CN117447387A - 一种利特昔替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利特昔替尼关键中间体的制备方法，本发明属于药物合成技术领域。本发明以6‑甲基烟酸为起始原料，经过催化氢化还原吡啶环、哌啶氨基保护、手性胺拆分游离得到光学纯的羧酸，后经Curtius重排、脱除保护基得到目标化合物，本发明制备方法原辅材料价廉易得，反应条件温和，操作简便安全，生产过程绿色环保，拆分后的异构体可外消旋化循环利用，收率高成本低，具有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利特昔替尼关键中间体的制备方法。
背景技术
利特昔替尼(Ritlecitinib，PF-06651600)是辉瑞公司开发的一款新一代口服靶向共价激酶抑制剂，对Janus激酶3(JAK3)和表达于肝细胞癌(TEC)激酶家族中的酪氨酸激酶成员具有高选择性，能够抑制白细胞介素-15(IL-15)和CD-8细胞因子的信号传导，这两种细胞因子是驱动免疫系统杀伤毛囊细胞的重要因素。Ritlecitinib于2018年9月获得美国FDA授予治疗斑秃的突破性疗法认定，同时也正在进行治疗白癜风、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等的研究评估。
2022年6月7日，CDE公示拟将辉瑞的Ritlecitinib胶囊纳入突破性治疗，用于治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)。而手性的2-甲基哌啶-5-胺盐酸盐(Ⅰ)是合成利特昔替尼的关键中间体，其结构式为如式I。
文献J.Med.Chem.2017,60,1971-1993和专利WO2015083028报道了该化合物的制备方法，其中与本发明相关的制备方法，其具体合成路线如下：
该路线中获得关键中间体的方法是通过超临界色谱(SFC)分离，且得到含有目标物的一对对映异构体混合物。收率低，成本高，不适于大量制备。
文献Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880及专利WO2020084435公开了该关键中间体的制备方法，其具体合成路线如下：
该方法使用(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸为拆分剂进行拆分。拆分剂价格昂贵，同时文献也报道了使用该拆分剂时存在剧烈放热现象，生产时控制不好存在很大的安全隐患。
专利申请文件CN201911417506公开了该关键中间体的制备方法，其具体合成路线如下：
该方法与上述路线类似，只是拆分剂相对易于获得。但是最后一步拆分，势必会造成大量物料浪费，导致成本过高。
文献Tetrahedron 2021，101，132503报道了该关键中间体的制备方法，其具体合成路线如下：
该路线以叔丁氧羰基保护的非天然D-构型焦谷氨酸为起始原料，经甲基格氏试剂加成，还原酯基，甲磺酰基保护，苄胺环化，脱除叔丁氧羰基保护基后用N-乙酰基-L-亮氨酸进行拆分，得到目标中间体。格氏反应需无水无氧条件，操作要求高。而且同样存在最后一步拆分，成本较高。
综上所述，现有已报道的路线均为拆分条件，拆分步骤收率仅为30％左右，其余对映异构体及非对映异构体无法外消旋化后循环套用，总收率低，成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利特昔替尼关键中间体的制备方法，以解决现有技术拆分步骤收率低、生产成本高的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种利特昔替尼关键中间体的制备方法，所述利特昔替尼关键中间体的结构如式I：
该利特昔替尼关键中间体的制备过程如下：
步骤一：将6-甲基烟酸即式Ⅱ化合物溶于溶剂中，经催化氢化反应，得到式Ⅲ化合物；
步骤二：将步骤一制得的式Ⅲ化合物溶于溶剂中，经氨基保护，得到式Ⅳ化合物；
其中，P为氨基保护基；
步骤三：将步骤二制得的式Ⅳ化合物和手性胺拆分剂溶于溶剂，形成非对映体盐，将析出的盐分离，达不到光学纯的盐通过重结晶方法提高光学纯度，得到式Ⅴ化合物；滤液为对映异构体和非对映异构体占优势的式Ⅵ化合物和包含式Ⅴ化合物的混合物；
其中，R*-NH2代表手性胺；代表实线楔形/>或虚线楔形/>
