EA022194B1 - Способ получения небиволола - Google Patents
Способ получения небиволола Download PDFInfo
- Publication number
- EA022194B1 EA022194B1 EA201300646A EA201300646A EA022194B1 EA 022194 B1 EA022194 B1 EA 022194B1 EA 201300646 A EA201300646 A EA 201300646A EA 201300646 A EA201300646 A EA 201300646A EA 022194 B1 EA022194 B1 EA 022194B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- epoxides
- carried out
- butanol
- nebivolol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
- C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза небиволола, показанному на схеме 1, который содержит уменьшенное число стадий с высоким выходом продукта и характеризуется ферментативным расщеплением предшественника хроманилового сложного эфира.Схема 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза небиволола.
Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров [2δ[2Κ[Κ[Κ]]]] а,а'-[иминобис(метилен)]бис[6-фторхроман-2-метанол] и [2Κ[2δ[δ[δ]]]] а,а'-[имино-бис(метилен)]бис[6-фтор-
В частности, сообщают, что ферментативное расщепление исходного хроманилового сложного эфира (1) путем обработки стереоселективным ферментом, принадлежащим к семейству эстераз в нативной или рекомбинантной форме, который может быть получен из ОрЫо81ота иоуо-и1тт
Сложные эфиры и кислоты, полученные таким образом, можно превращать в соответствующие псевдохиральные эпоксиды, т.е. пары (ΚΚ+Κδ, 4) и (δδ+δΚ, 5), показанные на схеме 1, используя способы, известные специалисту в данной области техники.
В свою очередь, компоненты каждой такой пары можно разделять, используя их различную реакционную способность по отношению к бензиламину в растворителе, состоящем из третичного спирта. В этих условиях кинетического расщепления эпоксиды Κδ и δΚ превращаются в соответствующие продукты раскрытия цикла (6 и 8), тогда как эпоксиды ΚΚ и δδ остаются неизмененными.
Эпоксид ΚΚ (7) затем отделяют от амина Κδ (6) и эпоксид δδ (9) отделяют от амина δΚ (8) способами, известными специалисту в данной области техники, предпочтительно кристаллизацией основного компонента.
Затем амин Κδ подвергают взаимодействию с эпоксидом δδ и получают 1-бензилнебиволол. Аналогичным образом амин δΚ подвергают взаимодействию с эпоксидом ΚΚ и получают ά-бензилнебиволол.
1- и ά-Бензилнебивололы, полученные таким образом, объединяют в эквимолярных количествах, кристаллизуют и превращают в небиволол-НС1 (гидрохлорид небиволола) способами, известными специалисту в данной области техники.
Предшествующий уровень техники
Небиволол известен в качестве антагониста β-адренергических рецепторов, антигипертензивного средства, ингибитора агрегации тромбоцитов и вазодилататора.
Небиволол обладает основными свойствами и может быть превращен в приемлемую фармацевтическую солевую форму путем обработки кислотой. Г идрохлоридная соль небиволола представляет собой товарную форму.
- 1 022194
Небиволол содержит 4 асимметрических центра, и поэтому теоретически возможно существование 16 стереоизомеров.
Однако из-за своеобразной структуры молекулы (наличие осей симметрии) в действительности могут образоваться только 10 стереоизомеров (схема 2).
Схема 2
Действительно, из-за симметрии молекулы возможны Κδδδ=δδδΚ, ΚΚδδ=δδΚΚ, δΚδδ=δδΚδ, ΚΚδΚ=ΚδΚΚ, δΚδΚ=ΚδΚδ и ΚΚΚδ=δΚΚΚ
Патент США № 4654362 (ЕР 0145067, 1аи88еи) описывает синтез продуктов ряда небиволола, в котором используют изомеры эпоксидов в качестве ключевых промежуточных соединений. Продукты иногда получают в виде смеси, иногда в энантиомерно чистом виде без определения абсолютной конфигурации. В частности, в примере 84 указанного патента описано получение смеси изомеров, как определено на схеме 3.
Изомеры разделяют на хроматографической колонке на два рацемата эпоксидов (Κδ/δΚ, 4/5) и
- 2 022194 (ΚΚ/δδ, 7/9). Далее осуществляют раскрытие цикла пары эпоксидов (4 + 5) бензиламином и используют продукты указанной реакции (6 + 8) для раскрытия цикла второй пары эпоксидов (7 + 9). Такая операция приводит к получению 4-бензилированных диастереоизомеров (10-14).
В патенте ЕР 0334429 (1аи88еи) описан тот же способ, что и в патенте ЕР 0145067, но он содержит больше экспериментальных деталей, причем внимание сосредоточено на получении одного изомера небиволола. В этом случае конкретно 6-фторхроманкарбоновую кислоту расщепляют на индивидуальные энантиомеры обработкой (+)-дегидроабиетиламином. Индивидуальные энантиомеры, полученные таким образом, превращают в соответствующие псевдохиральные эпоксиды в соответствии со следующей ниже схемой синтеза (показан изомер δ).
Схема 4
Описан стереоселективный синтез изомера [2К,аБ,2^,а^]-а,а'-[имино-бис-метилен]бис[6-фтор3,4 -дигидро -2Н-1 -бензопиран-2 -метанол].
Используемый способ расщепления сложных эфиров кислот имеет несколько недостатков, касающихся промышленного применения. Действительно, введены дополнительные стадии (образование амидов, фракционированная кристаллизация, гидролиз амидов) и, более того, общий выход довольно низкий. Смесь диастереоизомерных эпоксидов, полученную таким образом, используют в препаративной ВЭЖХ для выделения изомера нужной хиральности.
