BRPI1008743B1

BRPI1008743B1 - Processo para o preparo de olopatadina

Info

Publication number: BRPI1008743B1
Application number: BRPI1008743-5A
Authority: BR
Inventors: Alberto Guidi; Gianmauro Orru'; Massimo Verzini; Livius Cotarca; Jean-Claude Kizirian; Elisenda Trepat Guixer; Francisco Marquillas Olondriz
Original assignee: F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A
Priority date: 2009-02-05
Filing date: 2010-02-01
Publication date: 2021-09-08
Also published as: SI2393797T1; IL213364A; ES2581833T3; CN102292326B; EP2393797A2; JP2012516869A; IL213364A0; WO2010089268A3; CN102292326A; JP5564060B2; BRPI1008743A8; EP2393797B1; US20120016138A1; AU2010211085B2; CA2746331A1; US8835655B2; BRPI1008743A2; HRP20160567T1; WO2010089268A2; CA2746331C

Abstract

processo para o preparo de olopatadina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a presente invenção refere-se a um processo para o preparo de olopatadina e, mais particularmente, a um método melhorado de síntese da olopatadina que compreende a reação de um derivado de dibenz [b,e] oxepin-1 1-ona de fórmula (iii) e um reagente adequado sob condi¢&o de witting.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo para o preparo de olopatadina e, mais particularmente, a um método melhorado de síntese da olopatadina, que compreende a reação de um derivado de dibenz[b,e]oxepin-1 1-ona de formula

e um reagente adequado sob condição de Wittig.

[002] A olopatadina, 11-[(Z)-3-(dimetilamino)- propilideno]-6-11-dihidrodibenz-[b,e]-oxepin-2-ácido acético, é um derivado de dibenzoxepina de formula

inicialmente útil para o tratamento sistêmico da rinite alérgica, urticária e asma brônquica e desenvolvida como um agente antialérgico tópico.

[003] A olopatadina é um antagonista de histamina H1 relativamente seletivo e um inibidor da liberação de histamina a partir de mastócitos. Ela é considerada como dotada de alta afinidade para o receptor de H1 e de nenhum efeito sobre os receptores tipo 1 e 2 alfa-adrenérgicos, dopaminérgicos e muscarínicos.

[004] O sal da adição de ácido clorídrico é o produto comercializado, passível de administração em uma forma de dosagem sólida oral ou como uma solução oftálmica, sendo a última indicada para o tratamento dos sinais e sintomas da conjuntivite alérgica.

[005] As abordagens sintéticas para a olopatadina geralmente começam a partir de um substrato de dibenz[b,e]oxepin-11-ona comum, adequadamente substituído. Sobretudo, duas rotas diferentes são seguidas:- A reação de Wittig com um ileto de fósforo da fórmula Ph3P=CH(CH2)2N(CH3)2;- A reação de Grignard com um reagente de fórmula (CH3)2N(CH2)3MgX seguida de desidratação com um ácido forte.

[006] A base de olopatadina foi descrita pela primeira vez no EP 0214779 (The Wellcome Foundation Ltd.), embora nenhum exemplo específico para sua preparação seja nele fornecido. Os análogos de olopatadina foram sintetizados, entre outros, por meio do método de Wittig bem conhecido, pela reação de um composto de formula

com um reagente de Wittig Ph3P=CH(CH2)nNR2R3, em queR1, R2, R3 e R4 possuem o significado divulgado no pedido, que é, por sua vez, preparado por reação de um composto de fórmula Ph3P-CH2-(CH2)nNR2R3Br com uma base forte em um solvente inerte adequado. A requerente sublinha que a proteção do grupo carbóxi pode ser desejável ou necessária antes da reação de Wittig. O Exemplo 5, parte b, descreve a preparação de um 11-[(E/Z)-3-(dimetilamino)-propilideno]-6- 11-dihidrodibenz[b,e]-oxepin-2-(E)-ácido acrílico pela reação de Wittig entre um derivado de acrilato de etil dibenz[b,e]oxepin-11-ona e hidrobrometo de brometo de 3- (dimetilamino)-propiltrifenilfosfônio e a subsequente desproteção básica da porção de éster.

