CN115745778A - 一种贝派地酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种贝派地酸的制备方法。由中间体通过还原反应获得贝派地酸油状物，将贝派地酸油状物加入至溶剂中加热溶解，然后降温并加入贝派地酸晶种进行诱导析晶，将析晶后的沉淀过滤、干燥，即得贝派地酸；其中，所述中间体的化学结构式为
本发明提供的制备方法在保证贝派地酸的质量的前提下，大大缩短了制备时间。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种贝派地酸的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
据发明人研究了解，受商业化原料产品、反应条件、制备路线、收率等因素的影响，目前能够进行工业化生产贝派地酸的合成路线是以异丁酸乙酯为原料按照如下反应式的路线：
然而，经过研究进一步发现，根据上述路线制备的贝派地酸是一种油状物质，需要通过柱层析提纯，提纯后仍然为油状物，这就导致该路线合成方法的制备时间较长，制备效率低。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种贝派地酸的制备方法，该制备方法在保证贝派地酸的质量的前提下，大大缩短了制备时间。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种贝派地酸的制备方法，由中间体通过还原反应获得贝派地酸油状物，将贝派地酸油状物加入至溶剂中加热溶解，然后降温并加入贝派地酸晶种进行诱导析晶，将析晶后的沉淀过滤、干燥，即得贝派地酸；
其中，所述中间体的化学结构式为
本发明经过研究意外地发现，当贝派地酸油状物加热溶解，通过加入贝派地酸晶种诱导析晶的方式，能够使得贝派地酸迅速大量的析晶，且析出的沉淀中的贝派地酸具有较高的纯度，因而采用本发明的制备方法能够提高贝派地酸的工业化生产效率。
研究表明，溶剂的选择对于析晶的速率有影响，进一步地，所述溶剂为有机溶剂与纯化水的混合物，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚。该混合体系，有利于加快贝派地酸的析晶速率。更进一步地，有机溶剂与纯化水的体积比为1～10:1；优选为2.5～3.5:1。
进一步地，溶剂的体积与贝派地酸油状物质量比为2～10:1，mL/g；优选为3～5:1，mL/g。
进一步地，加热溶解的温度为60～80℃；优选为65～75℃。加热溶解的时间为1～3小时；优选为1.5～2.5小时。
进一步地，降温后的温度为0～30℃；优选为10～20℃。
进一步地，贝派地酸晶种的质量为贝派地酸油状物质质量的0.5～1.5％，优选为0.9～1.1％。
进一步地，诱导析晶的时间为1～8小时；优选为4～6小时。
进一步地，降温至10～30℃后加入贝派地酸晶种搅拌设定时间后，再继续降温至0～20℃搅拌析晶。该方式能够进一步加快析晶速率。
更进一步地，加入贝派地酸晶种后的搅拌时间为1～3小时；优选为1.5～2.5小时。
更进一步地，继续降温至0～5℃搅拌析晶。
更进一步地，搅拌析晶的时间为4～5小时。
进一步地，过滤后采用有机溶剂与纯化水的混合物对滤饼进行淋洗，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚。能够避免杂质的引入。更进一步地，有机溶剂与纯化水的体积比为1～10:1；优选为2.5～3.5:1。
较为具体地，将中间体与硼氢化钠在碱性溶液中进行还原反应合成贝派地酸获得贝派地酸油状物。
具体地，在碱性和冰水浴条件下，向中间体水溶液中逐量添加硼氢化钠，进行反应6～12h，采用有机溶剂洗涤，洗涤后的水相调节pH至1～2，萃取获得有机相，经过洗涤、干燥、浓缩即得。冰水浴条件是指温度为-5～5℃的条件。
更为具体地，添加硼氢化钠反应后采用二氯甲烷洗涤。
更为具体地，采用甲基叔丁基醚萃取。
本发明的有益效果为：
本发明通过加入贝派地酸晶种析晶的方式能够在保证贝派地酸的质量的前提下，大大缩短了制备时间，对于降低生产成本及提高生产效率有较好的益处。本发明方法制备得到的贝派地酸纯度≥99.5％，与通过柱层析得到的贝派地酸相比更优。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的贝派地酸油状物质的液相色谱图；
图2为图1的局部放大图；
图3为本发明实施例2制备的贝派地酸的液相色谱图；
图4为图3的局部放大图；
图5为本发明实施例3制备的贝派地酸的液相色谱图；
图6为图5的局部放大图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
以下实施例中的中间体的结构式为
实施例1：常规方法制备贝派地酸
将中间体(10g)和氢氧化钠(3.5g)于室温添加到纯化水(30mL)中搅拌溶解，将反应体系温度冷却至0℃，缓慢添加硼氢化钠(1.1g)，保温搅拌7小时，然后用二氯甲烷洗涤反应物料。将洗涤后水相用2mol/L盐酸溶液调节pH至1.0，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，最后经洗涤、干燥、浓缩、柱层析、将洗脱出含有产物的有机溶剂减压浓缩，得到贝派地酸油状物质6g，收率：60％，HPLC纯度：89.260％，液相图谱如图1～2所示。
