MX2007012446A - Compuestos intermediarios para la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenz(2,3:6,7)- oxepino[4,5-c]pirrol. - Google Patents

Abstract

Se describen derivados de aminoacidos novedosos de la formula (I) y (II) (ver formula (I) y (II)), procesos para la preparacion de los mismos, y su uso en la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2, 3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz(2,3:6,7)oxepino-5[4,5-c]pirrol.

Description

COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACIÓN DE TRANS-5-CLORO-2-METIL-2.3,3A,12B-TETRAH8DRO-1H- DIBENZr2.3:6,71-OXEPIN?r4.5-ClP8RROL Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de aminoácidos novedosos, a procesos para la preparación de los mismos, y uso de los derivados de aminoácidos en la preparación de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino [4,5-c]pirrol. Trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol el cual es comúnmente conocido como asenapina, es un compuesto que tiene una actividad antidepresiva-CNS y que tiene actividades antihistamínicas y antiserotoninas (ver la Patente Norteamericana No. 4.145.434 de van den Burg). Ha sido revisado el perfil farmacológico de la asenapina, su cinética y metabolismo, y los primeros estudios eficaces y seguros en humanos voluntarios y en pacientes esquizofrénicos (ver De Boer y colaboradores, Drugs of the Future, 1_8 ( 12), 1117-1123, 1993). Se ha establecido que la sal maleato de asenapina, conocida como Org 5222, es un antagonista de la serotonina de alta potencia, noradrenalina y dopamina de amplio espectro. Asenapina exhibe la actividad potencial antipsicótica y puede ser útil en el tratamiento de la depresión (ver la Solicitud de Patente Internacional WO 99/32108). Una preparación farmacéutica conveniente para la administración sublingual o bucal del maleato de asenapina ha sido descrita en (ver la Solicitud de Patente Internacional WO 95/23600). El maleato de asenapina es ahora el tema de estudios clínicos, haciendo la síntesis a gran escala de la sustancia de fármaco necesaria. Una metodología general para la preparación de asenapina es descrita en la Patente Norteamericana No. 4.145.434. Las propiedades fisicoquímicas de la sustancia del fármaco, Org 5222, han sido reportadas por (Funke y colaboradores., Arzneim.- Forsch/Drug.Res., 40, 536-539, 1990). Adicionalmente los métodos sintéticos para la preparación de Org 5222 y los derivados radiomarcados del mismo también han sido descritos por (Vader y colaboradores., J. Labelled Comp. Radiopharm., 34, 845-869, 1994). Las últimas etapas en un proceso conocido para la preparación de asenapina (A) son representadas en el esquema de reacción I. En este proceso, el enlace doble en la enamida, 11-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c] pirrol-1-ona (III), es reducido por el tratamiento con magnesio en metanol/tolueno para producir una mezcla de un trans-isómero deseado, trans-11 -cloro -2, 3,3a, 12b-tetrahid ro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (IV), y un cis-isómero no deseado, cis-11 -cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz [2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (V), en una relación 1:4.

Esquema de reacción D Como se muestra en el esquema de reacción II, la desfavorable proporción del producto puede mejorarse mediante la isomerización parcial posterior del cis-isómero indeseado (V) en el trans-isómero (IV) usando 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), conduciendo a una relación termodinámica de equilibrio del trans-isómero (IV) a cis-isómero (V) de 1:2. La separación del trans-isómero (IV) y el cis-isómero (V) es hecha por cromatografía en gel de sílice. El cis-isómero (V) puede nuevamente ser isomerizado usando DBN resultando en una mezcla del compuesto (IV) y del compuesto (V) 1:2, del cual el trans-isómero (IV) es separado nuevamente por cromatografía. Después de la repetición adicional de este ciclo a la escala de kilogramo, la recristalización de las tres fracciones combinadas del trans-isómero (IV) produce trans-11-cloro-2,3,3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (IV) en un rendimiento total de aproximadamente 38% a partir de la enamida (III).

Esquema de reacción DI 8% isomepzación por DBN 2 isomepzación de isómero no deseado (V) 3 cristalización de fracciones recolectadas de (IV) La desventaja del proceso descrito arriba es que es extremadamente elaborado y consume mucho tiempo, mientras que el rendimiento final del trans-compuesto (IV) es únicamente moderado. Por lo tanto hay una necesidad de un proceso mejorado para la preparación del trans-isómero (IV).

A través de esta descripción, los compuestos representados por las fórmulas estructurales que tienen un par de enlaces ligados discontinuos y remarcados, como se muestra, por ejemplo, en el compuesto (IV) del esquema de reacción I, o un par de enlaces ligados remarcados como se muestra, por ejemplo en el compuesto (V) del esquema de reacción I, se refiere a diastereoisómeros "trans" o "cis", respectivamente. Cada uno de los compuestos puede existir como un solo enantiómero que tiene la configuración estereoquímica absoluta indicada por los enlaces ligados, o que tiene la configuración absoluta opuesta, o como una mezcla de enantiómeros (por ejemplo, racemato) que hace la configuración estereoquímica relativa indicada por los enlaces ligados.

La presente invención proporciona un proceso (Esquema de reacción III) en el cual la mezcla de lactamas, trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (IV) y cis-11 -cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (V), es tratada en una solución alcohólica que comprende un exceso de base alcalina fuerte de tal modo que produce una mezcla de trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)-metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-ácido carboxílico (!) y cis-8-cloro-10,11 -dihidro-11 -[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-ácido carboxílico (la). La reacción de la abertura del anillo es estereoselectiva, resultando en una relación 10:1 del trans-isómero (!) al cis-isómero (la). El derivado del ácido trans-amino (!) es aislado posteriormente y ciclizado para dar trans-11 -cloro-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) con la preservación de la trans-estereoquímica. Iniciando desde el derivado enamida (III), la producción del trans-isómero (IV) es de aproximadamente 62 %.

