KR20100095547A - 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물 특히 라세미 화합물의 분리방법 - Google Patents

피노셈브린 광학 이성질체 혼합물 특히 라세미 화합물의 분리방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드를 사용, 피노셈브린(Pinus su) 광학 이성질체 혼합물, 특히 라세미 화합물을 분리하는 방법을 개시한다. 본 발명은 상기 방법으로 얻는 (R)-(+)-피노셈브린에 관련한 것이다.

Description

피노셈브린 광학 이성질체 혼합물 특히 라세미 화합물의 분리방법{METHODS FOR RESOLUTION OF THE MIXTURE OF THE OPTICAL ISOMERS, ESPECIALLY THE RACEMATE OF PINOCEMBRIN}
본 발명은 약물 영역에 관련한 것이며 더욱 구체적으로 본 발명은 파판파노피노셈브린(Pinocembrin) 광학 이성체 혼합물 특히 라세미 화합물(racemate)을 단일 구조 대장체(enantiomer)로 분리하는 방법에 관련한 것이다.
피노셈브린의 화학명칭은 2,3-디하이드로-5,7-디하이드록시-2페닐-4H-1벤조피란-4-케톤이다. 피노셈브린은 플라바논류의 화합물이며 그 화학 구조에는 키랄 중심(chiral center)을 포함하고 있다. 천연 피노셈브린 입체구조는 S형태이며 고유광회전도[α]D15는 -45.3(c, 0.9, 아세톤이 용제이다)이다. 프로폴리스로부터 분리하여 얻어낸 것 이외에 쳄브라 소나무(Pinus cembra), 유칼립투스(Eucalyptus sieberi), 물오리나무(Alnus sieboldiana) 등 식물에서도 이 화합물을 분리해낼 수 있으나 함량은 모두 매우 낮다. 따라서 현존하는 기술에서 이 모든 합성에 대하여 연구를 진행하면 라세미 화합물 형식의 피노셈브린(단야파 등, 중국 약물 화학 잡지, 16(6):342-346, 2006)을 대량으로 제조하여 얻을 수 있다.
피노셈브린 분자에는 한 쌍의 광학 대장체 (R)-피노셈브린과 (S)-피노셈브린을 구비하고 있는 키랄 탄소가 존재한다. 천연으로 존재하는 것은 모두 (S)-피노셈브린이며 식물에는 함량이 비교적 적어서 대량으로 얻어낼 수 없다; 그러나 (R)- 피노셈브린에 대한 생물 활성연구는 여태껏 보도된 적이 없다. 이 외, 피노셈브린은 염을 이루는 산성 혹은 알칼리성 그룹을 포함하지 않으므로 부분입체이성질체(diaereomer)를 생성하는 일반적인 방법으로는 광학적 분리를 진행할 수 없다. 현재에도 기타 결정법, 기계방법 혹은 선택성 흡착법 등과 같은 방법으로 분리를 진행하는 적절한 방법을 발견하지 못했다.
따라서 라세미 화합물 피노셈브린에 분리를 진행하는 방법을 개발하여 단일 구조의 피노셈브린 대장체를 얻어내야 한다.
따라서 라세미 화합물 피노셈브린에 분리를 진행하는 방법을 개발하여 단일 구조의 피노셈브린 대장체를 얻어내야 한다.
본 발명자는, 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드를 분리제로 사용하여 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물을 효과적으로 분리하고, 특히 라세미 화합물을 효과적으로 분리하는 것을 예상치 못하게 발견했다.
따라서 본 발명은 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물 특히 라세미 화합물의 분리를 진행하는 방법을 제공하며 그 중 키랄 일급 아민혹은 키랄 술핀 아미드를 분리제로 사용하여 분해를 진행하는 것을 포함한다. 실시 방안 중, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다: (1) 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드를 사용하여 피노셈브린 혼합물, 특히 라세미 화합물을 부분입체이성질체 유도체의 혼합물로 전환시키고; (2) 이 부분입체이성질체를 물리적 성질의 차이를 이용하여 분리하고 탈유도체화시켜 광학활성을 구비한 (R)-(+)- 피노셈브린과 (S)-(-)- 피노셈브린을 얻는다. 임의로, 상기 분리되고 정제된 부분입체이성질체의 탈유도체화는 가수 분해, 환원 및 임의의 정제를 포함하고, 피노셈브린의 단일 대장체를 얻어낼 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 분리 방법에 의해 피노셈브린 라세미 화합물로부터 얻을 수 있는 (R)- 피노셈브린을 제공한다.
