることにより酸付加塩が得られる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸のような無機酸；酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸より形成される塩が含まれる。また、アルギニン等のアミノ酸の塩、グルクロン酸やガラクツロン酸等の有機酸の塩等も含まれる〔例えば、Berge et al., J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)参照〕。本発明中には酸性機能と塩基性機能を併せ持ち、酸付加塩も塩基付加塩も形成しうる特殊な化合物も含まれる。
中性の化合物は、当該塩を酸若しくは塩と接触させ慣用的手法により親化合物を単離することで容易に再生できる。親化合物と各種の塩とはある種の物理的性質、例えば極性溶媒に対する溶解度等が異なるが、しかしその他の点においては本発明の目的上、親化合物はこれらの塩と同等である。
塩の形態に加えて本発明はプロドラッグとしての化合物も提供する。ここで化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは生体外環境下で化学的若しくは生化学的方法により本発明化合物へと返還させることができる。例えば、経皮パッチ中にプロドラッグと適切な酵素または化学剤を一緒に含ませると、該プロドラッグは本発明化合物へと徐々に変化し得る。プロドラッグは、ある状況下においては親化合物よりも投与が容易となり、しばしば有用である。例えば、親化合物では不可能であった経口投与が、プロドラッグによって可能となることがある。また、薬学的組成物においてプロドラッグは親化合物の溶解度を改善できることがある。多様なプロドラッグが当業者に知られており、例えばプロドラッグの加水分解や酸化的活性化に依存するもの等がある。プロドラッグの例としては、例えば本発明化合物をエステル体（プロドラッグ）として投与し、その後活性本体であるカルボン酸へ代謝的に加水分解されるものが挙げられるが、これに限定されない。追加的な例としては、本発明化合物のペプチド誘導体が含まれる。
本発明化合物の中には、非溶媒和物および溶媒和物（水和物を含む）として存在し得るものがある。一般に、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり本発明の範囲に包含されると解される。また本発明化合物のあるものは、非結晶体または結晶多系を有する。本発明により意図される用途についてすべての物理的形態は同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれると解される。
本発明化合物の中には、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有するものがある；ラセミ体、ジアステレオマー混合物、幾何異性体混合物および個々の独立した異性体はすべて本発明の範囲に含まれると解される。
本発明化合物はまた、該化合物を構成する一つまたはそれより多い原子の同位体を天然には存在しない比率で含むことがある。例えば、化合物はトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）または炭素１４（14Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識化することができる。本発明化合物のすべての同位体関連物は放射性活性の有無にかかわらず、本発明の範囲に含まれると解される。
「調節する」、「調節」等の語は、ＬＸＲの発現および／または機能を増加させまたは減少させる能力をいい、ここでＬＸＲ機能とは転写制御活性および／またはタンパク結合を含む。調節はin vitroまたはin vivoで可能である。ここで、調節とは、直接的若しくは間接的な、ＬＸＲ関連機能または特徴に対する拮抗、作動、部分拮抗および／または部分作動を含み、および／または直接的若しくは間接的な、ＬＸＲ発現の上方若しくは下方制御を含む。作動薬とは、例えば、結合し、刺激し、増加し、開放し、活性化し、促進し、活性増強させ、感作しまたは上方制御シグナル伝達を行う化合物である。拮抗薬とは、結合し、部分的に若しくは完全に刺激を遮断し、減少し、妨げ、阻害し、活性化を遅らせ、不活性化し脱感作し、または下方制御シグナル伝達を行う化合物である。調節薬とは、好ましくはＬＸＲ機能を阻害し、および／またはＬＸＲ発現を下方制御する。より好ましくは、調節薬はＬＸＲ機能を阻害若しくは活性化し、および／またはＬＸＲ発現を上方若しくは下方制御する。最も好ましくは、調節薬はＬＸＲ機能を活性化し、および／またはＬＸＲ発現を上方制御する。化合物のＬＸＲ機能調節能力は結合試験またはセルベース試験、例えば一過性トランスフェクション試験により示される。
本明細書で「糖尿病」とはＩ型糖尿病（若年発症糖尿病、インシュリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭ）またはII型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）をいい、好ましくはＮＩＤＤＭをいう。
本明細書で「ＬＸＲ媒介症状または疾患」とは、不適当な、例えば過少若しくは過大なＬＸＲ活性により特徴づけられる症状または疾患をいう。不適当なＬＸＲ機能活性は、通常ＬＸＲを発現しない細胞におけるＬＸＲ発現や、ＬＸＲ発現の減少（例えば脂質および代謝異常や疾患につながる）またはＬＸＲ発現の増加の結果生じ得る。ＬＸＲ媒介症状または疾患は不適当なＬＸＲ機能活性により、部分的に又は完全に媒介される。しかしながら、ＬＸＲ媒介症状または疾患とはＬＸＲの調節が潜在的な症状または疾患に対してある効果をもたらすものである（例えば、ＬＸＲ作動薬は少なくともある患者においては改善をもたらす）。
本明細書で「ＬＸＲ応答症状」または「ＬＸＲ応答疾患」とは、ＬＸＲ活性の調節が好ましい応答をもたらす症状又は疾患をいう。ＬＸＲ調節に対する好ましい応答とは、病気および／またはこれに付随する症候の緩和若しくは抑制、病気の阻止、即ち病気若しくはその臨床上の症候の軽減若しくは進行阻止、および病気若しくはその臨床上の症候の退行を含む。ＬＸＲ応答症状若しくは疾患は、ＬＸＲ調節に対して部分的に若しくは完全に応答するであろう。ＬＸＲ応答症状若しくは疾患は例えば通常より過少若しくは過大なＬＸＲ活性に関連するかも知れない。不適当なＬＸＲ機能活性は、通常ＬＸＲを発現しない細胞におけるＬＸＲ発現や、ＬＸＲ発現の減少（例えば脂質および代謝異常や疾患につながる）またはＬＸＲ発現の増加の結果生じ得る。ＬＸＲ応答症状若しくは疾患は、ＬＸＲ媒介症状若しくは疾患を含む。
「治療上有効な量」の語は、組織、系、動物または人間の医学的若しくは生物学的応答を引き起こし、研究者、獣医、医師または臨床家によって追求されている、主題化合物の量をいう。「治療上有効な量」の語は、投与された場合に、治療の対象とされている症状若しくは疾患の一つ以上の症候をある程度緩和しまたは進展を阻止するのに十分な化合物量を含む。治療上有効な量は化合物、病気、その重篤度および治療される哺乳類の年齢、体重等に依存して変化する。
本発明は、細胞内でＬＸＲ機能を調節する方法、化合物および組成物を提供する。この調節に有用な組成物は、典型的には、ＬＸＲ調節化合物の有効量を含むものである。一般には、ＬＸＲ調節化合物の有効量は、セルベースのレポーター遺伝子試験や生化学的ペプチドセンサー試験〔例えば、米国出願08/975,614（1997年11月21日出願）や09/163,713（1998年9月30日出願）に記載〕においてＬＸＲ活性を５０％減少または増大させる化合物濃度である。
化合物
一つの観点は、本発明は式（Ｉ）の化合物：
Figure 2005516042
〔式中、Ｒ1は、
Figure 2005516042
より選択され、ここでＲ11はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ12、ＯＲ12、ＳＲ12、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、ＣＯＲ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され、更にＲ12はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるかまたは同一窒素原子に結合した二つのＲ12は一緒になって５から８員環を構成し、Ｒ11のいずれのアルキル部分もハロゲン、ＯＲ13、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13から独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ11のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分もハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ14、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｎ(Ｒ13)2、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、フェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい；更にＲ13はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、Ｒ14はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。Ｒ11は任意にＸまたはＹと結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または縮合二環を構成する。加えて、Ｒ1が式Ｉａの基である場合、Ｒ11は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル以外である。
Ｒ18はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリールおよびヘテロアリールより選択される。〕
で表される化合物を提供する。
上記Ｒ1において、置換基ＸはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＨまたはＲ15を表し、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、Ｙはフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す。特に好ましい態様は、ＹがＣＦ3である。
式Ｉに戻って、Ｒ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルを表し、Ｒ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであって該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を構成する。また、Ｒ2とＲ4は任意に結合しＮ、Ｏ、Ｓより選択される１個から３個のヘテロ原子を含む縮合した５員環又は６員環を構成する。
添字のｎは０から３の整数であって、式Ｉの芳香核上の置換基の存在若しくは不存在を表す。各Ｒ4置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ17、ＯＲ17、ＳＲ17、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｒ17、Ｎ(Ｒ17)2およびＣＯＮ(Ｒ17)2より選択され、各Ｒ17はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、または同一窒素原子に結合した二つのＲ17は一緒になって５から８員環を構成する。
式Ｉで提供される化合物に加えてその薬学的に許容される塩もまた提供される。
ひとつの好ましい態様においては、Ｒ1は
Figure 2005516042
 より選択され、ＸはＯＨである。
他の好ましい態様においては、Ｒ1は
Figure 2005516042
 より選択され、ＸはＨである。
これらの好ましい態様中においても、更に好ましいいくつかの態様が存在する。従って、以下の議論中では好ましい態様はＸがＨまたはＯＨであるとする。
これらの中で、Ｒ1は
Figure 2005516042
 〔式中、Ｒ11はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、これらＲ11はそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルから選択される１個から５個の置換基で独立して置換されていてもよい〕
である。特に好ましい態様はＹがＣＦ3である。
さらにより好ましい態様では、Ｒ1は式Ｉａの基であってＲ11はフェニルであり、そのフェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から選択される１個から２個の置換基で任意に置換されていてもよい。残されたＲ2、Ｒ3およびＲ4もまた好ましい基が存在する。特に、Ｒ2は好ましくはＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル-アルキルより選択され、Ｒ2のいずれのアルキル部分も任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される置換基で独立して置換される。Ｒ3は好ましくはフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換される；ここでＲ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成する。添字のｎは好ましくは０、１または２であり、Ｒ4は好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。
別のさらにより好ましい態様では、Ｒ1は式Ｉａの基であってＲ11はピロリルであり、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルより独立して選択される１個から２個の置換基で任意に置換される。
式Ｉの化合物の別の好ましい態様では、Ｒ1は
Figure 2005516042
 〔式中、Ｒ11はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、これらＲ11はそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルから選択される１個から５個の置換基で独立して置換されていてもよい〕
である。特に好ましい態様はＹがＣＦ3である。
さらにより好ましい態様では、Ｒ1は式Ｉｂの基であってＲ11はフェニルであり、そのフェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から選択される１個から２個の置換基で任意に置換される。残されたＲ2、Ｒ3およびＲ4もまた好ましい基が存在する。特に、Ｒ2は好ましくはＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル-アルキルより選択され、Ｒ2のいずれのアルキル部分も任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される置換基で置換される。Ｒ3は好ましくはフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換される；ここでＲ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成する。添字のｎは好ましくは０、１または２であり、Ｒ4は好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。
別のさらにより好ましい態様では、Ｒ1は式Ｉｂの基であってＲ11はピリジルであり、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルより独立して選択される１個から２個の置換基で任意に置換される。残されたＲ2、Ｒ3およびＲ4における好ましい基はＲ11がフェニルである上記の場合と同様である。
更により好ましい態様の別の群においては、Ｒ1は式Ｉｂの基であってＲ11はピリダジニルまたはピロリルであり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルより独立して選択される１個から２個の置換基で任意に置換される。残されたＲ2、Ｒ3およびＲ4における好ましい基はＲ11がフェニルである上記の場合と同様である。
式Ｉの化合物の別の好ましい態様では、Ｒ1は
Figure 2005516042
 〔式中、Ｒ11はフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニルから選択され、これらＲ11はそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルから選択される１個から５個の置換基で独立して置換される。〕
である。特に好ましい態様はＹがＣＦ3である。
