CN101508654B - 一种d,l-正缬氨酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种D，L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次包括下述步骤：1)溴代：正戊酸与液溴反应，得α-溴代正戊酸；2)氨解：将所得的α-溴代正戊酸在氮气保护、冰浴冷却下先用浓氨水中和，再以氨水或氨气作氨解试剂、六次甲基四胺作催化剂，40℃～90℃下氨解0.5h～12h，将所得悬浮物进行过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤、干燥得D，L-正缬氨酸；3)离子交换分离回收：将氨解步骤中所得滤液与阳离子交换树脂进行离子交换，用稀氨水将树脂上的料洗脱，依次经过脱色、脱水、甲醇或乙醇洗涤、干燥得D，L-正缬氨酸。合并上述2)、3)两步骤中所得D，L-正缬氨酸，氨解收率在95％以上。采用本发明的合成法生产D，L-正缬氨酸，具有工艺简单，反应步骤少，收率高，成本低，生产周期短等优点。所得D，L-正缬氨酸可进一步经化学拆分或酶法拆分得手性正缬氨酸。

Description

一种D,L-正缬氨酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是提供了一种用正戊酸合成D，L-正缬氨酸的合成方法。

背景技术

D，L-正缬氨酸作为非天然氨基酸，在药物合成中有很重要作用，尤其是单一旋光性的正缬氨酸。L-正缬氨酸，是合成药物培多普利的关键中间体；D-正缬氨酸，可以作为D-源定向合成一些具有D-的大环内酯如Pamamycin-607及生物碱(R)-瓢虫素内酯(Epilachnene)。手性正缬氨酸可以通过拆分外消旋的D，L-正缬氨酸获得，也可以通过直接合成获得，相关的报道较少。日本专利JP7553587采用发酵法制取，产量约为3.79g/L，远低于一般发酵生产氨基酸的产量，难以满足工业化的生产需要。中国专利CN1651400，公开了以正丁醛和丙酮氰醇为原料合成L-正缬氨酸的技术，该方法采用了剧毒的丙酮氰醇作为反应原料，且丙酮氰醇不易得，价格偏高，有其局限性。中国专利CN101007772对其进行了一定改进，采用氰化钠替代丙酮氰醇为反应原料，降低了原料成本，但存在同样缺点是氰化钠也是剧毒的化工原料，同时反应步骤多，总收率不高。陈新志在中国专利CN1962613中，公开了以正戊酸为起始原料酰氯化、溴化、氨化、拆分、重结晶、水解合成L-正缬氨酸的技术，同时在中国专利CN101007774中公开了相同工艺路线合成D-正缬氨酸的技术，上述两专利避免了使用剧毒原料，降低了生产成本，但仍然存在反应步骤多，总收率不高等问题。

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种环境友好，工艺简单，反应步骤少，收率高，成本低，生产周期短的D，L-正缬氨酸合成方法。所得D，L-正缬氨酸可进一步经化学拆分或酶法拆分得手性正缬氨酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种环境友好，工艺简单，反应步骤少，收率高，成本低，生产周期短的D，L-正缬氨酸合成方法。

一种D，L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为原料，包括下述步骤：

1)溴代：将正戊酸与液溴反应，反应温度20℃～100℃，反应时间1～10h，液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1～2∶1，将所得的反应液脱去剩余未反应的溴后，再进行减压蒸馏，收集132℃～136℃/25mmHg的馏分，得无色至浅黄色透明液体，即为α-溴代正戊酸，收率在90％以上；

2)氨解：将所得的α-溴代正戊酸在氮气保护、冰浴冷却下先用浓氨水中和，再以氨水或氨气作氨化试剂、六次甲基四胺作催化剂，40℃～90℃下氨解0.5h～12h，将所得悬浮物进行过滤，滤饼用甲醇洗涤、干燥，得D，L-正缬氨酸。滤液含有部分溶解的D，L-正缬氨酸，进行下一步离子交换分离回收；

3)离子交换分离回收：将氨解步骤中所得滤液流经装有阳离子交换树脂的柱子，终点判断采用茚三酮检测过柱物至阳性(显紫色)，表明离子交换树脂对氨基酸吸附饱和，再用稀氨水将树脂上的料洗脱，依次经过脱色、脱水、甲醇或乙醇洗涤、干燥得D，L-正缬氨酸。合并上述(2)、(3)两步骤中所得D，L-正缬氨酸，氨解收率在95％以上。进行离子交换回收正缬氨酸后的料液，经蒸发浓缩回收溴化铵。

本发明的合成方法，其合成路线如下：

本发明的优点在于：工艺简单，不含剧毒原料，原料来源丰富，合成步骤少，两步即可得到产品，总收率高，适合工业化生产。所得D，L-正缬氨酸可进一步经化学拆分或酶法拆分得手性正缬氨酸。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述：

实施例1

D，L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)溴代，α-溴代正戊酸的制备：

在装有搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、氯化钙干燥管、气体吸收装置和温度计的烧瓶中，加入正戊酸(20.4g，0.2mol)，和事先干燥过的红磷0.62g(0.02mol)(在105℃干燥2h)，再向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(33.6，0.21mol)，加入1mL后，室温下搅拌至溴的颜色褪去，液体呈淡黄色，HBr气体用碱液吸收。此后，室温下继续搅拌滴加溴素，滴加速度控制在溴的颜色能迅速褪去为宜，滴加完后，升温到80℃左右，再反应3h，至反应液呈现淡黄色。停止加热搅拌，静置冷却，用氮气吹除HBr和少量的溴素后，收集132℃～136℃/25mmHg馏分，得无色透明液体34.5g，即为α-溴代正戊酸，收率为95.3％。

(2)氨解，D，L-正缬氨酸的制备：

将上步所得的α-溴代正戊酸(34.5，0.19mol)加入装有氮气保护、回流冷凝管和温度计的烧瓶中，冰浴冷却下用25％～28％的浓氨水中和至pH＝7，再加入六亚甲基四胺(2.8g，0.02mol)，升温至50℃，开始滴加浓氨水(31.7ml，0.475mol)，滴加时间控制在1h内，滴加完后，升温到80℃左右，再反应2h，至悬浮物不再增加为止。将所得悬浮物进行过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤、干燥，得D，L-正缬氨酸16.7g。滤液含有部分溶解的D，L-正缬氨酸，进行下一步离子交换分离回收。

(3)离子交换，分离回收D，L-正缬氨酸：

将氨解步骤中所得滤液流经装有阳离子交换树脂的柱子，离子交换终点判断采用茚三酮检测过柱物至阳性(显紫色)，表明离子交换树脂对氨基酸吸附饱和，再用5％的氨水将树脂上的料洗脱，收集洗出液，至茚三酮检测阴性时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得D，L-正缬氨酸4.5g。经过离子交换回收氨基酸后的料液，经蒸发浓缩可回收粗溴化铵。

合并上述(2)、(3)两步骤中所得D，L-正缬氨酸共21.2g，氨解收率为95.2％。上述两步反应的总收率为90.5％。

实施例2

D，L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)溴代，α-溴代正戊酸的制备：

在装有搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、氯化钙干燥管、气体吸收装置和温度计的烧瓶中，加入正戊酸(40.8g，0.4mol)，和事先干燥过的红磷1.24g(0.04mol)(在105℃干燥2h)，再向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(95.6g，0.6mol)，加入1mL后，室温下搅拌至溴的颜色褪去，液体呈淡黄色，溴化氢气体用碱液吸收。此后，室温下继续搅拌滴加溴素，滴加速度控制在溴的颜色能迅速褪去为宜，滴加完后，升温到70℃左右，再反应3h。停止加热搅拌，静置过夜，蒸除过量的溴素，收集132℃～136℃/36kPa(25mmHg)馏分，得淡黄色透明液体70.1g，即为α-溴代正戊酸，收率为96.8％。

(2)氨解，D，L-正缬氨酸的制备：

取上步所得的α-溴代正戊酸(36.2，0.2mol)加入装有氮气保护、回流冷凝管和温度计的烧瓶中，冰浴冷却下用25％～28％的浓氨水中和至pH＝7，再加入六亚甲基四胺(2.8g，0.02mol)，升温至50℃，开始滴加浓氨水(26.7ml，0.4mol)，滴加时间控制在1h内，滴加完后，升温到70℃左右，继续通氨气反应2h，至悬浮物不再增加为止。将所得悬浮物进行过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤、干燥，得D，L-正缬氨酸18.3g。滤液含有部分溶解的D，L-正缬氨酸，进行下一步离子交换分离回收。

(3)离子交换，分离回收D，L-正缬氨酸：

将氨解步骤中所得滤液流经装有阳离子交换树脂的柱子，离子交换终点判断采用茚三酮检测过柱物至阳性(显紫色)，表明离子交换树脂对氨基酸吸附饱和，再用5％的氨水将树脂上的料洗脱，收集洗出液，至茚三酮检测阴性时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得D，L-正缬氨酸4.1g。经过离子交换回收氨基酸后的料液，经蒸发浓缩可回收粗溴化铵。

合并上述(2)、(3)两步骤中所得D，L-正缬氨酸共22.4g，氨解收率为95.6％。

实施例3

D，L-正缬氨酸的合成方法，以正戊酸为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)溴代，α-溴代正戊酸的制备：

在装有搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、氯化钙干燥管、气体吸收装置和温度计的烧瓶中，加入正戊酸(40.8g，0.4mol)，和1mL三溴化磷，升温至80℃，再向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(76.7g，0.48mol)，滴加时间控制在3h内，继续搅拌反应3h。停止加热搅拌，静置，蒸除过量的溴素，收集132℃～136℃/36kPa(25mmHg)馏分，得淡黄色透明液体68.0g，即为α-溴代正戊酸，收率为94.0％。

(2)氨解，D，L-正缬氨酸的制备：

将上步所得的α-溴代正戊酸(36.2g，0.2mol)加入装有氮气保护、回流冷凝管和温度计的烧瓶中，冰浴冷却下用25％～28％的浓氨水中和至pH＝7，再加入六亚甲基四胺(5.6g，0.04mol)，一边通氨气，一边缓慢升温至80℃左右反应，通氨气至悬浮物不再增加为止。将所得悬浮物进行过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤、干燥，得D，L-正缬氨酸18.7g。滤液含有部分溶解的D，L-正缬氨酸，进行下一步离子交换分离回收。

(3)离子交换，分离回收D，L-正缬氨酸：

将氨解步骤中所得滤液流经装有阳离子交换树脂的柱子，离子交换终点判断采用茚三酮检测过柱物至阳性(显紫色)，表明离子交换树脂对氨基酸吸附饱和，再用5％的氨水将树脂上的料洗脱，收集洗出液，至茚三酮检测阴性时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得D，L-正缬氨酸4.0g。经过离子交换回收氨基酸后的料液，经蒸发浓缩可回收粗溴化铵。

合并上述(2)、(3)两步骤中所得D，L-正缬氨酸共22.7g，氨解收率为97.0％。上述两步反应的总收率为91.2％。

以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，还可以作出许多变型和改进，例如改变氨水的浓度，改变醇的种类，改变溴代催化剂的用量，催化剂六亚甲基四胺的用量，改变氨解催化剂六亚甲基四胺的用量，所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：以正戊酸为主要起始原料，依次包括下述步骤：

1)溴代：将正戊酸与液溴进行催化溴代，反应温度20℃～100℃，反应时间1～10h，液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1～2∶1，将所得的反应液脱去剩余未反应的溴后，再进行减压蒸馏，收集132℃～136℃/25mmHg的馏分，得无色至浅黄色透明液体，即为α-溴代正戊酸；

2)氨解：将所得的α-溴代正戊酸在氮气保护、冰浴冷却下先用浓氨水中和，加入氨解催化剂和氨化试剂于40℃～90℃下氨解0.5h～12h，将所得悬浮物进行过滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤、干燥，得D，L-正缬氨酸，滤液含有部分溶解的D，L-正缬氨酸，进行下一步离子交换分离回收；

3)离子交换分离回收：将氨解步骤中所得滤液与阳离子交换树脂进行离子交换，终点判断采用茚三酮检测过柱物至阳性，即显紫色，表明离子交换树脂对氨基酸吸附饱和，再用稀氨水将树脂上的料洗脱，依次经过脱色、脱水、甲醇或乙醇洗涤、干燥得D，L-正缬氨酸；

合并上述2)、3)两步骤中所得D，L-正缬氨酸，氨解收率在95％以上，所得D，L-正缬氨酸可进一步经化学拆分或酶法拆分得手性正缬氨酸。

2.根据权利要求1所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤1)即溴代反应中，所用催化剂为红磷、三溴化磷、三氯化磷中的一种。

3.根据权利要求2所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤1)即溴代反应中，所用催化剂最佳催化剂为红磷。

4.根据权利要求1所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)即氨解反应中，所用氨化试剂为氨水或氨气中的一种或两种同时使用，氨解催化剂为六亚甲基四胺。

5.根据权利要求4所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)即氨解反应中，所用氨化试剂为氨水，氨水与α-溴代正戊酸的物质的量比为2∶1～5∶1。

6.根据权利要求4所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)即氨解反应中，所用氨化试剂为氨气，通氨反应至悬浮物不再增加为反应终点。

7.根据权利要求4所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)即氨解反应中，所用氨解催化剂为六亚甲基四胺，六亚甲基四胺与α-溴代正戊酸的物质的量比为0.01∶1～0.5∶1。

8.根据权利要求1所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)即离子交换分离回收中，阳离子交换树脂是强酸性阳离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂之一。

9.根据权利要求1所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)即离子交换分离回收中，氨解滤液流经装有阳离子交换树脂的柱子，茚三酮检测过柱物为阳性后，用5％～10％的氨水将料洗脱，洗脱液依次经过脱色、脱水、甲醇或乙醇洗涤、干燥，回收D，L-正缬氨酸。

10.根据权利要求1所述D，L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)即离子交换分离回收中，进行离子交换回收D，L-正缬氨酸后的料液，经蒸发浓缩回收溴化铵。