KR20040080034A - 키랄 크라운에테르를 기저로한 ｌｃ용 키랄 고정상, 이의키랄 칼럼 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 생리활성물질을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 분리하는데 유용한 7키랄 크라운에테르 화합물들의 제조, 상기 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물을 LC 용 실리카 젤에 공유결합시킨 LC 용 키랄고정상들과 이들로 충진된 LC 용 키랄 칼럼의 제조에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 광학활성인 (R)-3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨 [(R)-3,3'-disubstituted-1,1'-bi-2-naphthol] 혹은 (S)-3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨 [(S)-3,3'-disubstituted-1,1'-bi-2-naphthol]을 광학활성인 (2R,3R)-타르타르산 혹은 (2S,3S)-타르타르산과 결합시켜 제조되는 화학식 1로 표시되는 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물들의 제조방법, 상기 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물을 LC 용 실리카 젤에 공유결합시킨 화학식 2로 표시되는 LC 용 키랄고정상들의 제조방법, 상기 LC 용 키랄고정상으로 충진된 LC 용 키랄컬럼의 제조방법, 상기 LC 용 키랄칼럼을 이용한 라세미 생리활성물질의 광학분할 방법을 제공함에 요지가 있다.

Description

키랄 크라운에테르를 기저로한 ＬＣ용 키랄 고정상, 이의 키랄 칼럼 및 이의 제조방법 {Chiral Crown Ether-Based LC Chiral Statioary Phases and Chiral Columns, and method of making them}
본 발명은 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 생리활성물질을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 분리하는데 유용한 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물들의 제조, 상기 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물을 LC 용 실리카 젤에 공유결합시킨 LC 용 키랄고정상들과 이들로 충진된 LC 용 키랄 칼럼의 제조 및 이들을 이용한 생리활성 라세미 화합물의 광학분할에 관한 것이다.
라세미 의약품을 구성하는 서로 거울상의 관계에 있는 한 쌍의 거울상 이성질체는 물리적 성질과 화학적 성질이 동일하여 구별이 불가능하다. 그러나 인체 내에서 서로 거울상의 관계에 있는 두 개의 거울상 이성질체 의약품은 각각 서로 다른 생리 활성을 나타내는 경우가 많이 알려져 있다. 따라서 라세미 의약품을 구성하는 서로 거울상 관계인 두 개의 거울상 이성질체를 분리하고 광학활성 의약품의 광학순도를 정확히 측정하는 기술은 아주 중요하다. 이를 수행할 수 있는 여러 가지 기술 중 LC 용 키랄고정상을 이용한 라세미 의약품의 광학분할 기술은 두 개의거울상 이성질체를 획득할 수 있는 기술을 제공할 뿐만 아니라 동시에 광학활성 의약품의 광학순도를 정확하게 측정할 수 있는 기술을 제공한다는 관점에서 아주 중요한 기술이다. 특히 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 의약품의 광학분할을 위한 LC 용 키랄고정상으로는 키랄 크라운에테르 화합물을 기저로 하는 키랄고정상이 아주 유용하게 쓰일 수 있음이 알려져 있으며 몇 가지의 LC 용 크라운에테르 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼이 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 화합물들의 광학분할에 응용되고 있다. 특히 광학활성인 타르타르산을 출발물질로 사용하여 합성된 광학활성인 (18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카복시산을 아미노프로필 실리카 젤에 공유결합시켜 제조된 LC 용 키랄고정상(혹은 키랄 칼럼)이 유용하게 쓰이고 있으며(한국특허 제 0263872 호), 광학활성인 3,3'-디페닐-1,1'-바이-2-나프톨 (3,3'-diphenyl-1,1'-bi-2-naphthol)을 포함하도록 합성된 알파,알파-바이나프틸-20-크라운-6 화합물을 실리카 젤에 공유결합시켜 제조된 LC 용 키랄고정상 (혹은 키랄칼럼)이 유용하게 응용되고 있다 (한국특허 제 0364255 호).
그러나, 광학활성인 3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨과 광학활성인 타르타르산을 동시에 포함하는 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물들과, 이들을 실리카 젤에 공유결합시켜 제조된 LC 용 키랄고정상들 및 이들로 충진된 LC 용 키랄칼럼들은 알려져 있지 않다.