В публикациях международных заявок \УО 2006/016376 и \УО 2007/083318 компания Не!его Эгиде Ытйей описывает способы фракционированной кристаллизации, применимые для диастереоизомерной смеси (10, 11, 13, 14) бензилнебиволола, которые и в этом случае также приводят к потерям около 50% исходного вещества из-за необходимости удалять нежелательные диастереоизомеры.
В публикации международной заявки \УО 2004/041805 (Ед18 Суодуе/егдуаг) описан способ получения рацематов [2δ*[Κ*[Κ*[Κ*]]]] и [2К*^*^*^*]]]]-(±)-а,а'-[имино-бис(метилен)]бис[6-фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол] и индивидуальных чистых [2δ*[Κ*[Κ*[Κ*]]]] и [2Κ*[δ*[δ*[δ*]]]] энантиомеров, исходя из очень непохожих соединений. Число стадий, используемых для синтеза небиволола в виде смеси энантиомеров, составляет около тридцати, что делает такой синтез очень длительным и неэкономичным.
В \УО 2008/010022 (Сипех РЬагша) описан путь, который приводит к синтезу двух энантиомеров небиволола из 6-фторхроманкарбоновых кислот, расщепленных способами, известными из литературы, при этом используют две отдельные последовательности реакций (схема 5 для ά-небиволола).
При раскрытии эпоксидов бензиламином один продукт раскрытия кристаллизуется из реакционной смеси, но другой диастереоизомер удаляется с маточными растворами, что в этом случае также приводит к удалению значительной доли вещества на уже довольно продвинутой стадии синтеза. Кроме того, последний хиральный центр добавляется на предпоследней стадии восстановлением кетона, довольно чувствительной реакции, в которой для получения оптимальных результатов предусматривается применение КВН4 и изопропоксида титана.
В \УО 2008/064826 (Ζααΐι δу8ΐет) сообщают о способе расщепления эпоксидов, если пары диастереоизомеров (Κδ/δΚ и ΚΚ/δδ) разделяют хроматографически, путем энантиоселективного раскрытия тех же эпоксидов медиированными хиральными комплексами кобальта II (схема 6). В этом случае необходима стадия хроматографического разделения, не особенно удобная с точки зрения технологичности
- 3 022194 способа, кроме того, комплексы кобальта требуют осторожности при работе с ними и при утилизации отходов.
\νϋ 2008/064827 (Ζααΐι ЗуЧсш) описывает раздельный и энантиоселективный синтез й- и 1небиволола из двух оптических изомеров защищенного глицеральдегида, такого как 2,2-диметилацеталь (схема 7). Диастереоизомеры разделены известными способами, но они не описаны. Число стадий синтеза больше, чем число стадий классического синтеза, кроме того, альдегидные предшественники известны как не очень стабильные соединения, которые склонны полимеризоваться при хранении в чистом виде и при комнатной температуре.
В отношении разделения энантиомеров на уровне 6-фторхроман-2-карбоновой кислоты, известно, что способ образования амида с (+)-дегидроабиетиламином с последующей фракционной кристаллизацией и гидролизом амида для возвращения кислоты (ЕР 0334429) является трудоемким и дает довольно низкие выходы.
Что касается ферментативного расщепления сложных эфиров карбоновых кислот, оно представляет собой способ, известный в литературе, но этот способ никогда не использовался для расщепления сложных эфиров фторпроизводных хроман-2-карбоновых кислот и, следовательно, для синтеза небиволола.
При этом имеются сообщения об известных примерах, относящихся к хроман-2-карбоксилатам.
В патенте США № 5037747 сложные эфиры (2К)-гидроксизамещенных бензопиран-2-карбоновых кислот и (2З)-гидроксизамещенных бензопиран-2-карбоновых кислот получают селективным гидролизом соответствующего рацемата, катализируемым липазой из Рзеийотопаз.
Урбан (патент США № 5089637 и патент ЕР 0448254) использует ферментативный гидролиз эстеразой, полученной из Рзеийотопаз Диогевсепз, для расщепления рацемических смесей общей формулы (I),
- 4 022194 где К = С1-С3 алкил.
О
В №0 96/40975 сообщают о применении микробной эстеразы, полученной из 8еггайа тагсексепк для расщепления хроман-2-карбоксилалкилов той же общей формулы, но где К>С3.
В ΌΕ 4430089 описан ряд примеров, в которых сложные эфиры хроман-2-карбоксилаты подвергают ферментативному гидролизу выбранной группой ферментов (химотрипсин, липаза из СаиЛба йро1уйса, липаза из АкрегдШик огу/ае, липаза из Оеойтсйит саиЛбит, липаза из АкрегдШик шдег).
И наконец, в отношении эстеразы, полученной из аскомицета ОрЬю81ота поуо-и1тг подробно описаны ее выделение, клонирование в Е. Сой и применение для расщепления сложных эфиров, например, М.Н. Исуповым и соавт. в (Μ.Ν. Енроу е! а1. ίη Ас!а СгуЛаПодгарПса - Вю1ощса1 Сгу81а11одгарйу Зесйоп Ό60, р. 1879-1882 (2004)) или в ЕР 0687305, тогда как ее применение для расщепления энантиомеров арилалкалоидных кислот и, более конкретно, кетопрофена описано в ЕР 0693134.
Литературные данные, имеющиеся к настоящему времени, показывают, что синтез небиволола попрежнему включает в себя многочисленные синтетические проблемы.
