BR112013013224B1 - Processo para preparação de nebivolol - Google Patents
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Abstract
processo para preparação de nebivolol a presente invenção se refere a um novo processo para a síntese do produto nebivolol ilustrado no esquema 1, compreendido de um número reduzido de etapas de alto rendimento e caracterizado por decomposição enzimática do precursor éster cromano.
Description
[001] A presente invenção se refere a um novo processo para a síntese de Nebivolol.
[002] O nebivolol é uma mistura racêmica dos dois enantiômeros [2S [2R [[R]]]] α,α'-[imino-bis (metileno)] bis [6-flúor-croman-2-metanol] e [2R[2S]S[S]]]] α,α'- [imino-bis(metileno)]bis[6-flúor-croman-2-metanol] (Figura 1)
[003] Em particular é relatado que a decomposição enzimática do éster cromanila (1) se inicia por tratamento com uma enzima estereosseletiva pertencente à família das esterases, de forma nativa ou recombinante, obtida também do microorganismo Ophiostoma novo-ulmi.
[004] Os ésteres e ácidos assim obtidos podem ser convertidos, por processos conhecidos de um versado na técnica, nos epóxidos "semiquirais" correspondentes, isso é, os pares (RR + RS, 4) e (SS + SR, 5) do Esquema (1).
[005] Por sua vez, os componentes de cada par podem ser separados, explorando a sua reatividade diferente com benzilamina em um solvente consistindo em um álcool terciário. Sob estas condições de decomposição cinética, os epóxidos RS e SR serão convertidos nos produtos de abertura correspondentes (6 e 8), enquanto que os epóxidos RR e SS permanecerão inalterados.
[006] O epóxido RR (7) é então separado da amina RS (6) e o epóxido SS (9) é separado da amina SR (8) com os processos conhecidos de um versado na técnica e, preferencialmente, por meio da cristalização do componente de base.
[007] Em seguida, a amina RS é reagida com o epóxido SS para se obter l-benzilnebivolol. Da mesma forma, a amina SR é reagida com o epóxido RR para obter d-benzilnebivolol.
[008] O l- e o d-benzilnebivolol assim obtidos são reunidos em quantidades equimolares, cristalizados e convertidos em nebivolol HCl de acordo com processos conhecidos de um versado na técnica.
[009] Nebivolol é conhecido como um antagonista de receptor beta-adrenérgico, um agente anti-hipertensivo, um inibidor de agregação de plaquetas e um agente vasodilatador.
[010] O nebivolol apresenta propriedades básicas e pode ser convertido em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável por tratamento com um ácido. O sal cloridrato é a forma comercializada.
[011] Nebivolol contém quatro centros assimétricos e, portanto, 16 estereoisômeros são teoricamente possíveis. No entanto, devido à estrutura específica da molécula (a presença de um eixo de simetria), apenas 10 estereoisômeros podem realmente ser formados (Esquema 2).
[012] Na verdade, em razão da simetria da molécula, RSSS = SSSR, RRSS = SSRR, SRSS = SSRS, RRSR = RSRR, SRSR = RSRS e RRRS = SRRR.
[013] A Patente US número 4.654.362 (EP 0145067, Janssen) descreve a síntese de uma série produtos de nebivolol com o uso de isômeros de epóxido como intermediários chave na síntese. Os produtos são obtidos, por vezes, na mistura e, por vezes, enantiopuros, sem definir a configuração absoluta. Especificamente, o exemplo 84 da dita Patente de invenção descreve a obtenção de uma mistura de isômeros, tal como definido no Esquema 3.
[014] Estes são separados com uma coluna de cromatografia nos dois racematos epóxido (RS/SR, 4/5) e(RR/SS, 7/9). Seguem-se a abertura de um par de epóxidos (4 reação (6 + 8) para abrir o segundo par de epóxidos (7 + 9). Esta operação leva à produção dos 4 diastereoisômeros benzilados (10-14).
[015] O documento EP 0334429 (Janssen) descreve o mesmo processo relatado no documento EP 0145067, porém com mais detalhes experimentais e com a atenção centrada na preparação de um único isômero de nebivolol. Nesse caso, o ácido 6-fluorcromano especificamente carboxílico foi decomposto nos enantiômeros individuais por tratamento com (+)-desidroabietilamina. Os enantiômeros individuais assim obtidos são convertidos nos epóxidos semiquirais correspondentes de acordo com o seguinte esquema de síntese (isômero S representado):
[016] Uma síntese estereosseletiva do isômero [2R, αS, 2'S, α'S]- α, α'-[iminobismetileno]bis(6-flúor-3,4-diidro- 2H-1-benzopiran-2-metanol] é conforme descrito.
