PT100672B

PT100672B - Processo para a preparacao de intermediarios de sertralina e compostos assim obtidos

Info

Publication number: PT100672B
Application number: PT100672A
Authority: PT
Inventors: Michael Trevelyan Williams
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-07-11
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1999-06-30
Also published as: EP0594666A1; ATE127779T1; FI112210B; IE922248A1; GR3017766T3; DE69204840D1; GB9114947D0; ES2078749T3; IE67822B1; FI940106A; JPH06509080A; JP2566374B2; CA2109817C; DK0594666T3; US5463126A; DE69204840T2; PT100672A; FI940106A0; WO1993001162A1; EP0594666B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS DE SERTRALINA E

COMPOSTOS ASSIM OBTIDOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação da forma cis-estereoisomérica substancialmente geometricamente pura de um composto da fórmula (I) e da forma cis-estereoisomérica substancialmente geométrica e opticamente pura de um composto da fórmula (II):

em que R¹ é H não resolvido, ou ^C ₁“C₄ alquilo, e S representa * indica um centro assimétrico a configuração absoluta de um

centro assimétrico resolvido, bem como aos compostos assim obtidos.

No primeiro caso, o processo consiste na catalítica de um composto da fórmula (III):

hidrogenação em que R¹

é tal como foi definido para a fórmula (I) ·

Os compostos são intermediários para a preparação do agente anti-depressivo conhecido como sertralina.

Este invento relaciona-se com novos análogos de cis-N-alcanoil-N-metil-4-(3,4-diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina, que são intermediários chave num novo processo para a preparação da setralina, juntamente com intermediários para esse fim e processos para a sua preparação.

Uma apresentação específica do invento relaciona-se com a forma estereoisomérica (1S,4S) dessas cis-N-alcanoil-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilaminas, intermediários para esse fim e processos para a sua preparação. Estas novas tetrahidronaftilaminas cis-dissubstituidas em 1,4 e processos para esse fim são particularmente vantajosos na síntese do agente anti-depressivo conhecido como setralina, ou cis-(lS,4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina, a qual é apresentada na patente dos E.U.A. No. 4.536.518 e no Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1508.

Os novos compostos do presente invento foram tornados disponíveis pela inesperada descoberta de que o cis-isómero requerido pode ser gerado estereoselectivamente, com elevado rendimento, por hidrogenação catalítica do precursor apropriado N-alcanoil-N-metil-4-(3,4-diclorofenil) -1,2-dihidro-l-naftilamina, permitindo uma rápida remoção do trans-isómero não desejado. Com maior importância, quando o próprio precursor é opticamente puro e o substituinte 1-(N-alcanoil)metilamino possui a configuração S, a sua hidrogenação catalítica proporciona o cis-(lS,4S)-enantiómero com elevado rendimento e com elevada estereoselectividade, obviando desse modo a necessidade de um estádio final de separação óptica a fim de separar a sertralina do cis-(lR,4R)-enantiómero não desejado.

Assim o presente invento proporciona:

a) a forma cis-estereoisomérica substancialmente geometricamente pura, consistindo numa mistura racémica dos enantiómeros cis-(1S,4S) e cis-(lR,4R), de um composto da fórmula:

em que R¹ é H ou ^Ci^-C4 alquilo e * indica um centro assimétrico não separado;

b) a forma cis-estereoisomérica substancialmente geometricamente e ópticamente pura, consistindo no cis-(lS,4S) enantiómero, de um composto da fórmula:

Cl

em que R¹ é H ou C^-C alquilo e S representa a configuração absoluta de um centro assimétrico separado;

c) um processo para a preparação de uma forma cis-estereoisomérica substancialmente geométricamente pura de um composto da fórmula (I) ou a forma cis-estereoisomérica substancialmente geométricamente e ópticamente pura de um composto da fórmula (II) submetendo, respectivamente, um composto da fórmula:

em que R¹ e S são tal como foram préviamente definidos para as fórmulas (I) e (TI), num solvente apropriado, a hidrogenação na presença de platina ou de paládio como catalisador;

d) novos intermediários das fórmulas (III) e (IV) .

Grupos alquilo contendo três ou quatro átomos de carbono podem ter cadeia linear ou ramificada.

A expressão substancialmente geométricamenté pura significa que os compostos da fórmula (I) contêm menos de 4%, e de preferência menos de 2%, do par diastereoisomérico não desejado dos trans-(IS,4R) e (1R,4S)-enantiómeros. A expressão substancialmente geométricamente e ópticamente pura significa que o

composto da fórmula (II) contem menos de 4%, e de preferência menos de 2%, do trans-(IS,4R)-enantiómero não desejado.

Nas definições atrás referidas dos compostos das fórmulas (I), (II), (III) e (IV), de preferência R^ é H ou metilo.