Первоначальный синтез (1ап88еп) через эпоксиды (схема 3, смесь 6) несомненно представляет собой более короткий способ, но он требует разделения препаративной ВЭЖХ двух диастереоизомерных пар эпоксидов. Другие способы обычно предусматривают намного больше стадий синтеза.
В значительной части описанных способов некоторое количество промежуточных продуктов (которое может достигать 50%), удаляется в отходы для того, чтобы избавиться (исключить) нежелательные диастереоизомеры, неизбежно образующиеся в используемой последовательности синтезов.
Таким образом, явно ощущается потребность в разработке нового способа синтеза, подходящего для промышленного применения, в котором не используется хроматографическое разделение, а также существует необходимость в исключении значительных количеств промежуточных соединений за счет сохранения ограниченного числа стадий синтеза.
Сущность изобретения
В настоящее время неожиданно был открыт более эффективный способ синтеза небиволола (схема 1), который позволяет устранить указанные здесь недостатки известных путей синтеза, т.е. этот способ
a) устраняет или значительно уменьшает необходимость разделения пар (КК/δδ Κδ/δΚ) энантиомеров эпоксидов или других диастереомерных промежуточных соединений методом препаративной ВЭЖХ;
b) существенно уменьшает потери продукта, представляющего собой нежелательные изомеры и в результате увеличивает общий выход.
Обработку смеси двух энантиомеров сложного эфира 6-фторхроман-2-карбоновой кислоты осуществляют грибковой эстеразой (липазой), которую можно получать из грибов вида Орйюкйэта. Предпочтительным видом является эстераза из ОрЫойота поуо-и1тц уже описанная в литературе по причине ее стереоселективной активности на сложных эфирах соединений напроксена или кетопрофена.
Реакция, проводимая в водной или водной/органической среде, приводит к селективному гидролизу в карбоновую кислоту одного из двух энантиомеров, тогда как другой энантиомер остается в виде сложного эфира. Реакция происходит быстро и с высокой селективностью. Два соединения, полученные таким образом, можно легко разделить кислотно-щелочной экстракцией.
Таким образом, целью настоящего изобретения является способ получения небиволола, включающий:
а) расщепление (реакцией ферментативного гидролиза) смеси энантиомеров сложного эфира 6фтор-2-карбоновой кислоты (1), где К1 представляет собой линейную или разветвленную С1-5 алкильную группу,
О
которое дает смесь кислоты (2) и сложного эфира (3)
в которой энантиомерный избыток К кислоты (2) составляет >70%, а энантиомерный избыток δ сложного эфира (3) составляет >70%; энантиомерный избыток составляет предпочтительно >80% и еще более предпочтительно >90% в обоих компонентах
- 5 022194
Ь) использование полученных таким образом кислоты (2) и сложного эфира (3) для синтеза смесей эпоксидов (4) и (5),
с.1) реакция кинетического расщепления смесей эпоксидов (4) и (5) бензиламином в пространственно затрудненном спирте для получения соединений (6) + (7) и (8) + (9), соответственно, и их разделение
с.2) в качестве альтернативы кинетическому расщеплению, описанному на стадии с.1), хроматографическое разделение смесей эпоксидов (4) и (5) и последующая реакция К8 эпоксида с бензиламином дает аминоспирт К8 (6), а эпоксид 8К с бензиламином дает аминоспирт 8К (8).
ά) взаимодействие аминоспирта К8 (6) с эпоксидом (9) для получения 1-бензилнебиволола (10) и аминоспирта 8Р (8) с эпоксидом (7) для получения ά-бензилнебиволола (11)
(10) (11) е) снятие защиты с удалением бензильной группы и образованием небиволола
Для целей настоящего изобретения группа К1, определенная как линейная или разветвленная С1-5 алкильная группа, представляет собой радикал, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, амила, трет-амила, предпочтительно радикал, выбранный из метила, этила, пропила, и еще более предпочтительно, если С1-5 алкильная группа представляет собой этильную группу.
Осуществление изобретения
Согласно настоящему изобретению небиволол получают способом, описанным на схеме 1, из рацемической смеси сложного эфира 6-фторхроман-2-карбоновой кислоты (1).
6-Фторхроман-2-карбоксилат (1) может быть расщеплен на два его энантиомера с высокой стереоселективностью путем энантиоселективного гидролиза, катализируемого грибковой эстеразой (липазой), которую можно получать из грибов вида ОрЫо51ота. Предпочтительным видом является эстераза из ОрйюПота иоуо-и1т1, уже описанная в литературе по причине ее стереоселективной активности на сложных эфирах соединений напроксена или кетопрофена.
Фермент в виде выделенного кристаллического экспрессированного белка описан М.Н. Исуповым в [Μ.Ν. Пироу е1 а1. ίη Лба Сгу51а11одгарЫса - В1о1од1са1 Сгу51а11одгарйу 8есйои Ό60, р. 1879-1882 (2004)]. Фермент описан также в ЕР-В1-0687305 (№О 94/20634), ЕР 0693134, И8 5912164 и ЕР 1626093.
Экспрессия фермента в Е сой может быть осуществлена, как описано М.Н. Исуповым и соавт. (ранее) или в ЕР-В1-0687305 (№О 94/20634).
Указанный штамм дает хороший пример активности, однако, принимая во внимание довольно неопределенную природу активности в большом числе родственных штаммов, подразумевается, что объем
- 6 022194 изобретения не ограничен только этим штаммом. Микроорганизмы вида ОрНМота и их ферментативная активность могут быть использованы для стереоселективного гидролиза рацемического этилового эфира 6-фторхроман-2-карбоновой кислоты, для того, чтобы получить кислоту, значительно обогащенную энантиомером К, например, с 93-100% энантиомерным избытком при конверсии 45-50%, и сохранить в остатке сложный эфир, обогащенный энантиомером 8.