さらにより好ましい態様では、Ｒ1は式Ｉｃの基であってＲ11はフェニルであり、そのフェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で任意に置換される。残されたＲ2、Ｒ3およびＲ4もまた好ましい基が存在する。特に、Ｒ2は好ましくはＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル-アルキルより選択され、Ｒ2のいずれのアルキル部分も任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される置換基で置換される。Ｒ3は好ましくはフェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換される；ここでＲ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成する。添字のｎは好ましくは０、１または２であり、Ｒ4は好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。
本発明の最も好ましい化合物は以下の実施例において提供される。
式Ｉの化合物中のあるものは立体異性体が存在し、本発明はこれら化合物のすべての活性な立体異性体を包含する。光学活性異性体の場合、対応する光学活性前駆体から上記の方法によりまたはラセミ体混合物から分割により入手できる。分割は、クロマトグラフィーや、誘導した不斉塩の再結晶の繰り返し、誘導体化等の当業者に知られた手段により達成できる。
本発明化合物は種々の方法で標識化できる。例えば、本発明化合物は放射性同位体、例えば3Ｈ（トリチウム）、14Ｃ（炭素１４）等を含むことができる。同様に、本発明化合物は有利に共有結合的若しくは非共有結合的に、直接若しくはリンカー分子を介して他の広範な種類の化合物と結合させることができ、プロドラッグを提供し、キャリヤー、標識、アジュバント、コアクチベーター等として機能する。そのような標識化および結合化合物も本発明に包含される。
他の観点では、本発明により式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を組み合わせた薬学的組成物が提供される。特有の組成物や使用の方法については以下に詳しく述べる。
更に別の観点においては、本発明は細胞内のＬＸＲ受容体、好ましくはＬＸＲαの作用を調節する方法を提供する。この方法によれば、細胞を式Ｉの化合物を含む組成物に対して、拮抗または作動の作用が検出されるのに十分な濃度で接触させる。より好ましい態様では、該組成物は、ＬＸＲ媒介症状につき所望の治療的若しくは予防的効果を与えると決定された量の化合物を含む。
更に別の観点においては、本発明は前述した一般式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を用いて高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高リポタンパク血症等の病変を治療する方法を提供する。簡潔には、この発明の観点は、主題の組成物をひとつ以上、有効な剤形で患者に対して投与することを含む。また、他の態様は式Ｉの化合物を他の抗高コレステロール血症剤（例えば、胆汁酸抑制薬、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤）、または他のコレステロール若しくは脂質代謝に影響する薬剤と組み合わせて投与することができる。
化合物の製造
本発明化合物を製造する方法をいくつか以下のスキームおよび実施例で説明する。出発物質は公知のまたは示された方法で製造される。当業者は該化合物の合成に類似の方法が適用できることを理解できるであろう。
スキーム１に示すように、市販品として入手できる1',1',1',4-テトラフルオロアセトフェノン（1-1）を発端として本発明化合物を製造することができる。ＤＭＦやＤＭＳＯ等の適当な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で（1-1）をＮ−置換アリールスルホンアミド（1-2）で処理すると付加生成物（1-3）が得られる。（1-3）を有機金属種（1-4）で処理すると式（1-5）の化合物が得られる。
Figure 2005516042
適切な有機金属化合物の例をスキーム２に示す。スキーム２に示された通り、ヘテロ環状体、例えば１−アルキルイミダゾール（2-1）はＴＨＦまたはジエチルエーテル中ｎ−ブチルリチウムでリチウム化すると誘導体（2-2）を与える。また、ブロモジフルオロ酢酸エステルまたはヨードジフルオロ酢酸エステルを亜鉛末存在下で加熱すると亜鉛種（2-4）に変換される。ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールをＴＨＦ若しくはジエチルエーテル中でマグネシウムと反応させるか、または臭化イソプロピルマグネシウムと反応させると有機マグネシウム種（2-6）が得られる。加えて、アルカインは例えばＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムで反応させるとリチウム化され、ＴＨＦ中臭化イソプロピルマグネシウムと反応させるとメタル化される。
Figure 2005516042
中間体アルカイン（2-7）の製造をスキーム３に示す。ハロゲン化アルキル、アリールまたはヘテロアリール（3-1）は、Bleicher et al., (1995)Synlett 1115-1116の記述に従って2-メチル-3-ブチン-2-オールと縮合させることができる。得られたアルコール（3-2）は、Havens et al., J.Org.Che.,50:1763-1765に記載された方法に従って、トルエンのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基を用いてアルキン（2-7）へと変換することができる。
或いは、ハロゲン化アルキル、アリールまたはヘテロアリール（3-1）は、パラジウム媒介反応によりエチニルトリメチルシランと縮合させて（3-4）を与える〔R.C.Larock; 「包括的有機変換」、第２版、John Wiley & Sons, New York, pp.596-599(1999)参照〕。続いて（3-4）を例えば無水メタノール中炭酸カリウムで処理するとアルキン（2-7）を与える。
Figure 2005516042
本発明化合物の別途合成法をスキーム４に示す。トリメチルシリル−エチニルリチウムを（1-3）に加え、続いて該付加生成物をＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理するとエチニル誘導体（4-2）を得る。該誘導体とハロゲン化アルキル、アリールまたはヘテロアリール（3-1）とをBleicher et al., (1995)Synlett 1115-1116の記述に従って反応させ、または類似のパラジウム触媒反応〔R.C.Larock; 「包括的有機変換」、第２版、John Wiley & Sons, New York, pp.596-599(1999)参照〕に供して（4-4）を得る。
Figure 2005516042
本発明化合物の別途合成法をスキーム５に示す。ハロアニリン（5-1）をアルキル化、アシル化またはアリール化（Ｒ基の一般付加）して（5-2）を生成することができる。（5-2）を、例えば適切なハロゲン化スルホニル（5-3）でスルホニル化して（5-4）を与える。ハロゲン置換アリールスルホニルアミド（5-4）をｎ−ブチルリチウムで処理し続いてケトン（5-5）と反応させるとアルコール（5-7）へと変換させることができる。或いは、（5-2）をｎ−ブチルリチウムで処理し続いてケトン（5-5）と反応させると（5-6）を得ることができる。アルコール（5-6）をスルホニル化すれば式（5-7）の化合物を得ることができる。
Figure 2005516042
一般式（6-4）の化合物の合成をスキーム６に示す。ハロゲン置換アリールスルホニルアミド（5-4）をｔ−ブチルリチウムで処理し続いてα,α−ジフルオロエステル（6-2）を加えるとフルオロケトン（6-3）へと変換できる。続いて（6-3）をＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム存在下〔例えば、G.K.S.Prakash, 「合成フッ素化学」；G.A.Olah et al., Eds. John Wiley; New York,1992;第10章参照〕でＣＦ3−ＴＭＳで処理すると、式（6-4）の化合物が得られる。
Figure 2005516042
中間体のα,α-ジフルオロエステル（6-2）はスキーム７に示す方法を含め種々の方法で製造することができる。ケトエステル（7-1）は、Middleton(1975),J.Org.Chem.,40:574の総説のように、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）によりフッ素化することができる。酢酸エステル（7-3）はヘキサメチルジシラジドのような強力な塩基で処理して、続いて（7-4）のような適切なフッ素化剤〔例えば、Differding et al.(1991)Tetrahedron Lett.32:1779参照〕を加えるとフッ素化することができる。或いは、ヨウ化アリールまたは臭化アリールを金属銅の共存化でブロモジフルオロ酢酸エチル（7-5）と反応させると化合物（7-6）が得られる〔例えば、Eto et al.(2000)Chem.Pharm.Bull.48:982〕。
Figure 2005516042
スキーム８に示すとおり、アルコール（5-7）はＴＨＦやＤＭＦのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下でアルキル化してエーテル（8-2）を得ることができ、またはトリエチルシランとＢＦ3・ＯＥｔ2を用いて脱酸素化し化合物（8-3）を得ることもできる。
Figure 2005516042
化合物の分析
代表的な化合物および組成物がin vitroおよびin vivo試験において薬学的活性を有することが示された。例えば、これらは特異的に細胞の生理機能を調節して関連する病変を軽減し、病気予防を増強し若しくは提供することができる。
ある種の好ましい化合物および組成物は特異的にＬＸＲを制御することができる。生化学試験〔例えば、米国出願08/975,614（1997年11月21日出願）や09/163,713（1998年9月30日出願）参照〕またはLehmann et al.に記載のセルベース試験〔J.Biol.Chem.,1997,272(6),3137-3140〕を用いて化合物のＬＸＲ受容体活性化能力をin vitroで評価することができる。或いは、ウエスタンブロット試験を用いて化合物および組成物が有する、ＬＸＲによる遺伝子発現の増加若しくは減少能力を評価することもできる。また、化合物のコレステロール低下作用を評価する確立された動物モデルも当業者に知られている。例えば、本明細書で開示された化合物は高コレステロール食を与えたハムスターにおいて、Spady et al.(J.Clin.Invest.1988,81,300)、Evans et al.(J.Lipid Res.1994,35,1634)およびLin et al.(J.Med.Chem.1995,38,277)に記載されたものと類似のプロトコールを用いることにより、コレステロール値を低下させることができる。更に、ＬＸＲα動物モデル〔例えば、ＬＸＲα(+/-)および(-/-)マウス〕を本発明化合物の評価に用いることもできる（例えば、Peet, et al.,Cell 1998,93,693-704参照）。
従って、本明細書において、「ＬＸＲ調節量」の語は、セルベース試験、生化学的試験または上記の動物モデルのいずれの試験においても所望の効果を示すのに必要な化合物の量をいう。典型的には化合物のＬＸＲ調節量とはレポーター遺伝子セルベース試験（未処理の対照に比較して）において少なくともＥＣ50を示す量であろう。
化合物の剤形と投与および薬学的組成物
本発明は主題の化合物及び組成物を用いて、病気を治療し医学的に予防し、細胞内のＬＸＲ受容体機能を活性化し、血中コレステロール濃度を低下させ癌の成長を含む細胞の異常増殖を軽減し／低下させる方法を提供する。これらの方法は、一般には、細胞を接触させ、又は対象に主題の化合物若しくは薬学的に許容される組成物の有効量を投与することを含む。
本発明の組成物、化合物およびその薬学的に許容される塩は経口、非経口又は局所のいずれの有効な方法によっても投与することができる。一般には、対象の疾患や患者および投与経路に依存して必然的に変化するが、該化合物は一日あたり約２mgから約２０００mgの用量範囲で投与される。好ましい用量は経口で一日あたり約０．０５mg/kgから２０mg/kg、より好ましくは約０．０５mg/kgから２mg/kg、最も好ましくは約０．０５mg/kgから０．２mg/kgである。
一つの態様として、本発明は、例えば殺菌生理食塩水や他の溶媒、水、ゼラチン、オイル等であって薬学的に許容される組成物を製造するために用いられる賦形剤と結合した、主題化合物を提供する。該組成物および／または化合物は単独で、または便利な担体や希釈剤等と組み合わせて投与され、またその投与は一回投与でも多回投与でもよい。有用な担体には固体、半固体または水および無害の有機溶媒を含む液体のものが包含される。
また別の態様として、本発明はプロドラッグの形態における主題化合物を提供する。該プロドラッグは被投与者の体内で代謝的に主題化合物へと変換され得る。多様なプロドラッグが当業者に知られている。
組成物は、都合のよいいずれの剤形、例えば錠剤、カプセル剤、ドロップ剤、硬キャンデー剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、坐剤等によっても提供される。そのような組成物は薬学的に許容される投与量単位でまたは原体のまま、カプセルやピル等を含む多様な容器に組み込むことができる。
該組成物は、主題化合物とは異なる他の高コレステロール血症治療剤若しくは予防剤とともに有利に結合しておよび／または組み合わせることができる。多くの例において、主題化合物との組み合わせ投与により他の薬剤の効力が増強される。他の高コレステロール血症治療剤および／または高脂質血症治療剤の例としては、四級アミンのような胆汁酸抑制剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール）；ニコチン酸およびその誘導体；メバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンのようなＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ゲムフィブロジルおよび他のフィブリン酸誘導体、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シポフィブラート等；プロブコール；ラロキシフェンおよびその誘導体；およびこれらの混合物が挙げられる。
該化合物および組成物はまた、診断検査を含む多様なin vitroおよびin vivo試験における使用がある。例えば、多くのアロ型ＬＤＬ受容体遺伝子発現過程は主題化合物および組成物若しくはそのパネルを用いる感受性試験により区別ができる。ある種の試験およびin vivoの寄与研究においては、例えば放射性リガンド置換試験のように主題化合物及び組成物の標識体を用いることが望まれる。従って、本発明は検出可能な標識、例えば蛍光のような分光学的または放射活性のもの、を含む主題化合物および組成物を提供する。発明を具体的に示すため、以下に実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはVarian Gemini 400MHz ＮＭＲ分光器で記録した。重要なピークは集めて表示した：プロトン数、多重度（s,シングレット；d,ダブレット；t,トリプレット；q,カルテット；m,マルチプレット；br s,ブロードシングレット）および結合定数（Hz）。電子イオン化マススペクトルはHewlett Packard 5989A分光器で記録した。質量分析結果は荷電に対する質量比で表し、各イオンの相対的存在度を続けて示した（括弧書き）。以下の合成における出発物質は例えば、Aldrich Chemical Co.,ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国等から購入するか文献記載より合成した。以下の実施例の略号は化学文献で使用される意味を表す。例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＣＨ2Ｃｌ2（塩化メチレン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭｅＣＮ（アクリロニトリル）、ＤＭＡＰ（4-ジメチルアミノピリジン）である。
Figure 2005516042
 N-メチル-N-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェネチル)]ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：N-メチル-4-ブロモ-2-メチルアニリン
4-ブロモ-2-メチルアニリン2.03g(10.91mmol)をＤＭＦ40mlに溶解し、Ｋ2ＣＯ32.07g(14.98mmol)とヨードメタン0.63ml(10.12mmol)を加えて室温で14時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥してから濾過を行い、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝20：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.18(s,3H), 2.90(s,3H), 3.60(brs,1H), 6.49(d,J=8.6Hz,1H), 7.19(s,1H), 7.29(d,J=8.5Hz,1H).
