JPH04187674A - （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法 - Google Patents
（―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法Info
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- JPH04187674A JPH04187674A JP2320055A JP32005590A JPH04187674A JP H04187674 A JPH04187674 A JP H04187674A JP 2320055 A JP2320055 A JP 2320055A JP 32005590 A JP32005590 A JP 32005590A JP H04187674 A JPH04187674 A JP H04187674A
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は医薬品として有用な（−）−１−ベンジル−４
−〔（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ルコメチルピペリジンの製造方法に関し、詳しくは不斉
水素化反応により、上記光学活性体を純粋に、かつ効率
よく製造する方法に関するものである。
−〔（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ルコメチルピペリジンの製造方法に関し、詳しくは不斉
水素化反応により、上記光学活性体を純粋に、かつ効率
よく製造する方法に関するものである。
［発明の背景および先行技術］
住理活性のある有機化合物は、その光学異性体間で生理
活性が異なる場合がしばしば観察される。
活性が異なる場合がしばしば観察される。
このことは、本発明者らの一部が見い出したアセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー型老年
痴呆などの治療に有効であり、すでに特許出願した（特
開昭６４−７９１５１号）１−ベンジル−４−〔（５，
６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イルコメチル
ピペリジンにもみられる。すなわち、上記インダノン誘
導体の光学活性体のアセチルコリンエステラーゼ阻害強
度は、左旋性化合物の■Ｃ５゜が４．８ｎＭ 、右旋性
化合物のＩＣ５ｏが７．７ｎＭとなっている。
リンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー型老年
痴呆などの治療に有効であり、すでに特許出願した（特
開昭６４−７９１５１号）１−ベンジル−４−〔（５，
６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イルコメチル
ピペリジンにもみられる。すなわち、上記インダノン誘
導体の光学活性体のアセチルコリンエステラーゼ阻害強
度は、左旋性化合物の■Ｃ５゜が４．８ｎＭ 、右旋性
化合物のＩＣ５ｏが７．７ｎＭとなっている。
この（−）−１−ベンジル−４−Ｉ（５，６−ジメトキ
シ−１−インダノン）−２−イルコメチルピペリジンは
、例えば前記した特開昭６４＝７９１５１号公報に開示
された方法によってラセミ体を合成し、これを適切な方
法で光学分割することによって得られる。方法としては
、種々考えられるが、例えば光学異性体分離用カラムを
用いる方法などがある。
シ−１−インダノン）−２−イルコメチルピペリジンは
、例えば前記した特開昭６４＝７９１５１号公報に開示
された方法によってラセミ体を合成し、これを適切な方
法で光学分割することによって得られる。方法としては
、種々考えられるが、例えば光学異性体分離用カラムを
用いる方法などがある。
［発明が解決すべき課題］
しかしながら、このラセミ体の光学分割によって光学異
性体を製造する方法は、目的の光学異性体を取得するに
あたり、逆の立体配置をもつ鏡像体は不用となり、経済
性に乏しいという欠点を有する。
性体を製造する方法は、目的の光学異性体を取得するに
あたり、逆の立体配置をもつ鏡像体は不用となり、経済
性に乏しいという欠点を有する。
従って、（−）−１−ベンジル−ＩＩ（５，６−ジメト
キシ−ｌ−インダノン）−２−イルコメチルピペリジン
のみを純粋に、効率よく製造する方法の開発が望まれて
いる。
キシ−ｌ−インダノン）−２−イルコメチルピペリジン
のみを純粋に、効率よく製造する方法の開発が望まれて
いる。
［課題を解決するための手段］
そこで本発明者は、かかる課題を解決すべく種々検討し
てきた結果、ルテニウム−ホスフィン錯体を使用する不
斉水素化反応によって、（−）−１−ベンジル−４−Ｃ
（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］
メチルピペリジンが高い光学純度で得られることを見い
出し、本発明を完成した。
てきた結果、ルテニウム−ホスフィン錯体を使用する不
斉水素化反応によって、（−）−１−ベンジル−４−Ｃ
（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］
