ES2581833T3 - Proceso para preparación de olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma - Google Patents

Proceso para preparación de olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Download PDF

Info

Publication number
ES2581833T3
ES2581833T3 ES10705320.9T ES10705320T ES2581833T3 ES 2581833 T3 ES2581833 T3 ES 2581833T3 ES 10705320 T ES10705320 T ES 10705320T ES 2581833 T3 ES2581833 T3 ES 2581833T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
salt
process according
compound
formula
olopatadine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10705320.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Alberto Guidi
Filippo Chiarello
Gianmauro Orru'
Massimo Verzini
Livius Cotarca
Jean-Claude Kizirian
Elisenda Trepat Guixer
Francisco Marquillas Olondriz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zach System SpA
Original Assignee
Zach System SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zach System SpA filed Critical Zach System SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2581833T3 publication Critical patent/ES2581833T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un proceso para preparar olopatadina caracterizado por que un compuesto de fórmula**Fórmula** Se prepara por reacción de un compuesto de fórmula**Fórmula** y un haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo en presencia de una base en condiciones de Wittig.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Proceso para preparation de olopatadina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma
La presente invention se refiere a un proceso para la preparacion de olopatadina y, mas particularmente, a un metodo mejorado de smtesis de olopatadina que comprende hacer reaccionar un derivado de dibenz[b,e]oxepin-11- ona de formula
imagen1
y un reactivo adecuado en condiciones de Wittig. La olopatadina acido 11-[(Z)-3-(dimetilamino)-propililideno]-6,11- dihidrodibenz-[b,e]-oxepin-2-acetico, es un derivado de dibenzoxepina de formula
imagen2
inicialmente util para tratamiento sistemico de rinitis alergica, urticaria y asma bronquial y desarrollado como un agente antialergico topico.
La olopatadina es un antagonista Hi de la histamina relativamente selectivo y un inhibidor de la liberation de histamina por los mastocitos. Se considera que tiene afinidad alta para el receptor H1 y carece de efecto sobre los receptores alfa-adrenergicos, dopaminergicos y muscarmicos de tipo 1 y 2.
La sal de adicion de acido clorhidrico es el producto comercializado que puede administrarse en una forma de dosificacion oral solida o como una solution oftalmica, indicada esta ultima para el tratamiento de signos y smtomas de conjuntivitis alergica. Los enfoques de smtesis para olopatadina comienzan generalmente a partir de un sustrato de dibenz[b,e]oxepin-11-ona comun adecuadamente sustituido. Principalmente, se siguen 2 rutas diferentes:
- reaction de Wittig con un iluro de fosforo de formula Ph3P=CH(CH2)2N(CH3)2;
- reaccion de Grignard con un reactivo de formula (CH3)2N(cH2)3MgX seguida por deshidratacion con un acido fuerte.
La olopatadina base fue descrita por vez primera en EP 0214779 (The Wellcome Foundation Ltd.), aunque en dicho documento no se da ejemplo espedfico alguno para su preparacion. Se sintetizaban, entre otras cosas, analogos de olopatadina, por medio del bien conocido metodo de Wittig por reaccion de un compuesto de formula
imagen3
con un reactivo de Wittig Ph3P=CH(CH2)nNR2R3, en el que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado descrito en la solicitud, que se prepara a su vez por reaccion de un compuesto de formula Ph3P-CH2-(CH2)nNR2R3Br con una base fuerte en un disolvente inerte adecuado. La Solicitante pone de relieve que puede ser deseable o necesaria la protection del grupo carboxi antes de la reaccion de Wittig. El Ejemplo 5, parte b, describe la preparacion de acido 11-[(E/Z)-3-(dimetilamino)-propilidene]-6,11-dihidrodibenz[b,e]-oxepin-2-(E)-acrflico por reaccion de Wittig entre un derivado de dibenz[b,e]oxepin-11-ona-acrilato de etilo e hidrobromuro de bromuro de 3-(dimetilamino)-propiltrifenil- fosfonio y desproteccion basica subsiguiente del resto ester.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
EP 0235796 (Kyowa Hakko Kogyo CO.) describe nuevos derivados de dibenz[b,e]oxepina utiles en el tratamiento y control del asma alergica y tambien en el tratamiento de la inflamacion. La solicitud expone varios procesos para la preparation de olopatadina y analogos de la misma. En particular, el proceso C preve la reaction representada en el esquema siguiente:
imagen4
en el que Y, Z, A' y n tienen los significados descritos en la solicitud. Y es, entre otros, -(CH2)n- y A' es, entre otras cosas, carboxi o -CONRiR2, en donde Ri y R2 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o alquilo inferior.
