CN105753865A - 一种合成左旋吡喹酮的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成左旋吡喹酮的工艺，通过以下的技术步骤来实现的：（1）将N(2苯基)乙基2{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（化合物1）在酸性催化剂条件下，环合生成1,2,3,6,7,11β六氢4H吡嗪并[2,1α]异喹啉4酮（化合物2）；（2）向步骤（1）生成的化合物2的溶剂中加入L酒石酸作为拆分试剂，升温搅拌至完全溶解后，降温析晶得到左旋化合物2酒石酸盐粗品（化合物3），该粗品在溶剂中进一步经升温打浆，再降温析晶提纯。本发明工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求的左旋吡喹酮的合成工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成左旋吡喹酮的工艺，属于医药及其中间体技术领域。
背景技术
吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮的问世是寄生虫病治疗的一项重大突破，目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。
吡喹酮是由两种异构体左旋吡喹酮和右旋吡喹酮组成的消旋体。近期科研人员通过临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至为有害成分；同等剂量下、左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。世界卫生组织最近也呼吁生产左旋吡喹酮，以提高药物疗效。但如何解决传统生产中生产成本高，产品质量差，毒害试剂原料多等工艺难题，一直是本行业技术人员攻克的瓶颈。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求的左旋吡喹酮的合成工艺。
技术方案：本发明提供的左旋吡喹酮合成工艺采取如下合成路线：
上述合成路线是通过以下的技术步骤来实现的：
（1）将N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（化合物1）在酸性催化剂条件下，环合生成1,2,3,6,7,11β-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮（化合物2）；
（2）向步骤（1）生成的化合物2的溶剂中加入L-酒石酸作为拆分试剂，升温搅拌至完全溶解后，降温析晶得到左旋化合物2酒石酸盐粗品（化合物3），该粗品在溶剂中进一步经升温打浆，再降温析晶提纯；
（3）将步骤（2）中得到的化合物3，在碱性条件下经游离后得到左旋化合物2，进一步与环己基甲酰氯进行酰化反应，得到左旋吡喹酮粗品（化合物4）；
（4）将步骤（3）中得到的左旋吡喹酮粗品，采用溶剂溶解后再析晶提纯，进一步提高了产品质量。
作为优选，步骤（1）所述的酸性催化剂优选为硫酸、甲烷磺酸、磷酸中的一种。
作为优选，步骤（1）所述的酸性催化剂与N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（化合物1）的重量比例优选为0.5～5.0。
作为优选，步骤（1）所述环合反应所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种。
作为优选，步骤（2）所述的升温打浆温度优选为40～60℃，降温析晶温度优选为-10～10℃。
作为优选，步骤（2）所述的L-酒石酸与化合物1的重量比例优选为0.5～2.0。
作为优选，步骤（2）（4）所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
作为优选，步骤（3）所述的碱为NaHCO3、Na2CO3、三乙胺、氨水、KHCO3中的一种。
作为优选，步骤（3）所述的环己基甲酰氯与化合物1的重量比例优选为0.2～1.0。
本发明的有益技术效果：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1）通过本发明方法得到的左旋吡喹酮纯度在99.8%以上，最大单杂小于0.10%，总杂小于0.2%；
2）手性拆分后，另一手性构型的酒石酸盐，通过回收后进行消旋，原料均可进行回收再利用，进一步降低了产品合成成本。
3）反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值。
4）本发明对纯度>70%以上的N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺均能有效的合成药用级左旋吡喹酮，具有普遍的适用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
通过下面实例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。
实施例一：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（500g）的二氯甲烷溶液中，滴加入硫酸（250g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将下层滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入甲醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（250g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入甲醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及二氯甲烷，搅拌溶解，向溶液中加入NaHCO3水溶液，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（50g）。搅拌反应，分液，收集下层有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（71.3g），向粗品中加入甲醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（58.6g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为10%，HPLC纯度为99.9%，ee%：100%。
HPLC纯度测定条件（下同）：
不锈钢柱：长25cm×内径4.6mm，5μm不锈钢柱内填L8（例如KromasilC18）；
柱温：25℃；
流动相：pH6.0的磷酸水溶液-乙腈=55：45（V/V）；
流速：1.0ml/min；
检测器：UV210nm；
进样体积：20μl；
运行时间：55分钟。
手性纯度测定条件（下同）：
不锈钢柱：OB-H手性柱
柱温：25℃；
流动相：正己烷：异丙醇=55：45（V/V）；
流速：0.8ml/min；
检测器：UV254nm；
进样体积：3μl；
运行时间：40分钟。
实施例二：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（500g）的甲苯溶液中，滴加入甲烷磺酸（2000g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入乙醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（500g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入乙醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及甲苯，搅拌溶解，向溶液中加入三乙胺，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（500g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（287g），向粗品中加入乙醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（210g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为35.8%，HPLC纯度为99.8%，ee%：100%。
实施例三：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（100g）的二氯乙烷溶液中，滴加入磷酸（500g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将下层滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入异丙醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（200g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入异丙醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及二氯乙烷，搅拌溶解，向溶液中加入NaHCO3水溶液，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（100g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（62g），向粗品中加入异丙醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（51g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为43.5%，HPLC纯度为99.8%，ee%：99.9%。
实施例四：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（100g）的二氯乙烷溶液中，滴加入甲烷磺酸（400g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将下层滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入正丁醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（100g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入正丁醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及氯仿，搅拌溶解，向溶液中加入氨水溶液，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（80g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（53g），向粗品中加入正丁醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（40g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为34.1%，HPLC纯度为99.9%，ee%：100%。
实施例五：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（100g）的四氯化碳溶液中，滴加入甲烷磺酸（300g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将下层滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入异丙醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（80g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入异丙醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及四氯化碳，搅拌溶解，向溶液中加入KHCO3水溶液，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（60g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（48g），向粗品中加入异丙醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（38g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为32.4%，HPLC纯度为99.9%，ee%：100%。
实施例六：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（1000g）的甲苯溶液中，滴加入硫酸（2000g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入乙醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（2000g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入乙醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及甲苯，搅拌溶解，向溶液中加入NaCO3水溶液，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（1000g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（575g），向粗品中加入乙醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（518g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为44.2%，HPLC纯度为99.8%，ee%：100%。
实施例七：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（100g）的四氯化碳溶液中，滴加入磷酸（500g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将下层滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入异丙醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（50g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入正丁醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及氯仿，搅拌溶解，向溶液中加入KHCO3水溶液，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（40g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（41g），向粗品中加入正丁醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（34g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为29.0%，HPLC纯度为99.8%，ee%：99.9%。
实施例八：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（1000g）的甲苯溶液中，滴加入甲烷磺酸（4000g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入乙醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（500g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入乙醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及甲苯，搅拌溶解，向溶液中加入三乙胺，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（200g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（285g），向粗品中加入乙醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（246g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为21.0%，HPLC纯度为99.9%，ee%：100%。
实施例九：
(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（500g）的二氯甲烷溶液中，滴加入硫酸（2500g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将滤液浓缩至干，得化合物2。
(2)向化合物2中加入甲醇，搅拌溶解，向溶液中加入L-酒石酸（500g）,升温搅拌至物料完全溶解，降温析晶，过滤，将所得固体加入甲醇中，升温至40～60℃搅拌打浆，降温至-10～10℃冷却析晶，过滤，得化合物3。
(3)向所得固体中加入饮用水及二氯甲烷，搅拌溶解，向溶液中加入三乙胺，调节反应液PH至中性，加入环己基甲酰氯（500g）。搅拌反应，分液，收集有机相，浓缩至干，得左旋吡喹酮粗品（513g），向粗品中加入甲醇，升温搅拌溶解，降温析晶，过滤烘干，所得即为目标产物左旋吡喹酮（434g），本实施事例中所得左旋吡喹酮精制品收率为37.0%，HPLC纯度为99.8%，ee%：100%。
本说明书描述了一些实施方式，然而应理解，本领域技术人员通过阅读本说明书可获知不背离本发明的构思和范围的各种改进。因此，这些其他实施方式也应当包括在所附权利要求书范围内。
Claims (9)
1.一种左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：采取如下合成路线：
上述合成路线是通过以下的技术步骤来实现的：
（1）将N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺，即化合物1，在酸性催化剂条件下，环合生成1,2,3,6,7,11β-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮，即化合物2；
（2）向步骤（1）生成的化合物2的溶剂中加入L-酒石酸作为拆分试剂，升温搅拌至完全溶解后，降温析晶得到左旋化合物2酒石酸盐粗品，即化合物3，该粗品在溶剂中进一步经升温打浆，再降温析晶提纯；
（3）将步骤（2）中得到的化合物3，在碱性条件下经游离后得到左旋化合物2，进一步与环己基甲酰氯进行酰化反应，得到左旋吡喹酮粗品，即化合物4；
（4）将步骤（3）中得到的左旋吡喹酮粗品，采用溶剂溶解后再析晶提纯，进一步提高了产品质量。
2.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（1）所述的酸性催化剂优选为硫酸、甲烷磺酸、磷酸中的一种。
3.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（1）所述的酸性催化剂与N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺，即所述的化合物1的重量比例优选为0.5～5.0。
4.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（1）所述环合反应所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种。
5.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（2）所述的升温打浆温度优选为40～60℃，降温析晶温度优选为-10～10℃。
6.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（2）所述的L-酒石酸与化合物1的重量比例优选为0.5～2.0。
7.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（2）（4）所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
8.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（3）所述的碱为NaHCO3、Na2CO3、三乙胺、氨水、KHCO3中的一种。
9.一种如权利要求1所述的左旋吡喹酮合成工艺，其特征在于：步骤（3）所述的环己基甲酰氯与化合物1的重量比例优选为0.2～1.0。
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| CN (1) | CN105753865A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111171027A (zh) * | 2020-02-18 | 2020-05-19 | 浙江工业大学 | 一种(r)-吡喹酮的制备方法 |
| CN114195783A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 河北嘉一药业有限公司 | 一种左旋吡喹酮的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101497613A (zh) * | 2009-01-21 | 2009-08-05 | 富阳金伯士化工有限公司 | 一种比喹胺的制备方法 |
| CN103421007A (zh) * | 2013-08-27 | 2013-12-04 | 绍兴民生医药有限公司 | 一种左旋吡喹酮的制备方法 |
| MX2012009920A (es) * | 2012-08-27 | 2014-02-26 | Univ Nac Autónoma De México | Proceso para la obtencion de los enantiomeros del praziquantel y sus derivados 4´-hidroxilados. |
| CN103724346A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-04-16 | 山东大学威海校区 | 一种具有光学活性的吡喹胺盐及其相应的吡喹胺的制备方法 |
-
2016
- 2016-03-23 CN CN201610167172.7A patent/CN105753865A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101497613A (zh) * | 2009-01-21 | 2009-08-05 | 富阳金伯士化工有限公司 | 一种比喹胺的制备方法 |
| MX2012009920A (es) * | 2012-08-27 | 2014-02-26 | Univ Nac Autónoma De México | Proceso para la obtencion de los enantiomeros del praziquantel y sus derivados 4´-hidroxilados. |
| CN103421007A (zh) * | 2013-08-27 | 2013-12-04 | 绍兴民生医药有限公司 | 一种左旋吡喹酮的制备方法 |
| CN103724346A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-04-16 | 山东大学威海校区 | 一种具有光学活性的吡喹胺盐及其相应的吡喹胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHOONG SUP KIM等: "Formation of Pyrazinoisoquinoline Ring System by the Tandem Amidoalkylation and N-Acyliminium Ion Cyclization: An Efficient Synthesis of Praziquantel", 《TETRAHEDRON》 * |
| 胡长艳: "手性吡喹酮的制备", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111171027A (zh) * | 2020-02-18 | 2020-05-19 | 浙江工业大学 | 一种(r)-吡喹酮的制备方法 |
| CN111171027B (zh) * | 2020-02-18 | 2021-07-30 | 浙江工业大学 | 一种(r)-吡喹酮的制备方法 |
| CN114195783A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 河北嘉一药业有限公司 | 一种左旋吡喹酮的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160713 |