JPH06509080A - セルトラリンを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 □プユー乙（２）俳 本発明は、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）を製造するための新規方法に おける重要な中間体である新規なシス−Ｎ−アルカノイル−Ｎ−メチル−４−（ ３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルア ミン同族体、ならびにその中間体およびその製造方法に関する。

本発明の特定の具体化は、このようなシス−Ｎ−アルカノイル−Ｎ−メチル−４ −（３，４−ジクロロフェニル１１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−１〜ナ フチルアミン頻の（Ｉｓ、４Ｓ）−立体異性形、その中間体およびその製造方法 に関する。これらの新規なシス−１，４−ジ置換テトラヒドロナフチルアミン類 およびそれへの方法は特に、米国特許４．５３６．５１８およびジャーナル・オ ブ・メチ゛イシナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、１９　Ｂ　４　。

２−７，１５０Ｂに開示されているセルトラリンあるいはシス−（Ｉｓ、４Ｓ） −Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチルアミンとして公知の抗うつ則の合成において特に有利である 。

本発明の新規化合物は、必要なシス−異性体が、適当なＮ−アルカノイル−Ｎ− メチル−４−（３，４−ジクロロフェニルＬ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル アミン前駆体を接触水素化し、所望でないトランス−異性体を容易に除去するこ とを可能にすることによ、デで、高収率で立体選択的に製造することができると いう予想外の発見によって入手可能になった。より重要なこととして、前駆体そ れ自体が光学的に純粋であって、ｌ−（Ｎ−アルカノイル）メチルアミノ置換基 がＳ−配置を有しているときは、その接触水素化にまり高収率でしかも高い立体 選ＩＲ性をもってシス−（ＩＳ、４Ｓ）−エナンチオマーが得られ、その結果、 最終段階のセルトラリンを所望でないシス−（ＩＲ，４Ｒ）−エナンチオマーか ら分離するための光学分割の必要性が除去される。

す゛なわち、本発明は： ａ）弐・ （式中、Ｒ’はＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり、そして０は未分割の不斉中 心を示す） の、シス−（Ｉｓ、４３）およびシス−（ＩＲ，４Ｒ）エナンチオマーのラセミ 混合物より成る、実質上幾何学的に純粋なシス−立体異性形の化合物；（式中、 Ｒ１はＨまたはＣ＋　Ｃ−アルキルであり、そしてＳは分割された不斉中心の絶 対配置を表わす） の、ノスー（ＩＳ、４Ｓ）エナンチオマーより成る、実質上幾何学的および光学 的に純粋なシス−立体異性形の化合物；（）式： 〔式中、Ｒ１およびＳは先に弐（１）および（ＩＩ）について定義した通りであ る〕の化合物に、各々、適当な溶媒中で、触媒としての白金またはパラジウムの 存在においで水素化を行なうことによって、実質上幾何学的に純粋な式（１）の シス−立体異性形の化合物または実質上幾何学的および光学的に純粋な式（ＩＩ ）のシス−立体異性形の化合物を製造する方法；ｄ）式（ＩＩＩ）および（ＩＶ ）の新規中間体；を提供する。

３または４個の炭素原子を含むアルキル基は、直鎖または分枝鎖であることがで きる。

１実實上幾何学的に純粋な」という８葉は、式（１）の化合物が、４％未満、そ して好ましくは２％未満の望ましくないトランス（ＩＳ、４Ｒ）および（ＩＲ。

４Ｓ）−−エナンチオマーのジアステレオマ一対しか含まないことを意味する。

「実質上幾何学的および光学的に純粋な」という言葉は、式（ｎ）の化合物が４ ％未満、そして好ましくは２％未満の望ましくないトランス−（ＩＳ、４Ｒ）− エナンチオマーしか含まないことを意味する。

上記の弐（［）、（Ｉｌ）、（Ｉ［Ｉ）および（ＩＶ）の化合物の定義において 、好ましくはＲ１はＨまたはメチルである。

本発明によって提供される化合物は、次のようにして製造することができる：１ 、式（１）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルま たはエタノール、中、酸化白金の存在における式（ＩＩＩ）の化合物の水素化に よって製造する。典型的には、反応は水素圧約５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５バ ール）下、温度２０ないし２５°Ｃで１ないし２時間実施する。次に式（ｒ）の 生成物を通常の技術により、例えば濾過による触媒の除去、濾液の真空蒸発、そ の後の粗残留物の結晶化による少量の所望でないトランス−異性体の除去により 、単離し精製することができる。別法として、シス−およびトランス−異性体の 分離は、反応工程ｌに描かれた合成順序の次の段階におけるＮ−アルカノイル基 の除去後に行なって、式（■）（式中°は先に定義した通りである）の化合物を 提供することもできる。

反応工程１ 前述の粗残留物の主異性体である式（＋）の化合物のＮ−アルカノイル基は、１ ０モル水溶液としてのアルカリ金属水酸化物の塩、好ましくは水酸化カリウムの ような無機塩基水溶液を用いる加水分解によって除去する。典型的にはこの加水 分解は、エチレングリコール中で反応媒質の還流温度で２時間から４日間実施す る。Ｒ１がＨである式（１）の化合物については、Ｎ−アルカノイル基の除去は 、２−プロパツール、１．４−ジオキサンまたは酢酸エチルのような適当な溶媒 中、反応媒質の還流温度で２ないし８時間、鉱酸、例えば塩酸を用いて酸性加水 分解を行なうことによって行うのが好ましい０次に生成物（ＩＸ）を通常の手順 、例えば抽出操作、場合によるカラムクロマトグラフィーによる少量の所望でな いトランス−異性体の除去、および塩酸塩への変換によって単離精製する０次に この塩を米国特許４．５３６，５１８に記載された分割手順によって処理して、 シス−（Ｉｓ、４Ｓ）−エナンチオマー（セルトラリン）を得ることができる。