Таким образом, получается (К) 6-фторхроман-2-карбоновая кислота (2) с энантиомерным избытком > 70%, предпочтительно >80% и еще более предпочтительно >90%, при этом (8) 6-фторкарбоновая кислота остается в виде сложного эфира (3) с энантиомерным избытком >70%, предпочтительно >80% и еще более предпочтительно >90%.
Реакцию можно проводить на любой смеси энантиомеров, но обычно используют рацемат.
Сложный эфир, применяемый для этой реакции, представляет собой эфир 6-фтор-2-карбоновой кислоты (1), где К1 обозначает линейную или разветвленную С1-5 алкильную группу, выбранную из группы, содержащей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, трет-амил; предпочтительно из метила, этила, пропила и еще более предпочтительно, если К1 представляет собой этильную группу.
Реакцию предпочтительно проводят при рН 8-11, предпочтительно при рН 8,5-10,0.
Температура может составлять от 10 до 35°С, но предпочтительно от 20 до 25°С.
Реакционная смесь может находиться в водной среде или в присутствии не смешивающихся с водой растворителей.
Извлечение обоих соединений возможно способами, известными специалисту в данной области техники, и предпочтительно с помощью ряда кислотно-щелочных экстракций.
Оба соединения затем используют для синтеза небиволола (схема 1).
Используя способы, известные специалисту в данной области техники (в виде неограничивающего примера, аналогично примеру, описанному в \УО 2008/010022), превращают кислоту (2) в диастереоизомерную смесь (К8) и (КК) эпоксидов (4), тогда как сложный эфир (3) превращают в смесь эпоксидов (8К) + (88) (5).
Используя реакцию раскрытия цикла смеси эпоксидов (4) бензиламином в стерически затрудненном спиртовом растворителе (таком как изопропанол, втор-бутанол, трет-бутанол, 2-метил-2-бутанол, изоамиловый спирт, 2-метил-2-пентанол), осуществляют кинетическое расщепление с образованием единственного аминоспирта К8 (6), при этом эпоксид КК (7) возвращают неизмененным.
Такая же методика, примененная к смеси (5), дает аминоспирт 8К (8) и эпоксид 88 (9).
В качестве альтернативы описанному кинетическому расщеплению смесь эпоксидов (4) может быть хроматографически разделена на два эпоксида К8 и КК, а смесь эпоксидов (5) - на два эпоксида 8К и 88; затем эпоксид К8 подвергают взаимодействию с бензиламином, получая аминоспирт К8 (6), тогда как
- 7 022194 эпоксид 8К подвергают взаимодействию с бензиламином, получая аминоспирт 8К (8).
Наконец, реакция аминоспирта (6) с эпоксидом (7) дает Ν-бензилированное производное 1небиволола (10), и аналогично реакция аминоспирта (8) с эпоксидом (9) дает Ν-бензилированное производное ά-небиволола (11).
Соединения (10) и (11) объединяют в эквимолярных количествах, очищают кристаллизацией (для того, чтобы удалить любые примеси, образованные нежелательными диастереоизомерными соединениями, получаемыми из исходных сложных эфиров/кислот неполной энантиомерной чистоты), дебензилируют и затем образовывают соль, получая целевую конечную соль небиволола.
Примеры
Изобретение далее подробно описано следующими примерами исключительно для иллюстрации, а не с целью ограничить объем изобретения.
Пример 1.
Как описано в ЕР-0687305, штамм рекомбинантной Е. Сой, содержащий эстеразу, первоначально экспрессированную в ОрЬюйоша поуо-ийш. культивируют по методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники. Фракцию клеток А подвергают лизису ультразвуком и лизат центрифугируют, получая не содержащий клеток раствор супернатанта. Раствор (1,6 мл), содержащий фермент эстеразу (липазу), полученный из ОрНюЧота поуо-ийш (6800 единиц/мл), и суспензию приблизительно 25 г этилового эфира 6-фторхроман-2-карбоновой кислоты (1) в 25 мл деионизированной воды с 100 мкл ТВИН 80, прибавляют к 500 мл 0,1Ν буферного раствора ЫаНСО3 (рН 9,7), необязательно доводят уровень рН до 9,7 2Ν раствором ЫаОН. Смесь, полученную таким образом, осторожно перемешивают, автоматически поддерживают рН 9,7 путем контролируемого прибавления 2Ν раствора ЫаОН.
Ход реакции контролируют ВЭЖХ.
В конце реакции гидролиза смесь экстрагируют дихлорметаном, чтобы получить сложный эфир в органической фазе. Водный раствор подкисляют 1Ν соляной кислотой до рН 1 и затем экстрагируют дихлорметаном для извлечения кислоты.
Две органические фазы промывают по отдельности насыщенным раствором хлорида натрия и концентрируют, получая соответственно 12,2 г этилового сложного эфира и 11,0 г кислоты.
Соотношение энантиомеров (ВЭЖХ):
(8) сложный эфир (3)/(К) сложный эфир: 95,31/4,69, (К) кислота (2)/(8) кислота: 95,36/4,64.
Оценка удельного вращения в ДМФА при 25°С для смеси кислот (содержащей кислоту (2)) показывает, что указанная смесь является левовращающей, что соответствует данным, указанным ЕР 0334429 для К-изомера.
