BRPI0610677A2 - derivado de trans-aminoácido, e, processos para a preparação do mesmo e para a preparação de asenapina - Google Patents

Abstract

DERIVADO DE TRANS-AMINOáCIDO, E, PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DO MESMO E PARA A PREPARAçãO DE ASENAPINA. São descritos novos derivados de aminoácido de fórmulas (I) e processos para a preparação deles, e uso deles na preparação de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetraidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino- 5[4,5-c]pirrol.

Description

"DERIVADO DE TRANS-AMINOÁCIDO, Ej PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DO AlESMO E PARA A PREPARAÇÃO DE ASENAPINA"

Esta invenção refere-se aos novos derivados de aminoácido, aos processos para a preparação deles, a ao uso dos derivados de aminoácido na preparação de trans-5-cloro-2-metíl-2,3,3a^2b-tetTa-Udro-lH-dibenz- [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol.

Trans-5-cloro-2-metil-2,3,3 a, 12b-tetra-hidro-1H- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5- c]pirrol, que é comumente conhecido como asenapina, é um composto possuindo atividade depressiva do SNC e possuindo atividades de anti-histamina e de anti-serotonina (veja Patente US de No. 4.145.434 de van den Burg). O perfil farmacológico de asenapina, sua cinética e seu metabolismo, e os primeiros estudos de segurança e de eficácia em voluntários humanos e em pacientes esquizofrênicos têm sido revistos (veja De Boer et ai, Drugs of the FuturQ, 18(12), 1117-1123, 1993). Tem sido estabelecido que o sal de maleato de asenapina, conhecido como Org5222, é um antagonista de serotonina, de noradrenalina e de dopamina de potência alta, de amplo espectro. Asenapina exibe atividade antipsicótica potencial e pode ser útil no tratamento de depressão (veja publicação de patente internacional WO 99/32108). Uma preparação farmacêutica adequada para administração sublingual e bucal de maleato de asenapina tem sido descrita (veja publicação de patente internacional WO 95/23600). Maleato de asenapina é agora o tema de estudos clínicos, tornando necessária a síntese em grande escala da substância da droga. Uma metodologia geral para a preparação de asenapina é

descrita na Patente US de No. 4.145.434. Propriedades físico-químicas da substância da droga, Org 5222, têm sido relatadas (Funke et al, Arzneim.- Forsch/Drug.Res40, 536-539, 1990). Métodos de síntese adicionais para a preparação de Org 5222 e de seus derivados radiomarcadios também têm sido descritos (Vader et ai., J. Labelled Comp. Radiopharm., 34, 845-869, 1994).

As últimas etapas em um processo conhecido para a preparação de asenapina (A) são mostradas no Esquema I. Neste processo, a ligação dupla na enamida, 11- cloro-2,3 -di-hidro-2-metil-1H- dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (III), é reduzida pelo tratamento com magnésio em metanol/tolueno para produzir uma mistura de um isômero- trans, trans-11 -cloro-2,3,3 a, 12b-tetra-hidro-2- metil-1H-

dibenz[2,3:6,7]oxepino [4,5-c]pirrol-l-ona (IV), e um isômero-cis indesejado,

cis-ll-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]- oxepino[4,5-

c]pirrol-l-ona (V), em uma razão de 1:4. <formula>formula see original document page 3</formula> Como mostrado no esquema II, a razão de produto desfavorável pode ser melhorada pela subseqüente isomerização parcial do isômero-cis indesejado (V) em isômero-trans (IV) usando 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), acarretando uma razão em equilíbrio termodinâmico de isômero-trans (IV) para isômero-cis (V) de 1:2. Separação do isômero-trans (IV) e isômero-cis (V) é feita por cromatografia sobre gel de sílica. O isômero-cis (V) pode ser isomerizado de novo usando DBN resultando em uma mistura 1:2 de composto (IV) e composto (V), da qual o isômero-trans (IV) é de novo separado por cromatografia. Após repetição adicional deste ciclo em uma escala em kg, recristalização das três frações obtidas do isômero-trans (IV) produz trans-ll-cloro-2,3,3aJ2b4etra-hidro-2- metil- lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) em um rendimento total de aproximadamente 38% partindo da enamida (III).

<formula>formula see original document page 4</formula>

A desvantagem do processo descrito acima é que ele é extremamente elaborado e demorado, enquanto que o rendimento final do composto-trans (IV) é apenas moderado. Portanto há uma necessidade de um processo melhorado para a preparação do isômero-trans (IV).

Em toda esta descrição, compostos representados pelas fórmulas estruturais possuindo um par de ligações cuneiformes tracejadas e em negrito, como mostrado, e.g., em composto (IV) do Esquema I, ou um par de ligações cuneiformes em negrito, como mostrado, e.g., em composto (V) do Esquema I, referem-se aos diastereoisômeros "trans" e "eis", respectivamente. Cada um dos compostos pode existir como um enantiômero único possuindo a configuração estereoquímica absoluta indicada pelas ligações cuneiformes, ou possuindo a configuração absoluta oposta, ou como uma mistura de enantiômeros (e.g., racemato) possuindo a configuração estereoquímica relativa indicada pelas ligações cuneiformes.

A presente invenção proporciona um processo (Esquema III) no qual a mistura de lactamas, trans-ll-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil- lH-dibenz[2,3:6,7]- oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (IV) e cis-ll-cloro- .2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2- metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (V), é tratada em uma solução alcoólica compreendendo um excesso de base alcalina forte produzindo deste modo uma mistura de ácido trans-8-cloro-10,11- di-hidro-l l-[(metil-amino)- metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico (I) e ácido cis-8-cloro-10,l 1-di-hidro-l l-[(metil-amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10- carboxílico (Ia). A reação de abertura de anel é estereosseletiva, resultando em uma razão de 10:1 de isômero-trans (I) para o isômero-cis (Ia). O derivado de trans-aminoácido (I) é subseqüentemente isolado e ciclizado para dar trans-11- cloro-2,3,3as12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2;3:6,7]oxepino[4,5- c]pirrol-l-ona (IV) com conservação da estereoquímica-trans. Partindo do derivado de enamida (III), o rendimento de isômero-trans (IV) é de aproximadamente 62%.