El compuesto XIII, que es un iluro de fosforo, se puede preparar conforme al metodo descrito en C. A. 63, 16366a (1965). El compuesto (IIb) se hace reaccionar con 1-5 equivalentes de compuesto XIII en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano para dar If. La solicitud implica la oportunidad de realizar una reaccion de Wittig sobre un derivado generico del grupo carboxi protegido; sin embargo, el trabajo experimental no individualiza ninguna insertion de cadena dimetilaminopropilideno en los derivados de dibenz[b,e]oxepin-11-ona-amida.
En la preparacion espetifica de olopatadina, Ejemplos 9 y 35, la reaccion de Wittig se lleva a cabo sobre un derivado de acido dibenz[b,e]oxepin-11-ona-acetico no protegido. La olopatadina asi obtenida se convierte en el ester etflico correspondiente y se hidroliza luego a fin de obtener olopatadina dotada de una ratio E/Z adecuada.
La preparacion de la sal hidrocloruro de olopatadina, el ingrediente activo, fue descrita por primera vez en J. Med. Chem. 1992, 35, 2074-2084. Derivados de dibenz[b,e]oxepin-11-ona que poseian un grupo carboxi conectado por un espaciador alquilo o vinilo (4 c-e) se sometieron a reaccion de Wittig y el producto bruto obtenido se esterifico para facilidad de purification. Por este metodo se obtema preferentemente el isomero Z (E/Z= 3/7, section experimental E/Z = 1/2). El ester asi obtenido se saponifica sin isomerization y se convierte en sal p-tolueno- sulfonato, que se recristalizaba en disolvente alcoholico, se neutralizaba, y se trataba con acido clorhidrico para proporcionar el producto deseado.
El articulo informa, adicionalmente, que los intentos para preparar el mismo producto en las mismas condiciones de Wittig a partir del derivado ester protegido correspondiente (v.g. el derivado de acetato de metilo) daban como resultado la recuperation del material de partida. La bibliografia informa de varios procesos alternativos para la preparacion de olopatadina. WO 2006/010459 (Urquima S.A.) describe un proceso para la preparacion de olopatadina que comprende la reaccion de un compuesto de formula
imagen5
en el que uno de R4 y R5 es halogeno y el otro es CHO y R3 es un grupo protector de acido; con Ph3P(CH2)3N(CH3)2 o una sal del mismo en presencia de una base. La ciclacion catalizada por paladio y desproteccion subsiguiente proporcionan olopatadina. El grupo protector de acido significa preferiblemente un grupo alquilo; entre otros, se individualizaba metilo en el trabajo experimental.
WO 2007/119120 (Medichem S.A.) describe nuevas formas polimorficas de hidrocloruro de olopatadina y metodos de preparacion, purificacion y tratamiento de las mismas. La preparacion por smtesis de olopatadina base comprende la reaccion clasica de Wittig sobre acido 11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il)-acetico por utilization de hexil-litio o hidruro de sodio como base fuerte.
WO 2007/110761 (Azad Pharmaceutical Ingredient AG) describe una nueva forma polimorfica de hidrocloruro de olopatadina y un metodo para preparacion de la misma. En particular, la solicitud se refiere a un metodo para preparacion de olopatadina que comprende combinar haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mismo, con hidruro de sodio para proporcionar una mixtura de reaction que se hace reaccionar en condiciones de Wittig con acido 11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il)-acetico.
Por la tecnica anterior resulta evidente que la reaccion de Wittig juega un papel esencial en la preparation de olopatadina y, a su vez, de la sal activa farmaceuticamente aceptable.
Sin embargo, los metodos de la tecnica anterior adolecen de inconvenientes importantes de coste y procedimiento.