본 발명에 의해 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물을 효과적으로 분리하고, 특히 라세미 화합물을 효과적으로 분리할 수 있다.
한 실시 방안 중, 본 발명은 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물, 특히 라세미 화합물을 분리하는 방법을 제공한다. 그것은 다음과 같은 단계를 포함한다; (1) 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드를 사용하여 피노셈브린 혼합물, 특히 라세미 화합물을 부분입체이성질체 유도체의 혼합물로 전환시키고; (2) 이 부분입체이성질체를 물리적 성질의 차이를 이용하여 분리하고 탈유도체화시켜 광학활성을 구비한 (R)-(+)- 피노셈브린과 (S)-(-)- 피노셈브린을 얻는다.
본 발명은 (R)- 피노셈브린과 (S)- 피노셈브린을 분리해야하는 각종 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물에 사용되기에 적합하다. 그 중 (R)- 피노셈브린과 (S)- 피노셈브린은 어떠한 비례로도 혼합하여 존재한다. 실시 방안 중, 상기 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물은 피노셈브린 라세미 화합물이다.
본 발명에서 피노셈브린은 불필요하게 예비 처리할 필요가 없으며 키랄 일급 아민혹은 키랄 술핀 아미드로 직접 유도체화하고 분리한다. 혹은 임의로, 키랄 일급 아민혹은 키랄 술핀 아미드로 유도체화를 진행하기 전 보호기를 사용하여 피노셈브린의 페놀의 히드록실기(phenolic hydroxyl group)를 보호하고 탈유도체화 반응 후 혹은 R형과 S형 이성질체를 분리한 후 보호기를 제거한다.
따라서, 이 실시 방안에서 분리하려는 피노셈브린은 페놀의 히드록실기(phenolic hydroxyl group)가 이미 보호된 것이다. 상기 보호기는 벤질, 메틸기, 아세틸기, 메톡시메틸기 등 일 수도 있으며 당업자가 일반적으로 알고 있는 기타 페놀의 히드록실기(phenolic hydroxyl group)의 보호에 적합한 보호기일 수도 있다. 이러한 보호기 및 그 보호와 보호를 제거하는 방법은 ≪유기합성의 보호기≫(격임, 오자 저, 화동이공대학 출판사, 2004년, 상해)와 같은 것을 참고할 수 있다. 이 방면의 실시 방안에서 상기 보호기는 벤질화제일 수 있으며 바람직하게는 상기 벤질화제는 벤질 염화물 혹은 벤질 브롬화물이다. 더욱 바람직하게는 상기 벤질화제는 벤질 염화물이다. 피노셈브린 중 페놀의 히드록실기(phenolic hydroxyl group)의 보호반응은 어떤 적당한 온도에서 진행될 수 있으며 바람직한 반응 온도는 0℃~150℃이고 더욱 바람직하게는 60℃~80℃이다. 임의로 이 보호 반응은 염기의 존재하에 진행된다. 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 요오드화 칼륨(실시예1 페놀의 히드록실기(phenolic hydroxyl group)의 보호 참고), 탄산 암모늄 등으로부터 선택될 수 있고 그 용량은 당업자가 일반적인 기술로 용이하게 정할 수 있는 것이다.
본 발명에서, 전문용어 “키랄 일급 아민”은 광학활성을 구비한 일급의 좌선회 혹은 우선회의 아민을 가리키는 것이며 그 특징은 분자 중 마땅히 하나 혹은 하나 이상의 키랄 중심을 구비하고 있다는 것이다. 대표적인 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH로부터 선택될 수 있고;
R2는 페닐, 벤질 및 방향족 고리에 다른 치환기를 갖는 페닐 및 벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3,-CH(OH)C2H5, phCH(OH)-로부터 선택되고, 여기에서 상기 치환기는 CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2,-NO2-CF3,-F,-Cl-I,-OH,-OCH3,-OC2H5,-COOCH3,-COOC2H5,-CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH3)2, -CONHCH(CH3)2로부터 선택될 수 있으며;
R3의 정의는 R1 및 R2와 같지만 R1 혹은 R2와 동시에 동일한 구조를 가지지는 않는다.