[017] O processo para a decomposição de ésteres de ácidos utilizados sofre de várias desvantagens no que diz respeito à sua aplicação industrial. Na verdade, etapas adicionais (formação de amina, cristalização fracionada, hidrólise da amida) são introduzidas e, além disso, o rendimento total muito baixo. A mistura de epóxidos diastereoisoméricos assim obtida é operada em HPLC de preparação para isolar o isômero de quiralidade desejada.
[018] Hetero Drugs Limited, no documento WO 2006/016376 e no WO 2007/083318 subsequente, descreve processos de cristalização fracionada aplicados ao nível da mistura diastereoisomérica (10, 11, 13, 14) de benzil nebivolol, que conduzem, neste caso, a um descarte de cerca de 50% do material de partida, relacionado a necessidade de remover os diastereoisômeros indesejados.
[019] O documento WO 2004/041805 (Egis Gyógyszergyár) descreve um processo para a preparação de [2S*[R*[R*[R*]]]] e (2R*[S*[S*[S*]]]] - (±)-α, α'-[iminobis (metileno)] bis (6-flúor-3,4-diidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] e seus enantiômeros puros individuais [2S*[R*[R*[R*]]]] e [2R*[S *[S*[S*]]]] a partir de compostos muito diferentes. As etapas empregadas para a síntese de nebivolol como uma mistura de enantiômeros são cerca de trinta, tornando asíntese muito morosa e economicamente inviável.
[020] No documento WO 2008/010022 (Cimex Pharma) é relatada uma rota onde, iniciando dos ácidos 6-flúor cromano carboxílicos decompostos de acordo com os processos da literatura, isso leva à síntese dos dois enantiômeros nebivolol de acordo com duas sequências separadas (Esquema 5, para d-nebivolol).
[021] Na abertura de epóxidos por uma benzilamina, a abertura de um único produto cristaliza a partir da mistura de reação, porém o outro diastereoisômero é removido com os licores mãe, conduzindo neste caso, à eliminação de uma fração considerável de material em um estágio já bastante avançado da sequência sintética. Além disso, o último centro quiral é adicionado na penúltima etapa, por redução de uma cetona, uma reação muito sensível, que a fim de obter resultados ótimos, prevê a utilização de KBH4 e isopropóxido de titânio.
[022] O documento WO2008/064826 (Zach System) relata um processo para a decomposição de epóxidos, uma vez que os pares de diastereoisômeros (RS/SR e RR/SS) foram separados por cromatografia, através da abertura enantiosseletiva dos mesmos epóxidos mediada por complexos quirais de cobalto II (Esquema 6). Neste caso, uma etapa de separação cromatográfica é necessária, menos prática do ponto de vista do processo, enquanto que os complexos de cobalto requerem cuidado na manipulação e descarte.
[023] O documento WO 2008/064827 (Zach Sistema) descreve a síntese separada e enantiosseletiva de d- e Nebivolol partindo de dois isômeros ópticos degliceraldeído protegidos, tais como, (Esquema 7). Os diastereoisômeros são separados por processos conhecidos, porém não descritos. O número de etapas de síntese é mais elevado que os da síntese clássica, embora os precursores aldeído sejam conhecidos como compostos não demasiadamente estáveis, que tendem a polimerizar, quando armazenados em uma forma pura e à temperatura ambiente.
[024] Tal como para separação do enantiômero no nível do ácido 6-flúor-croman-2-carboxílico, sabe-se que o processo para a formação de amida com ácido (+) -desidroabietilamina, seguido por cristalização fracionada e hidrólise de amida para se recuperar o ácido (EP 0334429) é trabalhoso e oferece rendimentos muito baixos.
[025] No que diz respeito à decomposição enzimática de ésteres de ácidos carboxílicos, esse é um processo conhecido na literatura, porém nunca tinha sido empregado em ésteres de derivados de flúor dos ácidos cromano-2- carboxílicos, nem, consequentemente, utilizados para a síntese de nebivolol.
[026] Especificamente, são relatados exemplos conhecidos relacionados com croman-2-carboxilatos.
[027] No documento US 5.037.747 ésteres benzopiran-2- carboxílicos (2R)-hidróxi-substituídos de ésteres benzopirano-2-carboxílico e ácido (2S)-hidróxi-substituídos são preparados por hidrólise seletiva catalisada por lipase de Pseudomonas do racemato correspondente.
[028] Urban (Patente US número 5.089.637, EP 0.448.254) explora uma hidrólise enzimática com uma esterase derivada de Pseudomonas fluorescens para resolver misturas racêmicas da fórmula geral (I), onde R = alquila C1-C3.
