BR112012020252B1

BR112012020252B1 - processo para a preparação de nebivolol

Info

Publication number: BR112012020252B1
Application number: BR112012020252-9A
Authority: BR
Inventors: Sandra Bartoli; Amalia Cipollone; Daniela Fattori
Original assignee: Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2011-02-09
Publication date: 2021-05-04
Also published as: CA2786833C; US8487122B2; MX2012009386A; RS53134B; ITRM20100053A1; IT1397962B1; CN102858759B; EA201201127A1; WO2011098474A1; BR112012020252A2; JP2013519647A; AR080149A1; EP2534142B1; KR20120129952A; AU2011214396A1; CN102858759A; IL220846A0; BR112012020252B8; CA2786833A1; PL2534142T3

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NEBIVOLOL. A presente invenção está relacionada a um novo processo para a síntese de produto de Nebivolol representado no Esquema (1), que compreende um número reduzido de etapas de alto rendimento, e caracterizado pela resolução cinética dos dois pares de epóxido diastereoisoméricos entre eles (mistura 1), permitindo evitar separações cromatográficas complexas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionada a um novo processo para a síntese de Nebivolol. Nebivolol é uma mistura racêmica dos dois enantiômeros [2S [2R [R [R] ] ] ] α, α'- [imino-bis(metileno)]bis[6-flúor-croman-2-metanol] e [2R [2S[S[S]]]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[6-flúor-croman- 2-metanol] (Esquema 2).

Em particular, é relatada a resolução cinética dos dois pares diastereoisoméricos de epóxidos de RS/SR e SS/RR (esquema 1, mistura 1) por tratamento com uma amina em um solvente adequado.

Esquema 2

ESTADO DA TÉCNICA

Nebivolol é conhecido como um antagonista receptor beta-adrenérgico, um agente anti-hipertensivo, um inibidor da agregação plaquetária e um agente vasodilatador.

Nebivolol possui propriedades básicas e pode ser convertido em uma forma de sal farmacêutico aceitável por tratamento com um ácido. 0 sal de cloridrato é a forma comercializada.

Nebivolol contém quatro centros assimétricos e, portanto, 16 estereoisômeros são teoricamente possíveis. No entanto, por causa da estrutura particular da molécula (a presença de um eixo de simetria), apenas 10 estereoisômeros podem realmente ser formados (Esquema 3).

Esquema 3. Possíveis estereoisômeros para nebivolol

Na verdade, por causa da simetria da molécula, RSSS = SSSR, RRSS = SSRR, SRSS = SSRS, RRSR = RSRR, SRSR = RSRS e RRRS = SRRR.

A Patente U.S. N° 4.654.362 (EP 0145067, Janssen) descreve a preparação de Nebivolol com o uso de isômeros de epóxido (Esquema 1, mistura 1: RS, SR, RR e SS) como intermediários cruciais na síntese. Estes são separados, com uma coluna de cromatograf ia, nos dois racematos de epóxido (RS/SR) e (RR/SS). EP 334429 (Janssen) descreve o mesmo processo relatado em EP 0145067, mas com mais detalhes experimentais. EP 0334449 descreve uma síntese estereosseletiva do isômero [2R,αS,2'S,α'S]-a,a'-[iminobis(metileno) ] bis[6-flúor-3,4- diidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]. WO 2006/016373 (Hetero Drugs Limited) descreve métodos de cristalização fracionária aplicados no nível da mistura diastereoisomérica de benzil nebivolol na forma de sal de cloridrato, mas não menciona métodos de abertura ou separação de epóxido (composto 1).

Além disso, WO 2006/025070 (Torrent Pharmaceutical) permanece dentro da síntese clássica descrita pela Patente U.S. N° 4.654.362, e simplesmente introduz um método de separação dos pares diastereoisoméricos no nível de benzil nebivolol na forma de sal de cloridrato. Na WO 2007/083318 subsequente, é reivindicado o uso de éter diisopropílico para a cristalização de benzil Nebivolol intermediário como base livre. WO 2007/041805 (Egis Gyógyszergyár) descreve um processo para a preparação de [2S*[R*[R*[R*]]]] e [2R*[S* [S*[S*]]]]-( + )-a,a' -[iminobis(metileno)]bis[6-flúor- 3,4-diidro-2H-l-benzopiran-2-metanol] e seus enantiômeros puros individuais [2S*[R*[R*[R*]]]] e [2R*[S* [S* [S*]]]] partindo de compostos muito diferentes.

Em WO 2008/010022 (Cimex Pharma) e WO 2008/064826 (Zach System), outros métodos sintéticos são avançados, para os quais, no entanto, procedimentos mais ou menos complexos para separação de isômero devem ser fornecidos. WO 2008/064827 descreve a síntese separada e enantiosseletiva de d- e 1-Nebivolol.

