CN112194665A - 一种合成阿塞那平中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成阿塞那平中间体的方法，包括以下步骤：(1)将反式‑8‑氯‑10,11‑二氢‑11‑[(甲基氨基)甲基]‑二苯并[b,f]氧杂环丁烷‑10‑羧酸盐酸盐、甲苯加入反应瓶中分水，保温一段时间后，加入无水乙酸钠，再反应一段时间，向上述反应液中加水，洗涤、萃取、分液，有机相浓缩得到反式‑(3a,12b)‑11‑氯‑2‑甲基‑2,3,3a,12b‑四氢‑1H‑二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5‑C]吡咯‑1‑酮粗品；(2)将反式‑(3a,12b)‑11‑氯‑2‑甲基‑2,3,3a,12b‑四氢‑1H‑二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5‑C]吡咯‑1‑酮粗品加入甲苯中纯化得到反式‑(3a,12b)‑11‑氯‑2‑甲基‑2,3,3a,12b‑四氢‑1H‑二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5‑C]吡咯‑1‑酮。其制备工艺简单，降低生产成本，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及阿塞那平中间体合成技术领域，具体涉及一种合成阿塞那平中间体的方法。
背景技术
阿塞那平分子式为C17H16ClNO，分子量为285.76，由Organon BIoSciences公司研发，SeheringPlough公司生产，2009年8月14日FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂躁症或与Ⅰ型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。其结构式如下：
反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮结构式如下：
反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐结构式如下：
顺式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮的结构式如下：
国内外对阿塞那平的合成已进行了大量研究，专利US4145434、EP1710241和文献Org.Proc.Res.&Dev.2008,12,196-201等都曾报道了合成阿塞那平的一般方法，现有的工业化生产，纯度低，产率低等问题，急需开发一种新的阿塞那平纯化方法。
该方法的特点是，利用强碱使内酰胺水解开环，同时发生异构化反应，然后再关环，得到所需的化合物Ⅰ。通过上述改良的生产路线，存在化合物Ⅰ纯度低，产率低等问题。
化合物Ⅰ是阿塞那平在制备工艺中关键中间体，该化合物存在两个手性中心，制备过程中容易发生手性翻转。因此，制备过程中的关键因素为如何降低手性异构体的产生。
发明内容
(一)解决的技术问题
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施提供了一种合成阿塞那平中间体的方法，其能够得到纯度较高的化合物Ⅰ。
(二)技术方案
一种合成阿塞那平中间体的方法，包括如下步骤：
(1)缩合反应：将反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐在有机溶剂Ⅰ中分水，反应温度为100～110℃，保温一段时间，再加入无水乙酸钠，反应一段时间后，水洗、萃取、分液、浓缩，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品；
(2)纯化方法：将步骤(1)制得的反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品溶于有机溶剂Ⅱ中，加热到一定温度后自然冷却至室温，搅拌1h后过滤，干燥滤饼，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮。
本发明的合成路线如下：
进一步地，步骤(1)的有机溶剂Ⅰ为甲苯。
进一步地，步骤(1)中添加的有机溶剂Ⅰ和反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐的质量比为(5～30):1。
进一步地，步骤(1)中保温1～3小时。
进一步地，步骤(1)加入无水乙酸钠，反应1～2小时。
进一步地，步骤(2)中有机溶剂Ⅱ为甲苯。
进一步地，步骤(2)加热到50～110℃后自然冷却到室温。
进一步地，步骤(2)中添加的有机溶剂Ⅱ和反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品的质量比为(0.5～5):1。
(三)有益效果
本发明的目的在于克服现有技术中的上述问题，提供一种合成阿塞那平中间体的方法。
本发明制备利用反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐制备反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮，缩合反应中减少顺式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮的产生。精制时避免反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮降解。本发明易于反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮的质量控制，制备工艺简单，降低生产成本，适合量产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的有关物质图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种合成阿塞那平中间体的方法，包括如下步骤：
(1)缩合反应：将10g反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐在150g甲苯中分水，反应温度为110℃，保温1小时，再加入4.7g无水乙酸钠，反应2小时后，水洗、萃取、分液、浓缩，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品；
(2)纯化方法：将步骤(1)制得的反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品溶于11g甲苯中，加热到100℃后自然冷却至室温，搅拌1h后过滤，干燥滤饼，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮。收率74.7％，纯度99.75％。
实施例2：
一种合成阿塞那平中间体的方法，包括如下步骤：
(1)缩合反应：将170g反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐在2.2kg甲苯中分水，反应温度为110℃，保温1小时，再加入137.8g无水乙酸钠，反应2小时后，水洗、萃取、分液、浓缩，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品；
(2)纯化方法：将步骤(1)制得的反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品溶于140g甲苯中，加热到65℃后自然冷却至室温，搅拌1h后过滤，干燥滤饼，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮。收率83.7％，纯度99.65％。
实施例3：
一种合成阿塞那平中间体的方法，包括如下步骤：
(1)缩合反应：将1.8kg反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐在20kg甲苯中分水，反应温度为110℃，保温1小时，再加入660g无水乙酸钠，反应2小时后，水洗、萃取、分液、浓缩，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品；
(2)纯化方法：将步骤(1)制得的反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品溶于2.5kg甲苯中，加热到65℃后自然冷却至室温，搅拌1h后过滤，干燥滤饼，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮。收率83.3％，纯度99.78％。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (8)
1.一种合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)缩合反应：将反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐在有机溶剂Ⅰ中分水，反应温度为100～110℃，保温一段时间，再加入无水乙酸钠，反应一段时间后，水洗、萃取、分液、浓缩，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品；
(2)纯化方法：将步骤(1)制得的反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品溶于有机溶剂Ⅱ中，加热到一定温度后自然冷却至室温，搅拌1h后过滤，干燥滤饼，得到反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮。
2.根据权利要求1所述的合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)的有机溶剂Ⅰ为甲苯。
3.根据权利要求1所述的合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中添加的有机溶剂Ⅰ和反式-8-氯-10,11-二氢-11-[(甲基氨基)甲基]-二苯并[b,f]氧杂环丁烷-10-羧酸盐酸盐的质量比为(5～30):1。
4.根据权利要求1所述的合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中保温1～3小时。
5.根据权利要求1所述的合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)加入无水乙酸钠，反应1～2小时。
6.根据权利要求1所述的合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中有机溶剂Ⅱ为甲苯。
7.根据权利要求1所述的合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)加热到50～110℃后自然冷却到室温。
8.根据权利要求1所述合成阿塞那平中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中添加的有机溶剂Ⅱ和反式-(3a,12b)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧庚啶[4,5-C]吡咯-1-酮粗品的质量比为(0.5～5):1。
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| US20060229352A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Organon Ireland Ltd. | Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
| CN101175741A (zh) * | 2005-04-07 | 2008-05-07 | 欧加农股份有限公司 | 用于制备反式－5－氯－2－甲基－2,3,3a,12b－四氢－1H－二苯并[2,3:6,7]－氧杂䓬并[4,5－C]吡咯的中间体化合物 |
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