<formula>formula see original document page 5</formula>

Esquema III

O material inicial para a reação de abertura de anel pode ser uma mistura de isômero-trans (IV) e isômero-cis (V). Alternativamente, o material inicial pode ser o isômero-cis puro (V). A mistura de isômeros (IV), (V) pode se obtida do composto (III) de acordo com o Esquema I, acima, ou pode ser obtida em numerosas etapas de síntese tal como descrito no Exemplo 8.

A hidrólise das lactamas (IV), (V) pode ser realizada em uma solução alcoólica em temperatura de refluxo na presença de excesso estequiométrico de uma base alcalina forte. Bases preferidas incluem hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, que são usados em excesso molar de 2 a 20 vezes ou de 10 a 20 vezes baseado na quantidade dos isômeros (IV)j (V). Alcoóis úteis incluem Cl a C6 alcanóis, incluindo metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, e suas misturas. O uso de alcoóis de ebulição mais alta, tais como n-propanol e n- butanol, parece proporcionar tempos de reação mais curtos para a reação de abertura de anel.

Após a completitude da reação de abertura de anel, água e etanol são adicionados e uma recuperação extrativa pode seguir para remover os subprodutos. Os derivados de aminoácido (I), (Ia) são extraídos na fase de água/álcool e acidulados para um pH de 1 usando ácido clorídrico. Evaporação subseqüente dos solventes alcoólicos seletivamente cristaliza o derivado de aminoácido, ácido trans-8- cloro-10,11-di-hidro-ll-[(metil- amino)-metil]-dibenz[b,f]oxepin-10- carboxílico (I), como o sal de cloridrato.

Ácido trans-8-cloro-10,11 -di-hidro-1 l-[(metil-amino)metil]- dibenz[b,f]oxepin-10- carboxílico (I) pode ser obtido como o zuiteríon cristalino, i.e. base livre, quando o pH for abaixado para 6 em vez de 1. Adicionalmente, o zuiteríon de ácido trans-8-cloro-10,11-di-hidro-11-[(metil- amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10- carboxílico (I) pode ser preparado a partir do sal de cloridrato por dissolução em uma mistura de metanol e água, neutralização para pH 6 com solução de hidróxido de sódio ou amônia, e evaporação do metanol para dar a base livre (I) como um sólido.

A reação de fechamento de anel (ciclização) do derivado de aminoácido (I) para produzir o derivado de trans-lactama (IV) (veja Esquema III) pode ser realizada usando o sal de cloridrato ou a forma de zuiteríônica por aquecimento de uma suspensão do aminoácido (I) em um solvente, incluindo um solvente aromático tal como tolueno ou xileno, quer com quer sem um aditivo para aumentar a velocidade desta reação. Aditivos adequados são gel de sílica, oxido de alumínio, hidróxido de sódio, e acetato de sódio. Um solvente preferido para realizar o fechamento de anel é tolueno; aditivos preferidos são hidróxido de sódio e acetato de sódio. Acetato de sódio é mais preferido porque tipicamente resulta no tempo de reação mais curto. Em um método alternativo para o fechamento de anel, o

derivado de aminoácido (I) é convertido em uma forma ácida ativada, tal como um cloreto de ácido, que sob neutralização com uma base, espontaneamente cicliza para a lactama desejada (IV).

Um outro aspecto da invenção relaciona-se com um processo (Esquema IV) para a preparação de ácido trans-2-cloro-10,ll-di-hidro-ll- [metil-amino)metil]-dibenz-[b,f]oxepina-10-carboxílico (II), que é um regioisômero do derivado de aminoácido (I) mostrado no Esquema IIL O processo compreende as etapas de: (a) redução de uma enamida, 5-cloro-2,3- di-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4J5-c]pirrol-l-ona (VI)s para proporcionar uma mistura de lactamas, trans-5- cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (VII), e cis-5-cloro- 2,3,3a, 12b4etra-hidro-2-metil-lH-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c}pirrol-l-

ona, (b) hidrólise das lactamas (VII), (VIII) pelo tratamento em uma solução alcoólica com um excesso de uma base forte (álcali) para deste modo produzir uma mistura do derivado de aminoácido (II) e seu isômero correspondente, ácido cis-2-cloro-10,l 1-di-hidro-ll-[(metil-amino)metil]-dibenz[b,f]oxepina-10-carboxílico (Ha); e (c) purificação do derivado de aminoácido (II) da mistura. Ciclização do derivado de aminoácido (II) para a lactama desejada (VII), que é um regioisômero da lactama (IV) mostrada no Esquema I, acima, e redução subseqüente do grupo amida de lactama dá asenapina (A). <formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema IV

A enamida, 5-cloro-2,3-di-hidro-2-metil-lH- diben[2,3:6,7]oxepino[4,5- c]pirrol-l-ona (VI), pode ser por exemplo preparada em numerosas etapas de síntese partindo de 2-cloro-fenol e 2- bromo-fenil-acetato de metila como descrito no Exemplo 9.

Outro aspecto da invenção proporciona um processo alternativo para a preparação de asenapina (A) como mostrado no Esquema V. O processo proporciona o tratamento do derivado de aminoácido (I) ou (II) com um agente redutor tal como borano ou hidreto de lítio e alumínio, opcionalmente em combinação com um ácido de Lewis5 tal como cloreto de alumínio. Esta reação em uma etapa proporciona asenapina (A) em um rendimento típico de 70%.

<formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema V

Um outro aspecto da invenção proporciona os derivados de trans-aminoácido de fórmula (I) ou (II)s como mostradas nos Esquemas III- IV, ou o enantiômero de cada derivado de trans-aminoácido possuindo a configuração absoluta oposta, ou uma mistura racêmica de cada um do derivados de trans-aminoácido, ou um sal dos mesmos. Sais adequados incluem sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, de potássio ou de lítio, ou sais obtidos da combinação com uma base orgânica, tal como trimetil- amina, trietil-amina e semelhante. Outro sais adequados incluem sais de adição de ácido, que podem ser obtidos pelo tratamento dos compostos livres (I) ou (II) com um ácido mineral tal como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ou com um ácido orgânico tal como ácido maleico, ácido acético, ácido metano-sulfônico, e semelhante.