Os compostos proporcionados pelo presente invento podem ser prepardos como se segue:

1. Um composto da fórmula (I) é preparado por hidrogenação de um composto da fórmula (III), na presença de óxido de platina, num solvente apropriado, por exemplo tetrahidrofurano, acetato de etilo ou etanol. Tipicamente a reacção é conduzida sob uma pressão de cerca de 50 p.s.i. (3,45 bar) de hidrogénio e a uma temperatura de 20 a 25°C durante 1 a 2 horas. O produto da fórmula (I) pode então ser isolado e purificado por técnicas convencionais, por exemplo por remoção do catalisador por filtração, evaporação sob vácuo do filtrado, em seguida cristalização do resíduo crú a fim de remover quantidades pequenas do isómero trans não desejado. Alternativamente, a separação dos isómeros cis e trans pode^ ser efectuada após remoção do grupo N-alcanoilo para fornecer um composto da fórmula (IX), em que * é tal como foi préviamente definido, no passo seguinte da sequência sintética indicada no Esquema 1.

sertralina _C1

grupo N-alcanoilo de um composto da fórmula (I), o isómero principal do resíduo crú atrás mencionado, é removido por hidrólise usando uma base inorgânica aquosa tal como um sal de hidróxido de metal alcalino, de preferência hidróxido de potássio, sob a forma de uma solução molar 10 em água. Tipicamente a hidrólise é realizada em etileno glicol à temperatura de refluxo do meio de reacção durante de 2 horas a 4 dias. Para um composto da fórmula (I) em que R¹ é Η, o grupo N~alcanoilo é removido de preferência por hidrólise acídica usando um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico, num solvente apropriado tal como 2-propanol, 1,4-dioxano ou acetato de etilo, à temperatura de refluxo do meio da reacção durante de 2 a 8 horas. O produto (IX) é então isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo técnica extractiva, cromatografia de coluna facultativa a fim de remover quantidades pequenas do trans-isómero não desejado, e conversão no sal hidrocloreto. Este sal pode então ser processado por meio do processo de separação descrito na Patente dos E.U.A. No. 4.536.518 a fim de proporcionar o cis-(1S,4S)-enantiómero (sertralina).

Um composto da fórmula (III) requerido para a preparação de um composto da fórmula (I) pode ser obtido pela via indicada no Esquema 1, em que R , * e S sao tal como foram préviamente definidos, usando processos convencionais.

Assim, tipicamente, um composto da fórmula (VIA) em que R é C^-C^ alquilo pode ser preparado por acilação de um composto da fórmula (VA) ou com um haleto ácido da fórmula (C^-C^ alquil)CO(C1 ou Br) ou com um anidrido ácido da fórmula [(C^-C^ alquil)C0]₂0. Quando é utilizado um haleto de acilo a reacção pode ser realizada a de 0 a 25°C, de preferência a de 5a 10°C, num solvente orgânico apropriado, por exemplo diclorometano, e na presença de um aceitador de ácido, por exemplo trietilamina.

Quando é usado um anidrido ácido a reacção pode ser conduzida a até a temperatura de refluxo do meio da reacção, de preferência a 100°C, num solvente compatível apropriado, por exemplo um ácido carboxílico da fórmula (^Ci^-C4 alquil)CO₂H. Para se obter um composto da fórmula (VIA) em que R^ é Η, o composto (VA) ê formilado usando anidrido acético-fórmico que pode ser gerado pela adição de 98% de ácido fórmico a anidrido acético agitado, tipicamente entre 0 e 10 °C. O anidrido misto recentemente preparado é então feito reagir com o composto (VA) num solvente apropriado, por exemplo ácido fórmico a 98%, a de 5 a 25°C.

A conversão de um composto da fórmula (VIA) numa cetona da fórmula (VIIA), por meio de uma reacção de oxidação benzílica, pode ser efectuada com uma série de agentes de oxidação tais como um sal de permanganato inorgânico, nitrato de amónio e cério (IV), acetato de cobalto (III) ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona, num solvente apropriado. De preferência a reacção é realizada usando equivalentes 3-5 moleculares de permanganato de potássio em acetona aquosa na presença de um reagente tampão tal como um sal de metal alcalino, ou alcalino terroso, por exemplo sulfato de magnésio. 0 oxidante pode ser adicionado fraccionadamente de um modo controlado, a fim de moderar a reacção potencialmente vigorosa, a uma solução do substrato (VIA) a de 5 a 30°C. Subsequente a esta adição, aquecimento da mistura da reacção a de 30 a 50°C pode ser requerido a fim de completar a oxidação.

Um composto da fórmula (VIIIA) pode ser preparado estereoselectivamente a partir de um composto da fórmula. (VIIA) usando um haleto de 3,4-diclorofenilmagnésio, de preferência o iodeto, em condições de reacção de Grignard normalizadas. Assim, tipicamente, uma solução do substrato cetónico (VIIA) num solvente apropriadamente compatível, por exemplo tolueno seco ou tetrahidrofurano seco, é adicionada a uma solução preparada

recentemente do reagente de Grignard num solvente apropriado tal como éter dietílico seco, a uma temperatura variando entre 5 e 25 °C, em condições anidras. A reacção é deixada continuar a de 20-25°C durante de 4 a 24 horas e a mistura pode ser aquecida sob refluxo durante até 1 hora, se necessário, a fim de promover uma melhor conversão de (VIIA) em (VIIIA). Quantidades mais pequenas de trans-alcool podem ser removidas, se requerido, por cromatograf ia de coluna e/ou cristalização.