式（１）の化合物の製造に必要な式（ＩＩＩ）の化合物は、通常の手順を用いて 、反応工程１（ここで、８１％およびＳは先に定義した通りである）に描かれた 経路によって得ることができる。

従って典型的には、Ｒ’がＣ，−Ｃ，アルキルである式（ＶＩＡ）の化合物は、 弐（ＶＡ）の化合物を、弐（ＣＩ　Ｃａアルキル）Ｃｏ（ＣＩまたはＢｒ）のハ ロゲン化アシルまたは式〔（Ｃ１−０４アルキル）ＣＯ）、Ｏの酸無水物のどち らかを用いてアシル化することによって製造することができる。ハロゲン化アシ ルを使用するときは、この反応は適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、 酸受容体、例えばトリエチルアミンの存在において、Ｏないし２５’Ｃ，好まし くは５ないし１０’Ｃで実施することができる。酸無水物を使用するときは、反 応を適当な相溶性の溶媒、例えば式（ＣＩ　Ｃａアルキル）ＣＯ，Ｈのカルボン 酸中で反応媒質の還流温度までの温度、好ましくは１００°Ｃで実施することが できる。

Ｒ１がＨである式（ＶＩＡ）の化合物を得るためには、化合物（ＶＡ）を、典型 的には０ないしｌＯｏＣで、かくはんした無水酢酸に９８％ギ酸を添加すること によって生成させることができるアセチルホルミルオキシドを用いてホルミル化 する。

次に新しく製造した混合無水物を、適当な溶媒、例えば９８％ギ酸中、５ないし ２５°Ｃで化合物（ＶＡ）と反応させる。

ヘンシル基の酸化反応による式（ＶＩＡ）の化合物の式（■Ａ）のケトンへの変 換は、適当な溶媒中で、無機過マンガン酸塩、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ ）、酢酸コバルト（Ｉ［１）または２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１， ４−ヘンゾキノンのような種々の酸化剤を用いて行なうことができる。好ましく は、この反応はアルカリ−またはアルカリ土類金属塩、例えば硫酸マグネシウム のような緩衝試薬の存在において、３〜５モル当量のアセトン水溶液中の過マン ガン酸カリウムを用いて実施する。酸化剤の添加は、激しく生しるおそれのある 反応を和らげるために、５ないし３０°Ｃの基質（ＶＩＡ）の溶液に数回に分け て調節しながら加えることができる。この添加に続いて、酸化を完了するために 反応混合物を３０ないし５０°Ｃにあたためることが必要であろう。

式（■Ａ）の化合物は、標準的なグリニヤール反応条件下で３．４−ジクロロフ ェニルマグネシウムハロゲン化物、好ましくは沃化物を用いて、式（■Ａ）の化 合物から立体選択的に製造することができる。すなわち典型的には、適当に相溶 性の溶媒、例えば乾燥トルエンまたは乾燥テトラヒドロフラン中のケトン基質（ ■Ａ）の溶液を、無水条件下、温度５ないし２５℃で新しく製造した乾燥ジエチ ルエーテルのような適当な溶媒中のグリニヤール試薬の溶液に加える。反応を２ ０−２５°Ｃで４ないし２４時間進行させて、必要ならば（■Ａ）から（■Ａ） へのより多い変換を促進するために混合物を１時間までの時間加熱して還流させ てもよい。必要があれば少量のトランス−アルコールを、カラムクロマトグラフ ィーおよび／または結晶化によって除去することができる。

式（ＶＩＡ）の第三アルコールの式（ＩＩＩ）のアルゲンへの変換は、加熱のみ 、ピリジン中のすキン塩化リンを用いる、無水酢酸中の酢酸ナトリウムを用いる 、または無水酢酸中の４−ジメチルアミノピリジンを用いる、のような種々の条 件下で実施することができる。しかしながら、好ましくはこの脱水は、はぼ周囲 温度で、適当な溶媒中のルイス酸、例えば氷酢酸中の三弗化硼素を用いることに よって行なう。

２、式（ｎ）の化合物は、化合物（Ｉ［ｌ）からの化合物（１）の製造について 上託５たものと同様にして、弐（ＴＶ）の化合物から製造することができる。し かしながらこの場合には、接触水素化からの主生成物は単一のシス−（Ｉｓ、４ ３）−エナンチオマー（旧である。この場合にも、粗製の水素化生成物の結晶化 は少量の所望でないトランス−（Ｉｓ、４Ｒ）−エナンチオマーを除去するのに 十分であるけれども、シス−およびトランス−異性体の分離を、直接セルトラリ ンを供給するＮ−アルカノイル基の除去（反応工程２参照）後に行なうのが最も 便利である。

前述の水素化反応の主成分である化合物（ＩＩ）のＮ−アルカノイル基は、（１ ）の（ＩＸ）への変換−反応工程１参照−について本明細書中で先に記載した加 水分解法により除去することができる。

