ES2923412T3 - Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas - Google Patents
Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas Download PDFInfo
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Abstract
En el presente documento se proporcionan nuevas sales de metil 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H -benzo[7]anuleno-2-carboxilato, concretamente la sal de oxalato (I) y la sal de dibenzoiltartrato (II). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas
En el presente documento se proporcionan novedosas sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo.
El 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo, también denominado éster metílico de ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico y denominado en lo sucesivo el "compuesto (2)", es el producto intermedio N-1 en la síntesis del ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico (denominado en lo sucesivo el "compuesto (1)"). De hecho, el compuesto (1) se puede obtener por saponificación del compuesto (2).
El compuesto (1), representado a continuación, es un degradador del receptor de estrógenos selectivo (SERD) que tiene propiedades antagonistas del receptor de estrógenos y acelera la degradación del proteasoma del receptor de estrógenos. Se puede usar en particular como agente antineoplásico. Este compuesto se desvela en la solicitud de patente WO 2017/140669.
Para principios activos en medicamentos y sus productos intermedios de síntesis, siempre existe la necesidad de encontrar nuevas vías de síntesis más adaptadas para la implementación industrial.
En el presente documento se proporcionan novedosas formas de sal de los compuestos (2), concretamente una sal de oxalato de dicho compuesto:
y una sal de dibenzoiltartrato:
En el presente documento se proporcionan además procesos para la preparación de las formas de sal anteriormente mencionadas de los compuestos (2), concretamente:
- un proceso para la preparación de una sal de oxalato del compuesto (2), que comprende la etapa de añadir ácido oxálico a dicho compuesto (2) en un disolvente elegido de disolvente de tipo éster, disolvente de tipo éter y tolueno; y
- un proceso para la preparación de una sal de dibenzoiltartrato del compuesto (2), que comprende la etapa de añadir ácido dibenzoiltartárico a dicho compuesto en una mezcla de tolueno y heptano.
Dichas sales según la presente invención son particularmente útiles en el marco de la preparación del compuesto (1) como se ha definido anteriormente. Las ventajas de dichas sales serán evidentes a partir de la descripción detallada de dicho proceso.
Las sales según la invención se pueden obtener según los procesos de preparación detallados posteriormente en el presente documento.
Vía del documento de patente WO 2017/140669
En particular, las sales según la invención se pueden obtener siguiendo la vía de síntesis que se describe en la solicitud de patente WO 2017/140669 como se representa en el Esquema 3 y 4 en el presente documento posteriormente. La etapa antes de obtener la sal se representa por el esquema que sigue.
Dicha etapa puede ir seguida de una etapa de salificación como se detalla en el presente documento posteriormente. El Ejemplo 5 de la presente solicitud parte del producto intermedio (D5) para formar por un acoplamiento de Suzuki un compuesto (2) como se define en el presente documento anteriormente, que se usa él mismo para formar una sal del compuesto (2).
Alternativamente, las sales según la invención se pueden obtener por una etapa de salificación tras un acoplamiento de Suzuki en el marco de la preparación del compuesto (2) como un proceso mejorado que se detalla en lo sucesivo.
Proceso novedoso
El presente texto describe un proceso para la preparación del compuesto (2) (éster metílico del compuesto (1)) que implementa las formas de sal descritas anteriormente:
en forma de sales, caracterizado por que el compuesto (2) se puede obtener por un acoplamiento de Suzuki del compuesto (3), en donde LG representa un grupo saliente, con un reactivo de organoboro:
seguido por una reacción de salificación.
El compuesto (3) como se ha descrito anteriormente se puede obtener por activación del compuesto (4) con un grupo saliente LG:
El compuesto (4) como se ha descrito anteriormente se puede obtener por alfa-arilación de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo (representado como el compuesto (5) que sigue) con 1-LG'-2,4-diclorobenceno como se define en el presente documento posteriormente:
LG' representa cualquier grupo saliente.
LG' puede representar
un grupo saliente de la fórmula -O-SO2-CnF(2n+1) con n = 1 a 4, más particularmente un triflato (en donde n = 1) o un nonaflato (en donde n = 4), o
un átomo de halógeno seleccionado de bromo o yodo.
1-LG'-2,4-diclorobenceno puede ser 1-Hal-2,4-diclorobenceno, en donde Hal representa un átomo de halógeno seleccionado de bromo o yodo:
Los grupos salientes LG y LG' se definen como un resto químico que presenta propiedades de grupos salientes y que permite la sustitución adicional en una reacción química posterior.
Más particularmente, el grupo saliente LG en el compuesto (3) se puede obtener activando la función carbonilo en el compuesto (4). Las reacciones de activación convencionales de la función carbonilo en el compuesto (4) se pueden usar como conoce un experto en la técnica.
Por ejemplo, el grupo saliente LG en el compuesto (3) puede ser un átomo de halógeno o un sulfamato de alquilo o arilo, un fosfato de alquilo o arilo, o un sulfonato de alquilo o arilo, en particular un átomo de halógeno o un sulfonato de alquilo o arilo.
El grupo saliente LG puede ser un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato, sulfamato, fosfato, triflato o nonaflato.
El grupo saliente en el compuesto (3) puede ser un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato, sulfamato, fosfato o triflato.
El grupo saliente LG puede ser un grupo triflato o nonaflato.