En particular, necesidad de exceso de reactivo de Wittig y bases fuertes; se indica en la bibliografia una conversion incompleta del derivado de dibenz[b,e]oxepin-11-ona en el producto final en lo que respecta a bajos rendimientos; estereoselectividad deficiente en la preparacion del isomero Z puro requerido; despues de la reaccion de Wittig, protection y desproteccion del grupo carboxflico que aumentan el numero de pasos de reaccion; ademas, la purification del derivado ester por cromatografia, que suministra un derivado enriquecido en Z que se purifica necesariamente despues por recristalizacion.
Por tanto, seria deseable estudiar metodos alternativos eficientes para preparacion de olopatadina pura o una sal de la misma con buenos rendimientos y en condiciones favorables desde el punto de vista de la aplicacion industrial. Seria deseable, ademas, llevar a cabo la reaccion de Wittig en condiciones suaves, en particular por reduction de la cantidad de reactivos caros y peligrosos y evitar la necesidad de derivatizacion de la olopatadina obtenida a partir de ellos.
Los autores de la presente invention han encontrado ahora, sorprendentemente, una smtesis alternativa facil y eficiente de olopatadina-amida, compuesto intermedio clave en la preparacion de olopatadina, que permite resolver los inconvenientes de los procesos descritos en la tecnica anterior.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invencion es un proceso para preparacion de un compuesto de formula
imagen6
y un haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo en presencia de una base en condiciones de Wittig.
El compuesto de formula III se prepara de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo, la patente EP 0069810 (Merck & CO Inc., US) describe su smtesis a partir del derivado acido correspondiente.
US 2005/288283 describe tambien el compuesto III.
En una realization de la invencion, se hace reaccionar acido 11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-acetico disponible comercialmente con SOCl2 en tolueno para dar el cloruro correspondiente, que se hace reaccionar in situ con amoniaco para dar el compuesto de formula III como un polvo blanco.
La region de Wittig es perfectamente conocida por las personas expertas y preve que un aldehido o cetona se trate con un iluro de fosforo para dar un derivado olefmico. Dichos iluros se preparan generalmente por tratamiento de una sal de fosfonio con una base. Asi pues, las condiciones de Wittig implican que una sal de fosfonio, haluro de 3- dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo, se combina con una base para proporcionar una mixtura de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
reaccion que comprende el iluro de fosforo correspondiente que se hace reaccionar con sustrato, amida-11-oxo-
6,11-dihidro-dibenzo [b,e]oxepin-2-il)-acetica, en un disolvente adecuado.
La sustancia reaccionante haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal de la misma esta disponible comercialmente y/o se puede preparar de acuerdo con metodos conocidos.
La Patente EP 0235796, proceso C, proporciona una descripcion exacta del iluro de fosforo util en la reaccion de Wittig conforme a la invencion.
Sales adecuadas son sales hidrohaluro y, en particular, hidrobromuro, hidroyoduro o hidrocloruro.
La sustancia reaccionante preferida es hidrobromuro de bromuro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio.
Bases adecuadas conforme a la invencion son hidruros alcalinos, alcoxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, derivados organicos de litio y analogos.
Bases preferidas son butil-litio, hexil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, amiduro de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, LDA, LiHMDS, KHMDS y analogos.
La base mas preferida es n-butil-litio, que se utiliza preferiblemente en solucion de n-hexano o tolueno.
Disolventes adecuados de la invencion son disolventes tipo eter, tales como tetrahidrofurano y analogos, e hidrocarburos, particularmente hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y analogos.
Un disolvente preferido es tetrahidrofurano.
La sustancia reaccionante y el compuesto de formula III se utilizan en una ratio molar comprendida entre 2,0 y 4,0; preferentemente, los mismos se mezclan en una ratio molar 2,5:1.
La base adecuada y el compuesto de formula III se utilizan en una ratio molar comprendida entre 4,0 y 7,0; preferentemente, los mismos se mezclan en una ratio molar 5,5:1.
Generalmente, dicha reaccion de un compuesto de formula III con el reactivo de Wittig se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -70 °C y 70 °C.
La reaccion se lleva a cabo preferiblemente en el intervalo de -20° C y 70° C.