Esquema de reacción DIO (IV) rendimiento total 62% El material de inicio para la reacción de la abertura del anillo puede ser una mezcla del trans-isómero (IV) y del cis-isómero (V). Alternativamente, el material de inicio puede ser cis-isómero puro (V). La mezcla de isómeros (IV), (V) puede obtenerse del compuesto (III) de acuerdo con el esquema de reacción I, arriba, o puede obtenerse en un número de etapas de síntesis tales como las descritas en el ejemplo 8. La hidrólisis de las lactamas (IV), (V) puede realizarse en una solución alcohólica a temperatura de reflujo en presencia de un exceso estoiquiométrico de una base alcalina fuerte. Las bases preferidas incluyen hidróxidos de metal álcali, tales como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, que son utilizadas de 2- a 20- veces o en 10- a 20- veces de exceso molar basado en la cantidad de los isómeros (IV), (V). Los alcoholes útiles incluyen alcandés C1 a C6, incluyendo metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, y mezclas de los mismos. El uso de alcoholes de más alta ebullición, tal como n-propanol y n-butanol, parecen proporcionar tiempos de reacción más cortos para la reacción de abertura del anillo. Después de completar la reacción de la abertura del anillo, son agregados agua y etanol y un trabajo extractivo puede continuar para retirar los productos laterales. Los derivados de amino ácidos (I), (la) son extraídos en la fase de agua/alcohol y acidificados a un pH de 1 usando ácido clorhídrico. La evaporación posterior de los solventes alcohólicos cristaliza selectivamente el derivado de aminoácido, trans-8-cloro-10,11 -dihidro-11 -[(metilamino)metil]-dibenz[b, f]oxepin-10-ácido carboxílico (I), como la sal clorhidrato. El trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]-dibenz[b, f]oxepin-10-ácido carboxílico (I) puede obtenerse como el zwitterion cristalino, es decir, base libre, cuando el pH es bajado a 6 en vez de 1. Adicionalmente, el zwitterion de trans-8-cloro -10,11 -dihidro -11 -[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-ácido carboxílico (I) puede prepararse de la sal de clorhidrato por disolución en una mezcla de metanol y agua, la neutralización a pH 6 con la solución de hidróxido de sodio o amoníaco, y la evaporación del metanol para dar la base libre (I) como un sólido.

La reacción de cierre del anillo (ciclización) del derivado de aminoácido (I) para producir el derivado de trans lactama (IV) (ver el esquema de reacción III) puede realizarse usando la sal de clorhidrato o la forma zwitterionica calentando una suspensión de aminoácido (I) en un solvente, incluyendo un solvente aromático tal como tolueno o xileno, ya sea con o sin un aditivo para incrementar el índice de esta reacción. Los aditivos convenientes son gel de sílice, óxido de aluminio, hidróxido de sodio, y acetato de sodio. Un solvente preferido para realizar el cierre del anillo es tolueno; los aditivos preferidos son hidróxido de sodio y acetato de sodio. El acetato de sodio es más preferido ya que resulta normalmente en una reacción a corto tiempo. En un método alternativo para el cierre del anillo, el derivado de aminoácido (1) es convertido en una forma acida activada, tal como un cloruro ácido, que hasta la neutralización con una base, cicliza espontáneamente el lactama deseado (IV). Un aspecto adicional de la invención se refiere a un proceso (esquema de reacción IV) para la preparación de trans-2-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]-dibenz-[b,f]oxepino-10,11-ácido carboxílico (II), que es un regioisómero del derivado del aminoácido (I) representado en el esquema de reacción III. El proceso comprende las etapas de: (a) reducción de un enamida, 5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pi rrol- 1 -ona (VI), para proporcionar una mezcla de lactamas, trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (Vil), y cis-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro2-metil-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (VIII); (b) hidrólisis de los lactamas (Vil), (VIH) por tratamiento en una solución alcohólica con un exceso de una base fuerte (álcali) de tal modo que produce una mezcla del derivado de aminoácido (11) y su isómero correspondiente, cis-2-cloro-10,11 -d ih id ro- 11 -[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepino-10- ácido carboxílico (Ha); y (c) purificación del derivado de aminoácido (ll) de la mezcla. La ciclización del derivado de aminoácido (ll) al lactama deseado (Vil), que es un regioisómero del lactama (IV) representado en el esquema de reacción I, arriba, y la reducción posterior del grupo de lactama amida rinde asenapina (A). Esquema de reacción IV La enamida, 5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1 H- dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (VI), puede por ejemplo prepararse en un número de etapas de síntesis que inician de 4-clorofenol y metil 2-bromofenilacetato como se describe en el ejemplo 9. Otro aspecto de la invención proporciona un proceso alternativo para preparar asenapina (A) como es mostrado en el esquema de reacción V. El proceso proporciona el tratamiento de un derivado de aminoácido (I) o (II) con un agente de reducción tal como hidruro de aluminio de litio o borano, opcionalmente en combinación con un ácido Lewis, tal como cloruro de aluminio. Esta reacción en un pote proporciona asenapina (A) en un rendimiento normal de 70 %. Esquema de reacción V Un aspecto adicional de la invención proporciona los derivados del ácido trans-amino de la fórmula (I) o (II), como está representado en los esquemas de reacción lll-V, o el enantiómero de cada derivado del ácido trans-amino que tiene la configuración absoluta opuesta, o una mezcla racémica de cada derivado del ácido trans-amino, o una sal del mismo. Las sales convenientes incluyen sales metales álcali, tales como sodio, sales de potasio, litio o sodio, o sales obtenidas de la combinación con una base orgánica, tal como trimetil-amina, trietilamina y similares. Otras sales convenientes incluyen sales con la adición de ácido, que pueden obtenerse tratando los compuestos libres (1) o (11) con un ácido mineral tal como ácido hidroclórico o ácido bromhídrico, o con un ácido orgánico tal como ácido maleico, ácido acético, ácido sulfónico de metano, y similares. Las sales de adición de ácido convenientes de asenapina (A) pueden obtenerse del tratamiento con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malonico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético y ácido sulfónico de metano. La sal de adición de ácido preferida de asenapina es la sal de maleato, es decir Org 5222. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitativos y representan modalidades específicas de la presente invención. En cada uno de los ejemplos abajo, los compuestos Org 5222, asenapina (A), y todos los precusores cis- y trans-, por ejemplo, compuestos (I), (11), (IV), (V), (Vil) Y (VIH) — son racematos, y los pares de enlaces ligados remarcados o enlaces ligados discontinuos y remarcados usados en sus fórmulas estructurales indican la configuración estereoquímica relativa. Métodos Generales Para la mayoría de los ejemplos, los espectros RMN fueron registrados en un Bruker DPX 400. Las cambios químicos 1H-RMN (d) son reportados en partes por millón (ppm) y son referenciados a TMS como un estándar interno usando las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), dd (doblete doble) y m (múltiplete). Los espectros de masa fueron registrados en un PE SCIEX API 165. Los cromatogramas GC fueron registrados en un HP6890N con una columna Restek RTX. Ejemplo 1. Preparación del írans-1 H-cloro-2,3,3a,12b-íetrahidro-2- metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pi rol-1 -ona (IV) siguiendo el esquema de reacción II. A. Mezcla de trans- (IV) v cis-11 -cloro-2,3.3a.12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenzr2,3:6,7lloxepinof4.5-clpirrol-1-ona (V) Bajo atmósfera de N2, yodo (4.95 g, 18 mmol) fue agregado a una suspensión agitada de magnesio (1.75 gramos, 71.87 mmol) en tolueno (175 mL). Durante un período de 20 minutos, fue agregada una solución de 11 -cloro-2,3-dihidro-2-metil-1 H-di-benz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (III) (25 gramos, 84 mmol; ver Vader y colaboradores, arriba) en metanol (175 mL). La mezcla de reacción fue agitada por 35 minutos. Luego, en un período de 2 horas, fueron agregadas 3 porciones de magnesio (1 g, 41.06 mmol) seguidas por una porción más grande de magnesio (2 g, 82.12 mmol). Fueron agregados agua (600 mL) y 36 % de ácido hidroclórico (65 mL) manteniendo la temperatura debajo de 40°C. Fue agregado tolueno (50 mL), las capas fueron separadas, y la capa de agua fue extraída con tolueno (2 x 100 mL). Las capas de tolueno combinadas fueron lavadas con agua (200 mL), secadas en sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. Esto dio una mezcla de trans-11 -cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrol-1 -ona (IV) y cis-11 -cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (IV) (25.5 g, -100 %) en la relación (IV)-(V) = 1:4 como es determinado por 1H-RMN y GC. B. Purificación cromatográfica (sílice) de (IV) Es agregado 5-Diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN, 1.6 L) a tolueno (400 L) que contiene una mezcla de cis-isómero (V) y trans-isómero (IV) (10 kg en total) y la mezcla de reacción es agitada por 1 hora a 20°C. Es agregada agua (200 L) y el pH de la capa acuosa es ajustado a pH 4 con ácido acético (aproximadamente 1.0 L). La agitación es continúa por 15 minutos y, si es necesario, el ácido acético es agregado para ajustar el pH a 4.0 (± 0.2). Las capas son separadas. La capa de tolueno es lavada con agua (200 L), concentrada a un volumen de 25 L y purificada por cromatografía de sílice (100 kg) con tolueno (115 L) y tolueno:acetato de etilo 95:5 v/v (900 L). Las fracciones son agrupadas y las fracciones que contienen exclusivamente el compuesto trans-11 -cío ro-2, 3,3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) son combinadas y concentradas a un volumen de 50 L. Las fracciones que contienen cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (V) o mezclas de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pirrol-1-ona (IV) y cis-11 -cloro-2, 3,3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (V) son combinadas.

C Isomepzación repetida con DBN Las fracciones combinadas que contienen cis-isómero (V) son isomepzadas nuevamente usando DBN en tolueno y la purificación posterior por cromatografía como es descrito arriba se repite dos veces Las fracciones que contienen exclusivamente trans-11 -cloro-2,3,3a,12b-tetrah?dro-2-met?l-1 H-d?benz[2,36,7] oxep?no[4,5-c]p?rrol-1-ona (IV) son combinadas y evaporadas en vacío para dar 49 kg (49 % m/m) de trans-11 -cloro-2,3,3a,12b-tetrah?dro-2-met?l-1H-d?benz[2,36,7]-oxep?no[4,5-c]p?rrol-1-ona (IV) crudo La recpsta zación de metanol proporciona trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrah?dro-2-met?l-1H-d?benz[2,36,7]-oxep?no [4,5-c]p?rrol-1-ona (IV) (3 8 kg, 38 %), mp 1506°C, 1H-RMN (400 13 MHz, CDCI3 en relación a TMS)d 303 (d, 3H), 4 03 (m, 1H), 3 53-365 (m, 2H), 3 82 (m, 1H), 7 01-728 (m, 6H), 787 (dd, 1H) Ejemplo 2. Preparación de trans-8-cIoro-H 0,11 -di idro-11 -[(metil-amino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-ácido carboxílico (I) A una solución de c?s-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrah?dro-2-met?l-1H- d?benz[2,36,7]oxep?no[4,5-c]p?rrol-1 -ona (V) (2 gramos, 6 7 mmol) en etanol (20 mL), fue agregado hidróxido de potasio (3 8 g, 67 mmol) La mezcla de reacción fue calentada para refluir por 5 horas La mezcla de reacción fue evaporada y fue agregada agua (50 mL) La fase de agua fue lavada con éter dietilo (2 x 25 mL) La fase acuosa fue acidificada con el ácido hidroclópco concentrado a un pH entre 5 y 6, resultando en un precipitado de goma. El acetato de etilo fue agregado (25 mL), el cual disolvió lentamente la goma y resultó en la formación de cristales finos del producto. Los cristales fueron filtrados y secados para dar trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)-metil]-dibenz[b,f] oxepin-10- ácido carboxílico (I) (1.1 g, 52 %); mp 154.4°C; 1H-RMN (399.87 MHz en MeOD con relación a TMS) d 2.09 ( s, 3H), 2.45 y 2.66 (2x m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 6.96-7.20 (m, 6H). Ejemplo 3. Preparación del clorhidrato de trans-8-cloro-10,1l 1 -dihidro-11-[(metil-amino)metil]-dibenz[b,f|oxepin-10-ácido carboxílico (I). HCl Fue agregado hidróxido de potasio (333.8 g, 6.30 mol) a una mezcla de cis-11 -cloro-2,3,3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (V) y trans-11 -cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pirrol-1-ona (IV) (105 g, 351 mmol con relación trans/cis 1:3) disuelto en etanol (1050 mL). La mezcla fue calentada para refluir por 18 horas. Parte del etanol (500 mL) fue evaporado y fue agregada agua (1.5 L). La fase acuosa fue extraída con tolueno (2 x 750 mL). A la fase de agua se le agregó posteriormente tolueno (500 mL) y ácido clorhídrico concentrado para ajusfar el pH a 1. Durante la adición de ácido clorhídrico la temperatura se elevo a 75°C. La capa de agua fue separada y hasta los cristales de enfriamiento de clorhidrato trans-8-cloro-10,11 -di h id ro- 11 -[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-ácido carboxílico fueron formados. Los cristales fueron recogidos por filtración y secados, dando (I). HCl (84 g, 68 %); mp 215°C (dec); 1H-RMN (399.87 MHz en MeOD en relación a TMS)d 2.65 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 7.11-7.38 (m, 6H). Ejemplo 4. Preparación de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-cJpirroI-1 -ona (IV) Método A El clorhidrato de trans-8-cloro-10,11 -d ihid ro- 11 -[(metilamino)metil]-dibenz[b,f|-oxepin-10-ácido carboxílico (I). HCl (55.5 g) y gel de sílice (55 g) fueron suspendidos en xileno (550 mL). La suspensión fue calentada para reflujo por 1 noche. La mezcla de reacción fue enfriada a 65°C y el acetato de etilo (550 mL) fue agregado. El gel de sílice fue filtrado y lavado con acetato de etilo (550 mL). La fase orgánica fue evaporada. El producto crudo fue disuelto en metanol (750 mL). El metanol fue evaporado en parte hasta que la cristalización del producto ocurrió. Después del enfriamiento a 5°C por 3 horas, el producto fue obtenido por filtración. Esto rindió trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (IV) (47.8 g, 86 %); mp 150.6°C; 1H-RMN (400.13 MHz en CDCI3 relativos a TMS)d ?-RMN 3.03 (d, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 7.01-7.28 (m, 6H), 7.87 (dd, 1H). Método B Clorhidrato de trans-8-cloro-10,11 -d i h id ro-11 -[(metilamino) metil]-dibenz[b,f]-oxepin-10-ácido carboxílico (I). HCl (50 g, mmol 142) fue suspendido en diclorometano (1 L) y N.N-dimetilformamida (50 mL). A esta suspensión se le agregó cloruro de tionilo (50 mL, 84 mmol). Después de 30 minutos una solución clara fue formada. Esta solución fue agregada gota a gota a una mezcla fría de metanol (1 L) y trietilamina (158, 1150 mmol). La trietilamina adicional (35 mL) fue agregada para ajustar el pH a 8. La fase orgánica fue lavada con 1 ácido clorhídrico 1N (1 L) y con salmuera (2 x 1 L). La fase orgánica fue lavada posteriormente con la solución de bicarbonato saturado de sodio (1 L). La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio y evaporada. El producto crudo (40.7 g) fueron cristalizados de metanol (100 mL). Esto proporciono trans-11 -cloro-2,3,3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona (IV) (32 g, 75 %); 1H-RMN (399.87 MHz en CDCI3 relativo a TMS)d 3.03 (d, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 7.01-7.28 (m, 6H), 7.87 (dd, 1H). Ejemplo 5. Preparación de asenapina, trans-5-cloro-2,3,3a,1l2b-íetra-hidro-2-rnetil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-cJpirroI (A) A un primer recipiente de reacción que contiene tetrahidrofurano (2.4 mL) a 0°C fue agregado el cloruro de aluminio (167 mg, 1.26 mmol). A la suspensión resultante fue agregado lentamente hidruro de aluminio de litio (3.77 mmol). A un segundo recipiente de reacción que contiene THF (4 mL) fue agregado clorhidrato de trans-8-cloro-10,11 -dihidro-11 - [(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-ácido carboxílico (l). HCl (0.4 g, 1.26 mmol). Fueron agregados a -10°C, los contenidos del primer recipiente de la reacción al segundo recipiente de reacción. Después de 30 minutos la mezcla de reacción fue enfriada con agua y extraída con tolueno. El tolueno fue secado con sulfato de magnesio y evaporado. Esto proporcionó trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino [4,5-c]pirrol crudo (A) en un rendimiento casi cuantitativo con una pureza de 63 %; 1H-RMN (400.13 MHz en CDCI3 con relación a TMS)d 2.54 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.25 y 3.61 (2 x m, 4H), 7.01- 7.36 (m, 7H). Ejemplo 6. Preparación de asenapina, trans-5-cloro-2,3,3a,12b-íetra- hidro-2-meti!-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,S-cJp¡rrol (A) Fue agregado en porciones cloruro de aluminio (6.9 kg) a tetrahidrofurano (100 L) a 0°C. La agitación es continúa y una solución de 10 % de hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano (35.0 L) es agregado manteniendo la temperatura debajo de 10°C. La mezcla es enfriada a 0°C y es agitada por 15 minutos. Una solución de trans-11- cloro-2,3,3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona (IV) (10.0 kg) en tetrahidrofurano (100 L) es agregado a la mezcla mientras se mantiene la temperatura debajo de 15°C. Es agregado tetrahidrofurano (5 L), agitando continuamente por 1 hora a 10°C, y es agregado 0.6 N solución de hidróxido de sodio (100 L) manteniendo la temperatura debajo de 10°C. La agitación es continúa por 15 minutos a 20°C y son agregados tolueno (150 L) y agua (100 L). La agitación es continúa por 15 minutos a 20°C y la capa de sal es separada. La capa de sal es extraída con tolueno (2 x 50 L). Los filtrados combinados son separados y la capa acuosa es extraída con tolueno (50 L). Las capas orgánicas combinadas son evaporadas en vacío a 70°C para dar trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-cjpirrol (A) (9.4 kg, 99 %); 1H-RMN (400.13 MHz en CDCI3 relativo a TMS)d 2.54 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.25 y 3.61 (2 x M, 4h), 7. Ol7.36 (m, 7H). Ejemplo 7. Preparación de maleato de asenapina (Org 5222) La base libre de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (A) (1.23 kg) fue disuelta en etanol (2 L) a 60°C. Fue agregado carbón (74 g); después de agitar por 30 minutos a 60°C, el carbón fue filtrado y lavado con etanol (1.2 L). El filtrado fue calentado a 65°C y mantenido a esta temperatura mientras que una solución caliente (60°C) de ácido maleico (554 g) en etanol (3.5 L) fue agregado en un período de 15 minutos. La solución fue enfriada y sembrada a 15°C. Después de 2 horas de agitación a 15°C la suspensión fue enfriada a -10°C y los cristales fueron filtrados, lavados con etanol frío y secados. 1H-RMN (400.13 MHz en CDCI3 con relación a TMS)d 3.14 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.79 y 4.08 (2 x m, 4H), 6.24 (s, 2H, protones vinílicos de ácido maleico), 7.16-7.34 (m, 7H); espectrometría de masa m/z 286.1, 229, 220, 201, 194, 166, y 44.