이에, 본 발명은 광학활성인 3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨과 광학활성인 타르타르산을 동시에 포함하는 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물들의 제조방법,상기 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물들을 실리카 젤에 공유결합시킨 LC 용 키랄고정상들의 제조 방법, 상기 키랄고정상으로 충진된 LC 용 키랄칼럼 및 이들을 이용한 라세미 화합물의 광학분할 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 광학활성인 (R)-3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨 혹은 (S)-3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨과 광학활성인 (R,R)-타르타르산 혹은 (S,S)-타르타르산을 동시에 포함하는 화학식 1로 표시되는 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물들과 그의 제조방법, 상기 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물들을 실리카 젤에 공유결합시킨 화학식 2로 표시되는 LC 용 키랄고정상들과 그의 제조 방법을 특징으로 한다.
상기 식에서 R은 H, 알킬기, 또는 아릴기를 나타내고, 상기 화합물의 절대배열은 바이나프틸기의 절배배열 (R 혹은 S)을 앞에, 타르타르산의 두 개 키랄중심의 절대배열 (R,R 혹은 S,S)을 뒤에 표시하여 (R,R,R), (S,S,S), (R,S,S) 혹은 (S,R,R)이다.
상기 식에서 R 및 R'는 H, 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, n은 1-16의 정수이고, 절대배열은 바이나프틸기의 절배배열 (R 혹은 S)을 앞에, 타르타르산의 두 개 키랄중심의 절대배열 (R,R 혹은 S,S)을 뒤에 표시하여 (R,R,R), (S,S,S), (R,S,S) 혹은 (S,R,R)이다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 키랄 크라운에테르 화합물을 제조하고, 이것을 실리카 젤에 공유결합시킨 화학식 2로 표시되는 LC 용 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼을 제조하는 과정은 반응식 1로 표시되며 다음의 단계를 포함한다.
- 광학활성인 N,N'-테트라메틸타르타르아미드 (N,N'-tetramethyltartaramide)와 1-[2-(2-페닐술포닐옥시에톡시)에톡시메틸]벤젠을 반응시켜 화합물 3을 합성하는 단계;
- 화합물 3을 촉매존재하에서 수소로 처리하여 알코올의 벤질 보호기를 제거하여 화합물 4를 합성하는 단계;
- 화합물 4를 염화토실과 반응시켜 알코올을 활성화시킨 화합물 5를 합성하는 단계;
- 화합물 5와 광학활성인 3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨과의 고리화 반응을 통하여 키랄 크라운에테르 화합물 6을 합성하는 단계;
- 키랄 크라운에테르 화합물 6을 가수분해하여 카복시기를 두 개 포함하는 화학식 1로 표시되는 키랄 크라운에테르 화합물을 합성하는 단계;
- 화학식 1로 표시되는 키랄 크라운에테르 화합물을 염화아세틸과 반응시켜 산 무수물로 만든 후, 아미노알킬 실리카 젤, N-알킬아미노알킬 실리카 젤, 및 N-아릴아미노알킬 실리카 젤로 이루어진 군으로부터 선택된 실리카 젤에 상기 산 무수물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 LC 용 키랄고정상을 합성하는 단계; 및
- 상기 합성된 키랄고정상을 스텐레스 스틸 공칼럼에 충진시켜 LC 용 키랄칼럼을 제조하는 단계를 포함한다.
제조한 LC 용 키랄칼럼을 이용하여 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 화합물들을 광학 분할할 수 있다.
반응식 1은 다음과 같다.
상기 반응식에서 R 및 R'는 H, 알킬, 혹은 아릴기이고 n=1-16의 정수이며 절대배열은 바이나프틸 부분이 (R) 혹은 (S)이고, 타르타르산 부분이 (R,R) 혹은 (S,S)이다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이나, 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위가 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
1. 화학식 1로 표시되는 광학활성 키랄 크라운에테르 화합물의 제조
본 발명에 따른 광학활성 키랄 크라운에테르를 제조하는 구체적인 방법의 실시예로서 화학식 1에서 R은 페닐이고 절대배열은 비나프틸 부분이 (R)이고 타르타르산 부분이 (R,R)인 (R,R,R)-크라운에테르의 구체적인 제조 방법은 다음과 같다.