Operativamente, la mixtura de reaccion que procede de la combinacion de una base fuerte con una sal de fosfonio se hace reaccionar in situ con un derivado amida de formula III en un disolvente inerte para dar un compuesto de formula II dotado de una pureza elevada que, a su vez, se purifica ulteriormente y se convierte en olopatadina o una sal de la misma.
Dado que la olopatadina tiene configuracion Z, un compuesto de formula II debe purificarse ulteriormente a fin de aumentar la ratio Z/E, por ejemplo, por metodos convencionales.
En una realizacion de la invencion, la cadena aminopropilideno se inserta por reaccion de Wittig y la amida de formula II obtenida (mixtura E/Z aproximada 25/75) se purifica por cristalizacion como sal p-toluenosulfonato en un disolvente alcoholico para dar la olopatadina-amida altamente pura enriquecida en Z.
La olopatadina-amida de la reaccion de Wittig puede recuperarse en forma cristalina o como una solucion, preferiblemente como solucion alcoholica, y se hace reaccionar directamente con acido p-tolueno-sulfonico para dar la sal correspondiente, que se afsla por filtracion.
Dicha sal puede purificarse ulteriormente con arreglo a metodos conocidos tales como recristalizacion, preferiblemente, en disolvente alcoholico y mas preferiblemente en metanol.
La sal p-toluenosulfonato de olopatadina-amida pura se neutraliza y se hidroliza para dar la base olopatadina libre.
Generalmente, la neutralizacion y la hidrolisis se llevan a cabo en presencia de una base o, alternativamente, un acido.
Bases preferidas son hidroxidos alcalinos tales como hidroxido de sodio o de potasio. Los acidos preferidos son acidos minerales tales como acido bromtndrico, clortndrico y sulfurico; siendo preferido acido clortndrico.
En una realization preferida de la invention, la sal p-toluenosulfonato de olopatadina-amida se hidroliza en presencia de hidroxido de sodio.
La olopatadina base pura se convierte luego opcionalmente en sal correspondiente farmaceuticamente aceptable 5 conforme a metodos convencionales. El hidrocloruro de olopatadina es la sal de adicion de acido preferida y puede prepararse por reaction con acido clor^drico conforme a metodos de la tecnica anterior (J. Med. Chem. 1992,35, 2074-2084).
Por tanto, un objeto adicional de la presente invencion es un proceso para smtesis de olopatadina, caracterizado por 10 que se prepara un compuesto de formula
imagen7
imagen8
y un haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo en presencia de una base en condiciones de Wittig.
20 Un objeto adicional de la presente invencion es un proceso para smtesis de olopatadina que comprende
a. hacer reaccionar un compuesto de formula
imagen9
25
y un haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal de mismo en presencia de una base en condiciones de Wittig, para dar un compuesto de formula
imagen10
b. purificar un compuesto de formula II por cristalizacion fraccionada de la sal p-toluenosulfonato correspondiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Es un objeto adicional de la invention el compuesto sal p-toluenosulfonato de 11-[(Z)-3-(dimetilamino)-propilideno]-
6,11-dihidrodibenz[b,e]-oxepin-2-acetamida como compuesto intermedio clave en la preparation de un producto final olopatadina de alta pureza.
Un objeto adicional de la presente invencion es un proceso para smtesis de olopatadina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma que comprende
a. hacer reaccionar un compuesto de formula
imagen11
y un haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo en condiciones de Wittig para dar un compuesto de formula
imagen12
b. purificar un compuesto de formula II por cristalizacion fraccionada de la sal p-toluenosulfonato correspondiente;
c. hidrolizar el isomero Z puro asi obtenido de formula II para dar olopatadina y convertir opcionalmente el mismo en una sal correspondiente farmaceuticamente aceptable.
Asi, es evidente que el metodo que el objeto del metodo de la invencion constituye una alternativa de smtesis eficiente y economica para la preparacion de olopatadina, adecuada para la production industrial; adicionalmente, el numero reducido de pasos de smtesis y los buenos rendimientos obtenidos, proporcionan beneficios notables en terminos de costes y eficiencia del proceso.
Un rasgo caracteristico de la invencion reside en que la reaction de Wittig se lleva a cabo sobre un derivado de dibenz[b,e]oxepin-11-ona-amida.