步骤四：将步骤三制得的式Ⅴ化合物经酸化后使有机酸游离出来，得到光学纯的式Ⅶ化合物；
步骤五：将步骤四制得的式Ⅶ化合物经Curtius重排，得到式Ⅷ化合物；
步骤六：将步骤五制得的式Ⅷ化合物在氯化氢溶液中脱除叔丁氧羰基保护基，得到目标化合物式Ⅰ化合物。
本发明合成路线如下所示：
作为优选地，所述步骤三中所得滤液的回收操作如下：将步骤三分离产物后的滤液回收溶剂，得到对映异构体和非对映异构体占优势的式Ⅵ化合物和包含式Ⅴ化合物的混合物，将该混合物在碱性条件下外消旋化，在分离后得到式Ⅳ化合物，并对式Ⅳ化合物按照上述步骤三～步骤六重复操作，得到目标化合物式Ⅰ化合物。
更优地，所述外消旋化操作所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、水中的一种或多种。
更优地，所述外消旋化操作所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
作为优选地，所述步骤一中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、冰醋酸、纯化水中的一种或多种，所述步骤一中催化采用的催化剂选自钯炭、钌炭、铂炭、铑炭、雷尼镍中的一种。
作为优选地，所述步骤二中的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、水中的一种或多种；所述步骤二中的氨基保护基是苄基、苄基衍生物、苄氧羰基、酰基中的一种。
作为优选地，所述步骤三中的拆分和重结晶溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或者醇类、酮类与水的混合溶剂。
作为优选地，所述步骤三中的手性胺拆分剂选自(R)-α-苯乙胺、(R)-α-萘乙胺中的一种；所述Ⅳ化合物与手性胺拆分剂的摩尔比为1:0.5～1.5。
作为优选地，所述步骤四中所用的酸为有机酸或无机酸中的一种。
作为优选地，所述步骤六中的氯化氢溶液为盐酸或氯化氢的有机溶剂溶液。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明方法以6-甲基烟酸为原料，以替代现有技术中大多采用的2-甲基-5-氨基吡啶，6-甲基烟酸相较于2-甲基-5-氨基吡啶更为价廉易得，能够有效降低成本；
2、本发明方法工艺过程简单，操作方法简便；
3、本发明方法可以将拆分后母液中的异构体外消旋化后循环拆分，从而明显提高了产品收率，减少三废排放量，生产过程绿色环保。
具体实施方式
下面结合各实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种利特昔替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
其中，P为苄基,手性胺为(R)-α-苯乙胺。
步骤一：将式Ⅱ化合物(137.1g,1.0mol)和1000mL乙醇加入高压反应釜中，加入钌炭催化剂(13.7g，0.10W/W)。置换氮气三次后置换氢气并加压至2.5MPa，随后加热升温至40～45℃，继续反应20小时。反应完成后置换氮气并过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，得式Ⅲ化合物，直接用于下步反应。
步骤二：将苯甲醛(116.7g,1.1mol)加入到式Ⅲ化合物(143.2g,1.0mol)的甲苯(1300mL)和冰醋酸(300mL)溶液中。继续搅拌30分钟，冰水浴冷却至10℃以下，分批加入三乙酰氧硼氢化钠(275.5g,1.3mol)。加完后，自然回温至室温，继续反应2h。30％氢氧化钠溶液淬灭反应，分出有机相。水相用稀盐酸调节pH值6.0～7.0，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相后经过干燥、减压浓缩得式Ⅳ-1化合物(196.0g)，收率84.0％。LC-MS(EI):m/z＝234.17[M+H]+。
步骤三：将式Ⅳ-1化合物(100.0g，0.43mol)溶于600mL乙醇。控温65℃以下滴加(R)-α-苯乙胺(26.0g,0.21mol)。滴加完后将反应体系升温至回流反应1小时。梯度降温至10℃以下，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得式Ⅴ-1化合物(62.5g)，收率41.0％。
将得到的固体用乙醇重结晶一次，得到固体式Ⅴ-1化合物(54.5g)，收率87.2％。e.e.值98.7％。
步骤四：将式Ⅴ-1化合物(50g,0.14mol)溶于水中，稀盐酸调节pH值6.0～7.0，过滤，滤饼用水洗涤后干燥得式Ⅶ-1化合物(31.7g)，收率96.4％。
步骤五：将Ⅶ-1化合物(10.0g，42.86mmol)溶于叔丁醇(20mL)和甲苯(110mL)的混合溶剂中，随后依次加入叠氮磷酸二苯酯(13.0g,47.24mmol)和三乙胺(8.67g,85.72mmol)。反应体系加热至80℃，继续反应10小时。降至室温，向反应体系中加入水，分出有机相，依次用水，饱和盐水洗涤。减压浓缩回收溶剂得式Ⅷ-1化合物(10.2g)，收率78.3％。
步骤六：将式Ⅷ-1化合物(10.0g，32.85mmol)溶于乙酸乙酯(50mL),滴加氯化氢乙酸乙酯溶液。反应体系升温至50-55℃，继续反应6小时。梯度降温至10℃以下，继续搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得目标化合物式Ⅰ-1化合物(7.6g)，收率96.5％。LC-MS(EI):m/z＝204.20[M+H]+。
步骤七：将步骤三拆分与重结晶的两次滤液合并，得到对映异构体和非对映异构体占优势的式Ⅵ-1化合物和包含式Ⅴ-1化合物的混合物。加入固体氢氧化钾(46.5g,0.83mol)，搅拌溶解后升温至回流进行外消旋化反应。跟踪检测反应完全，减压浓缩回收溶剂，稀盐酸调pH值为9.0～10.0，加入甲苯萃取杂质，分出有机相，水相用稀盐酸调节pH值6.0～7.0，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相后经过干燥、减压浓缩得外消旋化的式Ⅳ-1化合物(46.6g)，收率46.6％。
实施例2
本实施例提供一种利特昔替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
其中，P为苄氧羰基,手性胺为(R)-α-苯乙胺。
步骤一：将式Ⅱ化合物(137.1g,1.0mol)和1000mL纯化水加入高压反应釜中，加入雷尼镍催化剂(34.3g，0.25W/W)。置换氮气三次后置换氢气并加压至4.0MPa，随后加热升温至100～105℃，继续反应24小时。反应完成后置换氮气并过滤，得式Ⅲ化合物溶液直接用于下步反应。
步骤二：将碳酸钠(233.0g,2.2mol)分批加入到式Ⅲ化合物的溶液中，冰水浴冷却至10℃以下，滴加氯甲酸苄酯(187.6g,1.1mol)。滴加完成后，自然回温至室温，继续反应2h。冰水浴冷却至10℃以下，盐酸调节pH值4.0～5.0，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤后烘干得式Ⅳ-2化合物(252.9g)，收率91.2％。
步骤三：式Ⅳ-2化合物(100.0g，0.36mol)溶于600mL丙酮和60mL水的混合溶剂中。控温65℃以下滴加(R)-α-苯乙胺(43.6g,0.36mol)。滴加完后将反应体系升温至回流反应1小时。梯度降温至10℃以下，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮淋洗，烘干后得式Ⅴ-1化合物(68.6g)，收率47.8％。
将得到的固体用丙酮水混合溶剂重结晶一次，得到固体式Ⅴ-1化合物(55.8g)，收率81.3％。e.e.值98.1％。
步骤四：将式Ⅴ-2化合物(50g,0.13mol)溶于水中，冰水浴冷却至10℃以下，盐酸调节pH值3.0～4.0，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤后干燥得式Ⅶ-2化合物(35.2g)，收率97.6％。
步骤五：将Ⅶ-1化合物(10.0g，36.06mmol)溶于叔丁醇(20mL)和甲苯(110mL)的混合溶剂中，随后依次加入叠氮磷酸二苯酯(11.9g,43.27mmol)和二异丙基乙基胺(5.59g,43.27mmol)。反应体系加热至100℃，继续反应3小时。降至室温，向反应体系中加入水，分出有机相，依次用水，饱和盐水洗涤。减压浓缩回收溶剂得式Ⅷ-2化合物(9.3g)，收率74.1％。
步骤六：将式Ⅷ-2化合物(10.0g，28.70mmol)溶于乙醇(50mL),滴加氯化氢乙醇溶液。室温下继续反应3小时。梯度降温至10℃以下，继续搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得目标化合物式Ⅰ-2化合物(8.0g)，收率97.8％。LC-MS(EI):m/z＝248.13[M+H]+。