바람직한 키랄 일급 아민은 아래의 아민으로부터 선택된다: 1-(페닐)에틸아민, 1-(페닐)프로필아민, 2-(페닐)프로필아민, 2-아미노-1-(페닐)-1,3-프로필렌글리콜, 2-아미노-1-(4-클로로페닐)-1,3-프로필렌글리콜, 및 2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로필렌글리콜.
상기 키랄 일급 아민에서 바람직하게는 D- 혹은 L-α-메틸벤질아민을 선택하는 것이다.
상기 키랄 일급 아민 분자를 이용하여 피노셈브린의 카르보닐기를 유도체화하여 적어도 두 개의 키랄 중심을 갖는 피노셈브린 유도체의 광학 이성질체를 형성할 수 있다. 키랄 일급 아민은 상업적으로 구입이 가능하기도 하며 본 기술 분야에서 이미 공지된 각종 방법으로 합성할 수도 있다.
본 발명에서 기술 용어 “키랄 술핀 아미드”는 키랄을 구비한 어떠한 유형도 될 수 있으며 그 특징은 분자 중 마땅히 하나 혹은 하나 이상의 키랄 중심을 구비하고 있다는 것이다. 그 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00002
그 중 R4는 1~6개의 탄소 원자의 알킬기, 6-9개 탄소 원자의 아릴기 혹은 아르알킬기 혹은 1~6개 탄소 원자의 치환된 알킬기, 6-9개 탄소 원자의 치환된 아릴기 혹은 아르알킬기가 될 수 있다. 그 중 상기 치환기는 NO2, -CF3, -F, -Cl, -I,-OH, -OCH3, -OC2H5, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH3)2 혹은 -CONHCH(CH3)2로부터 선택될 수 있다.
바람직한 키랄 술핀 아미드는 아래의 R- 혹은 S-형태의 키랄 술핀 아미드로부터 선택되는 것이다: 페닐술핀아미드, p-톨루일술핀아미드 혹은 삼차부틸술핀.
상기 키랄 술핀 아미드는 피노셈브린의 카르보닐기를 유도체화하여 적어도 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 피노셈브린 유도체의 광학 이성질체를 형성하는 데 사용된다.
상기 본 발명에 사용되는 키랄 일급 아민혹은 키랄 술핀 아미드는 바람직하게는 광학적으로 순수한 것이다.
본 발명의 분리 방법에서 상기 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드는 분리 예정인 피노셈브린 혼합물, 특히 라세미 화합물과 어떠한 조합의 비례로도 응용이 가능하다. 바람직하게는 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드와 분리 예정인 피노셈브린 혼합물의 몰비가 10:1~1:1이며 더욱 바람직하게는 1:1이다.
적절한 유기 용제에서 본 발명에 따라 키랄 술핀 혹은 키랄 술핀 아미드로 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물의 유도체화 반응을 진행할 수 있다. 상기 유기 용제는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 석유 에테르, 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, THF 및 이들의 조합으로부터 선택 가능하지만 이것에 한정하지는 않는다.
본 발명에서 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드를 사용하는 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물의 유도체화 반응은, 또 다르게 산, 바람직하게는 루이스산(lewis acid)의 촉매 하에서 진행할 수 있다. 바람직한 상기 루이스산은 TiCl4 혹은 Ti(OEt)4 혹은 그 조합이 될 수 있다. 이러한 유도체화 반응에서 상기 루이스산은 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물과 어떤 적당한 비례로 사용 가능하다. 바람직하게는 그 몰비는 5:1~0.1:1이며 더욱 바람직하게는 0.5:1이다. 보통 당업자들은 상기 유도체화 반응에서 사용할 수 있는 용제 유형을 잘 알고 있다.
본 발명의 바람직한 실시 방안에서 단계(1)의 반응을 진행할 때 벤질 그룹에 의해 보호된 라세미 화합물 피노셈브린, 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드와 트리에틸아민 및 TiCl4를 순서대로 첨가한다. 이 반응은 0℃이하에서 진행되며 그 후 실온에서 교반된다.