[029] O documento WO 96/40975 relata a utilização de uma esterase microbiana derivada de Serratia marcescens para a decomposição de alquilas croman-2-carboxila com a mesma fórmula geral, porém com R > C3.
[030] No documento DE 4430089 é relatada uma série de exemplos, em que os ésteres de cromano-2-carboxila são submetidos a hidrólise enzimática com um grupo selecionado de enzimas (quimiotripsina, lipase de Candida lipolytica, lipase de Aspergillus oryzae, lipase de Geotrichum candidum, lipase de Aspergillus niger).
[031] Finalmente, tal como a esterase derivada de ascomicetes de Ophiostoma novo-ulmi, os pormenores relacionados com seu isolamento, a clonagem em E. coli e a sua utilização na decomposição de ésteres são relatados, por exemplo, por M.N Isupov e outros em Acta Crystallographica - Biological Crystallography Seção D60, p. 1879-1882 (2004), ou no documento EP 0687305, enquanto que uma utilização dos mesmos para a decomposição de enantiômeros de ácidos arilalcanóides e, mais especificamente, de cetoprofeno é descrita no documento EP 0.693.134.
[032] Com base em evidência na literatura disponível até à data, a síntese de nebivolol ainda acarreta vários problemas sintéticos. A síntese Janssen inicial passando pela epóxidos (Esquema 3, mistura 6) é seguramente a mais curta, porém requer uma separação por HPLC de preparação de um dos dois pares diastereoisoméricos de epóxido. Os outros processos geralmente prevêem muito mais etapas sintéticos.
[033] Em uma parte considerável da síntese relatada, as porcentagens de produtos intermediários, que podem chegar a até 50 %, são rejeitadas para eliminar diastereoisômeros indesejados que, inevitavelmente, têm sido produzidos na sequência sintética aplicada.
[034] Portanto, é marcantemente sentida a necessidade de desenvolver um novo processo de síntese, adequado para utilização industrial e que evite a utilização de separações cromatográficas e a necessidade de eliminar porcentagens consideráveis de compostos intermediários, através da manutenção de um número limitado de etapas de síntese.
[035] Foi verificado, surpreendentemente, um processo mais eficaz para a síntese de Nebivolol (Esquema 1), que permite eliminar os inconvenientes salientados no presente documento para as vias de síntese anteriormente conhecidas, ou seja:a) evita ou reduz consideravelmente, a separação por HPLC de preparação de um dos pares (RR/SS RS/SR) de enantiômeros epóxidos ou de outros intermediários diastereoisoméricos, b) reduz sensivelmente a perda do produto representado por isômeros indesejáveis, com o consequente aumento do rendimento global.
[036] O tratamento da mistura dos dois enantiômeros do éster do ácido 6-fluorcroman-2-carboxílico é efetuada com uma esterase fúngica (lipase) obtenível a partir de gênero Ophiostoma. A espécie preferida é a esterase de Ophiostoma novo-ulmi, já descrita na literatura quanto a sua atividade estereosseletiva nos ésteres de compostos de cetoprofeno ou naproxeno.
[037] A reação realizada em meio aquoso ou aquoso/orgânico conduz à hidrólise do ácido carboxílico de um dos dois enantiômeros de um modo seletivo, enquanto o outro permanece na forma de um éster. A reação prossegue rapidamente, e com uma estereosseletividade elevada. Os dois compostos assim produzidos podem ser facilmente separados por extração de ácido-base.
[038] Portanto, objetivo da presente invenção é um processo para a preparação de nebivolol, o processo compreendendo:a. decomposição, por uma reação de hidrólise enzimática, da mistura de enantiômeros de um éster de ácido 2-6-flúor-2-carboxílico (1), onde R1 é um grupo alquila linear ou ramificada,
para fornecer uma mistura de ácido (2) e éster (3) 
em que o ácido (2) R estápresente com um excesso enantiomérico de > 70 % e o éster(3) S está presente comum excesso enantiomérico de > 70o excesso enantioméricoé de preferência > 80e ainda mais preferencialmente >90em ambos os componentes;b. utilizandoo ácido (2) e oéster (3) para asíntese de misturas deepóxidos (4) e (5)
c.1) Reaçãobenzilamina nas misturasde epóxidos (4)e (5) em um álcoolestericamente impedidoparaobter, respectivamente, oscompostos (6) + (7) e (8) + (9)e a sua separação
c.2) Como alternativa para a decomposição cinética descrito em c.1), a separação cromatográfica das misturas de epóxidos (4) e (5), e subsequente reação do epóxido RS com benzilamina para fornecer o aminoálcool RS(6) e o epóxido SR com benzilamina para dar o aminoálcool SR (8).d. reação do aminoálcool RS (6) com o epóxido (9) para se obter l-benzil nebivolol (10) e o aminoálcool (8) com o epóxido (7) para se obter d-benzil nebivolol (11)
e. desproteção, com a remoção do grupo benzila com formação de nebivolol
[039] Para os fins da presente invenção, o grupo R1, definido como um grupo alquila C1-5 linear ou ramificado, representa um radical selecionado de: metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila, amila, t-amila, de preferência, é um grupo etila, um radical selecionado a partir de metila, etila, propila e ainda mais preferivelmente é um grupo etila.