反」−−一工」」 式（Ｉｔ）の化合物の製造に必要な弐（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＶＡ）から の式（Ｉ［ｌ）の化合物の製法−反応工程１参照−について記載した手順を用い て、反応工程２（ここでＲＩごおよびＳは先に定義した通りである）に描いた経 路によって化合物（ＶＢ）から得ることができる。しかしながらこの場合には、 先にアミン（ＶＡ）の分割を行なって光学的に純粋なＳ−エナンチオマー（ＶＢ ）を得る０分割は、スルホン酸またはカルボン酸のような光学的に純粋な酸、好 ましくは（２Ｓ、３Ｓ）（−）酒石酸またはＮ−アセチル−（Ｓ）−フェニルア ラニンを用いて形成されたアミン（ＶＡ）の塩を、適当な溶媒、例えば水または エタノールから分別結晶することによって、通常のように実施する０次に分割し たアミン塩を塩基、典型的には水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液で処理 することによって、遊離アミン（ＶＢ）を遊離させる。

アミン（ＶＢ）はまた、当技術分野に習熟した人々には周知の方法によって、α −テトラロンおよびメチルアミンから直接得やすいイミン前駆体の不斉還元によ って得ることもできる。

本発明は、下記の実施例によってここでさらに詳細に具体的に説明されるであろ う、化合物の純度はメルクキーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　 ６０　Ｆ□４プレートを用いる１層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視 した。常套的な１Ｈ−核磁気共鳴（ｎｍｒ）スペクトルは、ニコレソト（Ｎｉｃ ｏｌｅｔ）　Ｑ　Ｅ　−３００スペクトロメーターを用いて記録し、”Ｃｎ　ｍ 　ｒスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）２５０スペクトロメーターを用 いて記録したが；これらはすべての場合に提案された構造と一致した。核オーヴ アーハウザー効果（ｎｏｅ）実験は、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　２５０スペ クトロメーターを用いて実施した。

実−施一例−１ Ｎ−（１２３４−テトラヒドロ−１−ナフチル　−Ｎ−メチルアセドア）上− かくはんした、水（４００〆）中のＮ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −１−ナフチルアミン塩酸塩（７０，２ｇ）の溶液を、ＩＯＮ水酸化ナトリウム 水ｍｅ＜４０ｄ）の添加によってｐＨ約１１まで塩基性化して、ジクロロメタン （２５０＋ｄ、次に１００ｄ）で抽出した０合わせてかくはんした有機抽出物を 、トリエチルアミン（４０，５ｇ）で処理し、５°Ｃに冷却して、次に反応温度 を１０゛Ｃより低く保ちながら塩化アセチル（３１，４ｇ）を４０分かけて滴加 した。さらに２０分間かくはんした後、溶液を水（１００ｄ）、ＩＮ水酸化ナト リウム水溶液（１００ｍ）および水（１００ｄ）で洗浄した。このジクロロメタ ン溶液を真空蒸発させて、標題化合物を淡褐色流動油として得た（７２．８ｇ、 １００％）；Ｒｆｏ、６９（シリカ；クロロホルム、メタノール；９５：５）、 １０°Ｃ／分で１００　’Ｃから２５０°Ｃまで温度プログラムされた２、ｌｍ Ｘ４ｍの３％０Ｖ−１７カラム上のＧｌ、Ｃ検定は、この生成物が純度９９．９ ％であることを示した（保持時間１３．８分）。

’　Ｈ−ｎ　ｍ　ｒ　３　０　０　Ｍ　Ｈｚ　□　：　δ＝１．６４−１．９２ 　（ｍ、２　旧　、１．９５−２．１４　（ｍ、２Ｈ）、２．１３および２．１ ９（２アセチル　ＣＨｘ回転異性体　−重線、３Ｈ）　、２．６７および２．７ ２　（２ＮＭｅ　回転異性体　−重線、３Ｈ）　、２．７６−２．９０　（ｍ、 ２Ｈ）　、４．９７−５．０７および５．９１−６．００（２回転異性体　多重 線、■（）　、６．９８　７．２４　（ｍ、４　Ｈ）　ｐ、ｐ、ｗｒ。

夫−施一例−１ かくはんした、アセトン（１０５０ｄ）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−ナフチルＩＮ−メチルアセトアミド（９３，４ｇ）の溶液を、硫酸マグ ネシウム七水和物（１３９，４ｇ）および水（３５（ｌＲ１）で処理し、混合物 を５°Ｃまで冷却した。冷却して反応温度を３５°Ｃ未満に保持しながら固体の 過マンガン酸カリウム（２３２，３ｇ）を２時間かけて数回に分けて添加した。

混合物をあたため、４５°ないし５０°Ｃに４０分間保持し、濾過して、固体を アセトン（５Ｘ　１００ｄ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空蒸発さ せてアセトンを餘去し・得られる水溶液をジクロロメタン（３Ｘ１５０社）で抽 出した。有機抽出物を真空痕発させて油（７６ｇ）を得て、これをジエチルエー テル（２００ｄ）とともにかくはんし；固体を分離させてこれを濾過によって集 めた（６９ｇ）。

この固体を新しいジエチルエーテル（１００ｄ）で再スラリー化させ、集めて乾 燥させると、標題化合物が白色結晶として得られた（６１．７ｇ、６１．８％） ；融点１０１−１０３°Ｃ；ＲｆＯ，５４（シリカ：クロロホルム、メタノール ：９５：５）。実測値：Ｃ，７１，９７；Ｈ，６，９６ｉ　Ｎ、　６．５１゜Ｃ ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｏｚの必要値：Ｃ，７１，８５；　Ｈ，６，９６ｉ　Ｎ 、　６．４４％。

１０°Ｃ／分で１００６から２２０°Ｃまで温度プログラムされた２、ｌｍＸ４ ｍｍの３％０Ｖ−ＩＴカラム上のＧＬＣ検定は、生成物が純度９９．２％である ことを示した（保持時間２２．０分）。