A transformação de um álcool terciário da fórmula (VIIIA) num alqueno da fórmula (III) pode ser realizada numa série de condições tais como apenas aquecimento, com oxicloreto de fósforo em piridina, com acetato de sódio em anidrido acético, ou com 4-dimetilaminopiridina em anidrido acético. De preferência, contudo, a hidratação é efectuada usando um ácido de Lewis num solvente apropriado, por exemplo trifluoreto de boro em ácido acético glacial, a mais ou menos a temperatura ambiente.

2. Um composto da fórmula (II) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (IV) de um modo análogo ao atrás descrito para a .preparação do composto (I) a partir do composto (III). Neste caso contudo o produto principal a partir da hidrogenação catalítica é o cis-(lS,4S)-enantiómero simples (II). De novo, a separação dos isómeros cis e trans é realizada mais convenienetemente após remoção do grupo N-alcanoilo, que fornece sertralina directamente (ver Esquema 2), embora a cristalização do produto de hidrogenação crú seja suficiente para remover quantidades menores do trans-(IS,4R)-enantiómero não desejado.

O grupo N-alcanoilo do composto (II), o componente principal da reacção de hidrogenação atrás mencionada, pode ser removido pelos métodos de hidolise aqui anteriormente descritos para a conversão de (I) em (IX) - ver Esquema 1.

Esquema 2

Cl

Um composto da fórmula (IV) requerido para a preparação de um composto da fórmula (II) pode ser obtido a partir do composto (VB) pela via indicada no Esquema 2, em que R¹, * e S são tal como foram préviamente definidos, usando os processos descritos para a preparação de um composto da fórmula (III) a partir do composto (VA) - ver Esquema 1. Neste caso contudo uma separação anterior da amina (VA) é efectuada para proporcionar o enantiómero-S (VB) ópticamente puro. A separação é realizada de um modo convencional por cristalização fraccionada de um sal da amina (VA), formada com um ácido ópticamente puro tal como ácido sulfónico ou carboxílico, de preferência ácido (2S,3S) (-) tartárico ou N-acetil-(S)-fenilalanina, a partir de um solvente apropriado por exemplo água ou etanol. A amina livre (VB) é então libertada por tratamento do sal amina separado com uma base, tipicamente uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou de potássio.

A amina (VB) pode também ser obtida por redução assimétrica do precursor de imina, que é directamente acessível a partir de α-tetralona e metilamina, por métodos bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica.

invento será agora mais particularmente ilustrado pelos Exemplos experimentais que se seguem. A pureza dos compostos foi monitorizada por cromatografia de placa delgada (TLC) usando placas Merck Kieselgel 60 ^54' ^{Os es}P^ectros de rotina de ^H-ressonância magnética nuclear (rmn) foram registados usando um 13 espectrometro Nicolet QE-300 e espectros C rmn foram registados usando um espectrometro Bruker 250; eram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. As experiências do efeito Nuclear Overhauser (nOe) foram conduzidas usando um espectrometro Bruker 250.

EXEMPLO 1

N-(1,2,3,4-Tetrahidro-l-naftil)-N-metilacetamida

Uma solução agitada de hidrocloreto de N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina (70,2 g) em água (400 ml) foi basifiçada até pH de cerca de 11, pela adição de uma solução aquosa 10N de hidróxido de sódio (40 ml), e extraida com diclorometano (250 ml, e em seguida 100 ml). Os extractos orgânicos agitados, combinados foram tratados com trietilamina (40,5 g), arrefecidos até 5 °C, e cloreto de acetilo (31,4 g) foi então adicionado gota a gota durante 40 minutos, mantendo a temperatura da reacção abaixo de 10°C. Após agitação durante mais 20 minutos a solução foi lavada com água (100 ml), solução aquosa IN de hidróxido de sódio (100 ml) e água (100 ml). A evaporação sob vácuo da solução de diclorometano deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo móvel castanho (72,8 g, 100%); Rf 0,69 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5). Ensaio GLC numa coluna 2,lm x 4m 3% OV-17, temperatura programada de 100°C a 250°C a 10°C/minuto, revelou que o produto tinha uma pureza de 99,9% (tempo de retenção 13,8 minutos).

¹H-rmn (300MHz, CDC1 ): δ = 1,64-1,92 (m, 2H) , 1,95-2,14 (m, 2H), I 2,13 e 2,19 (2 singlets rotameros CH^ acetilo, 3H), 2,67 e 2,72 (2 singlets rotameros NMe, 3H) , 2,76-2,90 (m, 2H) , 4,97-5,07 e

5.91-6,00 (2 multiplets rotameros, 1H), 6,98-7,24 (m, 4H), p.p.m.