Ｂ工程：N-メチル-N-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-2-メチルアニリン
N-メチル-4-ブロモ-2-メチルアニリン2.7g(13.57mmol)をＤＭＦ20mlに溶解し、室温でＮａＨ608mg(15.2mmol)を加えて室温で0.5時間撹拌した。その後、4-メトキシベンジルクロリド2.05ml(15.1mmol)を加えて60℃で12時間撹拌した。それから、反応混合物を室温にまで冷却して、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥してから濾過を行い、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝20：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.41(s,3H), 2.58(s,3H), 3.84(s,3H), 3.98(s,2H), 6.89-6.94(m,3H), 7.26-7.36(m,4H).
Ｃ工程：2,2,2-トリフルオロ-l-(3-メチル-4-メチルアミノフェニル)-l-フェニル-エタノール
N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド1.03g(3.23mmol)をＴＨＦ30mlに溶解して-78℃に冷却し、tert-ＢｕＬｉの1.7Mヘキサン溶液3.9ml(6.63mmol)を滴下して得られた混合物を-78℃で0.5時間撹拌した。該混合物に、2,2,2-トリフルオロアセトフェノン0.66ml(4.7mmol)を加え、得られた混合物を-78℃で10.5時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、室温にまで加温してからＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥してから濾過を行い、濾液を濃縮した。当該物質253mg(0.61mmol)にＴＦＡ３mlを加えて50℃で４時間加温した。その後、過剰のＴＦＡを減圧下で除き、水を加えてから該水溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えてこれを中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合一して飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥してから濾過を行い、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 2.92(s,3H), 6.57(d,J=8.5Hz,1H), 7.16(s,1H), 7.16(brs,1H), 7.37-7.41(m, 3H), 7.54-7.56(m,2H).
質量分析(CI+)：m/e=296.1(Ｍ+1).
Ｄ工程：N-メチル-N-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェネチル)]-ベンゼンスルホンアミド
2,2,2-トリフルオロ-l-(3-メチル-4-メチルアミノフェニル)-l-フェニル-エタノール27mg(0.09mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド15μ1(0.12mmol)およびピリジン0.2mlの混合物を13時間70℃に加熱した。その後、反応混合物を室温にまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥してから濾過を行い、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.39(s,3H), 3.14(s,3H), 6.62(d,J=8.4Hz,1H), 7.13-7.26(m,1H), 7.39-7.42(m,4H), 7.50-7.56(m,4H), 7.62-7.65(m,1H), 7.74(d,J=8.5Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=458.0(Ｍ+23).
実施例１のＤ工程に従い、適切なスルホニルクロリドを用いて2,2,2-トリフルオロ-l-(3-メチル-4-メチルアミノフェニル)-l-フェニル-エタノールから実施例２−４の化合物を製造した。
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-メチルl-N-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェネチル)]-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.33(s,3H), 3.39(s,3H), 6.84(d,J=8.4Hz,1H), 7.14-7.25(m,1H), 7.38-7.40(m,4H), 7.45-7.51(m,4H), 7.85(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=526.0(M+23).
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-メチル-N-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェネチル)]-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.37(s,3H), 3.18(s,3H), 6.58(d,J=8.4Hz,1H), 7.16-7.27(m,1H), 7.40-7.44(m,3H), 7.50-7.52(m,3H), 7.67-7.71(m,1H), 8.02(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=459.0(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸-N-メチル-N-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェネチル)-フェニル]-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.39(s,3H), 3.29(s,3H), 6.88(d,J=8.4Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.28-7.50(m,7H).
質量分析(CI+)：m/e=532.0(M+23).
Figure 2005516042
 N-メチル-N-{2-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：2,2,2-トリフルオロメチル-l-(3-メチル-4-メチルアミノフェニル)-l-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール
N-メチル-4-ブロモ-2-メチルアニリン1.03g(5.17mmol)（実施例１、Ａ工程）をＴＨＦ40mlに溶解し−78℃に冷却して、tert-ＢｕＬｉの1.7Mヘキサン溶液9.4ml(15.98mmol)を滴下し、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。この混合物に3-トリフルオロメチル-α,α,α-トリフルオロアセトフェノン0.85ml(4.98mmol)を加えて混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、室温にまで加温してからＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥してから濾過を行い、濾液を濃縮した。得られた標記化合物は更に精製を行うことなく次の工程に供した。
Ｂ工程：N-メチル-N-{2-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
実施例１、Ｄ工程に記載の工程を用いて2,2,2-トリフルオロメチル-l-(3-メチル-4-メチルアミノフェニル)-l-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール（Ａ工程）およびベンゼンスルホニルクロリドから標記化合物を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.41(s,3H), 3.15(s,3H), 6.64(d,J=8.4Hz,1H), 7.18(brs,1H), 7.42(brs,1H), 7.52-7.56(m,3H), 7.63-7.67(m,3H), 7.73(d,J=8.5Hz,2H), 7.82(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=526.0(M+23).
実施例１のＤ工程に従い、適切なスルホニルクロリドと2,2,2-トリフルオロメチル-l-(3-メチル-4-メチルアミノフェニル)-l-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノールから実施例６、７および８の化合物を製造した。
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-メチル-N-{2-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-l-ヒドロキシ-l-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.39(s,3H), 3.19(s,3H), 6.62(d,J=8.4Hz,1H), 7.23(brs,1H), 7.45(brs,1H), 7.52-7.56(m,1H), 7.64-7.70(m,3H), 7.83(s,1H), 7.91-7.93 (m,2H), 7.99-8.02(m,1H).
質量分析(CI+)：m/e=527.2(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-メチル-N-{2-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.35(s,3H), 3.39(s,3H), 6.89(d,J=8.4Hz,1H), 7.18-7.22(m,1H), 7.41(brs, 1H), 7.48-7.53(m,3H), 7.60-7.66(m,2H), 7.83-7.86(m,2H0.
質量分析(CI+)：m/e=594.0(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸-N-メチル-N- {2-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-フェニル}-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.40(s,3H), 3.29(s,3H), 6.91(d,J=8.4Hz,1H), 6.96(s,1H), 7.26-7.28(m,1H), 7.44-7.54(m,2H), 7.65(d,J=7.6Hz,2H), 7.81(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=600.0(M+23).
実施例５、Ａ工程の記載のようにN-メチル-4-ブロモ-2-メチルアニリン（実施例１、Ａ工程）とtrans-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブテン-2-オン(Aldrich Chemical Co.)から実施例９−１２の化合物を製造した。得られた中間体化合物と適切なスルホニルクロリドとの反応は実施例１、Ｄ工程記載の方法により行った。
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-アリル)-2-メチル-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.44(s,3H), 3.15(s,3H), 6.65(d,J=8.4Hz,1H), 6.68(d,J=16Hz,1H), 6.91(d,J=16Hz,1H), 7.33-7.46(m,4H), 7.59-7.76(m,6H), 7.93-7.96(m,2H).
質量分析(CI+)：m/e=460.1(M-1).
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-アリル)-2-メチル-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.43(s,3H), 3.20(s,3H), 6.63(d,J=8.4Hz,1H), 6.69(d,J=16Hz,1H), 6.92(d,J=16Hz, 1H), 7.28-7.47(m,5H), 7.60(s,1H), 7.69(t,J=7.9Hz,1H), 7.91-7.95(m,2H), 8.06(s,1H).
質量分析(CI-)：m/e=485.1(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-アリル)-2-メチル-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.38(s,3H), 3.41(s,3H), 6.66(d,J=16Hz,1H), 6.88(d,J=16Hz,1H), 6.90(d,J=8.4Hz,1H), 7.34-7.39(m,4H), 7.43-7.55(m,5H), 7.87(s,1H).
質量分析(CI-)：m/e=528.0(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-アリル)-2-メチル-フェニル]-メチル-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.44(s,3H), 3.30(s,3H), 6.69(d,J=16.1Hz,1H), 6.88-6.97(m,3H), 7.33-7.47(m,6H), 7.59(s,1H).
質量分析(CI-)：m/e=534.0(M-1).
実施例５、Ａ工程の記載のようにN-メチル-4-ブロモ-2-メチルアニリンと2,2,2-トリフルオロアセトフェノン(Aldrich Chemical Co.)から実施例１３−１５の化合物を製造した。得られた中間体化合物と適切なスルホニルクロリドとの反応は実施例１、Ｄ工程記載の方法により行った。
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-メチル-N-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェネチル]-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.23(s,3H), 7.10(d,J=8.4Hz,2H), 7.41-7.49(m,7H), 7.62(t,J=7.8Hz,1H), 7.76-7.88(m,3H).
質量分析(CI-)：m/e=445.1(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-メチル-N-[4-(2,2,2-トリフルオロ-l-ヒドロキシ-l-フェネチル)]-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.42(s,3H), 7.23(d,J=8.2Hz,2H), 7.37-7.46(m,9H), 7.88(s,1H).
質量分析(CI-)：m/e=488.1(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸メチル-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-フェニル]-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.34(s,3H), 6.86(s,1H), 7.23(d,J=8.4Hz,2H), 7.39-7.51(m,7H).
質量分析(CI-)：m/e=494.0(M-1).
実施例５、Ａ工程と同様の方法を用いてN-メチル-4-ブロモ-2-メチルアニリンと2,2,2-トリフルオロ-3'-(トリフルオロメチル)アセトフェノン(Aldrich Chemical Co.)から実施例１６−１８の化合物を製造した。得られた中間体化合物と適切なスルホニルクロリドとの反応は実施例１、Ｄ工程記載の方法により行った。
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.23(s,3H), 7.14(d,J=8.6Hz,2H), 7.15-7.88(m,10H).
質量分析(CI-)：m/e=513.2(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.43(s,3H), 7.27-7.29(m,2H), 7.41-7.92(m,9H).
質量分析(CI-)：m/e=556.1(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸メチル-{4-[2,2,2-トリフルオロ-l-ヒドロキシ-l-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-フェニル}-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.34(s,3H), 6.89(s,1H), 7.27-7.29(m,2H), 7.48-7.55(m,3H), 7.66(d,J=7.7Hz,2H), 7.78(s,1H).
質量分析(CI-)：m/e=562.1(M-1).
実施例５、Ａ工程と同様の方法を用いてN-メチル-4-ブロモ-アニリンとtrans-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブテン-2-オン(Aldrich Chemical Co.)から実施例１９−２１の化合物を製造した。得られた中間体化合物と適切なスルホニルクロリドとの反応は実施例１、Ｄ工程記載の方法により行った。
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-アリル)-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.24(s,3H), 6.71(d,J=16Hz,1H), 6.91(d,J=16Hz,1H), 7.15(d,J=8.6Hz,2H), 7.34-7.47(m,5H), 7.61-7.65(m,3H), 7.74-7.76(m,1H), 7.86-7.89(m,2H).
質量分析(CI-)：m/e=471.2(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-アリル)-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.44(s,3H), 6.68(d,J=16.1Hz,1H), 6.85(d,J=16.1Hz,1H), 7.27-7.44(m,9H), 7.61(d,J=8.6Hz,2H), 7.91(s,1H).