Ventajosamente, el grupo saliente LG es el grupo triflato (trifluorometanosulfonilo, correspondiente a la fórmula -O-S(O)2-CF3).
En el contexto de la presente memoria descriptiva, los términos que siguen tienen las siguientes definiciones, a menos que se mencione lo contrario en toda la presente memoria descriptiva:
- un grupo alquilo: un grupo alifático basado en un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que comprende, a menos que se mencione lo contrario, desde 1 hasta 6 átomos de carbono (indicado "alquilo (C1-C6)"). A modo de ejemplo, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: grupos metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y isohexilo, y similares. Dichos grupos pueden estar parcialmente o completamente sustituidos con átomos de flúor e incluyen, pero no se limitar a, perfluorometilo, perfluoroetilo, perfluoropropilo, perfluorobutilo y similares;
- un grupo arilo: fenilo, naftilo o fenilo sustituido, en donde un fenilo sustituido se define como un grupo fenilo en el que uno o más de los hidrógenos se ha sustituido por los mismos sustituyentes o diferentes, que incluyen, pero no se limitan a: átomo de halógeno, grupos alquilo, nitro, ciano, alcoxi, arilo, heteroarilo y trifluorometilo, y similares.
El compuesto (4) se puede activar en el compuesto (3'), en donde el compuesto (3') se define como el compuesto (3), en donde LG representa el grupo triflato. La activación del compuesto (4) en el compuesto (3') es una reacción de triflatación:
En dicha reacción se usa una reacción de triflatación, tal como N-fenilbistriflimida o anhídrido tríflico.
Ventajosamente, se usa N-fenilbistriflimida, también conocida como N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina, como reactivo de triflatación. Este reactivo se usa ventajosamente en una ligera cantidad en exceso con respecto al compuesto (4), tal como aproximadamente 1,3 eq. (equivalentes).
Los medios de triflatación adecuados dependen del reactivo de triflatación usado, como conoce un experto en la técnica.
La reacción de triflatación se lleva a cabo es un disolvente orgánico apropiado, por ejemplo THF (tetrahidrofurano), Me-THF (metil-tetrahidrofurano), acetonitrilo, dioxano, o una mezcla de tolueno con Me-THF. Ventajosamente, se usa Me-THF como disolvente orgánico.
La reacción de triflatación se lleva a cabo ventajosamente con N-fenilbistriflimida como reactivo de triflatación, en Me-THF como disolvente orgánico. La temperatura para la reacción de triflatación se elige ventajosamente entre 0 °C y temperatura ambiente.
La reacción de triflatación se lleva a cabo con una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio (NaH), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS) o una base de fosfaceno, tal como BEMP (2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina) o BTPP (terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano). Ventajosamente, se usa hidruro de sodio como base fuerte.
Cuando se usa NaH como base fuerte, la reacción de triflatación se lleva a cabo con un catalizador, por ejemplo DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) o DBN (1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno). Ventajosamente, se usa DBU como catalizador.
Ventajosamente, la reacción de triflatación se lleva a cabo con hidruro de sodio como base fuerte, y con DBU como catalizador. Ventajosamente, se usa una cantidad catalítica de DBU en la reacción de triflatación (tal como aproximadamente 0,2 eq.) y una cantidad estequiométrica de NaH (tal como aproximadamente 1,0-1,1 eq.), o una cantidad subestequiométrica de NaH (aproximadamente 0,7-0,8 eq.) y una cantidad estequiométrica de DBU (aproximadamente 1,0-1,2 eq.).
La reacción de triflatación va seguida ventajosamente de una cristalización del producto obtenido, según técnicas de cristalización conocidas por un experto, para obtener el compuesto (3) con una alta pureza, tal como un nivel de pureza igual o superior al 99 %, antes que ser sometido a las siguientes etapas del proceso. Dicha etapa de cristalización se puede llevar a cabo, por ejemplo, en acetonitrilo, alcohol terc-amílico, heptano o diisopropil éter. Ventajosamente, la cristalización se lleva a cabo en acetonitrilo. La cristalización en acetonitrilo se lleva a cabo ventajosamente a 0 °C y puede ir seguida de secado a aproximadamente 45 °C.
La alfa-arilación del compuesto (5) para producir el compuesto (4) se puede llevar a cabo con 1-yodo-2,4-diclorobenceno o con 1-bromo-2,4-diclorobenceno, que son ambos reactantes comercialmente disponibles. Ventajosamente, se usa 1-bromo-2,4-diclorobenceno como reactante de alfa-arilación.
Esta etapa de alfa-arilación se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, en presencia de un derivado de paladio como catalizador, de un ligando apropiado para la reacción de alfa-arilación y de una base mineral.
Ventajosamente, la etapa de alfa-arilación se puede llevar a cabo en xileno, tolueno, acetato de butilo, acetato de isopropilo o THF como disolvente orgánico, usando acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3) como catalizador, y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) como ligando. Alternativamente, cuando se usa Pd2dba3 como catalizador, se puede usar DPEPhos (bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter) como ligando. Otro posible derivado de paladio para su uso en la etapa de alfa-arilación es el [1,1 '-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (PdCl2(dtbpf)). Ventajosamente, la etapa de alfa-arilación se puede llevar a cabo en tolueno como disolvente orgánico y con Pd2dba3 como catalizador. En estas condiciones, se puede aplicar calentamiento a reflujo.
Ventajosamente, la etapa de alfa-arilación se puede llevar a cabo en presencia de una base mineral, tal como K2CO3 , K3 PO4 , Cs2CO3 y tBuONa. La base mineral está presente ventajosamente en exceso, tal como 1,5 a 4 equivalentes (eq.), más particularmente 2,5 a 4 eq., respecto al compuesto (5).
La reacción de Suzuki aplicada al compuesto (3) para producir el compuesto (2) se puede definir como una reacción de acoplamiento usando un reactivo de organoboro y un catalizador basado en metal de transición, ventajosamente un catalizador basado en paladio.
Ventajosamente, el reactivo de organoboro para su uso en la etapa de acoplamiento de Suzuki del proceso descrito en el presente documento puede ser el reactivo (1), concretamente (3S)-1-(3-fluoropropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidina, que se describe en la solicitud de patente WO 2017/140669, o el ácido correspondiente (denominado el reactivo (2) que se ilustra a continuación), obtenido por hidrólisis del resto de éster del reactivo (1), o una sal del mismo, tal como la sal de potasio de trifluoroborato (denominada el reactivo (3) como se ilustra a continuación), obtenida por salificación del resto de ácido borónico o éster del reactivo (2) o (1) por hidrógeno difluoruro de potasio (KHF2):
El contenido de la solicitud de patente WO 2017/140669 para la preparación de (3S)-1-(3-fluoropropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidina (reactivo (1)) se incorpora en el presente documento como referencia.
El reactivo de organoboro para su uso en la etapa de acoplamiento de Suzuki del proceso descrito en el presente documento se puede usar ventajosamente en una cantidad equimolar (es decir, aproximadamente 1 eq.) con respecto al compuesto (3).
El catalizador basado en paladio para su uso en la etapa de acoplamiento de Suzuki del proceso descrito en el presente documento puede ser ventajosamente el complejo de paladio dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), de fórmula PdCl2(PPh3)2.
Se usa en cantidad catalítica, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0,05 eq.
Los medios de reacción adecuados para la etapa de acoplamiento de Suzuki del proceso descrito en el presente documento dependen de los reactivos específicos usados, como conoce un experto en la técnica.
Cuando se usa dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) como catalizador, la reacción se puede llevar a cabo ventajosamente con una base inorgánica, tal como carbonato de cesio (Cs2CO3), y en un disolvente orgánico, tal como una mezcla de agua/acetonitrilo (CH3CN).
Etapa de salificación
La etapa de salificación, como se describe después en el presente documento, se puede implementar para ambas vías de síntesis (vía del documento de patente WO 2017/140669 y la vía mejorada).
Ambas vías contienen una etapa de acoplamiento de Suzuki antes de dicha etapa de salificación.
Todavía en el marco de la preparación del compuesto (2), se puede realizar una reacción de salificación después de la etapa de acoplamiento de Suzuki para obtener el compuesto (2) en una forma de sal según la presente invención, ventajosamente en forma de una sal de oxalato o de una sal de dibenzoiltartrato.
El acoplamiento de Suzuki puede, por lo tanto, ir seguido de una reacción de salificación, por ejemplo para obtener una sal de oxalato del compuesto (2) o una sal de dibenzoiltartrato del compuesto (2).
La sal de oxalato del compuesto (2) proporcionada en el presente documento se puede obtener usando ácido oxálico en un disolvente seleccionado de metil-terc-butil éter, diisopropil éter, tolueno y un disolvente de acetato, en particular acetato de etilo o acetato de isopropilo.
Ventajosamente, la sal de oxalato del compuesto (2) se puede obtener usando ácido oxálico en isopropilacetato, con calentamiento, por ejemplo entre 60 °C y 80 °C, preferentemente a aproximadamente 70 °C.
Dicho proceso forma parte de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona además un proceso para la preparación de una sal de oxalato del compuesto (2), que comprende la etapa de añadir ácido oxálico a un compuesto (2) en un disolvente elegido de metilterc-butil éter, diisopropil éter, tolueno y un disolvente de acetato, en particular acetato de etilo o acetato de isopropilo. En una realización particular, el disolvente es un disolvente de acetato, más particularmente acetato de isopropilo. En una realización particular, el proceso para la preparación de una sal de oxalato del compuesto (2) se lleva a cabo en acetato de isopropilo, con calentamiento, en particular entre 60 °C y 80 °C y más particularmente a 70 °C.
La sal de dibenzoiltartrato del compuesto (2) proporcionada en el presente documento se puede obtener usando ácido dibenzoiltartárico (también denominado ácido (2R,3R)-2,3-dibenzoiloxibutanodioico), en una mezcla de tolueno y heptano.
Dicho proceso forma parte de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona además un proceso para la preparación de una sal de dibenzoiltartrato del compuesto (2), que comprende la etapa de añadir ácido dibenzoiltartárico a un compuesto (2) en una mezcla de tolueno y heptano.
El término "salificación" del compuesto (2) como se ha descrito anteriormente se refiere a la formación de una sal, lo que permite precipitar el compuesto (2).
Especialmente para la sal de oxalato, dicha etapa de salificación permite recuperar el compuesto (2) de la mezcla de reacción en alta pureza. También permite evitar el uso de una cromatografía en columna para recuperar el compuesto (2) de la mezcla de reacción con alta pureza.