유도체화 반응을 완성한 후 임의로 셀라이트로 반응물을 여과하고 잔여물을 충분히 씻는다.
일단 유도체화 반응을 완성한 후 즉시 각종 적합한 방법을 통해 유도체화 반응 생성물에 대하여 분리 정제를 진행한다. 상기 방법은 크로마토그래피, 결정화 혹은 추출 등이 될 수 있다. 바람직한 실시 방법 중 크로마토그래피, 특히 칼럼 크로마토그래피를 통해 유도체화 반응 생성물에 분리를 진행할 수 있다. 크로마토그래피는 피노셈브린 각각의 부분입체이성질체 유도체 물질의 극성 차이를 이용하여 분리하여 극성이 비교적 작거나 비교적 큰 단일의 이성질체를 얻어내는 것이다.
또, 단계(2)에서는, 얻은 피노셈브린 광학 이성질체 유도 물질에 대하여 적당한 방법을 사용하여 탈유도체화를 진행하는 것이다.
일례로, 탈유도체화는 가수 분해 반응을 통하여 실현될 수 있다. 상기 가수분해는 유기 용제에서 진행될 수 있으며 이 유기용제는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로메탄, 클로로포름, 석유 에테르, 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, THF 혹은 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 또한 상기 가수분해는 산의 존재하에 진행될 수 있다. 상기 산은 무기산, 예를 들어 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4, HOAc 혹은 이들의 조합으로부터 선택될 수 있고 혹은 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로판산, 벤젠술폰산, 벤조산, 옥살산, 클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 혹은 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 이들 산은 적당한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어 1%~20%의 농도, 5~15%의 농도, 7~13%의 농도가 될 수 있다. 바람직하게는 가수분해 반응 시스템에서 상기 산은 농도가 10%의 HCl수용액이다.
만약 분리 예정인 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물이 분리 전에 보호를 진행하게 된다면 탈유도체화가 진행된 후 상기 피노셈브린 광학 이성질체에 대하여 임의적으로 탈보호가 진행될 수 있다. 상기 서술한 것과 같이 보호된 페놀의 히드록실기에 대하여 탈보호를 진행하는 방법은 당업자에게 주지된 기술이며 환원 반응을 통해 진행하는 것과 같은 것을 포함한다. 일례로, 수소화 반응을 통해 환원을 진행하며 페놀의 히드록실기의 탈보호를 실현한다. 상기 수소화 반응은 Pd/C를 촉매제로 하여 진행된다. 바람직하게는 상기 Pd/C와 상기 피노셈브린의 몰비는 0.1:1~5:1이며 더욱 바람직하게는 0.8:1이다.
피노셈브린 광학 이성질체 혼합물에 분리 및 상기 탈유도체화 작업 및 임의의 탈보호를 진행한 후, 생성물을 임의로 정제될 수 있다. 정제 방법은 단계 (1)의 유도체화 반응 생성물의 분리 및 정제방법과 유사하다. 예를 들여 칼럼크로마토그래피 혹은 재결정 등의 방법을 사용하는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시 방안에 따라 반응 단계를 다음과 같이 제시한다.:
Figure pct00003
본 발명에서 사용한 용제, 칼럼 크로마토그래피의 용리제 및 고화 및 재결장을 위한 용제는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 석유 에테르, 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, THF, 다양한 농도의 이들의 수용액, 및 이들의 조합으로부터 선택할 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 그 중 페놀의 히드록실기의 보호반응을 위한 용제는 바람직하게는 아세톤이며 재결정 용제는 바람직하게는 석유 에테르, 에틸 아세테이트 혹은 그것들의 조합이 될 수도 있다; 단계(1) 유도체화 반응의 용제는 바람직하게는 톨루엔이다; 분리 단계(1) 유도체화 반응 생성물을 분리하는 용리제는 바람직하게는 석유 에테르, 에틸에테르 및 그것의 조합이며; 단계(2)의 가수 분해 반응의 용제는 바람직하게는 에틸 아세테이트, 에탄올 혹은 그것의 조합이고; 재결정 용제는 에틸 아세테이트, 에탄올 혹은 그것의 조합이고; 단계(2)의 환원 반응의 용제는 바람직하게는 DMF이고; 단계(2) 환원 반응 생성물의 재결정 용제는 바람직하게는 에탄올 혹은 그 수용액이다.