メチルピペリジンが高い光学純度で得られることを見い
出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次式（Ｉ）
で表わされる（Ｅ）−１−ベンジル−４−〔（５，６−
ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル〕メチ
ルピペリジンを、光学活性なルテニウム−ホスフィン錯
体触媒の存在下に不斉水素化することを特徴とする、次
式（ＩＩ）で表わされる（−）−１−ベンジル−４−〔
（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕
メチルピペリジンの製造方法を提供するものである。
ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル〕メチ
ルピペリジンを、光学活性なルテニウム−ホスフィン錯
体触媒の存在下に不斉水素化することを特徴とする、次
式（ＩＩ）で表わされる（−）−１−ベンジル−４−〔
（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕
メチルピペリジンの製造方法を提供するものである。
本発明方法を反応式で示せば次の通りである。
（Ｉ［）
本発明の原料化合物（Ｉ）は、特開昭６４＝７９１５１
号公報に開示された方法によって製造されるものである
。
号公報に開示された方法によって製造されるものである
。
本発明において触媒として使用される光学活性なルテニ
ウム−ホスフィン錯体としては、次式（Ｉ［Ｉ）、（Ｉ
Ｖ）または（Ｖ）で表わされるルテニウム金属に光学活
性なホスフィン誘導体が配位した化合物が挙げられる。
ウム−ホスフィン錯体としては、次式（Ｉ［Ｉ）、（Ｉ
Ｖ）または（Ｖ）で表わされるルテニウム金属に光学活
性なホスフィン誘導体が配位した化合物が挙げられる。
〔弐（ＩＩ［）、（ＩＶ）、（Ｖ）において、Ｘはハロ
ゲン原子を示し、Ｙは水素原子、アミン基、アセチルア
ミノ基またはスルホン酸基を示し、Ｒ１は水素原子また
は直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、八及び
ＺはそれぞれＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＦ４またはＲ２ＣＯ
Ｏ（ここでｐｔはアルキル基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルキル置換基を有していてもよいフェニル基
、α−アミノアルキル基またはα−アミノフェニルアル
キル基を示す）か、あるし料■と２が一緒ムこなってア
ルキレンジカルボキシ基を形成するものを示し、ｎは１
または２を示す〕 弐（■プ、（ＴＶ）、（Ｖ）で表わされるルテニウム−
ホスフィン錯体に含まれる錯体のうち、具体的な代表的
な例を示せば次のとおりである。
ゲン原子を示し、Ｙは水素原子、アミン基、アセチルア
ミノ基またはスルホン酸基を示し、Ｒ１は水素原子また
は直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、八及び
ＺはそれぞれＣｌＯ４、ＰＦ６、ＢＦ４またはＲ２ＣＯ
Ｏ（ここでｐｔはアルキル基、ハロゲン化低級アルキル
基、低級アルキル置換基を有していてもよいフェニル基
、α−アミノアルキル基またはα−アミノフェニルアル
キル基を示す）か、あるし料■と２が一緒ムこなってア
ルキレンジカルボキシ基を形成するものを示し、ｎは１
または２を示す〕 弐（■プ、（ＴＶ）、（Ｖ）で表わされるルテニウム−
ホスフィン錯体に含まれる錯体のうち、具体的な代表的
な例を示せば次のとおりである。
弐（ＩＩＩ）で表わされる錯体の代表的なものを次に例
示する。
示する。
ＲｕｚＣＩｎ（ＢＩＮＡＰ）ｚＮ（Ｃｚ）Ｉｓ）＋（Ｂ
ＩＮＡＰは２，２゛−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチルを表わす。） ＲｕｚＣ１４（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ
５）！（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰは２，２゛−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表
わす。）Ｒｕ２Ｃ１４（ｐ−ｔ−Ｂｕ ＢＩＮＡＰ）Ｚ
Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３（ｐ−ｔ−Ｂｕ ＢＩＮＡＰは、２，
２゛−ビス（ジ−ｐ−ターシャリ−ブチルフェニルホス
フィノ） −１，ｌ’−ビナフチルを表わす。） Ｒｕ２Ｃ１４（５−アセチルアミノＢＩＮＡＰ） ２Ｎ
（Ｃ２Ｈ５） ：＋（５−アセチルアミノＢＩＮＡＰ
は、２，２゛−ビス（ジフェニルホスフィノ） −５，
５’−ジアセチルアミノ−１，ｌ゛−ビナフチルを表わ
す。）式（ＴＶ）で表わされる錯体の代表的なものを次
に例示する。
ＩＮＡＰは２，２゛−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチルを表わす。） ＲｕｚＣ１４（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ
５）！（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰは２，２゛−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表
わす。）Ｒｕ２Ｃ１４（ｐ−ｔ−Ｂｕ ＢＩＮＡＰ）Ｚ
Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３（ｐ−ｔ−Ｂｕ ＢＩＮＡＰは、２，
２゛−ビス（ジ−ｐ−ターシャリ−ブチルフェニルホス
フィノ） −１，ｌ’−ビナフチルを表わす。） Ｒｕ２Ｃ１４（５−アセチルアミノＢＩＮＡＰ） ２Ｎ
（Ｃ２Ｈ５） ：＋（５−アセチルアミノＢＩＮＡＰ
は、２，２゛−ビス（ジフェニルホスフィノ） −５，
５’−ジアセチルアミノ−１，ｌ゛−ビナフチルを表わ
す。）式（ＴＶ）で表わされる錯体の代表的なものを次
に例示する。
ＲｕＨＣｌ （ＢＩＮＡＰ） ｚ
式（Ｖ）で表わされる錯体の代表的なものを次に例示す
る。
る。
Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ） （ＯｚＣＣＨ：＋）ｚＲｕ（ｐ−
Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯＨ３）ｚＲｕ（ＢＩＮＡ
Ｐ） （ＯｚＣ’ ｔ−Ｂｕ）ｚ（ｔ−Ｂｕは、ターシ
ャリ−ブチル基を表わす。）Ｒｕ（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮ
ＡＰ）（ＯｚＣＣＨ，）ｚＲｕ（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮ
ＡＰ）（０２ＣＣＦ３）２Ｒｕ（ｐ−ｔ−Ｂｕ ＢＩＮ
ＡＰ）（ＯｚＣＣＨ３）ｚＲｕ（５−アセチルアミノＢ
ＩＮＡＰ） （０２ＣＣ）１３） ２１１（Ｉ Ｒｕ （ＢＩＮＡＰ） ［０Ｃ（ＣＨｚ）＋Ｃ０）
Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（０２ＣＣＨ１−Ｐｒ）ｚＨ２ （ｉ−Ｐｒは、イソプロピル基を表わす。）〔Ｒｕ（ｐ
−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）） （ＣｌＯ２）２（Ｒｕ（ｐ
−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）） （ＰＦ６）２Ｒｕ（ｐ−Ｔ
ｏｌ ＢＩＮＡＰ） （ＯｚＣＣＦｚ） ２式（ＩＩＩ
）および（ＩＶ）で表わされる錯体は、例えば特開昭６
１−６３６９０号公報に開示された方法によって、［Ｒ
ｕＣ１ｚ（ＣＯＤ）） ｌ、（式中、ＣＯＤは１．５−
シクロオクタジエンを示す）と、ＢＴＮＡＰ誘導体及び
トリエチルアミンをトルエン中、窒素雰囲気下に加える
ことにより得ることができる。また式（Ｖ）で表される
錯体は、特開昭６２−２６５２９３号公報に開示されて
いる方法に従って、ＲＵ２ＣＩ ａ 〔（＋ ）又は（
−）−旧ＮＡＰ誘導体）２ （Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）を原
料とし、これと種々のカルボン酸塩をメタノール、エタ
ノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒中で、約２
０〜１１０“Ｃの温度で３〜１５時間反応させた後、溶
媒を留去して、エーテル、エタノール等の溶媒で目的の
錯体を抽出した後、乾固すれば粗製の錯体が得られる。
Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯＨ３）ｚＲｕ（ＢＩＮＡ
Ｐ） （ＯｚＣ’ ｔ−Ｂｕ）ｚ（ｔ−Ｂｕは、ターシ
ャリ−ブチル基を表わす。）Ｒｕ（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮ
ＡＰ）（ＯｚＣＣＨ，）ｚＲｕ（ｐ−Ｔｏｌ ＢＩＮ
ＡＰ）（０２ＣＣＦ３）２Ｒｕ（ｐ−ｔ−Ｂｕ ＢＩＮ
ＡＰ）（ＯｚＣＣＨ３）ｚＲｕ（５−アセチルアミノＢ
ＩＮＡＰ） （０２ＣＣ）１３） ２１１（Ｉ Ｒｕ （ＢＩＮＡＰ） ［０Ｃ（ＣＨｚ）＋Ｃ０）
Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（０２ＣＣＨ１−Ｐｒ）ｚＨ２ （ｉ−Ｐｒは、イソプロピル基を表わす。）〔Ｒｕ（ｐ
−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）） （ＣｌＯ２）２（Ｒｕ（ｐ
−Ｔｏｌ ＢＩＮＡＰ）） （ＰＦ６）２Ｒｕ（ｐ−Ｔ
ｏｌ ＢＩＮＡＰ） （ＯｚＣＣＦｚ） ２式（ＩＩＩ
）および（ＩＶ）で表わされる錯体は、例えば特開昭６
１−６３６９０号公報に開示された方法によって、［Ｒ
ｕＣ１ｚ（ＣＯＤ）） ｌ、（式中、ＣＯＤは１．５−
シクロオクタジエンを示す）と、ＢＴＮＡＰ誘導体及び
トリエチルアミンをトルエン中、窒素雰囲気下に加える
ことにより得ることができる。また式（Ｖ）で表される
錯体は、特開昭６２−２６５２９３号公報に開示されて
いる方法に従って、ＲＵ２ＣＩ ａ 〔（＋ ）又は（