Sais de adição de ácido adequados de asenapina (A) podem ser obtidos do tratamento com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfurico, ou com um ácido orgânico tal como por exemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido acético e ácido metano-sulfônico. O sal de adição de ácido preferido de asenapina é o sal de maleato, i.e. Org 5222.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são ilustrativos e não-limitantes e representam modalidades específicas da presente invenção. Em cada um dos exemplos abaixo, os compostos Org 5222, asenapina (A)j e todos os precursores eis e trans - e. g., compostos (I), (II), (IV), (V), (VH) e (VIII) - são racematos, e os pares de ligações cuneiformes em negrito ou de ligações cuneiformes tracejadas e em negrito usadas em suas fórmulas estruturais indicam configuração estereoquímica relativa.

Métodos Gerais

Para a maioria dos exemplos, espectros de NMR foram registrados em um Bruker DPX 400. Deslocamentos químicos de 1H-NMR (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) e são referidos a TMS como um padrão interno usando as seguintes abreviações: s (singlete), d (dublete), dd (dublete duplo) e m (multiplete). Espectros de massa foram registrados em um PE SCIEX API 165. Cromatograma de GC foram registrados em um

HP6890N com uma coluna Restek RTX.

Exemplo 1. Preparação de trans-ll-cloro-2,3,3a,12b-tetra- hidro-2- metil-lH-dibenz[2?3:617]oxepino[4,5-c] pirrol-l-ona (IV)

seguindo o Esquema II

A. Mistura de trans- (IV) e eis-11 -cloro-2.3.3a. 12b-tetra-

Viidro-2-metil-1 H-dibenzr2.3:6.71oxepino[4..5-clpirrol-l-ona (V)

Sob atmosfera de N2, iodo (4,95 g, 18 mmoles) foi adicionado em uma suspensão agitada de magnésio (1,75 gramas, 71,87 mmoles) em tolueno (175 mL). Durante um período de 20 minutos, uma solução de 11-

cloro-2,3-di-hidro-2-metil-lH-di-benz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona

(111) (25 gramas, 84 mmoles; veja Vader et ai., acima) em metanol (175 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 36 minutos. Então, durante um período de 2 horas, 3 porções de magnésio (1 g, 41,06 mmoles) seguidas por uma porção maior de magnésio (2 g, 82,12 mmoles) foram adicionadas. Água (600 mL) e ácido clorídrico 36% (65 mL) foram adicionados mantendo a

temperatura abaixo de 40°C. Tolueno (50 mL) foi adicionado, as camadas foram separadas, e a camada de água foi extraída com tolueno (2 χ 100 mL). As fases de tolueno combinadas foram lavadas com água (200 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. Isto deu uma mistura de trans-11 -cloro-23,3 a, 12b-tetra-hidro-2-metil- lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino

pirrol-l-ona (IV) e cis-ll-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (V) (25,5 g, -100%) na razão de (IV):(V) = 1:4 conforme determinada por 1H-NMR e GC.

B. Purificação cromatográfica (sílica) de (IV) .5-Diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN, 1,6 L) é adicionado em tolueno (400 L) contendo uma mistura de isômero-cis (V) e isômero-trans (IV) (10 kg no total) e a mistura reacional foi agitada por 1 hora a 20°C. Agua (200 L) é adicionada eopHda camada aquosa é ajustado para pH 4 com ácido acético (aproximadamente 1,0 L). Agitação é continuada por 15 minutos e, se necessário, ácido acético é adicionado para ajustar o pH para 4,0 (± 0,2). As camadas são separadas. A camada de tolueno é lavada com água (200 L), concentrada para um volume de 25 L e purificada por cromatografia sobre sílica (100 kg) com tolueno (115 L) e tolueno: acetato de etila 95:5 v/v (900 L). As frações são reunidas e as frações contendo exclusivamente o composto trans-1 l-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- diben[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (IV) são combinadas e concentradas para um volume de 50 L. Frações contendo cis-1 l-cloro-2,3,3a,12b-tetra- hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (V) ou misturas de trans-1 l-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (IV) e cis-1 l-cloro-2,3,3a,12b- tetra-hidro-2-metil- lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l -ona (V) são combinadas.

C. Isomerizacão repetida com DBN

As frações combinadas contendo isômero-cis (V) são isomerizadas de novo usando DBN em tolueno e purificação subseqüente por cromatografia como descrito acima é repetida duas vezes. Frações contendo exclusivamente trans-11- cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- dibenz[2,3:617]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) são combinadas e evaporadas em vácuo para dar 4,9 kg (49% m/m) trans-1 l-cloro-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2- metil-lH-dibenz[2,3:6,7]- oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (IV) bruta. Recristalização em metanol proporciona trans-1 l-cloro-2,3,3a,12b-tetra- hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (IV) (3,8 kg, .38%); p.f. 150,6°C; 1H-NMR (400,13 MHz, CDCl3 relativo ao TMS) δ 3,03 (d, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3_82 (m, 1H), 7,01-7,28 (rn, 6H), .7,87 (dd, 1Η).

Exemplo 2. Preparação de ácido trans-8-eloro-10,ll-

di-hidro-ll-[(metil-amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-carboxüico (I)

Em uma solução de cis-1 l-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2- metil-1 H-dibenz[2,3:617]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (V) (2 gramas, 6,7 mmoles) em etanol (20 mL), foi adicionado hidróxido de potássio (3,8 g, 67 mmoles). A mistura reacional foi aquecida para refluxar por 5 horas. A mistura reacional foi evaporada e água foi adicionada (50 mL). A fase de água foi lavada com dietil-éter (2 χ 25 mL). A fase aquosa foi acidulada com ácido clorídrico concentrado para um pH entre 5 e 6, resultando em um precipitado de goma. Acetato de etila foi adicionado (25 mL), o qual lentamente dissolveu a goma e resultou na formação de cristais do produto. Os cristais foram filtrados e secos para dar ácido trans-8-cloro-10,ll-di-hidro-ll-[(metil- amino)- metil]-dibenz[b,f]oxepin-1O-carboxílico (I) (1,1 g, 52%); p.f.154,4°C; 1H-NMR (399,87 MHz em MeOD relativo a TMS) δ 2,09 (s, 3H),2,45 e 2,66 (2x m, 21-1), 3,23 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,92(d, 1H), 6,96-7,20

(m, 6H).