N-(1,2,3,4-Tetrahidro-4-ceto-l-naftil)-N-metilacetamida

EXEMPLO 2

Uma solução agitada de N-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-N-metilacetamida (93,4 g) em acetona (1.050 ml) foi tratada com sulfato de magnésio heptahidrato (139,4 g) e água (350 ml) e a mistura foi arrefecida até 5°C. Permanganato de potássio sólido (232,3 g) foi adicionado fraccionadamente durante 2 horas com arrefecimento para manter a temperatura da reacção abaixo de 35°C. A mistura foi aquecida, mantida a de 45 a 50°C durante 40 minutos, filtrada e os sólidos foram lavados com acetona (5 x 100 ml). 0 filtrado combinado e produtos de lavagem foram evaporados sob vácuo a fim de remover a acetona, e a solução aquosa resultante foi extraida com diclorometano (3 x 150 ml). Os extractos orgânicos foram evaporados sob vácuo para dar origem a um óleo (76 g) o qual foi agitado com éter dietílico (200 ml); separou-se um sólido que foi recolhido por filtração (69 g). Este sólido foi transformado de novo em pasta com éter dietílico recente (100 ml), recolhido e seco para dar origem ao composto do título sob a forma de cristais brancos (61,7 g, 61,8%), p.f. 101-103°C; Rf 0,54 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5). Encontrados: C, 71,97; H, 6,96; N, 6,51; ^C13^H15^NO ₂ requere C, 71,85; H, 6,96; N, 6,44%. Ensaio GLC numa coluna 2,lm x 4 mm 3% OV-17, temperatura programada de 100° a 220°c a 10^QC/minuto, revelou que o produto tinha uma pureza de 99,2% (tempo de retenção 22,0 minutos).

¹H-rmn (300MHz, CPC1₃):: δ = 2,17-2,33 (m, 2H), 2,29 e 2,31 (2 singlets rotameros CH^ acetilo, 3H), 2,70-2,94 (m, 2H), 2,77 e 2,83 (2 singlets rotameros NMe, 3H), 5,18-5,26 e 6,19-6,28 (2 multiplets rotameros, 1H), 7,10-7,24 (2 doublets rotameros aromáticos, 1H), 7,36-7,51 (m, 1H), 7,53-7,66 (m, 1H) , 8,07-8,14 (d, 1H) p.p.m.

Exemplo 3 (IR*, 4S*)-N-Γ 4-(3,4-Diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-l-naftill-N-metilacetamida

Fragmentos de magnésio (2,04g) e um cristal de iodo foram agitados em éter dietílico seco (24 ml) enquanto uma solução de 1,2-dicloro-4-iodobenzeno (23,17 g) em éter dietílico seco (60 ml) era adicionada durante 15 minutos. A mistura foi agitada durante 15 minutos e submetida a refluxo durante mais 15 minutos a fim de completar a formação do reagente de Grignard. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e uma solução de N-(1,2,3,4-tetrahidro-4-ceto-l-naftil)-N-metilacetamida (12,3 g) em tetrahidrofurano seco (134 ml) foi adicionada durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, aquecida sob refluxo durante 30 minutos, arrefecida e tratada com ácido sulfúrico aquoso 4N (30 ml). A fase aquosa inferior foi separada e eliminada, adicionou-se diclorometano, e a solução foi lavada com água (2x25 ml). A camada orgânica foi evaporada sob vácuo para dar origem a uma mistura de isómeros racémicos cis-(lR*,4S*) e trans-(IR*,4R*) (relação 87:13 respectivamente por técnicas de espectroscopia rmn) sob a forma de uma goma castanho claro (24,5 g) que foi agitada com éter dietílico (150 ml) durante 1 hora, sendo então filtrada, para dar origem ao composto do título sob a forma de cristais de cor creme (10,2 g, 49,5%), p.f. 146-148°C; Rf 0,41 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5). Encontrados: C,62,96; H, 5,24; N, 4,00 ú h _nCl_nNCk iy 2 2 requere C, 62,65; H, 5,26; N, 3,85%. Ensaio GLC numa coluna 2,lm x 4 mm 3% OV-17, temperatura programada de 100° a 275°C a 10°C/minuto, revelou que o produto apresentava uma pureza de 96% (tempo de retenção 41,5 minutos) contendo 3% de cetona recuperada.

¹H-rmn (300MHz, CPC1₃):: δ = 1,48-1,65 (m, 1H) , 1,73-1,95 (m, 1H),2,18-2,41 (m, 2H), 2,21 e 2,29 (2 singlets rotameros CH₃acetilo, 3H), 2,66 e 2,73 (2 singlets rotameros NMe, 3H) , 5.06-5,15 e 5,95-6,03 (2 multiplets rotameros, 1H) , 6,90-7,47 (m, 7H), p.p.m.