−）−旧ＮＡＰ誘導体）２ （Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３）を原
料とし、これと種々のカルボン酸塩をメタノール、エタ
ノール、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒中で、約２
０〜１１０“Ｃの温度で３〜１５時間反応させた後、溶
媒を留去して、エーテル、エタノール等の溶媒で目的の
錯体を抽出した後、乾固すれば粗製の錯体が得られる。
更に酢酸エチル等で再結晶して精製品を得ることができ
る。
る。
例えば、酢酸ソーダを用いた場合は、
Ｒｕ〔（±）又は（） ＢＩＮＡＰ） （ＯＣＯＣＨ
３） ２を得ることができるし、この得られたジアセテ
ート錯体にトリフロロ酢酸を塩化メチレンを溶媒として
約２５°Ｃで１２時間反応せしめて、Ｒｕ〔（＋）又は
（） ＢＩＮＡＰ） （ＯＣＯＣＨ３） ｚを得るこ
とができる。
３） ２を得ることができるし、この得られたジアセテ
ート錯体にトリフロロ酢酸を塩化メチレンを溶媒として
約２５°Ｃで１２時間反応せしめて、Ｒｕ〔（＋）又は
（） ＢＩＮＡＰ） （ＯＣＯＣＨ３） ｚを得るこ
とができる。
本発明の反応は、式（Ｉ）で表わされる化合物に上記ル
テニウム−ホスフィン錯体を添加し、これに水素を通じ
ることにより実施される。これらのルテニウム−ホスフ
ィン錯体は、通常式（］ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）
で示されるものの一つを用いるが、場合によっては、二
つ以上用いてもかまわない。
テニウム−ホスフィン錯体を添加し、これに水素を通じ
ることにより実施される。これらのルテニウム−ホスフ
ィン錯体は、通常式（］ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）
で示されるものの一つを用いるが、場合によっては、二
つ以上用いてもかまわない。
好ましい実施態様としては、例えばます式（Ｉ）で表わ
される化合物とルテニウム−ホスフィン錯体の混合物を
例えば塩化メチレン等の溶媒に溶解し、オートクレーブ
中にて水素を通じることによって行なわれる。
される化合物とルテニウム−ホスフィン錯体の混合物を
例えば塩化メチレン等の溶媒に溶解し、オートクレーブ
中にて水素を通じることによって行なわれる。
反応条件、すなわち、水素圧、反応温度、反応時間、使
用する触媒の量は触媒の種類によって適宜決定される。
用する触媒の量は触媒の種類によって適宜決定される。
一般に水素圧は４〜１００ ）ｃｇ／ａｆｌ、反応温度
は２５〜７５°Ｃ１反応時間は２４〜１６８時間が好ま
しい。
は２５〜７５°Ｃ１反応時間は２４〜１６８時間が好ま
しい。
反応終了後、分液操作等によって触媒を除去し、減圧濃
縮、乾燥を行なえば、弐（ＩＩ）で表わされる目的化合
物が極めて高い光学純度で、かつ高収率で得られる。
縮、乾燥を行なえば、弐（ＩＩ）で表わされる目的化合
物が極めて高い光学純度で、かつ高収率で得られる。
［作用並びに発明の効果］
斯くして得られる（−１−１−ベンジル−４−［（５，
６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕メチル
ピペリジン（ｎ）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害
作用に基づくアルツハイマー治療薬として有望である。
６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル〕メチル
ピペリジン（ｎ）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害
作用に基づくアルツハイマー治療薬として有望である。
このように本発明方法を利用すれば、その製造工程中に
何ら光学分割等の経済的に不利な工程を経ることなく、
（−）−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イルコメチルピペリジン（Ｉｆ
）を純粋に効率よく製造することができる。すなわち、
従来の如く光学分割する必要がないので、経済的に極め
て有利であり、本発明は工業上価値のある方法である。
何ら光学分割等の経済的に不利な工程を経ることなく、
（−）−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イルコメチルピペリジン（Ｉｆ
）を純粋に効率よく製造することができる。すなわち、
従来の如く光学分割する必要がないので、経済的に極め
て有利であり、本発明は工業上価値のある方法である。
［実施例］
次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明するが、本発明
がこれらのみに限定されることがないことはいうまでも
ない。
がこれらのみに限定されることがないことはいうまでも
ない。
なお、実施例は全て以下の反応式に基づくものである。
（Ｔ）
（Ｉｔ）
実施例１
あらかじめ窒素置換を行なった１０〇−枝付ナスフラス
コに、（Ｅ）−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イリデニル］メチルピペ
