MX2012009920A - Proceso para la obtencion de los enantiomeros del praziquantel y sus derivados 4´-hidroxilados. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee un nuevo proceso para la fácil y económica obtención de (R)-(-)-praziquantel, (S)-(+)-praziquantel, así como un proceso para las síntesis de sus principales metabolitos hidroxilados. El procedimiento de la presente invención implica la resolución de la praziquanamina 12,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona, con (S)-(+)-naproxeno como agente de resolución; mientras que la síntesis de los estereoisómeros cis y trans-4'-hidroxilados del (R)-(-)-praziquantel se realiza a partir de la mezcla cis y trans-4'-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo y la (R)-(-)-praziquanamina.

Description

PROCESO PARA LA OBTENCIÓN DE LOS ENANTIÓMEROS DEL PRAZIQUANTEL Y SUS DERIVADOS 4'-HIDROXILADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con las técnicas utilizadas en la industria farmacéutica para la obtención del antiparasitario llamado praziquantel y particularmente está relacionada con un proceso para la obtención del enantiómero (f?)-(-)-praziquantel o del enantiómero (S)-(+)-praziquantel, además de un proceso para la obtención de los metabolitos hidroxilados del ( ?)-(-)-praziquantel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El praziquantel, 2-(ciclohexanocarbonil)-1 ,2,3,6,7, 1 1 í)-hexahidro-4/-/-pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona descrito en la patente US 4, 001 , 41 1 , es un fármaco antiparasitario de amplio espectro, con actividad frente a tremátodos y céstodos que forma parte de la lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS). De acuerdo al Cuadro Básico de Medicamentos del Sector Salud, en México, el praziquantel está indicado para el tratamiento de la esquistosomiasis, clonorquiasis, opistorquiasis, heterofiasis, metagoniamiasis, nanofietiasis, himenolepiasis, teniasis y neurocisticercosis. La preparación comercial está constituida por la mezcla racémica.

El praziquantel y compuestos relacionados estructuralmente presentan en el du un centro estereogénico y por ende dos isómeros ópticos y únicamente el enantiómero (R)-(-)- presenta actividad frente a tremátodos (Schistosoma japonicum y S. mansoni). Los procedimientos para la resolución del intermediario clave han sido publicados en las patentes US 4,141 ,978 y US 4,049,659. En el 2008 fue publicado en Laurent, S. A.-L.; Boissier, J.; Coslédan, F.; Gorniteka, H.; Robert, A.; Meunier, B. Eur. J. Org. Chem. 2008, 895, la resolución de la praziquanamina a través de la formación de los diastereoisómeros covalentes con el ácido de (R)-(+)~ o (S)-(-)-Mosher's, sin embargo este tipo de compuestos son costosos y su empleo en México se encuentra controlado por ser clasificados como psicotrópicos.

La síntesis enantioselectiva de (f?)-(-)-praziquantel fue descrita en Roszkowski, P.; Maurin, J. K.; Czarnocki, Z. Tetrahedron Asymm. 2006, 17, 1415. Las desventajas del método son que consta de seis etapas con un rendimiento global del 21.7% y un exceso enantiomérico del intermediario del 62% que puede aumentar al 98% si el compuesto es recristalizado. Además, implica la preparación in situ de un costoso catalizador de rutenio.

Se ha reportado que el praziquantel se metaboliza vía CYP3A4 intestinal y hepático, siendo los principales metabolitos el cis- y el frans-4'-hidroxipraziquantel. En 1991 , fue publicado en Kiec-Kononowicz, K.; Farghaly, Z. S.; Blaschke, G. Arch. Pharm. (Weinheim) 1991 , 324, 235, la síntesis del cis y del rrans-4'-hidrox¡praziquantel en forma racémica, a partir del 4'-oxopraziquantel. El método implica la reducción del 4'-oxopraziquantel dando el cis- o el írans-4'-hidroxipraziquantel en mezcla racémica. A la fecha no se encuentra disponible una síntesis directa y enantiopura para la formación de los principales metabolitos del praziquantel.