[007] O EP 0235796 (Kyowa Hakko Kogyo Co.) descreve um novos derivados de dibenz[b,e]oxepin úteis no tratamento e no controle da asma alérgica, e também no tratamento de inflamação. O pedido relata vários processos para a preparação de olopatadina e análogos da mesma. Em particular, o processo C prevê a reação mostrada no esquema abaixo

em que Y, Z, A' e n possuem os significados descritos no pedido. Y é, entre outros, -(CH2)n-, e A' é, entre outros, carboxi ou -CONR1R2, em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou uma alquila inferior.

[008] O composto XIII, que é um ileto de fósforo, pode ser preparado de acordo com o método descrito no C.A. 63, 16366a (1965). O composto (IIb) é reagido com 1-5 equivalentes do composto XIII em um solvente inerte, tal como tetrahidrofurano para dar If. O pedido implica a oportunidade de realizar uma reação de Wittig em um derivado do grupo carbóxi genérico protegido; entretanto, o trabalho experimental não individualiza qualquer inserção da cadeia de dimetilaminopropilideno nos derivados de dibenz[b,e]oxepin-11-ona amida.

[009] Na preparação de olopatadina específica, Exemplos 9 e 35, a reação de Wittig é realizada em um derivado desprotegido de dibenz[b,e]oxepin-11-ona ácido acético. Assim, a olopatadina obtida é convertida no éster etílico correspondente, e, em seguida, hidrolisada, a fim de obter a olopatadina dotada de uma razão E/Z adequada. A preparação de sal de cloridrato de olopatadina, o ingrediente ativo, foi descrita, pela primeira vez, em J. Med. Chem. 1992, 35, 2074-2084. Os derivados de dibenzo[b,e]oxepin-11-ona que possuem um grupo carbóxi ligado por um espaçador alquila ou vinila (4c-e) foram submetidos à reação de Wittig, e o produto bruto obtido foi esterificado para a facilidade de purificação. Por esse método, o isômero de Z foi preferencialmente obtido (E/Z=3/7, seção experimental E/Z=1/2). O éster assim obtido é saponificado sem a isomerização, e convertido em sal de p-toluensulfonato que foi recristalizado a partir do solvente alcoólico, neutralizado, e tratado com ácido clorídrico a fim de prover o produto desejado.

[010] O artigo relata, além disso, que as tentativas de preparo do mesmo produto, na mesma condição de Wittig a partir do derivado protegido do éster correspondente (e.g., derivado de acetato de metila), resultaram na recuperação do material de partida.

[011] A literatura relata alguns processos alternativos para o preparo de olopatadina.

[012] O WO 2006/010459 (Urquima S.A.) descreve um processo para o preparo de olopatadina que compreende a reação de um composto de fórmula

em que um entre R4 e R5 é halogênio e o outro é CHO, e R3 é um grupo protetor de ácido; com Ph3P(CH2)3N(CH3)2 ou um sal desse, na presença de uma base. A ciclização catalisada subsequente do paládio e a desproteção proporcionam a olopatadina. Um grupo protetor de ácido significa, preferivelmente, um grupo alquila, entre outros, a metila é individualizada no trabalho experimental.

[013] O WO 2007/119120 (Medichem S.A.) descreve novas formas polimórficas de cloridrato de olopatadina e métodos de preparação, purificação e tratamento dessas. A preparação sintética da base da olopatadina compreende a reação de Wittig clássica sobre 11-oxo-6,11- dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il)-ácido acético utilizando hexillítio ou hidreto de sódio como base forte.

[014] O WO 2007/110761 (Azad Pharmaceutical Ingredient AG) descreve uma nova forma polimórfica de cloridrato de olopatadina e um método para o preparo da mesma. Em particular, o pedido refere-se a um método para o preparo de olopatadina compreendendo a combinação de haleto de 3- dimetilamino propil trifenilfosfônio ou um sal do mesmo, com hidreto de sódio, a fim de proporcionar uma mistura de reação reagida sob condição de Wittig com 11-oxo-6,11- dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il)-ácido acético.