Кислота (2) !Н-ЯМР (ДМСО-О6, 400 МГц): 5Н (м.д.): 2,04 (2Н, м, ОСНСН2СН2), 2,64 (1Н, м, ОСНСН2СН2), 2,79 (1Н, м, ОСНСН2СН2), 4,75 (1Н, т, 1 = 4,5 Гц, ОСНСО), 6,80-7,00 (3Н, м, СНаг), 13,00 (1Н, Ъ, СООН).
Этиловый эфир (3) 'Н-\МН (ДМСО-1Т. 400 МГц): 5Н (м.д.): 1,19 (3Н, т, 1 = 7,2 Гц, СН3), 2,04 (1Н, м, ОСНСН2СН2), 2,14 (1Н, м, ОСНСН2СН2), 2,62 (1Н, м, ОСНСН2СН2), 2,80 (1Н, м, ОСНСН2СН2), 4,86 (1Н, т, 1 = 4,5 Гц, ОСНСО), 6,80-7,00 (3Н, м, СНаг).
Способ анализа: колонка с Ктотакй 5-АтуСоа1 (4,6 х 250 мм); элюенты: (А) гексан (0,1% ТФУ), (В) изопропанол, изократическое элюирование (А)/(В) 85/15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 40°С; детектор: УФ при 280 нм.
- 8 022194
Пример 2. Получение производного кислоты Мелдрума
Выделенную гекоКей (Κ) кислоту (28 г) растворяют в 250 мл безводного дихлорметана; к полученному раствору прибавляют по каплям 1,4 экв. оксалилхлорида и ДМФА. Раствор выдерживают при перемешивании при комнатной температуре и в атмосфере Ν2; через 1,5 ч растворитель упаривают, получая масло, которое повторно растворяют в 200 мл безводного дихлорметана. Отдельно кислоту Мельдрума (1,05 экв.) и пиридин (2 экв.) растворяют в безводном дихлорметане (150 мл) и оставляют при перемешивании при 0°С в течение 15 мин. К этому раствору прибавляют ранее образованный хлорид кислоты. В конце прибавления смесь оставляют при перемешивании при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем разбавляют 500 мл дихлорметана и органическую фазу промывают Н2О (2 х 200 мл), 2Ν раствором НС1 (100 мл), водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над Ν;·ι2δϋ4. Получают масло, которое обрабатывают 20 объемами диизопропилового эфира, получая коричневое твердое вещество (40 г, чистота 81% по ВЭЖХ, λ= 280 нм), которое отфильтровывают и сушат. Полученное твердое вещество используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 3. Получение β-кетоэфира
Неочищенное ацильное производное Мелдрума (Κ) (40 г) помещают при перемешивании в 110 мл трет-бутанола; полученную смесь нагревают до 80°С в течение 1 ч до тех пор, пока ВЭЖХ показывает исчезновение исходного продукта. После окончания реакции, трет-бутанол выпаривают при пониженном давлении; вносят 500 мл этилацетата и органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСΟ3, Н2О до нейтральной среды, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над Ν;·ι2δϋ4. Затем растворитель испаряют, получая 28 г неочищенного β-кетоэфира (чистота 69% по ВЭЖХ, λ= 280 нм) в виде масла, которое используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 4. Получение хлор-в-кетоэфира
Неочищенный β-кетоэфир (Κ) (28 г) растворяют в 250 мл этилацетата и к полученному раствору прибавляют 0,26 экв. Мд(С1О4)2. Через 30 мин прибавляют 0,95 экв. Ν-хлорсукцинимида 2 ч. После прибавления полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем образовавшееся твердое вещество удаляют, прозрачный раствор переносят в делительную воронку, после разбавления 350 мл этилацетата органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, Н2О и сушат над Ν;·ι2δϋ4. Растворитель испаряют, получая 34 г неочищенного хлорпроизводного (чистота 79,40% по ВЭЖХ, λ = 280 нм), который используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 5. Получение α-хлоркетона
Неочищенный хлор-β-кетоэфир (Κ) (34 г) кипятят с обратным холодильником с НСООН (100 мл), СН3СООН (120 мл) и Н2О (30 мл); через 1,5 ч контроль ВЭЖХ указывает на окончание реакции. Смесь упаривают при пониженном давлении, прибавляют этилацетат и органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, насыщенным раствором №-1НСО3. Н2О и сушат над Να2δϋ4. Затем растворитель испаряют при пониженном давлении, получая 21 г α-хлоркетона (чистота = 60% по ВЭЖХ, λ = 280 нм) в виде масла, который используют таким как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 9 022194
Пример 6. Получение α-хлорспирта
Масло, полученное предшествующей реакцией (21 г), растворяют в 15 об. МеОН, к раствору прибавляют шпателем 2,0 экв. №-1ВН(ОСОСН3)3 и перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре. Через 45 мин прибавляют еще 1 экв. ЫаВН(ОСОСНз)з. Через 1 ч после последнего прибавления контроль ВЭЖХ указывает на окончание реакции. Растворитель испаряют при пониженном давлении, всё переносят в делительную воронку с этилацетатом, органическую фазу промывают Н2О и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над Ыа28О4. Получают 21 г масла, которое очищают флэшхроматографией (отношение силикагель/неочищенное масло: 30:1, элюент: петролейный эфир/АеОЕ! 92: 8), получая 14,2 г α-хлорспирта (чистота = 86,5% по ВЭЖХ, λ = 280 нм).