Dentro de las estrategias para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, se ha utilizado la formación de sales diastereoisoméhcas derivadas de la praziquanamina, Merck en la patente US 3,993,760, recomendó el uso de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canfórico, ácido ß-canforsulfónico, ácido mandélico, ácido mélico, ácido 2-fenilbutírico y principalmente el ácido quínico. Recientemente ha sido retomado el concepto original de Merck para la resolución de la praziquanamina con el ácido dibenzoiltartárico, publicado en Woelfle, .; Seerden, J.-P.; Gooijer, J.; Pouwer, K.; Olliaro, P.; Todd, M. H. PLoS Negl. Trop. Dis. 2011 , 5, e1260, no obstante el procedimiento no presenta suficientes detalles ni se informa sobre las propiedades espectroscópicas, espectrométricas ni polarimétricas de los intermediarios.

De todo lo anterior, se puede resumir que los procesos para la obtención de los enantiómeros del praziquantel conocidos en el arte previo presentan desventajas importantes, específicamente, por la información insuficiente para la resolución vía sales diastereoisoméricas derivadas de la praziquanamina, la inaccesibilidad a compuestos como los ácidos de (/?)-(+)- o (S)-(-)-Mosher's para la formación de derivados covalentes diastereisoméricos con la praziquanamina y un alto costo mediante la síntesis asimétrica. En consecuencia, existe una gran necesidad de suprimir los problemas en el arte previo mediante un proceso fácil y accesible para la obtención de los enantiómeros del praziquantel: (f?)-(-)-praziquantel o el (S)-(+)-praziquantel, principalmente el (ft)-(-)-praziquantel y de sus derivados 4'-hidroxilados, a través de la resolución óptica de la praziquanamina con el (S)-(+)-naproxeno y una posterior hidrólisis.

OBJETO DE LA INVENCIÓN Teniendo en cuenta los defectos de la técnica anterior, es un objeto de la presente invención proveer un nuevo proceso para la síntesis del enantiómero (R)-(-)-praziquantel y de sus derivados: ( ?)-(-)-c/s-4'-hidroxipraz¡quantel y (R)-{-)-trans-4 -hidroxipraziquantel a partir de la resolución óptica de la praziquanamina con (S)-(+)-naproxeno como agente de resolución, mediante la hidrólisis del diastereoisómero (R)-(-)- 2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propano^ a]isoquinolin-4-ona.

Es otro objeto de la presente invención, proveer un proceso para la síntesis del enantiómero (S)-(+)-praziquantel y de sus derivados afines: (S)-(+)-c/s-4 -hidroxipraziquantel y (S)-(+)-írans-4'-hidroxipraziquantel a partir de la resolución óptica de la praziquanamina con (S)-(+)-naproxeno como agente de resolución y de una hidrólisis del diastereoisómero (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanpil)-1 ,2,3,6,7,1 16-hexahidro-4H-pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona.

Un objeto más de la presente invención, es proveer un proceso para la obtención de los estereoisómeros cis y trans del (f?J-(-)-4'-hidroxipraziquantel a partir de la resolución óptica de la praziquanamina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la obtención del enantiómero (f?)-(-)-praziquantel o del enantiómero (S)-(+)-praziquantel, así como de sus derivados 4'-hidroxilados, el proceso comprende las siguientes etapas: A. RESOLUCIÓN ÓPTICA DE LA PRAZIQUANAMINA En esta primera etapa (A), la praziquanamina se hace reaccionar con el (S)-(+)-naproxeno, el cual realiza la función de agente de resolución, en una relación que se encuentra entre 1 :1 y 1 :1.2, en presencia de un agente de acoplamiento, que se selecciona del grupo que comprenden a las sales de fosfonio: hexafluorofosfato de benzotriazol— 1— il— oxitripirrolidinfosfonio (PyBOP) en presencia de /V-metilmorfolina o con el cloruro de ácido del agente de resolución; el agente de acoplamiento preferido es el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-¡l-oxitripirrolidinfosfonio. Esta reacción se realiza, preferentemente, bajo las condiciones siguientes: atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente en dimetiisulfoxido en una cantidad que se encuentra entre 1 :50 y 1 :100, preferentemente 1 :75, con agitación en un intervalo de tiempo de 30 minutos a 4 horas.