Con arreglo al conocimiento de los inventores, la introduction de la cadena dimetilaminopropilideno en un resto acetico protegido con amida primaria en condiciones de Wittig no se conoce en la tecnica ni ha sido sugerido por ninguna referencia de la tecnica anterior.
Aunque la tecnica anterior implica una protection generica del resto acetico, la misma lleva a cabo la reaccion de Wittig sobre un sustrato acido; y los inventores han confirmado que los derivados ester no resisten las condiciones de Wittig y sufren proceso de hidrolisis.
Por el contrario, la proteccion del resto acido como derivado amida permite reducir la cantidad de reactivos y convertir completamente el material de partida en olopatadina-amida.
Ademas, la reaccion de Wittig realizada sobre un sustrato amida conforme a la invencion proporciona, sorprendentemente, un producto que esta fuertemente enriquecido en el isomero Z (Z/E= 75/25) y, por tanto, es adecuado para seguir el paso de purification orientado a la separation del ingrediente activo Z-puro deseado.
Por ejemplo, la reaccion de Wittig conforme a la invencion utilizando aproximadamente 2,5 equivalentes de reactivo y alrededor de 5,5 equivalentes de base da como resultado una conversion practicamente cuantitativa de un compuesto de formula III en una mixtura de diastereoisomeros de olopatadina-amida de formula II, con una ratio Z/E aproximada de 75/25.
De hecho, parece que es esencial disponer de un derivado enriquecido en la forma Z a fin de simplificar el paso de purificacion que se lleva a cabo predominantemente por cristalizacion fraccionada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Por tanto, el proceso de la invencion no precisa un paso adicional de esterificacion despues de la reaccion de Wittig as^ como purificacion por cromatograffa en columna a fin de evitar una perdida inutil de rendimiento.
La saponificacion subsiguiente no sufre isomerizacion y proporciona un producto final altamente puro.
Una realizacion practica del proceso objeto de la presente invencion comprende combinar una sal de fosfonio, haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo, con una base para proporcionar una mixtura de reaccion que comprende el iluro de fosforo correspondiente que se hace reaccionar con sustrato, amida 11-oxo-
6.11- dihidrodibenzo [e, e]oxepin-2-il)-acetica, en condiciones de Wittig.
Una realizacion practica preferida del proceso objeto de la presente invencion comprende convertir acido 11-oxo-
6.11- dihidro-dibenzo-[b,e]-oxepin-2-acetico disponible comercialmente en una amida de formula III; combinar un haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenil-fosfonio o una sal del mismo, con una base, preferiblemente butil-litio para proporcionar una mixtura de reaccion que se hace reaccionar con dicha amida de formula III en condiciones de Wittig, preferiblemente en presencia de un disolvente tipo eter; purificar la amida de formula II asf obtenida (mixtura E/Z aproximada 25/75) por cristalizacion como sal p-toluenosulfonato en un disolvente alcoholico, preferiblemente metanol, para dar la sal de olopatadina-amida altamente pura enriquecida en forma Z; opcionalmente, recristalizar en disolvente alcoholico, preferiblemente en metanol; hidrolizar la sal p-toluenosulfonato de olopatadina-amida, preferiblemente en presencia de una base, para liberar la base libre olopatadina; y convertir dicha base libre en la sal hidrocloruro correspondiente.
Para mejor ilustracion de la invencion, se proporcionan a continuacion los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Sintesis de 11-oxo-6,11-dihidrodibenzo[b.e1oxepin-2-acetamida
Una suspension de acido 11-oxo-6,11-dihidro-dibenzo-[b,e]-oxepin-2-acetico (47 g, 0,1752 moles) en tolueno se calento a 90 °C. Se anadio cloruro de tionilo (22,9 g, 0,1927 moles) y la mixtura se agito durante 4 horas a 90 °C.
Despues de la conversion completa, se eliminaron el disolvente y el exceso de reactivo por destilacion, y el residuo se diluyo con tetrahidrofurano, y se anadio luego a una solucion de amoniaco al 30% en peso en agua (85,5 ml) a 15 °C. El tftulo de formula III se aislo por filtracion a 0 °C (44,3 g, rendimiento 95%).