Пример 7. Получение (ΚΚ+Κδ) эпоксидов (4)
α-Хлорспирт (14 г) растворяют в 10 об. безводного Е12О и к этому раствору прибавляют 2,8 г ΝαΗ, предварительно промытого петролейным эфиром. Через 1 ч контроль ТСХ (силикагель, элюент: петролейный эфир/АеОЕ! 85:15) указывает на исчезновение исходного хлорспирта (одно пятно на ТСХ) и образование двух эпоксидов (два четко различающихся пятна на ТСХ). Затем реакционную смесь разбавляют 30 об. Е12О и все выливают в 100 мл 1М раствора NаНδО4, поддерживая сильное перемешивание. Органическую фазу промывают ΝαΗ^^ Н2О, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над №-ьЗО4. Затем растворитель испаряют при пониженном давлении, получая 11,4 г смеси эпоксидов в виде масла (чистота >98% по ВЭЖХ, λ = 280 нм) в соотношении 51:48.
Наличие только двух основных пиков в соотношениях, указанных в анализе с помощью хиральной ВЭЖХ, показывает отсутствие рацемизации в последовательности реакций от (Κ) кислоты к смеси диастереоизомерных (ΚΚ + Κδ) эпоксидов, с выраженным сохранением стереоцентральной хиральности.
Смесь (δΚ + δδ) эпоксидов (5) получают по методике, аналогичной описанной в примерах 2-7, исходя из сложного эфира (3) после его гидролиза в соответствующую кислоту. В этом случае оценка удельного вращения в ДМФА при 25°С для кислоты, таким образом полученной, показывает, что она правовращающая, что соответствует данным, описанным в заявке ЕР 0334429 А1 для изомера δ.
Пример 8. Кинетическое расщепление смеси эпоксидов (δδ + δΚ).
Раствор смеси (δδ +δΚ) эпоксидов (4,50 г, 22,5 ммоль) и бензиламин (3,8 мл, 35 ммоль) в 2-метил-2бутаноле (38 мл) перемешивают при комнатной температуре 12 ч. После окончания реакции образовавшийся (δΚ) амин (8) отфильтровывают в вакууме и сушат (1,90 г, 6,30 ммоль). Фильтрованный раствор выливают в циклогексан (250 мл) и раствор, полученный таким образом, промывают 1М раствором NаНδО4 (100 мл) и Н2О (50 мл х 2), затем концентрируют при пониженном давлении, получая 1,30 г (6,00 ммоль) (δδ) эпоксида (9).
Кинетическое расщепление смеси (Κδ + ΚΚ) эпоксидов проводят аналогично расщеплению, описанному в примере 8.
Пример 9. Синтез 1-бензилнебиволола (δδδΚ).
(^)-2-Бензиламино-1-(6-фторхроман-2-ил)этанол и (δδ) эпоксид растворяют в абсолютном этаноле (6 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходных реагентов. После окончания реакции смесь оставляют до достижения комнатной температуры и удаляют растворитель при пониженном давлении.
Пример 10. Синтез ά-бензилнебиволола (ΚΚΚδ).
Соединение (δΚ)-2-бензиламино-1-(6-фторхроман-2-ил)этанол и (ΚΚ) эпоксид обрабатывают, как описано в примере 9, и получают ά-бензилнебиволол.
Пример 11. Синтез ά,Ι-бензилнебиволола.
1-Бензилнебиволол, описанный в примере 9 (3,00 г), и ά-бензилнебиволол, описанный в примере 10 (3,00 г), объединяют и смесь, полученную таким образом (6,0 г), очищают кристаллизацией, получая 5,0 г Ν-бензилнебиволола (83%, чистота по ВЭЖХ = 99,6%). Во время очистки кристаллизацией устраняются также примеси, состоящие из нежелательных изомеров, получаемых при неполном энантиоселективном гидролизе исходного этилового эфира 6-фторхроман-2-карбоновой кислоты (1).
Пример 12. Синтез гидрохлорида небиволола.
Соединение ά,Ι-бензилнебиволол (5,0 г, 410 ммоль) растворяют в метаноле (400 мл) вместе с 20%
- 10 022194
Рб(ОН)2/С (1% Ъ/χν). Смесь выдерживают при перемешивании в атмосфере водорода. После окончания реакции катализатор отфильтровывают на пористой перегородке и к фильтрату прибавляют концентрированную НС1 (36 мл). Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают термообработке абсолютным этанолом (50 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме (1,0 г, выход 82%, чистота по ВЭЖХ 99,9%).
Аналитический метод ВЭЖХ
| Колонка | Колонка Мегск «ЫСЬгозрЬеге 100 КРи епйсаррей» (5 мкм) {4,6 х 250 мм) |
| Элюент | А: вода +0,1% ТФУ, В: ацетонитрил + 0,1% ТФУ Градиент: от 40% В до 90% В через 20 мин + изократичное элюирование 90% В через 10 мин |
| Объем инъекции | 20 мкл |
| Скорость потока | 1 мл/мин |
| Детектор | ЖХ: УФ. λ: 280 нм |
| Температура | Комнатная температура |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (16)
1. Способ синтеза ά-небиволола и/или 1-небиволола следующей формулы:
включающий следующие стадии:
а) гидролиз смеси энантиомеров сложного эфира 6-фтор-2-карбоновой кислоты (1), где К1 представляет собой линейную или разветвленную С1-5 алкильную группу
О который дает смесь кислоты (2) и сложного эфира (3)
Ъ) использование полученных таким образом кислоты (2) и сложного эфира (3) для синтеза смесей эпоксидов (4) и (5) соответственно
с) расщепление смесей эпоксидов (4) и (5) для получения соединений (6) + (7) и (8) + (9) соответственно
б) взаимодействие аминоспиртов (6) и (8) с эпоксидами (7) и (9) для получения 1-бензилнебиволола (10) и б-бензилнебиволола (11)
е) удаление бензильной защитной группы, отличающийся тем, что гидролиз на стадии (а) осуществляют стереоселективной реакцией ферментативного гидролиза, где реакцию ферментативного гидролиза проводят, используя эстеразу, полученную из микроорганизмов рода Ор1йо5Юта. получая смесь К кислоты (2) с энантиомерным избытком >70% и δ сложного эфира (3) с энантиомерным избытком >70%; а на стадии (с) кинетическое расщепление смесей эпоксидов (4) и (5) осуществляют путем взаимодействия с бензиламином в пространственно затрудненном спирте.