Posteriormente, la fase orgánica se lava con una solución de ácido clorhídrico 1 M, una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, para secar sobre un agente desecante, como el sulfato de sodio anhidro o el sulfato de magnesio anhidro, posteriormente se evapora el disolvente a presión reducida, se sugiere el uso de un rotoevaporador, para así obtener los diastereoisómeros de la praziquanamina: (f?)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7,11i -hexahidro-4H-piraz¡no[2,1-a]isoquinolin^-ona (diastereoisómero menos polar, I) y (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7,11/5-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona (diastereoisómero más polar, II), además del (S)-(+)-naproxeno, cuyas estructuras químicas generales son I y II respectivamente: Diastereoisómero menos polar Diastereoisómero más polar B. SEPARACIÓN DE LOS DIASTEREOISÓMEROS Esta etapa (B), consiste en la separación de los diastereoisómeros obtenidos en la etapa (A) mediante cromatografía de líquidos de alta resolución o preferentemente cromatografía en columna; en el caso de la cromatografía en columna preferentemente se emplea como fase estacionaria gel de sílice y como fase móvil un gradiente de hexano: acetato de etilo o diclorometano:tetrahidrofurano.

El diastereoisómero menos polar, (f?)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7, 1 6-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona, presenta una rotación específica de -23.2° (c=1 concentración, disolvente cloroformo) con un exceso diastereoisomérico del 99.5% (por Resonancia Magnética Nuclear de 1H), mientras que el diastereoisómero más polar, (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2, 3,6,7, 11/>-hexahidro-4 -pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona, presenta una rotación específica de +128.4° (c=0.5, cloroformo) con un exceso diastereoisomérico del 99.0% (por Resonancia Magnética Nuclear de 1H).

C. HIDRÓLISIS ACIDA DEL DIASTEREOISÓMERO MENOS POLAR Una vez separado el diastereoisómero menos polar, (R)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il) propanoil)-1 ,2,3,6,7, 11ó-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona, se realiza una hidrólisis en medio ácido a 100 °C, durante cuatro a diez días. El medio ácido, se selecciona del grupo que comprende: ácido clorhídrico 2 M con un rendimiento del 52% o bien ácido fosfórico al 85% durante dos a cuatro días con un rendimiento del 74%. La relación del diastereoisómero y el medio ácido se encuentra entre 1 : 146 y 1 :84.

Posteriormente se enfría a 4 °C en un baño de hielo y se adiciona hielo triturado (30 ml_ por cada 500 mg del diastereoisómero) y una solución de hidróxido de sodio (20% p/v) hasta obtener un pH 12. La solución restante se somete a un proceso de partición con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el solvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna, preferentemente gel de sílice y como fase móvil un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 90: 10 v/v. Se obtiene la (f?)-(-)-praziquanamina con una rotación específica de -306.1 ° (c=1 , cloroformo) y p. f. 124-126 °C.

En esta etapa (C), el diastereoisómero menos polar genera al enantiomero levógiro con configuración absoluta (R), la (f?)-(-)-praziquanamina [(f?)-(-)-1 ,2,3,6,7, 1 1 ó-hexahidro— 4H-pirazino [2, 1-a]isoquinolín-4-ona], con rendimientos que van del 54% al 74%, el cual se usa como precursor del (f?)-(-)-praziquantel. Si se utiliza el diastereoisómero más polar se genera el enantiomero dextrogiro con configuración absoluta (S).

En esta etapa (C) los enantiómeros de la praziquanamina generados, presentan las siguientes estructuras químicas III y IV: La primera estructura química se refiere al enantiomero obtenido de la hidrólisis del diastereoisómero menos polar; mientras que la segunda estructura hace referencia al enantiomero obtenido de la hidrólisis del diastereoisómero más polar.

D. OBTENCIÓN DEL PRAZIQUANTEL Una vez que se sintetizó el enantiómero levógiro con configuración absoluta (R) y una rotación específica de -306.1 ° (c=1 , cloroformo), la (R)-(-)-praziquanamina se hace reaccionar con carbonato de sodio en una relación entre 1 : 1 y 1 : 12 en diclorometano, se somete a agitación en un intervalo de 5 a 10 minutos. Posteriormente, se adiciona cloruro de ciclohexanocarbonilo (135 µ?_, 1 .01 mmol por cada 200 mg de ( )-(-)-praziquanamina). Después de dos horas, se agrega diclorometano (15 mL) y agua (20 mL), la fase orgánica se lava con agua (2 · 20 mL) y solución salina (2 ¦ 20 mL), se seca, preferentemente sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano: acetato de etilo 30:70 v/v) para obtener el (f?)-(-)-praziquantel [(fi)-(-)-2-(ciclohexanocarbonil)-1 ,2,3,6,7, 1 1 ó-hexahidro-4H-pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona] con rendimientos del 88%.