質量分析(CI-)：m/e=514.1(M-1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-アリル)-フェニル]-メチル-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.36(s,3H), 6.71(d,J=16.2Hz,1H), 6.87(d,J=15.9Hz,1H), 6.88(s,1H), 7.28-7.45(m,7H), 7.65(d,J=8.6Hz,2H).
質量分析(CI-)：m/e=520.0(M-1).
Figure 2005516042
 N-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-l-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：N-メチル-N-１２０(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム0.26g（鉱物油中60%）をＤＭＦ5mL中に懸濁し、0℃でN-メチルベンゼンスルホンアミド0.98gをＤＭＦ4mLに溶解してゆっくりと加え、その後反応混合物を室温にまで加温した。１時間後、1,1,1,4'-テトラフルオロアセトフェノン１gをＤＭＦ１mLに溶解して加え、60℃で12時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下に除去し残渣をＡｃＯＥｔ（80mL）に溶解して、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液(２x20mL)および飽和食塩水（20mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.27(s,3H), 7.37(d,J=6.0Hz,2H), 7.48-7.63(m,5H), 8.04(d,J=6Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=344(M+1).
Ｂ工程：N-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド0.2gをＴＨＦlOmLに溶解し、-78℃で臭化4-クロロフェニルマグネシウム１M溶液0.7mLを加えた。得られた混合物を-78℃で４時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.96(brs,1H), 3.17(s,3H), 7.10-7.59(m,13H).
質量分析(CI+)：m/e=456(M+1).
Figure 2005516042
 N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：1-メトキシメチル-1H-イミダゾール
イミダゾール1.06g(15.56mmol)をＴＨＦ20mlに溶解し０℃で水素化ナトリウム658mg(16.45mmol)(油中40%分散体)を加え、0℃で30分間撹拌した。その後、クロロメチルメチルエーテル1.2ml(15.7mmol)を加えて混合物を室温にまで加温し14時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、室温にまで加温してＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.21(s,3H), 5.18(s,2H), 7.00(d,J=19Hz,2H0, 7.54(s,1H).
Ｂ工程：N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
1-メトキシメチル-1H-イミダゾール55mg(0.49mmol)をＴＨＦ5mlに溶解し、-78℃でｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液0.20ml(0.50mmol)を加え、混合物を-78℃で30分間撹拌した。その後、N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例２２、Ａ工程)160mg(0.47mmol)をＴＨＦ2 mlに溶解して加え、得られた反応混合物を-78℃で２時間、続いて室温で14時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.09(s,3H), 3.19(s,3H), 4.90(s,2H), 5.16(brs,1H), 7.07-7.16(m,4H), 7.42-7.62(m,7H).
質量分析(CI+)：m/e=456.1(M+1).
実施例２４はベンズイミダゾールとN-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例２２、Ａ工程)から実施例２３に記載の手順に従って調製した。
Figure 2005516042
 N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-メトキシメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.12(s,3H), 3.19(s,3H), 5.10(d,J=10.8Hz,1H), 5.26(d,J=10.9Hz,1H), 7.15-7.17(m,2H),7.36-7.59(m,1H).
質量分析(CI+)：m/e=506.0(M+1).
実施例２５−２８は適切なヘテロ環状体とN-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例２２、Ａ工程)とから実施例２３、Ｂ工程に記載の手順に従って調製した。
Figure 2005516042
 N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.19(s,3H), 3.22(s,3H), 6.87(s,1H), 6.98(s,1H), 7.14(d,J=8.6Hz,2H), 7.37(d,J=8.5Hz,2H), 7.43-7.61(m,5H).
質量分析(CI+)：m/e=426.0(M+1).
Figure 2005516042
 N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.20(s,3H), 3.33(s,3H), 7.17-7.55(m,12H), 7.81(d,J=7.5Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=476.0(M+1).
Figure 2005516042
 N-メチル-N-{4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(1-チアゾール-2-イル)-エチル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.20(s,3H), 5.34(brs,1H), 7.18(d,J=8.6Hz,2H), 7.46-7.59(m,6H), 7.75(d,J=8.5Hz,2H), 7.85(d,J=3.2Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=429.0(M+1).
Figure 2005516042
 N-{4-[1-ベンジルoxyメチル-1-H-tetrazol-5-イル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.20(s,3H), 4.73(s,2H), 6.01(s,2H), 7.18-7.21(m,2H), 7.32-7.61(m,10H), 7.84(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=534.1(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-プロプ-2-イニル)-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
フェニルアセチレン0.18g(1.75mmol)をＴＨＦ5mLに溶解し、-78℃でn-ＢｕＬｉの2.5Mヘキサン溶液0.76mLを滴下した。溶液の色が暗青色となり、混合物を-78℃で30分間撹拌した。N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例２２、Ａ工程)0.5gをＴＨＦ5mLに溶解して加え、得られた混合物を-78℃で２時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.19(s,3H), 3.26(brs,1H), 7.17(d,J=8.7Hz,2H), 7.34-7.60(m,10H), 7.74(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=446.0(M+1).
Figure 2005516042
 N-メチル-N-[4-(4,4,4-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2-ブチニル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
該化合物は、N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例２２、Ａ工程)と3,3,3-トリフルオロ-1-プロピンから実施例２９の記載に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.19(s,3H), 4.30(brs,1H), 7.11-7.63(m,9H).
質量分析(CI+)：m/e=438(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(4-ジエチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2-ブチニル)-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
該化合物は、N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例２２、Ａ工程)と3-(ジエチルアミノ)-1-プロピンから実施例２９の記載に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.09(t,J=7.1Hz,6H), 2.59(q,J=7.1Hz, 4H), 3.17(s,3H), 3.52(s,2H), 5.34(brs,1H), 7.13(d,J=8.5HZ,2H), 7.41-7.58(m,5H), 7.66(d,J=8.5Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=455(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-5-メチル-1-トリフルオロメチル-2-ヘキシニル)-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
該化合物は、N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例２２、Ａ工程)と4-メチル-1-ペンチンから実施例２９の記載に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.01(d,J=6.6Hz,6H), 1.90(sept,J=6.6Hz,1H), 2.21(d,J=7.7Hz,2H), 3.17(s,3H), 3.24(brs,1H), 7.12-7.68(m,9H).
質量分析(CI+)：m/e=426(M+1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、1,1,1,4'-テトラフルオロアセトフェノンと2,5-ジクロロ-N-メチルベンゼンスルホンアミドから実施例２２、Ａ工程の記載と同様の方法を用いて調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：3.48(s,3H), 7.41-8.05(m,7H).
Ｂ工程：2,5-ジクロロ-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、N-メチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドから実施例２９に記載された方法を用いて調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：3.21(brs,1H), 3.43(s,3H), 7.3(d,J=8.8Hz,2H), 7.34-7.53(m,7H), 7.75(d,J=8.8Hz,2H), 7.91(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=516(M+1).
Figure 2005516042
 N-シクロペンチル-2,5-ジクロロ-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：1-(4-シクロペンチルアミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン3.94g、トリエチルアミン3.35ml(24.0mmol)およびアセトニトリル40mlの混合物に対して、0℃でシクロペンチルアミン5.9ml(59.8mmol)を加えた。反応混合物を室温にまで加温しさらに14時間加熱環流した。その後、反応混合物を室温にまで冷却し濃縮してから水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.53-1.57(m,2H), 1.69-1.78(m,4H), 2.08-2.13(m,2H), 3.88-3.95(m,1H), 4.63(brs, 1H), 6.60(d,J=8.9Hz,2H), 7.92(d,J=8.9Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=258.1(M+1).
Ｂ工程：2-(4-シクロペンチルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オール
フェニルアセチレン0.4ml(3.6mmol)をＴＨＦ10mlに溶解し-78℃に冷却してn-ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液1.9ml(4.75mmol)を加えた。溶液の色が暗青色となり、混合物を-78℃で30分間撹拌した。その後、1-(4-シクロペンチルアミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン450mg(1.75mmol)をＴＨＦ2mlに溶解して加え、得られた混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。その後室温にまで加温しさらに14時間撹拌した。それから、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.48-1.56(m,2H), 1.68-1.76(m,4H), 2.03-2.14(m,2H),3.76-3.85(m,1H), 6.65(d,J=8.6Hz,2H), 7.36-7.82(m,10H).
質量分析(CI+)：m/e=360.1(M+1).
Ｃ工程：2,5-ジクロロ-N-シクロペンチル-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
2-(4-シクロペンチルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オール53mg(0.15mmol)、2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド44mg(0.18mmol)およびピリジン0.2mlの混合物を70℃で14時間加熱した。その後、反応混合物を室温にまで冷却し塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.36-1.58(m,6H), 1.97-2.07(m,2H), 4.73-4.78(m,1H), 7.18(d,J=8.4Hz,2H), 7.37-7.55(m,7H), 7.76(d,J=8.4Hz,2H), 7.84(d,J=2.4Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=590.0(M+23).
実施例３５，３６は2-(4-シクロペンチルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オール（実施例３４、Ｂ工程）と適切なスルホニルクロリドとを実施例３４、Ｃ工程の記載と同様の方法論を用いて反応させ調製した。
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸 N-シクロペンチル[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.27-1.53(m,6H), 1.93-1.96(m,2H), 3.38(brs,1H), 4.61-4.68(m,1H), 6.95(s,1H), 7.20(d,J=8.2Hz,2H), 7.37-7.44(m,3H), 7.55(m,2H), 7.83(d,J=8.3Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=596.0(M+23).
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-シクロペンチル-N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド[0188]
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.25-1.36(m,2H), 1.48-1.52(m,4H), 1.86-1.88(m,2H), 4.23(brs,1H), 4.54-4.60(m,1H), 7.08(d,J=8.6Hz,2H), 7.36-7.42(m,3H), 7.52-7.64(m,3H), 7.82-7.87(m,3H), 7.92-7.95(m,1H), 8.06(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=547.1(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：1-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
標記化合物はシクロペンチルアミンをイソプロピルアミンで置き換え、実施例３４、Ａ工程の記載と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.29(d,J=6.3Hz,6H),3.76-3.80(m,1H), 4.48(brs,1H), 6.58(d,J=8.6Hz,2H), 7.93(d,J=8.9Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=232(M+1).
Ｂ工程：2-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オール
標記化合物は実施例３４、Ｂ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.25(d,J=6.3Hz,6H), 3.36(brs,1H), 3.66-3.70(m,1H), 6.63(d,J=8.6Hz,2H), 7.28-7.64(m,7H).
質量分析(CI+)：m/e=334.1(M+1).
Ｃ工程：2,5-ジクロロ-N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は2-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オールから実施例３４、Ｃ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.20(m,6H), 4.73-4.78(m,1H), 7.18(d,J=8.6Hz,2H), 7.38-7.55(m,7H), 7.78(d,J=8.4Hz, 2H), 7.86(d,J=2.4Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=564.0(M+23).
実施例３８，３９は2-(4-イソプロピルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オールと適切なスルホニルクロリドから実施例３４、Ｃ工程と同様の方法を用いて調製した。
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソプロピル-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.16-1.18(m,6H), 4.68-4.73(m,1H), 6.96(s,1H), 7.20-7.22(m,2H), 7.39-7.44(m,3H), 7.54-7.57(m,2H), 7.84(d,J=8.4Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=569.9(M+23).
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.09-1.12(m,6H), 4.62-4.67(m,1H), 7.09-7.11(m,2H), 7.37-7.44(m,3H), 7.54-7.65(m,3H), 7.83-7.86(m,3H), 7.94-7.97(m,1H), 8.06-8.07(m,1H).
質量分析(CI+)：m/e=521.0(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-(4-フルオロベンジル)-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：1-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
標記化合物は、シクロペンチルアミンを4-フルオロベンジルアミンで置き換え、実施例３４、Ａ工程の記載と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：4.45(s,2H), 4.99(brs,1H), 6.63-6.67(m,2H), 7.07-7.09(m,2H), 7.31-7.35(m,2H), 7.93(d,J=8.1Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=298.1(M+1).
Ｂ工程：2-[4-(4-フルオロベンジル)アミノ)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オール
標記化合物は、1-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノンから出発し、さらなる精製を行うことなく実施例３４、Ｂ工程と同様にして調製した。
質量分析(CI+)：m/e=400.1(M+1).