リジン（Ｉ） ２．０ ｇ （５，３ｍｍｏｌ）および
錯体（ＲｕｚＣｌｎ〔（Ｓ） （） −ＢＩＮＡＰ）
ｚＮ（ＣｚＨｓ）ｚ） ４２．３１ｎｇ（０，０２５ｍ
ｍｏｌ）を秤取し、続いて塩化メチレン３０ｍ１を加え
て溶液とした。本？容液を１００ ｍ／のステンレス製
オートクレーブに移し、水素圧（７７ｋｇ／ｃｆｆｌ）
、５０°Ｃで３０分撹拌した後、室温に戻し、１４０
時間撹拌した。塩化メチレンを減圧下（２０肛Ｈｇ）に
留去し、残渣に０．ＩＮ塩酸１８０ ｍ７を加え塩酸塩
（ｐＨ＝ ２ ）とした。酢酸エチル５０−で２回抽出
により触媒を抽出分離し、水層に炭酸ナトリウム水溶液
を加え、ｐＨ＝９とし、水層を塩化メチレン３０耐で２
回抽出し、抽出液に無水硫酸マグ１シウムを加えて乾燥
し、減圧下（２０ｍｍＨｇ）に塩化メチレンを留去し、
更に高真空（Ｉ睡Ｈｇ）下に乾燥して、（−）−１−一
ベンジルー４−〔（５，６−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イルコメチルピペリジン（Ｉ［）１．７２ｇ
（収率 ８５，４％）を無色の結晶として得た。高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析の結果
、化学純度は９１．３％、また光学純度は９７．３％ｅ
ｅであった。なお、肝ＬＣの条件は以下に示すとおりで
ある。
コに、（Ｅ）−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イリデニル］メチルピペ
リジン（Ｉ） ２．０ ｇ （５，３ｍｍｏｌ）および
錯体（ＲｕｚＣｌｎ〔（Ｓ） （） −ＢＩＮＡＰ）
ｚＮ（ＣｚＨｓ）ｚ） ４２．３１ｎｇ（０，０２５ｍ
ｍｏｌ）を秤取し、続いて塩化メチレン３０ｍ１を加え
て溶液とした。本？容液を１００ ｍ／のステンレス製
オートクレーブに移し、水素圧（７７ｋｇ／ｃｆｆｌ）
、５０°Ｃで３０分撹拌した後、室温に戻し、１４０
時間撹拌した。塩化メチレンを減圧下（２０肛Ｈｇ）に
留去し、残渣に０．ＩＮ塩酸１８０ ｍ７を加え塩酸塩
（ｐＨ＝ ２ ）とした。酢酸エチル５０−で２回抽出
により触媒を抽出分離し、水層に炭酸ナトリウム水溶液
を加え、ｐＨ＝９とし、水層を塩化メチレン３０耐で２
回抽出し、抽出液に無水硫酸マグ１シウムを加えて乾燥
し、減圧下（２０ｍｍＨｇ）に塩化メチレンを留去し、
更に高真空（Ｉ睡Ｈｇ）下に乾燥して、（−）−１−一
ベンジルー４−〔（５，６−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イルコメチルピペリジン（Ｉ［）１．７２ｇ
（収率 ８５，４％）を無色の結晶として得た。高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析の結果
、化学純度は９１．３％、また光学純度は９７．３％ｅ
ｅであった。なお、肝ＬＣの条件は以下に示すとおりで
ある。
化学純度
カラム： ＹＭＣ（Ｒ−００３−５）
溶出液：水／アセトニトリル／過塩素酸＝ ６００／４
００／ ５ 検 出： ＵＶ２５４ｎｍ 流速： １．５ｍ７／分 光学純度 カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、４．６Ｘ２５０
ｍｍ？容出液：ヘキサン／イソプロピルアルコール／ト
リエチルアミン−７００／２９７／３１検 出： ＩＪ
Ｖ２１０ｎｍ 流速：Ｑ、５ｍ／／分 実施例２ あらかじめ窒素置換を行なった１００ ＋ｎ／技付フラ
スコに原料化合物（Ｉ） ２．０ ｇ （５３ｍｍｏｌ
）および錯体ＲｕｚＣ１ａ〔（Ｓ） （） ＢＩＮ
ＡＰ）ｚＮ（ＣｚＨｓ）：＋４４．５■（０，０４５ｍ
ｍｏｌ）を秤取し、以下実施例１と同様の操作でテトラ
ヒドロフラン中で反応を行なって、目的化合物（Ｉｔ
） １．７５ｇ （収率８７％）を得た。化学純度は９
８％、光学純度は９６％ｅｅであった。
００／ ５ 検 出： ＵＶ２５４ｎｍ 流速： １．５ｍ７／分 光学純度 カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、４．６Ｘ２５０
ｍｍ？容出液：ヘキサン／イソプロピルアルコール／ト
リエチルアミン−７００／２９７／３１検 出： ＩＪ
Ｖ２１０ｎｍ 流速：Ｑ、５ｍ／／分 実施例２ あらかじめ窒素置換を行なった１００ ＋ｎ／技付フラ
スコに原料化合物（Ｉ） ２．０ ｇ （５３ｍｍｏｌ
）および錯体ＲｕｚＣ１ａ〔（Ｓ） （） ＢＩＮ
ＡＰ）ｚＮ（ＣｚＨｓ）：＋４４．５■（０，０４５ｍ
ｍｏｌ）を秤取し、以下実施例１と同様の操作でテトラ
ヒドロフラン中で反応を行なって、目的化合物（Ｉｔ
） １．７５ｇ （収率８７％）を得た。化学純度は９
８％、光学純度は９６％ｅｅであった。
実施例３
あらかじめ窒素置換を行なった１００ ｍＺ枝付フ
。
。
ラスコに原料化合物（Ｉ）２．０ ｇ （５３開ｏ１）
および錯体［ＲｕＣＩａ〔（Ｓ） −（） ｐ−Ｔｏ
ｌ ＢＩＮＡＰ）ｚＮ（Ｃ２Ｈ５）３） ４５．０ｍｇ
（０，０２５ｍｍｏｌ）を秤取し、以下実施例１と同様
の操作を行なって、目的化合物（ＩＩ）１．７５ｇ（収
率８７％）を得た。化学純度は９５．７％、光学純度は
９７．８％ｅｅであった。
および錯体［ＲｕＣＩａ〔（Ｓ） −（） ｐ−Ｔｏ
