CN102292326B - 奥洛他定和/或其药学上可接受的盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及奥洛他定的制备方法，且更具体地说，本发明涉及改进的奥洛他定的合成方法以及中间体11-[(Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6-11-二氢二苯并[b，e]-噁庚因-2-乙酰胺对甲苯磺酸盐，该合成方法包括使式(III)的二苯并[b，e]噁庚因-11-酮衍生物和适合的试剂在维悌希条件下反应。

Description

奥洛他定和/或其药学上可接受的盐的制备方法
本发明涉及奥洛他定的制备方法，且更具体地说，本发明涉及改进的合成奥洛他定的方法，该方法包括使下式的二苯并[b，e]噁庚因-11-酮衍生物
和适合的试剂在维悌希条件下反应。
奥洛他定(即11-[(Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6-11-二氢二苯并-[b，e]-噁庚因-2-乙酸)是下式的二苯并噁庚因衍生物：
其最初用于全身治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和支气管哮喘并且被开发为局部抗过敏药。
奥洛他定是相对选择性的组胺H1拮抗剂和组胺从肥大细胞中释放的抑制剂。认为其对H1受体具有高度亲和力，而对α-肾上腺素能、多巴胺能和毒蕈碱1型和2型受体没有作用。
盐酸加成盐为市售产品，其可以以固体口服剂型或作为眼用溶液给药，后者显示可治疗过敏性结膜炎的体征和症状。
奥洛他定的合成方法一般从通常适合取代的二苯并[b，e]噁庚因-11-酮底物开始。主要遵循两种不同路线：
-与式Ph3P＝CH(CH2)2N(CH3)2的磷叶立德的维悌希反应；
-与式(CH3)2N(CH2)3MgX试剂的格利雅反应，然后用强酸脱水。
奥洛他定碱首先描述在EP0214779(The Wellcome FoundationLtd.)中，不过，其中未提供其制备的具体实施例。特别地通过众所周知的维悌希方法合成奥洛他定类似物，该方法通过下式化合物
与维悌希试剂Ph3P＝CH(CH2)nNR2R3反应来进行，其中R1、R2、R3和R4具有该申请中公开的含义，其进而通过使式Ph3P-CH2-(CH2)nNR2R3Br的化合物与强碱在适合的惰性溶剂中反应制备。申请人强调在维悌希反应前保护羧基可能是理想的或是需要的。实施例5部分b描述了11-[(E/Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6-11-二氢二苯并[b，e]-噁庚因-2-(E)-丙烯酸的制备方法，该方法通过二苯并[b，e]噁庚因-11-酮丙烯酸乙酯衍生物和溴化3-(二甲氨基)-丙基三苯基鏻氢溴酸盐之间的维悌希反应、然后进行酯部分的碱性脱保护来进行。
EP0235796(Kyowa Hakko Kogyo CO.)描述了用于治疗和控制过敏性哮喘且还治疗炎症的新二苯并[b，e]噁庚因衍生物。该申请报道了几种奥洛他定及其类似物的制备方法。特别地，方法C预见了如下合成路线中所示的反应：
其中Y、Z、A′和n具有该申请中所述的含义。Y特别是-(CH2)n-，且A′特别是羧基或-CONR1R2，其中R1和R2相同或不同且表示氢原子或低级烷基。
可以根据C.A.63，16366a(1965)中所述的方法制备化合物XIII，所述化合物XIII为磷叶立德。使化合物(IIb)与1-5当量的化合物XIII在惰性溶剂例如四氢呋喃中反应，得到If。
该申请要求在一般保护的羧基衍生物上进行维悌希反应的机会，然而，实验工作未具体进行任何二甲氨基亚丙基链在二苯并[b，e]噁庚因-11-酮酰胺衍生物上的插入。
在实施例9和35的具体奥洛他定制备过程中，对未保护的二苯并[b，e]噁庚因-11-酮乙酸衍生物进行维悌希反应。将由此得到的奥洛他定转化成相应的乙酯，然后水解，得到具有适合E/Z比的奥洛他定。
活性成分奥洛他定盐酸盐的制备首先描述在J.Med.Chem.1992，35，2074-2084中。具有通过烷基或乙烯基间隔基连接的羧基的二苯并[b，e]噁庚因-11-酮衍生物(4c-e)进行维悌希反应，为易于纯化将得到的粗产物进行酯化。通过该方法，优先得到Z-异构体(E/Z＝3/7，实验部分E/Z＝1/2)。在无异构化的情况下皂化由此得到的酯并且将其转化成对甲苯磺酸盐，使其从醇溶剂中重结晶，中和，并且用盐酸处理，得到期望的产物。