Ｃ工程：2,5-ジクロロ-N-(4-フルオロベンジル)-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、2-[4-(4-フルオロベンジル)アミノ)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オールから出発し、実施例３４、Ｃ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：4.98-5.08(m,2H), 6.98(t,J=8.6Hz,2H), 7.14(d,J=8.6Hz,2H), 7.23-7.26(m,2H), 7.34-7.52(m,7H), 7.67(d,J=8.5Hz, 2H), 7.86(d,J=2.4Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=630.0(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：1-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
標記化合物は、シクロペンチルアミンをイソブチルアミンで置き換え、実施例３４、Ａ工程の記載と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.0(d,J=6.7Hz,6H), 1.92(tsept,J=6.7, 6.7Hz,1H), 3.05(dd,J=6.7, 5.8Hz,2H), 4.69(brs,1H), 6.58(d,J=9.1Hz,2H), 7.90(d,J=9.1Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=246(M+1).
Ｂ工程：2-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オール
標記化合物は、1-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノンから出発し、実施例３４、Ｂ工程の記載と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.99(d,J=6.7Hz,6H), 1.92(tsept,J=6.7, 6.0Hz,1H), 2.96(d,J=6.0Hz,2H), 3.03(brs,1H), 3.90(brs,1H), 6.61(d,J=8.8Hz,2H), 7.34-7.55(m,5H), 7.58(d,J=8.8Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=348(M+1).
Ｃ工程：2,5-ジクロロ-N-[4-(l-ヒドロキシ-3-フェニル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、2-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オールから出発し、実施例３４、Ｃ工程の記載と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.96(m,6H), 1.67(m,1H), 3.19(brs,1H), 3.68(d,J=7.3Hz,2H), 7.31(d,J=8.5Hz,2H), 7.34-7.52(m,7H), 7.73(d,J=8.5Hz,2H), 7.80(d,J=2.4Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=578(M+23).
実施例４２，４３は2-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オールと適切なスルホニルクロリドから実施例３４、Ｃ工程の記載の方法を用いて調製した。
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.93(m,6H), 1.61(m,1H), 3.36(m,2H), 3.42(brs,1H), 7.11(d,J=8.0Hz,2H), 7.35-7.73(m,7H), 7.78(d,J=8.0Hz,2H), 7.83(dd,J=7.7, 1.1Hz,1H), 7.89(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=535(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸N-イソブチル[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.93(m,6H), 1.65(m,1H), 3.27(brs,1H), 3.52(d,J=7.4Hz,2H), 6.84(s,1H), 7.27(d,J=8.5Hz,2H), 7.35-7.54(m,5H), 7.80(d,J=8.5Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=584(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N-{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-3-ブチン-2-オール
標記化合物は、フェニルアセチレンを4-クロロフェニルアセチレンで置き換え、1-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(実施例４１、Ａ工程)から実施例３４、Ｂ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.98(m,6H), 1.90(m,1H), 2.96(brs,1H), 2.96(m,2H), 3.92(brs,1H), 6.59-7.56(m,8H).
質量分析(CI+)：m/e=382(M+1).
Ｂ工程：2,5-ジクロロ-N-{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は実施例３４、Ｃ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.96(m,6H), 1.67(m,1H), 3.51(brs,1H), 3.67(m,2H), 7.30-7.45(m,8H), 7.71(d,J=8.8Hz,2H), 7.80(d,J=2.4Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=592(M+1).
実施例４５、４６は4-(4-クロロフェニル)-1,l,1-トリフルオロ-2- (4-イソブチルアミノ-フェニル)-3-ブチン-2-オールと適切なスルホニルクロリドから実施例３４、Ｃ工程の記載の方法を用いて調製した。
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.931(m,6H), 1.619(m,1H), 3.347(brs,1H), 3.357(m,2H), 7.109(d,J=8.7Hz,2H), 7.342-7.865(m,10H).
質量分析(CI+)：m/e=547(M+1).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸{4-[3-(4-クロロ-フェニル)-l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-イソブチル-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.94(m,6H), 1.65(m,1H), 3.15(s,1H), 3.52(m,2H), 6.84(s,1H), 7.20-7.47(m,6H), 7.78(d,J=8.4Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=598(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロ-N- {4-[1-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルフォニル-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド.
Ａ工程：l-エチニル-4-メタンスルフォニル-ベンゼン
Bleicher et al. (1995) Synlett 1115-1116に記載された手順に従って、2-メチル-3-ブチン-2-オールを1-ブロモ-4-メタンスルホニル-ベンゼンと縮合させた。生成物を、Havens et al. (1985)J.Org.Chem. 50: 1763-1765に記載された手順に従ってl-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼンへと変換した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.06(s,3H), 3.29(s,1H), 7.67(d,J=8.1Hz,2H), 7.91(d,J=8.1Hz,2H).
Ｂ工程：1,1,1-トリフルオロ-2- (4-イソブチルアミノ-フェニル)-4-(4-メタンスルフォニル-フェニル)-3-ブチン-2-オール
標記化合物は、フェニルアセチレンを1-エチニル-4-メタンスルホニル-ベンゼンで置き換えて、1-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(実施例４１、Ａ工程)から実施例３４，Ｂ工程に従って調製した。
Ｃ工程：2,5-ジクロロ-N-{4-[1-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は実施例３４、Ｃ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.95(m,6H), 1.66(m,1H), 3.06(s,3H), 3.55(brs,1H), 3.67(m,2H), 7.32(d,J=8.7Hz,2H), 7.37-7.42(m,2H), 7.66-7.72(m,4H), 7.80(d,J=2.2Hz,1H), 7.93(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=652(M+18).
実施例４８、４９は1,l,1-トリフルオロ-2-(4-イソブチルアミノ-フェニル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-ブチン-2-オールと適切なスルホニルクロリドから実施例３４、Ｃ工程の記載の方法を用いて調製した。
Figure 2005516042
 3-シアノ-N-{4-[1-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.93(m,6H), 1.62(m,1H), 3.07(s,3H), 3.36(m,2H), 3.45(s,1H), 7.13(d,J=8.6Hz,2H), 7.59-7.86(m,8H), 7.95(d,J=8.6Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=613(M+23).
Figure 2005516042
 2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホン酸{4-[1-ヒドロキシ3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-イソブチル-アミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.93(m,6H), 1.64(m,1H), 3.06(s,3H), 3.51(m,2H), 4.80(brs,1H), 6.84(s,1H), 7.28(d,J=8.7Hz,2H), 7.65(d,J=8.5Hz,2H), 7.79(d,J=8.5Hz,2H), 7.93(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=640(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
イソブチルアミン4.14g(56.6mmol)とトリエチルアミン2.86g(28.3mmol)をＣＨ2Ｃｌ240mLに溶解し、0℃でベンゼンスルホニルクロリド5.0g(28.3mmol)をゆっくり滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌しその後室温で１時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2150mLを加えて、有機層をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液および飽和食塩水(30x２mL)で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をし濾液を濃縮して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.87(d,J=6.6Hz,6H), 1.71(tsept,J=6.7, 6.5Hz,1H), 2.76(dd,J=6.5, 6.7Hz,2H), 4.61(t,J=6.5Hz,1H), 7.49-7.88(m,5H).
質量分析(CI+)：m/e=214(M+1).
Ｂ工程：N-イソブチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドと1,1,1,4-テトラフルオロアセトフェノンより実施例３４、Ａ工程の記載に従って標記化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.91(d,J=6.7Hz,6H), 1.60(tsept,J=7.4, 6.7Hz,1H), 3.38(d,J=7.4Hz,2H), 7.29(d,J=8.5Hz,2H), 7.45-7.87(m,5H), 8.03(d,J=8.5Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=387(M+1).
Ｃ工程：N-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
N-イソブチル-N-(4-トリフルオロアセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミドより実施例２９の記載に従って標記化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.92(m,6H), 1.59(m,1H), 3.22(brs.1H), 3.33(m,2H), 7.12(d,J=8.5Hz,2H), 7.35-7.58(m,10H), 7.746(d,J=8.5Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=487(M+23)
実施例５１−６８は、フェニルアセチレンを適切なアセチレン化合物に置き換え、実施例５０の記載に従って調製した。出発のアセチレンは市販品を入手するか参照の文献に従って合成した。
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.58(m,1H), 3.32(m,2H), 6.03(brs,1H), 7.10(d,J=8.6Hz,2H), 7.30-7.74m,8H), 7.77(d,J=8.6Hz,2H), 8.54(d,J=4.8Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=489(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.59(m,1H), 3.33(m,2H), 7.12(d,J=8.7Hz,2H), 7.35(dd,J=8.0, 5.1Hz,1H), 7.42-7.58(m,6H), 7.77(d,J=8.7Hz,2H), 7.85(m,1H), 8.52(dd,J=5.1, 2.6Hz,1H), 8.88(d,J=1.4Hz,1H).
質量分析(CI+)：m/e=489(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-3-ピリミジン-5-イル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.58(m,1H), 3.33(m,2H), 5.73(brs,1H), 7.14(d,J=8.5Hz,2H), 7.43-7.59(m,5H), 7.73(d,J=8.5Hz,2H), 8.89(s,2H), 9.16(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=490(M+1).
出発化合物の5-エチニル-ピリミジンは実施例４７、Ａ工程の記載と同様の方法で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.41(s,1H), 8.81(s,2H), 9.16(s,1H).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0,92(m,6H), 1.58(m,1H), 3.12(m,2H), 3.33(m,2H), 3.84(s,3H), 6.89(d,J=8.9Hz,2H), 7.11(d,J=8.7Hz,2H), 7.43-7.57(m,7H), 7.74(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=518(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.92(m,6H), 1.59(m,1H), 3.19(brs,1H), 3.33(m,2H), 7.14(d,J=8.7,2H), 7.34-7.88(m,11H).
質量分析(CI+)：m/e=556(M+1).
出発化合物のl-エチニル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンは実施例４７、Ａ工程の記載と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.17(s,1H), 7.47(m,1H), 7.61(m,1H), 7.67(m,1H), 7.77(s,1H).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.92(m,6H), 1.59(m,1H), 3.25(brs,1H), 3.33(m,2H), 7.13(d,J=8.6,2H), 7.45-7.57(m,5H), 7.64(s,4H), 7.73(d,J=8.6Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=578(M+23).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.59(m,1H), 3.22(brs,1H), 3.33(m,2H), 6.90(m,2H), 7.12(d,J=8.0,2H), 7.43-7.57(m,6H), 7.73(d,J=8.0Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=524(M+23).
Figure 2005516042
 N-[4-(3-ビフェニル-l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.92(m,6H), 1.60(m,1H), 3.12(brs,1H), 3.33(m,2H), 7.13(d,J=8.7Hz,2H), 7.39-7.77(m,16H).
質量分析(CI+)：m/e=564(M+1).
出発物質の3-エチニル-ビフェニルは実施例４７、Ａ工程の記載と同様の方法で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.12(s,1H), 7.36-7.51(m,5H), 7.58-7.62(m,3H), 7.75(m,1H).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(4-トリル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.90(d,J=6.3Hz,6H), 1.55(m,1H), 2.50(s,3H), 3.26(brs,1H), 3.31(d,J=7.0Hz,2H), 7.09(d,J=8.2Hz,2H), 7.41-7.60(m,9H), 7.91(d,J=8.2Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=566(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-3-(4-ペンチル-フェニル)-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,9H), 1.32(m,4H), 1.61(m,3H), 2.62(t,J=7.4Hz,2H), 3.26(s,1H), 3.33(m,2H), 7.11(d,J=8.7Hz,2H), 7.18(d,J=8.0Hz,2H), 7.43-7.57(m,7H), 7.74(d,J=8.7HZ,2H).
質量分析(CI+)：m/e=558(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(3-(4-アセタミド-フェニル)-l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.90(m,6H), 1.58(m,1H), 2.16(s,3H), 3.32(m,2H), 4.55(brs,1H), 7.10(d,J=8.7Hz,2H), 7.37-7.58(m, 9H), 7.62(brs,1H), 7.74(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=545(M+1).
出発物質のN-(4-エチニル-フェニル)-アセタミドは以下のようにして調製した。
4-エチニル-アニリン１g(8.5mmol)とピリジン0.5mLをＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解し、無水酢酸0.95mL(10.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌してから、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.18(s,3H), 3.04(s,1H), 7.45-7.49(m,5H).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロアセタミド-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.58(m,1H), 3.32(m,2H), 3.39(brs,1H), 7.12(d,J=8.5Hz,2H), 7.43-7.67(m,9H), 7.77(d,J=8.5Hz,2H), 8.18(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=621(M+23).