Ejemplo 8. Preparación de una mezcla de trans-11-cloro-2, 3, 3a, 12 b- tetrahidro-2-metil-1 H-di enz[2,3:6,7]oxepíno[4,5-c]pirrol-1 -ona (IV) y cis-?sómero correspondiente (V) A. metil éster de (E y Z)-2-(5-cloro-2-fenoxi-fenil)-3-hidroxi-ácido acrílico Una solución de metil éster de (5-cloro-2-fenoxi-fenil)-ácido acético (167 g, 605 mmol) y formato de metilo (173 mL, 2.8 mol) en t-butil metil éter (1 L) fue enfriada a -10°C. A esta solución fue agregada el t-butoxido de potasio (115 g, 1.03 mol) en porciones de modo que la temperatura permaneciera debajo de 0°C.

Después de 30 minutos, la reacción fue enfriada por la adición de ácido clorhídrico acuoso 4N (400 mL). La capa orgánica fue separada y lavada con agua (3 x 350 mL) y salmuera saturada (350 mL). Las fracciones orgánicas fueron combinadas y concentradas para secarse y utilizadas sin purificación. El producto es 90 % E como es mostrado por RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 3.6 (s, 3H, grupo metilo E; metilo Z está a 3.7), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 11.8 (d, 1H, E hidroxi protón; Z hidroxi protón está a 4.7). B. Metil éster de 8-cloro-dibenz[b,f1oxepin-10-ácido carboxílico La pasta en suspensión de metil éster de 2-(5-cloro-2-fenoxi-fenil)-3-hidroxi-ácido acrílico (210 g, 691 mmol) fue calentada en ácido pirofospórico (420 g) a 60°C. Después de dos horas, la reacción fue enfriada a 20°C y hexano (250 mL), tolueno (500 mL), y agua (500 mL) fueron agregados para enfriar la reacción. La capa orgánica fue separada y lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 mL) y salmuera saturada (500 mL). La fracción orgánica fue concentrada y el aceite resultante fue cristalizado de n-butanol (500 mL; 20°C por una hora y -10°C por dos horas), el cual proporcionó el compuesto titulado como cristales blanco crudo (172 g, 85 % de rendimiento para las etapas A y B). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 3.9 (s, 3H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). C. Metil éster de trans-8-cloro-11 -nitrometil-10.11 -dihidro-dibenzorb.fi oxepino-10-ácido carboxílico A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 L fue agregado metil éster de 8-cloro-dibenz[b,f]-oxepin-10-ácido carboxílico (305 g, 1.06 mol, 1 eq) seguido por THF (1.25 L) y t-butil-tetrametilguanidina (27 g, 0.15 mol, 0.14 eq). A esta solución fue agregado nitrometano (576 g, 9.45 mol, 8.9 eq) en THF (0.5 L) mientras se mantenía una temperatura de menos de 30°C. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente hasta completar juicio por HPLC (durante la noche, < 3 % de material de inicio). Una vez completado, metil terciari butil éter (1.25 L), agua (0.6 L) y 1N HCl (0.6 L) fueron agregados, las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída una segunda vez con MTBE (1 L). Las capas orgánicas fueron lavadas con 1N HCl (2 x 0.6 L) y cloruro de sodio saturado (0.6 L). Después de la adición de tolueno (2 L) la fracción orgánica fue concentrada bajo vacío a un volumen menor de 2 L, fue agregado tolueno (1 L), y la mezcla fue concentrada al volumen mínimo. La adición de THF (0.5 L) produjo el compuesto titulado como una solución coloreada ligera que fue utilizada sin purificación adicional (368 g, 1.06 mol, teórico). Área % HPLC: 45 % tolueno, 48 % éster trans-nitro, 6 % éster cis-nitro, 1 % material de inicio.

Las condiciones HPLC: columna- 3.5 µm Zorbax SB-Phenyl, 3 mm x 150 mm; solvente-gradiente de 55 % agua (0.1 % HOCI4)/45 % metanol (0.1% HOCI4) hasta 100 % metanol (0.1 % HOCI4) en 10 minutos y mantener por 2 minutos; flujo 0.5 mL/minuto; detección en 210 nm. D. Metil éster de 11 -Aminometil-8-cloro-10,11 -dihidro-dibenzoíb.fl-oxepino-10-ácido carboxílico y 11 -cloro-213,3a,12b-te t ra hidro-1H-dibenz-í2.3:6, 71oxe pino f4.5- cl pirro 1-1 -ona Una pasta en suspensión acuosa de una esponja de catalizador de níquel A7000 (111.74 g/60 mL, que contiene aproximadamente 60.36 g de catalizador en una base seca) fue lavada agregando THF (40 mL), agitando, y decantando el supernadante. La pasta en suspensión del catalizador fue entonces cargada a una autoclave agitada Hastelloy-C 1500-mL con la ayuda de THF (200 mL). El recipiente fue sellado, purgado con hidrógeno, y presurizado a aproximadamente 50 psig con hidrógeno. La mezcla fue agitada a 1100 rpm a temperatura ambiente y una solución de metil éster de trans-8-cloro-11-nitrometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepino-10-ácido carboxílico (ca. 369 g, 1.06 mol en 500 mL THF) diluida en 850 mL con THF fue agregada en un índice de aproximadamente 3.1 mL/minuto en el curso de aproximadamente 4.5 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó del exotérmico pero fue mantenida entre 20 a 32°C por la aplicación de un baño de enfriamiento externo de agua. La presión total en el reactor fue mantenida en 50 a 60 psig suministrando hidrógeno en demanda a través de un regulador desde el recipiente de presión alta de volumen conocido. Después de que la adición de material de inicio fue completada, el sistema de adición fue aclarado con THF (2 x 25 mL) en el reactor. La mezcla de reacción terminada fue agitada a temperatura ambiente debajo del hidrógeno de aproximadamente 60 psig durante la noche. Después de extraer el hidrógeno, la mezcla de reacción fue cuidadosamente filtrada en vacío y la torta lavada con THF (nota: el cuidado es requerido para evitar el secado de la torta del catalizador en aire) para producir una mezcla de los compuestos titulados (1.06 mol, teórico) como solución THF. Este material fue utilizado sin purificación adicional. Ensayo área % HPLC: el filtrado y lavados combinados (1266 g) fueron desprovistos del material de inicio, y consistieron en una mezcla de amino éster y lactamas cis- y trans esperados.