[040] De acordo com a presente invenção, o composto de nebivolol é obtido com o processo descrito no Esquema 1 a partir da mistura racêmica de éster de ácido 6-fluorcroman- 2-carboxílico (1).
[041] 6-Fluorocroman-2-carboxilato de metila (1) pode ser decomposto em seus dois enantiômeros, com elevada estereosseletividade, por hidrólise enantiosseletiva catalisada por uma esterase fúngica (lipase) obtenível a partir de gênero Ophiostoma. A espécie preferida é a esterase de Ophiostoma novo-ulmi, já descrita na literatura quanto a sua atividade estereosseletiva nos ésteres dos compostos naproxeno ou cetoprofeno.
[042] A enzima, sob a forma de uma expressão da proteína isolada e cristalizada, é descrita por M.N Isupov e outros em Acta Crystallographica - Biological Crystallography Seção D60, p. 1879-1882 (2004). A enzima também está descrito no documento EP-B1-0687305 (WO94/20634), documento EP-0693134, US5912164, e no documento EP1626093.
[043] A expressão da enzima em E.coli pode ser realizada como descrito por M.N. Isupov e outros (supra) ou no documento EP-B1-0687305 (WO94/20634).
[044] Esta cepa proporciona um bom exemplo da atividade, no entanto, dada a natureza bastante difundida da atividade em uma vasta variedade de cepas relacionadas, o âmbito da invenção não se destina a ser limitado apenas às mesmas. Os microrganismos do gênero Ophistoma e a sua atividade enzimática podem ser utilizados para hidrolisar o éster racêmico de 6-fluorcroman-2-carboxilado de etila em um modo estereosseletivo, de modo a trazer para o ácido, bastante enantiômero R consideravelmente enriquecido, por exemplo, de 93 a 100 % de excesso enantiomérico com uma conversão de 45 a 50 % e deixando o éster residual enriquecido no enantiômero S.
[045] Portanto, é produzido o ácido (2) (R) 6- fluorcroman-2-carboxílico com um excesso enantiomérico de > 70 %, preferencialmente > 80 % e ainda mais preferencialmente > 90 %, enquanto que o ácido (S)-6-flúor carboxílico permanece na forma de um éster (3) com um excesso enantiomérico de > 70 %, preferencialmente > 80 % e ainda mais preferencialmente > 90 %.
[046] A reação pode ser conduzida com qualquer mistura de enantiômeros, porém, de modo geral, é utilizado o racemato.
[047] O éster utilizado para esta reação é um éster (1) de ácido 6-flúor-2-carboxílico, em que R1 é um grupo alquila C1-5 linear ou ramificado, selecionado do grupo compreendido de: metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila, amila, t-amila, de preferência, de um grupo metila, etila, propila e mesmo mais preferivelmente de um grupo etila.
[048] A reação é preferencialmente realizada a um pH de 8 a 11, de preferência de 8,5 a 10,0.
[049] A temperatura pode estar compreendida entre 10 e 35 °C, porém preferencialmente entre 20 e 25 °C.
[050] A mistura de reação pode estar em um ambiente aquoso, ou na presença de solventes imiscíveis em água.
[051] A recuperação de ambos os compostos é possível através de processos conhecidos de um versado na técnica e preferivelmente, através de uma série de extrações de ácido-base.
[052] Ambos os compostos são então utilizados para a síntese de nebivolol (Esquema 1).
[053] Por meio de processos conhecidos de um versado na técnica (por meio de um exemplo não limitativo, de forma análoga à descrita no documento WO2008/010022) o ácido (2) se transforma em uma mistura de epóxidos (RS) e (RR) (4), diastereoisomérica entre os mesmos, enquanto o éster (3) é convertido em uma mistura de epóxidos (SR) + (SS)
[054] Ao realizar a reação de abertura da mistura de epóxidos (4) com benzilamina em um solvente alcoólico estericamente impedido (tal como isopropanol, sec-butanol, t-butanol, 2-metil-2-butanol, álcool isoamílico, 2-metil- 2-pentanol) houve uma decomposição cinética com formação do aminoálcool único RS (6), enquanto que o epóxido RR (7) foi recuperado na forma inalterada.