出発物質のN-(4-エチニル-フェニル)-トリフルオロアセタミドは実施例６１の記載と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.11(s,1H), 7.50-7.56(m,4H), 8.00(brs,1H).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルホンアミド-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.59(m,1H), 2.05(brs,1H), 3.06(s,3H),3.33(m,2H), 6.79(s,1H), 7.12(d,J=8.5Hz,2H), 7.21(d,J=8.4Hz,2H), 7.39-7.59(m,7H),7.73(d,J=8.5Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=581(M+1).
出発物質のN-(4-エチニル-フェニル)-メチルスルホンアミドは実施例６１と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.04(s,3H), 3.41(s,1H), 6.91(s,1H), 7.18(d,J=8.6Hz,2H), 7.48 9d,J=8.6Hz,2H).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-3-(3-メタンスルフォニル-フェニル)-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.58(m,1H), 3.07(s,3H), 3.32(m,2H), 3.78(s,1H), 7.13(d,J=8.7Hz,2H), 7.45(m,2H), 7.57(m,4H), 7.72(d,J=8.7Hz,2H), 7.77(m,1H), 7.95(m,1H), 8.07(m,1H).
質量分析(CI+)：m/e=566(M+1).
出発物質の(3-エチニル-フェニル)メチルスルホンは、実施例４７、Ａ工程の記載と同様の方法を用いて調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.05(s,3H), 3.21(s,1H), 7.54(dd,J=7.8, 7.8Hz,1H), 7.73(d,J=7.8Hz,1H), 7.91(d,J=7.8Hz,1H), 8.05(s,1H).
Figure 2005516042
 N-{4-[3-(l-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.50(t,J=7.3Hz,3H), 1.58(m,1H), 3.32(m,2H), 3.57(s,1H), 4.18(q,J=7.3Hz,2H), 7.10(d,J=8.6Hz,2H), 7.43-7.64(m,7H), 7.72(d,J=8.6Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=506(M+1).
l-エチル-4-エチニル-1H-ピラゾールの調製
Ａ工程：l-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール
4-ヨードピラゾール５g(25.8mmol)をＤＭＦ20mLに溶解し、水素化ナトリウム1.24g(31mmol)（60%油中分散体）を加えて0℃で30分間撹拌した。その後、ヨードエタン3.1mL(38.8mmol)を加え、混合物を室温にまで加温して14時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、混合物を室温にまで加温し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.46(t,3H,J=7.4Hz), 4.2(q,2H,J=7.4Hz), 7.43(s,1H), 7.49(s,1H).
Ｂ工程： l-エチル-4-エチニル-1H-ピラゾール
標記化合物は実施例４７、Ａ工程と同様の方法を用いて調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.46(t,3H,J=7.4Hz), 2.99(s,1H), 4.13(q,2H,J=7.4Hz), 7.54(s,1H), 7.59(s,1H).
Figure 2005516042
 N-{4-[3-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル]-フェニル}-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は実施例６５と同様の方法を用いて調製した。
出発物質の調製は下記に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.91(m,12H), 1.58(m,1H), 2.21(m,1H), 3.32(m,2H), 3.71(s,1H), 3.90(d,J=7.2Hz,2H), 7.10(d,J=8.6Hz,2H), 7.43-7.58(m,6H), 7.64(s,1H), 7.72(d,J=8.6Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=534(M+1).
l-イソブチル-4-エチニル-1H-ピラゾールの調製
Ａ工程：l-イソブチル-4-ヨード-1H-ピラゾール
標記化合物は実施例６５と同様の方法を用いて調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.89(d,6H,J=6.8Hz), 2.17(m,1H), 3.91(d,2H,J=6.8Hz), 7.39(s,1H), 7.50(s,1H).
Ｂ工程：l-イソブチル-4-エチニル-1H-ピラゾール
標記化合物は実施例６５と同様の方法を用いて調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.90(d,6H,J=7.2Hz), 2.19(m,1H), 3.01(s,1H), 3.88(d,2H,J=7.2Hz), 7.51(s,1H), 7.61(s,1H).
Figure 2005516042
 N-[4-(3-シクロヘキサ-l-エニル-l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.90(m,6H), 1.63(m,5H), 2.14(m,4H), 3.22(s,1H), 3.31(m,2H), 6.28(m,1H), 7.08(d,J=8.7Hz,2H), 7.42-7.58(m,5H), 7.67(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=492(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-4-フェニル-l-トリフルオロメチル-2-ブチニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.58(m,1H), 3.32(m,2H), 3.76(s,2H), 7.08(d,J=8.7Hz,2H), 7.27-7.58(m,10H), 7.68(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=502(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-1-トリフルオロメチル-2-ペンチニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.30(s,9H), 1.58(m,1H), 2.84(brs,1H), 3.32(m,2H), 6.90(m,2H), 7.08(d,J=8.4,2H), 7.43-7.58(m,5H), 7.65(d,J=8.4Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=490(M+23).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-4-メタンスルフォニルアミノ-l-トリフルオロメチル-2-ブチニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.89(m,6H), 1.55(m,1H), 3.04(s,3H), 3.32(m,2H), 4.05(m,2H), 4.37(brs,1H), 5.26(brs,1H), 7.09(d,J=8.7Hz,2H), 7.44-7.60(m,5H), 7.64(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=519(M+1).
Figure 2005516042
 4-[4-(ベンゼンスルホニル-イソブチル-アミノ)-フェニル]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-2-ペンチン酸tert-ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.90(m,6H), 1.52(s,9H), 1.54(m,1H), 3.31(m,2H), 3.81(d,J=4.7Hz,1H), 7.11(d,J=8.6Hz,2H), 7.43-7.59(m,5H), 7.65(d,J=8.6Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=534(M+23).
Figure 2005516042
 4-[4-(ベンゼンスルホニル-イソブチル-アミノ)-フェニル]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-2-ペンチン酸
4-[4-(ベンゼンスルホニル-イソブチルアミノ)-フェニル]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-2-ペンチン酸tert-ブチルエステル(実施例７１)0.56g(1.1mmol)をＣＨ2Ｃｌ215mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.3mLを加えて、該混合物を室温で24時間撹拌した。その後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,DMSO)δ：0.84(d,J=6.6Hz,6H), 1.41(m,1H), 3.36(d,J=7.3Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H), 7.54-7.72(m,7H), 8.36(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=410(M-45).
Figure 2005516042
 4-[4-(ベンゼンスルホニル-イソブチル-アミノ)-フェニル]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-2-ペンチン酸メチルアミド
4-[4-(ベンゼンスルホニル-イソブチルアミノ)-フェニル]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-2-ペンチン酸0.2g（実施例６９参照；0.439mmol）とメチルアミンの2MＴＨＦ溶液0.26 mLとをＣＨ2Ｃｌ2３mL中で混合し、室温で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩0.1g(0.527mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ280mLを加えてからクエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δ：0.90(m,6H), 1.56(m,1H), 2.91(d,J=5.0Hz,3H), 3.31(m,2H), 3.72(brs,1H), 6.26(d,5.0Hz,1H), 7.11(d,J=8.7Hz,2H), 7.44-7.60(m,5H), 7.64(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=486(M+18).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-3-トリメチルシラニル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.25(s,9H), 0.91(m,6H), 1.58(m,1H), 3.06(s,1H), 3.32(m,2H), 7.09(d,J=8.6Hz,2H), 7.42-7.56(m,5H), 7.65(d,J=8.6Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=506(M+23).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
N-[4-(l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-3-トリメチルシラニル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)0.25g(0.51mmol)をＣＨ2Ｃｌ2６mLに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの1MＴＨＦ溶液0.4mLを加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（60mL）を加えて、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液(20 mL)と飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.91(d,J=6.6Hz,6H), 1.58(m,1H), 2.84(s,1H), 3.10(s,1H), 3.32(d,J=7.4Hz,2H), 7.11(d,J=8.5Hz,2H), 7.43-7.57(m,5H), 7.68(d,J=8.5Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=434(M+23).
Figure 2005516042
 N-[4-(l-ヒドロキシ-3-ナフタレン-1-イル-l-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＥ2mLと水2mLに2-ブロモナフタレン80.6 mg (0.39 mmol)、10%パラジウム炭素21mg、ヨウ化銅(I)74.1 mg (0.39 mmol)およびＫ2ＣＯ3135mg(0.98mmol)を加えて該混合物を室温で30分間撹拌した。N-[4-(l-ヒドロキシ-l-トリフルオロメチル-1-プロプ-2-イニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例７５)80mg(0.2mmol)をＤＭＥ１mLに溶解して加え、反応混合物を65℃で終夜撹拌した。触媒をセライトを用いて濾過を行い除去した。濾液を、塩化アンモニウム飽和水溶液と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.92(m,6H), 1.60(m,1H), 3.22(s,1H), 3.34(m,2H), 7.14(d,J=8.5Hz,2H), 7.44-7.59(m,8H), 7.78(d,J=8.5Hz,2H), 7.83-7.86(m,3H), 8.08(s,1H).
質量分析(CI+)：m/e=538(M+1).
Figure 2005516042
 N-[4-(1-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルフォニル-フェニル)-1-トリフルオロメチル-2-プロピニル)-フェニル]-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は実施例７６に記載の方法を用いて調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.91(m,6H), 1.59(m,1H), 3.07(s,3H), 3.33(m,2H), 3.49(s,1H), 7.14(d,J=8.7Hz,2H), 7.43-7.73(m,9H), 7.94(d,J=8.7Hz,2H).
質量分析(CI+)：m/e=588(M+23).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-エトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：N-エトキシエチル-2-トリフルオロアセチルピロール
水素化ナトリウム268mg(6.70mmol)（60%油中分散体）をＤＭＦ20mLに懸濁し、0℃で2-(トリフルオロアセチル)ピロール1.01g(6.19mmol)を加えて該混合物を0℃で１時間撹拌した。その後、2-ブロモエチルエチルエーテル765μL(6.51mmol)を加え、該混合物を60℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を室温にまで冷却し塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、混合物を室温にまで加温し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（100%ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝97：３）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.19(s,1H), 6.25-6.30(m,1H), 4.52(t,J=5.1Hz,1H), 3.69(t,J=5.4Hz,2H), 3.42(q,J=7.0Hz,2H), 1.13(t,J=7.0Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=190(M-45).
Ｂ工程：4-ブロモ-N-メチルアニリン
標記化合物は実施例１、Ａ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO)δ：2.64(s,3H), 5.82(brs,1H), 6.46-6.49(m,2H), 7.18-7.21(m,2H)
Ｃ工程：N-(4-ブロモフェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-N-メチルアニリン0.61g(3.3mmol)とベンゼンスルホニルクロリド0.5mL(3.92mmol)をピリジン5mLに溶解し、室温で12時間撹拌した。その後、ピリジンをヘプタンと共沸により除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO)δ：3.12(s,3H), 7.04-7.08(m,2H), 7.50-7.62(m,6H), 7.69-7.74(m,1H).
Ｄ工程：N-(4-{1-[1-(2-エトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-(4-ブロモフェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド75mg(0.23mmol)をＥｔ2Ｏ４mLに溶解し、-78℃に冷却してtert-ＢｕＬｉの1.7Ｍヘキサン溶液285μL(0.49mmol)を滴下して得られた溶液を-78℃で10分間撹拌した。N-エトキシエチル-2-トリフルオロアセチルピロール81mg(0.34mmol)をＴＨＦ３mLに溶解して該混合物に加え、反応液を徐々に室温にまで加温して18時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.49-7.60(m,3H), 7.42(t,J=7.4Hz,2H), 7.32(d,J=8.5Hz,2H), 7.06(d,J=8.7Hz,2H), 6.67(dd,J=2.7Hz, 1.7Hz,1H), 6.45-6.50(m,1H), 6.20(t,J=3.3Hz,1H), 5.82(s,1H), 3.76-3.85(m,1H), 3.55-3.65(m,2H), 3.43-3.52(m,2H), 3.29-3.38(m,1H), 3.17(s,3H), 1.15(t,J=7.0Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=505.1(M+23).
以下の実施例は、実施例７８と同様にしてN-(4-ブロモフェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドから調製した。必要なケトンは実施例７８、Ａ工程と同様にして調製するか、別途法を記載する。
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.16(s,3H), 3.26(s,3H), 3.42-3.62(m,4H), 6.18(m,1H), 6.46(m,1H), 6.69(m,1H), 7.04-7.56(m,9H).
