CN1962613A - 一种l－正缬氨酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种L－正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次包括下述步骤：1)酰氯化：正戊酸在氯化亚砜的作用下进行酰氯化反应，得到正戊酰氯；2)溴化：将所得的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，再将所得的反应液进行脱去氯化亚砜和溴的步骤，得到α－溴代正戊酰氯粗品；3)氨化：将所得的α－溴代正戊酰氯于溶剂中在液氨的作用下氨解，再将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α－氨基戊酰胺；4)拆分：将外消旋α－氨基戊酰胺进行拆分，得到L－氨基戊酰氨酒石酸盐；5)重结晶；6)水解。采用本发明的合成法生产L－正缬氨酸，生产工艺简单，成本低，具有产量大，生产周期短等优点。

Description

一种L-正缬氨酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种氨基酸——L-正缬氨酸的合成方法。

背景技术

分子式如S-1所示的L-正缬氨酸，是合成药物培多普利(分子式如S-2所示)的关键中间体。现有的L-正缬氨酸的合成方法较少见于报道，专利JP7553587采用发酵法制取，产量约为3.7g/L，远低于一般发酵生产氨基酸的产量，难以满足工业化的生产需要。目前，该物质的化学合成法仅中国专利CN1651400有相关报道，但是该专利的方法采用了剧毒的丙酮氰醇作为反应原料，有其局限性。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种环境友好，工艺简单，成本低的L-正缬氨酸的合成方法。

本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸主要起始原料，依次包括下述步骤：

1)、酰氯化：正戊酸在氯化亚砜的作用下进行酰氯化反应，得到正戊酰氯；反应温度为10℃～78℃，反应时间为1h～8h，氯化亚砜与正戊酸的物质的量比为1∶1～5∶1；

2)、溴化：将所得的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，反应温度50℃～80℃，反应时间1h～10h，液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1～2∶1；再将所得的反应液进行脱去氯化亚砜和溴的步骤，得到α-溴代正戊酰氯粗品；

3)、氨化：将所得的α-溴代正戊酰氯于溶剂中在液氨的作用下氨解1h～12h，反应温度为20℃～100℃，液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为4∶1～16∶1；再将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺；

4)、拆分：将外消旋α-氨基戊酰胺进行拆分，得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐；

5)、重结晶：将所得L-氨基戊酰氨酒石酸盐在混合溶剂中重结晶，得到重结晶料；

6)、水解：将所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换；接着在100℃～150℃的温度下，用氨水将树脂上的料洗出后，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。

本发明的合成方法，其合成路线如下：

本发明的L-正缬氨酸的合成方法还作了如下的改进：

步骤3)即氨化反应中：所用溶剂为卤代烷烃，溶剂与α-溴代正戊酰氯的重量比为3∶1～5∶1；所述卤代烷烃为氯仿或二氯甲烷。

步骤(4)即拆分反应中：将外消旋α-氨基戊酰氨经浓缩后加入L-酒石酸的甲醇溶液中进行拆分，得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐，用料重量比为外消旋α-氨基戊酰氨/甲醇/酒石酸＝1/3/0.3～1/5/0.5；反应温度0℃～15℃，反应时间1h～3h。

步骤(5)即重结晶步骤中：将上述所得L-氨基戊酰氨酒石酸盐与水和活性炭混合，室温搅拌1.5～2.5h后过滤；再将所得的滤液加入甲醇中进行重结晶，即得重结晶料；L-氨基戊酰氨酒石酸盐/水/甲醇的重量比为＝1/2/6～1/4/10，活性炭重量为L-氨基戊酰氨酒石酸盐的10％。

步骤(6)既水解反应中，将重结晶料溶于8～15倍量的水中；流经装有阳离子交换树脂的柱子，再将树脂升温至100℃～150℃、反应1h～2h；反应结束后用5％～10％的氨水将料从树脂上洗出；再依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。

本发明采用化学合成法生产L-正缬氨酸，生产工艺简单，成本低，并且采用氨基酸的常用拆分方法就可以得到高质量的产品；与传统的发酵工艺相比，更是具有产量大，生产周期短等优点。

具体实施方式：

实施例1：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)酰氯化，即正戊酰氯的制备：

在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亚砜(123.9g，1.04mol)，油浴加热，回流78℃反应4h，至没有氯化氢气体放出。

(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制备：

保持上步所得液体微沸，反应温度80℃，向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(60.5g，0.38mol)，滴加过程在5h内完成。滴加完毕后停止加热搅拌，静置过夜。次日减压精馏，收集88～90℃/9mmHg馏分68.0g，即为产物α-溴代正戊酰氯，收率95％。

(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制备：

将上步所得α-溴代戊酰氯(68.0g，0.34mol)置于高压釜中，加入180g氯仿作为溶剂，合上釜盖后灌入液氨(70g，4.08mol)，80℃反应10h后开釜，过滤，以90g氯仿洗涤滤饼。合并氯仿相，于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品80g，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(40g，0.27mol)溶于400g甲醇中，5℃时加入上步所得的80g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应2h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物L-氨基戊酰氨酒石酸盐40g。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即L-氨基戊酰氨酒石酸盐)与80g水、4g活性炭混合，5℃搅拌2h后过滤，滤液加入240g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶L-氨基戊酰氨酒石酸盐35g。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶L-氨基戊酰氨酒石酸盐溶于10倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至100℃并保温1h，使酰胺水解；再以5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸14g，分子式如S-1所示，比旋光度 ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=+22.6$ (c＝10，20％盐酸中)。

上述六步的总收率为33％。

实施例2：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)酰氯化，即正戊酰氯的制备：

在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亚砜(42.9g，0.36mol)，油浴加热，回流50℃反应8h，至没有氯化氢气体放出。

(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制备：

保持上步所得液体温度50℃，向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(115.2g，0.72mol)，滴加过程在1h内完成。滴加完毕后停止加热搅拌，静置过夜。次日减压精馏，收集88～90℃/9mmHg馏分32.0g，即为产物α-溴代戊酰氯，收率45％。

(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制备：

将上步所得α-溴代正戊酰氯(32.0g，0.16mol)置于高压釜中，加入107g氯仿作为溶剂，合上釜盖后灌入液氨(43.5g，2.56mol)，100℃反应12h后开釜，过滤，以53g氯仿洗涤滤饼。合并氯仿相，于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品25g，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(7.5g，0.05mol)溶于75g甲醇中，15℃以下加入上步所得的25g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应3h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物L-氨基戊酰氨酒石酸盐20g。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即L-氨基戊酰氨酒石酸盐)与80g水、2.0g活性炭混合，室温搅拌2h后过滤，滤液加入200g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶L-氨基戊酰氨酒石酸盐15g。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶L-氨基戊酰氨酒石酸盐溶于15倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至80℃并保温2h，使酰胺水解；再以7.5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸6.0g，分子式如S-1所示，比旋光度 ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=+22.6$ (c＝10，20％盐酸中)。

上述六步的总收率为13.8％。

实施例3：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)酰氯化，即正戊酰氯的制备：

在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亚砜(214.4g，1.80mol)，水浴10℃反应1h。

(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制备：

保持上步所得液体温度65℃，向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(86.4g，0.54mol)，滴加过程在10h内完成。滴加完毕后停止搅拌，静置过夜。次日减压精馏，收集88～90℃/9mmHg馏分64.0g，即为产物α-溴代戊酰氯，收率88％。

(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制备：

将上步所得α-溴代正戊酰氯(64.0g，0.32mol)置于高压釜中，加入16g二氯甲烷作为溶剂，合上釜盖后灌入液氨(21.6g，1.28mol)，20℃反应1h后开釜，过滤，以64g二氯甲烷洗涤滤饼。合并氯仿相，于旋转蒸发仪上脱除溶剂，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品40g，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(16g，0.052mol)溶于160g甲醇中，0℃以下加入上步所得的40g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应1h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物L-酒石酸α-氨基戊酰胺盐24g。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即L-酒石酸α-氨基戊酰胺盐)与96g水、2.4g活性炭混合，5℃搅拌2h后过滤，滤液加入240g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶L-酒石酸α-氨基戊酰胺盐21.0g。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶L-氨基戊酰氨酒石酸盐溶于8倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至60℃并保温1.5h，使酰胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸9.0g，分子式如S-1所示，比旋光度 ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=+22.6$ (c＝10，20％盐酸中)。

上述六步的总收率为20.7％。

以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，还可以作出许多变型和改进，例如改变氨水溶液的浓度，所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1、一种L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：以正戊酸为主要起始原料，依次包括下述步骤：

1)、酰氯化：正戊酸在氯化亚砜的作用下进行酰氯化反应，得到正戊酰氯；反应温度为10℃～78℃，反应时间为1h～8h，氯化亚砜与正戊酸的物质的量比为1∶1～5∶1；

2)、溴化：将所得的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，反应温度50℃～80℃，反应时间1h～10h，液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1～2∶1；再将所得的反应液进行脱去氯化亚砜和溴的步骤，得到α-溴代正戊酰氯粗品；

3)、氨化：将所得的α-溴代正戊酰氯于溶剂中在液氨的作用下氨解1h～12h，反应温度为20℃～100℃，液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为4∶1～16∶1；再将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺；

4)、拆分：将外消旋α-氨基戊酰胺进行拆分，得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐；

5)、重结晶：将所得L-氨基戊酰氨酒石酸盐在混合溶剂中重结晶，得到重结晶料；

6)、水解：将所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换；接着在100℃～150℃的温度下，用氨水将树脂上的料洗出后，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。

2、根据权利要求1所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)即氨化反应中，所用溶剂为卤代烷烃，溶剂与α-溴代正戊酰氯的重量比为3∶1～5∶1。

3、根据权利要求2所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述卤代烷烃为氯仿或二氯甲烷。