Las condiciones HPLC: ¡guales que la etapa C, arriba. E, Trans-11 -cloro-2,3,3a.12b-tetrahidro2-metiyl-1 H-dibenz f2,3:6,71-oxepinor4.5lpirrol-1 -ona (IV) y cis-isómero (V) correspondiente A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 L equipado con agitación mecánica fue agregado THF (1.0 L), seguido por el producto de hidrogenación de la etapa D (1.06 moles en aproximadamente 0.8 L THF). Los contenidos del envase fueron enfriados posteriormente a 0°C. El t-butoxido de potasio sólido (178 g, 1.59 mol, 1.5 eq) fue entonces agregado por porciones mientras se mantenía una temperatura menor de 5°C. La suspensión oscura resultante fue agitada a menos de 5°C hasta el completo consumo del amino éster, como determinado por HPLC. Sulfato de dimetilo (170 mL, 1.8 mol, 1.7 eq) fue entonces agregado lentamente mientras que mantenía una temperatura menor de 5°C, dando una suspensión anaranjada. Los contenidos del recipiente fueron agitados a menos de 5°C hasta que la reacción fue completada por HPLC (< 5 % des-metilo lactama) en cuyo tiempo el hidróxido de amonio (0.5 L) en agua (1.0 L) fue agregado para descomponer cualquier remanente de sulfato de dimetilo. La mezcla fue calentada gradualmente a temperatura ambiente y agitada durante la noche. Fue agregado el acetato de etilo (0.5 L) y las capas fueron separadas. La capa acuosa resultante contuvo los sólidos del producto que fueron extraídos en el acetato de etilo (2.5 L, 0.5 L) a temperatura elevada (55°C). Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas en vacuo a un volumen de menos de 1 L; octano (0.25 L) fue agregado, y la suspensión resultante fue calentada a 50°C seguido por el enfriamiento a 0°C. La suspensión fue filtrada, lavada con octano y secada al vacío a 50°C para producir predominantemente el cis- isómero (V) (215.7 g, 68 % rendimiento de oxepino éster). Área % HPLC: 1.6 % desconocido, 98.4 % cis-isómero (V), y rastro de trans-isómero (IV). El filtrado del asilamiento anterior fue concentrado al vacío, MTBE fue agregado, y la mezcla fue calentada para refluir. La suspensión resultante fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada, y secada para producir una mezcla de cis- y trans-isómeros, (V) y (IV), respectivamente (28.9 g, 9 % de rendimiento). Área % HPLC: 7.9 % de cis-isómero (V), 92.1 % trans-isómero (IV). El filtrado del segundo aislamiento fue concentrado al vacío, MTBE (500 mL) y octano (50 mL) fue agregado, y la mezcla fue calentada para refluir. La suspensión resultante fue enfriada a 0°C, filtrada, y secada para producir una mezcla de cis- y trans-isómeros, (V) y (IV), respectivamente (12.2 g, 4 % de rendimiento). Área % HPLC: 4.8 % cis-isómero (V), 2.4 % desconocido, 92.7 % trans-isómero (IV). Condiciones HPLC: iguales que la etapa C, arriba. El rendimiento total de los compuestos titulados fue 256.8 g, 81 % de metil éster de trans-8-cloro-11-nitrometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f|-oxepino-10-ácido carboxílico (etapa C). Ejemplo 9. Preparación de asenapina vía la lacíama írans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino [4,5-c]pirrol-1-ona (VII).

A: [2-(4-Cloro-fenoxi)-fen¡n-ác¡do acético (IX) Metil 2-bromofenilacetato (47.0 gramos 216.3 mmol) y 4- cloro-fenol (27.8 gramos, 215.8 mmol) fueron disueltos en dioxano (790 mi) mientras que se calentaban a 50°C. A la solución resultante fueron agregados, bajo agitación en una atmósfera de nitrógeno inerte, carbonato de cesio (141 gramos, 432.2 mmol) y cloruro de cobre (I) (18.56 g. 86.2 mmol).

Finalmente, N,N-dimetilglicina (4.46 gramos, 43.2 mmol) fue agregada a la suspensión verde. La mezcla de reacción fue calentada a 110°C (temperatura de reflujo) por 4 días mientras se agitaba. La mezcla de reacción fue filtrada en Dicalite, que fue lavado con dioxano (40 mi). El dioxano fue retirado en vacuo para dejar un aceite pardusco. Acetato de etilo (100 mi) fue agregado al aceite y el pH de la mezcla resultante fue ajustado a 1 por la adición de 1 M HCl (300 mi). La fase orgánica fue lavada con salmuera saturada (300 mi), secada en sulfato de magnesio y después se concentró al vacío para rendir 57.2 gramos (206 mmol; 95 %) de metil éster de [2-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-ácido acético como un aceite marrón. El aceite fue disuelto en metanol (250 mi), después de lo cual KOH (16.2 gramos; 1.4 eq) fue agregado. La solución resultante fue calentada por 3 h a 60°C. La mezcla de reacción fue enfriada y el metanol (200 mi) fue retirado al vacío. El agua residual (100 mi) fue agregada y el pH fue ajustado a 1 por la adición de 1 M HCl (25 mi). Los cristales resultantes fueron filtrados y secados al vacío a 40°C para rendir 47.3 gramos (180 mmol; 87 %) de [2-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-ácido acético (IX).