質量分析(CI+)：m/e=491.1(M+1).
出発物質の、N-メトキシメチル-2-トリフルオロアセチルピロールは実施例７８、Ａ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.25(s,3H), 3.64(t,J=5.1Hz,2H), 4.52(t,J=5.0Hz,2H), 6.25(m,1H), 7.17(m,1H), 7.25(m,1H).
質量分析(CI+)：m/e=質量イオンは検出されず
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(3-メチルブチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
質量分析(CI+)：m/e=481.1(M+1).
出発物質のN-(3-メチルブチル)-2-トリフルオロアセチルピロールは実施例７８、Ａ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.94-0.98(m,6H), 1.64(m,3H), 4.35(m,2H), 6.27(m,1H), 7.10(m,lH), 7.24(m,1H).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(3-メチルブチル)-1H-ピロール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.96(d,J=6.5Hz,6H), 1.57-1.71(m,3H), 2.78(brs,1H), 3.20(s,3H), 3.87(m,2H), 6.09(m,1H), 6.63(m,1H), 6.70(m,1H), 7.10(m,2H), 7.44-7.61(m,7H).
質量分析(CI+)：m/e=503.1(M+23).
出発物質のN-(3-メチルブチル)-3-トリフルオロアセチルピロールは実施例７８、Ａ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.98(d,J=6.6Hz,6H), 1.58-1.62(m,1H), 1.70-1.76(m,2H), 3.97(m,2H), 6.70(m, 1H), 6.76(m,1H), 7.50(m,1H).
質量分析(CI+)：m/e=234.1(M+1).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-ベンジル-1H-ピロール-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.86(brs,1H), 3.20(s,3H), 5.06(s,2H), 6.17(m,1H), 6.68(m,1H), 6.78(m,1H), 7.10-7.16(m,4H), 7.34-7.56(m,10H).
質量分析(CI+)：m/e=523.1(M+23).
出発物質のN-ベンジル-3-トリフルオロアセチルピロールは実施例７８、Ａ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：5.14(s,2H), 6.72-6.80(m,2H), 7.19-7.21(m,2H), 7.37-7.43(m,3H), 7.56(m,1H).
質量分析(CI+)：m/e=254.1(M+1).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-エチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：6.99(dd,J=4.0Hz, 1.7Hz,1H), 6.93(t,J=2.0Hz,1H), 6.12(dd,J=4.0Hz,2.6Hz,1H), 4.50(t,J=5.2Hz,2H), 3.65(t,J=5.2Hz,2H), 3.28(s,3H), 2.42(s,3H).
質量分析(ESI)：m/e=136.1(M-31).
出発物質のN-メトキシエチル-2-アセチルピロールは実施例７８、Ａ工程と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：6.99(dd,J=4.0Hz,1.7Hz,1H), 6.93(t,J=2.0Hz,1H), 6.12(dd,J=4.0Hz,2.6Hz,1H), 4.50(t,J=5.2Hz,2H), 3.65(t,J=5.2Hz,2H), 3.28(s,3H), 2.42(s,3H).
質量分析(ESI)：m/e=136.1(M-31).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-l-ピロール-2-イル]-プロピル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.48-7.59(m,3H), 7.41(t,J=7.5Hz,2H), 7.19(d,J=8.6Hz,2H), 6.99(d,J=8.6Hz,2H), 6.62(dd,J=2.7Hz,1.9Hz,1H), 6.30(dd,J=3.6Hz,1.8Hz,1H), 6.15(t,J=3.2Hz,1H), 3.94(s,1H), 3.77-3.86(m,1H), 3.59-3.67(m,1H), 3.33-3.45(m,2H), 3.27(s,3H), 3.16(s,3H), 2.21-2.31(m,1H), 2.01-2.11(m,1H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=451.1(M+23).
出発物質のN-メトキシエチル-2-プロピオニルピロールは以下のようにして調製した。
N-メトキシエチル-2-アセチルピロール102mg(0.61mmol)をＴＨＦ4.5mLに溶解し、-78℃でＬＨＭＤＳの1.0MＴＨＦ溶液670μL(0.67mmol)を滴下して30分間撹拌した。その後、ＭｅＩ57μL(0.92mmol)を滴下し該混合物を-78℃で1.5時間、次いで0℃で45分間撹拌した。その後、反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（100%ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝88：12）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.00(dd,J=4.0Hz,1.7Hz,1H), 6.92(t,J=2.1Hz,1H), 6.13(dd,J=4.1Hz,2.5Hz,1H), 4.50(t,J=5.1Hz,2H), 3.65(t,J=5.2Hz,2H), 3.29(s,3H), 2.81(q,J=7.4Hz,2H), 1.17(t,J=7.4Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=150.1(M-31).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-l-ピロール-2-イル]-ブチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.39-7.61(m,5H), 7.19(d,J=8.6Hz,2H), 6.99(d,J=8.5Hz,2H), 6.60-6.63(m,1H), 6.39-6.42(m,1H), 6.15(t,J=3.1Hz,1H), 3.98(s,1H), 3.75-3.85(m,1H), 3.58-3.67(m,1H), 3.31-3.44(m,2H), 3.26(s,3H), 3.16(s,3H), 1.95-2.22(m,2H), 1.39-1.56(m,1H), 0.90-1.05(m,1H), 0.87(t,J=7.2Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=465.2(M+23).
出発物質のN-メトキシエチル-2-ブチリルピロールは以下のようにして調製した。
N-メトキシエチル-2-アセチルピロール150mg(0.90mmol)をＴＨＦ６mLに溶解し、-78℃でＬＨＭＤＳの1.0MＴＨＦ溶液990μL(0.99mmol)を滴下して30分間撹拌した。その後、ＥｔＩ108μL(1.35mmol)を滴下し、混合物を0℃に加温して2.5時間、さらに室温にまで加温して2.5時間撹拌した。その後、ＥｔＩ43μL(0.54mmol)追加してさらに１時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（100%ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.00(dd,J=4.0Hz,1.6Hz,1H), 6.92(t,J=2.0Hz,1H), 6.13(dd,J=4.0Hz,2.5Hz,1H), 4.50(t,J=5.1Hz,2H), 3.65(t,J=5.1Hz,2H), 3.29(s,3H), 2.75(t,J=7.3Hz,2H), 1.67-1.78(m,2H), 0.97(t,J=7.4Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=164.1(M-31).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
0℃で水素化ナトリウム3.8mg(0.10mmol)をＤＭＦ３mLに懸濁し、N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド32mg（実施例７９、0.068mmol）を加えて0℃で35分間撹拌した。ヨードメタン６μL(0.089mmol)を加えて反応混合物を室温にまで加温し2.5時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、水溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.10-3.13(m,2H), 3.19(s,3H), 3.23(s,3H), 3.39(s,3H), 3.63-3.67(m,2H), 6.21-6.22(m,1H), 6.56(s/m,1H), 6.69(m,1H), 6.89(m,2H), 7.28-7.59(m,7H).
質量分析(CI+)：m/e=505.1(M+1).
Figure 2005516042
 N-(4-{l-[l-ベンジル-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-l-メトキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、実施例８６と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.12(s,3H), 3.23(s,3H), 3.24(s,3H), 4.50 & 4.56(AB,2H,J=14.8Hz), 6.18(m,1H), 6.55-6.60(m,2H), 6.86(m,2H), 7.00(m,2H), 7.18-7.52(m,10H).
質量分析(CI+)：m/e=515(M+1).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-エトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-(4-{1-[1-(2-エトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（実施例７８）32mg(0.07mmol)をＣＨ2Ｃｌ2２mLに溶解し、0℃でトリエチルシラン1.05mL(6.57mmol)、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート167μL(1.32mmol)を滴下した。混合物を室温にまで加温し、1.75時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、室温にまで戻してＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.50-7.61(m,3H), 7.41-7.49(m,2H), 7.22-7.28(m,2H), 7.07(d,J=8.3Hz,2H), 6.66(s,1H), 6.32(s,1H), 6.18(t,J=3.2Hz,1H), 5.06(q,JC-F=9.2Hz,1H), 3.79-3.83(m,2H), 3.31-3.57(m,4H), 3.14(s,3H), 1.13(t,J=7.0Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=489.1(M+23).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（実施例７９）から実施例８８と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.51-7.59(m,3H), 7.43(t,J=7.7Hz,2H), 7.27(d,J=8.6Hz,2H), 7.08(d,J=8.4Hz,2H), 6.66(dd,J=2.6Hz,2.0Hz,1H), 6.32(s,1H), 6.17(t,J=3.1Hz,1H), 4.95(q,JC-F=9.2Hz,1H), 3.82-3.86(m,2H), 3.37-3.47(m,2H), 3.24(s,3H), 3.15(s,3H).
質量分析(ESI)：m/e=475.1(M+23).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-エチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、N-(4-{l-ヒドロキシ-l-[l-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-エチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（実施例８３）から実施例８８と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.51-7.60(m,3H), 7.43(t,J=7.8Hz,2H), 7.04(d,J=8.4Hz,2H), 6.98(d,J=8.5Hz,2H), 6.65(s,1H), 6.13(t,J=3.4Hz,1H), 6.10-6.13(m,1H), 4.06-4.13(m,1H), 3.68-3.82(m,2H), 3.27(t,J=5.9Hz,2H), 3.21(s,3H), 3.13(s,3H), 1.57(t,J=7.2Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=421.1(M+23).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[l-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-プロピル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物は、N-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-プロピル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（実施例８４）より実施例８８と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.00(dd,J=4.0Hz,1.7Hz,1H), 6.92(t,J=2.1Hz,1H), 6.13(dd,J=4.1Hz,2.5Hz,1H), 4.50(t,J=5.1Hz,2H), 3.65(t,J=5.2Hz,2H), 3.29(s,3H), 2.81(q,J=7.4Hz,2H), 1.17(t,J=7.4Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=150.1(M-31).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-ブチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
標記化合物はN-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-ブタyl}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（実施例８５）から実施例８８と同様にして調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.50-7.61(m,3H), 7.40-7.47(m,2H), 7.05(d,J=8.5Hz,2H), 6.97(d,J=8.4Hz,2H), 6.62(t,J=2.2Hz,1H), 6.10-6.17(m,2H), 3.71-3.92(m,3H), 3.25(t,J=6.2Hz,2H), 3.21(s,3H), 3.13(s,3H), 1.96-2.07(m,1H), 1.74-1.86(m,1H), 1.21-1.42(m,2H), 0.91(t,J=7.3Hz,3H).
質量分析(ESI)：m/e=449(M+23).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-メチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Ａ工程：N-メトキシエチルピロール-2-カルボキシアルデヒド
水素化ナトリウム450mg(11.25mmol)（60%油中分散体）をＤＭＦ30mLに懸濁し、０℃でピロール-2-カルボキシアルデヒド990mg(10.41mmol)を加えて０℃で1.5時間撹拌した。その後、2-ブロモメチルメチルエーテル1.03mL(10.96mmol)を加えて混合物を50℃に加温し2.75時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：9.53(d,J=1.0Hz,1H), 7.03(s,1H), 6.95(dd,J=4.0Hz,1.7Hz,1H), 6.23(dd,J=4.0Hz, 2.5Hz,1H), 4.50(t,J=5.1Hz,2H), 3.66(t,J=5.1Hz,2H), 3.29(s,3H).
質量分析(ESI)：m/e=122(M-31).
Ｂ工程：N-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-メチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-(4-ブロモフェニル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド（実施例７８，Ｃ工程）1.49g(4.59mmol)をＴＨＦ37.5mLに溶解し、-78℃でtert-ＢｕＬｉの1.7Mペンタン溶液5.94mL(10.10mmol)を滴下し-78℃で15分間撹拌した。この混合液にN-メトキシエチルピロール-2-カルボキシアルデヒド1.01g(6.59mmol)をＴＨＦ6mLに溶解して加え、該混合物を４時間かけて-30℃にまで徐々に加温した。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝13：７）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.52-7.64(m,3H), 7.45(t,J=7.6Hz,2H), 7.38(d,J=8.3Hz,2H), 7.06(d,J=8.3Hz,2H), 6.70(s,1H), 6.09(t,J=2.6Hz,1H), 5.85(s,1H), 5.65(t,J=1.6Hz,1H), 4.03-4.21(m,3H), 3.60-3.71(m,2H), 3.35(s,3H), 3.19(s,3H).