EXEMPLO 4

Ν-Γ4- (3,4-Diclorofenil) -1,2-dihidro-l-naftil]-N-metilacetamida

Uma solução de (lR*,4S*)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-l-naftil]-N-metilacetamida (5 g) em ácido acético glacial (50 ml) foi tratada com trifluoreto de boro eterato (2 ml) e agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A solução foi vertida para água (100 ml), extraida com diclorometano (2x50 ml) e os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 ml). A solução de diclorometano foi então evaporada sob vácuo e a espuma residual (4,8 g) foi cromatografada sobre sílica (200 g) fazendo-se a eluição com hexano-clorofórmio (1:2), clorofórmio e em seguida clorofórmio-metanol (9:1). A evaporação sob vácuo das fracções requeridas deu origem ao produto sob a forma de um óleo (3,6 g, 75,7%); Rf 0,22 (sílica; clorofórmio) e 0,58 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5). Ensaio GLC numa coluna 2,lm x 4 mm 3% OV-17, realizado isotérmicamente a 250°C, revelou que o produto apresentava uma pureza de 98%.

^H-rmn (300 MHz, CDCK) : δ = 2.24 e 2,25 (2 singlets rotameros CH₃ acetilo, 3H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,91 e 2,93 (2 singlets rotameros NMe, 3H), 5,19-5,30 e 6,02-6,08 (2 multiplets rotameros, 1H), 6,09-6,19 (m, 1H), 6,97-7,25 (m, 7H), p.p.m..

EXEMPLO 5 cis-(IR*,4R*)-Ν-Γ4-(3,4-Diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-l-neftill-N-metilacetamida

Uma solução de N-[4-(3,4-diclorofenil)-l,2-dihidro-l-naftil]-N-metilacetamida (0,5 g) em tetrahidrofurano (12,5 ml) foi hidrogenada sobre óxido de platina (0,1 g) à temperatura ambiente e 50 p.s.i. (3,45 bar) durante 1,25 horas. 0 catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar origem ao produto crú sob a forma de um óleo (0,50 g, 99,4%); Rf 0,19 (sílica; clorofórmio). Um ensaio ¹H-rmn (300 MHz, CDCl^) deste material revelou tratar-se de uma mistura 70:30 do cis-isómero (6 = 4,17-4,28 ppm, m, para o protão H₄) e o trans-isómero (6 = 4,00-4,12 ppm, m, para o protão H₄), respectivamente.

A separação dos isómeros cis e trans é realizada com maior eficácia apó a remoção do grupo acetilo. Contudo, a cristalização de uma amostra do produto crú a partir de éter dietílico proporcionou uma amostra de referência do composto do título sob a forma de cristais brancos, p.f. 93-95°C, Rf 0,60 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5). Encontrados: C, 65,99; H, 5,45; N, 4,54. C_igH₁₉Cl₂O requere C, 65,52; H, 5,50; N, 4,02%.

EXEMPLO 6

Hidrocloreto de cis-(IR*,4R*)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina

Uma solução de cis-(lR*,4R*)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil]-N-metilacetamida (2,0 g mistura cis/trans) em etileno glicol (40 ml) foi tratada com solução

aquosa IN de hidróxido de potássio (20 ml) sendo em seguida aquecida sob refluxo durante 81 horas. A mistura arrefecida foi diluida com água (25 ml), acidificada até pH 1 com ácido clorídrico concentrado (21 ml) e extraída com diclorometano (2x50 ml). Os extractos foram evaporados sob vácuo para dar origem a uma goma amarela (1,83 g) que foi cromatografada sobre sílica (73 g), fazendo-se a eluição com clorofórmio e em seguida com uma mistura clorofórmio/metanol. A eluição com clorofórmio recuperou o material de partida (1,46 g, recuperação de 73%), enquanto que a mistura clorofórmio/metanol eluiu primeiro o produto sob a forma da sua base livre (0,080 g, 4,5%) e em .seguida as fracções mistas cis e trans.

A base cis-amina (9,080 g) em 2-propanol (0,6 ml) foi tratada com uma solução 2-propanólica de cloreto de hidrogénio (0,3 ml de solução p/v a 24%) e granulada durante 2 horas. A filtração deu origem ao produto (0,078 g; rendimento do passo 3,8%) sob a forma de cristais brancos, p.f. 275-277°C; Rf 0,13 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5). Encontrados: C, 59,89; H, 5,42; N, 4,16. C₁₇H₁₇C1₂N; HC1 requere C, 59,58; H, 5,29; N, 4,09%.

EXEMPLO 7 (S)(+)-N-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina (a) Uma solução fria de N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-neftilamina (3,87 g) em etanol (77,5 ml) foi adicionada a uma solução quente de N-acetil-(S)-fenilalanina (5,0 g) em etanol (75 ml)- A solução transparente foi arrefecida a fim de induzir cristalização e refrigerada a 4°C durante a noite. Filtração, lavagem com etanol (2x5 ml) e secagem deram origem ao sal crú N-acetil-(S)-fenilalanina da (s)-amina (3,61 g, 40,7%) sob a forma de cristais brancos, p.f. 190-193°C. A recristalização de 2,7 g deste material a partir de etanol (60 ml) deu origem ao sal N-acetil-(S)-fenilalanina do composto do título (2,04 g, 61,7% de rendimento total à base do enantiómero disponível) sob a forma de cristais brancos, p.f. 191-193°C, [α]^ ⁺ 34,1° (c=0,49, água). Encontrados: C,

71,74; H, 7,56; N, 7,61. ^₂2^Η28^Ν2°3 ^rec2^{uere C}' ⁷¹/⁷¹; ^Hr 7,60%.

7,66; Ν,

Uma amostra deste sal (0,7 g) foi agitada numa de água (5 ml) e diclorometano (5 ml) , e em seguida uma aquosa 5N de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota a de ajustar o pH da fase aquosa para 11. As fases foram separadas sob mistura solução fim e a fase aquosa foi lavada com diclorometano. A evaporação vácuo das camadas orgânicas combinadas deu origem ao composto título sob a forma de um óleo incolor (0,30 g, 97,9% a partir

EtOH); Rf 0,37 (sílica; acetato 15,IN; 80:20:1).

do do sal), [a]_D + 10,1° etilo, metanol, NH^ aquoso ácido de (2S,3S)(-) tartárico (160,3 g em água (b) Uma solução de (500 ml) foi tratada com N-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina (172,2 g), deixando-se a temperatura subir transparente resultante foi arrefecida a fim zação e foi granulada durante várias horas até 35°C. A solução de induzir cristalia 5°C. A filtração lavagem com água (3x50 ml) e secagem deram origem ao (-) tartárico crú da (S)-amina (198,2 g) sob a forma branco, p.f. 99-106°C. A recristalização fraccionada água deu origem título (59,3 g, sob a forma de ao sal total de 33,7% cristais bran (c=4,96, água). Encontrados: ^C15^H21^NO6' ^H2° ^re<I^uerG t sal de ácido de um sólido a partir de composto do disponível) p.f. 107-109°C, [a]

54,82; H, 7,09; N,

54,70; H, 7,04; N, 4,25%.

12,4°

4,21.

C, sal (53,6 aquecimento até 40°C.

g)

A foi dissolvido em água (150 ml) por solução foi basificada até pH 11 por

adição gota a gota de solução aquosa 5N de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com diclorometano (2x150 ml). A evaporação sob vácuo dos extractos orgânicos combinados deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (26,0 g, 96,4% a partir do sal, [a]_D + 10,4° (c=5, EtOh). Uma amostra deste óleo (0,16 g) foi acilada com cloreto de (+)-α-metoxi-a-(trifluorometil)-fenilacetilo (0,5 g) em piridina (0,75 ml) contendo tetracloreto de carbono (2,5 ml). O isolamento da amida e '^H-rmn usando o método de Mosher (J. Org. Chem. , 1969, 34., 2543) revelou que o composto do título era constituído por uma mistura 95:5 dos enantiómeros (S) e (R), respectivamente.

EXEMPLO 8 (S)(-)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-N-metilformamida

Anidrido acético (73,5 g) foi arrefecido e agitado enquanto ácido fórmico a 98% (44,2 g) era adicionado durante 30 minutos mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A solução resultante de anidrido acético-fórmico foi agitada durante mais 15 minutos a 5°C e adicionada durante 5 minutos a uma solução arrefecida, agitada de (S)(+)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil· amina (26 g) em ácido fórmico a 98% (26 ml). A solução da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, vertida para uma mistura de gelo-água (200 g) e basifiçada com uma solução aquosa 10N de hidróxido de sódio (cerca de 250 ml) até pH 10; a mistura foi então extraída com diclorometano (3x200 ml). Os extractos combinados foram lavados de novo com ácido clorídrico aquoso IN (100 ml), em seguida com água (100 ml), e evaporados sob vácuo para dar origem áo composto do título (28,69 g, 94%) sob a forma de um sólido, p.f. 52-54°C; Rf 0,80 (sílica; clorofórmio, metanol: 95:5). Um ensaio HPLC quiral numa coluna de β-ciclodextrina acetilada revelou que este material era

constituído por uma mistura 94:6 dos enantiómeros (S) e (R) , respectivamente.

Uma amostra do produto (1,5 g) foi cristalizada a partir de uma mistura de acetato de etilo (2 ml) e hexano (15 ml) para dar origem a uma amostra purificada do composto do título (0,79 g, 52,7% de recuperação) sob a forma de cristais brancos, p.f. 55-56°C, [a)_D-19,9° (c=5, EtOH), não contendo qualquer enantiómero (R) detectável por ensaio HPLC quiral. Encontrados: C, 76,29; H, 7,87; N, 7,47. C₁₂ ^H ₁₅ ^N0 requere C, 76,16; H, 7,98;

^! N, 7,40%.