Dicha vía de síntesis con formación de sal es particularmente conveniente para la escala industrial y para el almacenamiento del compuesto (2).
El Ejemplo 6 de la presente solicitud ilustra los disolventes adecuados para las diversas formas de obtención de las sales reivindicadas.
La sal de dibenzoiltartrato del compuesto (2) precipita con una pureza de aproximadamente el 93 %, y la sal de oxalato del compuesto (2) con un nivel de pureza igual o superior al 98 %.
En vista de la descripción anterior, el proceso descrito en el presente documento para la preparación del compuesto (2) se representa en el Esquema 1 que sigue, en donde LG' y LG son como se han definido anteriormente:
El proceso descrito en el presente documento para la preparación del compuesto (2) también se representa en el Esquema 2 que sigue, en donde LG' es como se ha definido anteriormente:
El compuesto (2) se puede someter a una reacción de saponificación, por lo que la hidrólisis de la función éster dará el compuesto (1), que lleva la función ácida correspondiente. Dicha reacción de saponificación se puede llevar a cabo en condiciones conocidas por un experto en la técnica, concretamente en medio básico, ventajosamente usando hidróxido sódico como base, y en un disolvente orgánico, ventajosamente un disolvente alcohólico, tal como metanol. Se aplica calentamiento durante la reacción de saponificación para acelerar la hidrólisis del resto éster, por ejemplo a aproximadamente 60 °C. Dicha reacción de saponificación se describe en la solicitud de patente WO 2017/140669. Como se usa una forma de sal del compuesto (2), se prepara una base libre del compuesto (2) antes de llevar a cabo la reacción de saponificación, por ejemplo usando una disolución acuosa de carbonato de potasio.
En el presente documento también se describe un proceso para la preparación del compuesto (1):
por saponificación del compuesto (2):
en donde el compuesto (2) se obtiene por el proceso descrito anteriormente.
En el presente documento también se desvelan los compuestos (4), (3) y (3'), en donde LG representa un grupo saliente como se ha descrito anteriormente:
Los compuestos (4), (3) y (3') son útiles como productos intermedios novedosos en la preparación del compuesto (2).
El proceso para la preparación del compuesto (2) descrito en el presente documento es particularmente ventajoso para la implementación industrial, ya que comprende menos etapas de reacción que otros procesos de síntesis del compuesto (2) conocidas hasta la fecha, que se describen en la solicitud de patente WO 2017/140669.
El Esquema 3 a continuación ilustra el proceso más corto para la síntesis del compuesto (2) descrito en el documento de patente WO 2017/140669. En el Esquema 3, cada producto intermedio se designa con el mismo nombre que el proporcionado en dicha solicitud de patente internacional. Este proceso como se ilustra en el Esquema 3, a partir del producto intermedio 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona comercialmente disponible, se designa posteriormente la "vía A".
Esquema 3: Via A
En la vía A ilustrada en el Esquema 3, se obtiene el compuesto (2) en 4 etapas a partir de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo (mismo compuesto designado que el "compuesto (5)" en el presente documento y que el "producto intermedio (A5)" en el documento de patente WO 2017/140669). El proceso para la preparación del compuesto (2) descrito en el presente documento permite obtener, por lo tanto, este compuesto en solo 3 etapas a partir de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo, en comparación con la vía A.
Un segundo proceso de síntesis del compuesto (2) se describe en el documento de patente WO 2017/140669, a partir de los mismos productos intermedios 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]annulen-5-ona y el producto intermedio (A2) como en el Esquema 3 anterior. Este segundo proceso de síntesis del compuesto (2) se ilustra en el Esquema 4 que sigue, en donde cada producto intermedio se designa con el mismo nombre que el proporcionado en la solicitud de patente WO 2017/140669. Este proceso en el Esquema 4 se designa posteriormente la "vía B".
Esquema 4: Via B
Por lo tanto, parece que el proceso para la preparación del compuesto (2) en el Esquema 4 implica muchas más etapas de reacción que aquella en el Esquema 3.
Por lo tanto, el proceso para la síntesis del compuesto (2) como se describe en el presente documento es más corto en términos de número de etapas en comparación con ambas vías A y B como se describe en el documento de patente WO 2017/140669.
A continuación, se describen ejemplos de protocolos para la síntesis de sales del compuesto (2), según los procesos de síntesis descritos en el presente documento.
Ejemplo 1: Preparación del derivado de organoboro "reactivo (1)"
La preparación del reactivo (1), útil en la etapa de acoplamiento de Suzuki del proceso para la síntesis del compuesto (2) como se describe en el presente documento, se ilustra en el Esquema 5 que sigue, reproducido de la solicitud de patente WO 2017/140669.
E S Q U E M A 5 :
ETAPA 1
Compuesto (d) Reactivo (1)
Según el Esquema 5, el compuesto comercialmente disponible (a) (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol) se condensa en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente sobre (R)-1-N-Boc-3-hidroxipirrolidina, usando N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida como agente de acoplamiento.
Según la etapa 2, el compuesto (c) así obtenido se desprotege en el N en metanol (MeOH) a temperatura ambiente usando un agente ácido, por ejemplo, una disolución de HCI 4 N en dioxano.
La alquilación del nitrógeno de la pirrolidina se realiza entonces en la etapa 3 haciendo reaccionar el compuesto (d) con el 1 -halo-3-fluoropropano 1,1 -disustituido correspondiente, por ejemplo 1 -yodo-3-fluoropropano, en acetonitrilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) a aproximadamente 40 °C.