En el esquema 1 , se muestra el ejemplo de la síntesis de las dos opciones: el (ft)-(-)-praziquantel ó el (S)-(+)-praziquantel.

Esquema 1. Obtención de los enantiómeros del praziquantel empleando como agente de resolución al (S)-(+)-naproxeno OBTENCIÓN DE LOS DERIVADOS 4'-HIDROXI LADOS Los derivados 4'-hidroxilados del (fí)-(-)-praziquantel se obtienen a partir de la mezcla cis y frans-^-h¡droxiciclohexanocarboxilato de etilo con la (R)-(-)-praziquanamina, por lo que comprende las siguientes etapas: a) Protección del grupo hidroxilo con el sustituyente bencilo mediante una eterificación reductiva, consistiendo en una suspensión de cloruro férrico (21.0 mg, 0.13 mmol) y benzaldehído (264 µ?, 2.60 mmol) en nitrometano (13 mL); b) Adición de la mezcla cis y frans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (500 µ?, 3.10 mmol) y trietilsilano (495 µ?, 3.10 mmol), a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno con agitación aproximadamente durante una hora.

Esquema 2. Obtención de los diastereoisómeros O-protegidos En el esquema 2 se muestra la reacción llevada en el proceso para la protección del grupo hidroxilo, en donde el sustituyente R se selecciona de un grupo electrodonador, electroatractor preferentemente un átomo de hidrógeno. c) Separar los diastereoisómeros que incluye: lavar la fase orgánica con solución salina (3 ¦ 50 ml_), secar sobre sulfato de sodio anhidro, evaporar el disolvente a presión reducida y separar los diastereoisómeros en cromatografía en columna; d) Hidrolizar en medio básico cada diastereoisomero separado, cuando se hidroliza el diastereoisómeros menos polar corresponde al compuesto V con la estructura química: ácido dí-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxílico Mientras que a partir del diastereoisomero más polar se obtiene, por ejemplo al compuesto VI con la estructura química: VI ácido «"a/u-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxílico ) Posteriormente, el ácido carboxílico resultante se hace reaccionar con la praziquanamina resuelta en presencia de un agente de acoplamiento, como el PyBOP. En una modalidad preferida se utiliza la praziquanamina obtenida por el proceso mencionado anteriormente en las etapas A y B.

Finalmente, se efectúa una hidrogenólisis regenerando el grupo hidroxilo del correspondiente estereoisómero. En los esquemas 3 y 4 se muestran ejemplos de la síntesis de los estereoisómeros cis y trans del (ft)-(-)- y del (S)-(+)-4 - hidroxiprazlquantel.

Esquema 3. Síntesis de los estereoisómeros cis y trans del (R)-{-)~ 4'-hidroxipraziquantel Esquema 4. Síntesis de los estereoisómeros cis y trans del (S)-(+)-4'-hidroxipraziquantel A continuación se muestra un derivado que se puede obtener con la (R)-(-)-praziquanamina y el ácido 4-iodobenzoico empleando como agente de acoplamiento al PyBOP elucidado por difracción de rayos X de monocristal (figura 1 ).

Proyección ORTEP al 50% de probabilidad de (fl)-(-)-2-(4-iodobenzoil)-1 , 2,3,6,7, 1 b- hexahidro-4H-pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona Con el fin de demostrar la aplicación y dar mayor claridad a la presente invención se presentan los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Obtención de los diastereoisómeros entre la praziquanamina y el (S)-(+)-naproxeno: (R)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7, 1 1 />-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona y (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7, 1 1 b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona, vía agente de acoplamiento PyBOP.

Se disuelven la praziquanamina (300 mg, 1.49 mmol), el (S)-(+)-naproxeno (343.1 mg, 1.49 mmol), un agente de acoplamiento como el PyBOP (853.0 mg, 1.64 mmol) y la N-metilmorfolina (815 µ?_, 7.43 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente en dimetiisulfoxido (5mL) y se somete a agitación magnética por 30 minutos. Posteriormente se adiciona diclorometano (20 ml_); la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M (3 ¦ 10 ml_), solución saturada de bicarbonato de sodio (3 - 10 ml_) y agua (3 - 10 ml_), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida.

