CN100352801C - 一种l－正缬氨酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次包括下述步骤：1)氰基化：正丁醛与丙酮氰醇在碱性催化剂的作用下进行氰基化反应；2)氨化：将上述得到的丁醛氰醇与液氨反应，然后再将反应所得液体进行脱氨、脱水；3)氰基酰胺化：将上述所得到的氨基戊腈在浓硫酸中水解；然后再依次进行中和、萃取、浓缩步骤，得到外消旋氨基戊酰胺；4)拆分；5)重结晶；6)水解：将上述所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，并进行水解；然后再用氨水将树脂上的料洗出，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。本发明方法具有工艺简单、产量大、生产周期短等优点。

Description

一种L-正缬氨酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种氨基酸——L-正缬氨酸的合成方法。

背景技术

分子式如S-1所示的L-正缬氨酸，是合成药物培多普利(分子式如S-2所示)的关键中间体。现有的L-正缬氨酸的合成方法较少见于报道，专利JP7553587采用发酵法制取，产量约为3.7g/L，远低于一般发酵生产氨基酸的产量，难以满足工业化的生产需要。目前，该物质的化学合成法尚未见有采用。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种环境友好，工艺简单，成本低的L-正缬氨酸的合成方法。

本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次包括下述步骤：

1)、氰基化：正丁醛与丙酮氰醇在碱性催化剂的作用下进行氰基化反应，丙酮氰醇与正丁醛的物质的量比为1∶1～1∶2，碱性催化剂用量为控制反应液的PH值为7～9，反应温度为0℃～15℃，反应时间为5h～15h，；然后依次经中和、浓缩操作，得到2-羟基戊腈；

2)、氨化：将上述得到的2-羟基戊腈与液氨反应，液氨与2-羟基戊腈的物质的量比为2∶1～9∶1，反应温度5℃～50℃，反应时间5h～15h；然后再将反应所得液体进行脱氨、脱水，得到2-氨基戊腈；

3)、氰基酰胺化：将上述所得到的2-氨基戊腈在浓硫酸中、于50℃～150℃水解1h～3h，所述浓硫酸的用量为2-氨基戊腈重量的2～4倍；然后再依次进行中和、萃取、浓缩步骤，得到外消旋2-氨基戊酰胺；

4)、拆分：将外消旋2-氨基戊酰胺进行拆分，得到2-氨基戊酰胺·L-酒石酸(2-氨基戊酰胺为阳离子，L-酒石酸为阴离子)；

5)、重结晶：将所得2-氨基戊酰胺·L-酒石酸在混合溶剂中重结晶；

6)、水解：将上述所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，并于温度50℃～150℃下进行水解，反应时间1h～3h；然后再用氨水将树脂上的料洗出，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。

作为本发明的一种改进：步骤3)即氰基酰胺化反应中，所用浓硫酸浓度为98～100％；所述中和步骤中所用碱为15％～35％的氨水，中和温度10℃～30℃、时间1h～3h；所述萃取步骤中萃取剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

作为本发明的又一种改进：步骤5)即重结晶步骤中，所述混合溶剂为水和甲醇的混合物，2-氨基戊酰胺·L-酒石酸、水、甲醇的重量比＝1/2/6～1/4/10。

作为本发明的又一种改进：步骤6)即水解反应中，溶解所需水的重量为重结晶料的8～15倍；水解温度100℃～150℃，反应时间1h～2h；所述氨水的浓度为5％～10％。

作为本发明的又一种改进：步骤1)即氰基化反应中，碱性催化剂为强碱的甲醇溶液，例如氢氧化钠的甲醇溶液或氢氧化钾的甲醇溶液。

本发明的合成方法，其合成路线如下：

本发明采用化学合成法生产L-正缬氨酸，生产工艺简单，原始生产设备投资小，成本低，采用常规的拆分方法就可以得到高质量的产品；与传统的发酵工艺相比，更是具有产量大，生产周期短、制作便捷等优点。