본 발명이 제공하는 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물 특히 라세미 화합물에 대한 분리 방법은 경제적으로 간편하며 생성물의 순도도 높으며 수율도 좋아서 대량으로 단일 구조의 피노셈브린 대장체를 얻을 때 용이하며 피노셈브린 광학 순수 이성질체에 대한 진일보한 연구와 계발 역시 촉진시킬 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 분리 방법을 이용하여 획득한 (R)-(+)-피노셈브린에 관한 것이다.
아래에 서술한 실시예를 통하여 본 발명을 이해하는데 도움을 줄 수 있을 것이다. 그러나 이 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 모든 명세서에는 부분 및 전부 개시하여 얻어낼 수 있는 참고문서가 모두 참고되어 있으며 본 특허 출원에 기입되어 있다. 본 영역의 보통 기술자들은, 본 발명의 기술 방안이 하고자 하는 본 발명의 주요 의미와 범위에 위배되지 않는 어떠한 변경 수정 및 동등한 변경은 모두 본 발명의 범위 안에 있다는 것을 알아야만 한다.
실시 예에서 단일 구성의 피노셈브린 e.e 값(대장체 과량)수치는 고성능 액상 크로마토그래피로 측정한 것이며 특정 파라미터는 다음과 같다:
일본 시마쯔 LC-10Avp형 고성능 액상 크로마토그래피; CLASS-VP 크로마토그래피 데이터 시스템; Chiralcel AD-RH 칼럼, 5μm, 150mm×4.6mm ID; 유동상: 메탄올; 유속: 0.5mL/min; 기둥온도: 20℃; 측정파장: 290nm
실시예
실시예1: 피노셈브린 페놀 카르보닐기의 보호
라세미 화합물 피노셈브린 분말(두안야보, 중국 약물화학 잡지, 16(6): 342-346, 2006의 방법에 따라 얻음) 8.35g(33mmol)을 100ml 아세톤에 넣어 용해될 때까지 교반하고 K2CO3분말 5g(36mmol), KI분말 0.31g(1.88mmol)을 첨가하여 5분 동안 교반하였다. 벤질클로라이드 5ml(43mmol)를 첨가하여 오일욕으로 환류될때까지 온도를 높이고 TLC로 반응이 끝날 때(약 4h)까지 관찰하였다. 가열을 멈추고 실온까지 냉각시켜 감압하에서 여과하여 무기염을 제거하고 잔여물은 아세톤으로 충분히 세척하여 여과된 액체를 수집하여 농축시키고 일반적인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일 형태의 생성물을 얻어내고 석유 에테르 응고화를 통해 벤질 보호된 라세미 화합물 피노셈브린 고체 10.26g(수집률 89.0%)을 얻었다.
실시예2: 유도체화 반응과 분리
벤질 보호된 라세미 화합물 피노셈브린 19.7g(57mmol)을 100ml의 톨루엔에 넣어 교반하여 얼음욕으로 0℃까지 되도록 냉각하였다. 15ml의 트리에틸아민(109mmol), 7.3ml의 L-α-메틸벤질아민(57mmol)을 20ml의 톨루엔에 용해하고 이 혼합액을 상기 반응액에 천천히 첨가시키고 5분 동안 교반하였다. 3.25ml의 TiCl4(29mmol)을 10ml의 톨루엔에 녹여 이 혼합액을 상기 반응액에 한방울씩 첨가하여 10분 동안 교반한 후 얼음욕을 제거하고 실온에서 교반하였다. 반응은 건조처리, 즉 모든 측정기와 시약은 건조시키고 반응중에서 질소로 보호해야 한다. TLC로 반응이 끝날 때(약 48h)까지 관찰하였다. 교반을 멈추고 반응 혼합물을 충분한 양의 셀러이트로 채워진 깔때기를 사용하여 걸러내고 잔여물은 에틸 아세테이트로 충분히 씻어내어 여과액을 모아 농축시켰다. 일반적인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 극성이 비교적 적은 황색 오일 형태의 생성물 6.7g을 얻어내고 극성이 비교적 큰 황색 오일 형태의 생성물 7.5g(전체 수율은 약 55.5%)을 얻었다.