El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente hexano: acetato de etilo de 40:60 hasta 30:70 v/v o diclorometano:tetrahidrofurano de 100:00 hasta 50:50). El diastereoisómero menos polar corresponde a la (f?)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7,1 1 )-hexahidro--4H-pirazino[2,1-a]isoquinol¡n-4-ona con un rendimiento del 48% (e. d. 99.5%), [a]D = -23.2° (c=1 , cloroformo) y p. f. 154-156 °C. El diastereoisómero más polar corresponde a la (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7, 116-hexahidro- /- -pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona, con un rendimiento del 45% (e. d. 99.0%), [a]D = +128.4° (c=0.5, cloroformo) y p. f. 92-94 °C.

Ejemplo 2 Obtención de diastereoisómeros entre la praziquanamina y el (S)-(+)-naproxeno: (R)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7, 1 16-hexahidro-4/-/-pirazino[2, 1-a]isoquinolin-4-ona y (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7,11 fc>-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona, vía cloruro de (S)-(+)-naproxeno.

A una disolución del cloruro de (S)-(+)-naproxeno (2.705 g, 10.88 mmol) en diclorometano (25 mL) a temperatura ambiente, se adiciona la praziquanamina (2 g, 9.89 mmol), la /V-metilmorfolina (3.25 mL, 29.56 mmol) y se somete a agitación magnética por 4 horas. Posteriormente se lava con ácido clorhídrico 1 M (3 ¦ 50 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio (3 · 50 mL) y agua (3¦ 50 mL), la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida.

El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente hexano: acetato de etilo de 40:60 hasta 30:70 v/v o diclorometano:tetrahidrofurano de 100:00 hasta 50:50). El diastereoisómero menos polar corresponde a la (R)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propano¡l)-1 , 2, 3,6,7,11d-hexahidro-4/-/-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona, [a]? = -23.2° (c=1 , cloroformo) y p. f. 154-156 °C con un rendimiento del 47% (e. d. 99.5%), el diastereoisómero más polar corresponde a la (S)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1,2,3,6,7,11 b-hexahidro— 4H-pirazino[2,1-a] isoquinolin— 4-ona, [a]D = +128.4° (c=0.5, cloroformo) y p. f. 92-94 °C con un rendimiento del 43% (e. d. 99.0%).

Ejemplo 3 Obtención de la (f?)-(-)-praziquanamina [(f?)-(-)-1 , 2,3,6,7, 11¿»-hexahidro-4/--pirazino [2,1-a]isoquinolin-4-ona] En este ejemplo se realiza la etapa (C) y (D), en donde la (R)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7, 11 ó-hexah¡dro-4H-piraz¡no[2, 1-a]isoquinolin-4-ona (500 mg, 1.206 mmol), se suspende en ácido fosfórico al 85% (4 mL) y se calienta a 100 °C con agitación magnética por 4 días. Posteriormente se enfría a 4 °C en un baño de hielo y se adiciona hielo triturado (30 mL) y una solución de hidróxido de sodio (20% p/v) hasta pH 12. La solución resultante se somete a un proceso de partición con diclorometano (3 - 15 mL), la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano:metanol gradiente de 100:0 a 90:10 v/v), [a]D = -305.3° (c=1 , cloroformo), p. f. 123-124 °C con un rendimiento del 74%.

Ejemplo 4 Obtención de la (R)-(-)-praziquanamina [(R)-(-)-1 , 2,3,6,7, 116-hexahidro-4H-pirazino [2,1-a]isoquinolin-4-ona] Se sigue el procedimiento del Ejemplo 3, empleando ácido clorhídrico 2 M en lugar del ácido fosfórico al 85%, calentando a 100 °C durante 7 días. El rendimiento del compuesto de interés es del 52%, p. f. 119-120 °C.

Ejemplo 5 Obtención de la (S)-(+)-praziquanamina [(S)-(+)-1 ,2,3,6,7,11£»-hexahidro-4H-pirazino [2,1 -a] isoquinolin-4-ona] Se sigue el procedimiento del Ejemplo 3, empleando la (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propano¡l)-1 ,2,3,6,7,11b-hexahidro— 4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona con un rendimiento del 74%. [a]D = +305.3° (c=1 , cloroformo), p. f. 125-127 °C.