步骤七：将步骤三拆分与重结晶的两次滤液合并，减压浓缩回收溶剂后得到对映异构体和非对映异构体占优势的式Ⅵ-2化合物和包含式Ⅴ-2化合物的混合物。加入甲醇溶解后，分批加入甲醇钠(35.7g,0.66mol)，升温至回流进行外消旋化反应。跟踪检测反应完全，减压浓缩回收溶剂，稀盐酸调pH值为9.0～10.0，加入甲基叔丁基醚萃取杂质，分出有机相，水相用冰水浴冷却至10℃以下，盐酸调节pH值4.0～5.0，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤后烘干得外消旋化的式Ⅳ-2化合物(42.5g)，收率42.5％。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述利特昔替尼关键中间体的结构如式I：
该利特昔替尼关键中间体的制备过程如下：
步骤一：将6-甲基烟酸即式Ⅱ化合物溶于溶剂中，经催化氢化反应，得到式Ⅲ化合物；
步骤二：将步骤一制得的式Ⅲ化合物溶于溶剂中，经氨基保护，得到式Ⅳ化合物；
其中，P为氨基保护基；
步骤三：将步骤二制得的式Ⅳ化合物和手性胺拆分剂溶于溶剂，形成非对映体盐，将析出的盐分离，达不到光学纯的盐通过重结晶方法提高光学纯度，得到式Ⅴ化合物；滤液为对映异构体和非对映异构体占优势的式Ⅵ化合物和包含式Ⅴ化合物的混合物；
其中，R*-NH2代表手性胺；代表实线楔形/>或虚线楔形/>
步骤四：将步骤三制得的式Ⅴ化合物经酸化后使有机酸游离出来，得到光学纯的式Ⅶ化合物；
步骤五：将步骤四制得的式Ⅶ化合物经Curtius重排，得到式Ⅷ化合物；
步骤六：将步骤五制得的式Ⅷ化合物在氯化氢溶液中脱除叔丁氧羰基保护基，得到目标化合物式Ⅰ化合物。
2.如权利要求1所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中所得滤液的回收操作如下：将步骤三分离产物后的滤液回收溶剂，得到对映异构体和非对映异构体占优势的式Ⅵ化合物和包含式Ⅴ化合物的混合物，将该混合物在碱性条件下外消旋化，在分离后得到式Ⅳ化合物，并对式Ⅳ化合物按照上述步骤三～步骤六重复操作，得到目标化合物式Ⅰ化合物。
3.如权利要求2所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述外消旋化操作所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、水中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述外消旋化操作所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、冰醋酸、纯化水中的一种或多种，所述步骤一中催化采用的催化剂选自钯炭、钌炭、铂炭、铑炭、雷尼镍中的一种。
6.如权利要求1所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、水中的一种或多种；所述步骤二中的氨基保护基是苄基、苄基衍生物、苄氧羰基、酰基中的一种。
7.如权利要求1所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中的拆分和重结晶溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或者醇类、酮类与水的混合溶剂。
8.如权利要求1所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中的手性胺拆分剂选自(R)-α-苯乙胺、(R)-α-萘乙胺中的一种；所述Ⅳ化合物与手性胺拆分剂的摩尔比为1:0.5～1.5。
9.如权利要求1所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤四中所用的酸为有机酸或无机酸中的一种。
10.如权利要求1所述的利特昔替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤六中的氯化氢溶液为盐酸或氯化氢的有机溶剂溶液。
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