Com base nas evidências de literatura disponíveis até hoje, a síntese de Nebivolol ainda confere numerosos problemas sintéticos. A síntese original de Janssen que passa pelos epóxidos (Esquema 1, mistura 1) é certamente a mais curta, mas exige uma separação por HPLC preparatória dos dois pares de epóxidos diastereoisoméricos. Os outros métodos geralmente contemplam muito mais etapas sintéticas.

Portanto, é acentuadamente sentida a necessidade para o desenvolvimento de um novo processo sintético, adequado para uso industrial e possivelmente que evite o uso de HPLC preparatória, embora mantendo um número limitado de etapas sintéticas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi agora verificado surpreendentemente um processo mais eficaz para a síntese de Nebivolol, que está resumido no Esquema 1. Esse processo permite eliminar as desvantagens aqui ressaltadas para as vias de síntese previamente conhecidas; ou seja, ele: a) evita a separação por HPLC preparatória dos pares (4RR/SS RS/SR) de enantiômeros de epóxidos. b) não contempla a síntese separada e paralela dos vários enantiômeros. A reação da mistura 1 com uma amina em álcoois primários como, por exemplo, metanol, etanol, propanol etc., procede rapidamente e de forma limpa, mas quase sem nenhuma diastereosseletividade, ou seja, os dois pares de epóxidos contidos em 1 (SR + RS) e (RR + SS) exibem velocidades de reação muito similares. Dos estudos relatados na literatura [Can. J. Chem. (1967), 45, 1.5971.600], parece que o papel do álcool na abertura de epóxidos por uma amina não é simplesmente aquele de um solvente, mas também de fornecimento de catálise ácida.

Por estudos de análise conformacional, fomos capazes de provar que os dois epóxidos possuem preferências conformacionais diferentes. Conseqüentemente, uma interação específica com um álcool pode ser influenciada pelo impedimento estérico do próprio álcool. Surpreendentemente, demonstramos que pela utilização de álcoois estericamente impedidos a cinética da reação de abertura de epóxidos 1 por aminas é modificada de modo a tornar a reação seletiva em direção a um dos dois epóxidos.

Esse tipo de resolução cinética também pode ser obtido com outros nucleófilos de nitrogênio, por exemplo, amónia, o íon de azida (N3~) , hidroxilaminas.

O epóxido restante e o produto da abertura exibem características físico-químicas muito diferentes, permitindo uma separação fácil destes extrativamente, cromatograficamente ou por cristalização.

Dessa forma, o objetivo da presente invenção é um processo para a preparação de Nebivolol, o processo compreendendo: (a) Reação da mistura de epóxido 1 (RS, SR, RR e SS) de fórmula 1

Esquema 4 com uma amina R-NH2, em que: R é um grupo de proteção selecionado de metil, alil, t-butil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, fluorenil, 9, 10-diidroantracen-9-il, dibenzil, em que os anéis aromáticos presentes nos grupos podem ser possivelmente mono- ou dissubstituídos com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, uma cadeia C1-C4 alquil, CF3, CHF2, um grupo 0R2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil; e, preferivelmente, um grupo benzil, em um solvente adequado representado por um álcool estericamente impedido, isoladamente ou em mistura com um solvente apoiar, para obter uma mistura dos quatro compostos 2, 3, 4 e 5, dos quais o par 2/3 é separado do par 4/5;

Esquema 5

Esquema 6 (c) separação de 6 e 8 (RSSS + SRRR) em mistura de 7 e 9 por cristalização fracionária, por um primeiro solvente selecionado de etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, 2-metil-2-butanol (preferivelmente 2-metil-2-butanol), e subseqüentemente por uma mistura entre um solvente polar aprótico selecionado de acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila, acetona, metil etil cetona, e um solvente apolar selecionado de pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, heptano, benzeno, tolueno (preferivelmente uma mistura de acetato de etila/ciclohexano). (d) remoção do grupo de proteção R, com formação concomitante ou subseqüente do sal de cloridrato. Como alternativa, a reação descrita no ponto (a) pode ser realizada por:

Esquema 7 (e) reação da mistura de epóxido 1 com amónia ou com o íon de azida, seguida, no caso de azida, por redução (Esquema 7); (f) separação da amina primária dos epóxidos 4/5 por extração em um solvente adequado ou por cromatografia; (g) realização de uma aminação redutiva das aminas 10/11 com um aldeído RXCHO, em que Rx é H, vinil, fenil, fenil mono- ou dissubstituído com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, cadeia de C1-C4 alquil, CF3, CHF2, 0R2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil; preferivelmente fenil, para obter a mistura de aminas 2/3; Ou, como alternativa à reação descrita no ponto (e): (h) reação da mistura de epóxido 1 com hidroxilaminas, seguida por hidrogenação da ligação N-0 para produzir as aminas 10/11. Uma solução específica da presente invenção é um processo análogo àquele descrito acima, no qual, como uma alternativa parcial ao ponto (a), após reação da amina RNH2 com a mistura de epóxido 1, o par de compostos 2/3 não é separado dos compostos 4/5, mas: (k) excesso de amina RNH2 não reagida é removido. (i) um solvente alcoólico selecionado de metanol ou etanol é adicionado, e os compostos são deixados para reagir como contemplado no ponto (b). Outra solução específica da presente invenção é um processo análogo àquele descrito acima em que, sempre como alternativa ao ponto (a) : (m) a reação é feita com uma amina secundária do tipo RR3NH, em que R possui o significado observado anteriormente, e R3 é um grupo benzil, possivelmente monoou dissubstituído com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, uma cadeia C1-C4 alquil, CF3, CHF2, um grupo 0R2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil e, preferivelmente, um grupo benzil, para obter uma mistura dos quatro compostos 12, 13, 4 e 5, dos quais o par 12/13 é separado do par 4/5;

Esquema 8 (n) desproteção do grupo R3, para obter uma mistura dos compostos 2/3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, o composto de nebivolol é obtido com o método descrito no Esquema 1, partindo da mistura dos quatro isômeros SR, RS, RR e SS do epóxido de fórmula (1)

A mistura de epóxido 1 é dissolvida em um álcool estericamente impedido selecionado de iPrOH (isopropanol), sec-BuOH, terc-BuOH, isoamil, 2-metil-2-butanol, 2-metil-2- pentanol, preferivelmente um álcool selecionado de: 2- metil-2-butanol, terc-BuOH e 2-metil-2-pentanol, usado isoladamente ou contendo uma quantidade variável de um solvente apoiar selecionado do grupo: éter de petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, heptano, benzeno, tolueno, preferencialmente ciclohexano, na proporção álcool:solvente apoiar de 1:1 a 10:1.

A solução é mantida em uma temperatura compreendida entre -20°C e 60°C, preferivelmente entre 0°C e 40°C e, ainda mais preferivelmente, a 25°C, e adicionada com uma amina R-NH2, em que:

R é um grupo de proteção selecionado de metil, alil, t-butil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, fluorenil, 9,10-diidroantracen-9-il, dibenzil, em que os anéis aromáticos podem ser possivelmente mono- ou dissubstituídos com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, uma cadeia C1-C4 alquil, CF3, CHF2, um grupo OR2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil; e, preferivelmente, um grupo benzil, em uma quantidade de 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 2 a 3 equivalentes, calculados com relação à mistura de epóxido RS/SR de fórmula 1.

A mistura assim obtida é agitada por 10-40 horas e preferencialmente por 12 horas. O precipitado formado (uma mistura de compostos 2 e 3) é retirado por filtração. A solução restante é diluída com um solvente apoiar selecionado do grupo: éter de petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, heptano, benzeno, tolueno, preferencialmente ciclohexano, em uma quantidade que pode variar de 1 a 40 volumes, e lavada com uma solução ácida aquosa (preferivelmente NaHSO« ou NaH2PO4) . A fase orgânica, contendo epóxidos 4 e 5, é concentrada.

Quantidades das misturas de compostos 2/3 e 4/5 são reagidas em uma proporção que varia de 0,7:1 a 1:0,7 e, preferencialmente, em uma quantidade eqüimolar, em um solvente orgânico inerte, como um hidrocarboneto aromático, um álcool de baixo peso molecular como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, uma cetona, um éter ou um solvente polar aprótico, preferencialmente etanol (como relatado em U.S. 4.654.362). A mistura, mantida em uma temperatura compreendida entre 40°C e 120°C, preferencialmente entre 50°C e 90°C, é misturada até o término da reação; a seguir, o solvente é evaporado. o resíduo assim obtido é cristalizado por um álcool selecionado de etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, 2-metil-2-butanol, preferivelmente 2-metil-2-butanol, e subseqüentemente por uma mistura entre um solvente polar aprótico selecionado de acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila, acetona, metil etil cetona, e um solvente apoiar selecionado de pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, heptano, benzeno, tolueno; preferivelmente uma mistura de acetato de etila/ciclohexano, até alcançar uma pureza > 99% no par 6/8 .