[055] O mesmo procedimento aplicado para a mistura (5), produz aminoálcool SR (8) e epóxido SS (9).
[056] Como alternativa a decomposição cinética descrita, a mistura de epóxidos (4) pode ser separada por cromatografia em dois epóxidos RS e RR, e a mistura dos epóxidos (5) nos dois epóxidos SR e SS; subsequentemente o epóxido RS é reagido com benzilamina obtendo o aminoálcool RS (6), enquanto que o epóxido SR é reagido com benzilamina para se obter o aminoálcool SR (8).
[057] Finalmente, a reação do aminoálcool (6)
com o epóxido (7) produz o derivado N-benzilado de 2- nebivolol (10) e, analogamente, a reação do aminoálcool (8) com o epóxido (9) proporciona o derivado N-benzilado de d- nebivolol (11).
[058] Os compostos (10) e (11) são agrupados em quantidades equimolares, purificados por cristalização (de modo a eliminar quaisquer impurezas constituídas por compostos diastereoisoméricos indesejados resultantes da pureza enantiomérica não completa dos ésteres de partida/ácidos), debenzilados e subsequentemente salificados de modo a obter o sal de nebivolol final desejado.
[059] A invenção será descrita a seguir em detalhes através dos exemplos que se seguem, a título meramente de ilustração e não para fins de limitação.
[060] Tal como descrito no documento EP-0687305, uma cepa de E.coli recombinante contendo a esterase inicialmente expressa na Ophiostoma novo-ulmi é cultivado de acordo com técnicas bem conhecidas de um versado na técnica. Uma fração de célula é lisada por sonicação e o lisado centrifugado para se obter uma solução sobrenadante isenta de células. 1,6 mL de uma solução contendo a enzima esterase (lipase), obtida de Ophiostoma novo-ulmi (6.800 unidades/mL) e uma suspensão de cerca de 25 g de ácido 6- fluorcroman-2-carboxílico (1) em 25 mL de água deionizada com 100 μL de Tween 80, são adicionados a 500 mL de uma solução tampão de 0,1 N NaHCO3 (pH 9,7), opcionalmente, ajustando o pH com 1 N NaOH para um valor de 9,7. A mistura assim obtida é agitada suavemente.
[061] O pH é mantido automaticamente ao valor de 9,7 com a adição controlada de uma solução de 2N NaOH.
[062] A evolução da reação é controlada por HPLC.
[063] Ao final da reação de hidrólise, a mistura é extraída com diclorometano, de modo a obter o éster na fase orgânica. A solução aquosa é acidificada com ácido clorídrico 1N até pH = 1 e, em seguida extraída com diclorometano para a recuperação do ácido.
[064] As duas fases orgânicas são lavadas separadamente, com salmoura e concentradas para se obter, respectivamente, 12,2 g de éster etílico e 11,0 g de ácido.
[065] Razão de enantiômeros (HPLC):éster (3) (S)/éster (R): 95,31/4,69ácido (2) (R)/ácido (S): 95,36/4,64
[066] A avaliação do poder giratório em DMF a 25 °C para a mistura de ácidos (que compreende o ácido (2)) mostra a dita mistura como sendo de levo giro e de acordo com o que foi reportado no documento EP0334429 para o isômero R.
[067] ÁCIDO (2) 1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δn, (ppm): 2,04 (2H, m, OCHCH2CH2), 2,64 (1H, m, OCHCH2CH2), 2,79 (1H, m, OCHCH2CH2), 4,75 (1H , t, J = 4,5 Hz, OCHCO), 6,80-7,00 (3H, m, CHar), 13,00 (1H, b, COOH).
[068] ÉSTER ETÍLICO (3) 1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δn. (ppm): 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3), 2,04 (1H, m, OCHCH2CH2), 2,14 (1H, m, OCHCH2CH2), 2,62 (1H, m, OCHCH2CH2), 2,80 (1H, m, OCHCH2CH2), 4,86 (1H, t, J = 4,5 Hz, OCHCO), 6,80-7,00 (3H, m, CHar).