EXEMPLO 9 ( S)(-)-N-(1,2,3,4-Tetrahidro-4-ceto-l-naftil)-N-metilformamida

A uma solução arrefecida de (S)(-)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-N-metilformamida (26 g) em acetona (585 ml) foi adicionado sulfato de magnésio heptahidrato (78 g), água (195 ml) e em seguida, fraccionadamente durante 1 hora, permanganato de potássio (104 g). A mistura foi agitada durante 6 horas com arrefecimento com banho de água a fim de manter a temperatura da reacção abaixo de 30°C, sendo então filtrada e sendo a massa lavada com acetona (2x150 ml). 0 filtrado e os produtos de lavagem foram combinados, tratados com solução aquosa a 10% de metabissulfito de sódio (240 ml) e extraída com diclorometano (600 ml e em seguida 300 ml). Os extractos combinados foram > evaporados sob vácuo até se obter um óleo (21,1 g) o qual foi cromatografado sobre sílica (805 g), fazendo-se a eluição com uma mistura diclorometano/metanol (98:2) para dar origem ao produto sob a forma de um óleo (12,36 g, 44,3%); Rf 0,18 (sílica; acetato de etilo) e 0,85 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5).

Uma amostra do produto (1,16 g) foi triturada com éter dietílico (20 ml) a fim de induzir cristalização, dando origem a uma amostra purificada do composto do título (0,75 g), p.f. 90-92°C, [a]_D-52,7° (c=0,5, EtOH). Encontrados: C, 70,42; H, 6,46; N, 6,89. ^C ₁₂ ^H13^N°2 ^ret3^{uere C}' ⁷⁰,⁹²7 H, 6,45; N, 6,64%.

EXEMPLO 10 (IS,4R) (+)-N-Γ 4-(3,4-Diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi— 1-naftill-N-metilformamida

Fragmentos de magnésio (0,89 g) e um cristal de iodo foram agitados em éter dietílico seco (25 ml) enquanto uma solução de 1,2-dicloro-4-iodobenzeno (10,08 g) em éter dietílico (25 ml) era adicionada durante 10 minutos. Depois da exotermia desaparecer, a mistura foi aquecida sob refluxo durante mais 15 minutos a fim de completar o consumo do metal magnésio. A mistura foi então arrefecida até 5°C e uma solução de (S)(-)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-4-ceto-l-naftil)-N-metilformamida (5 g) em tolueno seco (100 ml) foi adicionada dirante 10 minutos. Depois de ser agitada durante 22 horas a mistura resultante foi vertida para solução aquosa a 10% de cloreto de amónio (200 ml). As fases foram separadas, a camada aquosa foi lavada com tolueno (25 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob vácuo para dar origem a uma mistura dos enantiómeros cis-(lS,4R) e trans-(1S,4S) (relação 87:13 respectivamente por técnicas espectroscópicas por rmn) sob a forma de um óleo escuro (11,7 g), o qual foi cromatografado sobre sílica (500 g). A eluição com misturas de hexano-acetato de etilo (1:2 a 1:4) deu origem ao composto do título sob a forma de uma espuma (3,52 g, 40,8%); Rf 0,37 (sílica; acetato de etilo) e 0,50 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5) que era suficientemente puro para utilização no passo seguinte.

Uma pequena amostra de referência do produto purificado foi obtida por cristalização lenta a partir de uma mistura de éter dietílico-hexano (6:4). 0 composto do título foi obtido sob a forma de cristais esbranquiçados, p.f. 124-126°C, [a)_D + 21,9° (c=0,5, EtOH). Encontrados: C, 61,54; H, 4,73; N, 3,92; C18H17CI2NO2 requere C, 61,72; H, 4,89; N, 4,00%.

EXEMPLO 11 (S) (-)-N-Γ4-(3,4-Diclorofenil)-1,2-dihidro-l-naftill-N-metilformamida

Uma solução de (IS,4R)(+)-N-[4-(3,4-diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-l-naftil]-N-metilformamida (2g) em ácido acético glacial (20 ml) foi tratada com trifluoreto de boro eterato (0,8 ml) e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi vertida para água (40 ml), extraída com clorofórmio (2x20 ml) e os extractos de clorofórmio combinados foram lavados de novo com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 20 ml). A solução de clorofórmio foi evaporada sob vácuo e o sólido vítreo residual (2,03 g) foi cromatografado sobre sílica (100 g) fazendo-se a eluição com misturas de hexano-acetato de etilo (1:1 a 1:4). A evaporação sob vácuo das fracções requeridas deu origem ao produto sob a forma de um produto vítreo (0,90 g, 47,4%), Rf 0,24 (sílica; clorofórmio); [a]_D-50° (c=0,5, EtOH). Encontrados: C, 64,93; H, 4,80; N, 3,83. ^c ₁₈ ^Hi5^C12^N0 requere C, 65,08; H, 4,55; N, 4,22%.

¹H-rmn (300MHz, CPC1₃): δ = 2,57-2,84 (m, 2H), 2,89 e 2,94 (2 singlets rotameros NMe, 3H), 4,90-4,99 e 5,82-5,91 (2 multiplets rotameros, 1H), 6,07-6,14 (m, 1H), 7,00-7,55 (m, 7H), 8,19 e 8,30 (2 rotameros CH formilo, 1H) p.p.m.