(1) N1,N1,N4,N4-테트라메틸-(2R,3R)-2,3-디[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]부탄디아미드 (화합물 3) 합성
아르곤 기류하에서 NaH (60 %, 0.57 g, 14.2 mmole)에 DMF 10 ml를 가하여 10분간 교반시킨 후 DMF 20 ml에 녹인 N,N,N,N-테트라메틸-D-타르타르아미드 (1.32 g, 6.67 mmole)를 서서히 첨가한 후 상온에서 30분간 더 교반한다. 그 다음 DMF 20 ml에 녹인 1-[2-(2-페닐술포닐옥시에톡시)에톡시메틸]벤젠 (4.99 g, 14.2 mmole)를 서서히 첨가한 후 80℃에서 48시간 반응시킨다. 반응 후 감압하에서 DMF를 완전히 제거한 후 1M NaOH 용액과 CHCl3로 추출하고 소금용액으로 유기층을 씻은 후 Na2SO4로 유기층을 건조하여 감압농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (THF:핵산=1:1)를 이용하여 무색의 액체 화합물을 60 %의 수율로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.78 (s, 6H), 3.04 (s, 6H), 3.47-3.55 (m, 12H), 3.59-3.71 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 4.70 (s, 2H), 7.15-7.24 (m, 10H).
(2) N1,N1,N4,N4-테트라메틸-(2R,3R)-2,3-디[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]부탄디아미드 (화합물 4) 합성
메탄올 5 ml에 Pd/C (10 %, 190mg)을 가하여 교반시키면서 상기 (1)에서 합성한 화합물 3 (1.91 g, 3.41 mmole)을 메탄올 15 ml에 녹여 첨가한다. 여기에 수소가스를 치환시켜 24시간 상온에서 반응시킨다. 반응 후 Pd/C를 필터하여 제거하고 감압농축하여 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CHCl3=1:4)로 분리하여 약간 노란색을 띤 점성의 화합물을 92 %의 수율로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.91 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.52-3.78 (m, 16H), 4.82 (s, 2H)
(3) N1,N1,N4,N4-테트라메틸-(2R,3R)-2,3-디[2-(2-토실옥시에톡시)에톡시]부탄디아미드 (화합물 5) 합성
상기 (2)에서 합성한 화합물 4 (1.42 g, 3.72 mmole)를 15 ml의 메틸렌클로라이드에 녹이고 Et3N (1.24 ml, 8.9 mmole)을 가하여 10분간 교반시킨 후 반응온도를 0 ℃로 맞춘 다음, 염화토실 (1.70 g, 8.9 mmole)을 20 ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 서서히 첨가한 후 상온에서 24시간 반응시킨다. 반응 후 반응용액을 0.5N NaOH, 0.5N HCl 및 소금용액으로 씻어준 후 Na2SO4로 유기층을 건조하고 감압농축하여 실리카 겔 크로마토그래피 (THF:핵산=1:1)로 분리하여 무색의 점성인 화합물을 90 %의 수율로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 6H), 2.89 (s, 6H), 3.12 (s, 6H), 3.53-3.72 (m, 12H), 4.08-4.13 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 7.33 (d, 4H, J=8.43 Hz), 7.76 (d, 4H, J=8.43 Hz).
(4) (R,R,R)-크라운에테르 화합물 6의 합성
KO-t-Bu (0.35 g, 3.11 mmole)에 50 m의 THF를 가하여 교반한 후 여기에 (R)-3,3'-디페닐-1,1'-바이-2-나프톨 (0.65 g, 1.48 mmole)을 50 ml의 THF에 녹여 서서히 첨가한 다음 30분간 상온에서 교반하여 녹인다. 그 다음 50 ml의 THF에 녹인 상기 (3)에서 합성한 화합물 5를 서서히 첨가하고 72시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 감압하에서 용매를 제거하고 50 ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 후 0.5N NaOH, 0.5N HCl 및 소금용액으로 씻어준 후 Na2SO4로 유기층을 건조하고 감압농축하여 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CHCl3=1:10)로 분리하고 CHCl3와 핵산으로 재결정하여 백색의 고체화합물을 58 %의 수율로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.89 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.97-3.38 (m, 8H), 3.50-3.73 (m, 8H), 4.72 (s, 2H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.35-7.52 (m, 8H), 7.77 (d, 4H, J=8.06 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.06 Hz), 7.97 (s, 2H).
(5) 키랄 크라운에테르 화합물 1 (화학식 1; R = 페닐, 절대배열 = R,R,R)의 합성
상기 (4)에서 합성한 화합물 6 (680 mg, 0.87 mmole)을 50 ml의 둥근바닥 플라스크에 넣고 10 ml의 디옥산에 녹이고 2.5N HCl 2 ml를 가하여 24시간 환류한다. 반응 후 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 CHCl3에 용해한 후 1N HCl 과 소금용액으로 씻어준 후 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CHCl3=1:10)로 분리하고 CHCl3와 핵산으로 재결정하여 백색의 고체 화합물을 95 %의 수율를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.74-2.80 (m, 2H), 3.24-3.59 (m, 12H), 3.81-3.88 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.43 Hz), 7.24 (t, 2H, J=8.43 Hz), 7.39~7.48 (m, 4H), 7.64 (t, 4H, J=7.69 Hz), 7.76 (d, 4H, J=8.06 Hz), 8.00 (d, 2H, J=8.06 Hz), 8.07 (s, 2H).