ｌ ＢＩＮＡＰ）ｚＮ（Ｃ２Ｈ５）３） ４５．０ｍｇ
（０，０２５ｍｍｏｌ）を秤取し、以下実施例１と同様
の操作を行なって、目的化合物（ＩＩ）１．７５ｇ（収
率８７％）を得た。化学純度は９５．７％、光学純度は
９７．８％ｅｅであった。
なお、（−）−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イルコメチルピペリジン
（ＩＩ）の物性値およびスペクトルデータは次のとおり
である。
キシ−１−インダノン）−２−イルコメチルピペリジン
（ＩＩ）の物性値およびスペクトルデータは次のとおり
である。
融点： １０４〜１０４．５°Ｃ
（α）２；ａ３°（Ｃ＝１．００、クロロホルム）’Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ：
１．２４〜１．４２（ｍ。
−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ：
１．２４〜１．４２（ｍ。
３Ｈ）、 １．５４（ｍ、ＬＨ）、 １．７３（ｍ、Ｉ
Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、 ２．０４（
ｍ、２Ｈ）、 ２．６５〜２．７７（ｍ、２Ｈ）。
Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、 ２．０４（
ｍ、２Ｈ）、 ２．６５〜２．７７（ｍ、２Ｈ）。
２．８５〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、 ３．２７（ｄｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＩＨ）、 ３．５２（ｓ、
２Ｈ）、 ３．８５〔（ｓ、３Ｈ）、 ３．９２（ｓ。
Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＩＨ）、 ３．５２（ｓ、
２Ｈ）、 ３．８５〔（ｓ、３Ｈ）、 ３．９２（ｓ。
３）１）、 ７．０４（ｓ、］ＩＨ、７，１４（ｓ、Ｉ
Ｈ）、 ７．２〜７．４（ｍ。
Ｈ）、 ７．２〜７．４（ｍ。
５Ｈ）
Ｍｓ ： ｍ／ｅ ３７９
出願人代理人 古 谷 馨
（外３名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる（Ｅ）−１−ベンジル−４−〔（５，６−
ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル〕メチ
ルピペリジンを、光学活性なルテニウム−ホスフィン錯
体触媒の存在下に不斉水素化することを特徴とする、次
式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる（−）−１−ベンジル−４− 〔（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル
〕メチルピペリジンの製造方法。 ２、光学活性なルテニウム−ホスフィン錯体が、次式（
III）、（IV）または（Ｖ）で表わされる化合物から選
択される一つまたは二つ以上である請求項１記載の（−
）−１−ベンジル−４−〔（５，６−ジメトキシ−１−
インダノン）−２−イル〕メチルピペリジンの製造方法
。 ▲数式、化学式、表等があります▼…（III） ▲数式、化学式、表等があります▼……（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼…（Ｖ） ［式（III）、（IV）、（Ｖ）において、Ｘはハロゲン
原子を示し、Ｙは水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基またはスルホン酸基を示し、Ｒ＾１は水素原子または
直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、Ａ及びＺ
はそれぞれＣＩＯ＿４、ＰＦ＿６、ＢＦ＿４またはＲ＾
２ＣＯＯ（ここでＲ＾２はアルキル基、ハロゲン化低級
アルキル基、低級アルキル置換基を有していてもよいフ
ェニル基、α−アミノアルキル基またはα−アミノフェ
ニルアルキル基を示す）か、あるいはＡとＺが一緒にな
ってアルキレンジカルボキシ基を形成するものを示し、
ｎは１または２を示す〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2320055A JP2965675B2 (ja) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2320055A JP2965675B2 (ja) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04187674A true JPH04187674A (ja) | 1992-07-06 |