Os compostos de fórmula 6/8 assim obtidos, no caso de R ser um grupo benzil, são convertidos em base livre de nebivolol por hidrogenólise com métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e com um catalisador selecionado de Pd/C, Pd(OH)2/C. Entre estes, o uso de Pd(OH)2 é preferível, já que oferece vantagens relacionadas à pureza do produto final e velocidade de reação. No caso de R ser um dos outros grupos contemplados, as desproteções são realizadas por métodos conhecidos na técnica mais atual; por exemplo, no caso de R = metil, a desproteção pode ser realizada fotoquimicamente, como descrito em Tetrahedron Letters (1989) 3.977; para R = alil, uma hidrogenação catalítica pode ser feita com um catalisador à base de Pd; para R = t-butil, um tratamento com metanol e ácido clorídrico é realizado, como descrito em J. Org. Chem. (2002), 8.928-8.937.

A base livre de nebivolol é convertida em seu sal de cloridrato após dissolução em etanol de acordo com métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica (WO 95/22325) .

Em uma modalidade alternativa da presente invenção, os intermediários 2 e 3 são produzidos por meio das etapas (e) e (g) . A mistura de epóxido SR, RS, RR e SS 1 é reagida em um álcool estericamente impedido, como observado anteriormente, com amónia ou uma azida, preferivelmente azida de sódio, em uma temperatura compreendida entre -20°C e 60°C, preferivelmente entre 0°C e 40°C e, ainda mais preferivelmente, a 25°C. Caso seja usada azida, a reação é seguida por uma reação intermediária de acordo com métodos conhecidos na técnica mais atual, preferivelmente por hidrogenação catalítica com um catalisador do tipo Pd/C ou Pd(OH)2/C, com obtenção da amina primária correspondente de acordo com o seguinte esquema (7):

A seguir, a amina primária é separada de epóxidos 4/5 por extração em um solvente adequado ou por cromatografia. Finalmente, uma aminação redutiva de aminas 10/11 é realizada com um aldeído RxCHO, em que Rx é selecionado do grupo: H, vinil, fenil, fenil mono- ou dissubstituído com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, cadeia de C1-C4 alquil, CF3, CHF2, OR2Z em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil, de acordo com métodos conhecidos na técnica, tipicamente com um borohidreto. Dessa forma, a mistura de aminas 2/3 é obtida.

Em outra modalidade alternativa da invenção, a mistura de epóxido SR, RS, RR e SS 1 é reagida com hidroxilamina, seguida por hidrogenação da ligação N-0 de acordo com métodos conhecidos na técnica, tipicamente por hidrogenação catalítica com um catalisador à base de Pd, com obtenção de aminas 10 e 11, que são então submetidas à aminação redutiva, como descrito acima, com um aldeído RiCHO e um borohidreto, por exemplo, borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de triacetóxido de sódio.

Em outra modalidade diferente, o par de compostos 2 e 3 não é separado dos compostos 4 e 5, mas, após remoção do excesso não reagido de amina RNH2 e adição de um solvente adequado, os compostos 2 e 3 são deixados para reagir com os compostos 4 e 5, como já descrito acima, obtendo diretamente a mistura de compostos 6, 7, 8 e 9. O solvente adequado adicionado à mistura é um solvente alcoólico, selecionado, por exemplo, de metanol e etanol.

O processo da invenção também pode ser realizado de acordo com uma variante adicional, de acordo com a qual a mistura do SR, RS, RR e SS epóxido 1 é reagida, sempre em um álcool estericamente impedido analogamente àquele descrito na etapa sintética (a) , com uma amina secundária do tipo RR3NH, em que R possui o significado observado anteriormente e R3 é um grupo benzil, possivelmente monoou dissubstituído com um grupo selecionado de halogênio, nitro, uma cadeia C1-C4 alquil, CF3, CHF2, um grupo 0R2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil, para obter uma mistura dos quatro compostos 12, 13, 4 e 5, dos quais o par 12/13 é separado do par 4/5.

Finalmente, uma desprotonação do grupo R3 é realizada, com obtenção da mistura dos compostos 2/3. A desprotonação do grupo R3 pode ser realizada com procedimentos conhecidos, por exemplo, por meio de hidrogenação catalítica com um catalisador conhecido como, por exemplo, Pd/C ou Pd(OH)2/C.

EXEMPLOS

A invenção será agora descrita em detalhe pelos exemplos seguintes, simplesmente como forma de ilustração e não com objetivos limitantes, e com referência ao esquema 9 abaixo:

Esquema 9 Exemplo 1 (abertura de epóxidos 1 com benzilamina em 2-metil-2-butanol):

A mistura diastereomérica de (RR/SS)- e (RS/SR)-6- flúor-2-(oxiran-2-il)cromano (mistura 1) (50 g, 88%, 226,8 mmol, proporção de epóxidos de 1:1) é colocada no vaso de reação e dissolvida em 2-metil-2-butanol (420 ml). Benzilamina (42,5 ml, 352,9 mmol) é adicionada em uma vez à solução sob agitação. A solução é mantida sob agitação por 12 horas. Ao final da reação, a amina 2a/3a formada é filtrada sob vácuo e seca (pureza de 96,2%, 18,2 g, 57,9 mmol) . A solução filtrada é lavada com 1 M de NaHSO4 e H2O (200 ml x 3) até pH = 5-6 e depois concentrada sob pressão reduzida até 1/4 do volume (110 ml) . Ã mistura assim obtida, ciclohexano (420 ml, igual ao volume inicial da reação) é adicionado sob agitação vigorosa. A solução é então filtrada, seca (Na2SO4) e concentrada, para obter 18,4 g (pureza de 80%, 74,2 mmol, 65%) de mistura 4/5.

As aminas derivadas da abertura de epóxidos 4/5 com benzilamina são formadas em percentagens muito baixas e eliminadas com a lavagem de ácido da solução orgânica. A identidade e a pureza dos compostos obtidos são avaliadas por comparação com padrões de referência por HPLC, usando uma coluna quiral C-8 Merck Symmetry, 5 μm, 250 x 4,6 mm, e um gradiente binário adequado.

Mistura 2a/3a: XH-RNM (400 MHz, DMSO-ds, 8): 7,31 (5H, m); 6,88 (2H, m); 6,68 (1 H, m); 4,99 (brs, 1H), 3,88 (1H, m) ; 3,73 (2H, m) ; 3,66 (1H, m) ; 2,73 (2H, m) ; 2,73 (1H, m) ; 2,58 (1H, m) ; 2,10 (1H, br); 2,03 (1H, m) ; 1,68 (1H, m) . MS: calculado para CI8H20FNO2 301,1, encontrado: 302,1.

Mistura 4/5: XH-RNM (400 MHz, DMSO-d6, δ) : 1,80 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,65-2,85 (4H, m), 3,15 (1H), 3,75 (2H, m) , 6,80 (1H, m) , 6,90 (2H, m MS (m/z) : calculado para CnHuFOz 194,1; encontrado: 236,5 [M + H+ + MeCN]+; 194,5 [M]+. Exemplo 2 (abertura de epóxidos 1 com benzilamina em 2-metil-2-butanol/ciclohexano mistura):

A mistura de epóxidos 1 (10 g, pureza 89,5%, 46,1 mmol) é dissolvida em uma mistura 4:1 de ciclohexano e 2- metil-2-butanol (50 ml), benzilamina (8,5 ml, 7,65 mmol) é adicionada, e a mistura é misturada em temperatura ambiente. Após cerca de 10 horas, um precipitado branco é formado. Após 38 horas, um controle por HPLC mostra que o par de epóxidos RS/SR foi completamente consumido. O precipitado é filtrado, obtendo 4,80 g de amina 2a/3a (pureza: 99%, rendimento: 70%), enquanto o filtrado é adicionado com ciclohexano (40 ml).

Essa solução orgânica é lavada com 1 M de NaHSO4 (3 x 100 ml) . Durante a primeira lavagem, um óleo amarelo é separado da solução (esse óleo contém possíveis produtos de dialquilação e a amina de epóxidos 4/5) e é eliminado. A seguir, ele é lavado com água (2 x 100 ml) até o pH neutro, seco sobre Na2SO4, filtrado, e o solvente é removido sob pressão reduzida para obter 3,70 g da mistura 4/5 (pureza: 76%, rendimento: 83%).

A identidade e a pureza dos compostos obtidos são avaliadas por comparação com padrões de referência por HPLC, usando uma coluna quiral C-8 Merck Symmetry, 5 μm, 250 x 4,6 mm, e um gradiente binário adequado.

Exemplo de Comparação 3 (síntese de aminas derivadas do par de epóxidos 4/5): Uma amostra da mistura 4/5 (0,5 g, 2,57 mmol), obtida por purificação cromatográfica da mistura 1, é dissolvida em etanol (5 ml) e adicionada com benzilamina (0,84 ml, 7,72 mmol).

A mistura é aquecida até refluxo até o desaparecimento completo dos epóxidos de partida.