(IX) B: Metil-N-r2-(4-cloro-2-fenoxifenil)-1-oxetill-N-metilqlicinato (X) [2-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-ácido acético (IX) (47.3 gramos; 180 mmol) fue suspendido en tolueno (140 mi) a 48°C. A esta suspensión fueron agregados dimetil-formamida (4.0 mi) y SOCI2 (19.8 mi; 271 mmol; 1.5 eq) en tolueno (18 mi). Después de 10 minutos la mezcla de reacción fue concentrada en vacuo y agotada dos veces con tolueno, para rendir un aceite pardusco de [2-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-cloruro de acetilo. El aceite fue suspendido en tolueno (75 mi). A la suspensión fue agregada a 5°C una solución de metil éster de sarcosina (30.3 gramos 217 mmol) y trietilamina (57 mi) en una mezcla de dimetil-formamida (236 mi) y tolueno (47 mi). La suspensión pardusca fue agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción fue agregada agua (750 mi) y la mezcla fue extraída dos veces con acetato de etilo (500 mi). La fase orgánica fue lavada con salmuera saturada (700 mi) y secada en sulfato de magnesio. El solvente fue retirado al vacío para rendir metil-N-[2-(4-cloro-2-fenoxifenil)-1-oxetil]-N-metilglicinato (X) (61.3 gramos, 202 mmol) como un aceite pardusco C: 3-f2-(4-Cloro-fenoxi)-fenill-1-metil-pirrolidina-2.4-diona (XI) A una suspensión de tert.-BuOK (21.7 gramos; 193 mmol) en tolueno (240 mi) fue agregada en nitrógeno a 20°C, una solución del compuesto (X) (61.3 gramos), como se obtiene en (B), en tolueno (240 mi). La suspensión resultante fue agitada durante la noche. Fue agregada al agua pardusca de la suspensión (750 mi).

La solución fue extraída 3 veces con acetato de etilo (3 x 300 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (200 mi). El pH de la fase agua fue ajustada con HCl a 1. Los cristales obtenidos fueron agitados por 3 horas antes de filtrarlos. Los cristales fueron secados al vacío a 40°C para dejar 40.2 gramos (127 mmol, 72 %) de 3-[2-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1 -metil-pirrolidina-2,4-diona (XI). Pureza (GC): 96 %.

D: 5-Cloro-2.3-dihidro-2-metil-1H-dibenzr2,3:,6.71oxepinor4,5-c1 pirrol-1-ona (VI) P205 (90 gramos) fue agregado en porciones a H3P0 (90 gramos) mientras se mantenía la temperatura debajo de 140°C. La mezcla fue calentada a 115°C por 1.5 horas, después de lo cual fue agregado 3-[2-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-pirrolidina-2,4-diona (XI) (30 gramos; 95 mmol). La mezcla resultante fue agitada por 4 días entre 115°C a 130°C con P205 adicional (en total 5 porciones de 5 gramos cada una fueron agregadas). La mezcla fue vertida en agua (200 mi) y el precipitado resultante fue agitado durante la noche. La mezcla fue extraída con diclorometano (250 mi) y lavada con NaHC03 sat. (pH = 7). Después de secarse en sulfato de magnesio el solvente fue retirado al vacío. El producto crudo resultante fue disuelto en metanol (520 mi) a 70°C. Seguido por la extracción de parte del metanol por la evaporación del producto cristalizado. La mezcla fue agitada durante la noche a -12°C. Los cristales fueron filtrados y secados para proporcionar 5-cloro-2,3-dihidro-2-metil- 1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (VI) (16.4 gramos; 55 mmol; 58 %), pureza según GC 92 %. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3):3.2 (s, 3H),4.3 (s, 1H),3.8 (m, 1H),7.2-7.4 (m, 6H),8.2 (dd, 1H). E: Trans-5-cloro2.3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenzí2.3:6.71 oxepinof4,5-clpirrol-1-ona (Vil) v cis-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2, 3:6, 71oxepinoí4,5-cl pirro 1-1 -ona (6) (VIH) Bajo atmósfera N2 fue agregado yodo (3.0 gramos, 11 mmol) a una suspensión agitada de magnesio (1.22 gramos, 50 mmol) en tolueno (82 mi). Durante un periodo de 20 minutos fue agregada una solución de 5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1 H-dibenz [2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (VI) (16.4 gramos, 55 mmol) en metanol (57 mi). La mezcla de reacción fue agitada por 35 minutos. Entonces durante un periodo de 2 horas, fueron agregadas 3 porciones de magnesio (2 x 500 mg, 41.06 mmol) seguidas por una porción más grande de magnesio (4 x 500 mg, 82.12 mmol). Agua (600 mi) y ácido clorhídrico concentrado (65 mi) fueron agregados mientras se mantenía la temperatura debajo de 40°C. Fue agregado tolueno (50 mi), las capas fueron separadas y la capa de agua fue extraída dos veces con tolueno (100 mi). Las capas de tolueno combinadas fueron lavadas con agua (200 mi), secadas en sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. Esto dio una mezcla de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (Vil) y cis-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (6) (VIH) (13.6 gramos, 82 %) en la relación (Vil) : (Vil l) = 3:7 como se determinó por 1H-RMN y GC. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3):2.9 (s,3H,cis), 3.0 (s.sH, trans), 4.0 (m,1H), 3.53-3.65 (m,2H), 3.8 (m,1H), 7.0 (d, 1H, trans), 7.15-7.28 (m,6H), 7.4 (dd,1H,cis), 7.9 (dd,1 H, trans). F Hidrocloruro de trans-2-Cloro-10,11 -dihidro-11 -í(metilamino)metill-dibenzrb,f1oxepin-11 -ácido carboxílico (ll) La mezcla de lactamas (Vil) y (VIH) (13.6 gramos, 45 mmol, relación trans/cis 1:2.3), obtenida como se describe en E, fue disuelta en etanol (140 mi). Fue agregado a la solución hidróxido de potasio (43 gramos, 811 mmol), después de lo cual la mezcla fue calentada para refluir por 18 horas. Parte del etanol (60 mi) fue evaporada y fue agregada agua (200 mL). La fase acuosa fue extraída dos veces con tolueno (100 mi). Fue agregado tolueno (100 mi) posteriormente a la fase de agua, seguida por ácido clorhídrico concentrado para ajusfar el pH a 1. Durante la adición del ácido clorhídrico, la temperatura se elevo a 75°C. La capa de agua fue separada y al enfriarse el producto se cristalizó. Los cristales fueron recogidos por filtración y secados para proporcionar clorhidrato de trans-2-cloro-10,11 -d i h id ro- 10-[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepino-11 -ácido carboxílico (II) (3.75 gramos, 10.6 mmol, 22 %). P.f.: 203.1°C. 1H-RMN (400 MHz, Me0D):2.6 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.9 (m,1H), 4.4 (d, 1H), 7.10-7.36 (m, 6H). G: Trans-5-cloro-2.3:3a.12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,71 oxepinor4,5-clpirrol-1 -ona (Vil) A una suspensión de clorhidrato de trans-2-cloro-10,11 -[(metilamino)dihidro-11-[(metil]-dibenz[b,f]oxepino-11 -ácido carboxílico (ll) (2.00 gramos, 5.65 mmol) en tolueno (15 mi) le fue agregado acetato de sodio (0.55 gramos, 6.70 mmol). La suspensión fue calentada por 2 horas en reflujo. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío a 50°C para dejar un aceite pardusco (1.49 gramos, 4.97 mmol, 89 %), muestran ser una mezcla de trans (Vil) y de cis (VIH) en la relación (Vil) : (VI 11) = 8 :2 como es determinado por 1H-RMN y GC; la cristalización de metanol (20 mi) dio trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (Vil) en un rendimiento de 0.80 gr (2.67 mmol, 47 %). P.f.:148.4 °C. 1H-RMN (400 MHz, CdCI3):3.1 (s, 3H, trans), 4.2 (m,1H), 3.53-3.65 (m,2H), 3.8 (m,1H), 7.0 (d, 1H0, 7.15-7.28 (m, 5H), 7.8 (dd, 1H). H: Asenapina: trans-5-cloro-2,3,3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenzr2,3:6.71oxepinor4,5-c1pirrol (A) Cloruro de aluminio (65.7 mg) fue agregado en porciones al tetrahidrofurano (5 mi) a 0°C. En agitación lentamente fue agregada una solución al 10 % de hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano (1.35 mi) mientras se mantenía la temperatura debajo de 10°C. La mezcla fue enfriada a 0°C y agitada por 15 minutos. Una solución de Trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pirrol-1 -ona (VII) (0.40 gramos) en tetrahidrofurano (4 mi) fue agregada a la mezcla mientras se mantenía la temperatura debajo de 15°C. La agitación fue continua por 2 horas a 10°C, después de lo cual fue agregada la solución de 0.5 N tartrato de sodio (15 mL) mientras se mantenía la temperatura debajo de 10°C. La agitación fue continua por 15 minutos a 20°C. La capa de sal fue extraída dos veces con una mezcla de tolueno:acetato de etilo (8:2) (25 mL).Las capas orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas en vacuo para rendir 0.36 gramos (94 %) de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (A). 1H-RMN(400 MHz, CdCI3):2.6 (s, 3H), 3.1 (m,2H), 3.2 (m,2H), 3.6 (m,2H), 7.01-7.36 (m,7H).

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Derivado del ácido trans-amino de la fórmula I o fórmula II, o el enantiómero de cada ácido trans-amino derivado que tiene la configuración absoluta opuesta, o una mezcla racémica de cada derivado del ácido trans-amino, o una sal del mismo.

2. Derivado del ácido trans-amino seleccionado de trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepino-10-ácido carboxílico, trans-2-cloro-10,11 -dihidro-11 -[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepino-10-ácido carboxílico, o una sal del mismo.

3. Proceso para preparar un derivado del ácido trans-amino de la fórmula I, el proceso comprende hacer reaccionar una mezcla de lactamas de la fórmula IV y fórmula V, (IV) (V) con una base en presencia de un alcohol.

4. Proceso para preparar un derivado del ácido trans-amino de la fórmula II, el proceso comprende hacer reaccionar una mezcla de lactamas de la fórmula Vil y fórmula VIH, con una base en presencia de un alcohol.

5. Proceso de conformidad con la reivindicación 3 o reivindicación 4, en donde la base es una base alcalina que está presente en exceso estequiométrico, y el alcohol es un alcanol C1 a C

6. 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 3 o reivindicación 4, en donde la base es hidróxido de potasio y el alcohol es etanol.

7. Proceso para preparar asenapina de la formula A, o una sal de la misma, el proceso comprende: (a) someter a ciclo un derivado de ácido trans-amino de la fórmula I o fórmula II, o una sal del mismo, para dar una lactama de la fórmula IV o fórmula VII, (b) reducir la fracción de carbonilo de una lactama de la fórmula IV o fórmula VII para dar la asenapina de la formula A; y (c) opcionalmente convertir la asenapina de la formula A en una sal de la misma.

8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde someter a ciclo comprende calentar el derivado del ácido trans-amino de la fórmula I o fórmula 11 en un solvente.

9. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde someter a ciclo comprende calentar el derivado del ácido trans-amino de la fórmula I o fórmula ID en un solvente y en la presencia de acetato de sodio.

10. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde someter a ciclo comprende activar la fracción del ácido carboxílico del derivado del ácido trans-amino de la fórmula l o fórmula ID, y tratar el ácido carboxílico activado con una base.

11. Proceso para preparar la asenapina de la formula A, o una sal de la misma, el proceso comprende: (a) tratar un derivado del ácido trans-amino de la fórmula I o fórmula II, o una sal del mismo con un agente de reducción para dar asenapina de la formula A; y (b) opcionalmente convertir la asenapina a una sal de la misma.

12. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el agente de reducción es borano o hidruro de aluminio de litio.