2. 화학식 2로 표시되는 LC 용 키랄고정상의 제조
본 발명에 따른 LC 용 키랄고정상을 제조하는 구체적인 방법의 실시 예로서 화학식 2에서 n=1, R=페닐, R'=H이고 절대배열은 비나프틸 부분이 (R)이고 타르타르산 부분이 (R,R)인 LC 용 키랄고정상의 제조 방법은 다음과 같다.
상기 1. (5)에서 합성한 (R,R,R)-키랄운에테르 화합물 1 (500 mg, 0.69 mmole)에 25 ml의 염화아세틸을 가하여 20시간 환류한 후 감압하에서 과량의 염화아세틸을 제거하여 약간 노란색을 띤 무수물을 얻는다. 동시에 3-아미노프로필 실리카 젤 (2.7 g)에 100 ml의 벤젠을 가하여 Dean Stark 트랩으로 수분을 제거하면서 4시간 동안 환류한 후 감압하에서 용매를 제거한다. 여기에 정제된 100 ml의 메틸렌클로라이드 와 2,6-루티딘 (96 ml, 0.82 mmole)을 가하여 0 ℃로 냉각한 후 20 ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 상기 무수물을 서서히 첨가시킨 후 상온에서 24시간동안 교반시킨다. 반응 후 실리카 젤을 거른 후 메탄올, 아세톤, 아세트산 에틸, 메틸렌클로라이드, 핵산 그리고 에틸에테르 순으로 씻어준 후 건조시켜 화학식 2로 표시되는 키랄고정상 (화학식 2; R=페닐, R'=H, n=1, 절대배열=R,R,R)을 얻는다. 실리카 젤 표면에 부착된 키랄 크라운에테르의 양은 원소분석 결과로부터 다음과 같이 계산되었다.
C : 0.576 mmol/m2
3. 화학식 2로 표현되는 크라운에테르 키랄고정상이 충진된 키랄칼럼의 제조
상기에서 합성한 화학식 2로 표시되는 키랄고정상을 메탄올에 부유시킨 후 슬러리 충진기(미국 Alltech 사의 High Capacity Slurry Packer)를 이용하여 HPLC 용 혹은 LC 용 스텐레스-스틸 공 칼럼에 충진하여 키랄 칼럼을 제조하였다.
4. 광학분할의 실시 예
본 발명에서 그 제조 방법이 알려진 화학식 2로 표시되는 키랄고정상이 충진된 키랄칼럼을 미국 Waters사의 모델 515 HPLC 펌프, Rheodyne 모델 7725i 주입기및 YoungLin M 720 흡광검출기로 구성된 HPLC 장비에 장치하고, 키랄칼럼을 통하여 유속을 0.5 ml/min으로 유지하면서 에탄올-핵산-트리플르오르아세트산-물 (30:70:0.5:0.2)의 혼합용매를 연속적으로 흘려주었다.
20oC에서 검출기는 210 nm UV 조건으로 하고, 메탄올 1 ml 당 일차 아노기를 가지고 있는 라세미 화합물 1.0 mg을 용해한 시료 3㎕를 상기 HPLC 장비에 주입하여 광학분할을 실시하였다. 7종의 시료를 광학분할한 광학분할의 실시예는 아래 표 1과 같았다.
키랄고정상 (화학식 2; R = 페닐, R'= H, n = 1, 절대배열 = R,R,R)이 충진된 키랄 칼럼을 이용한 라세미 일차 아미노 화합물들의 광학분할
시료번호 라세미 화합물 k1 k2 α RS 이동상
1 0.69 0.84 1.22 1.41 A
2 0.89 1.08 1.21 1.68 A
3 0.73 0.91 1.25 1.92 A
4 0.79 0.88 1.11 1.04 A
5 0.54 1.68 3.11 4.80 A
6 0.48 4.12 8.58 5.76 A
7 0.68 4.20 6.18 7.27 A
k1및 k2는 각각 첫 번째 피크와 두 번째 피크에 대한 머무름 상수(retention factor), α는 분리인자(separation factor), RS는분해인자(resolution factor)임. 이동상 A: 에탄올-핵산-트리플르오르아세트산-물 (30:70:0.5:0.2), 유속 : 0.5㎖/min. 온도 : 20oC. 검출: 210nm UV.