[069] Processo de análise: coluna Kromasil 5-AmyCoat (4,6 x 250 mm); eluentes: (A) hexano (0,1% de TFA), (B), isopropanol, isocrático (A)/(B) 85/15, fluxo: 1 mL/min, temperatura: 40°C; Detector: UV a 280 nm;EXEMPLO 2Preparação do derivado de Meldrum Acil
[070] 28 g de ácido (R) decomposto são solubilizados em 250 mL de diclorometano anidro, na solução resultante, 1,4 equivalentes de cloreto de oxalila e DMF são adicionados, gota a gota. A solução é mantida sob agitação à temperatura ambiente e sob N2, após 1 hora e meia o solvente é evaporado, obtendo-se um óleo que é redissolvido em 200 mL de diclorometano anidro. Separadamente, o ácido de Meldrum (1,05 equivalentes) e piridina (2 equivalentes) foram dissolvidos em diclorometano anidro (150 mL) e deixados sob agitação a 0 °C durante 15 min. A esta solução é adicionado o ácido clorídrico formado anteriormente. No final da adição a mistura é deixada sob agitação a 0 °C durante 1 hora, e outros 45 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, é diluída com outros 500 mL de diclorometano e a fase orgânica é lavada com H2O (2 x 200 mL), 2 N HCl (100 mL), água, e salmoura, e seca sobre Na2SO4. É obtido um óleo que é recolhido com 20 volumes de diisopropiléter, obtendo-se um sólido castanho (40 g, pureza HPLC = 81 %, À = 280 nm) que é filtrado e seco. O sólido obtido é utilizado na reação subsequente sem purificação adicional.EXEMPLO 3Preparação de β-ceto éster
[071] 40 gramas de derivado bruto de acila Meldrum bruto (R) são colocados sob agitação com 110 mL de t- butanol, a mistura resultante é aquecida a 80 °C durante 1 hora até um controle por HPLC destacar o desaparecimento do produto de partida. Ao final da reação, o t-butanol é evaporado sob pressão reduzida; absorvido com 500 mL de acetato de etila e a fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 saturada, H2O até à neutralidade, salmoura e seca em Na2SO4. Em seguida, o solvente é evaporado, obtendo-se 28 g de β-ceto éster (pureza HPLC = 69 %, À = 280 nm), como um óleo, o qual é utilizado na reação subsequente sem purificação adicional.EXEMPLO 4Preparação de cloro β-ceto éster
[072] 28 g de e-ceto-éster (R) bruto são dissolvidos em250 mL de acetato de etila e a esta solução 0,26 equivalentes de Mg(ClO4)2 são adicionados. Após 30 minutos são adicionados 0,95 equivalentes de N-cloro-succinimida em 2 horas. Ao final da adição, a mistura resultante é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, o sólido formado é eliminado, a solução límpida é transferida para um funil de separação, após a diluição com outros 350 mL de acetato de etila, a fase orgânica é lavada com salmoura, H2O e seca em Na2SO4. O solvente é evaporado, obtendo-se 34 g de derivado de cloro bruto (pureza HPLC = 79,40 %, À = 280 nm) que é utilizado na reação subsequente sem purificação adicional.EXEMPLO 5Preparação de α-clorocetona
[073] 34 g de cloro β-ceto éster (R) são refluxados com HCOOH (100 mL), CH3COOH (120 mL) e H2O (30 mL), após 1 hora e meia, um controle por HPLC ressalta o final da reação. A mistura é então evaporada sob pressão reduzida, absorvida com acetato de etila, e a fase orgânica é lavada com salmoura saturada NaHCO3, H2O e seca em Na2SO4. Em seguida, o solvente é evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 21 g de α-cloro-cetona (pureza HPLC = 60 %, À = 280 nm), como um óleo que é utilizado tal e qual na etapa seguinte sem purificação adicional.EXEMPLO 6Preparação de a-cloroálcool
[074] 21 g do óleo obtido a partir da reação precedente são dissolvidos em 15 volumes de MeOH, a esta solução são adicionados 2,0 equivalentes de NaBH (OCOCH3)3 com uma espátula, sendo mantidos sob agitação magnética à temperatura ambiente. Após 45 minutos, outro equivalente de NaBH (OCOCH3)3 é adicionado. Depois de 1 hora a partir da última adição, um controle por HPLC indica o fim da reação. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, tudo é transferida para um funil de separação com acetato de etila e a fase orgânica é lavada com H2O e salmoura, e seca sobre Na2SO4. São obtidos 21 g de um óleo que é purificado por cromatografia flash (razão de sílica/bruto: 30:1, eluente: éter de petróleo/AcOEt 92:8), obtendo-se 14,2 g de cloro- álcool (Pureza HPLC = 86,5 %, À = 280 nm).EXEMPLO 7Preparação de epóxidos (4) (RR + RS)
[075] 14 g de a-cloro-álcool são dissolvidos em 20 volumes de ET2O anidro, e a esta solução são adicionados 2,8 g do NaH precedente, lavado com éter de petróleo. Após 1 hora, um controle por TLC (gel de sílica, eluente: éter de petróleo/AcOEt 85:15) indica o desaparecimento do cloro álcool de partida (uma mancha em TLC) e a formação dos dois epóxidos (duas manchas claramente distintas em TLC). A mistura de reação foi então diluída com mais 30 volumes de ET2O, e tudo é vertido em 100 mL de 1M NaHSO4, mantendo uma agitação veloz. A fase orgânica é lavada com NaHCO3, H2O, salmoura, e seca em Na2SO4. O solvente é então evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 11,4 g da mistura de epóxidos como um óleo (Pureza HPLC > 98%, À = 280 nm) em uma proporção de 51:48.