O produto é isolado por precipitação da mistura de reação colocada a 4°C. 1H-RNM (DMSO-dg) : 7,31 (5H, m) ; 6,88 (2H, m) ; 6,68 (1H, m) ; 4,85 (brs, 1H) , 3,95 (1H, m) ; 3,73 (2H, s) ; 3,66 (1H, m) ; 2,75-2,60 (4H, m) ; 2,10 (1H, br); 1,90 (1H, m; 1,72 (1H, m). Exemplo 4 (reação de aminas 2/3 com epóxidos 4/5) :

Os compostos (±)-(RS/SR)-2-(benzilamino)-1-(6- fluorcroman-2-il)etanol 2a/3a (18,26 g) e (±)-(RR/SS)-6- flúor-2-(oxiran-2-il)cromano 4/5 (18,4 g) são dissolvidos em etanol absoluto (60 ml) e mantidos no refluxo até o desaparecimento dos reagentes de partida. Ao final da reação, é permitido que a mistura alcance a temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é recolhido em 2-metil-2-butanol (150 ml, 4 vol) , aquecido até a dissolução (80°C) e deixado em temperatura ambiente por 24 horas sob agitação suave. O sólido obtido é filtrado, recolhido com 2-metil-2-butanol (20 ml) e seco em um filtro. O sólido assim obtido (10,5 g) é suspenso em ciclohexano/acetato de etila 9/1 (100 ml, 10 vol) e aquecido até refluxo até dissolução. É deixado que ele alcance a temperatura ambiente e o sólido obtido é filtrado, recolhido com ciclohexano (20 ml) . Ele é seco em um filtro, obtendo 9,80 g da mistura 6a/8a com pureza maior do que 99%. Os compostos 7a/9a permaneceram nas águas de cristalização.

A identidade e a pureza dos compostos são avaliadas por comparação com padrões de referência por HPLC, usando uma coluna quiral C-8 Merck Symmetry, 5 μm, 250 x 4,6 mm, e um gradiente binário adequado. 1H-RNM (DMSO-dj) : 7,33-7,19 (m, 5H) , 6,90-6,72 (4H, m) , 6,68-6,51 (m, 2H), 4,82 (d, 1H, J = 3,0 Hz) , 4,74 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 4H), 3,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 2,83-2,40 (m, 8H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 2H) . MS (m/z) : calculado para C29H31F2NO4 495,2; encontrado: 496,7 [M + H]+.

Esquema 10 Exemplo 5 (remoção do grupo de proteção):

A mistura 6a/8a (4,00 g) é dissolvida em EtOAc/etanol absoluto 1/4 (450 ml), e Pd(OH)2/C 20% (50% de umidade, 200 mg) é adicionado à solução, sob atmosfera inerte de N2). A mistura é mantida sob atmosfera de hidrogênio. Após desaparecimento do composto inicial, a mistura é filtrada em celite ou no material adequado para a finalidade, lavando-o com a mistura de reação (50 ml). Os solventes são removidos sob pressão reduzida, obtendo um resíduo sólido branco (3,30 g) utilizado dessa forma na etapa subseqüente.

A identidade e a pureza dos compostos são avaliadas por comparação com padrões de referência por HPLC, usando uma coluna quiral C-8 Merck Symmetry, 5 μm, 250 x 4,6 mm, e um gradiente binário adequado. XH-RNM (DMSO-dg) : 6,92-6,82 (4H, m) , 6,75-6,65 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,85 (1H, d), 3,98-3,82 (m, 2H), 3,703,60 (m, 2H) , 2,85-2,60 (m, 8H) , 2,10-2,00 (m, 1H) , 1,981,82 (m, 1H) , 1,80-1,60 (m, 2H) . MS (m/z): calculado para C22H25F2NO4 405,2; encontrado: 406,6 [M + H]+. Exemplo 6 (salificação de Nebivolol):

Base livre de nebivolol (3,30 g, 8,70 mmol) é suspensa em etanol absoluto (100 ml) e aquecida atê a dissolução completa. A essa solução, 1,25 M de HC1 etanólico (7,5 ml) é adicionado. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida, até obtenção de uma concentração de 15% do produto. Durante evaporação do solvente, a formação progressiva de um precipitado branco é observada. O sólido é filtrado por lavagem com etanol absoluto gelado, para obter 3,10 g de sal de cloridrato de nebivolol.