实施例2：诱导析晶法制备贝派地酸
将中间体(10g)和氢氧化钠(3.5g)于室温添加到纯化水(30mL)中搅拌溶解，将反应体系温度冷却至0℃，缓慢添加硼氢化钠(1.1g)，保温搅拌7小时，然后用二氯甲烷洗涤反应物料。将洗涤后水相用2N盐酸溶液调节pH至1.0，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，最后经洗涤、干燥、浓缩，得到贝派地酸油状物质7g。
将贝派地酸油状物质(7g)于室温加入到乙二醇单甲醚(21mL)和纯化水(7mL)形成的混合体系中，将溶液体系温度加热至70℃，保温搅拌1小时，随后将溶液体系温度降至15℃，保持此温度加入贝派地酸晶种(0.07g)搅拌1小时，最后将溶液体系温度继续降至3℃搅拌4小时，过滤，滤饼用乙二醇单甲醚(3mL)和纯化水(1mL)形成的混合溶液淋洗，干燥，得到贝派地酸6.5g，收率：64.6％，HPLC纯度：99.632％，液相图谱如图3～4所示。
实施例3：诱导析晶法制备贝派地酸
将中间体(10g)和氢氧化钠(3.5g)于室温添加到纯化水(30mL)中搅拌溶解，将反应体系温度冷却至0℃，缓慢添加硼氢化钠(1.1g)，保温搅拌7小时，然后用二氯甲烷洗涤反应物料。将洗涤后水相用2N盐酸溶液调节pH至1.0，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，最后经洗涤、干燥、浓缩至无液体流出，得到贝派地酸油状物质6.5g。
将贝派地酸油状物质(6.5g)于室温加入到乙二醇二甲醚(19.5mL)和纯化水(6.5mL)形成的混合溶液中，将溶液体系温度加热至70℃，保温搅拌1小时，随后将溶液体系温度降至15℃，保持此温度加入贝派地酸晶种(0.06g)搅拌1小时，最后将溶液体系温度继续降至2℃搅拌4小时，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚(3mL)和纯化水(1mL)形成的混合溶液淋洗，干燥，得到贝派地酸5.3g，收率：52.7％，HPLC纯度：99.853％，液相图谱如图5～6所示。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种贝派地酸的制备方法，其特征是，由中间体通过还原反应获得贝派地酸油状物，将贝派地酸油状物加入至溶剂中加热溶解，然后降温并加入贝派地酸晶种进行诱导析晶，将析晶后的沉淀过滤、干燥，即得贝派地酸；
其中，所述中间体的化学结构式为
2.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，所述溶剂为有机溶剂与纯化水的混合物，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚；优选地，有机溶剂与纯化水的体积比为1～10:1；进一步优选为2.5～3.5:1。
3.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，溶剂的体积与贝派地酸油状物质量比为2～10:1，mL/g；优选为3～5:1，mL/g。
4.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，加热溶解的温度为60～80℃；优选为65～75℃；
或，加热溶解的时间为1～3小时；优选为1.5～2.5小时。
5.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，降温后的温度为0～30℃；优选为10～20℃。
6.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，贝派地酸晶种的质量为贝派地酸油状物质质量的0.5～1.5％，优选为0.9～1.1％。
7.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，诱导析晶的时间为1～8小时；优选为4～6小时。
8.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，降温至10～30℃后加入贝派地酸晶种搅拌设定时间后，再继续降温至0～20℃搅拌析晶。
9.如权利要求8所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，加入贝派地酸晶种后的搅拌时间为1～3小时；优选为1.5～2.5小时；
或，继续降温至0～5℃搅拌析晶；
或，搅拌析晶的时间为4～5小时。
10.如权利要求1所述的贝派地酸的制备方法，其特征是，过滤后采用有机溶剂与纯化水的混合物对滤饼进行淋洗，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚；优选地，有机溶剂与纯化水的体积比为1～10:1；进一步优选为2.5～3.5:1。
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