此外，该文章报道在相同维悌希条件下由相应酯保护的衍生物(例如乙酸甲酯衍生物)制备相同产物的尝试导致回收了原料。
文献报道了一些制备奥洛他定的可替代方法。
WO2006/010459(Urquima S.A.)描述了奥洛他定的制备方法，该方法包括使下式的化合物
与Ph3P(CH2)3N(CH3)2或其盐在碱的存在下反应，其中R4和R5之一是卤素，另一个是CHO，R3是酸保护基。
然后钯催化的环化和脱保护得到奥洛他定。
酸保护基优选意指烷基，特别地在实验工作中具体为甲基。
WO2007/119120(Medichem S.A.)描述了奥洛他定盐酸盐的新多晶型及其制备、纯化和处理方法。奥洛他定碱的合成制备包括通过使用作为强碱的己基锂或氢化钠对11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-2-基)-乙酸进行传统维悌希反应。
WO2007/110761(Azad Pharmaceutical Ingredient AG)描述了盐酸奥洛他定的新多晶型及其制备方法。特别地，该申请涉及奥洛他定的制备方法，该方法包括合并卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐与氢化钠，得到反应混合物，其在维悌希条件下与11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-2-基)-乙酸反应。
从现有技术中显而易见的是维悌希反应在奥洛他定以及进而活性药学上可接受的盐的制备过程中起主要作用。
尽管如此，但是现有技术的方法存在高成本和程序上的缺陷。
特别地，对过量维悌希试剂和强碱的需求；在文献中报道了在低收率范围内的不完全的二苯并[b，e]噁庚因-11-酮衍生物转化成终产物；在所需Z-纯的异构体的制备中立体选择性差；维悌希反应后，羧基的保护和脱保护增加了反应步骤数量；此外，通过色谱法的酯衍生物纯化得到富含Z的衍生物，其需要进一步通过重结晶纯化。
因此，期望研究具有良好收率和在从工业化应用观点来看有利的条件下制备纯奥洛他定或其盐的可替代选择的有效方法。还期望在适度条件下进行维悌希反应，特别是通过减少昂贵和有害试剂的量进行，以避免对从其中得到的奥洛他定进行衍生化的需求。
目前令人意外地发现在制备奥洛他定中的关键中间体奥洛他定酰胺的便利和有效的可替代选择合成能够克服现有技术中所述方法的缺陷。
因此，本发明的第一个目的是式II的化合物的制备方法：
该方法通过使式III的化合物
和卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐在碱的存在下、在维悌希条件下反应来进行。
根据已知方法，例如专利EP0069810(Merck & CO Inc.，US)的方法制备式III的化合物，该专利描述了其以相应酸衍生物为原料的合成。
在本发明的一个实施方案中，使商购的11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-2-乙酸与SOCl2在甲苯中反应，得到相应的氯化物，其在原位与氨反应，得到式III的化合物，为白色粉末。
本领域技术人员完全已知维悌希反应并且预见用磷叶立德处理醛或酮，得到烯烃衍生物。一般通过用碱处理鏻盐制备所述叶立德。
因此，维悌希条件要求将鏻盐(卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐)与碱合并，得到反应混合物，其包含相应的磷叶立德，该磷叶立德与底物11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-2-基)-乙酰胺在适合的溶剂中反应。
反应剂卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐是商购的和/或可以根据已知方法制备。专利EP 0235796的方法C提供了用于本发明的维悌希反应的磷叶立德的确切公开内容。
适合的盐是盐酸盐，且特别是氢溴酸盐、氢碘酸盐或盐酸盐。
优选的反应剂是溴化3-二甲氨基丙基三苯基鏻氢溴酸盐。
本发明适合的碱是碱性氢化物、碱性醇盐、碱性碳酸盐、有机锂衍生物等。