Ejemplo 6 Obtención del (F?)-(-)-praziquantel [(R)-(-)-2-(ciclohexanocarbonil)-1 ,2,3,6,7,116-hexahidro-4W-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona] Una solución de (ft)-(-)-praziquanam¡na (200 mg, 988.9 µ?t???) y carbonato de sodio (184.7 mg, 1.74 mmol) en diclorometano (5 mL), se somete a agitación magnética por 5 minutos. Posteriormente se adiciona cloruro de ciclohexanocarbonilo (135 µ?, 1.01 mmol). Después de dos horas, se agrega diclorometano (15 mL) y agua (20 mL), la fase orgánica se lava con agua (2 · 20 mL) y solución salina (2¦ 20 mL), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano: acetato de etilo 30:70 v/v). [a]D = -147.5° (c=1 , cloroformo), p. f. 108-110 °C con un rendimiento del 88%.

Ejemplo 7 Obtención del (S)-(+)-praziquantel [(S)-(+)-2-(ciclohexanocarbonil)-1 ,2,3,6,7,110-hexahidro-4W-p¡razino[2,1-a]isoquinol¡n— 4-ona] Se sigue el procedimiento del ejemplo 6, empleando la (S)-(+)-praziquanamina y se obtiene el compuesto de interés con un rendimiento del 88%. [a]D = +147.2° (c=1 , cloroformo), p. f. 108-1 10 °C.

Los siguientes ejemplos hacen referencia a la obtención de derivados hidroxilados.

Ejemplo 8 Obtención de c/'s- y írans-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato de etilo A una suspensión de cloruro férrico (21 .0 mg, 0.13 mmol) y benzaldehído (264 µ?_, 2.60 mmol) en nitrometano (13 mL) se adiciona la mezcla cis- y trans-A- hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (500 µ?, 3.10 mmol) y trietilsilano (495 µ?, 3.10 mmol), a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se somete a agitación magnética durante una hora. Se añade agua (100 mL) y se extrae con diclorometano (3 · 30 ml_). La fase orgánica se lava con solución salina (3 · 50 ml_), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente hexano: acetato de etilo de 100:0 a 95:05 v/v). El diastereoisómero menos polar corresponde al estereoisómero cis-A-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato de etilo con un rendimiento del 64%, mientras que el diastereoisómero más polar corresponde al estereoisómero trans-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato de etilo con un rendimiento del 26%.

Ejemplo 9 Obtención del ácido cis— 4-(benciloxi)ciclohexanocarboxílico Se disuelve el c/s-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato de etilo (262.3 mg, 1.00 mmol) en metanol:tetrahidrofurano (2 ml_:2 ml_) y se adiciona lentamente hidróxido de sodio 12.5 M (400 µ?_, 5.00 mmol). Se somete a agitación magnética durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se evapora el metanol:tetrah¡drofurano a presión reducida, se adicionan 20 mL de agua y se lava con éter dietílico (3 · 20 ml_). La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 4 M hasta pH 1 y se extrae con acetato de etilo o diclorometano (3 ¦ 30 mL). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. El rendimiento del compuesto de interés es del 98% y p. f. 87-88 °C.

Ejemplo 10 Obtención del ácido fra/7S-4-(benciloxi)c¡clohexanocarboxílico Se sigue el procedimiento del ejemplo 9, utilizando el trans-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato de etilo. El rendimiento del compuesto de interés es del 97% y p. f. 105-107 °C.

Ejemplo 11 Obtención del (f?)-(-)-c/'s- '-benciloxipraziquantel [(f?)-(-)-2-(c/'s-4- (benciloxi)ciclohexanocarbon¡l)-1 , 2,3,6,7, 1 1 b-hexah¡dro-4H-pirazino[2,1-a]¡soquinol¡n^-ona] Se disuelven la (R)-(-)-praz¡quanamina (100 mg, 0.50 mmol), el ácido c/s-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxílico (1 17.2 mg, 0.50 mmol), el PyBOP (284.3 mg, 0.55 mmol) y la /V-metilmorfolina (272 µ?_, 2.47 mmol) bajo atmósfera inerte en dimetiisulfóxido (2 mL) a temperatura ambiente y se someten a agitación magnética por 30 minutos. Posteriormente se adiciona diclorometano (20 mL) y se lava con ácido clorhídrico 1 M (3 ¦ 10 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio (3 - 10 mL) y agua (3 - 10 mL), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 100%). El rendimiento del compuesto de interés es del 89%, p. f. 132-135 °C.