[076] A presença de apenas dois picos principais nas proporções indicadas na análise com HPLC quiral demonstra que nenhuma racemização foi realizada na sequência de reação indo do ácido (R) à mistura de epóxidos diastereoisoméricos (RR + RS), com a preservação evidente de quiralidade de estereocentro.
[077] A mistura de epóxidos (SR + SS) (5) é preparada de forma análoga à descrita nos Exemplos 2 a 7, a partir do éster (3) após a sua hidrólise no ácido correspondente. Neste caso, a avaliação da força giratória em DMF a 25 °C para o ácido assim obtido mostra o mesmo como dextro giro e de acordo com o relatado no documento EP 0334 429 A1 para o isômero S.EXEMPLO 8(Decomposição cinética na mistura de epóxidos (SS + SR)
[078] Uma solução da combinação de epóxidos (SS + SR) (4,50 g, 22,5 mmol) e benzilamina (3,8 mL, 35 mmol) em 2- metil-2-butanol (38 mL) é misturada à temperatura ambiente durante 12 horas. Ao final da reação, amina 8 (SR) formada é filtrada sob vácuo e seca (1,90 g, 6,30 mmol). A solução filtrada é vertida em ciclohexano (250 mL) e a solução assim obtida é lavada com 1M NaHSO4 (100 mL) e H2O (50 mL x 2) e então concentrada sob pressão reduzida para se obter 1,30 g (6,00 mmol) do epóxido 9 (SS).
[079] A decomposição cinética da mistura de epóxidos (RS + RR) é conduzida de forma análoga aquela descrita no Exemplo 8.EXEMPLO 9:Síntese de l-benzil-nebivolol (SSSR)
[080] O composto de (RS)-2-benzilamino-1-(6- fluorcroman-2-il) etanol e o epóxido (SS) são dissolvidos em etanol absoluto (6 mL) e mantidos ao refluxo até ao desaparecimento dos reagentes de partida. Ao final da reação a mistura alcança a temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida.EXEMPLO 10:Síntese de d-benzil Nebivolol (RRRS)
[081] O composto de (SR)-2-benzilamino-1-(6- fluorcroman-2-il) etanol e o epóxido (RR) são tratados como no Exemplo 9, para obtenção de d-benzil Nebivolol.EXEMPLO 11:Síntese de d,l-benzil nebivolol
[082] O l-benzil nebivolol descrito no Exemplo 9 (3,00 g) e o d-benzil Nebivolol descrito no Exemplo 10 (3,00 g) são reunidos e a mistura assim obtida (6,0 g) é purificada por cristalização, obtendo-se 5,0 g de N-benzil nebivolol (83 %, pureza HPLC = 99,6 %). Durante a purificação através da cristalização também são eliminadas as impurezas constituídas por isômeros indesejáveis resultantes da hidrólise enantiosseletiva incompleta do ácido 6- fluorcroman-2-carboxílico (1) de etila.EXEMPLO 12:Síntese de cloridrato de Nebivolol
[083] O composto d,l-benzil nebivolol (5,0 g, 410 mmol) é dissolvido em metanol (400 mL), juntamente com 20 % de Pd (OH)2/C (1% b/p). A mistura é mantida sob agitação e sob atmosfera de hidrogênio. Ao final da reação o catalisador é filtrado através de uma membrana porosa e HCl concentrado (36 mL) é adicionado ao filtrado. A solução é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido é tratado termicamente com etanol absoluto (50 mL). O sólido obtido é filtrado e seco sob vácuo (1,0 g, rendimento: 82 %, pureza HPLC: 99,9 %)
Claims (15)
1. Método de síntese de d-Nebivolol e/ou l-Nebivolol das fórmulas que se seguem:
compreendendo as etapas que se seguem:a) hidrólise de uma mistura de enantiômeros do éster do ácido 6-flúor-2-carboxílico (1), onde R1 é um grupo alquila C1-5 linear ou ramificado,
para fornecer uma mistura de ácido (2) e éster (3)
b) utilizar, então, o ácido (2) e o éster (3) obtidos para a síntese respectivamente das misturas de epóxidos (4) e (5),
c) resolução das misturas de epóxidos (4) e (5)para obter respectivamente os compostos (6) + (7) e (8) + (9)
d) reação dos aminoálcoois (6) e (8) com os epóxidos (7) e (9) para obter l-benzil Nebivolol (10) e d- benzil Nebivolol (11)
e) remoção do grupo de proteção benzila,caracterizado pelo fato de que são realizadas naetapa (a), hidrólise por uma reação de hidrólise enzimática estereosseletiva utilizando uma esterase obtida do gênero Ophiostoma para fornecer a mistura de ácido (2) R com um excesso enantiomérico de mais de 70 % e de éster (3) S com um excesso enantiomérico de mais de 70 %; e, na etapa (c), resolução cinética das misturas de epóxidos (4) e (5), por reação das mesmas com benzilamina em um álcool estericamente impedido, selecionado dentre isopropanol, sec-butanol, t-butanol, 2-metil-2-butanol, álcool isoamílico, 2-metil-2-pentanol.