실시예3: 분리된 생성물의 탈유도체화
실시예2에서 얻은 극성이 비교적 큰 황색 오일 형태의 생성물 7.5g을 에틸 아세테이트와 에탄올 혼합 용제(5:2(V/V)) 70ml에 용해시키고, 교반하여 오일욕으로 환류될 때까지 온도를 높이고 네 차례(각 5ml)에 나누어 10%의 HCl 수용액을 첨가하였다. 모두 20ml이며 매번 30분의 간격으로 첨가하였다. TLC로 반응이 끝날 때(약 2.5h)까지 관찰하였다. 가열을 멈추고 실온까지 냉각하여 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하고 유기상을 수집하고 농축시키고 95%의 에탄올로 재결정화하여 벤질 보호된 피노셈브린 백색 고체 4.4g을 (S)형으로 획득하였다. 고유 광회전도는 [α]D 20=-30.78°(c=0.510, 아세톤)이다.
실시예4: 분리된 생성물의 탈유도체화
실시예2에서 얻은 극성이 비교적 작은 황색 오일 형태의 생성물 6.7g을 에틸 아세테이트와 에탄올 혼합 용제(5:2(V/V)) 70ml에 용해시키고, 교반하여 오일욕으로 환류될 때까지 온도를 높이고 네 차례(각 5ml)에 나누어 10%의 HCl 수용액을 첨가하였다. 모두 20ml이며 매번 30분의 간격으로 첨가하였다. TLC로 반응이 끝날 때(약 2.5h)까지 관찰하였다. 가열을 멈추고 실온까지 냉각하여 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하고 유기상을 수집하고 농축시키고 95%의 에탄올로 재결정화하여 벤질 보호된 피노셈브린 백색 고체 4.8g을 (R)형으로 획득하였다. 고유 광회전도는[α]D 20=+30.88°(c=0.510, 아세톤)이다.
실시예5: 탈유도체화한 생성물의 탈보호
실시예 3에서 얻은 (S)형의 벤질 보호된 피노셈브린 4.4g을 100ml의 DMF에 첨가하고 10%HCl 수용액 20ml과 물 62.9%를 함유한 Pd-C(10%) 3.5g을 첨가하여 상압에서 수소화하였다. TLC로 반응이 끝날 때(약 5h)까지 관찰하였다. 교반을 멈추고 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트와 물로 추출하여 유기상을 수집하고 용제를 증발시키고, 95%의 에탄올로 재결정화하여 (S)형 벤질 피노셈브린의 백색 고체 3.0g(수율 92%)을 획득하였다. 고유 광회전도는 [α]D 20=-45.63°(c=0.515, 아세톤)이며 e.e%>99.3%이다.
실시예6: 탈유도체화한 생성물의 탈보호
실시예 4에서 얻은 (R)형의 벤질 보호된 피노셈브린 4.8g을 100ml의 DMF에 첨가하고 10%HCl 수용액 20ml과 물 62.9%를 함유한 Pd-C(10%) 3.5g을 첨가하여 상압에서 수소화하였다. TLC로 반응이 끝날 때(약 5h)까지 관찰하였다. 교반을 멈추고 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트와 물로 추출하여 유기상을 수집하고 용제를 증발시키고, 95%의 에탄올로 재결정화하여 (R)형 벤질 피노셈브린의 백색 고체 3.1g(수울 90%)을 획득하였다. 고유 광회전도는 [α]D 20=+45.83°(c=0.515, 아세톤)이며 e.e%>99.3%이다.
본 발명의 방법을 통해 고유 광회전도 [α]D 20≤-45.63℃(c=0.515, 아세톤)의 (S)-(-)- 피노셈브린과 고유 광회전도 [α]D 20≤+45.83℃(c=0.515, 아세톤)의 (R)-(+)- 피노셈브린을 얻을 수 있다. 키랄 HPLC로 측정된 두 종류의 광학 이성질체의 광학 순도는 99.3% 이상에 도달한다.

Claims (14)

  1. 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드를 분리제로 사용하여 분리하는 것으로 구성되는 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물의 분리 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 키랄 일급 아민 및 상기 키랄 술핀 아미드는 각각 하기의 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

    Figure pct00004
    Figure pct00005

    상기 식에서,
    R1은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH로부터 선택될 수 있고;
    R2는 페닐, 벤질 및 방향족 고리에 다른 치환기를 갖는 페닐 및 벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3,-CH(OH)C2H5, phCH(OH)-로부터 선택되고, 여기에서 상기 치환기는 CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2,-NO2-CF3,-F,-Cl-I,-OH,-OCH3,-OC2H5,-COOCH3,-COOC2H5,-CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH3)2, -CONHCH(CH3)2로부터 선택될 수 있으며;
    R3의 정의는 R1 및 R2와 같지만 R1 혹은 R2와 동시에 동일한 구조를 가지지는 않으며;
    R4는 1~6개의 탄소 원자의 알킬기, 6-9개 탄소 원자의 아릴기 혹은 아르알킬기 혹은 1~6개 탄소 원자의 치환된 알킬기, 6-9개 탄소 원자의 치환된 아릴기 혹은 아르알킬기가 될 수 있고, 여기에서 치환기는 NO2, -CF3, -F, -Cl, -I,-OH, -OCH3, -OC2H5, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH3)2 혹은 -CONHCH(CH3)2로부터 선택될 수 있다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (1) 임의로 페놀의 히드록실기를 보호화하고, 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드를 사용하여 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물의 유도체화 반응을 수행하여 부분입체이성질체 혼합물을 얻고, 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 임의로 정제하고;
    (2) 분리된 부분입체이성질체의 탈유도체화를 수행하고, 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물이 페놀의 히드록실기가 보호된 경우 탈보호화하고, 임의로 정제하여 (R)-(+)-피노셈브린 및/또는 (S)-(-)-피노셈브린을 얻는다.
  4. 제 3 항에 있어서, 페놀의 히드록실기 보호화는 단계(1)의 유도체화 반응 전에 보호기를 사용하여 수행되고, 보호기는 유도체화 후에 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 보호기는 벤질, 메틸, 아세틸, 메톡시메틸기가 될 수 있으며, 페놀의 히드록실기 보호화는 벤질 염화물 혹은 벤질 브롬화물에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 유도체화 반응은 루이산 촉매의 존재하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 일급 아민 혹은 키랄 술핀 아미드와 상기 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물의 몰비는 10:1~1:1이며 바람직하게는 1:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄 일급 아민은 D 혹은 L-α-페닐에틸아민으로부터 선택되고; 키랄 술핀 아미드는 아래의 R- 혹은 S-의 페닐 술핀아미드, 메틸페닐술핀 아미드 혹은 삼차부틸술핀아미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (1)에서 분리 또는 정제는 결정화, 추출 혹은 크로마토그래피 특히 칼럼 크로마토그래피로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 3 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (2)는 산 존재하에서 부분입체이성질체의 가수분해로 행해지고, 상기 산은 HCl, CNO3, H2SO4, H3PO4, HOAc 혹은 그 조합으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 10%의 HCL수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 3 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (2)에서 틸유도체화된 부분입체이성질체의 탈보호화는 환원 반응을 통해 진행되고, 바람직하게는 Pd/C를 촉매제로 하여 수소화 반응으로 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 6 항에 있어서, 상기 루이스산(lewis acid)이 TICl4 혹은 Ti(OEt)4 혹은 그 혼합물로부터 선택되며, 상기 루이스산(lewis acid)과 상기 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물의 몰비가 5:1~0.1:1이며, 더욱 바람직하게는 0.5:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 Pd/C와 상기 피노셈브린 부분입체이성질체의 몰비는 0.1:1~5:1이며, 더욱 바람직하게는 0.8:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중의 어느 한 항의 분리 방법에 의하여 획득한 (R)-(+)- 피노셈브린.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2002088048A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Daicel Chemical Industries, Ltd. Agent de separation comprenant un derive de polysaccharide a structure polycyclique
JP2005176758A (ja) * 2003-12-22 2005-07-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の製法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011053168A1 (de) 2010-09-30 2012-04-05 Hyundai Motor Co. Sitzverriegelungsstruktur
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