Las etapas 1 a 3 del Esquema 5 se ilustran por los protocolos detallados que siguen.
Los espectros de RMN 1H se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance DRX-400, con los desplazamientos químicos (5 en ppm) en el disolvente sulfóxido de dimetilo-d6 (dDMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm a una temperatura de 29,85 °C (303 K). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios.
Los datos cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (CL/EM) se obtuvieron en un instrumento UPLC Acquity Waters, detector de dispersión de luz Sedere y espectrómetro de masas SQD Waters usando la detección UV DAD 210<I<400 nm y la columna Acquity UPLC CSH C181,7 pm, dimensión 2,1 x30 mm, fase móvil H2O 0,1 % de HCO2H / CH3CN 0,1 % de HCO2H.
Compuesto (c). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi]pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
A una disolución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (a) (82,7 g, 364,51 mmoles) en THF (2 l) se añadió bajo argón (R)-1-N-Boc-3-hidroxipirrolidina (b) (84,43 g, 437,41 mmoles), seguido de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (99,1 g, 546,77 mmoles). La mezcla de reacción clara viró a naranja y se añadió trifenilfosfina (143,41 g, 546,77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, mientras tanto se formó un precipitado de óxido de trifenilfosfina (Ph3P=O). La mezcla de reacción se vertió en agua (1,5 l) y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (3x1,5 l). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en diisopropil éter (1,5 l) y se filtró el sólido formado (Ph3P=O). El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de heptano con AcOEt (90/10; v/v) dando 145 g (100 %) de (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (c) como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,27 (s, 12H); 1,39 (s, 9H); 2,05 (m, 1 H); 2,14 (m, 1H); 3,37 (3H); 3,55 (m, 1H); 5,05 (s, 1H); 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Compuesto (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi]pirrolidina, clorhidrato
A una disolución de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (c) (80 g, 195,23 mmoles) en MeOH (450 ml) se añadió lentamente HCI 4 N en dioxano (250 ml).
Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en Et2O con agitación dando un sólido que entonces se filtró y se secó a vacío dando el compuesto (d) 61,8 g (95 %) como un polvo blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,28 (s : 12H); 2,10 (m : 1H); 2,21 (m : 1H); 3,31 (3H); 3,48 (m, : 1H); 5,19 (m : 1 H); 6,97 (d , J = 8,4 Hz : 2H); 7,63 (d , J = 8,4 Hz : 2H); 9,48 (s : 1H); 9,71 (s : 1H).
CL/EM (m/z, MH+): 290
Reactivo (1). (3S)-1 -(3-fluoropropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidina
A una suspensión de clorhidrato de (S)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidina (d) (20 g, 61,42 mmoles) en acetonitrilo (100 ml), se añadió K2CO3 (21,22 g, 153,54 mmoles) y 1-yodo-3-fluoropropano (12,15 g, 61,42 mmoles), bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 24 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en DCM y el sólido formado se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró dando el reactivo (1) 21,5 g (100 %) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,27 (s, 12H); 1,77 (m, 2H); 1,84 (m, 1H); 2,27 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 2,49 (2H); 2,62 (dd, J = 2,6 y 10,4Hz, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,83 (dd, J = 6,2 y 1,4Hz, 1 H); 4,47 (td, J = 6,2 y 47Hz, 2H); 4,99 (m, 1H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H). CL/EM (m/z, MH+): 350
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto (2) a partir de carboximetoxibenzosuberona (5)
La numeración del producto intermedio y los compuestos finales (2), (3'), (4) y (5) se refiere al Esquema 2 descrito antes.
En la primera etapa E1, el núcleo de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidrobenzo[7]anuleno del compuesto (5) (carboximetoxibenzosuberona) se arila en la posición 6 por un acoplamiento catalizado por paladio de 1-bromo-2,4-dicloro-benceno en tolueno a reflujo y en presencia de carbonato de potasio, dando el precursor de 2,4-diclorofenilo (4) aislado como una disolución de Me-THF después de la filtración en gel de sílice.
En la segunda etapa E2, la disolución de Me-THF en bruto del compuesto (4) se hace reaccionar con N-fenil-bistriflimida en presencia de DBU catalítico y un exceso de hidruro de sodio. Después del lavado con agua y el intercambio de disolvente a acetonitrilo, el compuesto triflatado deseado (3') se aísla por cristalización como un sólido blanco.
En una tercera etapa E3, el triflato de enol cíclico (3') se acopla con el éster borónico quiral "reactivo (1)" como se describe antes por una reacción de Suzuki catalizada por paladio realizada en una mezcla de acetonitrilo/agua a 40 ± 3 °C, usando carbonato de cesio como base. Después del procesamiento acuoso y el intercambio de disolvente con isopropilacetato, se elimina el paladio residual por tratamientos sucesivos con etilendiamina, carbón vegetal y sílice injertada con dimercaptotriazina. Se aísla la sal de oxalato en bruto del compuesto (2) por cristalización en isopropilacetato.
Estas etapas se ilustran por los protocolos detallados que siguen.
Los espectros de RMN 1H se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance de 300 o 400 MHz, con los desplazamientos químicos (5 en ppm) en el disolvente sulfóxido de dimetilo-d6 (dDMSO-d6) referenciados a 2,50 ppm a una temperatura de 29,85 °C (303 K). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios.