优选的碱是丁基锂、己基锂、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、LDA、LiHMDS、KHMDS等。
最优选的碱是正丁基锂，其优选用于正己烷或甲苯溶液中。
本发明适合的溶剂是醚类溶剂，例如四氢呋喃等，和烃，特别是芳香烃，例如甲苯等。
优选的溶剂是四氢呋喃。
反应剂和式III的化合物的使用摩尔比为2.0-4.0，优选将它们以2.5∶1的摩尔比混合。
适合的碱和式III的化合物的使用摩尔比为4.0-7.0，优选将它们以5.5∶1的摩尔比混合。
一般而言，所述式III的化合物与维悌希试剂的反应在-70℃至70℃的温度下进行。
该反应优选在-20℃至70℃范围下进行。
可操作地，来源于合并强碱与鏻盐的反应混合物在原位与式III的酰胺衍生物在惰性溶剂中反应，得到具有高纯度的式II的化合物，其进而进一步被纯化并转化成奥洛他定或其盐。
由于奥洛他定具有Z构型，所以例如通过常规方法进一步纯化式II的化合物，以增Z/E比。
在本发明的一个实施方案中，通过维悌希反应插入氨基亚丙基链，并且将得到的式II的酰胺(约25/75的E/Z混合物)作为对甲苯磺酸盐从醇溶剂中结晶来纯化，得到高度纯的富含Z的奥洛他定酰胺。
可以将来自维悌希反应的奥洛他定酰胺作为结晶或溶液、优选作为醇溶液回收，并且其直接与对甲苯磺酸反应，得到相应的盐，其通过过滤分离。
可以根据已知方法例如重结晶优选从醇溶剂中重结晶且更优选从甲醇中重结晶来进一步纯化所述盐。
将纯的奥洛他定酰胺对甲苯磺酸盐中和并且水解以释放奥洛他定游离碱。
一般而言，中和与水解在碱或者在酸的存在下进行。
优选的碱是碱性氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的酸是无机酸，例如氢溴酸、盐酸和硫酸；优选盐酸。
在本发明的一个优选的实施方案中，在氢氧化钠的存在下水解奥洛他定酰胺对甲苯磺酸盐。
然后任选根据常规方法将纯奥洛他定碱转化成相应的药学上可接受的盐。盐酸奥洛他定是优选的酸加成盐且可以通过现有技术的方法与盐酸反应来制备(J.Med.Chem.1992，35，2074-2084)。
因此，本发明的另一个目的是奥洛他定的合成方法，其特征在于通过如下反应制备式II的化合物：
使式III的化合物和卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐在碱的存在下、在维悌希条件下反应
本发明的另一个目的是奥洛他定的合成方法，该方法包括：
a.使式III的化合物
和卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐在碱的存在下、在维悌希条件下反应，得到式II的化合物：
b.通过对相应的对甲苯磺酸盐进行分步结晶纯化式II的化合物。
本发明的另一个目的是在制备高度纯的奥洛他定终产物中作为关键中间体的化合物11-[(Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6-11-二氢二苯并[b，e]-噁庚因-2-乙酰胺对甲苯磺酸盐。
本发明的另一个目的是奥洛他定或其药学上可接受的盐的合成方法，该方法包括：
a.使式III的化合物
和卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐在维悌希条件下反应，得到式II的化合物：
b.通过对相应的对甲苯磺酸盐进行分步结晶纯化式II的化合物；
c.水解由此得到的式II的纯Z-异构体，得到奥洛他定，并任选地将其转化成相应的药学上可接受的盐。
因此，显而易见本发明的方法目的如何构成适合于工业化生产、有效和经济地制备奥洛他定的可替代选择合成方法；此外，合成步骤的减少数量和得到的良好收率在方法成本和效率方面产生了显著的有益性。
本发明的特征在于对二苯并[b，e]噁庚因-11-酮酰胺衍生物进行维悌希反应。
就发明人所知，在维悌希条件下在伯酰胺保护的乙酸部分上引入二甲氨基亚丙基链既不是现有技术已知的，也未得到任何现有技术参考文献的启示。
尽管现有技术要求一般性地保护乙酸部分，但是对酸底物进行维悌希反应；得到发明人证实的是，酯衍生物不能经受住维悌希条件和进行水解过程。
相反，将酸部分保护为酰胺衍生物能够减少试剂用量和将原料完全转化成奥洛他定酰胺。
此外，根据本发明对酰胺底物进行的维悌希反应令人意外地提供了高度富含Z-异构体(Z/E＝75/25)的产物，且由此适合于目的在于分离期望的Z-纯的活性成分的接下来的纯化步骤。
例如，根据本发明通过使用约2.5当量的试剂和约5.5当量的碱的维悌希反应导致式III的化合物几乎定量转化成具有约75/25的Z/E比的式II的奥洛他定酰胺的非对映异构体混合物。
实际上，显然必须要具有富含Z的衍生物，以简化主要通过分步结晶进行的纯化步骤。
因此，本发明的方法无需维悌希反应后额外的酯化步骤和通过柱色谱法纯化，以避免无用的收率损耗。
随后的皂化不进行异构化并且得到高度纯的终产物。
本发明方法目的的实际实施方案包括合并鏻盐(卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐)与碱，得到包含相应磷叶立德的反应混合物，其与底物11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-2-基)-乙酰胺在维悌希条件下反应。
本发明方法目的的优选实际实施方案包括将商购的11-氧代-6，11-二氢-二苯并-[b，e]-噁庚因-2-乙酸转化成式III的酰胺；合并卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐与碱，优选丁基锂，得到反应混合物，其与所述式III的酰胺在维悌希条件下、优选在醚类溶剂的存在下反应；通过作为对甲苯磺酸盐从醇溶剂优选甲醇中结晶纯化由此得到的式II的酰胺(约25/75的E/Z混合物)，得到高度纯的富含Z的奥洛他定酰胺盐；任选地从醇溶剂、优选甲醇中重结晶；优选在碱的存在下水解奥洛他定酰胺对甲苯磺酸盐，以释放奥洛他定游离碱；和将所述游离碱转化成相应的盐酸盐。
为了更好地示例本发明，现在给出如下实施例。
实施例1
11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-2-乙酰胺的合成
在90℃加热11-氧代-6，11-二氢-二苯并-[b，e]-噁庚因-2-乙酸(47g，0.1752mol)在甲苯中的混悬液。加入亚硫酰氯(22.9g，0.1927mol)，将该混合物在90℃搅拌4小时。
完全转化后，通过蒸馏除去溶剂和过量的试剂，用THF稀释残余物，然后在15℃加入到30wt％氨水溶液(85.5ml)中。通过在0℃过滤分离式III的标题化合物(44.3g，95％收率)。
实施例2
11-[(Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6，11-二氢-二苯并-[b，e]-噁庚因-2-乙酰胺的合成和向相应的对甲苯磺酸盐的转化
在5℃向溴化3-二甲氨基丙基三苯基鏻氢溴酸盐(285g，0.5615mol)在无水THF(600ml)中的混悬液中加入2.5M BuLi的正己烷溶液(491.6ml，1.2291mol)，加热至25℃。在66℃将该溶液加入到式III的化合物(60g，0.2245mol)在无水THF(600ml)中的混悬液中。将该混合物在66℃搅拌4小时。反应完成时，用10wt％氯化铵的水溶液使过量的叶立德和BuLi猝灭，用二氯甲烷萃取有机化合物，弃去废物水层。然后用4N盐酸将有机相洗涤两次，弃去废物有机层。收集水层，用30wt％氢氧化钠水溶液将pH调节至13的值，用IPAC萃取式II的化合物，浓缩，然后用甲醇稀释。
由此得到具有约75/25的Z/E之比的在甲醇溶液中的式II的标题化合物(250ml，62.1g，83％收率)。在R.T.向得到的式II的化合物的甲醇混合物中加入一水合对甲苯磺酸(38.5g，0.2024mol)，通过在0℃过滤分离相应的对甲苯磺酸盐，从甲醇中重结晶，得到纯的11-[(Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6，11-二氢-二苯并-[b，e]-噁庚因-2-乙酰胺对甲苯磺酸盐(50.7g，45％收率，Z-异构体＞99.5％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ＝2.25(s，3H，CH 3 C6H5SO3H)；2.71(m，2H，CH2C＝C)；2.73(s，6H，N(CH3)2)；3.24(m，2H，CH 2 N(CH3)2)；3.30(s，2H，CH2CONH2)；5.16(m，2H，CH2O)；5.59(m，1H，C＝CHCH2)；6.75(dd，J＝8.4，1H，Ar)；6.84(s，1H，NH2)；7.04(m，J＝2.1，1H，Ar)；7.06(m，J＝8.4，2.1，1H，Ar)；7.08(dd，J＝8.0，2H，Ar)；7.25(dd，J＝7.6，1.2，1H，Ar)；7.30(m，J＝7.6，1.2，1H，Ar)；7.35(m，J＝7.6，1H，Ar)；7.36(m，J＝7.6，1.2，1H，Ar)；7.42(s，1H，NH2)；7.45(dd，J＝8.0，2H，Ar)；9.25(s，1H，NH+)。
13C-NMR(20MHz，DMSO-d6)：δ＝20.7(CH 3 C6H5SO3H)；24.8(CH2C＝C)；39.4(CH 2 CONH2)；42.2(N(CH3)2)；55.8(CH 2 N(CH3)2；69.5(CH2O)；119.1(Ar)；122.7(Ar)；125.4(Ar)；125.8(Ar)；126.5(Ar)；127.8(Ar)；128.0(Ar)；128.6(C＝CHCH2)；129.0(Ar)；130.3(Ar)；131.5(Ar)；133.5(Ar)；137.5(Ar)；141.3(Ar)；144.4(C＝CHCH2)；145.7(Ar)；153.6(Ar)；172.5(CONH2)。
实施例3
11-[(Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6-11-二氢-二苯并-[b，e]-噁庚因-2-乙酸的合成
向式II的化合物的对甲苯磺酸盐(1.32g，0.002595mol)的二氯甲烷(13.2ml)甲醇(0.6ml)混悬液中加入5wt％的碳酸氢钠水溶液(6.6g，0.003928mol)。将该混合物搅拌15分钟，弃去废物水层。用5wt％碳酸氢钠水溶液(4.0g，0.002381mol)洗涤有机层。弃去废物水层，浓缩有机相，用甲醇(6ml)稀释，加入5M氢氧化钾水溶液(4.16ml，0.0208mol)。将该混合物在70℃搅拌8小时。反应完成时，将该混合物冷却至R.T.，用6N盐酸中和至pH 11，通过吸附在树脂DIAION SK1B(23ml，0.0506mol)上纯化式I化合物，通过用5％氨水溶液洗涤回收(511g)。最终加入异丙醇(20ml)，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.388g，44.3％收率)。

Claims (13)

1.奥洛他定的合成方法，该方法特征在于通过如下反应制备式II的化合物：
使式III的化合物和卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐在碱的存在下、在维悌希条件下反应
该方法还包括：
a.将式II的化合物转化成相应的对甲苯磺酸盐；
b.通过分步结晶纯化所述盐；
c.中和Z-纯的对甲苯磺酸盐；
d.水解由此得到的式II的Z-纯的异构体，得到奥洛他定；和
e.任选将其转化成相应的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中使用溴化3-二甲氨基丙基三苯基鏻氢溴酸盐。
3.权利要求1的方法，其中所述碱是正丁基锂。
4.权利要求1的方法，其中所述式III的化合物和卤化3-二甲氨基丙基三苯基鏻或其盐的反应在醚类溶剂中进行。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
6.权利要求1的方法，其中以2.0-4.0的摩尔比使用反应剂和式III的化合物。
7.权利要求6的方法，其中摩尔比为2.5:1。
8.权利要求1的方法，其中以4.0-7.0的摩尔比使用碱和式III的化合物。
9.权利要求8的方法，其中摩尔比为5.5:1。
10.权利要求1的方法，其中所述反应在-20℃至70℃的温度下进行。
11.权利要求1的方法，其中步骤b通过从甲醇中结晶来进行。
12.权利要求1的方法，其中步骤d在氢氧化钠的存在下进行。
13.11-[(Z)-3-(二甲氨基)-亚丙基]-6-11-二氢二苯并[b,e]-噁庚因-2-乙酰胺对甲苯磺酸盐。
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