’Ｈ−ｎｍｒ　（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｊＬＬ：δ−２，１７−２，３３（ｍ、 ２Ｈ）、２．２９および２．３１（２アセチル　ＣＨ，回転異性体　−重線、３ Ｈ）、２．７０−２．９４　（ｍ、２Ｈ）、２．７７および２．８３　（２ＮＭ ｅ　回転異性体　−重線、３旧、５．１８−５．２６および６．１９−６．２８ （２回転異性体　多重線３１　Ｈ）　、７．１０−７．２４　（２芳香族　回転 異性体　二重線、ＩＨ）　、７．３６−７．５１　（ｍ、ＩＨ）　、７．５３− ７．６６　（ｍ、ＩＨ）　、８．０７−８．１４　（ｄ、ＩＨ）ＩＲ”　４Ｓ“ ）−Ｎ−４−３４−ジクロロフェニル　−１２３４−テトラヒドロ−４−ヒドロ キシ−１−−＋７％７に４−Ｎ−メｆ）Ｉｉアｊドアミド乾燥ジエチルエーテル （６（ｌｄ）中の１．２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（２３，１７ｇ）の溶 液を１５分かけて添加しながら、マグネシウム削り屑（２，０４ｇ）および沃素 の結晶を乾燥ジエチルエーテル（２４ａｆ）中でかくはんした。

混合物を１５分間かくはんし、さらに１５分間還流させて、グリニヤール試薬の 形成を完了させた。混合物を室温まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（１３４ ｍ）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ケト−１−ナフチル）−Ｎ −メチルアセトアミド（１２，３ｇ）の溶液を５分かけて添加した。混合物を室 温で４時間かくはんし、３０分間加熱して還流させ、冷却して、４Ｎ硫酸水溶液 （３０ｄ）で処理した。下方の水性相を分離して捨て、ジクロロメタンを加えて 、この溶液を水（２Ｘ２５ａｅ）で洗浄した。有機層を真空蒸発させてラセミ体 のシス−（ＩＲ”、４Ｓ”）−およびトランス−（ＩＲ”、４Ｒ”）−異性体（ ｎｍ１分光分析法による比は各々８７：１３）の混合物を淡褐色のガム状物（２ ４，５ｇ）として得た。このものを、１時間ジエチルエーテル（１５０ｍ）とか くはんした後濾過して、ＩＩＢ化合物をクリーム色の結晶として得た（１０．２ ｇ、４９，５％）、融点１４６−１４８°Ｃ；ＲｆＯ，４１（シリカ；クロロホ ルム、メタノール；９５：５）、実測値：Ｃ，６２，９６；　Ｈ，５，２４；　 Ｎ、４．００゜Ｃ２，ＨｌｖＣ１ｚＮＯｔの必要値：Ｃ，６２，６５；　Ｈ，５ ，２６；　Ｎ、３．８５％。

１０’Ｃ／分で１００°から２７５°Ｃまで温度プログラムされた２、ｌｍＸ４ ｍの３％０Ｖ−１７カラムＦのＧ　Ｌ　Ｃ検定は、生成物が純度９６％であり（ 保持時間４１．５分）、３％の回収されたケトンを含んでいることを示した。

−’Ｈ−ｎ　ｍ　ｒ　（↓ＯＯＭＨｚ　ＣＤＣ＋３１：δ−１，４８１，６５（ ｍ、　１旧、１．７３−１．９５　（ｍ、ＩＨ）、２．１８−２．４１　（ｍ、 ２Ｈ）、２．２１および２．２９（２アセチル　ＣＨ，回転巽性体−重線、３Ｈ ）、２．６６および２．７３（２ＮＭｅ　回転異性体　−重線、３Ｈ）、５．０ ６−５．１５および５．９５−６．０３（２回転異性体　多重線、Ｉ　Ｈ）　、 ６．９０−７．４７　（ｍ、７　Ｈ）　ｐ、ｐ、ｍ。

犬−施一例一↓ 氷酢酸（５０ａｆ）中の（ＩＲ”、４３”　）−Ｎ−１：４−（３，４−ジクロ ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−ナフチル 〕−Ｎ−メチルアセトアミド（５ｇ）の溶液を、三弗化硼素エーテラート（２Ｉ ｄ）で処理して、周囲温度で２．５時間かくはんした。？８液を水（ｌｏｏａｆ ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２Ｘ５０ｄ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍ）で洗浄した０次にこのジクロロメタン溶液を 真空蒸発させ−６残留泡沫物（４，８ｇ）をシリカ（２００ｇ）Ｊ二のクロマト グラフにかけ、ヘキサン−クロロホルム（１：２Ｌクロロホルムそして次にクロ ロホルム−メタノール（９：ｌ）で溶出させた。必要な分画の真空蒸発によって 、生成物を油として得た（３．６ｇ、７５．７％）；Ｒｒｏ、２２（シリカ；ク ロロホルム）および０５８（ノリカ；クロロホルム、メタノール；９５：５）。

２５０℃で等温的に実施した２、１ｍＸ４■の３％０Ｖ−１７カラム上のＣＩ− Ｃ検定は、生成物が純度９８％であることを示した。

’Ｈ−ｎｍ　ｒ　（，３００ＭＨｚ　ＣリーリしＬｒ：δ＝２．２４および２． ２５（２７七チル　ＣＨ，回転異性体　−重線、３Ｈ）　、２．５０−４７５　 （ｍ、２）（）、２．９１および２．９３　（２ＮＭｅ　回転異性体　−重線、 ３Ｈ）　、５．１９−５．３０および６．０２−６．０８　（２回転異性体　多 重線、１）１）、６．０９−６．１９（ｍ、ＩＨ）　、　６．９７−７．５２　 （ｍ、７Ｈ）ｐ、ｐ、ｓ。

夫−施一桝−ｉ シス−ＩＲ”　４Ｒ”　−Ｎニエ土二１１−１ニソえｎｏノ〕ｄ製リす二［−− ２＝３．４−テトラヒドロ−１−ナス天火と−Ｎ−メチルアセトアミドテトラヒ ドロフラン（１２，５ｍ）中のＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１， ２−ジヒドロ−１−ナフチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（０，５ｇ）の溶液を 室温、５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５バール）で１．２５時間、酸化白金（０， １ｇ）上で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空蒸発させて、粗 生成物を油として得た（０．５０ｇ、９９．４％）；ＲｆＯ，１９（シリカ；ク ロロホルム）、この物質の’Ｈ−ｎｍｒ検定（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ、）は、 この物質がシス−異性体（δ＝４．１７　１．２８　Ｐ　Ｐｍ、　ｍ、　Ｈａプ ロトンについて）およびトランス−異性体（δ−４，００４，１２ｐ　ｐｍ、　 ｍ、　Ｈａプロトンについて）の各々７０：３０混合物であることを示した。

シス−およびトランス−異性体の分離は、アセチル基の除去後により効果的に実 施される。しかしながら、粗生成物の試料のジエチルエーテルからの結晶化によ り、標題化合物の参考試料が白色結晶として得られた、融点９３−９５°Ｃ１Ｒ ｆ０．６０（シリカ；クロロホルム、メタノール；９５：５）。

実ンー啼イＩＬｃ、６５．９９；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、４．５４゜ＣＩ？Ｈ１ ９Ｃ１ｔＮＯの必要値：Ｃ，６５，５２；　Ｈ，５，５０，Ｎ、４．０２％。

実−箱−□付−昼 エチレングリコール（４０ｍ）中のシス−（ＩＲ′″、４Ｒ”　）−Ｎ−（４− （３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル 〕−Ｎ−−メチルアセトアミド（２，０ｇ、シス／トランス混合物）の溶液を、 ｌＯＮ水酸化カリウム水溶液（２０ｄ）で処理し、次に８１時間加熱して還流さ せた。

冷却した混合物を水（２５ａｆ）で希釈し、濃塩酸（２Ｌｄ）でｐＨ１まで酸性 化し、ジクロロメタン（２Ｘ５０ｍ）で抽出した。抽出物を真空蒸発させて黄色 ガム状Ｔｈ（１，８３ｇ）を得て、これをシリカ（７３ｇ）上のクロマトグラフ にかけて、りＬ１０ホルムそして次にクロロホルム／メタノール混合物で溶出さ せた。り１コロホルノ、は回収された出発物質（１，４６ｇ、７３％回収）を溶 出させ、一方りロロホルム／′メタノール混合物は最初に生成物をその遊離塩基 （０，０８０ｇ。

４．５％）として溶出さゼ、次に混合されたシス−およびトランス−分画を溶出 させた。

２−プロパツール（０，６ｍ）中のシス−アミン塩基（０，０８０ｇ）を塩化水 素の２−プロパツール溶液（２４％Ｗ　／　Ｖ　溶液０．３ｄ）で処理し、２時 間粒状化させた。ＩＩｔ過すると、生成物（０，０７８ｇ、段階収率３．８％） が白色結晶として得られた、融点２７５−２７７°Ｃ，ＲｆＯ，１３（シリカ； クロロホルム、メタノール；　９５　：　５）。実測値＋Ｃ，５９，８９；　Ｈ ，５，４２，Ｎ、４．１６゜Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１，Ｎ　；　ＨＣＩの必要値：Ｃ， ５９，５８；Ｈ，５，２９；Ｎ、　４．０９％。

実−」ｌ−陥一ユ （ａ）　エタノール（７７，５ａｆ）中のＮ−メチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１−ナフチルアミン（３，８７ｇ）の冷溶液を、エタノール（７５ｄ） 中のＮ−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン（５，０ｇ）の熱溶液に加えた。

透明な溶液を冷却して結晶化を起こさせ、−晩４”Ｃに冷蔵した。濾過して、エ タノール（２ｘ５ｄ）で洗浄し、乾燥させると、粗製の（Ｓ）−アミンのＮ−ア セチル−（Ｓ）−フェニルアラニン塩（３，６１ｇ、４０．７％）が白色結晶と して得られた、融点１９０−１９３°Ｃ０この物質２．７ｇをエタノール（６０ ｍ）から再結晶させると、標題化合物のＮ−アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニ ン塩（２，０４ｇ、入手可能なエナンチオマーを基にした総数率６１．７％）を 白色結晶として得た、融へ１９１−１９３°Ｃ１〔α］ｅ＋３４．１°　（ｃ＝ ０．４９．水）。

実測値：Ｃ，７１，７４；　Ｈ，７，５６；　Ｎ、７．６１゜ＣｘｚＨｔ＊Ｎｚ Ｏｓの必要値：Ｃ，７１，７１；　Ｈ，７，６６；　Ｎ、７．６０％。

この塩の試料（０，７ｇ）を、水（５ｄ）およびジクロロメタン（５ｄ）の混合 物中でかくはんし、次に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴加して、水性相のＰＨ を１１に調整した。各相を分離して、水性相をジクロロメタンで洗浄した０合わ せた有機層を真空蒸発させると、標題化合物が無色の油として得られた（０．３ ０ｇ、塩から９７．９％）、（ｃｒ）＋＋＋１０．１°　（ｃ＝５．ＥｔＯＨ） ；Ｒｆｏ、３７（シリカ；酢酸エチル、メタノール、１５．１Ｎ　ＮＨ，水；８ ０：２０：１）。