Exemplo 3. Preparação de cloridrato de ácido trans-8-

cloro-1041-di-hidro-ll-[(metil-amino)metil]-dibenz[b,floxepin-10-

carboxílieo (I)-HCl

Hidróxido de potássio (333,8 g, 6,30 moles) foi adicionado em

uma mistura de cis-ll-chloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5- c]pirrol-l-ona (V) e trans-ll-cloro-2,3,3a,12b- tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,71 oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) (105 25 g, 351 mmoles, razão trans/cis de 1:3) dissolvida em etanol (1050 mL). A mistura foi aquecida para refluxar por 18 horas. Parte do etanol (500 mL) foi evaporada e água foi adicionada (1,5 L). A fase aquosa foi extraída com tolueno (2 χ 750 mL). Na fase de água foi subseqüentemente adicionado tolueno (500 mL) e ácido clorídrico concentrado para ajustar o pH para 1. Durante a adição de ácido clorídrico a temperatura aumenta para 75°C. A camada de água foi separada e sob esfriamento cristais de cloridrato de ácido trans-8-cloro-10,11 -di-hidro-1 l-[(metil-amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10- carboxílico foram formados. Os cristais foram colhidos por filtração e secos, dando (I)-HCl (84 g, 68%); p.f. 215°C (dec.); 1H-NMR (399,87 MHz em MeOD relativo a TMS) δ 2,65 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,32 (d, .1H), 7,11-7,38 (m, 6H).

Exemplo 4. Preparação de trans-ll-cloro-2,3,3a,12b-tetra- hidro-2- metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (IV)

Método A

Cloridrato de ácido trans-8-cloro-10,ll-di hidro-ll-[(metil- amino)metil]-dibenz[b,f]- oxepin-10-carboxílico (I).HCl (55,5 g) e gel de sílica (55 g) foram suspensos em xileno (550 mL). A suspensão foi aquecida para refluxar por 1 noite. A mistura reacional foi esfriada para 65°C e acetato de etila (550 mL) foi adicionado. O gel de sílica foi filtrado e levado com acetato de etila (550 mL). A fase orgânica foi evaporada O produto bruto foi dissolvido em metanol (750 mL). O metanol foi parcialmente evaporado com o qual ocorreu cristalização do produto. Após esfriamento para 5°C por 3 horas, o produto foi obtido por filtração. Isto rendeu trans-ll-cloro- .2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) (47,8 g, 86%); p.f. 150,6°C; 1H-NMR (400,13 MHz em CDCl3 relativo a TMS) δ 3,03 (d, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 7,01- .7,28 (m, 6H), 7,87 (dd, 1H).

Método B

Cloridrato de ácido trans-8-cloro-10,ll-di-hidro-ll-[(metil- amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico (I).HCl (50 g, 142 mmoles) foi suspenso em diclorometano (1 L) e N,N-dimetil-formamida (50 mL). Nesta suspensão foi adicionado cloreto de tionila (50 mL, 84 mmoles). Após minutos uma solução transparente foi formada. Esta solução foi adicionada em gotas na mistura fria de metanol (1 L) e trietil-amina(158, 1150 mmoles). Trietil-amina adicional (35 mL) foi adicionada para ajustar o pH para 8. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N (1 L) e com salmoura (2 χ 1 L). A fase orgânica foi subseqüentemente lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (1 L). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto (40,7 g) foi cristalizado em metanol (100 mL).

Isto forneceu trans-ll-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- diben[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-l-ona (IV) (32 g, 75%); 1H-NMR (399,87 MHz em CDCl3 relativo a TMS) δ 3,03 (d, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 211), 3,82 (m, 1H), 7,01-7,28 (m, 611), 7,87 (dd, 1H).

Exemplo 5. Preparação de asenapina, trans-5-cloro- 2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,16,7]oxepino[4,5-c]pirrol(A)

No primeiro vaso de reação contendo tetra-hidro-furano (2,4 mL) a O0C foi adicionado cloreto de alumínio (167 mg, 126 mmoles). Na suspensão resultante foi lentamente adicionado hidreto de alumínio e lítio (3,77 mmoles). No segundo vaso de reação contendo THF (4 mL) foi

adicionado cloridrato de ácido trans-8-cloro-10,ll-di-hidro-ll-[(metil- amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico (I).HCl (0,4 g, 1,26 mmoles). A -10°C, o conteúdo do primeiro vaso de reação foi adicionado no segundo vaso de reação. Após 30 minutos a mistura reacional foi diluída com água e extraída com tolueno. O tolueno foi seco com sulfato de magnésio e evaporado. Isto proporcionou trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil- lH-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol (A) bruto em rendimento quase quantitativo com uma pureza de 63%; 1H-NMR (400,13 MHz em CDCl3 relativo a TMS) δ 2,54 (s, 3H), 3,15 (m, 21-1), 3,25 e 3,61 (2 χ m, 4H), 7,01- 7,36 (m, 7H).

Exemplo 6. Preparação de asenapina, trans-5-cloro- 2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (A)

Cloreto de alumínio (6,9 kg) é adicionado em porções em tetra-hidro-furano (100 L) a O0C. Agitação é continuada e uma solução 10% de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidro-furano (35,0 L) é adicionada mantendo a temperatura abaixo de IO0C. A mistura esfriada para O0C e agitada por 15 minutos. Uma solução de trans-ll-cloro-2,3,3a,12b-tetra- hidro-2-metil- lH-dibenz[3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) (10,0 kg) em tetra-hidro-furano (100 L) é adicionada em a mistura simultaneamente mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Tetra-hidro-furano (5 L) é adicionado, agitação é continuada por 1 hora a IO0C, e solução de hidróxido de sódio 0,6 (100 L) é adicionada mantendo a temperatura abaixo de IO0C. Agitação é continuada por 15 minutos a 20°C e tolueno (150 L) e água (100 L) são adicionados. Agitação é continuada por 15 minutos a 20°C e a camada de sal. A camada de sal é extraída com tolueno (2 χ 50 L). Os filtrados combinados são separados e a camada aquosa é extraída com tolueno (50 L.). As camadas orgânicas combinadas são evaporadas em vácuo a 70°C para dar

trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-

c]pirrol (A) (9,4 kg, 99%); 1H-NMR (400,13 MHz em CDCl3 relativo a TMS) δ 2,54 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,26 e 3,61 (2 χ Μ, 4H), 7,01-7,36 (m, 7H).

Exemplo 7. Preparação de maleato de asenapina (Org

5222)

Base livre de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (A) (1,23 kg) foi dissolvida em etanol (2 L) a 60°C. Carvão (74 g) foi adicionado; após agitação por 30 minutos a 60°C, o carvão foi filtrado e lavado com etanol (1,2 L). O filtrado foi aquecido para 65°C e foi mantido nesta temperatura enquanto uma solução quente (60°C) de ácido maleico (554 g) em etanol (3,5 L) era adicionada durante um período de 15 minutos. A solução foi esfriada e semeada a 15°C. Após agitação de 2 horas a 15°C a suspensão foi esfriada para -IO0C e os cristais foram filtrados, lavados com etanol frio e secos.

1H-NMR (400,13 MHz em CDCl3 relativo a TMS) δ 3,14 (s, .31-1), 3,93 (m, 2Η), 3,79 e 4,08 (2 χ m, 4Η), 6,24 (s, 2Η, prótons vinílicos de ácido maleico), 7,16- 7,34 (m, 7H); espectrometria de massa m/z 286,1, 229,

.220, 201, 194, 166, e 44.

Exemplo 8. Preparação de uma mistura de trans-Il -cloro-2,3,3a，12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-

ona (IV) e de isômero-cis (V) correspondente

A. Metil-éster de ácido (E e ZV2-f5-cloro-2-fenóxi-fenilV3-

hidróxi-acrílico

Uma solução de metil-éster de ácido (5-cloro-2-fenóxi-fenil)- acético (167 g, 605 mmoles) e formiato de metila (173 mL, 2,8 moles) em t- butil-metil-éter (1 L) foi esfriada para -IO0C. Nesta solução foi adicionado t- butóxido de potássio (115 g, 1,03 moles) em porções de modo que a temperatura permanecesse abaixo de O0C. Após 30 minutos, a reação foi interrompida pela adição de ácido clorídrico aquoso 4 N (400 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (3 χ 350 mL) e salmoura saturada (350 mL). As frações orgânicas foram combinadas e concentradas até a secura e usadas sem purificação. O produto é 90% E como mostrado por NMR. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3,6 (s, 3H, E grupo metila; Z metila é a 3,7), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 11,8 (d, 1H, E próton

de hidroxila; Z próton de hidroxila é a 4,7).

B. Metil-éster de ácido 8-cloro-dihenz[b.f|oxepin-10-

carboxílico

Uma lama de metil-éster de ácido 2-(5-cloro-2-fenóxi-fenil)-3- hidróxi-acrílico (210 g, 691 mmoles) foi aquecida em ácido pirofosfórico (420 g) para 60°C. Após duas horas, a reação foi esfriada para 20°C e hexano (250 mL), tolueno (500 mL), e água (500 mL) foram adicionadas para interromper a reação. A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL) e salmoura saturada (500 mL). A fração orgânica foi concentrada e o óleo resultante foi cristalizado em n-butanol (500 mL; 20°C por uma hora e -IO0C por duas horas), que proporcionou o composto de Fórmula como cristais quase brancos (172 g, 85% de rendimento para as etapas A e B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3,9 (s, 3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 111), 7,6 (d, H), 8,0 (s, 1H).

C. Metil-éster de ácido trans-8-cloro-l l-nitro-metil-10Jl-di- hiHro-dibenzo["b.floxepina-10-carboxílico

Um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 5 L foi adicionado metil-éster de ácido 8-cloro-dibenz[b,f]oxepin-l0-carboxílico (305 g, 1,06 moles, 1 eq) seguido por THF (1,25 L) e t-butil-tetrametil-guanidina (27 g, 0,15 moles, 0,14 eq). Nesta solução foi adicionado nitro-metano (676 g, 9,45 moles, 8,9 eq) em THF (0,5 L) simultaneamente mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente até julgada completa por HPLC (durante a noite, < 3% de material inicial). Uma vez completa, metil-terciário-butil-éter (1,25 L), água (0,6 L) e HCl 1 N (0,6 L) foram adicionadas, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com MTBE (1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1 N (2 χ 0,6 L) e cloreto de sódio saturado (0,6 L). Após adição de tolueno (2 L) a fração orgânica foi concentrada sob vácuo para um volume menor do que 2 L5 tolueno (1 L) foi adicionado, e a mistura foi concentrada para volume mínimo. Adição de THF (0,5 L) deu o catalisador de transesterificação como uma solução claramente colorida que foi usada sem purificação adicional (368 g, 1,06 moles, teórico). Área % em HPLC: 45% de tolueno, 48% de trans-nitro-éster, 6% de cis-nitro- éster, 1% de material inicial. Condições de HPLC: coluna - 3,5 μτη Zorbax S8-Pheny 1, 3 mm χ 150 mm; solvente-gradiente de 55% de água (0,1% HOCl4)/45% de metanol (0,1% HOCl4) para 100% de metanol (0,1% HOCl4) em 10 minutos e mantido por 2 minutos; fluxo de 0,5 mL/minuto; detecção a 210 nm.

D. Metil-éster de ácido 1 l-amino-metil-8-cloro-10.11-di- hídro-dibenzorb.floxepina-10-carboxílico e 11 -cloro-23.3aJ2b-tetra-hidro- 1H-dihenz-[2.3:6.7loxepinor4<5-clpirrol-l-ona

Uma lama aquosa de catalisador de níquel esponjoso A7000 (111,74 g/60 mL, contendo aproximadamente 60,36 g de catalisados em uma base seca) foi lavada por adição de THF (40 mL), agitação, e decantação do sobrenadante. A lama de catalisador foi então carregada no autoclave agitado de Hastelloy-C de 1500-mL com o auxílio de THF (200 mL). O vaso foi vedado, purgado com hidrogênio, e pressurizado para cerca de 345 kPa (relativo) com hidrogênio. A mistura foi agitada a 1100 rpm na temperatura ambiente e uma solução de metil-éster de ácido trans-8-cloro-ll-nitro-metil- 10,1 l-di-hidro-dibenzo[b,f]oxepina-l0-carboxílico (ca. 369 g, 1,06 moles em 500 mL de THF) diluída para 850 mL com THF foi adicionada em uma vazão de cerca de 3,1 mL/minuto durante o curso de cerca de 4,5 horas. A temperatura da mistura reacional subiu por causa da exoterma mas foi mantida entre 20°C e 32°C pela aplicação de um banho de esfriamento externo de água. A pressão total no reator foi mantida em 345 kPa a 414 kPa (relativo) pelo fornecimento de hidrogênio de acordo com a demanda através de um regulador de pressão de reservatório de pressão alta de volume conhecido. Após a completitude da adição de material inicial, o sistema de adição foi lavado com THF (2 χ 25 mL) para dentro do reator. A mistura reacional completa foi agitada na temperatura ambiente sob 414 kPa (relativo) de hidrogênio durante a noite. Após escape do hidrogênio, a mistura reacional foi cuidadosamente filtrada a vácuo e o bolo foi lavado com THF (Nota: cuidado é requerido para se evitar a secagem do bolo de catalisador em ar) para dar uma mistura de compostos do título (1,06 moles, teórico) como uma solução de THF. Este material foi usado sem purificação adicional. Ensaio de área % por HPLC: o filtrado e lavagens combinados (1266 g) estavam destituídos de material inicial, e consistiram de uma mistura do amino-éster e das eis- e trans-lactamas esperadas. Condições de HPLC: iguais às da etapa C, acima.

Ε. Trans-11 -cloro-2.3.3 a. 12b-tetra-hidro-2-metil-1H-

dihenz[2.3:6.71oxepmor4.5-c~] pirrol-l-ona (TV) e isômero-cis (V) correspondente

Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 5 L equipado com agitação mecânica foi adicionado THF (1,0 L) seguido pelo produto de hidrogenação da etapa D (1,06 moles em cerca de 0,8 L de THF). O conteúdo do vaso foi subseqüentemente esfriado para O0C. t-Butóxido de potássio sólido (178 g, 1,59 moles, 1,5 eq) foi então adicionado em porções ao mesmo tempo mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A solução escura resultante foi agitada abaixo de 5°C até o consumo completo do amino-éster, conforme determinado por HPLC. Sulfato de dimetila (170 mL, 1,8 moles, 1,7 eq) foi então lentamente adicionado ao mesmo tempo mantendo a temperatura abaixo de 5°C, dando uma suspensão laranja. O conteúdo do vaso foi agitado abaixo de 5°C até que a reação fosse completa por HPLC (< 5% des-metil- lactama) em cujo momento hidróxido de amônio (0,5 L) em água (1,0 L) foi adicionado para decompor algum sulfato de dimetila restante. A mistura foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Acetato de etila (0,5 L) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa resultante continha sólidos produtos que foram extraídos em acetato de etila (2,5 L, 0,5 L) em temperatura elevada (55°C). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para menos do que 1 L; octano (0,25 L) foi adicionado, e a suspensão resultante foi aquecida para 5O℃ seguido por esfriamento para O℃. A suspensão foi filtrada, lavada com octano e seca sob vácuo a 50°C para dar predominantemente o isômero-cis (V) (215,7 g, 68% de rendimento a partir do oxepina- éster). Área % por HPLC: 1,6% de desconhecido, 98,4% de isômero-cis (V), e traço de isômero- trans (IV). O filtrado do isolamento acima foi concentrado sob vácuo, MTBE foi adicionado, e a mistura foi aquecida para refluxar. A suspensão resultante foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada, e seca para dar uma mistura de isômeros-cis e -trans, (V) e (IV), respectivamente (28,9 g, 9% de rendimento). Área % por HPLC: 7,9 % de isômero-cis (V), 92,1% de isômero-trans (IV). O filtrado do segundo isolamento foi concentrado sob vácuo, MTBE (500 mL) e octano (50 mL) foram adicionadas, e a mistura foi aquecida para refluxar. A suspensão resultante foi esfriada para O0C, filtrada, e seca para dar uma mistura de isômeros eis e trans, (V) e (IV), respectivamente (12,2 g, 4% de rendimento). Área % por HPLC: 4,8% de isômero-cis (V), 2,4% de desconhecido, 92,7% de isômero-trans (IV). Condições de HPLC: iguais às da etapa C, acima. Rendimento total de compostos do título foi de 266,5 g, 51% de metil-éster de ácido trans-8-cloro- 11-nitro-metil-10,11 -di-hidro-dibenzo[b,f]oxepina-l 0-carboxílico (etapa C).

Exemplo 9. Preparação de asenapina via a lactama trans-5-

cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-

c]pirrol-l-ona (VII).

A· Ácido ("2-í4-cloro-fenóxiVfenil-acético (IX)

2-Bromo-fenil-acetato de metila (47,0 gramas 216,3 mmoles) e 4-cloro-fenol (27,8 gramas, 215,8 mmoles) foram dissolvidos em dioxano (790 mL) simultaneamente aquecendo para 50 0C. Na solução resultante foram adicionados, sob agitação em uma atmosfera inerte de nitrogênio, carbonato de césio (141 gramas, 432,2 mmol) e cloreto de cobre (I) (18,56 g, 86,2 mmoles). Finalmente, N,N-dimetil-glicina (4,46 gramas, 43,2 mmoles) foi adicionada na suspensão verde. A mistura reacional foi aquecida all0°C (temperatura de refluxo) por 4 dias mantendo agitação. A mistura reacional foi filtrada sobre diacalite, que foi lavada com dioxano (40 mL). O dioxano foi removido em vácuo para deixar um óleo amarronzado. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado no óleo e o pH da mistura resultante foi ajustado para 1 pela adição de HCl 1 M (300 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (300 mL), seca sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob vácuo para dar 57,2 gramas (206 mmoles; 95 %) de metil- éster de ácido 2-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-acético como um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em metanol (250 mL), depois do qual KOH (16,2 gramas; 1,4 eq) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida por 3 h a 60°C. A mistura reacional foi esfriada e o metanol (200 mL) foi removido sob vácuo. No resíduo água (100 mL) foi adicionada eopH foi ajustado para 1 pela adição de HCl IM (25 mL). Os cristais resultantes foram filtrados e secos em vácuo a 40°C para dar 47,3 gramas (180 mmoles; 87 %) de ácido [2-(4-cloro- fenóxi)-fenil]-ácido (IX).

<formula>formula see original document page 21</formula> B: Metil-N-r2-(4-cloro-2-fenóxi-fenilV 1 -oxetil-N-metil-

glicinato (X)

Ácido [2-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-acético (IX) (472 gramas; 180 mmoles) foi suspenso em tolueno (140 mL) a 48°C. Nesta suspensão dimetil- formamide (4,0 mL) e SOCl2 (19,8 mL; 271 mmoles; 1,5 eq) em tolueno (18 mL) foram adicionados. Após 10 min a mistura reacional foi concentrada sob vácuo e extraída duas vezes com tolueno, para dar um óleo amarronzado de cloreto de [2-(4-cloro-fenóxi)-fenil-acetila. O óleo foi suspenso em tolueno (75 mL). Na suspensão foi adicionado a 5 0C uma solução de metil-éster de sarcosina (30,3 gramas 217 mmoles) e trietil-amina (57 mL) na mistura de dimetil-formamida (236 mL) e tolueno (47 mL). A suspensão amarronzada foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Na mistura reacional água (750 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (500 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (700 mL) e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido em vácuo para dar

metil-N-(2-(4-cloro-2-fenóxi-fenil)-l-oxetil]-N-metil-glicinato (X) (61,3

gramas, 202 mmoles) como um óleo amarronzado. <formula>formula see original document page 22</formula> C: 3-[2-(4-Cloro-fenóxiVfenil -l-metil-pirrolidina-2,4-diona

(Xl)

Na suspensão de tert-BuOK (21,7 gramas; 193 mmoles) em tolueno (240 mL) foi adicionada sob nitrogênio a 20 0C uma solução de composto (X) (61,3 gramas), como obtido sob (B), em tolueno (240 mL). A suspensão resultante foi agitada durante a noite. Na suspensão amarronzada água (70 mL) foi adicionada. A solução foi extraída 3 vezes com acetato de etila (3 χ 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água 200 mL). O pH da fase aquosa foi ajustado com HCl para 1. Os cristais obtidos foram agitados por 3 horas antes da filtração. Os cristais foram secos sob vácuo a 40°C para deixar 40,2 gramas (127 mmoles, 72%) de 3-[2-(4- cloro-fenóxi)-fenil -l-metil-pirrolidina-2,4-diona (XI), pureza por GC: 96%.

<formula>formula see original document page 22</formula> D: 5-Cloro-2.3 -di -h idro-2-metil-1H- dibenzf2 3:6.7] oxepino K1^-Clpirrol-1 -ona (VI)

P2O5 (90 gramas) foi adicionado em porções em H3PO4 (90 gramas) ao mesmo tempo mantendo a temperatura abaixo de 140°C. A mistura foi aquecida a 115°C por 1,5 horas, depois das quais 3-[2-(4-cloro- fenóxi)-fenil -l-metil-pirrolidina-2,4-diona (XI) (30 gramas; 95 mmoles) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 4 dias a de 115°C a 130°C com P2O5 extra (no total de 5 porções de 5 gramas cada foram adicionadas). A mistura foi derramada em água (200 mL) e o precipitado resultante foi agitado durante a noite. A mistura foi extraída com dicloro-metano (250 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (pH = 7). Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto resultante foi dissolvido em metanol (520 mL) a 70°C. Após a remoção de parte do metanol por evaporação o produto cristalizou. A mistura foi agitada durante a noite a - .12°C. Os cristais foram filtrados e secos para proporcionar 5-cloro-2,3-di- hidro-2-metil-lH-dibenz[2s3'.6,7]oxepino[4J5-c]pirrol-l-ona (VI) (16,4 gramas, 55 mmoles; 58%), pureza de acordo com GC de 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,2 (s, 3H), 4,3 (s, 1H), 3,8 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 8,2 (dd,1H).

E. trans-5-Cloro-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2-metil-1H- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (VII) e cis-5-cloro-2,3,3a,12b- tetra-hidro-2-metil-lH-dihenz[2,3:6,7]oxepinor[4,5-c]pirro1-1 -ona (6) (VIII)

Sob atmosfera de N2 iodo (3,0 gramas, 11 mmoles) foi adicionado na suspensão agitada de magnésio (1,22 gramas, 50 mmoles) em tolueno (82 mL). Durante um período de 20 minutos uma solução de 5-cloro-2,3-di-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (VI) (16,4 gramas, 55 mmoles) em metanol (57 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 35 minutos. Então durante um período de 2 horas 3 porções de magnésio (2 χ 500 mg, 41,06 mmoles) seguidas por uma porção maior de magnésio (4 χ 500 mg, 82,12 mmoles) foram adicionadas. Água (600 mL) e ácido clorídrico conc. (65 mL) foram adicionados simultaneamente mantendo a temperatura abaixo de 40°C. Tolueno (50 mL) foi adicionado, as camadas foram separadas e a camada de água foi extraída três vezes com tolueno (100 mL). As fases de tolueno combinadas foram lavadas com água (200 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. Isto deu uma mistura de trans-5-cloro-2,3,3 a, 12b-tetra-hidro-2-metil- IH-

dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l-ona (VII) e cis-5-cloro-2,3,3a,12b- tetra-hidro-2-metil- lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l -ona (6) (VIII) (13,6 gramas, 82%) na razão de (VII): (VIU) = 3:7 conforme determinada por1H-NMR e GC.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,9 (s, 3H, eis), 3,0 (s, sH, trans),4,0 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, trans), 7,15 -7,28 (m,5 6H), 7,4 (dd, 1H, eis), 7,9 (dd, 1H, trans).

F: Cloridrato de ácido trans-2-cloro-10.11-di-hidro-ll-

[fmptíl-arnirioVnetill-dihenzfh.floxepin-l 1 -carboxílico (II)

A mistura de lactamas (VII) e (VIII) (13,6 gramas, 45 mmol,

razão de trans/cis de 1:2,3), obtida como descrito sob E, foi dissolvida em

etanol (140 mL). Na solução hidróxido de potássio foi adicionado (43 gramas,811 mmoles), depois do qual a mistura foi aquecida para refluxar por 18

horas. Parte do etanol (60 mL) foi evaporada e água foi adicionada (200 mL).

A fase aquosa foi extraída duas vezes com tolueno (100 mL).

Subseqüentemente tolueno (100 mL) foi adicionado na fase de água, seguido

por ácido clorídrico concentrado para ajustar o pH para 1. Durante a adição de

ácido clorídrico a temperatura subiu para 76°C, A camada de água foi

separada e sob esfriamento o produto cristalizou. Os cristais foram colhidos

por filtração e secos para proporcionar cloridrato de ácido trans-2-cloro10,1 l-di-hidro-10-[(metil-amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin -l 1- carboxílico (II)

(3,75 gramas, 10,6 mmoles, 22 %).

P.f: 203,10C. 1H-NMR (400 MHz, MeOD): 2,6 (s, 3H), 3,3 (s,2H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (d, 1H), 7,10-7,36 (m, 6H).

G: trans-5-Cloro-2.3.3 a. 12b-tetra-hi dro-2-metil- IH-

Hihpnz[2-3:6.71oxepinor4.5-clpirrol-l-ona (VII) Em uma suspensão de cloridrato de ácido trans-2-cloro-10,l 1-

di-hidro-1 -[4(metil-amino)- metil]-dibenz[b,floxepin-l 1-carboxílico (II) (2,00 gramas, 5,65 mmoles) em tolueno (15 mL) foi adicionado acetato de sódio (0,55 gramas, 6,70 mmoles). A suspensão foi aquecida por 2 horas sob refluxo. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo a 50°C para deixar um óleo amarronzado (1,49 gramas, 4,97 mmoles, 89 %), mostrando ser uma mistura de trans (VII) e eis (VIII) na razão de (VII): (VIII) = 8:2 conforme determinada por 1H-NMR e GC. Cristalização em metanol (20 mL) deu trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-l- ona (VII) pura em um rendimento de .0,80 g (2,67 mmoles, 47 %).

P.f: 148,4°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3,1 (s, 3H, trans), .4.2 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H0, 7,15-7,28 (m, 5H), .7,8 (dd, 1H).

H: Asenapina: trans-5-cloro-2.3.3a.l2b-tetra-hidro-2-methvi- .1H-dibenzr2.3:6 Jloxepino r4,5-c1pirrol (A)

Cloreto de alumínio (65,7 mg) foi adicionado em porções em tetra-hidro-furano (5 mL) a O0C. Sob agitação uma solução 10 % de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidro-furano (1,35 mL) foi lentamente adicionada simultaneamente mantendo a temperatura abaixo de IO0C. A mistura foi esfriada para O0C e agitada por 16 minutos. Uma solução de trans-5-cloro- .2.3 ,3 a, 12b-tetra-hidro-2-metil- lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (VII) (0,40 gramas) em tetra-hidro-furano (4 mL) foi adicionada na mistura simultaneamente mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Agitação foi continuada por 2 horas a IO0C, depois das quais solução de tartarato de sódio .0,5 N (15 mL) foi adicionada simultaneamente mantendo a temperatura abaixo de IO0C. Agitação foi continuada por 15 minutos a 20 0C. A camada de sal foi extraída duas vezes com uma mistura de tolueno: acetato de etila (8:2) (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas em vácuo para dar 0,36 grama (94 %) de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5- c]pirrol (A).

.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,6 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 32 (m, .2H), 3,6 (m, 2H), 7,01-7,36 (m, 711).

Claims (12)

1. Derivado de trans-aminoácido, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I ou de fórmula II, ou o enanciômero de cada derivado de trans-aminoácido possuindo a configuração absoluta oposta, ou uma mistura racêmica de cada derivado de trans-aminoácido, ou um sal do mesmo.

2. Derivado de trans-aminoácido, caracterizado pelo fato de ser selecionado de ácido trans-8-cloro-10,ll-diidro-ll-[(metil-amino)-metil]- dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico, ácido trans-2-cloro-10,ll-diidro-ll - [(metil-amino)-metil]-dibenz[b,f] oxepina-10-carboxílico, ou um sal do mesmo.

3. Processo para a preparação de um derivado de trans- aminoácido de fórmula I, <formula>formula see original document page 26</formula> caracterizado pelo fato de compreender reagir uma mistura de lactamas de fórmula IV e de fórmula V, <formula>formula see original document page 26</formula>com uma base na presença de um álcool.

4. Processo para a preparação de um derivado de trans- aminoácido de fórmula II, <formula>formula see original document page 27</formula> caracterizado pelo fato de compreender reagir uma mistura de lactamas de fórmula VII e de fórmula VIII, <formula>formula see original document page 27</formula> com uma base na presença de um álcool.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a base é uma base alcalina que está presente em excesso estequiométrico, e o álcool é um alcanol Ci a C6.

6. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a base é hidróxido de potássio e o álcool é etanol.

7. Processo para a preparação de asenapina de fórmula A5 <formula>formula see original document page 27</formula>) ou um sal da mesma, caracterizado pelo fato de compreender: (a) ciclizar derivado de trans-aminoácido de fórmula I ou de fórmula II, <formula>formula see original document page 28</formula> ou um sal do mesmo, para dar uma lactama de fórmula IV ou de fórmula VII, (b) reduzir o grupo carbonila de uma lactama de fórmula VI ou de fórmula VII para dar a asenapina de fórmula A; e (c) opcionalmente converter a asenapina de fórmula A em um sal da mesma.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a ciclização compreende aquecimento do derivado de aminoácido de fórmula I ou de fórmula II em um solvente.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a ciclização compreende aquecimento do derivado de aminoácido de fórmula I ou de fórmula II em um solvente e na presença de acetato de sódio.

10. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a ciclização compreende ativação do grupo ácido carboxílico do derivado de trans-aminoácido de fórmula I ou de fórmula II, e tratamento do ácido carboxílico ativado com uma base.

11. Processo para a preparação de asenapina de fórmula A, <formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal da mesma, caracterizado pelo fato de compreender: (a) tratar derivado de trans-aminoácido de fórmula I ou de fórmula II, <formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal do mesmo com um agente redutor para dar asenapina de fórmula A; e (b) opcionalmente converter a asenapina em um sal da mesma.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é borano ou hidreto de alumínio e lítio.