EXEMPLO 12 cis-(IS,4S)(+)-Ν-Γ4-(3,4-Diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftill-N-metilformamida

Uma solução de (S)(-)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2-dihidro-l-naftil]-N-metilformamida (0,64 g) em tetrahidrofurano (10 ml) foi hidrogenada sobre óxido de platina (0,31 g) à temperatura ambiente e 50 p.s.i. (3,45 bar) durante 1,5 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar origem ao produto crú sob a forma de uma goma (0,62 g, 96,9%). Um ensaio ^H-rmn (300 MHz, CDCl^) deste material revelou que se tratava de uma mistura 88:12 dos requeridos (1S,4S) cis-isómero (5 = 4,19-4,27 ppm, m, para o protão H₄) e o (1S,4R) trans isómero (δ = 4,05-4,14 ppm, m, para o protão H₄), respectivamente .

A separação dos isómeros cis e trans é efectuada mais eficientemente após remoção do grupo formilo. Contudo, a cristalização de uma amostra do produto crú a partir de uma mistura de acetato de etilo-hexano (1:7) proporcionou uma amostra de referência do composto do título sob a forma de microcristais brancos, p.f. 86-87°C; Rf 0,65 (sílica; clorofórmio, metanol; 95:5); [aJ_D+ 24,3° (c=0,57, EtOH). Encontrados: C, 64,02; H, 5,16; N, 4,17. C_lgH₁₇Cl₂NO requere C, 64,67; H, 5,13; N, 4,19%.

¹H-rmn (300 MHZ, CDCip: δ = 1,72-1,87 (m, 1H), 1,89-2,15 (m,

2H), 2,26-2,40 (m, 1H), 2,75 e 2,79 (2 singlets rotameros .2 NMe, 3H), 4,19-4,27 (m, 1H), 4,74-4,83 e 5,72-5,80 (2 multiplets rotameros, 1H), 6,79-7,40 (m, 7H), 8,30 e 8,35 (2 rotameros CH formilo, 1H) p.p.m.

EXEMPLO 13

Hidrocloreto de cis-(lS,4S)(+)-N-Metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina (hidrocloreto de sertralina)

Uma solução de cis-(lS,4S)(+)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil]-N-metilformamida (0,35 g de mistura cis-trans 88:12 do Exemplo 12) em 2-propanol (3,5 ml) foi tratada com ácido clorídrico aquoso concentrado (1,05 ml) e aquecida sob refluxo durante 6 horas. A solução foi arrefecida durante a noite e uma primeira colheita do produto foi recolhida por filtração (0,126 g). O filtrado foi concentrado até um terço do seu volume, diluido com hexano (1 ml), arrefecido durante a noite e filtrado até dar origem a uma segunda colheita do produto (0,134 g). As duas colheitas foram combinadas e transformadas em pasta em 2-propanol (1 ml) durante a noite. A filtração deu origem ao produto (0,25 g, 69,4%) sob a forma de cristais brancos, p.f. 237-240°C; [a] + 40,6° (c=l,0, HC1 metanólico N/20).

N.B. N-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina (composto VA) pode ser obtido de acordo com Coli. Czech. Chem. Commun., 1973, 38,

1159.

Lisboa, 9 de Julho de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR GORDON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA is. - Processo para a preparação da forma cis-estereoisomérica substancialmente geometricamente pura de um composto da fórmula:

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 · em que R é H ou alquilo e * indica um centro assimétrico não resolvido, caracterizado por compreender a hidrogenação catalítica de um composto da fórmula:

em que R é tal como foi definido para a fórmula (I) 23. - Processo para a preparação da forma cis-estereoisomérica subtancialmente geométrica e opticamente pura de um c.omposto da fórmula: era que é H ou C^-C^ e S representa a configuração absoluta de um centro assimétrico resolvido, caracterizado por compreender a hidrogenação catalítica de um composto da fórmula:

Τϊΐ em que R e S são tal como foram definidos para a fórmula (II)
3~. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por que o catalisador de hidrogenação ser platina ou paládio.

42. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o catalisador de hidrogenação ser platina.
5-. - Forma cis-estereoisomérica substancialmente •v geometricamente pura, caracterizada por ser de um composto da fórmula:

1 ...

em que R e H ou C₁~C₄ alquilo e * indica um centro assimétrico não resolvido.
6^. - Forma cis-estereoisomérica substancialmente geométrica e opticamente pura, caracterizada por ser de um composto da fórmula:

em que R e H ou ^c-|_“^c ₄ alquilo absoluta de um centro assimétrico e S representa a resolvido.

configuração χ’-72. - Composto, caracterizado por apfêséntar a fórmula (III) tal como foi definida na reivindicação 1.

82. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (IV) tal como foi definido na reivindicação 2.

92. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8 ou processo de acordo com qualquer uma das reivindi1 cações 1 a 4, caracterizados por R ser H ou metilo.