（ｂ）　水（５００＋ｄ）中（７）（２３，３３）（−）酒石酸（１６０，３ｇ ）（Ｄ溶液を、Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミ ン（１７２゜２ｇ）で処理すると、温度が３５°Ｃまで上昇した。得られた透明 な溶液を冷却して結晶化を起こさせて、５°Ｃで数時間粒状化させた。濾過、水 （３Ｘ５０ｍ）による洗浄および乾燥を行なうと、粗製の（Ｓ）−アミンの（− ）酒石酸塩（１９８，２ｇ）が白色固体として得られた、融点９９−１０６°Ｃ １水からの分別再結晶により標題化合物の（−）酒石酸塩（５９，３ｇ、入手可 能なエナンチオマーを基にした総数率３３．７％）を白色結晶として得た、融点 １０７−１０９°Ｃ１〔α〕ｐ−１２，４＠　（ｃ＝４．９６、水）。

実測値：Ｃ，５４，８２；　Ｈ，７，０９ｉ　Ｎ、　４．２１゜Ｃ，ｄ（ア＋Ｎ Ｏｈ；　ＨｔＯの必要値：Ｃ，５４，７０；　Ｈ，７，０４；　Ｎ、４．２５％ 。

この塩（５３，６ｇ）を、４０°Ｃにあたためることによって水（１５０１Ｉｉ ）に溶解させた。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴加によってこの溶液をｐＨ１ １まで塩基性化して、混合物をジクロロメタン（２Ｘ１５０ｍ）で抽出した０合 わせた有機抽出物の真空蒸発により、標題化合物を無色の油として得た（２６． ０ｇ、塩から９６．４％）、（α）ｏ　＋１０．４’　（ｃ＝５、ＥｔＯＨ）、 この油の試料（０，１６ｇ）を、ピリジン（０，７５ｄ）を含む四塩化炭素（２ ，５ｊｄ）中の塩化（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェ ニルアセチル（０，５ｇ）でアシル化した。アミドを単離し、モシャー（Ｍｏｓ ｈｅｒ）の方法（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、１９６９．３４．２５４３）を用いた’Ｈ−ｎｍｒ検定を行なうと、 標題化合物が（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマーの各々９５：５混合物であ ることが示された。

丈−施−Ａ一旦 エ互　−−Ｎ−１２３虹二デ上うヒドロー１−　メチル　−Ｎ−メチルホルムア ミド ９８％ギ酸（４４，２ｇ）を３０分かけて添加しながら無水酢酸（７３，５ｇ） を冷却し、かくはんして、温度を１０°Ｃ未満に保った。得られるアセチルホル ミルオキラドの溶液を５℃でさらに１５分間かくはんし、かくはんして冷却した ９８％ギ酸（２６ｍ）中の（Ｓ）（＋）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１−ナフチルアミン（２６ｇ）の溶液に５分かけて加えた。この反応溶 液を、周囲温度で１時間かくはんし、氷−水混合物（２００ｇ）中に注ぎ、ＩＯ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約２５０ｍ）でｐＨ１０まで塩基性化し；次に混合 物をジクロロメタン（３ｘ２００ａｆ）で抽出した０合わせた抽出物を、ＩＮ塩 酸水溶液（１００ｍ）、次に水（１００ｄ）で逆洗し、真空蒸発させて、標題化 合物（２８，６９ｇ、９４％）を固体として得た、融点５２−５４°Ｃ１ｆＯ１ ８０（シリカ；クロロホルム、メタノール；９５：５）、アセチル化β−シクロ デキストリンカラム上のキラルＩ−Ｉ　Ｐ　ｌ、Ｃ検定は、この物質が（Ｓ）− および（Ｒ）−エナンチオマーの各々９４：６混合物であることを示した。

生成物の試料（１，５ｇ）を、酢酸エチル（２ｄ）およびヘキサン（１５ｄ）の 混合物から結晶させて、キラルＨＰＬＣ検定により検出可能な（Ｒ）−エナンチ オマーを含まない、精製された標題化合物の試料（０，７９ｇ、５２．７％回収 ）を白色結晶として得た、融点５５−５６　’Ｃ１〔α〕。−１９，９°　（ｃ ＝５．ＥｔＯＨ）、実測値：Ｃ，７６，２９；　Ｈ，７，８７；　Ｎ、７．４７ ゜Ｃ，、Ｈ，ＳＮｏの必要値：Ｃ，７６，１６；　Ｈ，７，９Ｂ、Ｎ、７．４０ ％。

実−施−１ −Ｌ別−ｔつ−Ｎ−１２３４−テトラヒドロ−４−ケト−１−ナフチ。

火に１二ｊチルホルムアミド アセトン（５８５ｄ）中の（Ｓ）　（−）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−ナフチルミＮ−メチルホルムアミド（２６ｇ）の冷溶液に、硫酸マグネ シウム七水和物（７８ｇＬ水（１９５ｄ）そして次に、１時間かけて、数部に分 けた過マンガン酸カリウム（１０４ｇ）を加えた。混合物を、水浴冷却により反 応温度を３０゛Ｃより低く保ちながら６時間かくはんしてから濾過し、ケーキを アセトン（２ｘ１５（ｌｄ）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて、１０％メタ 重亜硫酸ナトリウム水溶液（２４０Ｗｉ）で処理し、ジクロロメタン（６００ｍ そして次に３００ａｆ）で抽出した０合わせた抽出物を真空蒸発させて、油（２ １，１ｇ）を得て、これをシリカ（８０５ｇ）上のクロマトグラフにかけて、ジ クロロメタン／メタノール混合物（９８：２）で溶出させて、生成物を油として 得た（１２．３６ｇ、４４．３％）ｉＲｆＯ，１Ｂ（シリカ；酢酸エチル）およ び０．５８（シリカ；クロロホルム、メタノール；９５：５）。