具体实施方式：

实施例1：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)氰基化，即2-羟基戊腈的制备：

将丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷却至0℃，搅拌条件下滴加10％的氢氧化钾甲醇溶液，至PH值8左右时停止。控制温度在5～10℃，于20min内滴加正丁醛(7.92g，0.11mol)，滴加完毕后保持温度反应15h后停止(此时取反应液GC分析，丙酮氰醇含量＜1％，正丁醛含量＜3％)；反应结束后加入磷酸中和，调节PH值至3～3.3。过滤反应液，将滤液浓缩后直接用于下一步合成。

(2)氨化，即2-氨基戊腈的制备：

在高压釜中加入液氨(6.8g，0.4mol)，搅拌条件下用高压泵压入2-羟基戊腈(9.9g，0.1mol)，控制温度50℃反应10小时(此时GC分析反应液，2-氨基戊腈含量60％以上)。反应结束后泄压出料，将反应液以无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上脱除剩余氨气后出料，直接用于下一步反应。

(3)氰基酰胺化，即外消旋2-氨基戊酰胺的制备：

将上步所得2-氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min内滴加入32g 98％的浓硫酸中，滴加时控制温度在20℃以内，滴加完毕后，升温至100℃，并保持该温度反应1h后冷却至室温出料。将所得水解产物2-氨基戊酰胺硫酸盐于30min内滴加入50g 25％的氨水中，滴加过程中控制温度在20℃以内，滴加完毕后继续搅拌2h后加入30g四氢呋喃萃取。取上层四氢呋喃层在旋转蒸发仪上脱除溶剂后即得到外消旋2-氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，5℃以下缓慢滴加上步所得的外消旋2-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应2h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物2-氨基戊酰胺·L-酒石酸。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即2-氨基戊酰胺·L-酒石酸)与30g水、1g活性炭混合，40℃搅拌2h后过滤，滤液加入90g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶2-氨基戊酰胺·L-酒石酸。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶2-氨基戊酰胺·L-酒石酸溶于10倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至100℃并保温1h，使酰胺水解；再以5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸3.2g，分子式如S-1所示，比旋光度 ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=+22.6$ (c＝10，20％盐酸中)。

实施例2：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)氰基化，即2-羟基戊腈的制备：

将丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷却至0℃，搅拌条件下滴加10％的氢氧化钾甲醇溶液，至PH值7左右时停止。控制温度在10～15℃，于20min内滴加正丁醛(14g，0.19mol)，滴加完毕后保持温度反应10h后停止；反应结束后加入磷酸中和，调节PH值至3～3.3。过滤反应液，将滤液浓缩后直接用于下一步合成。

(2)氨化，即2-氨基戊腈的制备：

在高压釜中加入液氨(11.9g，0.7mol)，搅拌条件下用高压泵压入2-羟基戊腈(9.9g，0.1mol)，控制温度30℃反应15小时。反应结束后泄压出料，将反应液以无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上脱除剩余氨气后出料，直接用于下一步反应。

(3)氰基酰胺化，即外消旋2-氨基戊酰胺的制备：

将上步所得2-氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min内滴加入38g100％的浓硫酸中，滴加时控制温度在20℃以内，滴加完毕后，升温至50℃，并保持该温度反应2h后冷却至室温出料。将所得水解产物2-氨基戊酰胺硫酸盐于30min内滴加入50g 35％的氨水中，滴加过程中控制温度在30℃以内，滴加完毕后继续搅拌3h后加入30g氯仿萃取。取下层氯仿层在旋转蒸发仪上脱除溶剂后即得到外消旋2-氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，10℃以下缓慢滴加上步所得的外消旋2-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应3h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物2-氨基戊酰胺·L-酒石酸。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即2-氨基戊酰胺·L-酒石酸)与60g水、1g活性炭混合，40℃搅拌2h后过滤，滤液加入150g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶2-氨基戊酰胺·L-酒石酸。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶2-氨基戊酰胺·L-酒石酸溶于15倍重量的水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至150℃并保温2h，使酰胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸2.4g，分子式如S-1所示，比旋光度 ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=+22.6$ (c＝10，20％盐酸中)。

实施例3：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)氰基化，即2-羟基戊腈的制备：

将丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷却至0℃，搅拌条件下滴加10％的氢氧化钠甲醇溶液，至PH值9左右时停止。控制温度在0～5℃，于20min内滴加正丁醛(10.8g，0.15mol)，滴加完毕后保持温度反应5h后停止；反应结束后加入磷酸中和，调节PH值至3～3.3。过滤反应液，将滤液浓缩后直接用于下一步合成。