Ejemplo 12 Obtención del (ft)-(-)-frans-4-benciloxipraziquantel [(R)-(-)-2-(frans-4-(benciloxi)ciclohexanocarbonil)-1 , 2,3,6,7, 11£»-hexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona] Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 1 , empleando el ácido trans-A-(benciloxi)ciclohexanocarboxílico. El rendimiento del compuesto de interés es del 88%.

Ejemplo 13 Obtención de (f?)-(-)-c/s-4'-hidroxipraziquantel monohidratado [(f?)-(-)-2-(c/s-4-hidroxiciclohexanocarbonil)-1 ,2,3,6,7, 11 monohidratado] A una solución de (f?)-(-)-c/s-4'-benciloxipraziquantel (150 mg, 0.358 mmol) en etanol (30 ml_), se agrega paladio sobre carbón activado al 10% (38. 2 mg, 35.90 µ?t???) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión se agita y se hidrogena 5 (aparato hidrogenador PARR) a 45 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre Celita y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano:metanol gradiente de 100:0 a 95:5 v/v). El rendimiento del compuesto de interés es del 92%, [a]D = -140.7° (c=1 , cloroformo), p. f. 98.75 °C. o Ejemplo 14 Obtención de (R)-(-Hrans-4'-hidroxipraziquantel monohidratado [( )-(-)-2-(fra/7S-4- hidroxiciclohexanocarbonil)-1 ,2,3,6,7, 1 16-hexahidro-4/-/-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona monohidratado] Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 13, empleando el (R)-(-)-trans-A'- benciloxipraziquantel. El rendimiento del compuesto de interés es del 93%, [a]D = -140.3° 0 (c=1 , cloroformo), p. f. 98.66 °C.

Ejemplo 15 \ Obtención de (S)-(+)-íra/is-4'-hidroxipraziquantel monohidratado [(S)-{+)-2-(trans-4-hidroxiciclohexanocarbonil)-1 ,2,3,6J,11 ó-hexahidro-^H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-monohidratado] Se emplearon los procedimientos de los ejemplos 12 y 14, utilizando la (S)-(+)-praziquanamina. El compuesto final se obtuvo con un rendimiento total del 82%, [a]D = +140.0° (c=1 , cloroformo), p. f. 99.89 °C.

De conformidad con lo anteriormente descrito, se podrá observar que el proceso para la obtención del enantiomero (ft)-(-)-praziquantel ó del (S)-(+)-praziquantel, así como de sus derivados 4'-hidroxilados de la presente invención, presenta ventajas como excesos enantioméricos mayores al 99%, un rendimiento global para la obtención del (R)-(-)-praziquantel del 61 % con respecto al valor teórico, la obtención de derivados en la posición 2 de la praziquanamina enantioméricamente puros, que se pueden obtener compuestos análogos modificando los sustituyentes en el anillo ciciohexánico, así como en el anillo aromático. Por lo tanto, será evidente para cualquier experto en la materia que las modalidades del proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel y sus derivados 4'-hidroxilados, son únicamente ilustrativas más no limitativas de la presente invención, ya que son posibles numerosos cambios de consideración en sus detalles, pero sin apartarse del verdadero alcance de la invención.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, caracterizado por que comprende las etapas de: a) Resolución óptica de la praziquanamina, usando como agente de resolución el (S)- (+)-naproxeno, con el fin de obtener los diastereoisómeros de la praziquanamina: ( )-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7,11 b-hexahidro-4 V- pirazino[2,1-a] isoquinolin^-ona y (S)-(+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- il)propanoil)-1 ,2,3,6,7,11/ -hexah¡dro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin- -ona; b) Separación de los diastereoisómeros (ft)-(-)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2- ¡l)propanoil)-1 ,2,3,6,7,11 ?-hexahidro-4 V-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona y (S)- (+)-2-((S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7, 11 jb-hexahidro-4H- pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona; c) Hidrólisis ácida del diastereoisómero menos polar, (f?)-(-)-2-((S)-2-(6- metoxinaftalen-2-il)propanoil)-1 ,2,3,6,7,11/?-hexahidro-4/ -p¡razino[2,1- a]isoquinolin-4-ona, para obtener (ftJ-(-)-praziquanamina; y d) Obtención del (f?)-(-)-praziquantel con un exceso enantiomérico mayor al 99%.