生成物の試料（１，１６ｇ）をジエチルエーテル（２（ｌｄ）で研和して結晶化 を起こさせ、精製された標題化合物の試料を得た（０．７５ｇ）；融点９０−９ ２℃、（ｆｆ）ｅ　５２．７°　（ｃ＝０．５、ＥｔＯＨ）。

実ｆ！ＩＡ値：Ｃ，７０，４２；　Ｈ，６，４６ｉ　Ｎ、　６．８９゜Ｃ１ｔ　 Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｏｔの必要値：Ｃ，７０，９２；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、６．６ ４％。

ユニにｊ」うｆ）ｊａ−二（−監しμ先之ニュＥナフチル　−Ｎ−メチルホルム アま上 ジエチルエーテル（２５ｍ）中の１．２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（１０ ，０８ｇ）の溶液を１０分かけて添加しながら、マグネシウム削り屑（０，８９ ｇ）および沃素の結晶を乾燥ジエチルエーテル（２５ａｆ）中でかくはんした。

発熱がおさまった後、混合物をさらに１５分間加熱して還流させて完全にマグネ シウム金属を消費させた。次に混合物を５°Ｃまで冷却し、乾燥トルエン（１０ ０ｄ中の（Ｓ）（−）　−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ケト−１ −ナフチル）−Ｎ−メチルホルムアミド（５ｇ）の溶液を１０分かけて添加した 。

２２時間かくはんした後、得られる混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液（２ ００ｄ）中に注いだ。各相を分離し、水性層をトルエン（２５ｍ）で洗浄して、 合わせた有機層を真空蒸発させて、シス−（Ｉｓ、４Ｒ）−およびトランス−（ ｉｓ、４３）−エナンチオマーの混合物（ｎｍｒ分光分析法による比率各々８７ ：１３）を暗色油（１１，７ｇ）として得た。これをシリカ（５００ｇ）上のク ロマトグラフにかけた。ヘキサン−酢酸エチル混合物（１：２ないし１：４）で 溶出させると、Ｉ題化合物が泡沫物として得られた（３．５２ｇ、４０．８％） ；ＲｆＯ，３７（シリカ；酢酸エチル）および０．５０（シリカ；クロロホルム 、メタノール；９５：５）、このものは次の段階に使用するのに十分な純度であ った。

精製された生成物の少量の参考試料を、ジエチルエーテル−ヘキサン混合物（６ ：４）からのゆっくりした結晶化によって得た。標題化合物をオフ−ホワイトの 結晶として得た、融点１２４１２６°Ｃ２［ｃｒ］　ａ　＋２１．９’　（ｃ＝ ０．５、ＥｔＯＨ）、実測値：Ｃ，６１，５４；　Ｈ，４，７３ｉ　Ｎ、　３． ９２゜Ｃ＋ｓｌ（＋ｔＣＩｔＮＯｘの必要値：Ｃ，６１，７２；　Ｈ，４，８９ ，Ｎ、４．００％。

夫−施一例一１１ ｎｍり二Ｎニエ土二　３４−ジクロロフェニル　−１２−ジヒドロ−」ニガ２千 四つ−Ｎ−メチルホルムアミドー氷酢酸（２０ｄ）中の（Ｉｓ、４Ｒ）（＋）− Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４ −ヒドロキシ−１−ナフチルツーＮ−メチルホルムアミド（２ｇ）の溶液を、三 弗化硼素エーテラート（０，８ｍ）で処理し、周囲温度で１時間かくはんした。

この溶液を水（４０ａｆ）中に注ぎ、クロロホルム（２Ｘ２０Ｍｉ）で抽出して 、合わせたクロロホルム抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｘ２０ｍ）で 逆洗した。クロロホルム溶液を真空蒸発させ、残留するガラス状固体（２，０３ ｇ）をシリカ（１００ｇ）上のクロマトグラフにかけて、種々のヘキサン−酢酸 エチル混合物（１：ｌないし１：４）で溶出さセた。必要な分画を真空蒸発させ て、生成物をガラスとして得た（０．９０ｇ、４７．４％）、Ｒｆｏ、２４（シ リカ；クロロホルム）；〔α）ｅ　−５０’　Ｃｃ−０，５，ＥｔＯ旧。実測値 ：Ｃ，６４，９３；　Ｈ，４，８０；　Ｎ、３．８３゜ｃ、、Ｈ，、ＣＩｔＮｏ の必要値：Ｃ，６５，０８；　Ｈ，４，５５；　Ｎ、４．２２％。

−」と」」」Ａ−工ＯＯＭＨ２−ｑ匡ｑ上Ｌ）：δ−２，５７−２，８４（ｍ、 ２Ｈ）、２．８９および２．９４　（２ＮＭｅ　回転異性体　−重線、３Ｈ）、 ４．９０−４．９９および５．８２−５．９１　（２回転異性体　多重線、■旧 、６．０７−６．１４（ｍ、１ｉ（）、７．００−７．５５　（ｍ、７旧、８． １９および８．３０（２ホルミル　ＣＨ回転異性体、Ｉ　Ｈ）　ｐ、ｐ、ｓ。