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 아민 (시료 번호 1, 2 및 3)의 광학분할 및 라세미 아미노알코올 (시료번호 4)의 광학분할이 잘 되고 있음을 분리인자 (α) 및 분해인자 (RS)로부터 확인할 수 있다. 특히 라세미 의약품인 토카이나아드 (tocainide, 시료번호 5) 와 토카이나이드 계열 화합물 (시료번호 6 및 7)의 광학분할은 3보다 큰 분리인자 (α) 와 4보다 큰 분해인자 (RS)로부터 아주 우수함을 확인할 수 있었다.
본 발명은 앞에 기술한 광학분할의 실시 예에서 살펴본 바와 같이 본 발명에서 제조된 LC 용 키랄고정상 혹은 HPLC 용 키랄고정상으로 충진된 키랄 칼럼들은 일차 아미노기를 가지고 있는 생리활성 라세미 화합물들을 구성하는 두 개의 광학이성질체를 아주 효과적으로 광학분할할 수 있음을 알 수 있으며, 특히 라세미 의약품인 토카이나이드 (tocainide)와 토카이나이드 계열 화합물들의 광학분할에 있어서 3보다 큰 분리인자 (α) 와 4보다 큰 분해인자 (RS)로부터 아주 우수한 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명에서 그 제조 방법이 제시된 키랄 크라운에테르 화합물들 및 이들을 실리카 젤에 고정시켜 제조된 LC 용 키랄고정상들 및 이들로 충진된 키랄칼럼들을 사용함으로서 일차 아미노기를 가지고 있는 라세미 의약품의 광학분할을 효과적으로 할 수 있기 때문에 본 발명은 키랄 의약품을 개발하고 생산하는 과정에서 반드시 필요한 광학순도 측정 기술을 제공하는 효과가 있다.

Claims (5)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 키랄 크라운에테르 화합물:
    화학식 1
    상기 화학식에서 R = H, 알킬, 혹은 아릴기를 나타내고,
    상기 화합물의 절대배열은 바이나프틸 부분의 절배배열 (R 혹은 S)을 앞에, 타르타르산 부분의 두 개 키랄중심의 절대배열 (R,R 혹은 S,S)을 뒤에 표시하여 (R,R,R), (S,S,S), (R,S,S) 혹은 (S,R,R)이다.
  2. 다음의 화학식 2로 표시되는 키랄고정상:
    화학식 2
    상기 식에서 R 및 R'는 H, 알킬기, 아릴기를 나타내고,
    상기 n은 1∼16의 정수이고, 절대배열은 바이나프틸 부분의 절배배열 (R 혹은 S)을 앞에, 타르타르산 부분의 두 개 키랄중심의 절대배열 (R,R 혹은 S,S)을 뒤에 표시하여 (R,R,R), (S,S,S), (R,S,S) 혹은 (S,R,R)이다.
  3. 제 2항에 따른 화학식 2로 표시되는 키랄 고정상으로 충진된 키랄 칼럼.
  4. 아래 반응식에서 광학활성인 N,N'-테트라메틸타르타르아미드 (N,N'-tetramethyltartaramide)와 1-[2-(2-페닐술포닐옥시에톡시)에톡시메틸]벤젠을 반응시켜 화합물 3을 합성하는 단계,
    화합물 3을 촉매존재하에서 수소가스로 처리하여 화합물 4를 합성하는 단계,
    화합물 4를 염화토실과 반응시켜 화합물 5를 합성하는 단계,
    광학활성인 3,3'-이치환-1,1'-바이-2-나프톨과 화합물 5의 고리화 반응을 통하여 화합물 6을 합성하는 단계, 및
    화합물 6의 가수분해 반응에 의하여 키랄 크라운에테르 화합물 1을 합성하는 단계를 포함하는, 제 1항에 따른 화학식 1로 표시되는 키랄 크라운에테르의 제조방법.
  5. 제 1 항에 따르는 키랄 크라운에테르 화합물을 염화아세틸과 반응시켜 산 무수물을 제조한 후, 아미노알킬 실리카 젤, N-알킬아미노알킬 실리카 젤, 및 N-아릴아미노알킬 실리카 젤로 이루어진 군으로부터 선택된 실리카 젤에 상기 산 무수물을 반응시켜 키랄고정상을 합성하는 단계를 포함하는, 제 2항에 따른 화학식 2로 표시되는 키랄고정상의 제조방법.
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