A pureza quiral do produto e a proporção entre os dois enantiômeros são avaliadas por comparação com padrões de referência, por HPLC com uma coluna AKZO NOBEL, Krobutil 5- AmyCoat, 5 μm, 250 mm x 4,6, e um gradiente binário adequado. 1H-RNM (DMSO-ds) : 8,66 (brs, 2H) , 6,96-6,85 (m, 4H) , 6,80-6,70 (2H, m) , 5,96 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,12-4,06 (1H, m) , 4,05-3,93 (m, 2H) , 3,923,86 (m, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,27-3,10(m, 2H), 3,00 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 2,90-2,68 (m, 4H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,95-1,85 (m, 1H) , 1,80-1,60 (m, 2H) . MS (m/z): calculado para C22H2SF2NO4 405,2; encontrado: 406,6 [M + H]+. Exemplo 7 (abertura de epóxidos 1 com azida de sódio) Uma mistura de epóxidos 1 (200 mg, 1,03 mmol) e azida de sódio (100 mg, 1,5 mmol) em álcool ter-amílico (2 ml) é adicionada em DMF gota a gota até a solubilização completa. A solução assim obtida é misturada em temperatura ambiente até o desaparecimento completo do par de epóxidos RS/SR. A seguir, a mistura é lavada com água (5x) e seca em sulfato de sódio; ela é filtrada, os solventes são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo ê purificado por cromatografia instantânea (flash) , obtendo 90 mg (73%) do par de az idas derivadas de epóxidos RS/SR (Esquema 7, X = N3) e 80 mg do par 4/5. MS (m/z) : calculado para C11H12FN3O2 237,0; encontrado: 238,1 [M + H]+. Exemplo 8 (redução de azida e aminação redutiva)

Uma solução das azidas derivadas da abertura dos epóxidos RS/SR (90 mg, 0,38 mmol) é submetida à hidrogenação catalítica em EtOH e na presença de Pd/C 5%. A solução assim obtida é filtrada e adicionada com benzaldeído (40 mg, 0,38 mmol) e borohidreto de triacetóxi de sódio (90 mg, 0,41 mmol). Ao final da reação, os solventes são destilados em pressão reduzida e o resíduo é recolhido com diclorometano e lavado com Na2CO3 5%, seguida por anidrificação em sulfato de sódio. Uma purificação cromatográfica do resíduo assim obtido gera 68 mg (60%) da mistura de aminas 2a/3a. Exemplo 9 (abertura de epóxidos 1 com benziIhidroxilamina)

Uma mistura de epóxidos 1 (200 mg, 1,03 mmol) e O- benzilhidroxilamina (184 mg, 1,5 mmol, do sal de cloridrato comercial) em álcool ter-amílico (3 ml) é adicionada com

DMF gota a gota até a solubilização completa. A solução assim obtida é misturada em temperatura ambiente até o desaparecimento dos epóxidos RS/SR. A seguir, a mistura é lavada com água (5x) e a seguir seca em sulfato de sódio. Ela é filtrada, os solventes são evaporados sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea, obtendo 103 mg (65%) do par de hidroxilaminas derivadas dos epóxidos RS/SR e 75 mg do par 4/5.

MS (m/z) : calculado para CI8H20F2NO3 317,1; encontrado: 318,2 [M + H]+. Por tratamento analogamente àquele relatado no Exemplo 8, o par de hidroxilaminas assim obtido é convertido nas aminas 2a/3a. Exemplo 10 (abertura de epóxidos RS/SR com t- butilamina e reação in situ com epóxidos 4/5)

A uma mistura de epóxidos 1 (500 mg, 85%, 2,2 mmol) em álcool ter-amílico (5 ml), terbutilamina (0,34 ml, 3,28 mmol) é adicionada e a mistura é misturada até o desaparecimento da mistura de epóxidos RS/SR. A solução é lavada com NaHSO4 0,01 N (4x) para remover terbutilamina em excesso, adicionada com etanol (2 ml) e aquecida até refluxo até o desaparecimento do par de epóxidos 3/4. Os solventes são destilados sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia instantânea para obter a mistura de compostos 6-9, em que R = terc-butil (363 mg, 72%).

MS (m/z) : calculado para C27H35F2NO3 459,3; encontrado: 460,4 [M + E]+. Exemplo 11 (abertura dos epóxidos com dibenzilamina e desproteção seletiva de um benzil)

Uma solução dos epóxidos 1 (100 mg, 0,51 mmol), dibenzilamina (150 μl, 0,70 mmol) em álcool ter-amílico (1 ml) é misturada em temperatura ambiente, até o desaparecimento dos epóxidos RS/SR. A seguir, o produto da 5 reação bruto é purificado por cromatografia instantânea, obtendo 63 mg (63%) da mistura de amina derivada da abertura dos epóxidos RS/SR com dibenzilamina e 51 mg (65%) do par de epóxidos 4/5.

A mistura de dibenzilamina é dissolvida em etanol (5 10 ml) e hidrogenada com Pd/C 5% para obter as benzilaminas 2a/3a como produtos principais (29 mg, 74%).