Los datos de cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (CL/EM) se obtuvieron en un instrumento UPLC-SQD Waters, detector de dispersión de luz por evaporación Sedere y espectrómetro de masas SQD Waters usando detección UV DAD 210<I<400 nm y columna Acquity UPLC CSH C18 1,7 pm, dimensión 2,1x50 mm, fase móvil H2O 0,1 % de HCO2H / CH3CN 0,1 % de HCO2H.
2.1: Etapas E1 y E2 concatenadas
Una mezcla desgasificada de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo (5) (40 g), carbonato de potasio (K2CO3 , 40 a 101 g, es decir, 1,5 a 4 eq.), bromo-diclorobenceno (62,1 g), Xantphos (21,2 g) y Pd2dba3 (8,39 g) se somete a reflujo en tolueno (320 ml) bajo nitrógeno y agitación vigorosa hasta la finalización.
Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se elimina por filtración el material insoluble sobre una almohadilla de sílice (80 g), seguido por lavados del filtro con tolueno (600 ml). El tolueno se separa por destilación del filtrado y se intercambia con Me-THF dando una disolución del producto de a-arilación (4) (6-(2,4-diclorofenil)-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidrobenzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo) en MeTHF (400 ml), que se usa tal cual en la siguiente etapa.
Se aísla una muestra de producto puro (4) por cromatografía en gel de sílice de una alícuota (eluyente: diclorometanoheptano).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 en ppm) del compuesto aislado (4): 1,77 (m, 1 H) 2,00 (m, 1 H); 2,18 (m, 2 H); 3,08 (m, 1 H); 3,20 (m, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 4,46 (dd, J=11,3, 3,7 Hz, 1 H); 7,46 (m, 2 H); 7,59 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1 H); 7,94 (s, 1 H).
EM/CL ([M+H]+): 363
A la disolución de Me-THF del compuesto (4) obtenida en la etapa E1 (escala : 40 g de compuesto (4)) se añade N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (80 g). La disolución resultante se añade gota a gota a 0 °C, con agitación, a una suspensión en Me-THF (200 ml) de NaH (10 g-dispersión al 60 % en aceite) que contiene DBU (5 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la finalización.
Después del enfriamiento hasta 0 °C, se añaden gota a gota ácido acético (4 ml), seguido por agua (400 ml). La fase acuosa se separa a temperatura ambiente y la fase orgánica se lava con cloruro sódico acuoso diluido (NaCl, 0,6 M; 3 x 400 ml). Se separa por destilación el Me-THF y se intercambia con acetonitrilo. Después de la eliminación del material insoluble por filtración en acetonitrilo caliente, el compuesto (3') (6-(2,4-diclorofenil)-5-(trifluorometilsulfoniloxi)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo) cristaliza en 250 ml de acetonitrilo, se aísla por filtración y se lava con acetonitrilo frío y heptano, dando 61,2 g de triflato puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 67,4 % (en 2 etapas E1 y E2).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 en ppm): 2,18 (m, 2 H); 2,41 (m, 2 H); 2,95 (m, 2 H); 3,90 (s, 3 H); 7,55 (m, 2 H); 7,68 (d, J=8 Hz, 1 H); 7,80 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,01 (m, 2 H).
CL/EM (EI m/z): 494
Pureza del compuesto (3'): 99,0 %, medida por HPLC:
• Fase móvil: agua / acetonitrilo / HCOOH;
• Fase estacionaria: XSelect CSH C18 - 3,5 pm (Waters) o equivalente;
Longitud de columna: 100 mm;
• Diámetro interno de la columna: 4,6 mm;
• Caudal: 1 ml/minuto;
• Volumen de inyección: 10 pl;
• Detección: 254 nm (UV).
.2: Etapa E3
Una mezcla desgasificada del triflato (3') (20 g), el éster borónico "reactivo (1)" (14,1 g), Cs2CO3 (19,7 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,4 g), agua (100 ml) y acetonitrilo (260 ml), se agita a 40 °C bajo nitrógeno. Después de la conversión completa, el medio de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se añade isopropilacetato (100 ml) y se separa la fase acuosa. La fase orgánica se lava con NaCl acuoso diluido (0,3 M; 2 x 200 ml), se seca por destilación azeotrópica de isopropilacetato y se trata posteriormente con etilendiamina, carbón vegetal y sílice injertada con dimercaptotriazina, para retirar el paladio residual.
La disolución resultante del compuesto (2), concretamente el éster metílico de ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico, en isopropilacetato, ajustada a 200 ml, se calienta hasta 70 °C y se añade gota a gota con agitación una disolución de ácido oxálico (3,6 g) en isopropilacetato (43 ml). Después de la siembra (usando semillas previamente preparadas en otro lote de producto por técnicas convencionales de cristalización) y el enfriamiento hasta 0 °C, cristaliza la sal de oxalato deseada del compuesto (2), representada a continuación, y se aísla por filtración con un rendimiento del 70 % (18,6 g, polvo blanco):
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 en ppm): 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,78 (dd, J=8,0 y 2,0 Hz, 1H); 7,59 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J=8,3 y 2,2 Hz, 1H); 7,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 6,78 (d, J=9,0 Hz, 2H); 6,73 (d, J=9,0 Hz, 2H); 4,98 (m, 1 H); 4,50 (dt, J=47,2 y 5,7 Hz, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,49 (dd, J=12,8 y 5,8 Hz, 1H); desde 3,38 hasta 3,08 (m, 5H); 2,94 (t, J=5,0 Hz, 2H); 2,34 (m, 1H); desde 2,23 hasta 2,11 (m, 3H); desde 2,07 hasta 1,93 (m, 2H).