犬−施一例□↓ｌ 之入二工七亀−先Σル　＋　−Ｎ−４−３４−ジクロロ又り士火Ｙ二１．２３４ −ナトーヒドロ−１−ナフチル　−Ｎ−メチルホルムアミドテトラヒドロフラン （ＩｏＩＩｉ）中の（Ｓ）（−）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）− １，２−ジヒドロ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルホルムアミド（０，６４ｇ）の 溶液を、室温、５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５バール）で１．５時間、酸化白金 （０，１３ｇ）上で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空蒸発さ せて、粗生成物をガム状物として得た（０．６２ｇ、９６．９％）。この物質の ’Ｈ−ｎｍｒ検定（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ　）は、このものが必要な（Ｉｓ 、４Ｓ）シス−異性体（δ＝４．１９−４．２７ｐｐｍ、ｍ、Ｈａプロトンにつ いて）および（ｉｓ、４Ｒ））ランス−異性体（δ−４，０５−４，１４ｐｐｍ 、ｍ、Ｈａプロトンについて）の各々８８：１２混合物であることを示した。

シス−およびトランス−異性体の分離は、ホルミル基の除去後に最も有効に行な われる。しかしながら、粗生成物の試料の酢酸エチル−ヘキサン混合物（ｌニア ）からの結晶化により、標題化合物の参考試料を白色微結晶として得た、融点８ ６−８７°Ｃ；Ｒｆｏ、６５（シリカ；クロロホルム、メタノール；９５：５） ；Ｃａ〕ｅ　＋２４．３°　（ｃ＝０．５７．ＥｔＯＨ）。

実測値：（：、６４．０２；　Ｈ，５，１６ｉ　Ｎ、４．１７゜Ｃ，、Ｈ，、Ｃ １，ＮＯの必要値：Ｃ，６４，６７；　Ｈ，ｓ、ｉｓ；　Ｎ、４．１９％。

’Ｈ二ｎｍｒ　３００ＭＨｚ　ＣＤＣ＋３　：δ＝１．７２−１．８７　（ｍ、 ＩＨ）、１．８９−２．１５　（ｍ、　２Ｈ）　、２．２６−２．４０　（ｍ、 ＩＨ）　、２．７５および２．７９（２ＮＭｅ　回転異性体　−重線、３Ｈ）、 ４．１９−４．２７　（ｍ、ＩＨ）、４．７４−４．８３および５．７２−５． ８０　（２回転異性体　多重線、ＩＨ）、６．７９−７．４０　（ｍ、７Ｈ）　 、８．３０および８．３５（２ホルミル　ＣＨ回転異性体、Ｉ　Ｈ）　ｐ、ｐ、 ｙａ− 実一施一信−工ユ ２スニ　ｌ５４Ｓ＋−Ｎ−メチル−４−３４−ジクロロフェニルｍ：１，２３４ −テトラヒドロ−１−ナフチルアミン　−℃（ＫＬ乞婁Ｚ塩醗塩Ｙ ２−プロパツール（３，５ｄＪ中のシス−（ＩＳ、４Ｓ）（＋）−Ｎ−（４−３ ゜４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）− Ｎ−メチル−ホルムアミド（実施例１２からの８８：１２シス−トランス混合物 ０．３５ｇ）の溶液を、濃塩酸水溶液（１，０５ｄ）で処理し、６時間加熱して 還流させた。この溶液を一晩冷蔵して、生成物の第一収穫物を濾過によって集め た（０．１２６ｇ）、濾液を３分の１の体積まで濃縮して、ヘキサン（１ｍ）で 希釈し、−・晩冷蔵し、濾過して、生成物の第二収穫物を得た（０．１３４ｇ） 、この２つの収穫物を合わせて、２−プロパツール（ｌａｆ）中で一晩スラリー 化させた。

′ｆ＃、遇により生成物（０，２５ｇ、６９．４％）を白色結晶として得た、融 点２３７゜−２４０°Ｃ；　〔α〕。＋４０．６　＠（ｃ　＝　１．０、Ｎ／２ ０メタノール性ＨＣＩ）。

住：Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｉ−ナフチルアミン（化合物 ＶＡ）は、Ｇｏｌｌ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、１９７３ ．　３８．　１１５９に従って得ることができる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式： （ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１は式（Ｉ）について 定義する通りである］の化合物を接触水素化することより成る、実質上、幾何学 的に純粋な式：（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＨまた はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして＊は未分割不斉中心を示す） のシス−立体異性形の化合物の製造方法。
2. ２．式： （ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１およびＳは式（ＩＩ） について定義する通りである］の化合物を接触水素化することより成る、実質上 、幾何学的および光学的に純粋な式： （ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４ アルキルであり、そしてＳは分割された不斉中心の絶対配置を表わす） のシス−立体異性形の化合物の製造方法。
3. ３．水素化触媒が白金またはパラジウムである、請求の範囲第１または２項に記 載の方法。
4. ４．水素化触媒が白金である、請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．実質上幾何学的に純粋な式： （Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４ア ルキルであり、そして＊は未分割の不斉中心を示す） のシス−立体異性形の化合物。
6. ６．実質上幾何学的および光学的に純粋な式：（ＩＩ）▲数式、化学式、表等が あります▼（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＳは分割 された不斉中心の絶対配置を表わす） のシス−立体異性形の化合物。
7. ７．請求の範囲第１項で定義した式（ＩＩＩ）の化合物。
8. ８．請求の範囲第２項で定義した式（ＩＶ）の化合物。
9. ９．Ｒ１がＨまたはメチルである、請求の範囲第５ないし８項のいずれか１項に 記載の化合物または請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項に記載の方法。