Claims

1. Processo para a preparação do composto Nebivolol na forma de mistura racêmica dos dois enantiômeros [2S[2R[R[R]]]]a,a'-[imino-bis(metileno) ] bis[6-flúor-croman- 2-metanol] e [2R[2S[S[S]]]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis [6- flúor-croman-2-metanol], tendo as seguintes fórmulas:

Nebivolol (SRRR + RSSS) caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) reação de uma mistura dos quatro isômeros SR, RS, RR e SS do epóxido de fórmula (1)

com uma amina R-NH2, em que R é um grupo de proteção selecionado de metil, alil, t-butil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, fluorenil, 9,10-diidroantracen-9-il, dibenzil, em que os anéis aromáticos podem ser possivelmente mono- ou dissubstituídos com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, uma cadeia C1-C4 alquil, CF3, CHF2, um grupo OR2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil, em um solvente representado por um álcool estericamente impedido selecionado de iPrOH, sec-BuOH, terc-BuOH, isoamil, 2-metil-2-butanol, 2-metil-2-pentanol, usado isoladamente ou em mistura com um solvente apoiar selecionado do grupo éter de petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, heptano, benzeno, tolueno, para obter uma mistura dos quatro compostos 2, 3, 4 e 5, dos quais o par 2/3 é separado do par 4/5;

(b) reação das aminas 2 e 3, em mistura, com o par de epóxidos 4 e 5, em mistura, para obter uma mistura de quatro compostos (6, 7, 8 e 9);

(c) separação dos compostos 6 e 8 (RSSS + SRRR) , em mistura, de 7 e 9 por cristalização fracionária, por um primeiro solvente selecionado de etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, 2-metil-2-butanol, e subsequentemente por uma mistura de um solvente polar aprótico selecionado de acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, éter isopropílico, com um solvente apoiar selecionado de pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, heptano, benzeno, tolueno; (d) remoção do grupo de proteção R e, opcionalmente, subseqüentemente formação do sal de cloridrato, para obter o produto final Nebivolol ou cloridrato de Nebivolol.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um grupo benzil.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as aminas 2 e 3 são separadas dos epóxidos 4 e 5 por precipitação e filtração.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool estericamente impedido, definindo no ponto (a), ê selecionado de 2-metil- 2-butanol, terc-BuOH e 2-metil-2-pentanol.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente apoiar, definido no ponto (a), é ciclohexano.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os solventes para a cristalização fracionária definidos no ponto (c) são 2- metil-2-butanol e subseqüentemente uma mistura de acetato de etila/ciclohexano.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, como alternativa à etapa sintética descrita no ponto (a), as seguintes etapas: (e) reação da mistura SR, RS, RR e SS de epóxido 1 com amónia ou com uma azida, seguida, no caso de azida, por redução na amina primária correspondente:

(f) separação da amina primária dos epóxidos 4/5 por extração em um solvente adequado ou por cromatografia; (g) realização de uma aminação redutiva das aminas 10/11 com um aldeído R3CHO, em que Rx é selecionado do grupo: H, vinil, fenil, fenil mono- ou dissubstituído com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, cadeia de C1-C4 5 alquil, CF3, CHF2, 0R2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil, para obter a mistura de aminas 2/3.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Rx é um grupo fenil.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender, como alternativa à etapa sintética descrita no ponto (e), a seguinte etapa: (h) reação da mistura SR, RS, RR e SS de epóxido 1 com hidroxilamina, seguida por hidrogenação da ligação N-O e obtenção das aminas 10/11.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, como uma alternativa parcial ao ponto (a), após a reação da amina RNH2 com a mistura SR, RS, RR e SS do epóxido 1, as seguintes etapas: (k) o excesso de amina RNH2 não reagida é removido; 20 (i) um solvente álcool selecionado de metanol ou etanol é adicionado e os compostos 2/3 são deixados para reagir diretamente com os compostos 4/5, como contemplado no ponto (b).

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, como uma alternativa parcial ao ponto (a), as seguintes etapas: (m) a mistura SR, RS, RR e SS do epóxido 1 é reagida com uma amina secundária do tipo RR3NH, em que R possui o significado observado anteriormente, e R3 é um grupo 30 benzil, possivelmente mono- ou dissubstituído com um grupo selecionado de: halogênio, nitro, uma cadeia C1-C4 alquil, CF3, CHF2, um grupo OR2, em que R2 é um hidrogênio, um C1-C4 alquil, para obter uma mistura dos quatro compostos 12, 13, 4 e 5, dos quais o par 12/13 ê separado do par 4/5;

(n) eliminação do grupo R3, para obter uma mistura de 10 compostos 2/3.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo benzil.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a desproteção contemplada no 15 ponto (d) é realizada por hidrogenação catalítica com Pd(OH)2.