Ejemplo 2
Sintesis de 11-[(Z)-3-(dimetilamino)-propilideno1-6.11-dihidro-dibenzo-[b.e1-oxepin-2-acetamida y conversion en la sal p-toluenosulfonato correspondiente.
A una suspension de hidrobromuro de bromuro de 3-dimetilamino propil-trifenilfosfonio (285 g, 0,5615 moles) en tetrahidrofurano anhidro (600 ml) se anadio a 5 °C una solucion 2,5 molar de BuLi en n-hexano (491,6 ml, 1,2291 moles) y se calento a 25 °C. La solucion se anadio a una suspension de un compuesto de formula III (60 g, 0,2245 moles) en THF anhidro (600 ml) a 66 °C. La mixtura se agito a 66 °C durante 4 horas. Una vez completada la reaccion, el exceso de iluro y BuLi se extinguio con una solucion de cloruro de amonio al 10% en peso en agua y los compuestos organicos se extrajeron en diclorometano, desechandose la capa acuosa residual. La fase organica se lavo luego 2 veces con acido clorhfdrico 4N y se desecho la capa organica residual. Las capas acuosas se recogieron y el pH se ajusto a un valor de 13 con una solucion de hidroxido de sodio al 30% en peso en agua, extrayendose el compuesto de formula II con IPAC, concentrandose y diluyendose finalmente con metanol.
Se obtuvo asf el compuesto del tftulo de formula II se obtuvo acido con una ratio Z/E aproximada de 75/25 en una solucion metanolica (250 ml, 62,1 g, rendimiento 83%). Se anadio acido p-toluenosulfonico monohidratado (38,5 g, 0,2024 moles) a la mixtura metanolica obtenida de un compuesto de formula II a la temperatura ambiente, y la sal p- toluenosulfonato correspondiente se aislo por filtracion a 0°C y se recristalizo en metanol para dar la sal p- toluenosulfonato 11-[(Z)-3-(dimetilamino)-propilideno]-6,11-dihidro-dibenzo-[b,e]-oxepin-2-acetamida (50,7 g, rendimiento cuantifico por ciento, isomero Z signo >99,5%).
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): 6=2,25 (s, 3H, CH3C6H5SO3H); 2,71 (m, 2H, CH2C=C); 2,73 (s, 6H, N(CHa)2); 3,24 (m, 2H, CH?N(CH3)?): 3,30 (s, 2H, CH2CONH2); 5,16 (m, 2H, CH2O); 5,59 (m, 1H, C=CHCH?): 6,75 (dd, J=8,4, 1H,Ar); 6,84 (s, 1H, NH2); 7,04 (m, J=2,1, 1H, Ar); 7,06 (m, J=8,4, 2,1, 1H, Ar); 7,08 (dd, J=8,0, 2H, Ar); 7,25 (dd, J=7,6, 1,2, 1H, Ar); 7,30 (m, J=7,6, 1,2, 1H, Ar); 7,35 (m, J=7,6, 1H, Ar); 7,36 (m, J=7,6, 1,2, 1H, Ar); 7,42 (s, 1H, NH2); 7,45 (dd, J=8,0, 2H, Ar); 9,25 (s, 1H, NH+).
13C-NMR (20 MHz, DMSO-d6): 6= 20,7 (CHaCsHaSOaH); 24,8 (CH2C=C); 39,4 (CH2CONH2); 42,2 (N(CHa)2); 55,8 (CH?N(CHa)2; 69,5 (CH2O); 119,1 (Ar); 122,7 (Ar); 125,4 (Ar); 125,8 (Ar); 126,5 (Ar); 127,8 (Ar); 128,0 (Ar); 128,6
(C=CHCH2); 129,0 (Ar); 130,3 (Ar); 131,5 (Ar); 133,5 (Ar); 137,5 (Ar); 141,3 (Ar); 144,4 (C=CHCH2); 145,7 (Ar); 153,6 (Ar); 172,5 (CONH2).
Ejemplo 3 5
Sintesis de acido 11-r(Z)-3-(dimetilamino)-propilideno1-6,11-dihidro-dibenz-rb,e r-oxepin-2-acetico.