[015] É um resultado evidente do estado da técnica que a reação de Wittig desempenha um papel essencial na preparação de olopatadina e, por sua vez, do sal ativo farmaceuticamente aceitável.

[016] No entanto, os métodos do estado da técnica sofrem com o custo significativo e as desvantagens processuais.

[017] Em particular, a necessidade de excesso de reagente de Wittig e bases fortes; a conversão incompleta do derivado de dibenz[b,e]oxepin-11-ona em produto final, na medida em que os baixos rendimentos são relatados na literatura; a seletividade estérea pobre no preparo de isômero de Z puro necessário; após a reação de Wittig, a proteção e a desproteção do grupo carboxílico aumentando o número de etapas de reação; ademais, a purificação do derivado de éster, através de cromatografia, fornecendo um derivado enriquecido por Z, que é necessariamente ainda purificado por recristalização.

[018] Assim, seria desejável o estudo de métodos alternativos eficientes para o preparo de olopatadina pura ou um sal da mesma, com bons rendimentos e sob condições favoráveis do ponto de vista da aplicação industrial. Seria ainda desejável a realização de reação de Wittig sob condição moderada, em particular, através da redução da quantidade de reagentes caros e perigosos, e a fim de evitar a necessidade de derivação da olopatadina obtida.

[019] Encontramos, agora, surpreendentemente, uma síntese alternativa fácil e eficiente de amida da olopatadina, intermediários-chave no preparo de olopatadina, o que permite superar os inconvenientes dos processos descritos no estado da técnica.

[020] Portanto, um primeiro objeto da presente invenção é um processo para o preparo de um composto de formula

pela reação de um composto de formula

e um haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio ou um sal do mesmo na presença de uma base em condições de Wittig.

[021] O composto de fórmula III é preparado de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, a patente EP 0069810 (Merck & CO Inc., EUA) descreve a sua síntese a partir do derivado do ácido correspondente.

[022] Em uma modalidade da invenção, 11-oxo-6,11- dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-ácido acético, disponibilizado comercialmente, é reagido com SOCl2 em tolueno para proporcionar o cloreto correspondente, que é reagido, in situ, com amônia a fim de proporcionar o composto de fórmula III como um pó branco.

[023] A reação de Wittig é perfeitamente conhecida por um técnico no assunto, e prevê que um aldeído ou cetona é tratado com um ileto de fósforo a fim de proporcionar um derivado de olefina. Os referidos iletos são, geralmente, preparados por tratamento de um sal de fosfônio com uma base. Assim, as condições de Wittig implica que o sal de fosfônio, o haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio ou um sal do mesmo, é combinado com uma base a fim de prover uma mistura de reação compreendendo o ileto de fósforo correspondente, que é reagido com um substrato, 11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il)- amida acética, em um solvente adequado.

[024] O haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio reagente, ou um sal do mesmo, é disponibilizado comercialmente e/ou pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos.

[025] A patente EP 0235796, processo C, fornece uma divulgação precisa do ileto de fósforo útil na reação de Wittig de acordo com a invenção.

[026] Os sais adequados são os sais de hidrohaleto e, em particular, hidrobrometo, hidroiodeto ou cloridrato.

[027] O reagente preferido é o hidrobrometo de brometo de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio.

[028] As bases adequadas de acordo com a invenção são os hidretos alcalinos, alcóxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, derivados organolítio e similares.

[029] As bases preferidas são butil lítio, hexil lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, LDA, LiHMDS, KHMDS e similares.

[030] A base mais preferida é o n-butil lítio, que é, de preferência, usado em uma solução de n-hexano ou tolueno.

[031] Os solventes adequados da invenção são os solventes do tipo éter, tais como o tetrahidrofurano e similares, e de hidrocarbonetos, em particular, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e similares.

[032] O solvente preferido é tetrahidrofurano.

[033] O reagente e o composto de fórmula III são utilizados em uma razão molar compreendida entre 2,0 e 4,0, preferivelmente, eles são misturados em uma razão molar de 2,5:1.

[034] A base adequada e o composto de fórmula III são utilizados em uma razão molar compreendida entre 4,0 e 7,0, preferivelmente, eles são misturados em uma razão molar de 5,5:1.

[035] Geralmente, a referida reação de um composto de fórmula III com o reagente de Wittig é realizada a uma temperatura compreendida entre -70°C e 70°C.

[036] A reação é realizada preferencialmente na faixa de -20°C e 70°C.

[037] Operativamente, a mistura de reação provida da combinação de uma base forte com um sal de fosfônio é, in situ, reagida com um derivado de amida de fórmula III em um solvente inerte, a fim de proporcionar um composto da fórmula II dotado de um elevado grau de pureza, que é, por sua vez, ainda purificado e convertido em olopatadina ou um sal da mesma.

[038] Devido ao fato de a olopatadina possuir uma configuração Z, um composto de fórmula II deverá ser ainda purificado, a fim de aumentar a razão Z/E, por exemplo, através de métodos convencionais.

[039] Em uma modalidade da invenção, a cadeia de aminopropilideno é inserida por reação de Wittig, e a amida de fórmula II obtida (mistura de E/Z em torno de 25/75) é purificada por cristalização como um sal de p- toluenosulfonato a partir de um solvente alcoólico, a fim de proporcionar uma amida de olopatadina enriquecida por Z, de alto nível de pureza.

[040] A amida de olopatadina da reação de Wittig pode ser recuperada como cristal ou solução, de preferência como uma solução alcoólica, e é diretamente reagida com o ácido p-toluensulfônico, a fim de proporcionar o sal correspondente, que é isolado por filtração.

[041] O referido sal pode ser ainda purificado de acordo com métodos conhecidos, tais como a recristalização, de preferência, a partir de solvente alcoólico, e, mais preferivelmente, a partir do metanol.

[042] O sal de p-toluenosulfonato da amida de olopatadina é neutralizado e hidrolisado a fim de liberar a base livre olopatadina.

[043] Geralmente, a neutralização e a hidrólise são realizadas na presença de uma base ou, alternativamente, de um ácido.

[044] As bases preferidas são o hidróxido alcalino, tais como o hidróxido de sódio ou de potássio. Os ácidos preferidos são ácidos minerais, tais como o ácido bromídrico, clorídrico e sulfúrico; sendo que o ácido clorídrico é o preferido.

[045] Em uma modalidade preferida da invenção, o sal de p-toluenosulfonato da amida de olopatadina é hidrolisado na presença de hidróxido de sódio.

[046] A base de olopatadina pura é, então, opcionalmente convertida no sal farmaceuticamente aceitável correspondente, de acordo com os métodos convencionais. O cloridrato de olopatadina é o sal de adição ácido preferido, e pode ser preparado pela reação com o ácido clorídrico, de acordo com os métodos do estado da técnica (J. Med. Chem. 1992, 35, 2074-2084).

[047] Portanto, um objeto adicional da presente invenção é um processo para a síntese de olopatadina caracterizado pelo fato de que um composto de formula

é preparado por reação de um composto de formula

[048] Um objeto adicional da presente invenção é um processo para a síntese de olopatadina que compreendea. a reação de um composto de formula

e um haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio ou um sal do mesmo na presença de uma base em condições de Wittig, a fim de proporcionar um composto de formula

b. a purificação de um composto de fórmula II por cristalização fracionada de um sal de p-toluenosulfonato correspondente.

[049] É um objeto adicional da invenção o composto de sal p-toluenosulfonato de 11-[(Z)-3-(dimetilamino)- propilideno]-6-11-dihidrobenz[b,e]-oxepin-2-acetamida como um intermediário-chave no preparo de um produto final de olopatadina de alto nível de pureza. Um objeto adicional da presente invenção é um processo para a síntese de olopatadina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa, que compreendea. a reação de um composto de formula

um haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio ou um sal do mesmo em condições de Wittig, a fim de proporcionar um composto de formula

b. a purificação de um composto de fórmula II por cristalização fracionada de um sal de p-toluenosulfonato correspondente;c. a hidrólise do assim obtido isômero de Z puro de fórmula II, a fim de proporcionar a olopatadina, e, opcionalmente, a sua conversão no sal farmaceuticamente aceitável correspondente.

[050] É evidente, portanto, como o objeto método da invenção constitui uma alternativa sintética adequada para a produção industrial, eficiente e econômica para o preparo de olopatadina; ademais, o número reduzido de etapas sintéticas e bons rendimentos obtidos, proporcionam benefícios notáveis em termos de custos do processo e eficiência. A característica de caracterização da invenção reside no fato de a reação de Wittig ser executada em um derivado de amida de dibenz[b,e]oxepin-11-ona.

[051] Para o melhor conhecimento dos inventores, a introdução da cadeia de dimetilaminopropilideno em uma porção acética protegida por amida primária em condições Wittig não é conhecida na técnica, tampouco há qualquer sugestão de alguma referência do estado da técnica.

[052] Apesar de o estado da técnica implicar uma proteção genérica da porção acética, que realiza a reação de Wittig sobre um substrato ácido, os inventores confirmaram que os derivados de ésteres não resistem às condições de Wittig e sofrem um processo de hidrólise.

[053] Ao contrário, a proteção da porção ácida como derivado de amida permite a redução da quantidade de reagentes, bem como a completa conversão do material partida em amida de olopatadina.

[054] Ademais, a reação de Wittig realizada em um substrato de amida, de acordo com a invenção, proporciona, surpreendentemente, um produto altamente enriquecido no isômero de Z (Z/E = 75/25) e, assim, adequado para seguir a etapa de purificação cujo objetivo é a separação do ingrediente ativo puro de Z desejado.

[055] Por exemplo, a reação de Wittig, de acordo com a invenção, é pelo uso de cerca de 2,5 de equivalentes de reagente e cerca de 5,5 de equivalentes de resultados base em uma conversão quase quantitativa de um composto de fórmula III em uma mistura diastereoisoméricas de amida de olopatadina de fórmula II com uma razão Z/E de cerca de 75/25. Na verdade, parece ser essencial a presença de um derivado enriquecido por Z, a fim de simplificar a etapa de purificação, que é predominantemente realizada por cristalização fracionada. Assim, o processo da invenção necessita de uma etapa de adicional de esterificação após a reação de Wittig, assim como a purificação por cromatografia em coluna, de modo a evitar a perda inútil do rendimento.

[056] A saponificação subsequente não passa por isomerização e fornece um produto final de alta pureza.

[057] Uma modalidade prática do objeto do processo da presente invenção compreende a combinação de um sal de fosfônio, um haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio ou sal desse, com uma base, a fim de proporcionar uma mistura de reação compreendendo um ileto de fósforo correspondente, que é reagido com um substrato, 11-oxo-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-il)-amida acética, em condições de Wittig. Uma modalidade prática preferida do processo objeto da presente invenção compreende a conversão do 11-oxo-6,11-dihidro-dibenzo-[b,e]-oxepin-2-ácido acético comercialmente disponibilizado em uma amida de fórmula III; a combinação de um haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio ou um sal desse, com uma base, preferivelmente, butillítio, a fim de fornecer uma mistura de reação reagida com a referida amida de fórmula III, em condições de Wittig, preferivelmente, na presença de um solvente tipo éter; a purificação da assim obtida amida de fórmula II (mistura de E/Z em torno de 25/75) por cristalização como um sal de p-toluenosulfonato a partir de um solvente alcoólico, preferivelmente metanol, a fim de proporcionar um sal de amida de olopatadina enriquecido por Z de alto nível de pureza; a recristalização opcional a partir do solvente alcoólico, preferivelmente, a partir do metanol; a hidrólise do sal de p-toluenosulfonato da amida de olopatadina, preferivelmente na presença de uma base, a fim de liberar a base livre de olopatadina; E a conversão da referida base livre no sal de cloridrato correspondente. Para uma melhor ilustração da invenção, os exemplos a seguir são fornecidos.