2. Método de síntese, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrólise enzimática é realizada através da utilização de uma esterase obtida da cepa AJ3 de Ophiostoma novo-ulmi.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrólise enzimática é conduzida a um pH compreendido entre 8 e 11.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrólise enzimática é conduzida a um pH compreendido entre 8,5 e 10.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrólise enzimática é conduzida a uma temperatura compreendida entre 10 °C e 35 °C.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrólise enzimática é conduzida a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 25 °C.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrólise enzimática é conduzida em um meio aquoso ou na presença de solventes imiscíveis em água.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a hidrólise enzimática da mistura de ésteres (1) prossegue para produzir uma mistura de ácido (2) (R) e éster (3) (S) com um excesso enantiomérico de mais de 80 % ou mais de 90 % em ambos os componentes.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido (2) é convertido na mistura de epóxidos RR + RS (4), enquanto o éster (3) é convertido na mistura de epóxidos SS + SR (5)em que no par de epóxidos diastereoméricos RR + RS (4), a primeira configuração quiral R, se refere ao centro quiral no resíduo de cromanil, o referido resíduo de cromanil derivando de modo inalterado do ácido carboxílico de cromano (2), configuração R; a segunda indicação de configuração R ou S refere-se ao centro quiral no anel epóxido (de três membros) formado pelo processamento do grupo carboxílico do ácido cromanocarboxílico (2);em que no par de epóxido SS + SR (5), a primeira determinação da configuração quiral S, se refere ao centro quiral no resíduo de cromanil, derivado inalterado do éster carboxílico de cromano de configuração S (1), a partir do qual este par é derivado e a segunda indicação da configuração S ou R refere-se ao centro quiral no anel epóxido (de três membros) formado pelo processamento do grupo éster do éster carboxílico de cromano (1).
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a decomposição cinética com benzilamina da mistura de epóxidos (4) é conduzida em um álcool estericamente impedido selecionado dentre isopropanol, sec-butanol, t-butanol, 2-metil-2-butanol, álcool isoamílico, 2-metil-2-pentanol, obtendo-se apenas o aminoálcool RS (6), enquanto que a epóxido RR (7) é recuperado na forma inalterada.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a decomposição cinética com benzilamina da mistura de epóxidos (5) é conduzida em um álcool estericamente impedido selecionado dentre isopropanol, sec-butanol, t-butanol, 2-metil-2-butanol, álcool isoamílico, 2-metil-2-pentanol, obtendo-se apenas o aminoálcool SR (8), enquanto o epóxido SS (9) é recuperado na forma inalterada.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o álcool estericamente impedido é 2-metil-2-butanol.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o aminoálcool RS (6) é reagido com o epóxido SS (9) para se obter o Nebivolol l-benzilado (10) e/ou o aminoálcool SR (8) é reagido com o epóxido RR (7) para se obter o Nebivolol d-benzilado (11).
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os compostos (10) e (11) são misturados em uma proporção de 1:1, desprotegidos do grupo benzila para fornecer o produto final Nebivolol.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o produto final Nebivolol é salificado com ácido clorídrico, obtendo-se o cloridrato correspondente.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: A CLASSIFICACAO ANTERIOR ERA: C07D 311/58 Ipc: C07D 311/58 (2006.01), A61P 9/08 (2006.01), A61P 9 |
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/11/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |