CN102146044B - 盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药制成饱和溶液；(2)将饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相进行分离，得到在色谱图不同峰值范围内的普萘洛尔对映体A馏分和B馏分；(3)将普萘洛尔对映体A馏分和B馏分分别经浓缩后挥干，得到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B；(4)将正丁醇分别加入到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，加热溶解，形成热饱和溶液A和B；(5)将热饱和溶液A和B分别经过滤、冷却、干燥，即可得到盐酸普萘洛尔单一对映体A和B。本发明工艺简单，可同时高收率地得到两种高旋光纯度的对映体。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物对映体领域，尤其涉及盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法。
背景技术
由于手性药物对映体在立体构型上的差异，导致不同对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性等均存在显著差异。通常情况下需要的药理活性常存在于一个对映体中，而其它对映体或活性较低，或存在毒性或副作用。目前美国食品和药品管理局及许多西方国家的有关部门都已做出了禁止外消旋体药物在市场上销售的决定，必须把它拆分为单一的左旋或右旋体才能作为产品上市。获得光学纯单一对映体的方法包括手性源合成法、不对称合成法、结晶拆分法、化学衍生拆分法、酶或微生物法、膜拆分法和色谱拆分法等。色谱拆分法是发展较快的一种手性分离方法，特别是手性固定相液相色谱法，由于不需对待分离物进行衍生化，可同时高收率地得到两种高旋光纯度的对映体，可实现大量制备，适用于消旋药物单一对映体的制备分离。
临床上广泛应用的普萘洛尔是一种重要的β-受体阻滞剂，主要用于治疗高血压、心律失常和心绞痛等心脑血管疾病，其两对映体的药理学活性存在很大的差异。实验表明，S(-)-普萘洛尔对β-受体的阻滞程度比R(+)-普萘洛尔约大100倍；R-对映体可治疗甲状腺机能亢进而S-对映体具有显著的释放肾上腺素的作用；此外R(+)-普萘洛尔还具有避孕作用，可作为一种有效的避孕药。因此以消旋体形式给药不仅对心脏系统疾病的治疗效能不佳，而且容易带来副作用。将消旋体β-受体阻滞类药物转化为单一对映体上市，不仅可以提高疗效、降低不良反应，也是创造具有我国自有知识产权的新药，提高我国药品质量的有效方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、产率高的盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法。
为解决上述问题，本发明所述的一种盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药在5～30℃的温度下用无水乙醇溶解，制成浓度为30mg/mL～50mg/mL的饱和溶液；
(2)将所述步骤(1)所得的饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相，在5～30℃的温度下进行分离后，得到在色谱图7.8～12.5min范围内的普萘洛尔对映体A馏分——R(+)-普萘洛尔对映体馏分，在10.5～17min范围内的普萘洛尔对映体B馏分——S(-)-普萘洛尔对映体馏分；
(3)将所述普萘洛尔对映体A馏分和所述普萘洛尔对映体B馏分分别经浓缩后挥干，得到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B；
(4)将正丁醇分别加入到所述盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，在45～55℃的温度下加热溶解，分别形成热饱和溶液A和热饱和溶液B；
(5)将所述热饱和溶液A和所述热饱和溶液B分别经过滤、室温冷却析出结晶，得到淡黄色晶体A和B，该结晶体A和B分别经真空干燥至恒重，即可得到盐酸普萘洛尔单一对映体A和B。
所述步骤(2)流动相中的正己烷、无水乙醇、异丙醇的体积比为75～90∶5～15∶5～15，二乙胺为正己烷-乙醇-异丙醇总体积的0.2％。
所述步骤(2)中的手性色谱柱是指粒径为5μm的硅胶表面涂覆有3，5-二甲基氨基苯甲酸酯的内径为10mm、长度为250mm的手性AE.Lichrom CE4色谱柱。
所述步骤(2)中的色谱条件是指紫外检测波长为293nm、流速为3.5～5.5mL/min、进样量为6mg/次～10mg/次。
所述步骤(3)中的浓缩温度为28～35℃。
所述步骤(5)中的真空干燥条件是指温度为40～60℃，时间为3～5h。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明将盐酸普萘洛尔消旋体的手性拆分从分析分离扩大到制备分离，实现了采用手性固定相进行盐酸普萘洛尔手性拆分的实际应用价值。
2、本发明采用手性拆分方法，所需的盐酸普萘洛尔原料药，分析纯的正己烷、无水乙醇、异丙醇、二乙胺等试剂价格低廉，容易获得，避免了不对称合成中使用的高昂的手性试剂。此外，与不对称合成中复杂的化学步骤相比，采用手性固定相拆分法通过一步操作便可完成，且得到两种单一对映体，大大减化了制备过程。
3、本发明制备的盐酸普萘洛尔两单一对映体光学纯度高、产率高，可用于盐酸普萘洛尔两单一对映体的小规模制备。
具体实施方式
实施例1盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药在30℃的温度下用无水乙醇溶解，制成浓度为50mg/mL的饱和溶液。
(2)将步骤(1)所得的饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相，在30℃的温度，紫外检测波长为293nm、流速为4.8mL/min、进样量为10mg/次的色谱条件下进行分离后，得到在色谱图7.8～9.75min范围内的普萘洛尔对映体A馏分——R(+)-普萘洛尔对映体馏分，在10.9～13.0min范围内的普萘洛尔对映体B馏分——S(-)-普萘洛尔对映体馏分。
其中：流动相中的正己烷、无水乙醇、异丙醇的体积比为80∶10∶10，二乙胺为正己烷-乙醇-异丙醇总体积的0.2％。
(3)将普萘洛尔对映体A馏分和普萘洛尔对映体B馏分分别在30℃下经旋转蒸发仪浓缩后倒入蒸发皿中挥干，得到4.88mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和4.68mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品B。
(4)将正丁醇分别加入到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，在50℃的温度下加热溶解，分别形成热饱和溶液A和热饱和溶液B。
(5)将热饱和溶液A和热饱和溶液B分别经过滤除去不溶物，再在室温冷却析出结晶，得到淡黄色晶体A和B，该结晶体A和B分别在40℃下真空干燥5h至恒重，即可得到3.47mg盐酸普萘洛尔单一对映体A，回收率为71.11％；3.39mg盐酸普萘洛尔单一对映体B，回收率为72.43％。
实施例2盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药在15℃的温度下用无水乙醇溶解，制成浓度为40mg/mL的饱和溶液。
(2)将步骤(1)所得的饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相，在15℃的温度，紫外检测波长为293nm、流速为5.0mL/min、进样量为8mg/次的色谱条件下进行分离后，得到在色谱图9.0～11.0min范围内的普萘洛尔对映体A馏分——R(+)-普萘洛尔对映体馏分，在13～15.0min范围内的普萘洛尔对映体B馏分——S(-)-普萘洛尔对映体馏分。
其中：流动相中的正己烷、无水乙醇、异丙醇的体积比为85∶10∶5，二乙胺为正己烷-乙醇-异丙醇总体积的0.2％。
(3)将普萘洛尔对映体A馏分和普萘洛尔对映体B馏分分别在35℃下经旋转蒸发仪浓缩后倒入蒸发皿中挥干，得到3.93mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和3.87mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品B。
(4)将正丁醇分别加入到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，在55℃的温度下加热溶解，分别形成热饱和溶液A和热饱和溶液B。
(5)将热饱和溶液A和热饱和溶液B分别经过滤除去不溶物，再在室温冷却析出结晶，得到淡黄色晶体A和B，该结晶体A和B分别在50℃下真空干燥4h至恒重，即可得到2.79mg盐酸普萘洛尔单一对映体A，回收率为70.99％；2.75mg盐酸普萘洛尔单一对映体B，回收率为71.06％。
实施例3盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药在5℃的温度下用无水乙醇溶解，制成浓度为30mg/mL的饱和溶液。
(2)将步骤(1)所得的饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相，在5℃的温度，紫外检测波长为293nm、流速为4.0mL/min、进样量为6mg/次的色谱条件下进行分离后，得到在色谱图9.0～10.5min范围内的普萘洛尔对映体A馏分——R(+)-普萘洛尔对映体馏分，在11.5～13.5min范围内的普萘洛尔对映体B馏分——S(-)-普萘洛尔对映体馏分。
其中：流动相中的正己烷、无水乙醇、异丙醇的体积比为75∶15∶10，二乙胺为正己烷-乙醇-异丙醇总体积的0.2％。
(3)将普萘洛尔对映体A馏分和普萘洛尔对映体B馏分分别在28℃下经旋转蒸发仪浓缩后倒入蒸发皿中挥干，得到2.96mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和2.92mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品B。
(4)将正丁醇分别加入到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，在45℃的温度下加热溶解，分别形成热饱和溶液A和热饱和溶液B。
(5)将热饱和溶液A和热饱和溶液B分别经过滤除去不溶物，再在室温冷却析出结晶，得到淡黄色晶体A和B，该结晶体A和B分别在60℃下真空干燥3h至恒重，即可得到2.15mg盐酸普萘洛尔单一对映体A，回收率为72.63％；2.13mg盐酸普萘洛尔单一对映体B，回收率为72.95％。
实施例4盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药在20℃的温度下用无水乙醇溶解，制成浓度为45mg/mL的饱和溶液。
(2)将步骤(1)所得的饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相，在20℃的温度，紫外检测波长为293nm、流速为5.5mL/min、进样量为9mg/次的色谱条件下进行分离后，得到在色谱图9.5～12.5min范围内的普萘洛尔对映体A馏分——R(+)-普萘洛尔对映体馏分，在14.8～17.0min范围内的普萘洛尔对映体B馏分——S(-)-普萘洛尔对映体馏分。
其中：流动相中的正己烷、无水乙醇、异丙醇的体积比为90∶5∶5，二乙胺为正己烷-乙醇-异丙醇总体积的0.2％。
(3)将普萘洛尔对映体A馏分和普萘洛尔对映体B馏分分别在32℃下经旋转蒸发仪浓缩后倒入蒸发皿中挥干，得到4.41mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和4.28mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品B。
(4)将正丁醇分别加入到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，在52℃的温度下加热溶解，分别形成热饱和溶液A和热饱和溶液B。
(5)将热饱和溶液A和热饱和溶液B分别经过滤除去不溶物，再在室温冷却析出结晶，得到淡黄色晶体A和B，该结晶体A和B分别在55℃下真空干燥3.5h至恒重，即可得到3.21mg盐酸普萘洛尔单一对映体A，回收率为72.79％；3.07mg盐酸普萘洛尔单一对映体B，回收率为71.73％。
实施例5盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药在10℃的温度下用无水乙醇溶解，制成浓度为35mg/mL的饱和溶液。
(2)将步骤(1)所得的饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相，在10℃的温度，紫外检测波长为293nm、流速为3.5mL/min、进样量为7mg/次的色谱条件下进行分离后，得到在色谱图8.5～9.8min范围内的普萘洛尔对映体A馏分——R(+)-普萘洛尔对映体馏分，在10.5～14.0min范围内得到普萘洛尔对映体B馏分——S(-)-普萘洛尔对映体馏分。
其中：流动相中的正己烷、无水乙醇、异丙醇的体积比为75∶10∶15，二乙胺为正己烷-乙醇-异丙醇总体积的0.2％。
(3)将普萘洛尔对映体A馏分和普萘洛尔对映体B馏分分别在32℃下经旋转蒸发仪浓缩后倒入蒸发皿中挥干，得到3.44mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和3.35mg盐酸普萘洛尔单一对映体粗品B。
(4)将正丁醇分别加入到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，在48℃的温度下加热溶解，分别形成热饱和溶液A和热饱和溶液B。
(5)将热饱和溶液A和热饱和溶液B分别经过滤除去不溶物，再在室温冷却析出结晶，得到淡黄色晶体A和B，该结晶体A和B分别在45℃下真空干燥4.5h至恒重，即可得到2.38mg盐酸普萘洛尔单一对映体A，回收率为69.19％；2.36mg盐酸普萘洛尔单一对映体B，回收率为70.45％。
上述实施例1～5中手性色谱柱是指粒径为5μm的硅胶表面涂覆有3，5-二甲基氨基苯甲酸酯的内径为10mm、长度为250mm的手性AE.Lichrom CE4色谱柱。
Claims (1)
1.一种盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸普萘洛尔消旋体原料药在5～30℃的温度下用无水乙醇溶解，制成浓度为30mg/mL～50mg/mL的饱和溶液；
(2)将所述步骤(1)所得的饱和溶液注入到高效液相色谱系统中，以正己烷-乙醇-异丙醇-二乙胺为流动相、手性色谱柱为固定相，在5～30℃的温度下进行分离后，得到在色谱图7.8～12.5min范围内的普萘洛尔对映体A馏分——R(+)-普萘洛尔对映体馏分，在10.5～17.0min范围内的普萘洛尔对映体B馏分——S(-)-普萘洛尔对映体馏分；
所述流动相中的正己烷、无水乙醇、异丙醇的体积比为75～90∶5～15∶5～15，二乙胺为正己烷-乙醇-异丙醇总体积的0.2％；所述手性色谱柱是指粒径为5μm的硅胶表面涂覆有3，5-二甲基氨基苯甲酸酯的内径为10mm、长度为250mm的手性AE.Lichrom CE4色谱柱；所述色谱条件是指紫外检测波长为293nm、流速为3.5～5.5mL/min、进样量为6mg/次～10mg/次；
(3)将所述普萘洛尔对映体A馏分和所述普萘洛尔对映体B馏分分别经浓缩后挥干，得到盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B；所述浓缩温度为28～35℃；
(4)将正丁醇分别加入到所述盐酸普萘洛尔单一对映体粗品A和B中，在45～55℃的温度下加热溶解，分别形成热饱和溶液A和热饱和溶液B；
(5)将所述热饱和溶液A和所述热饱和溶液B分别经过滤、室温冷却析出结晶，得到淡黄色晶体A和B，该结晶体A和B分别经真空干燥至恒重，即可得到盐酸普萘洛尔单一对映体A和B；所述真空干燥条件是指温度为40～60℃，时间为3～5h。
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