CL/EM ([M+H]+): 568
La pureza del compuesto (2), sal de oxalato: 98,2 %, se midió por HPLC en las mismas condiciones que se describe en la etapa E2 anterior.
Ejemplo 3: Protocolos alternativos para la etapa E1
3.1: Alternativa 1
Se añade gota a gota a 60 °C una disolución 2 M de THF de terc-butóxido de sodio (19,48 ml) a una mezcla desgasificada que contenía el compuesto (5) (5 g), 1 -bromo-2,4-diclorobenceno (7,76 g), acetato de paladio (257 mg), Xantphos (660 mg) y THF (20 ml). La reacción se calienta a 60 °C hasta la finalización, se enfría hasta temperatura ambiente, se extingue con KH2PO4 acuoso molar. Después de la extracción en acetato de etilo, lavados con agua y purificación por cromatografía en gel de sílice, el compuesto (4) se aísla con un rendimiento del 70 % y 92 % de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 en ppm): 1,78 (m, 1 H); 2,01 (m, 1 H); 2,19 (m, 2 H); 3,10 (m, 1 H); 3,22 (m, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 4,47 (dd, J=11,3, 3,6 Hz, 1 H); 7,47 (m, 2 H); 7,61 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 7,65 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H).
CL/EM ([M+H]+): 363
3.2: Alternativa 2
Una mezcla desgasificada que contiene el compuesto (5) (0,5 g), 1 -yodo-2,4-diclorobenceno (0,76 ml), tolueno (9 ml), agua (1 ml), Cs2CO3 (1,05 g), acetato de paladio (50 mg) y Xantphos (250 mg) se calienta hasta reflujo durante aproximadamente 22 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la fase orgánica se diluye con diclorometano, se lava con agua y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice dando 730 mg (87 %) de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 en ppm): 1,78 (m, 1 H); 2,01 (m, 1 H); 2,19 (m, 2 H); 3,09 (m, 1 H); 3,21 (m, 1 H); 3,89 (s, 3 H); 4,47 (dd, J=11,3, 3,7 Hz, 1 H); 7,47 (m, 2 H); 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,92 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H).
Ejemplo 4: Protocolos alternativos para la etapa E2
3.1: Alternativa 1
Una disolución en THF 0,5 M de bis-trimetilsililamida de potasio (7,70 ml) se añade gota a gota a -50 °C a una mezcla del compuesto (4) (1 g) y N-fenilbis-triflimida (1,22 g) en THF (18 ml). Después de calentar hasta temperatura ambiente, el medio de reacción se inactiva con agua a 0-5 °C, se extrae con diclorometano, seguido de acetato de etilo, y se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano-heptano) proporcionando el compuesto deseado (3') con un rendimiento del 80 % y una pureza del 90 % medida por CL/EM.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 en ppm): 2,18 (m, 2 H); 2,41 (m, 2 H); 2,95 (m, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 7,55 (m, 2 H); 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,80 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,01 (m, 2 H).
CL/EM ([M+H]+): 494
3.2: Alternativa 2
Se añade gota a gota a 0-5 °C DBU (247 pl) a una suspensión que contiene el compuesto (4) (500 mg) y N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (639 mg) en acetonitrilo (2 ml). La velocidad de conversión es aproximadamente del 80 % después de agitar 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría hasta 0-5 °C y se añade hidruro de sodio (27,5 mg de una dispersión al 60 % en aceite). Después de 1,5 horas de agitación a temperatura ambiente, la velocidad de conversión es aproximadamente del 100 %. La suspensión resultante se enfría hasta 0 5 °C, se filtra y se lava con acetonitrilo previamente enfriado (0,5 ml), seguido por agua (2 ml), dando 460 mg del compuesto (3') como un polvo blanco (rendimiento: 67,5 %) con una pureza del 98 % medida por EM/CL.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 en ppm): 2,18 (m, 2 H); 2,42 (m, 2 H); 2,95 (m, 2 H); 3,90 (s, 3 H); 7,55 (m, 2 H); 7,68 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 7,82 (s, 1 H); 8,02 (m, 2 H).
Como se muestra en los ejemplos anteriores, el proceso de síntesis para las sales del compuesto (2) descritas en el presente documento permite un rendimiento global, del compuesto (5) al compuesto (2), de aproximadamente el 33 al 49 %. Este es un mayor rendimiento que el encontrado en el proceso de síntesis previamente descrito, como se expone en el Esquema 3, en donde el rendimiento para obtener el compuesto (2) es aproximadamente del 26 % cuando se parte del mismo compuesto 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo.
Por tanto, el proceso de síntesis descrito en el presente documento permite obtener el compuesto (2) en formas de sal novedosas con un buen rendimiento sin la necesidad de realizar cromatografías en columna después de la etapa de acoplamiento de Suzuki, que se necesitaban en las vías de síntesis previamente conocidas que implicaban la forma de base del compuesto (2), pero que no son apropiadas cuando se busca una vía de síntesis aplicable a nivel industrial.