2. El proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la etapa de la resolución óptica de praziquanamina comprende hacer reaccionar la praziquanamina con (S)-(+)- naproxeno, en presencia de un agente de acoplamiento, que se selecciona del grupo que comprenden a las sales de fosfonio: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinfosfonio en presencia de /V-metilmorfolina, o con el cloruro de ácido del agente de resolución.

3. El proceso para la obtención de los enantiomeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la etapa de la resolución óptica se lava la fase orgánica con una solución ácida como ácido clorhídrico 1 M, una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua; se seca sobre un agente desecante y se elimina el disolvente a presión reducida.

4. El proceso para la obtención de los enantiomeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la relación de (S)-(+)-naproxeno con el agente de acoplamiento se encuentra entre 1 :1 a 1 :1.2.

5. El proceso para la obtención de los enantiomeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el agente desecante es preferentemente sulfato de sodio anhidro o sulfato de magnesio anhidro.

6. El proceso para la obtención de los enantiomeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la etapa de separación de los diastereoisómeros de la praziquanamina es preferentemente mediante cromatografía líquida o cromatografía en columna.

7. El proceso para la obtención de los enantiomeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el diastereoisómero menos polar está en al menos 99.5% en exceso diastereoisomérico.

8. El proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el diastereoisómero más polar está en al menos 99% en exceso diastereoisomérico.

9. El proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la etapa de hidrólisis ácida, el medio ácido se selecciona ácido clorhídrico o ácido fosfórico.

10. El proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la etapa de hidrólisis ácida, la relación del diastereoisómero y el medio ácido está entre 1 : 1 6 y 1 :84.

11. El proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la etapa de hidrólisis ácida se lleva a cabo en un intervalo de tiempo que comprende hasta cinco días.

12. El proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la etapa de hidrólisis ácida se lleva a cabo a 100°C.

13. El proceso para la obtención de los enantiómeros del praziquantel, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el rendimiento global para la obtención del (f?)-(-)-praziquantel es del 61% con respecto al valor teórico.

14. El diastereoisómero que se obtiene a partir del proceso de la reivindicación 1 , caracterizado porque presenta la estructura química de fórmula I ó II:

15. Un proceso para la obtención de los derivados 4 -hidroxilados del praziquantel, caracterizado porque comprende las etapas de: a) Protección del grupo hidroxilo con el sustituyente bencilo mediante una eterificación reductiva; b) Adicionar la mezcla c/'s- y fra/is-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo y trietilsilano; c) Separar los diastereoisómeros; d) Hidrolizar en medio básico el diastereoisómero; e) Hacer reaccionar el ácido carboxílico resultante con la praziquanamina resuelta en presencia de un agente de acoplamiento.

16. El proceso para la obtención de los derivados 4'-hidroxilados del praziquantel, de la reivindicación 15, caracterizado además porque en la etapa de protección del grupo hidroxilo se usa una suspensión de cloruro férrico y benzaldehído en nitrometano.

17. El proceso para la obtención de los derivados 4'-hidroxilados del praziquantel, de la reivindicación 15, caracterizado además porque en la etapa de adición de las mezclas c/'s- y íra/7s-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo se lleva acabo a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se somete a agitación.

18. El proceso para la obtención de los derivados 4-hidroxilados del praziquantel, de la reivindicación 17, caracterizado además porque la agitación es aproximadamente durante una hora.

19. El proceso para la obtención de los derivados 4'-hidroxilados del praziquantel, de la reivindicación 15, caracterizado además porque en la etapa de separación de los diastereoisómeros comprende lavar la fase orgánica con solución salina, secar sobre sulfato de sodio anhidro y evaporar el disolvente a presión reducida, separando los diastereoisómeros en cromatografía preferentemente en columna.

. El proceso para la obtención de los derivados 4'-hidroxilados del praziquantel, de la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente de acoplamiento es preferentemente hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio.

21. Los compuestos que se obtienen del proceso de la reivindicación 15, caracterizados porque presentan la estructura química general VII ó VIII: VII VIII en donde el sustituyente R se selecciona de un grupo electrodonador, electroatractor preferentemente un átomo de hidrógeno.