質量分析(ESI)：m/e=423.1(M+23).
Figure 2005516042
 N-(4-{1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-メチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド
N-(4-{1-ヒドロキシ-1-[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピロール-2-イル]-メチル}-フェニル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド（実施例９３）16mg(0.04mmol)をＣＨ2Ｃｌ21.5mLに溶解し、０℃でトリエチルシラン620μL(3.88mmol)、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート100μL(0.79mmol)を滴下した。混合物を室温にまで加温し2.5時間撹拌したその後、反応混合物を再度０℃にまで冷却し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて反応を停止させ、室温にまで戻してＡｃＯＥｔで抽出した。合一した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過をして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：7.52-7.60(m,3H), 7.45(t,J=7.7Hz,2H), 7.09(d,J=8.4Hz,2H), 7.00(d,J=8.4Hz,2H), 6.68(t,J=2.0Hz,1H), 6.10(t,J=3.1Hz,1H), 5.85(s,1H), 3.95(s,2H), 3.88(t,J=5.8Hz,2H), 3.45(t,J=5.8Hz, 2H), 3.27(s,3H), 3.16(s,3H).
質量分析(ESI)：m/e=407.1(M+23).

Claims (36)

  1. 下式
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ1は、
    Figure 2005516042
     より選択され、
    ここでＲ11はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ12、ＯＲ12、ＳＲ12、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、ＣＯＲ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され；更にＲ12はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアリール若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるかまたは同一窒素原子に結合した二つのＲ12は一緒になって５から８員環を構成し、Ｒ11のいずれのアルキル部分もハロゲン、ＯＲ13、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13から独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ11のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分もハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ14、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｎ(Ｒ13)2、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、フェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい；更にＲ13はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、Ｒ14はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。Ｒ11は任意にＸまたはＹと結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または縮合二環を構成する。
    Ｒ18はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリールおよびヘテロアリールより選択される。
    置換基ＸはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＨおよびＯＲ15よりなる群から選択され、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    Ｙはフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    但し、Ｒ11がＸを伴う炭素原子に結合している場合は、Ｒ11はＲ12以外の置換基であるものとする。
    Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ2はＲ4と結合してＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員縮合環を任意に形成してもよい。
    Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであって該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16，ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルより選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を構成する。
    添字のｎは０から３の整数であり；
    Ｒ4はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ17、ＯＲ17、ＳＲ17、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｒ17、Ｎ(Ｒ17)2およびＣＯＮ(Ｒ17)2より選択され、各Ｒ17はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択され、、または同一窒素原子に結合した二つのＲ17は一緒になって５から８員環を構成する。〕
    で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
  2. ＸがＯＨである、請求項１の化合物。
  3. ＸがＯＨであり、Ｒ1が
    Figure 2005516042
     よりなる群から選択される、請求項１の化合物。
  4. ＸがＨであり、Ｒ1が
    Figure 2005516042
     よりなる群から選択される、請求項１の化合物。
  5. ＸがＯＨであり、Ｒ1が
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ11はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、これらＲ11はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい。〕
    である、請求項１の化合物。
  6. Ｒ11がフェニルであり、該フェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項５の化合物。
  7. Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項６の化合物。
  8. Ｒ3が、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルよりなる群から選択され、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されてもよく；ここでＲ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成する、請求項７の化合物。
  9. 添字のｎが０から２の整数であり、Ｒ4がそれぞれハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルからなる群より独立して選択される、請求項８の化合物。
  10. Ｒ11がピロールであり、該ピロールはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されてもよい、請求項５の化合物。
  11. Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される置換基で任意に置換されてもよい、請求項１０の化合物。
  12. Ｒ3が、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルよりなる群から選択され、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されてもよく；ここでＲ16は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成してもよい、請求項１１の化合物。
  13. 添字のｎが０から２の整数であり、Ｒ4が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルよりなる群から独立して選択される、請求項１２の化合物。
  14. ＸがＯＨであり、Ｒ1が下式
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ11はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、これらＲ11はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい。〕
    で表される、請求項１の化合物。
  15. Ｒ11がフェニルであり、該フェニルはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１４の化合物。
  16. Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１５の化合物。
  17. Ｒ3が、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルよりなる群から選択され、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成してもよい、請求項１６の化合物。
  18. 添字のｎが０から２の整数であり、Ｒ4が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルよりなる群から独立して選択される、請求項１７の化合物。
  19. Ｒ11がピリジルであり、該ピリジルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１４の化合物。
  20. Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１９の化合物。
  21. Ｒ3が、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルよりなる群から選択され、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成してもよい、請求項２０の化合物。
  22. 添字のｎが０から２の整数であり、Ｒ4が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルよりなる群から独立して選択される、請求項２１の化合物。
  23. Ｒ11がピリダジニル若しくはピロリルであり、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１４の化合物。
  24. ＸがＯＨであり、Ｒ1が下式
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ11はフェニル、ピリジル、ピロリル、ピリダジニルから選択され、これらＲ11はそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい。〕
    で表される、請求項１の化合物。
  25. Ｒ11がフェニルであり、該フェニルがハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ハロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ6）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個又は５個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項２４の化合物。
  26. Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項２５の化合物。
  27. Ｒ3が、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルよりなる群から選択され、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルよりなる群から独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより独立して選択され、または同じ窒素原子に置換した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を形成してもよい、請求項２６の化合物。
  28. 添字のｎが０から２の整数であり、Ｒ4が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルよりなる群から独立して選択される、請求項２７の化合物。
  29. 薬学的に許容される賦形剤および下式
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ1は、
    Figure 2005516042
     より選択され、
    ここでＲ11はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ12、ＯＲ12、ＳＲ12、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、ＣＯＲ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され；更にＲ12はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるかまたは同一窒素原子に結合した二つのＲ12は一緒になって５から８員環を構成し、Ｒ11のいずれのアルキル部分もハロゲン、ＯＲ13、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13から独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ11のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分もハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ14、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｎ(Ｒ13)2、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、フェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい；更にＲ13はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、Ｒ14はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。Ｒ11は任意にＸまたはＹと結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または縮合二環を構成する。
    Ｒ18はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリールおよびヘテロアリールより選択される。
    置換基ＸはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＨおよびＯＲ15よりなる群から選択され、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    Ｙはフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    但し、Ｒ11がＸを伴う炭素原子に結合している場合は、Ｒ11はＲ12以外の置換基であるものとする。
    Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ2はＲ4と結合してＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員縮合環を任意に形成してもよい。
    Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであって該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16，ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルより選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を構成する。
    添字のｎは０から３の整数であり；
    Ｒ4はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ17、ＯＲ17、ＳＲ17、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｒ17、Ｎ(Ｒ17)2およびＣＯＮ(Ｒ17)2より選択され、各Ｒ17はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ17は一緒になって５から８員環を構成する。〕
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  30. 該化合物が請求項２−２８のいずれか１項に記載の化合物である、請求項２９の医薬組成物。
  31. 下式
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ1は、
    Figure 2005516042
     より選択され、
    ここでＲ11はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ12、ＯＲ12、ＳＲ12、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、ＣＯＲ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され；更にＲ12はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるかまたは同一窒素原子に結合した二つのＲ12は一緒になって５から８員環を構成し、Ｒ11のいずれのアルキル部分もハロゲン、ＯＲ13、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13から独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ11のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分もハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ14、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｎ(Ｒ13)2、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、フェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい；更にＲ13はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、Ｒ14はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。Ｒ11は任意にＸまたはＹと結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または縮合二環を構成する。
    Ｒ18はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリールおよびヘテロアリールより選択される。
    置換基ＸはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＨおよびＯＲ15よりなる群から選択され、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    Ｙはフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    但し、Ｒ11がＸを伴う炭素原子に結合している場合は、Ｒ11はＲ12以外の置換基であるものとする。
    Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ2はＲ4と結合してＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員縮合環を任意に形成してもよい。
    Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであって該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16，ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルより選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を構成する。
    添字のｎは０から３の整数であり；
    Ｒ4はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ17、ＯＲ17、ＳＲ17、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｒ17、Ｎ(Ｒ17)2およびＣＯＮ(Ｒ17)2より選択され、各Ｒ17はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ17は一緒になって５から８員環を構成する。〕
    で表される化合物のＬＸＲ調節量と細胞とを接触させることを含む、細胞内ＬＸＲ機能を調節する方法。
  32. 下式
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ1は、
    Figure 2005516042
     より選択され、
    ここでＲ11はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ12、ＯＲ12、ＳＲ12、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、ＣＯＲ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され；更にＲ12はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるかまたは同一窒素原子に結合した二つのＲ12は一緒になって５から８員環を構成し、Ｒ11のいずれのアルキル部分もハロゲン、ＯＲ13、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13から独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ11のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分もハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ14、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｎ(Ｒ13)2、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、フェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい；更にＲ13はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、Ｒ14はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。Ｒ11は任意にＸまたはＹと結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または縮合二環を構成する。
    Ｒ18はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリールおよびヘテロアリールより選択される。
    置換基ＸはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＨおよびＯＲ15よりなる群から選択され、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    Ｙはフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    但し、Ｒ11がＸを伴う炭素原子に結合している場合は、Ｒ11はＲ12以外の置換基であるものとする。
    Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ2はＲ4と結合してＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員縮合環若しくは６員縮合環を任意に形成してもよい。
    Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであって該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16，ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルより選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を構成する。
    添字のｎは０から３の整数であり；
    Ｒ4はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ17、ＯＲ17、ＳＲ17、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｒ17、Ｎ(Ｒ17)2およびＣＯＮ(Ｒ17)2より選択され、各Ｒ17はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ17は一緒になって５から８員環を構成する。〕
    で表される化合物の治療上の有効量を必要な対象に投与することを含む、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化または高リポタンパク血症の治療方法。
  33. 下式
    Figure 2005516042
     〔式中、Ｒ1は、
    Figure 2005516042
     より選択され、
    ここでＲ11はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｒ12、ＯＲ12、ＳＲ12、ＮＨＲ12、Ｎ(Ｒ12)2、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル、ＣＯＲ12、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＨＲ12、ＣＯＮ(Ｒ12)2、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより選択され；更にＲ12はそれぞれ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるかまたは同一窒素原子に結合した二つのＲ12は一緒になって５から８員環を構成し、Ｒ11のいずれのアルキル部分もハロゲン、ＯＲ13、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13から独立して選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ11のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分もハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ14、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｎ(Ｒ13)2、ＮＨＳＯ2Ｒ14およびＮＨＣ(Ｏ)Ｒ13、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、フェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルから独立して選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよい；更にＲ13はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、Ｒ14はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択される。Ｒ11は任意にＸまたはＹと結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または縮合二環を構成する。
    Ｒ18はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリールおよびヘテロアリールより選択される。
    置換基ＸはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＯＨおよびＯＲ15よりなる群から選択され、Ｒ15は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    Ｙはフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、または上記の通りＲ11と結合していてもよい；
    但し、Ｒ11がＸを伴う炭素原子に結合している場合は、Ｒ11はＲ12以外の置換基であるものとする。
    Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでＲ2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される１個から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、またはＲ2はＲ4と結合してＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員縮合環若しくは６員縮合環を任意に形成してもよい。
    Ｒ3はアリール又はヘテロアリールであって該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ16，ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＲ16、ＣＯ2Ｒ16、ＮＨＲ16、Ｎ(Ｒ16)2、ＣＯＮＨＲ16、ＣＯＮ(Ｒ16)2、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ16、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびフェニル（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルより選択される１個から５個の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ16は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキル若しくはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルより選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ16は一緒になって５から８員環を構成する。
    添字のｎは０から３の整数であり；
    Ｒ4はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ17、ＯＲ17、ＳＲ17、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｒ17、Ｎ(Ｒ17)2およびＣＯＮ(Ｒ17)2より選択され、各Ｒ17はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択され、または同一窒素原子に結合した二つのＲ17は一緒になって５から８員環を構成する。〕
    で表される化合物のＬＸＲ調節量を対象に投与することを含む、ＬＸＲ媒介症状の治療方法。
  34. 該症状が肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化または高リポタンパク血症から選択される、請求項３３に従った方法。
  35. 該化合物を抗高コレステロール血症剤と組み合わせて投与する、請求項３４に従った方法。
  36. 該化合物がＬＸＲ作動薬である、請求項３３に従った方法。
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