(2)氨化，即2-氨基戊腈的制备：

在高压釜中加入液氨(15.3g，0.9mol)，搅拌条件下用高压泵压入2-羟基戊腈(9.9g，0.1mol)，控制温度5℃反应5小时。反应结束后泄压出料，将反应液以无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上脱除剩余氨气后出料，直接用于下一步反应。

(3)氰基酰胺化，即外消旋2-氨基戊酰胺的制备：

将上步所得2-氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min内滴加入38g 99％的浓硫酸中，滴加时控制温度在20℃以内，滴加完毕后，升温至150℃，并保持该温度反应3h后冷却至室温出料。将所得水解产物2-氨基戊酰胺硫酸盐于30min内滴加入100g 15％的氨水中，滴加过程中控制温度在30℃以内，滴加完毕后继续搅拌1h后加入30g二氯甲烷萃取。取下层氯仿层在旋转蒸发仪上脱除溶剂后即得到外消旋2-氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，10℃以下缓慢滴加上步所得的外消旋2-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应3h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物2-氨基戊酰胺·L-酒石酸。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即2-氨基戊酰胺·L-酒石酸)与45g水、1g活性炭混合，40℃搅拌2h后过滤，滤液加入120g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶2-氨基戊酰胺·L-酒石酸。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶2-氨基戊酰胺·L-酒石酸溶于8倍重量的水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至125℃并保温1.5h，使酰胺水解；再以8％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸1.2g，分子式如S-1所示，比旋光度 ${\left[\mathrm{\α}\right]}_D^{20}=+22.6$ (c＝10，20％盐酸中)。

以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，还可以作出许多变型和改进，例如改变氨水溶液的浓度，所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1、一种L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次包括下述步骤：

1)、氰基化：正丁醛与丙酮氰醇在碱性催化剂的作用下进行氰基化反应，丙酮氰醇与正丁醛的物质的量比为1∶1～1∶2，碱性催化剂用量为控制反应液的PH值为7～9，反应温度为0℃～15℃，反应时间为5h～15h，；然后依次经中和、浓缩操作，得到2-羟基戊腈；

2)、氨化：将上述得到的2-羟基戊腈与液氨反应，液氨与2-羟基戊腈的物质的量比为2∶1～9∶1，反应温度5℃～50℃，反应时间5h～15h；然后再将反应所得液体进行脱氨、脱水，得到2-氨基戊腈；

3)、氰基酰胺化：将上述所得到的2-氨基戊腈在浓硫酸中、于50℃～150℃水解1h～3h，所述浓硫酸的用量为2-氨基戊腈重量的2～4倍；然后再依次进行中和、萃取、浓缩步骤，得到外消旋2-氨基戊酰胺；

4)、拆分：将外消旋2-氨基戊酰胺进行拆分，得到2-氨基戊酰胺·L-酒石酸；

5)、重结晶：将所得2-氨基戊酰胺·L-酒石酸在混合溶剂中重结晶；

6)、水解：将上述所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，并于温度50℃～150℃下进行水解，反应时间1h～3h；然后再用氨水将树脂上的料洗出，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。

2、根据权利要求1所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)即氰基酰胺化反应中，所用浓硫酸浓度为98～100％；所述中和步骤中所用碱为15％～35％的氨水，中和温度10℃～30℃、时间1h～3h；所述萃取步骤中萃取剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

3、根据权利要求1或2所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤5)即重结晶步骤中，所述混合溶剂为水和甲醇的混合物，2-氨基戊酰胺·L-酒石酸、水、甲醇的重量比＝1/2/6～1/4/10。

4、根据权利要求3所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤6)即水解反应中，溶解所需水的重量为重结晶料的8～15倍；水解温度100℃～150℃，反应时间1h～2h；所述氨水的浓度为5％～10％。

5、根据权利要求4所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤1)即氰基化反应中，碱性催化剂为强碱的甲醇溶液。

6、根据权利要求5所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述强碱的甲醇溶液为氢氧化钠的甲醇溶液或氢氧化钾的甲醇溶液。