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto (2) en forma de una sal de dibenzoiltartrato
Una mezcla desgasificada de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato-bromhidrato de metilo (25,0 g), ácido 2,4-diclorofenilborónico (9,9 g), K2CO3 (11,9 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,4 g), agua (75 ml) y 1,4-dioxano (206 ml), se agita a 60 °C bajo nitrógeno. Entonces se solubiliza ácido 2,4-diclorofenilborónico (9,9 g) en una mezcla de agua y 1,4-dioxano (25 ml) y se añade. Después de la conversión completa, el medio de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y se añade pirrolidinaditiocarbamato (1,4 g) en agua (50 ml). La mezcla se agita a 20 °C y se filtra. El filtro se lava con tolueno y se separa la fase acuosa. La fase orgánica se lava con NaCl acuoso diluido (2 M, 3 x 75 ml). Entonces se añade carbón vegetal (2,5 g) y Al2O3 (50,1 g) a 20 °C. La mezcla se filtra y el filtro se lava con tolueno (3 x 50 ml). La fase orgánica se concentra hasta 1,8 volúmenes retirando una parte de 1,4-dioxano.
Se añade ácido (-)dibenzoiltartárico (15,4 g) a la disolución resultante del compuesto (2), concretamente el éster metílico de ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico. Se añade gota a gota N-heptano (300 ml) con agitación a 20 °C. La sal de dibenzoiltartárico del compuesto (2) se aísla por filtración con un rendimiento del 85 % (43,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds en ppm): 1,82-1,98 (m, 3 H); 2,09-2,30 (m, 5 H); 2,89-3,22 (m , 7 H); 3,39 (m, 1 H); 3,86 (s, 3 H); 4,39 (td, J=5,9 y 47,4 Hz, 2 H); 4,87 (m, 1 H); 5,76 (s, 2 H); 6,67 (d, J=8,9 Hz, 2 H); 6,75 (d, J=8,9 Hz, 2 H); 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J=2,0 y 8,4 Hz, 1 H); 7,54 (t, J=7,9 Hz, 4 H); 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,68 (tt, J=1,3 y 7,9 Hz, 2 H); 7,79 (dd, J=1,8 y 8,1 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 7,98 (t, J=7,9 Hz, 4 H); 10,70 (difusión de m, 1 H); 13,00 (difusión de m, 1 h ).
Los datos de cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (CL/EM) se obtuvieron del siguiente modo:
Datos analíticos en espectrometría de masas
M+ = 568 g.mol-1
M' (sal) = 358 g.mol-1
Espectrómetro de masas: Waters UPLC-SQD, ionización por electropulverización (ES+/-)
Condiciones cromatográficas:
■ Columna: ACQUITY UPLC CSH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 50 mm
■ Disolventes: A : H2O ( 0,1 % de ácido fórmico) B : CH3CN ( 0,1 % de ácido fórmico)
■ Temperatura de la columna: 45 °C
■ Tasa: 0,85 ml/min
■ Gradiente (2,5 min): desde 5 hasta 100 % de B en 2,5 min; 2,40 min 100 % de B; desde 100 hasta 5 % de B en 0,05 min
UV: desde 190 hasta 380 nm
Resultados:
• en 1,12 min (31 % en pureza de UV): m/z=357 en ES- correspondiente a [M' - H]-• en 1,17 min (67 % en pureza de UV): m/z=568 en ES+ correspondiente a [M]+
Pureza del compuesto (2), sal dibenzoiltartárica: 93,2 %, medida por HPLC.
Ejemplo 6: Estudios de salificación para el compuesto (2)
Las sales de oxalato y de dibenzoiltartrato del compuesto (2) son particularmente ventajosas, ya que precipitan y cristalizan en el medio de reacción, lo que permite recuperar las sales del compuesto (2) del medio de reacción. La forma de base del compuesto (2) no permitió aislar el producto del medio de reacción, fueran cuales fueran los disolventes y las temperaturas probados. Entre una variedad de sales probadas con el compuesto (2), las sales de oxalato y de dibenzoiltartrato fueron las únicas que permitieron una franca precipitación, como se muestra en la Tabla 1 que sigue.
Tabla 1: Estudios de salificación para el compuesto (2) usado en una escala de 0,25 g
de la forma de base y a una temperatura de 20 °C
Claims (6)
1. Una sal de oxalato de éster metílico de ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico de la fórmula que sigue:
2. Una sal dibenzoiltartárica de éster metílico de ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-(4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico de la fórmula que sigue:
3. Un proceso para la preparación de una sal según la reivindicación 1, que comprende la etapa de añadir ácido oxálico a un compuesto (2) de la fórmula
en un disolvente elegido de metil-terc-butil éter, diisopropil éter, tolueno y un disolvente de acetato, en particular acetato de etilo o acetato de isopropilo.
4. El proceso según la reivindicación 3, en donde el disolvente es acetato de isopropilo.
5. El proceso según 4, en donde el proceso se lleva a cabo en acetato de isopropilo, con calentamiento, en particular entre 60 °C y 80 °C, y más particularmente a 70 °C.
6. Un proceso para la preparación de una sal según la reivindicación 2, que comprende la etapa de añadir ácido dibenzoiltartárico a un compuesto (2) de la fórmula
en una mezcla de tolueno y heptano.
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