2. Способ синтеза по п.1, где реакцию ферментативного гидролиза проводят, используя эстеразу, полученную из штамма А43 ОрЫо81ота поуо-ц1тг
3. Способ по п.2, где реакцию ферментативного гидролиза проводят при рН от 8 до 11.
4. Способ по п.3, где реакцию ферментативного гидролиза проводят при рН от 8,5 до 10.
5. Способ по п.2, где реакцию ферментативного гидролиза проводят при температуре от 10 до 35°С.
6. Способ по п.5, где реакцию ферментативного гидролиза проводят при температуре от 20 до 25°С.
7. Способ по п.2, где реакцию ферментативного гидролиза проводят в водной среде или в присутствии растворителей, не смешивающихся с водой.
8. Способ по п.2, где ферментативный гидролиз смеси сложных эфиров (1) приводит к образованию смеси (К) кислоты (2) и (δ) сложного эфира (3), причем энантиомерный избыток составляет >80% или >90% в обоих компонентах.
9. Способ по п.1, где кислоту (2) превращают в смесь ΚΚ+Κδ эпоксидов (4), тогда как сложный эфир (3) превращают в смесь δδ+δΚ эпоксидов (5).
10. Способ по п.1, где кинетическое расщепление смесей эпоксидов (4) и (5) бензиламином проводят в пространственно затрудненном спирте, выбранном из изопропанола, втор-бутанола, трет-бутанола, 2-метил-2-бутанола, изоамилового спирта, 2-метил-2-пентанола.
11. Способ по п.10, где кинетическое расщепление смеси эпоксидов (4) бензиламином проводят в пространственно затрудненном спирте, выбранном из изопропанола, втор-бутанола, трет-бутанола, 2метил-2-бутанола, изоамилового спирта, 2-метил-2-пентанола, получая только аминоспирт Κδ (6), тогда как эпоксид ΚΚ (7) выделяют неизмененным.
12. Способ по п.10, где кинетическое расщепление смеси эпоксидов (5) бензиламином проводят в пространственно затрудненном спирте, выбранном из изопропанола, втор-бутанола, трет-бутанола, 2метил-2-бутанола, изоамилового спирта, 2-метил-2-пентанола, получая только аминоспирт δΚ (8), тогда как эпоксид δδ (9) выделяют неизмененным.
13. Способ по п.11 или 12, где стерически затрудненный спирт представляет собой 2-метил-2бутанол.
14. Способ по любому из пп.1-13, где аминоспирт Κδ (6) подвергают взаимодействию с эпоксидом δδ (9), получая 1-бензилированный небиволол (10); и/или аминоспирт δΚ (8) подвергают взаимодействию с эпоксидом КК (7), получая б-бензилированный небиволол (11).
15. Способ по п.14, где соединения (10) и (11) смешивают в соотношении 1:1, удаляют защитную бензильную группу и получают конечный продукт небиволол.
16. Способ по пп.1-15, где конечный продукт небиволол подвергают солеобразованию действием хлористо-водородной кислоты, получая соответствующий гидрохлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM2010A000622A IT1402974B1 (it) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| PCT/IB2011/055385 WO2012095707A1 (en) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Process for the preparation of nebivolol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201300646A1 EA201300646A1 (ru) | 2013-11-29 |
| EA022194B1 true EA022194B1 (ru) | 2015-11-30 |
Family
ID=43743017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300646A EA022194B1 (ru) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Способ получения небиволола |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9090922B2 (ru) |
| EP (1) | EP2646426B1 (ru) |
| JP (1) | JP5973459B2 (ru) |
| KR (1) | KR101797799B1 (ru) |
| CN (1) | CN103228640B (ru) |
| AR (1) | AR084037A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011355143B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013013224B1 (ru) |
| CA (1) | CA2818465C (ru) |
| CY (1) | CY1117233T1 (ru) |
| DK (1) | DK2646426T3 (ru) |
| EA (1) | EA022194B1 (ru) |
| ES (1) | ES2553266T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20151432T1 (ru) |
| HU (1) | HUE026722T2 (ru) |
| IL (1) | IL226153A (ru) |
| IT (1) | IT1402974B1 (ru) |
| MX (1) | MX2013005930A (ru) |
| PL (1) | PL2646426T3 (ru) |
| PT (1) | PT2646426E (ru) |
| RS (1) | RS54463B1 (ru) |
| SG (1) | SG190132A1 (ru) |
| SI (1) | SI2646426T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600006B (ru) |
| WO (1) | WO2012095707A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104650022B (zh) * | 2013-11-20 | 2018-09-25 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 |
| EP2907809B1 (en) * | 2014-02-14 | 2018-08-22 | Corden Pharma International GmbH | Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol |
| ITUB20160227A1 (it) * | 2016-01-21 | 2017-07-21 | Menarini Int Operations Luxembourg Sa | Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo |
| CN107686480A (zh) * | 2016-08-04 | 2018-02-13 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 一种制备奈比洛尔环氧化物单一异构体的方法 |
| CN108300743B (zh) * | 2018-02-06 | 2021-05-14 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种(r)-2-氯-1-(6-氟-苯并二氢吡喃-2-基)-1-乙醇的生物催化方法 |
| CN110791488A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-02-14 | 西南交通大学 | 用于拆分手性化合物的脂肪酶及其制备方法和应用 |
| CN114150036B (zh) * | 2021-12-23 | 2024-01-09 | 华东理工大学 | 一种用于制备光学纯的6-氟-色满-2-羧酸的连续双相分批拆分工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5912164A (en) * | 1993-03-03 | 1999-06-15 | Laboratorios Menarini S.A. | Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis |
| EP1803715A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-04 | Cimex Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| US5037747A (en) * | 1988-01-26 | 1991-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Production of benzopyran-2-carboxylic acids and esters by enzymatic hydrolysis |
| CA1337432C (en) * | 1988-03-23 | 1995-10-24 | Raymond M. Xhonneux | Method of lowering the blood pressure |
| US5089637A (en) | 1990-03-21 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde |
| GB9304351D0 (en) | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein |
| GB9304256D0 (en) | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution |
| DE4430089A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen Chroman-2-carbonsäuren und deren Derivaten |
| US5658796A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| RU2378272C2 (ru) * | 2004-07-30 | 2010-01-10 | Торрент Фармасьютикалз Лимитед | Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола |
| EP1626093A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-15 | Dow Global Technologies Inc. | Process for the production of (S)-5-chloro-2-isopropylpent-4-enoic acid esters |
| DE602004026789D1 (de) | 2004-08-11 | 2010-06-02 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten |
| WO2007041805A1 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Burns Bay Investments Pty Ltd | Elongate lighting means |
| EP1803716B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
| WO2007083318A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Hetero Drugs Limited | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates |
| CN103087028B (zh) | 2006-11-27 | 2014-12-24 | Zach系统股份公司 | 制备奈必洛尔的方法 |
| EP2102196B1 (en) | 2006-11-27 | 2012-08-01 | ZaCh System S.p.A. | Process for preparing nebivolol |
-
2010
- 2010-11-30 IT ITRM2010A000622A patent/IT1402974B1/it active
-
2011
- 2011-11-30 HU HUE11815574A patent/HUE026722T2/en unknown
- 2011-11-30 WO PCT/IB2011/055385 patent/WO2012095707A1/en active Application Filing
- 2011-11-30 ES ES11815574.6T patent/ES2553266T3/es active Active
- 2011-11-30 SI SI201130691T patent/SI2646426T1/sl unknown
- 2011-11-30 PT PT118155746T patent/PT2646426E/pt unknown
- 2011-11-30 US US13/990,220 patent/US9090922B2/en active Active
- 2011-11-30 EP EP11815574.6A patent/EP2646426B1/en active Active
- 2011-11-30 AR ARP110104443A patent/AR084037A1/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 SG SG2013034095A patent/SG190132A1/en unknown
- 2011-11-30 EA EA201300646A patent/EA022194B1/ru unknown
- 2011-11-30 PL PL11815574T patent/PL2646426T3/pl unknown
- 2011-11-30 RS RS20150853A patent/RS54463B1/en unknown
- 2011-11-30 BR BR112013013224-8A patent/BR112013013224B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-30 DK DK11815574.6T patent/DK2646426T3/en active
- 2011-11-30 KR KR1020137016907A patent/KR101797799B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-30 JP JP2013541461A patent/JP5973459B2/ja active Active
- 2011-11-30 MX MX2013005930A patent/MX2013005930A/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 CN CN201180056422.5A patent/CN103228640B/zh active Active
- 2011-11-30 CA CA2818465A patent/CA2818465C/en active Active
- 2011-11-30 AU AU2011355143A patent/AU2011355143B2/en active Active
-
2013
- 2013-05-05 IL IL226153A patent/IL226153A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-22 CY CY20151101175T patent/CY1117233T1/el unknown
- 2015-12-29 HR HRP20151432TT patent/HRP20151432T1/hr unknown
-
2016
- 2016-01-07 SM SM201600006T patent/SMT201600006B/it unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5912164A (en) * | 1993-03-03 | 1999-06-15 | Laboratorios Menarini S.A. | Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis |
| EP1803715A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-04 | Cimex Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA022194B1 (ru) | Способ получения небиволола | |
| JP5106478B2 (ja) | ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 | |
| JP5744738B2 (ja) | ネビボロールの調製方法 | |
| EP2907810A1 (en) | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity | |
| JPH09221472A (ja) | α−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類の不斉合成方法 | |
| CA1176645A (fr) | Procede de preparation du (1,5) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicyclo /3.1.0./ hexan-2one et de ses ethers en position 4, sous toutes leurs formes stereoisomeres | |
| RU2258069C2 (ru) | Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения | |
| JPH06192221A (ja) | 光学活性な１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸の製造方法 | |
| WO2013018053A1 (en) | Process for the preparation of epoxides as intermediates for the synthesis of nebivolol | |
| JPWO2002044136A1 (ja) | Ｎ保護−β−アミノアルコールの製造法およびＮ保護−β−アミノエポキシドの製造法 | |
| JPH0625093A (ja) | ＤＬ−スレオ−２−（３，４−ジ低級アルキルオキシ−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸アルキル及びその製造法 | |
| JP2003048896A (ja) | 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法 | |
| KR20050000463A (ko) | 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 |