A una suspension en diclorometano (13,2 ml) y metanol (0,6 ml) de sal p-toluenosulfonato de un compuesto de formula II (1,32 g, 0,002595 moles) se anadio una solucion al 5% en peso de bicarbonato de sodio en agua (6,6 g, 10 0,003928 moles). La mixtura se agito durante 15 minutos y la capa acuosa residual se desecho. La capa organica se
lavo con una solucion al 5% en peso de bicarbonato de sodio en agua (4,0 g, 0,002381 moles). Se desecho la capa acuosa residual y la fase organica se concentro, se diluyo con metanol (6 ml) y se anadio una solucion 5 M de hidroxido de potasio en agua (4,16 ml, 0,0208 moles). La mixtura se agito a 70° C durante 8 horas. Una vez completada la reaccion, la mixtura se enfrio a la temperatura ambiente, y se neutralizo a pH 11 con acido clorhfdrico 15 6N. El compuesto de formula I se purifico por absorcion en resina DIAION SK1B (23 ml, 0,0506 moles) y se recupero
por lavado con una solucion de amoniaco al 5% en agua (511 g). Finalmente, se anadio alcohol isopropflico (20 ml) y se evaporo el disolvente para dar el compuesto del tttulo (0,388 g, rendimiento 44,3%).

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar olopatadina caracterizado por que un compuesto de formula
    imagen1
    Se prepara por reaction de un compuesto de formula
    imagen2
    y un haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo en presencia de una base en condiciones de Wittig.
  2. 2. Un proceso conforme a la reivindicacion 1, en el cual se utiliza hidrobromuro de bromuro de 3-dimetilamino- propil-trifenilfosfonio.
  3. 3. Un proceso conforme a la reivindicacion 1 en el cual dicha base es n-butil-litio.
  4. 4. Un proceso conforme a la reivindicacion 1 en el cual dicha reaccion de un compuesto de formula III y un
    haluro de 3-dimetilamino-propil-trifenilfosfonio o una sal del mismo se lleva a cabo en un disolvente tipo eter.
  5. 5. Un proceso conforme a la reivindicacion 4 el cual dicho disolvente es tetrahidrofurano.
  6. 6. Un proceso conforme a la reivindicacion 1 en el cual la sustancia reaccionante y el compuesto de formula III
    se utilizan en una ratio molar comprendida entre 2,0 y 4,0.
  7. 7. Un proceso conforme a la reivindicacion 6 en el cual la ratio molar es 2,5: 1.
  8. 8. Un proceso conforme a la reivindicacion 1 el cual la base y el compuesto de formula III se utilizan en una ratio molar comprendida entre 4,0 y 7,0.
  9. 9. Un proceso conforme a la reivindicacion 8, en el cual la ratio molar es 5,5:1.
  10. 10. Un proceso conforme a la reivindicacion 1, en el cual dicha reaccion se lleva a cabo a una temperatura
    comprendida entre -20° C y 70 °C.
  11. 11. Un proceso conforme a la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente
    a. convertir un compuesto de formula II en la sal p-toluenosulfonato correspondiente;
    b. purificar dicha sal por cristalizacion fraccionada;
    c. neutralizar la sal p-toluenosulfonato Z-pura;
    d. hidrolizar el isomero Z-puro de formula II asi obtenido para dar olopatadina; y
    e. convertir opcionalmente la misma en una sal correspondiente farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Un proceso conforme a la reivindicacion 11, en el cual el paso b se lleva a cabo por cristalizacion en metanol.
  13. 13. Un proceso conforme a la reivindicacion 11, en el cual el paso d se lleva a cabo en presencia de hidroxido de sodio.
  14. 14. La sal p-toluenosulfonato de 11-[(Z)-3-(dimetilamino)-propilideno]-6,11-dihidrodibenz[b,e]-oxepin-2- acetamida.