Exemplo 1 Síntese de 11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2- acetamida

[058] Uma suspensão de 11-oxo-6,11-dihidro-dibenzo- [b,e]-oxepin-2-ácido acético (47g, 0,1752 mol) em tolueno foi aquecida a 90°C. O cloreto de tionila (22,9 g, 0,1927 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 4 horas a 90°C.

[059] Após a completa conversão, o solvente e o excedente do reagente foram removidos por destilação, e o resíduo foi diluído com THF, depois, adicionado a 30%, em peso, de solução de amônia na água (85,5 ml) a 15°C. O composto título de fórmula III foi isolado por filtração a 0°C (44,3 g, 95% de rendimento).

Exemplo 2 Síntese de 11-[(Z)-3-(dimetilamino)-propilideno]-6,11- dihidro-dibenzo-[b,e]—oxepin-2-acetamida e conversão no sal de p-toluenosulfonato correspondente

[060] Para uma suspensão de hidrobrometo de brometo de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio (285 g, 0,5615 mol) em THF anidro (600 ml), foi adicionada, a 5°C, 2,5 M de uma solução BuLi em n-Hexano (491,6 ml, 1,2291 mol), e aquecida a 25°C. A solução foi adicionada a uma suspensão de um composto de fórmula III (60 g, 0,2245 mol) em THF anidro (600 ml) a 66°C. A mistura foi agitada a 66°C por 4 horas.Na conclusão da reação, o excesso de ileto e BuLi foi extinguido com 10%, em peso, de uma solução de cloreto de amônio em água, e os compostos orgânicos foram extraídos em diclorometano, e a camada aquosa dos resíduos foi descartada. A fase orgânica foi, então, lavada duas vezes com 4N de ácido clorídrico, e camada orgânica de resíduos foi descartada. As camadas aquosas foram coletadas, e o pH foi ajustado para um valor de 13 com 30%, em peso, de uma solução de hidróxido de sódio em água, e composto de fórmula II foi extraído com IPAC, concentrado, e, em seguida, diluído com metanol.

[061] O composto título de fórmula II era assim obtido com uma razão Z/E em torno de 75/25 em uma solução de metanol (250 ml, 62,1 g, 83% de rendimento), o monohidrato de ácido p-toluenosulfônico (38,5 g, 0,2024 mol) foi adicionado à mistura de metanol obtida de um composto de fórmula II a temperatura ambiente, e o sal de p- toluenosulfonato correspondente foi isolado por filtração a 0°C e recristalizado a partir de metanol, a fim de proporcionar um sal de p-toluenosulfonato de pura 11-[(Z)- 3-(dimetilamino)-propilideno]6,11-dihidro-dibenzo-[b,e]- oxepin-2-acetamida puro (50,7 g, rendimento de 45%, >99,5% de isômero de Z).

[062] 1H-NMR (600MHZ, DMSO-D6): Δ =2,25 (S, 3H, CH3C6H5SO3H) ; 2,71 (M, 2H, CH2C=C); 2,73 (S, 6H, N(CHs)2); 3,24 (M, 2H, CH2N(CH3)2); 3,30 (S, 2H, CH2CONH2); 5,16 (M, 2H, CH2O); 5,59 (M, 1H, C=CHCH2) ; 6,75 (DD, J=8,4, 1H, AR); 6,84(s, 1H, NH2); 7,04 (M, J=2,1, 1H, AR); 7,06 (M, J=8,4, 2,1,1H, AR); 7,08 (DD, J=8,0, 2H, AR); 7,25 (DD, J=7,6, 1,2, 1H,AR); 7,30 (M, J=7,6, 1,2, 1H, AR); 7,35 (M, J=7,6, 1H, AR);7,36 (M, J=7,6, 1,2, 1H, AR); 7,42 (s, 1H, NH2); 7,45 (DD,J=8,0, 2H, AR); 9,25 (s, 1H, NH+).

[063] 13C-NMR (20 MHz, DMSO-de): δ= 20,7 (CH3C6H5SO3H) ; 24,8 (CH2C=C); 39,4 (CH2CONH2) ; 42,2 (N(CH3>2>; 55,8 (CH2N (CH3)2; 69,5 (CH2O); 119,1 (Ar); 122,7 (Ar); 125,4 (Ar); 125,8 (Ar); 126,5 (Ar); 127,8 (Ar); 128,0 (Ar); 128,6 (C=CHCH2); 129,0 (Ar); 130,3 (Ar); 131,5 (Ar); 133,5 (Ar); 137,5 (Ar); 141,3 (Ar); 144,4 (C=CHCH2); 145,7 (Ar); 153,6 (Ar); 172,5 (CONH2).

Exemplo 3 Síntese de 11-[(Z)-3-(dimetilamino)-propilideno]-6-11- dihidro-dibenz-[b,e]-oxepin-2-ácido acético.

[064] Para uma suspensão em diclorometano (13,2 ml) metanol (0,6 ml) de sal de p-toluenosulfonato de um composto de fórmula II (1,32 g, 0,002595 mol), foi adicionada uma solução de 5%, em peso, de bicarbonato de sódio em água (6,6 g, 0,003928 mol). A mistura foi agitada por 15 minutos, e a camada aquosa de resíduos foi descartada. A camada orgânica foi lavada com 5%, em peso, de uma solução de bicarbonato de sódio em água (4,0 g, 0,002381 mol). A camada aquosa de resíduos foi descartada, e a fase orgânica foi concentrada, diluída com metanol (6 ml) e 5M de uma solução de hidróxido de potássio em água (4,16 ml, 0,0208 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 70°C por 8 horas. Na conclusão da reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, neutralizada para pH 11 com 6N de ácido clorídrico. O composto de fórmula I foi purificado através da absorção na resina DIAION SK1B (23 ml, 0,0506 mol) e recuperado por lavagem de 5% de uma solução de amônia em água (511 g). Finalmente, o álcool isopropílico (20 ml) foi adicionado, e o solvente foi evaporado, a fim de proporcionar o composto título (0,388 g, 44,3% de rendimento).

Claims

1) Processo para preparar um composto de formula

caracterizado por reagir um composto de formula

2) Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que hidrobrometo de brometo de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio é utilizado.

3) Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida base é n-butil lítio.

4) Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida reação de um composto de fórmula III e um haleto de 3-dimetilamino propil trifenilfosfônio ou um sal do mesmo é realizada em um solvente tipo éter.

5) Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o referido solvente é tetrahidrofurano.

6) Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reagente e o composto de fórmula III são utilizados em uma razão molar compreendida entre 2,0 e 4,0.

7) Processo, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que a razão molar é 2,5:1.

8) Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a base e o composto de fórmula III são utilizados em uma razão molar compreendida entre 4,0 e 7,0.

9) Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a razão molar é 5,5:1.

10) Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida reação é realizada a uma temperatura compreendida entre -20°C e 70°C.

11) Processo para a síntese de olopatadina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa caracterizado por compreender o processo conforme definido na reivindicação 1, e compreender ainda:a. a conversão de um composto de fórmula II em sal de p-toluenosulfonato correspondente;b. a purificação do referido sal por cristalização fracionada;c. a neutralização de sal de p-toluenosulfonato puro de Z; d. a hidrólise assim obtida do isômero puro de Z de fórmula II a fim de proporcionar a olopatadina; ee. a sua conversão opcional em um sal farmaceuticamente aceitável correspondente.

12) Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a etapa b. é realizada por cristalização a partir de metanol.

13) Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a etapa d. é realizada na presença de hidróxido de sódio.