| JP2965675B2 JP2965675B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=18117221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2320055A Expired - Lifetime JP2965675B2 (ja) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2965675B2 (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458807B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-10-01 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating vascular dementia |
| WO2006107859A2 (en) | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Eisai Co., Ltd. | Dihydropyridine compounds for neurodegenerative diseases and dementia |
| US7250969B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-07-31 | Olympus Corporation | Defective image compensation system and method |
| WO2011100373A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| US8063047B2 (en) | 2004-11-02 | 2011-11-22 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyridazine compounds and methods |
| US8158627B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-04-17 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US10159648B2 (en) | 2015-05-22 | 2018-12-25 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1741701A4 (en) | 2004-04-28 | 2010-05-12 | Eisai R&D Man Co Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 1-BENZYL-4-¬ (5,6-DIMETHOXY-1INDANON) -2-YL METHYLPIPERIDINE AND HYDROCHLORIDE THEREOF |
| KR20080046708A (ko) | 2005-10-14 | 2008-05-27 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘또는 그 염산염의 제조 방법 |
-
1990
- 1990-11-21 JP JP2320055A patent/JP2965675B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6482838B2 (en) | 2000-03-03 | 2002-11-19 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating cognitive impairments caused by traumatic brain injuries |
| US6576646B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-06-10 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating cognitive impairments caused by traumatic brain injuries |
| US6689795B2 (en) | 2000-03-03 | 2004-02-10 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating dementia due to HIV disease |
| EP2140868A1 (en) | 2000-03-03 | 2010-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments associated with or caused by chemotherapy |
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| US7563808B2 (en) | 2000-03-03 | 2009-07-21 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating cognitive impairments or dementia |
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