ES10705320.9T 2009-02-05 2010-02-01 Proceso para preparación de olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Active ES2581833T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09152194 2009-02-05
EP09152194 2009-02-05
PCT/EP2010/051148 WO2010089268A2 (en) 2009-02-05 2010-02-01 Process for preparing olopatadine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2581833T3 true ES2581833T3 (es) 2016-09-07

Family

ID=42109900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10705320.9T Active ES2581833T3 (es) 2009-02-05 2010-02-01 Proceso para preparación de olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8835655B2 (es)
EP (1) EP2393797B1 (es)
JP (1) JP5564060B2 (es)
CN (1) CN102292326B (es)
AU (1) AU2010211085B2 (es)
BR (1) BRPI1008743B1 (es)
CA (1) CA2746331C (es)
ES (1) ES2581833T3 (es)
HR (1) HRP20160567T1 (es)
HU (1) HUE028705T2 (es)
IL (1) IL213364A (es)
PL (1) PL2393797T3 (es)
SI (1) SI2393797T1 (es)
WO (1) WO2010089268A2 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9562030B2 (en) 2013-03-19 2017-02-07 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of olopatadine
CN106117176B (zh) * 2016-06-24 2018-12-11 四川大学 二氢双苯并恶庚衍生物及其组合物与应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282365A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin compounds
ATE24002T1 (de) 1981-07-09 1986-12-15 Merck & Co Inc Dibenzoxepine, ihre herstellung, diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung bei der behandlung von allergischen zustaenden.
GB8520662D0 (en) 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
CA2569519A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Alcon, Inc. Topical formulations for treating allergic diseases
ES2253996B1 (es) 2004-07-28 2007-08-16 Urquima, S.A. Procedimiento para la preparacion del acido 11-((z)-3-(dimetilamino)propiliden)-6,11-dihidrodibenz(b,e)oxepinacetico.
US20100137619A1 (en) 2005-12-22 2010-06-03 Medichem, S.A. Crystalline polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and processes for their preparation
US7687646B2 (en) * 2006-03-28 2010-03-30 Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20160567T1 (hr) 2016-07-01
JP5564060B2 (ja) 2014-07-30
CN102292326A (zh) 2011-12-21
EP2393797A2 (en) 2011-12-14
WO2010089268A3 (en) 2010-10-14
SI2393797T1 (sl) 2016-07-29
US8835655B2 (en) 2014-09-16
PL2393797T3 (pl) 2016-12-30
CA2746331A1 (en) 2010-08-12
IL213364A0 (en) 2011-07-31
HUE028705T2 (en) 2016-12-28
IL213364A (en) 2016-06-30
EP2393797B1 (en) 2016-04-20
CA2746331C (en) 2016-09-06
US20120016138A1 (en) 2012-01-19
BRPI1008743B1 (pt) 2021-09-08
AU2010211085A1 (en) 2011-07-07
BRPI1008743A8 (pt) 2017-07-11
BRPI1008743A2 (pt) 2015-09-01
JP2012516869A (ja) 2012-07-26
WO2010089268A2 (en) 2010-08-12
CN102292326B (zh) 2015-04-22
AU2010211085B2 (en) 2016-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2333980T3 (es) Compuestos intermediarios utiles en la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenzo(2,3:6,7)oxepino(4,5-c)pirrol.
ES2433715T3 (es) Procedimiento de obtención de olopatadina e intermedios
AU2009256959B2 (en) Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
AU2010281069B2 (en) Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
JP5819284B2 (ja) オロパタジンの製造方法
ES2581833T3 (es) Proceso para preparación de olopatadina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
EP2471795A1 (en) Method for preparing prasugrel
ES2560787T3 (es) Métodos para producir hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas
KR20080027368A (ko) 네비볼롤의 제조방법
ES2784835T3 (es) Método de preparación de silodosina y sus compuestos intermedios
JP2007031363A (ja) ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造方法及びその中間体
EP1673365B1 (en) Process for the preparation of z-flupentixol
AU2007267371B2 (en) New synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
ES2383715T3 (es) Proceso para producir ácido 2-pipecólico-2',6'-xilidida útil como un producto intermedio para la preparación de anestésicos locales
EP1908758A1 (en) Process for the preparation of (Z)-[11-(3-dimethylamino-propyliden)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-2-yl]-acetic acid hydrochloride
WO2002048120A1 (fr) Nouveaux cristaux de derives d'oxazepine et procede de production de ces derniers
IES20060415A2 (en) A shortened synthesis of 3,3-diphenylpropylamines
EP1862449A1 (en) A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols