JP4554219B2 - エストロゲン受容体調節剤 - Google Patents

Description

天然および合成エストロゲンは、閉経後症状の緩和、アクネ治療、月経困難症および機能性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、男性型多毛症の治療、前立腺癌の治療、顔面紅潮の治療ならびに心血管疾患の予防などの広い治療用途を有する。エストロゲンは治療的価値が非常に高いことから、エストロゲン反応性組織においてエストロゲン様挙動を模倣する化合物の発見がかなりの注目を集めてきた。

例えばエストロゲン様化合物は、骨損失の予防および治療において有用であると考えられる。骨損失は、閉経後または子宮摘出術を受けたことのある女性、コルチコステロイド治療を受けた患者もしくは現在受けている患者、ならびに性腺形成異常のある患者などの非常に広範囲の患者で生じる。一般的に関心の高い最近の主要な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲侵食、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、平均で年間約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収すなわち破壊と骨形成との間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とする。しかしながら、骨代謝の速度は部位によって異なり、椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方が長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に比例し、閉経直後で椎骨において年間５％を超える量となり得るものであり、骨折の危険性が高まる状態となる。

米国では現在、骨粗鬆症が原因となる椎骨の検出可能な骨折を有する人は約２０００万人である。さらに、骨粗鬆症が原因で生じる臀部骨折が年間約２５万例ある。この臨床状況は最初の２年以内で１２％の死亡率に関連し、患者の３０％が骨折後に養護施設でのケアを必要とする。

骨粗鬆症は、米国のみで約２０００万人〜２５００万人の閉経後女性に影響している。これらの女性における骨量の急速な喪失は、卵巣のエストロゲン産生停止によるものであると理論付けられている。エストロゲンが骨粗鬆症による骨量の低下を遅らせることが研究によって明らかになっていることから、エストロゲン置換療法が閉経後骨粗鬆症の治療法であると認められている。

骨量以外に、エストロゲンはコレステロールの生合成および心血管の健康に対して効果を有するように思われる。統計的に、心血管疾患の発生率は、閉経後女性および男性において大体等しい。しかしながら、閉経前女性では男性より心血管疾患の発生率がかなり低い。閉経後女性はエストロゲン欠乏状態であることから、エストロゲンが心血管疾患を予防する上で有効な役割を果たすと考えられている。機序は十分に解明されていないが、エストロゲンが肝臓における低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体を上昇させることを示す証拠がある。

エストロゲン置換療法を受けた閉経後女性は、閉経前状態に関連するレベルに匹敵する濃度まで脂質レベルの回復を経験する。そこで、エストロゲン置換療法はそのような疾患の有効な治療法であると考えられる。しかしながら、長期エストロゲン使用に関連する副作用のため、その代替療法に使用には制限がある。

閉経後女性に影響を与える他の疾患状態には、エストロゲン依存性乳癌および子宮癌などがある。タモキシフェンなどの抗エストロゲン化合物が通常、乳癌患者に対する化学療法として用いられている。エストロゲン受容体の２重拮抗薬および作働薬であるタモキシフェンは、エストロゲン依存性乳癌の治療において有用である。しかしながら、タモキシフェンの作働薬挙動が、望ましくないエストロゲン的副作用を促進することから、タモキシフェンによる治療は理想的なものとは言えない。例えば、エストロゲン受容体に対して作働作用を行うタモキシフェンおよび他の化合物は、子宮における癌細胞形成を増加させる傾向がある。そのような癌においてより良好な治療法は、作働薬特性が無視できるか全く存在しない抗エストロゲン化合物であると考えられる。

エストロゲンは骨損失、脂質レベル上昇および癌などの病気の治療において有用であり得るが、長期エストロゲン療法が子宮癌および子宮内膜癌の危険性上昇などの各種障害において示唆されている。エストロゲン置換療法の上記および他の副作用は、多くの女性にとって許容できないものであることから、それの使用には制限がある。

癌の危険性を低下させようとして、プロゲストゲンおよびエストロゲンの併用などの別の投与法が提案されている。しかしながらそのような投与法によって、患者に消退出血が生じ、それは多くの高齢女性には許容できないものである。さらに、エストロゲンとプロゲストゲンとの組み合わせによって、エストロゲン療法の有用なコレステロール低下効果が低くなる。さらに、プロゲストゲン治療の長期効果については未知である。

閉経後女性以外に、前立腺癌の男性も、抗エストロゲン化合物が有効となり得る。前立腺癌は多くの場合内分泌感受性である。アンドロゲン刺激が腫瘍成長を促進し、アンドロゲン抑制によって腫瘍成長は遅延する。エストロゲン投与によってゴナドトロピンレベルが低下し、その結果アンドロゲンレベルが低下することから、エストロゲン投与は、前立腺癌の治療および管理において有用である。

エストロゲン受容体は、ＥＲαおよびＥＲβという２種類の形態を有することが認められている。これら２つの形態に対してリガンドは異なった結合を行い、各形態が結合リガンドに対して異なる組織特異性を有する。従って、ＥＲαまたはＥＲβに対して選択的であることから、特定のリガンドに対してある程度の組織特異性を与える化合物を有することが可能である。

当業界で必要とされているのは、望ましくない副作用を起こすことなく、エストロゲン置換療法と同じ陽性応答を生じさせることができる化合物である。身体の異なる組織に対して選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。具体的には、必要とされているものは、ＥＲαに対する強力で選択的なアフィニティを示し、乳房および子宮の組織に対して拮抗薬として、骨および脂質に対して作働薬として作用する化合物である。

本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであることから、骨損失、骨折、骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨代謝異常増加、歯周病、歯損失、慢性関節リウマチ、骨関節炎、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性腫瘍の高カリウム血症および多発性骨髄腫、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌もしくは前立腺癌、顔面紅潮、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満および失禁などのエストロゲン機能に関連する各種状態の治療または予防において有用となり得る。

本発明は、エストロゲン機能に関連する各種状態を治療および／または予防することができる化合物に関する。本発明の１実施形態は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩、立体異性体およびキラル体によって示される。

本発明は、エストロゲン受容体調節剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、下記の化学式によって説明される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、立体異性体またはキラル体である。

式中、
Ｒ^１は、水素またはハロからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３または水素から選択され、ただしＲ^４とＲ^７が同時に水素であることはなく；
Ｒ^５は、水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｒ^６は、水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆまたは水素から選択され、ただしＲ^４とＲ^７が同時に水素であることはなく；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択される。

本発明の化合物の１群において、Ｒ^４はＣＨ_３であり、あるいはそれの製薬上許容される塩、立体異性体またはキラル体がある。

本発明の化合物の１群は、下記化学式によって表され、あるいはそれの製薬上許容される塩、立体異性体またはキラル体がある。

式中、
Ｒ^１は、水素またはハロから選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
Ｒ^５は、水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｒ^６は、水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択される。

本発明の化合物の１群において、Ｒ^１は水素およびフッ素からなる群から選択される。

本発明の例には、

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロピル］オキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロピル］オキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル−５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロピル］オキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；
ならびにこれらの製薬上許容される塩、立体異性体およびキラル体などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物の１群は、下記化学式によって表されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩、立体異性体またはキラル体がある。

式中、
Ｒ^１は、水素またはハロから選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
Ｒ^５は、水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｒ^６は、水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択される。

本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物も含まれる。本発明は、製薬上許容される担体および本願において具体的に開示されている化合物からなる医薬組成物を包含することも意図される。本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を製造する上で有用な方法および中間体に関するものでもある。本発明の上記および他の態様は、本明細書に記載の内容から明らかになろう。

用途
本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的調節剤であることから、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるエストロゲン受容体機能に関係する各種の疾患および状態の治療または予防において有用である。具体的には、本発明の化合物は、ＥＲαに対して強力で選択的なアフィニティを示す。それはまた、乳房および子宮の組織に対する拮抗薬として、骨および脂質に対する作働薬として作用する。本発明の化合物は、これまで公知の化合物と比較して、エストラジオールに対しては実質的に大きい拮抗作用を与えるが、子宮組織に対する作働作用はかなり小さく、受容体アフィニティや選択性を失わない。

「エストロゲン受容体機能が関係する各種の疾患および状態」には、骨損失、骨折、骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨代謝異常増加、歯周病、歯損失、慢性関節リウマチ、骨関節炎、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性腫瘍の高カリウム血症および多発性骨髄腫、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌もしくは前立腺癌、顔面紅潮、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満および失禁などがあるが、これらに限定されるものではない。本願にて特許請求される化合物でそのような状態を治療する場合、必要な治療量は具体的な疾患に応じて変動するものであり、当業者であればそれを容易に確認することができる。予防および治療の両方が本発明の範囲によって想到されるが、上記状態の治療が好ましい用途である。

本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物の投与によって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法に関するものでもある。

本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体拮抗効果を誘発する方法に関するものでもある。エストロゲン受容体拮抗効果は、ＥＲα拮抗効果、ＥＲβ拮抗効果またはＥＲαおよびＥＲβ拮抗効果の混合であることができる。

本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体作働効果を誘発する方法に関するものでもある。エストロゲン受容体作働効果は、ＥＲα作働効果、ＥＲβ作働効果またはＥＲαおよびＥＲβ作働効果の混合であることができる。

本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン機能に関係する障害、骨損失、骨折、骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨代謝異常増加、歯周病、歯損失、慢性関節リウマチ、骨関節炎、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性腫瘍の高カリウム血症および多発性骨髄腫、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌もしくは前立腺癌、顔面紅潮、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満および失禁を治療または予防する方法に関するものでもある。本発明の例には、骨粗鬆症の治療または予防方法がある。本発明の例には、骨損失の治療または予防方法がある。本発明の例には、転位性骨疾患の治療または予防方法がある。本発明の例には、癌の治療または予防方法がある。本発明の例には、心血管疾患の治療または予防方法がある。

本発明の１実施形態は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物において癌、特に乳癌、子宮癌または前立腺癌を治療または予防する方法である。乳癌、子宮癌または前立腺癌の治療におけるＳＥＲＭの利用は文献で公知である（T. J. Powles, ″Breast cancer prevention,″ Oncologist 2002; 7(1) : 60-4; Park, W. C. and Jordan, V. C., ″Selective estrogen receptor modulators (SERMS) and their roles in breast cancer prevention.″ Trends Mol Med. 2002 Feb; 8(2): 82-8; Wolff, A. C. et al., ″Use of SERMs for the adjuvant therapy of early-stage breast cancer,″Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec; 949: 80-8; Steiner, M. S. et al., ″Selective estrogen receptor modulators for the chemoprevention of prostate cancer,″ Urology 2001 Apr; 57 (4 Suppl 1): 68-72参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における転移性骨疾患の治療または予防方法である。転移性骨疾患の治療におけるＳＥＲＭの利用は文献において公知である（Campisi, C. et al., ″Complete resoultion of breast cancer bone metastasis through the use of beta-interferon and tamoxifen,″ Eur J Gynaecol Oncol 1993; 14 (6): 479-83参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における女性化乳房の治療または予防方法である。女性化乳房の治療におけるＳＥＲＭの利用は文献において公知である（Ribeiro, G. and Swindell R., ″Adjuvant tamoxifen for male breast cancer.″ Br J Cancer 1992; 65: 252-254; Donegan, W., ″Cancer of the Male Breast,″ JGSM Vol. 3, Issue 4, 2000参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における閉経後骨粗鬆症、糖質コルチコイド骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨損失および骨折の治療または予防方法である。骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨損失または骨折を治療または予防するためのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Jordan, V. C. et al., ″Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease,″ Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19): 1449-57; Bjarnason, NH et al., ″Six and twelve month changes in bone turnover are realted to reduction in vertebral fracture risk during 3 years of raloxifene treatment in postemenopausal osteoporosis,″ Osteoporosis Int 2001; 12(11): 922-3; Fentiman I. S., ″Tamoxifen protects against steroid-induced bone loss,″ Eur J Cancer 28: 684-685(1992); Rodan, G. A. et al., ″Therapeutic Approaches to Bone Diseases,″ Science Vol 289, 1 Sept. 2000参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における歯周病または歯喪失の治療または予防方法である。哺乳動物において歯周病または歯喪失を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Rodan, G. A. et al., ″Therapeutic Approaches to Bone Diseases,″ Science Vol 289, 1 Sept. 2000 pp. 1508-14参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物におけるページェット病の治療または予防方法である。哺乳動物においてページェット病を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Rodan, G. A. et al., ″Therapeutic Approaches to Bone Diseases,″ Science Vol 289, 1 Sept. 2000 pp. 1508-14参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における子宮筋腫の治療または予防方法である。子宮筋腫または子宮平滑筋腫を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Palomba, S., et al, ″Effects of raloxifene treatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women,″ Fertil Steril. 2001 Jul ; 76(1): 38-43参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における肥満の治療または予防方法である。肥満を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Picard, F. et al., ″Effects of the estrogen antagonist EM-652.HCl on energy balance and lipid metabolism in ovariectomized rats,″ Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jul; 24(7): 830-40参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における軟骨変形、慢性関節リウマチまたは骨関節炎の治療または予防方法である。軟骨変形、慢性関節リウマチまたは骨関節炎を治療する上でのＳＥＲＭの使用は文献において公知である（Badger, A. M. et al., ″Idoxifene, a novel selective estrogen receptor modulator, is effective in a rat model of adjuvant-induced arthritis.″ J Pharmacol Exp Ther. 1999 Dec; 291(3): 1380-6参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における子宮内膜症の治療または予防方法である。子宮内膜症を治療する上でのＳＥＲＭの使用は当業界において公知である（Steven R. Goldstein, ″The Effect of SERMs on the Endometrium,″ Annals of the New York Academy of Sciences 949: 237-242 (2001)参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における尿失禁の治療または予防方法である。尿失禁を治療する上でのＳＥＲＭの使用は当業界において公知である（Goldstein, S. R., ″Raloxifene effect on frequency of surgery for pelvic floor relaxation,″ Obstet Gynecol. 2001 Jul; 98(1): 91-6およびMatsubara, S., et al., ″Estrogen Levels Influence Beta-3-adrenoreceptor-mediated Relaxation of the Female Rat Detrusor Muscle,″ Urology 59: 621-625, 2002参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における心血管疾患、再狭窄、低ＬＤＬコレステロールレベルおよび血管平滑筋細胞増殖の阻害の治療または予防方法である。心血管疾患、再狭窄、低ＬＤＬコレステロールレベルおよび血管平滑筋細胞増殖の阻害の治療または予防におけるＳＥＲＭの用途は当業界において公知である（Nuttall, ME et al., ″Idoxifene: a novel selective estrogen receptor modulator prevents bone loss and lowers cholesterol levels in ovariectomized rats and decreases uterine weight in intact rats,″ Endocrinology 1998 Dec; 139(12): 5224-34; Jordan, V. C. et al., ″Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease,″ Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19): 1449-57; Guzzo JA., ″Selective estrogen receptor modulators--a new age of estrogens in cardiovascular disease?,″ Clin Cardiol 2000 Jan; 23(1): 15-7; Simoncini T, Genazzani AR., ″Direct vascular effects of estrogens and selective estrogen receptor modulators,″ Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun; 12(3): 181-7参照）。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の上記の化合物または医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物における認識機能障害または大脳変性障害の治療または予防方法である。認識機能障害の予防におけるＳＥＲＭの用途は当業界において公知である（Yaffe, K., K. Krueger, S. Sarkar, et al. 2001. Cognitive function in postmenopausal women treated with raloxifene. N. Eng. J. Med. 344: 1207-1213参照）。

本発明の例には、処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療および／または予防のための医薬製造における上記化合物の使用がある。本発明のさらに別の例には、骨損失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患および／またはエストロゲン機能に関係する障害の治療および／または予防のための医薬製造における上記化合物の使用がある。

本発明の化合物は、標準的な製薬上の実務に従って、単独で、あるいは医薬組成物において場合によってミョウバンなど公知の補助剤とともに製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくは人に投与することができる。その化合物は、経口投与することができるか、あるいは静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路のように非経口投与することができる。

経口用錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が加えられるのが一般的である。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。本発明による化学療法化合物の経口使用においては、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与することができる。錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、活性薬剤成分を、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体の形での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐＨを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を管理して、製剤を等張性としなければならない。

本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。

本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、ターゲティング能を有する薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。

本発明の化合物は、骨損失、骨折、骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨代謝異常増加、歯周病、歯損失、慢性関節リウマチ、骨関節炎、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性腫瘍の高カリウム血症および多発性骨髄腫、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌もしくは前立腺癌、顔面紅潮、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満および失禁を治療または予防する上で有用な公知の薬剤と併用しても有用である。本明細書に開示の化合物と骨粗鬆症その他の骨障害を治療または予防する上で有用な他の薬剤との組み合わせは、本発明の範囲に含まれる。当業界で通常の技術を有する者であれば、それら薬剤と関与する疾患の特定の特徴に基づいて、どの薬剤組み合わせが有用であるかを理解することができると考えられる。そのような薬剤には、有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲンまたはエストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；コレステロールエステル転移蛋白の阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；ＰＴＨなどの骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤまたは合成ビタミンＤ類縁体；アロマターゼ阻害薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；ならびにこれらの製薬上許容される塩および混合物などがある。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と有機ビスホスホン酸化合物である。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とカテプシンＫ阻害薬である。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とエストロゲンである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とアンドロゲン受容体調節剤である。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物およびと骨芽細胞同化剤である。

「有機ビスホスホン酸化合物」には、下記の化学式の化合物などがあるが、それに限定されるものではない。

式中、ｎは０〜７の整数であり；ＡおよびＸは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０分岐もしくはシクロアルキル、２個もしくは３個のＮを含む二環式環構造、Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ３〜Ｃ１０分岐もしくはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群から選択され；ｎが０の場合、ＡおよびＸの両方がＨやＯＨから選択されることはなく、あるいはＡとＸが、それらの結合している炭素原子と一体となってＣ３〜Ｃ１０環を形成している。

上記の化学式において、アルキル基は直鎖、分岐または環状であることができるが、その化学式に十分な原子を選択する。Ｃ１〜Ｃ３０置換アルキルは非常に多様な置換基を有することができ、その例にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ_２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはジアルキル置換ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。

前記の化学式は、Ａおよび／またはＸ置換基について複雑な炭素環、芳香族およびヘテロ原子構造を包含するものでもあり、その例にはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。

ビスホスホン酸化合物の製薬上許容される塩および誘導体もこの場合には有用である。塩の例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩ならびにモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル置換アンモニウムからなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩からなる群から選択されるものである。より好ましいものはナトリウム塩である。誘導体の例には、エステル、水和物およびアミドからなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。

留意すべき点として、本発明の治療薬について言及する際に本明細書で使用される「ビスホスホン酸化合物」および「ビスホスホン酸化合物類」という用語は、ジホスホン酸化合物、ビホスホン酸類およびジホスホン酸類、ならびにそれらの塩および誘導体をも包含するものである。ビスホスホン酸化合物またはビスホスホン酸化合物類について言及する際の具体的な命名法の使用は、別段の断りがない限り本発明の範囲を限定するものではない。現在、当業者は命名法を混合して用いていることから、本発明におけるビスホスホン酸化合物の具体的な重量またはパーセントについて言及している場合は、本明細書で別段の断りがない限り、酸活性重量に基づいたものである。例えば、アレンドロン酸の活性重量に基づいたアレンドロネート、それの製薬上許容される塩およびそれの混合物からなる群から選択される骨吸収阻害性ビスホスホネート約５ｍｇ」という表現は、選択されるビスホスホネート化合物の量が、アレンドロン酸５ｍｇに基づいて計算されることを意味している。

本発明において有用なビスホスホネートの例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。

アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。

アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物とも称される）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム・３水和物。

アレンドロン酸およびアレンドロネートについては、１９９０年５月１日発行のキーチコウスキー（Kieczykowski）らへの米国特許第４９２２００７号；１９９１年５月２８日発行のキーチコウスキーらへの米国特許第５０１９６５１号；１９９６年４月２３日発行のダウアー（Dauer）らへの米国特許第５５１０５１７号；１９９７年７月１５日発行のダウアーらへの米国特許第５６４８４９１号（これらはいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

１９９０年１１月１３日発行のイソムラ（Isomura）らへの米国特許第４９７０３３５号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５（Yamanouchi；インカドロネート、以前の名称はシマドロネート（cimadronate））。

１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸（clodronic acid））および２ナトリウム塩（クロドロネート（clodronate）、Procter and Gamble）が、文献に記載されている（ベルギー特許第６７２２０５号（１９６６）およびJ. Org. Chem. 32, 4111 (1967)；いずれも参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。

１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。

１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。

１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＢＭ−２１０９５５とも称される；Boehringer-Mannheim（イバンドロネート））が、１９９０年５月２２日発行の米国特許第４９２７８１４号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン（ミノドロネート）。

６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。

３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート（olpadronate））。

３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。

［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート（piridronate））が、米国特許第４７６１４０６号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。

１９８９年１０月２４日のブレリエ（Breliere）らに対する米国特許第４８７６２４８号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロネート（tiludronate））。

１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート（zoledronate））。

前記有機ビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物、クロドロン酸化合物、エチドロン酸化合物、イバンドロン酸化合物（ibandronate）、インカドロン酸化合物（incadronate）、ミノドロン酸化合物（minodronate）、ネリドロン酸化合物（neridronate）、オルパドロン酸化合物（olpadronate）、パミドロン酸化合物（pamidronate）、ピリドロン酸化合物（piridronate）、リセドロン酸化合物（risedronate）、チルドロン酸化合物（tiludronate）およびゾレドロン酸化合物（zoledronate）、ならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸塩であり、特にはアレンドロン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホン酸塩の例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。その塩は、全モル数の水または非全モル数の水で水和されていることができる。好ましいビスホスホン酸のさらに別の例は、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩であり、特にはその水和塩がアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である場合である。

２種類以上のビスホスホネート活性剤の混合物を利用可能であることは明らかである。

有機ビスホスホン酸化合物の詳細な用量は、投与計画、選択される特定のビスホスホン酸化合物、哺乳動物もしくはヒトの年齢、大きさ、性別および状態、治療対象の障害の性質および重度、ならびに他の関連する医学的および身体的要素に応じて変動する。そこで、正確な医薬上有効量は、前もって特定することはできず。医療関係者や臨床医が容易に決定することができる。適切な量は、動物モデルおよびヒト臨床試験からの通常の実験によって決定することができる。一般に、適切な量のビスホスホネートを選択して、骨吸収阻害効果を得る。すなわち、骨吸収阻害量のビスホスホネートを投与する。ヒトの場合、ビスホスホン酸誘導体の有効経口用量は、代表的には約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇである。アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物の場合、投与される一般的なヒト用量は、約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日の範囲である。米国では、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物についての現在承認されている用量は、骨粗鬆症の予防で５ｍｇ／日、骨粗鬆症の治療で１０ｍｇ／日、ページェット病の治療で４０ｍｇ／日である。

別の投与法では、ビスホスホン酸化合物の投与は、１日１回以外の間隔で行うことができ、例えば週１回投与、週２回投与、２週で１回投与および月２回投与などがある。週１回投与の投与法では、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物は、３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の用量で投与されるものと考えられる。ビスホスホン酸化合物は、月１回、さらには６ヶ月に１回、年１回あるいはさらに低頻度で投与することもできる（ＷＯ ０１／９７７８８（２００１年１２月２７日公開）およびＷＯ ０１／８９４９４（２００１年１１月２９日公開）参照）。

「エストロゲン」には、天然エストロゲン類、エストラジオール（Ｅ_２）、エストロンＥ_１）およびエストリオール（Ｅ_３）］、合成抱合エストロゲン類、経口避妊薬および硫酸化エストロゲン類などがあるが、これらに限定されるものではない（Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC., ″Production and actions of estrogens″ N Engl J Med 2002 Jan 31; 346(5): 340-52参照）。

「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン（idoxifene）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（toremifene）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパン酸、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。

「カテプシンＫ阻害薬」とは、システインプロテアーゼであるカテプシンＫの活性を妨害する化合物を指す。カテプシンＫ阻害薬の例はＰＣＴ公開ＷＯ ００／５５１２６（Axys Pharmaceuticals）およびＷＯ ０１／４９２８８（Merck Frosst CanadaおよびAxys Pharmaceuticals）に記載されている。

「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。

「破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬」とは、破骨細胞の頂端膜に認められ、骨吸収プロセスで重要な役割を果たすと報告されているプロトンＡＴＰａｓｅの阻害薬を指す。そのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防において有用である可能性がある骨吸収阻害薬の設計において有望な標的を代表するものである（Farina et al., ″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents,″ DDT, 4: 163-172 (1999)（全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）参照）。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許第４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。

使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。

開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。

上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。

本明細書で使用される場合の「コレステロールエステル転移蛋白阻害薬」とは、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）におけるコレステリルエステルの超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）におけるトリグリセリドへの交換に介在する血漿蛋白であるコレステロールエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）の阻害薬を指す。ＣＥＴＰ阻害薬の例としては、トルセトラピブがあるが、これに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合の「インテグリン受容体拮抗薬」とは、生理的リガンドのα_ｖβ_３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのα_ｖβ_５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのα_ｖβ_３インテグリンおよびα_ｖβ_５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。ロードら（H. N. Lode and coworkers, PNAS USA 96: 1591-1596 (1999)）は、自然腫瘍転移の根絶における抗血管新生α_ｖインテグリン拮抗薬および腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合蛋白との間の相乗効果を認めている。その結果は、その組み合わせが癌および転移腫瘍成長の治療における効力を有することを示唆するものであった。α_ｖβ_３インテグリン受容体拮抗薬は、現在入手可能ないずれの薬剤のものとも異なる新たな機序で骨吸収を阻害する。インテグリン類は、細胞−細胞相互作用および細胞−基質相互作用に介在するヘテロダイマー膜横断付着受容体である。αおよびβインテグリンサブユニットが、非共有結合的に相互作用し、２価カチオン依存的に細胞外基質に結合する。破骨細胞で最も豊富なインテグリンはα_ｖβ_３であり（＞１０^７個／破骨細胞）、細胞移動および分極に重要な細胞骨格機構において律速的役割を果たすように思われる。α_ｖβ_３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、黄斑変性阻害、関節炎阻害、癌および転移成長の阻害から選択される。

「骨芽細胞同化剤」とは、ＰＴＨなどの骨を形成する薬剤を指す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそれのアミノ末端断片および類縁体の間歇投与が、動物およびヒトにおいて、骨損失を予防、停止、部分逆転させ、骨形成を刺激することが明らかになっている。詳細については、文献を参照する（D. W. Dempster et al., ″Anabolic actions of parathyroid hormone on bone, ″Endocr Rev 14: 690-709 (1993)）。研究から、骨形成の刺激による骨量および骨強度の上昇において、副甲状腺ホルモンが臨床的に有用であることが示されている。結果はネールらが報告している（RM Neer et al., New Eng J Med 344 1434-1441 (2001)）。

さらに、ＴＨｒＰ−（１−３６）などの副甲状腺ホルモン関連蛋白断片または類縁体は、強力な抗カルシウム尿効果を示している［M. A. Syed et al., ″Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy,″ JCEM 86: 1525-1531 (2001)参照）。

カルシトニンは、カルシウム代謝およびリン代謝に関与することが知られている主として甲状腺によって産生される３２アミノ酸ペプチドである。カルシトニンは、破骨細胞の活性を阻害することで骨吸収を抑制する。従ってカルシトニンにより、骨芽細胞はより効果的に働き、骨を構築することができるようになる。

「ビタミンＤ」には、ビタミンＤのヒドロキシル化生理活性代謝物の天然生理不活性前駆体であるビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ_２（エルゴカルシフェロール）；１α−ヒドロキシビタミンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤおよび１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤなどがあるが、これらに限定されるものではない。ビタミンＤ_２およびビタミンＤ_３は、ヒトにおいて同じ生理的効力を有する。ビタミンＤ_２またはＤ_３が循環系に入ると、それはシトクロムＰ_４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化されて、２５−ヒドロキシビタミンＤを与える。その２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝物は生理的に不活性であり、腎臓においてシトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ、２５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼによってさらにヒドロキシル化されて、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを与える。血清カルシウムが減少すると、カルシウム恒常性を調節し、２５−ヒドロキシビタミンＤの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの変換を増加させることで血漿カルシウムレベルを上昇させる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が増加する。

１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、カルシウムおよび骨代謝に対するビタミンＤの効果を担当すると考えられる。１，２５−ジヒドロキシ代謝物は、カルシウム吸収および骨格完全性を維持するのに必要な活性ホルモンである。カルシウム恒常性は、１，２５ジヒドロキシビタミンＤによって、単球性幹細胞が分化して破骨細胞となるのを誘発し、カルシウムが正常範囲内に維持されるようにすることで維持され、それによってカルシウムヒドロキシアパタイトが骨表面に沈着することで骨石化を生じる（Holick, MF, Vitamin D photobiology, metabolism, and clinical applications, In: DeGroot L, Besser H, Burger HG, eg al., eds. Endocrinology, 3rd ed., 990-1013 (1995)参照）。しかしながら、１α２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３のレベルが上昇すると、血中のカルシウム濃度上昇、ならびに骨代謝によるカルシウム濃度の異常制御を生じるために、高カルシウム血症を生じる場合がある。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３はさらに、骨代謝において破骨細胞活性を間接的に調節し、レベル上昇は骨粗鬆症において過度の骨吸収を増加させると予想することができる。

「合成ビタミンＤ類縁体」には、ビタミンＤに似た活性を示す非天然化合物などがある。

本明細書で使用される場合の「アロマターゼ阻害薬」という用語は、各種ステロイドホルモンの代謝形成における環Ａの芳香族化を行う酵素であるアロマターゼの阻害薬を指す。乳癌などの各種の癌および他の障害は、芳香環Ａを有する循環ステロイドホルモンに依存している。環Ａホルモンの供給源を除去することで、そのような癌および他の障害を治療することができる。アロマターゼ阻害薬の例には、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、脳におけるセロトニン量を増加させることで作用する。抑鬱の治療においては、米国において過去１０年間にＳＳＲＩが使用されて奏功している。ＳＳＲＩの例には、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン（sertraline）、シタロプラムおよびフルボキサミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ＳＳＲＩはまた、月経前症候群および月経前異形障害などのエストロゲン機能に関係する障害を治療するのにも用いられている（Sundstrom-Poromaa J, Bixo M, Bjorn I, Nordh O., ″Compliance to antidepressant drug therapy for treatment of premenstrual syndrome,″ J Psychosom Obstet Gynaecol 2000 Dec; 21(4): 205-11参照）。

固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内での他の製薬上活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の製薬上許容される薬剤と順次使用することができる。

本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投与する」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」およびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。そこで、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで特定の化合物に変換される化合物を用いる前記の各種状態の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する従来の手順については、文献に記載されている（例：″Design of Prodrugs″, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985；これの全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生体環境に導入すると生成する活性化学種を含む。

本発明はさらに、骨粗鬆症その他の骨障害の治療において有用な医薬組成物であって、製薬上許容される担体または希釈剤と併用して、あるいはそれと併用せずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。

本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させて、処方医によって決定される。

ある使用例では、好適な量の化合物を、治療を受けている哺乳動物に投与する。適応の効果に使用される場合に本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の対症的調節を行うために、有効成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇを含む錠剤の形で与える。医薬品は代表的には、有効成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは有効成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を用いて経鼻的に、あるいは当業者に公知の経皮貼付剤の形のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら、その投与法を通じて投与は間歇的ではなく連続的なものとなる。

本発明の化合物は、エストロゲン介在状態を治療する上で有用な他の薬剤と併用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、分割または単一の組み合わせ形態で、治療の途中の異なる時点で別個に、あるいは同時に投与することができる。従って本発明は、そのような同時投与または交互投与の投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語はそれに従って解釈すべきである。本発明の化合物とエストロゲン介在状態の治療に有用な他薬剤との組み合わせの範囲は原則として、エストロゲン機能化に関連する障害の治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。

従って本発明の範囲は、有機ビスホスホン酸化合物；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン；エストロゲン受容体調節剤；アンドロゲン受容体調節剤；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類縁体；選択的セロトニン再取り込み阻害薬；アロマターゼ阻害薬；ならびにそれらの製薬上許容される塩および混合物から選択される第２の薬剤との併用での本願特許請求の化合物の使用を包含するものである。

本発明の上記および他の態様は、本明細書の記載から明らかになろう。

定義
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の成分を所定量で含むもの、ならびに直接または間接に所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。

「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。

本明細書で使用される疾患の「治療」という用語は、疾患の予防、すなわちその疾患に曝露されるかその疾患の素因を有する可能性があるが、その疾患の症状をまだ経験したり示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状を発症させないようにすること；疾患の阻害、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の進行を停止または軽減すること；あるいは疾患の改善、すなわち疾患またはそれの臨床症状の退行を生じさせることなどがある。

本明細書で使用される「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を分解するプロセスを指す。

本明細書で使用される「塩基性条件」という用語は、反応媒体中での塩基の組み込みまたは使用を指す。ローリー−ブルンステッドの定義によれば、塩基とは、プロトンを受容する物質であり；あるいはルイスの定義によれば、塩基とは、電子対を与えて共有結合を形成することができる物質である。本発明で使用される塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンがあるが、それらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「酸性条件」という用語は、反応媒体中での酸の組み込みまたは使用を指す。ローリー−ブルンステッドの定義によれば、酸とはプロトンを供与する物質であり；あるいはルイスの定義によれば、酸とは、電子対を取り込んで共有結合を形成することができる物質である。本発明で使用される酸の例には、トリフルオロ酢酸などの強カルボン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの強スルホン酸、ならびに三フッ化ホウ素・エーテラートまたは塩化第一スズなどのルイス酸などがあるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「還元剤」という用語は、還元を行うことができる試薬を指す。還元は、あるカテゴリーからそれより低いものへの官能基または中間体の変換である。本発明で使用される還元剤の例には、トリエチルシラン、トリフェニルシランおよび水素化トリ−ｎ−ブチルスズなどのトリ有機シランまたはスタンナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。他の一般的な還元剤には、水素、ラネーニッケル、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「化学的に識別可能な」という用語は、同一ではないＲ^６置換基の一方をＨに変換し、他方のＲ^６置換基に影響を与えないような反応条件を当業者が選択することができるような特有の構造を有する２以上の同一ではないＲ^６置換基を指す。

本明細書で使用される場合の「アルキル」とは、所定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むものである。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」での場合のようなＣ１〜Ｃ１０とは、直鎖または分岐の配置での炭素原子数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個である基を含むものと定義される。例えば「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。

当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個もしくは２個の水酸基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖の１価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分岐の１価炭化水素基を意味する。ただし、水酸基が２個存在する場合、それらは両方が同一炭素原子上にあることはない。代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明は、式Ｉの化合物のＮ−オキサイド誘導体および保護誘導体をも含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を有する場合、その窒素原子は当業界で公知の方法によってＮ−オキサイドに変換することができる。式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含む基などの基を有する場合も、それらの基は好適な保護基で保護することができる。好適な保護基の総合的なリストは、グリーンらの著作に記載されている（T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981；その開示は、全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業界で公知の方法によって製造することができる。

アルキル置換基は、別段にて具体的に定義されていない限り、未置換であるか未置換であることができる。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはモルホリニル、ピペリジニルなどの複素環などから選択される１個以上の置換基で置換されていても良い。例えば置換基がオキソおよびＯＨであるジ置換アルキルの場合、その定義には−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ（Ｏ）などが含まれる。

「トリ有機シリル」という用語は、低級アルキル基またはアリール基またはそれらの組合せによって置換されたシリル基を意味し、１個の置換基が低級アルコキシ基であっても良い。トリ有機シリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニル−ｔ−ブチルメトキシシリルなどがある。

本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびヘテロアリール基は、１以上の水素原子が別の水素以外の基によって置き換わることでさらに置換されていても良い。それには、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルなどがあるが、それらに限定されるものではない。

「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を含む。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「オキシイミノ」という用語は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。「ケト」という用語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。「チオシアント」という用語は、−ＳＣＮを指す。

「置換（された）」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は、１箇所もしくは複数箇所で１以上の開示または特許請求の置換基部分によって独立に置換されていることができる。独立に置換されているとは、（２個以上の）置換基が同一でも異なっていても良いことを意味している。

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp.1119-1190に記載のもの）、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体およびそれらの混合物は本発明に包含される。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。例えば下記の化合物Ａに対する特許請求は、互変異構造Ｂを含むものであり、その逆も当てはまり、しかもそれらの混合物も含むものと理解される。

いずれかの可変因子（例：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３など）が、いずれかの構成要素に複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および可変因子の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能ないずれの環炭素原子にも結合可能であることを示している。環系が多環式である場合、その結合は、近位の環のみにある好適な炭素原子に結合するものとする。

当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。ある置換基がそれ自体複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいてその複数の基は、同一炭素上または異なる炭素上にあることができることは明らかである。「１以上の置換基で置換されていても良い」という表現は、「少なくとも１個の置換基で置換されていても良い」という表現と等価であると解釈すべきであり、そのような場合には好ましい実施形態は０〜３個の置換基を有する。

本開示を通じて使用される標準命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載して、それに続いて結合箇所方向に隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は下記のものと等価である。

本発明の化合物を選択するに当たって、当業界で通常の技術を有する者であれば、各種置換基、すなわちＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は化学構造の連結性について公知の原理と一致するように選択すべきであることは明らかである。

代表的な本発明の化合物は代表的には、αおよび／またはβ−エストロゲン受容体に対してサブミクロ量の親和性を示すのが普通である。従って本発明の化合物は、エストロゲン機能に関連する障害を患う哺乳動物を治療する上で有用である。

本発明の化合物は、ラセミ型または個々のエナンチオマーとして入手可能である。簡便のため、一部の構造は単一のエナンチオマーとして図示されているが、別段の断りがない限り、ラセミ型とエナンチオマー的に純粋なものの両方を含むものである。シスおよびトランス立体化学が本発明の化合物において示されている場合、留意すべき点として、その立体化学は別段の断りがない限り相対的なものと解釈すべきものである。例えば、（＋）または（−）の指定は、示されている絶対立体化学を有する指定の化合物を表すものと理解すべきである。

ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって個々のエナンチオマーに分離することができる。その方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。プロキラル中間体アニオンのエナンチオマープロトン化などの脱ラセミ化法も使用可能である。

本発明の化合物は、エストロゲンが介在する状態を治療する上で有用な他薬剤と併用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って、本発明はそのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであると理解すべきであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。エストロゲン介在状態を治療する上で有用な他の薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲が、基本的にはエストロゲン機能に関係する障害を治療する上で有用な医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。

本発明の化合物の製薬上許容される塩には、無機または有機酸から形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例えば従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造については、ベルグらの報告（Berg et al., ″Pharmaceutical Salts,″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19；参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細な説明がある。本発明の化合物の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般的には塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは好適な溶媒または各種組合せの溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機もしくは有機酸と遊離塩基とを反応させることで製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。

本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて下記の一般図式に従って製造することができ、後述の具体的な実施例によって例示される。しかしながら、下記実施例に記載の化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏単位である。

本明細書に関しては、下記の略称はここに示した意味を有する。

Ｂｎ＝ベンジル、
ＣＨＣｌ_３＝クロロホルム、
ＣｕＳＯ_４＝硫酸銅、
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＨＯＡｃ＝酢酸、
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＭＯＭ＝メトキシメチル、
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム、
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム、
ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム、
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム、
ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素、
ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン、
ＰＰＡ＝ポリリン酸、
ＰＴＡＢ＝トリメチルアンモニウムフェニルペルブロミド、
Ｐｙ＝ピリジン、
ｒｔ＝室温、
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水系、
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＩＰＳ＝トリイソプロピル、
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー、
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル。

本発明の化合物は、下記の図式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに従って製造することができる。

図式Ｉに関して言えば、示した文献法に従って製造することができる適切に官能化されたフェニルアセトフェノン誘導体を、フェニルトリメチルアンモニウム・トリブロミド（ＰＴＡＢ）での臭素化によって適切に官能化されたブロモ−フェニルアセトフェノン誘導体に変換することができる。次に、得られたブロミドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン塩基存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレンなどの溶媒中、−２０℃〜８０℃の温度で、反応が完結するのに要するだけの期間にわたって、文献の手順に従って製造することができる適切に官能化されたメルカプト−フェノール誘導体と反応させて、置換生成物を得ることができる。

この中間体を、トリフルオロ酢酸、トリフ酸などの有機酸、または三フッ化ホウ素・エーテラート、塩化第一スズなどのルイス酸、ならびにトリエチルシランのようなトリ置換シランなどの還元剤の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中で、−４０℃〜１００℃の温度にて、反応が完結するのに要する期間にわたって還元的に環化させて、新たに形成された環におけるアリール置換基の立体化学が専らシスである環化ジヒドロ−ベンゾオキサチインを得ることができる。

このアルコール中間体は、この時点でキラルクロマトグラフィーによって簡便に両方の光学対掌体に分割することができる。図式ＩＩに示した（２Ｓ，３Ｒ）の絶対配置を有する正の旋光性の異性体を、ＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＺ_２（ＮＺ_２は、やはり置換されていても良いピロリジンを表す）などのキラルピロリジノ−エタノール誘導体と、トリフェニルホスフィンなどのトリ置換ホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのジアゾジカルボキシレートと、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、０℃〜８０℃にて反応が完結するのに要する期間にわたって組み合わせるミツノブ反応プロトコールで反応させて、カップリング生成物を得ることができる。さらに留意すべき点として、このミツノブ反応はスピロ−アジリジニウム中間体を介して進行することから、通常は「正常」付加生成物およびキラル中心が連結基鎖の他の炭素、すなわち酸素原子の隣りの炭素にある「転位」生成物という２種類の生成物が生成する。ミツノブ反応における変数に関しては文献で十分に裏付けられており、参照によって本明細書に組み込まれる（Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1; Castro, B. R. Org. React. 1983, 29, 1; Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335）。

最後に、ミツノブ反応後に、グリーンらの著作（Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., Wiley, New York (1999)）などの標準的な文献にあるような適切な方法を用いて、いずれかの生成物から順次保護基を脱離させて、本発明の最終生成物を得ることができる。さらに、前記の化学をラセミ体でも行うことが可能であることも明らかである。

あるいは、図式ＩＩＩに示した異なる化学的方法を利用することで、図式ＩＩに示した転位生成物を除去することが可能である。そうして、図式 Ｉですでに説明したように、懸垂フェニル環にヨード基を有する適切に官能化されたジヒドロベンゾオキサチイン中間体を得ることができ、それを文献（例えば、Wolter, M.; Nordmann, G.; Job, G. E.; Buchwald, S. L. Org. Letters, 2002, 4, 973）に記載の方法で銅触媒カップリング反応にて特定のヒドロキシエチルピロリジン誘導体と反応させることができる。次に、フェノール性基の脱保護を、前述の方法に従って行うことができる。さらに、前記の化学をラセミ体でも行うことが可能であることも明らかである。

アッセイ
本発明化合物の有用性は当業者に公知の方法により簡単に調べることができる。その方法には以下に詳記するアッセイなどがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物について下記のアッセイで調べたところ、適切な活性を有することが認められた。

エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイを、トリチル化エストラジオールおよび組換え発現エストロゲン受容体を用いるシンチレーション近接アッセイとして計画する。全長組換えヒトＥＲ−αおよびＥＲ−β蛋白をバキュロウィルス発現系で産生させる。ＥＲ−αまたはＥＲ−β抽出物を６ｍＭ α−モノチオールグリセリンを含むリン酸緩衝生理食塩水で１：４００に希釈する。希釈した受容体調製液２００μＬずつを、９６ウェルのフラッシュプレート（Flashplate）の各ウェルに加える。プレートをサランラップ（Saran Wrap）で覆い、４℃で終夜インキュベートする。

翌朝、１０％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水２０μＬずつを９６ウェルプレートの各ウェルに加え、４℃で２時間インキュベートする。次に、プレートを２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、５０ｍＭ ＫＣｌおよび６ｍＭ α−モノチオールグリセリンを含む緩衝液２００μＬで洗浄する。これらの受容体でコーティングしたプレートでのアッセイの準備を行うため、９６ウェルプレートの各ウェルに同じ緩衝液１７８μＬを加える。次に、^３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μＬをプレートの各ウェルに加える。

０．０１ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度範囲にわたり、被験化合物を評価する。被験化合物原液は、アッセイでの試験に望まれる最終濃度の１００倍濃度で１００％ＤＭＳＯ中で調製しなければならない。９６ウェルの試験ウェルでのＤＭＳＯの量は１％を超えてはならない。アッセイプレートへの最終添加物は、１００％ＤＭＳＯ中で調製された被験化合物２μＬずつとする。プレートを密封し、室温で３時間経過させて平衡状態とする。９６ウェルプレートのカウンティングを行うためのシンチレーションカウンタでプレートのカウンティングを行う。

卵巣摘出ラットアッセイ
卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットアッセイでは、骨吸収および形成の亢進に関連する海綿質骨減少症（例えば、低い骨ミネラル密度［ＢＭＤ；ｍｇ／ｃｍ^２］）を誘発させるためにエストロゲン欠乏とする。ＢＭＤおよび骨吸収／形成の結果を用いて、女性が閉経期を経たときに起こる骨の変化をモデリングする。ＯＶＸラットアッセイは、エストロゲン欠乏性骨損を予防するための新規化学物質の効果を研究している主要な全ての学校および企業の研究室で用いている一般的なin vivoアッセイである。

６〜８月令のスプレーグ−ドーリー雌ラットの卵巣を摘出し、２４時間以内に媒体または各種用量の試験化合物での４２日間にわたる処置を開始する。未処置の擬ＯＶＸ群およびアレンドロネート処置群（０．００３ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回）または１７−β−エストラジオール処置群（０．００４ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回）を陽性対照として加える。試験化合物は経口、皮下または皮下に埋めたミニポンプを用いる注入により投与し得る。剖検の前に、骨検査蛍光色素のカルセイン（８ｍｇ／ｋｇを皮下注射）を用いるin vivo二重標識を行う。剖検時に、血液、大腿骨、脊椎骨体部切片および子宮を得る。

ＯＶＸラットアッセイの慣用のエンドポイントには、骨量、骨吸収および骨形成の評価が含まれる。骨量についてのエンドポイントは約２０％の網状骨を含む領域の遠位大腿骨幹端のＢＭＤである。約２５％の網状骨を含む脊椎骨切片もＢＭＤ測定のために使用し得る。ＢＭＤ測定は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ，Ｈｏｌｏｇｉｃ ４５００Ａ，マサチューセッツ州ウォルサムに所在）を用いて実施する。骨吸収についてのエンドポイントは骨コラーゲン分解産物である尿デオキシピリジノリン架橋（ｕＤＰＤ，ｎＭ ＤＰＤ／ｎＭクレアチニンで表示）である。この測定は市販されているキット（Ｐｙｒｉｌｉｎｋｓ，カリフォルニア州マウンテンビューに所在のＭｅｔｒａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施する。骨形成についてのエンドポイントはミネラル化表面およびミネラル付着率、骨芽細胞数の組織的体型測定および活性である。この測定は非脱灰化近位脛骨幹端の５μｍ標本を用い、半自動化システム（Ｂｉｏｑｕａｎｔ，テネシー州ナッシュビルに所在のＲ＆Ｍ Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ）を用いて実施する。同様のエンドポイントおよび各エンドポイントについての測定方法は閉経後女性で通常使用されている。

ラットコレステロール低下アッセイ
体重約２５０ｇのスプレーグ−ドーリーラット（５匹／群）にプロピレングリコールに溶解させた本発明化合物を４日間皮下投与した。１群のラット（５匹／群）には媒体のみを投与した。５日目に、ラットを炭酸ガスで安楽死させ、採血を行った。各サンプルについてコレステロールの血漿レベルを市販されているコレステロール測定キット（Ｓｉｇｍａ）を用いて定量した。

ＭＣＦ−７エストロゲン依存性増殖アッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ ＃ＨＴＢ−２２）は増殖のためにエストロゲンを必要とするヒト乳腺癌細胞である。ＭＣＦ−７細胞用増殖培地（ＧＭ）は１０％までウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充した最少必須培地（フェノールレッド非含有）である。ＦＢＳは唯一のエストロゲン源として機能し、ＧＭは細胞の完全増殖を支持し、細胞培養物の通常の増殖のために使用されている。ＦＢＳを１０％チャーコール−デキストラン処理ウシ胎仔血清（ＣＤ−ＦＢＳ）で置換した培地中にＭＣＦ−７細胞を入れたとき、細胞は分割を停止し、生きたまま残る。ＣＤ−ＦＢＳは検出レベルのエストロゲンを含まず、この血清を含有する培地はエストロゲン欠乏培地（ＥＤＭ）と称される。ＥＤＭにエストロジオールを添加すると、ＭＣＦ−７細胞の増殖が２ｐＭのＥＣ_５０で用量依存的に刺激される。

増殖ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭで複数回洗浄した後、内因性エストロゲンの細胞を排除するために培養物をＥＤＭ中に少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０ｕｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、試験化合物をＥＤＭで１０倍希釈シリーズで希釈し、前記希釈物２０μｌを細胞プレートの適当なウェル中の培地１８０μｌに添加して、試験化合物を更に１：１０希釈する。アッセイの４日目および７日目に培養物上清を吸引し、新鮮なＥＤＭおよび上記した試験化合物希釈物と置換する。適当な対照が８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止する。この時点で、培養物上清を吸引し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、洗浄液を吸引し、各ウェルのタンパク質含量を測定する。それぞれの薬物希釈物を最低５個のウェルで測定する。このアッセイにおける試験化合物の希釈範囲は０．００１〜１０００ｎＭである。上記フォーマットのアッセイを使用して、試験化合物のエストラジオール作働薬活性を調べる。

試験化合物の拮抗薬活性を評価するために、ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭにおいて少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０ｕｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、３ｐＭエストラジオールを含有する新鮮培地中の試験化合物を細胞に添加する。アッセイの４日目および７日目に培養物上清を吸引し、３ｐＭエストラジオールおよび試験化合物を含有する新鮮ＥＤＭと置換する。適当な対照が８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止し、各ウェルのタンパク質含量を上記のように測定する。

ラット子宮内膜症モデル
動物：
種：Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、
系統：スプレーグ−ドーリーＣＤ、
供給業者：チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）、
性別：雌、
体重：２００〜２４０ｇ。

ラットをポリカーボネート製ケージに１匹ずつ入れ、テクラド・グローバル飼料２０１６（Teklad Global Diet 2016, Madison, MI）およびボトル逆浸透精製したＨ_２Ｏを自由に摂取させる。ラットは昼夜１２時間ずつのサイクルで維持する。

ラットをテラゾール（Telazol；商品名）（２０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）およびオキシモルヒネ（２０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を用いて麻酔し、滅菌布上に背腹方向に置く。下に置いた循環水ブランケットを用いて体温を維持する。手術部位をクリッパーで剃髪し、ブタジエン／イソプロピルアルコールまたはデュラプルプ（Duraprp；登録商標、３Ｍ）で３回清浄する。切開域を滅菌布で覆う。

無菌法を用いて、皮膚、皮下および筋肉層を介して５ｃｍ正中底腹部切開部分を作成する。両側の卵巣を摘出する。左子宮血管を結紮し、左子宮角の７ｍｍ切片を切除する。子宮を４〜０腸縫合で閉じる。子宮筋層を無菌的に子宮内膜から分離し、５×５ｍｍにトリミングする。子宮内膜のトリミング部分を腹膜壁と反対の切片の上皮ライニングを有する腹膜壁に移す。移植した子宮内膜組織を滅菌６−０シルクを用いて体壁の４隅で縫合する。腹部筋肉層を滅菌４−０クローミック腸線を用いて閉じる。皮膚切開部を滅菌ステンレス外科クリップを用いて閉じる。滅菌９０日徐放エストロゲンペレット（Innovative Research of America，０．７２ｎｇ／ペレット；２００〜２５０ｐｇ／ｍｌの循環エストロゲン当量）を背面側方肩甲骨域の皮下に移植する。無菌の移植可能なプログラム化温度トランスポンダー（ＩＰＴＴ）（デラウェア州シーフォードに所在のＢＭＤＳ）を背側肩甲骨域に皮下注入する。完全に歩行可能になるまでラットを観察し、手術から静かに３週間回復させる。

子宮内膜組織を移植してから３週間後、動物を無菌外科部位作成および技術を用いて再び開腹する。移植片のグラフト許容性について評価し、部位をカリパスを用いて測定し、記録する。拒絶したグラフトを有する動物は研究から除く。１群当たりの平均外植片容量が同程度となるように動物を選択する。

第２回の開腹から１日目に薬物または媒体（対照）処置を開始し、１４日間続ける。体温をＢＭＤＳスキャナーを用いて１日おきに１０：００に測定する。

１４日の処置期間の最後に、動物に過剰量のＣＯ_２で屠殺する。循環エストロゲンレベルを測定するための血液を心穿刺により採取する。開腹し、移植片を検査し、測定し、切開し、湿潤重量を測定する。右子宮角を切開し、湿潤および乾燥重量を記録する。

実施例
（実施例１）
４−ベンジルオキシ−２−メルカプト−フェノールの製造

段階Ａ
チオ尿素（２６．６６ｇ、０．３５ｍｏｌ）の２Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）溶液に、１，４−ベンゾキノン（２５．０４ｇ、０．２３ｍｏｌ）の酢酸（３５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗で加えた。得られたコハク色溶液を室温で３５分間撹拌し、窒素下に１１０℃で３時間加熱した。反応液を氷浴で冷却したところ、淡ラベンダー色の固体が溶液から析出した。得られた混合物を０℃で１６時間保管した。沈殿を減圧濾過によって回収し、酢酸エチルに再度溶かした。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を淡ラベンダー色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０５（ｂｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）。

段階Ｂ
段階Ａからのチオ炭酸化合物（１７．４７ｇ、０．１０ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で、窒素下に炭酸セシウム（５４．３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、次に臭化ベンジル（１４．８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。反応液は暗緑色混合物となった。１時間後、原料のうちの約１０〜２０％が残っていた。反応液をさらに１時間撹拌してから、反応液を酢酸エチルと氷水との間で分配した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ、５Ｈ）。

段階Ｃ
段階Ｂからの保護チオ炭酸化合物（１５．１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液に、窒素を２０分間吹き込んでから、５Ｎ水酸化ナトリウム（４７ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素吹き込みを続けて行いながら、反応液を室温で撹拌した。１時間後、反応液を冷却して０℃とし、２Ｎ塩酸（１１６ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡緑色反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡緑色／黄色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：４．９（ｓ、２Ｈ）、６８８（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ、５Ｈ）。

（実施例２）
２−フルオロ−３−メルカプト−ヒドロキノンの製造

段階Ａ
低温温度計、Ｎ_２ラインおよび滴下漏斗を取り付けた１リットルの三頸フラスコに、１，４−ジメトキシ−２−フルオロベンゼン（２０．４２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を入れた。固体を蒸留ＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶かし、冷却して内部温度を−７４℃とした。次に、Ｎ_２下に滴下漏斗で２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（６３ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を２５分間かけて加えた。反応液を−７５℃に３０分間維持してから、固体硫黄（５．０１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応混合物の窒素吹き込みをこの時点で開始し、反応を通じて続けた。内部温度が−６５℃まで上昇したが、すぐに再度冷却されて−７５℃となった。反応温度を−７５℃で３０分間維持した。その時点で、ドライアイス／アセトン浴中の過剰のドライアイスを除去して、反応液を徐々に１．５時間かけて昇温させて−２０℃とした。Ｎ_２を強く吹き込みながら、反応液の色が淡黄色に変色するまで２Ｎ ＨＣｌで反応停止した。反応液の内部温度を上昇させて１０℃とした。反応液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。黄色残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。^１Ｈ６００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ）。

段階Ｂ
段階Ａで得られたチオフェノール（１０．６６ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液にＮ_２下に０℃で、１Ｍ ＢＢｒ_３のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２２７ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を用いて１０分間かけて加えた。反応溶液へのＮ_２吹き込みを続けた。０℃で１時間撹拌後、冷２Ｎ ＨＣｌで反応をゆっくり停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた明紫色固体を、それ以上精製せずに用いた。^１Ｈ６００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、１Ｈ）。

（実施例２Ａ）
下記化合物の製造

段階Ａ
実施例２からの粗フルオロメルカプタン（１２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、窒素を吹き込みながら、室温で１，１−カルボニルジイミダゾール（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、次に触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応液を１０分間撹拌し、酢酸エチルと氷／２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して淡黄色固体を得た。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を白色固体として得た（１．９１ｇ、８３％）。^１Ｈ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．００〜７．０２（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｂ
段階Ａから得られた取得物（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下に０℃で炭酸セシウム（６．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化ベンジル（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間の高撹拌後、反応液を濾過して炭酸セシウムを除去した。濾液を酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌ／氷との間で分配した。有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、所望の生成物を得た（１．１７０９ｇ、４２％）。^１Ｈ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．００〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４４（ｍ、５Ｈ）。

段階Ｃ
実施例１段階Ｃに記載の手順を用い、前記チオ炭酸化合物（１．１７０９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、遊離のチオールに変換した。その粗取得物を、それ以上精製せずに用いた。^１Ｈ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、５Ｈ）。

（実施例３）
２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−アセトフェノンの製造

ナポリタノらの報告（E. Napolitano, et al., Gazz. Chim. Italia, 1988, 118, 101）に記載の手順に従って、窒素雰囲気下にアニソール（７０ｇ、０．６４ｍｏｌ）、３−メトキシフェニル酢酸（１００ｇ、０．６ｍｏｌ）およびＰＰＡ（２ｋｇ）の混合物を７５℃で７５分間機械撹拌した。冷却した赤色反応混合物を氷水にゆっくり投入し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。この取得物は、ヘキサン−塩化メチレン（２：１）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（Biotage）によって精製することができる。^１Ｈ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）および８．０２（ｄ、２Ｈ）。

（実施例４）
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−アセトフェノンの製造

実施例３で得られた２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシ−アセトフェノン（１４８．４ｇ、０．６ｍｏｌ）およびピリジン・ＨＣｌ（４６０ｇ、３．９８ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下に１８４℃で３．５時間加熱した。その後、追加のピリジン塩酸塩１１ｇを加え、混合物をさらに１．８時間加熱した。追加のピリジン塩酸塩１２．５ｇを加え、さらに１．５時間後に、反応液を氷浴で冷却し、氷／Ｈ_２Ｏを加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を２Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた褐色残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage）によって精製して、黄色固体としての所望の生成物、およびモノメトキシ生成物を得た。後者は再利用可能であると考えられる。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）ｐｐｍ（δ）：４．１８（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）および７．９７（ｄ、２Ｈ）。

（実施例５）
フェニル−アセトフェノン誘導体についての保護基手順

４′−メトキシメチルオキシ−２−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）アセトフェノン（５ａ）の製造
段階Ａ
脱水４，４′−ジヒドロキシ−デスオキシベンゾイン（Poirier, D. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1115に記載の方法に従って製造し、トルエンとともに共沸させたばかりのもの）３．０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに無希釈のジイソプロピルエチルアミン５．７ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ）を加えた。その撹拌溶液に、クロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）１．２５ｍＬ（１９．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷水浴を外し、混合物を窒素雰囲気下にさらに１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、生成物を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．０（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ
段階Ａから得た生成物（４２３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにトリイソプロピルシリルクロライド［ＴＰＳ−Ｃｌ］（３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに２〜３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）．６．８２（ｄ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、１８Ｈ）。

上記実験段階の一つまたは両方を用いて、以下の化合物を製造した。

５ｂ：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリイソプロピルオキシ−アセトフェノン
実施例４からのケトン（８．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）溶液を用い、０℃でＮ_２下に、ヒューニッヒ塩基（８．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＩＰＳＣｌ（９．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２５分間撹拌後、反応液を氷／２Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ、１８Ｈ）、１．３０（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、６．７７〜６．８２（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）。

５ｃ：４−メトキシメチルオキシ−２−（３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−アセトフェノン
実施例４からの取得物および最終クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、８５：１５）を用いて、生成物を得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０７（ｄ、１８Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）および５．２２（ｓ、２Ｈ）。

５ｄ：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリイソプロピルオキシ−アセトフェノン
実施例４からの取得物を用いて、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノンを製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｄ、１８Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）。

５ｅ：２−（４−アセトキシ−フェニル）−４−トリイソプロピルオキシ−アセトフェノン
実施例５からのケトン５ｄ １０．６７ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、ヒューニッヒ塩基（６．３ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にその順序で加えた。２５分間撹拌後、反応液を酢酸エチルと氷／２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮して、所望の生成物を橙赤色固体として得た。固体をトルエンとともに共沸させ、それ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｄ、１８Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）。

（実施例６）
フェニル−アセトフェノン誘導体の臭素化手順

４′−メトキシメチルオキシ−および４′−ヒドロキシ−２−ブロモ−２−（４−トリイソプロピルオキシ−フェニル）−アセトフェノン（６ａ、ｂ）の製造
実施例５段階Ｂからの生成物０．５ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにトリメチルフェニルアンモニウム・パーブロミド（ＰＴＡＢ）０．３９ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷水浴を外し、混合物をさらに１時間撹拌した。溶液を濾過し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒除去によって、ブロモ−ケトン類の混合物（ＭＯＭ基が一部で脱離）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

６ａ：ＭＯＭ基を有するブロモケトン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、１８Ｈ）；
６ｂ：ＭＯＭ基がないブロモケトン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、１８Ｈ）。

別法として、混合物を１時間撹拌した後、４８％ＨＢｒ数滴を混合物に加え、薄層クロマトグラムでメトキシメチル（ＭＯＭ）基の脱離が完了していることが示されるまで、それをさらに撹拌して、４′−ヒドロキシ−２−ブロモ−２−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−アセトフェノン６ｂのみを得た。

６ｃ：４′−ヒドロキシ−２−（３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−アセトフェノンの製造
実施例５からの４′−メトキシメチルオキシ−２−（３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−アセトフェノン（５ｃ）４０．７ｇ（０．０９５ｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに固体トリメチルアンモニウムフェニル・パーブロミド３７．５ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を一気に加えた。氷水浴を外し、反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下にてさらに４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル、氷、ブライン、５％チオ硫酸ナトリウムチオ水溶液および飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥して粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０７（ｄ、１８Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）および６．３（ｓ、１Ｈ）。

前記の手順を用いて、以下の化合物を製造した。

６ｄ：４−トリイソプロピルシリルオキシ−２−ブロモ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−アセトフェノン
実施例５からの４−トリイソプロピルシリルオキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−アセトフェノン（５ｂ）８．９３ｇ（２３ｍｍｏｌ）を用いて、粗４−トリイソプロピルシリルオキシ−２−ブロモ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−アセトフェノンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１０（ｄ、１８Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）。

６ｅ：４−トリイソプロピルシリルオキシ−２−ブロモ−２−（３−アセトキシフェニル）−アセトフェノン
実施例５で製造したケトン５ｅを用い、所望の生成物を橙赤色油状物として得て、それ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｄ、１８Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）。

６ｆ：４−ヨード−２−ブロモ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−アセトフェノン
３−ベンジルオキシベンジルマグネシウムクロライドとｐ−ヨード安息香酸のワインレブアミドの反応によって製造したケトン（１．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用い、所望の生成物を無色油状物として得て、それ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）。

（実施例７）
チオケトン類の製造

２−（２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−（３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−アセトフェノン（７ａ）の製造
２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシチオフェノール２３．２ｇ（０．０９９ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１３．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の混合物のモレキュラーシーブス乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素の不活性雰囲気下にて０℃で撹拌しながら、それに約０．０９５モルの実施例６からの粗２−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシメチルオキシ−アセトフェノン（６ｃ）のモレキュラーシーブス乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。得られた反応混合物をさらに３時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ／氷／水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル抽出液を水で３回、最後にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥して粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０７（ｄ、１８Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）および５．６（ｓ、１Ｈ）。

上記の手順を用い、以下の化合物を製造した。

７ｂ：２−（２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−アセトフェノン
実施例６からのブロモケトン６ｂおよび実施例１からのメルカプタンを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、７Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、１８Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ６１６（Ｍ^＋＋１）。

７ｃ：２−（２，５−ジヒドロキシ−６−フルオロ−フェニルチオ）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アセトフェノン
実施例２からの粗チオール（１３．３１ｇ、８３ｍｍｏｌ）および実施例６で製造した粗ブロモケトン６ｄ（６４ｍｍｏｌ）の溶液を用い、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に所望の生成物を黄色泡状物として得た。

_１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０９（ｄ、１８Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｂｄ、１Ｈ）、４．９１（ｂｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜７．１７（ｍ、８Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）。

７ｄ：２−（２，５−ジヒドロキシ−６−フルオロ−フェニルチオ）−２−（３−アセトキシ−フェニル）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アセトフェノン
実施例２からの粗チオールおよび実施例６で製造した粗ブロモケトン６ｅの溶液を用い、所望のカップリング生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｄ、１８Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）。

７ｅ：２−（２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−フェニルチオ）−２−（３−アセトキシ−フェニル）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−アセトフェノン
実施例２からの粗チオールおよび実施例６で製造した粗ブロモケトン６ｆの溶液を用い、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に所望のカップリング生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．９５〜４．９９（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９〜６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、１０Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）。

（実施例８）
ジヒドロ−ベンゾオキサチイン類形成の一般的手順

（＋）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−３−｛３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノール（８ａ）の製造
実施例７で製造した粗２−（２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−（３−トリ−イソプロピルシリルオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−アセトフェノン（７ａ）約９７ｍｍｏｌの塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに無希釈のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１１１ｇ（９７０ｍｍｏｌ）を窒素の不活性雰囲気下に加えた。その撹拌混合物に０℃で、無希釈のトリエチルシラン（ＴＥＳ）３４ｇ（２９１ｍｍｏｌ）を滴下し、約２時間後に追加のＴＥＳ２０ｍＬを加えて、反応を完結させた。混合物をさらに２時間撹拌した。少量サンプルの後処理および残留物のプロトンＮＭＲ試験を行うことで、反応が完結していることを確認した。反応混合物を、酢酸エチル／ブライン／氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウムと最後にブラインで再度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製（Biotage）によって、生成物を黄色油状物として得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０７（ｄ、１８Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）および５．４９（ｄ、１Ｈ）。

１ｍＬ／分でのヘプタン−イソプロパノール（８５：１５）を溶離液とするダイセル・ケミカル・インダストリーズ（Daicel Chemical Industries, Ltd.）から入手可能なキラルパック（Chiralpak（商標））ＡＤ（商標名）４．６×２５０ｍｍカラムでのキラルクロマトグラフィーによって、正の旋光性のエナンチオマーを得た。保持時間＝５．２分；［α］_Ｄ＝＋２４０．５°（ｃ＝１．０４５、ＭｅＯＨ）。

上記の手順を利用して、以下の化合物を製造した。

８ｂ：４−（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノール
実施例７からのチオケトン７ｂを用い、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、４Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、１８Ｈ）。

このラセミ体のジヒドロベンゾオキサチインの各エナンチオマーを、３０％イソプロパノール／ヘキサンを溶離液とするダイセル・ケミカル・インダストリーズ社から入手可能なキラルパック（登録商標）ＡＤ（商標名）カラムを用いるキラルクロマトグラフィーによって得た。所望の先に溶出する異性体：［α］_Ｄ＝＋１８４．４（ｃ＝０．７２５、ＭｅＯＨ）；遅れて溶出する異性体：［α］_Ｄ＝−１８８．５（ｃ＝０．７４、ＭｅＯＨ）。

８ｃ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−｛４−［トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール
実施例７からのチオケトン７ｃを用い、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、所望のジオールをオフホワイト泡状物として得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ、１８Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８〜６．９７（ｍ、１０Ｈ）。

８ｄ：５−フルオロ−６−（ベンジルオキシ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（４−ヨードフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン
実施例７で製造した付加物７ｅ（２．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を原料とし、手順にわずかに変更を加えて、０℃〜室温で５時間撹拌し、０℃で１５時間保存した後に粗生成物を単離した。溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行うことで、所望の生成物を白色の粘着性ガム状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、６．４８〜６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．７１〜６．８４（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ、１０Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）。

８ｅ：酢酸４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−３−イル）フェニル
実施例７で製造したチオケトン７ｄを用いて、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｄ、１８Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．８６（ｍ、１０Ｈ）。

８ｆ：５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール
８ｅ（１００．３６ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１リットル）溶液に０℃で窒素下にて、水素化ホウ素トリエチルリチウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（５６１ｍＬ）を滴下漏斗で４５分かけて加えた。５分間撹拌後、ＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によるモニタリングで原料が消費されるまで、追加のスーパーハイドライド（super-hydride）１６０ｍＬを２０ｍＬずつ反応液に加えた。計１時間１５分後、冷２Ｎ ＨＣｌで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製によって、所望の生成物を黄色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｄ、１８Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、６Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）。

８ｇ：４−（５−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル｝フェノキシ）（トリイソプロピル）シラン
実施例９段階Ａで説明した手順を用い、化合物８ｆを所望の生成物である黄褐色固体に変換した。粗取得物をトルエンと共沸させ、それ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｄ、１８Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４〜６．７９（ｍ、７Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）。

８ｈ：４−（５−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）−３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノール
実施例９段階Ｂに説明した手順を用い、化合物８ｇを所望の生成物８ｈに変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８〜６．９６（ｍ、１０Ｈ）。

８ｉ：６−（ベンジルオキシ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（４−ヨードフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン
実施例７に記載の方法に従って製造した必要なチオケトンを用い、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．８２〜６．４（ｍ）、６．５６（ｔ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｑ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ）。

（実施例９）
下記化合物のキラル製造

（＋）−４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）−３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル｝フェノールの製造
段階Ａ
実施例８から得た生成物８ｃ（５．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にＮ_２下で０℃にて、ＭＯＭＣｌ（１．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、次に９５％ＮａＨ（０．６１６４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液は暗緑色となったが、時間経過とともに黄色／褐色となった。１時間撹拌後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、反応はほぼ完結しているように見えた。追加のＭＯＭＣｌ（１ｍＬ）を加えて、反応を完結させた。１５分後、反応液をＥｔＯＡｃと氷／水との間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、それ以上精製せずに用いた。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１０（ｄ、１８Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７〜７．０３（ｍ、１０Ｈ）。

段階Ｂ
段階Ａからの単離物（１０ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下０℃でＡｃＯＨ（０．７６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、次に１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応が完結し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５〜７．０８（ｍ、１０Ｈ）。

ラセミ体のベンゾオキサチインを、２０％ｉＰｒＯＨ／ヘプタンを溶離液として用いる（４００ｍＬ／分）ダイセル・ケミカル・インダストリーズ社から入手可能なキラルセル（登録商標）ＯＤ（商標名）カラム（直径１５０ｍｍ）でのキラルクロマトグラフィーによって分割した。先に溶出する異性体は、ＰＤＲ−キラルレーザー旋光計によって（＋）エナンチオマーであることが確認された。

（実施例９Ａ）
下記化合物のキラル製造

実施例８からのラセミ体のベンゾオキサチイン８ｈを、３１０ｎｍでモニタリングを行い、溶離液としてイソオクタン：イソプロパノール５０：５０（３００ｍＬ／分）を用い、１回注入当たりラセミ体約２．５ｇを注入するキラルパックＡＤ１００×２５０ｍｍカラムでのキラルクロマトグラフィーによって分割した。（＋）エナンチオマーは８．８分で溶出し、（−）エナンチオマーは１３．５分で溶出した。

分析条件：キラルセルＯＤ４．６×２５０ｍｍカラム、ヘプタン：イソプロパノール８０：２０、流量１ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ。（−）エナンチオマーは８．１分で溶出し、（＋）エナンチオマーは９．７分で溶出した。

（実施例１０）
ジヒドロ−ベンゾオキサチイン誘導体の製造

１−｛（１Ｓ）−２−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−３−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝ピロリジン（１０ａ）の製造
段階Ａ
実施例８から得た（＋）−４−（（２Ｓ，３Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−３−｛３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル）フェノール（８ｂ）２４２．６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ピロリジノ−１−プロパノール（１５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）２３９μＬ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液をさらに１８．５時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル／２Ｎ ＨＣｌの間で分配した。有機相を分離し、ブラインおよび飽和重炭酸ナトリウムの混合物で洗浄し、再度ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、展開液として酢酸エチルを用いるプレート層シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＬＣ）によって精製して、正常生成物（ＮＭＲは下記の表で示してある）および転位生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．９〜６．７（ｍ、１０Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、１８Ｈ）。

上記手順および適切なキラルピロリジン−エタノール誘導体を用いて、以下の化合物を製造した。

段階Ａ
実施例９で製造したキラル取得物および適切なキラルピロリジン−エタノール誘導体を用いて上記手順を利用して、以下の化合物を製造した。

（実施例１０Ａ）
下記化合物の製造

還流冷却管を取り付けたフラスコに、実施例８から得られたヨードベンゾオキサチイン８ｄ（０．０４４６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を入れ、次にヨウ化銅（０．００１７ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、２，２′−ジピリジル（０．００１６ｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０２８４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。そして、キシレン（０．５ｍＬ）をフラスコに加え、次に（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロパン−１−オール（０．０４８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を脱気し、窒素下に１４０℃で２１時間加熱した。反応液をトルエンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルと氷／２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を回収し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。粗取得物を、１０％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を橙赤色泡状物として得た。

（実施例１０Ｂ）
下記化合物の製造

同様に、実施例１０Ａに記載の手順に従い、実施例８からのヨードベンゾオキサチイン誘導体８ｉを用いて、上記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５〜７．３（ｍ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｑ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０（ｔ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｔ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。

（実施例１１）
ジヒドロ−ベンゾオキサチイン類の製造

（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルプロピル］オキシ｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール（１１ａ）の製造
段階Ａ
実施例１０段階Ａで生成した化合物１０ａ １０２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、パラジウムブラック３０．６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム１８１．２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（３ｍＬ）ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（７：２：１）中混合物を撹拌しながら、８０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過して触媒を除去し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（７：２：１）で十分に洗浄し、濾液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥して粗生成物を得た、それを精製せずに用いた。

段階Ｂ
段階Ｂで生成した脱ベンジル化生成物（８７．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ ４９．２μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）を撹拌しながら、それに２８１μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインとの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１）を用いるプレート層シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た（ＮＭＲは下記の表にある）。

段階Ｃ
実施例１０の段階ＡからのＭＯＭ保護含フッ素付加物を用いて、ＭｅＯＨ溶液を２Ｎ ＨＣｌで処理し、Ｎ_２下にて８０℃で４５分間加熱した。反応をＥｔＯＡｃおよび氷／飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。塩化メチレン／メタノール（９：１）または塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）のいずれかを溶離液として用いるプレート層シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表に列記した以下の化合物を得た。

上記の手順を用い、以下の化合物を製造した。

（実施例１１Ａ）
下記化合物の製造

実施例１０Ａから得たベンゾオキサチイン（０．０２７６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）中混合物に、窒素下でヨードトリメチルシラン（０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルミニウムホイルで包み、室温で１９．５時間撹拌した。チオ尿素（０．０１４１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。メタノールで反応停止し、酢酸エチルと氷／飽和重炭酸ナトリウム／５％チオ硫酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）ｐｐｍ（δ）：０．９９（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、６．７１〜６．８３（ｍ、８Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）。

（実施例１２）
２（Ｓ）−ピロリジニル−プロパン−１−オールの製造

（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（１１．２７ｇ、０．１５ｍｏｌ、アルドリッチ（Aldrich））の脱水アセトニトリル（１．５Ｌ）溶液に炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加え、次に１，４−ジブロモブタン（１７．９ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。得られた混合物を２４時間還流させ、冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して麦わら色の固体を得た。それを塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かし、再度減圧下に濃縮して、麦わら色の固体を得た。生成物の臭化水素酸塩と遊離塩基の混合物であると考えられるその粗取得物を、再度塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かした。固体炭酸カリウムおよびその混合物を、３時間高撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮して、麦わら色固体を得た。まだ部分的に臭化水素酸塩であると考えられるその固体を、塩化メチレン（１５０ｍＬ）と飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。層（上層は有機層、下層は水層）を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して琥珀色油状物を得た。その粗生成物を、短塔での減圧蒸留によって精製して、標題化合物を無色液体として得た（沸点５３〜５４．５℃／１．５ｍｍＨｇ）。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ）δ３．５９および３．３６（２Ｈ、２ｄｄ、Ｊ＝４，１０Ｈｚ、Ｈ_１）、２．６４〜２．７２（１Ｈ、ｍ、Ｈ_２）、２．５４〜２．６２（４Ｈ、ｍ、Ｈ_２′およびＨ_５′）、１．７２〜１．８０（４Ｈ、ｍ、Ｈ_３′およびＨ_４′）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ_３）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｅ１３０（Ｍ＋Ｈ）、１１２（Ｍ−ＯＨ）。［α］_Ｄ＋０９°
（実施例１３）
２（Ｓ）−（３−（Ｒ）−メチルピロリジニル）−プロパン−１−オールの製造
手順Ａ

（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（３．１０ｇ、０．０４１ｍｏｌ、アルドリッチ）および炭酸カリウム（１１．４２ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（３２５ｍＬ）中混合物に、２−（Ｒ）−メチル−１，４−ジブロモブタン（９．５０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２１時間還流させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して油状固体残留物を得た。エーテル（２００ｍＬ）および飽和炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、次に固体を全て溶解させる上で丁度十分な水を加えた。層（上層が有機層で、下層が水層）を分液し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムおよび炭酸カリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色液体を得た。その粗生成物を、短塔の減圧蒸留によって精製して、標題化合物を無色液体として得た（４．０ｇ、沸点５４〜５７℃／約３ｍｍＨｇ）。この取得物の一部（２．３１ｇ）を、１０：７：２：１酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：トリエチルアミンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物を無色液体として得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ）３．５７および３．３３（２Ｈ、２ｄｄ、Ｊ＝５、１０Ｈｚ、Ｈ_１）、３．０６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、９Ｈｚ、Ｈ_２′ａ）、２．６８〜２．７３（１Ｈ、ｍ、Ｈ_２）、２．６６〜２．７０および２．５８〜２．６２（４Ｈ、２ｍ、Ｈ_５′）、２．１８〜２．２６（１Ｈ、ｍ、Ｈ_３′）、２．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７、９Ｈｚ、Ｈ_２′ｂ）、１．９４〜２．０２および１．３０〜１．３８（４Ｈ、２ｍ、およびＨ_４′）、１．０２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ_３′Ｍｅ）、１．０１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ_３）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｅ１４４（Ｍ＋Ｈ）、１２６（Ｍ−ＯＨ）。［α］_Ｄ−０．５°。

手順Ｂ
段階１：（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチルピロリジン−２，５−ジオン

２−（Ｒ）−メチルコハク酸（１３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の熱トルエン（１．０リットル）溶液（約１００℃）（注：この酸は、室温では溶けないで、加熱すると溶ける）に、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（７．８０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、に加えた。．得られた白濁混合物をディーン−スタークトラップ下に２４時間還流させた（２リットルの加熱マントル；バリアック設定４５）。得られた混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮して油状物を得た。粗イミドを、最初の１．５リットルを流した後に５０ｍＬずつの分画を回収する２：１ヘキサン：アセトン（注：粗生成物はこの溶媒にはあまり溶解性が高くなかった。そこで、粗生成物をアセトン（１２５ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（５０ｇ）に吸着させ、それを充填カラムの頂部に置いた）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６５×２８０ｍｍカラム）によって精製して、純粋なイミド（分画９〜３０）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ）δ４．２８〜４．３８（１Ｈ、ｍ、Ｈ_１′）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７，１２Ｈｚ、Ｈ_２′ａ）、３．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３，１２Ｈｚ、Ｈ_２′ｂ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７，９Ｈｚ、Ｈ_４α）、２．８０〜２．８８（１Ｈ、ｍ、Ｈ_３）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、Ｈ_４β）、１．３４および１．３３（６Ｈ、２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ＣＨ_３）。

段階２：キラル分取ＨＰＬＣ
６０バールで充填したキラルパックＡＤ１００×２５０ｍｍカラムで、流量３００ｍＬ／分の３０％ＩＰＡ／イソオクタンで溶離を行い、２２０ｎｍでモニタリングをし、５０：５０ＨＥＰＴ／ＩＰＡに溶解させたサンプル１ｇずつを注入しながら、前記イミドのキラル分取ＨＰＬＣを行った。少量成分のジアステレオマーの保持時間は約８．４分でああり、正の旋光性の主要成分ジアステレオマーは約１０．８分であった。

段階３：（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロパン−１−オール

（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−３−メチルピロリジン−２，５−ジオン（８．２６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の脱水エーテル（５６５ｍＬ）溶液を冷却し（氷浴）、それに水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍエーテル溶液９６ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を氷浴で冷却しながら、水（３．７ｍＬ）をゆっくり滴下し（注意：激しい反応、ガス発生）、次に１５％ＮａＯＨ（３．７ｍＬ）および追加の水（１１．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を１５分間高撹拌し、１５分間超音波処理し、濾過した。回収した固体をエーテルで洗浄し（１２５ｍＬで２回；１５分間高撹拌してから、１５分間超音波処理し、濾過した）、合わせた濾液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去して明黄色油状物を得た（５．７６ｇ）。粗生成物を、最初の７５０ｍＬを流した後に５０ｍＬずつの分画を回収する１０：７：２：１酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：トリエチルアミンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６５×２２２ｍｍカラム）によって精製して、純粋な生成物（分画６〜５０）を明黄色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ）δ３．５４および３．３２（２Ｈ、２ｄｄ、Ｊ＝５，１０Ｈｚ、Ｈ_１）、３．３０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、２．８３および２．１１（２Ｈ、２ｄｄ、Ｊ＝８，８Ｈｚ、Ｈ_２′）、２．６２〜２．６７および２．５４〜２．５９（２Ｈ、２ｍ、Ｈ_５′）、２．６５〜２．６８（２Ｈ、ｍ、Ｈ_２）、２．１５〜２．２４（１Ｈ、ｍ、Ｈ_３′）、１．９２〜１．９８および１．２８〜１．３４（２Ｈ、２ｍ、Ｈ_４′）、１．００（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ＣＨ_３）；^１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、１５０ＭＨｚ）δ６４．５４、５８．０２、５７．４６、４８．８７、３２．４５、３１．６７、２０．２４、１２．４９；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｅ１４４（Ｍ＋Ｈ）。［α］_Ｄ−０．５（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ中）。

（実施例１４）
２（Ｓ）−（３−（Ｓ）−メチルピロリジニル）−プロパン−１−オールの製造

（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（０．８８２ｇ、０．０１２ｍｏｌ、アルドリッチ）および炭酸カリウム（３．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（９２ｍＬ）中混合物に、２−（Ｓ）−メチル−１，４−ジブロモブタン（２．７０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（８ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２２時間還流させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して油状白色固体を得た。塩化メチレン（５０ｍＬ）および飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、次に固体を全て溶解させるのに丁度十分な水を加えた。層（上層が有機層であり、下層が水層）を分液し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムおよび炭酸カリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して明黄色液体を得た。この粗生成物を、１０：７：２：１酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：トリエチルアミンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色液体として得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ）３．５２および３．３２（２Ｈ、２ｄｄ、Ｊ＝５，１０Ｈｚ、Ｈ_１）、３．３６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、２．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ_２′ａ）、２．５４〜２．５８（１Ｈ、ｍ、Ｈ_２）、２．６６〜２．７２および２．５６〜２．６２（４Ｈ、２ｍ、Ｈ_５′）、２．１３〜２．２１（１Ｈ、ｍ、Ｈ_３′）、２．０８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ_２′ｂ）、１．９２〜２．００および１．２５〜１．３３（４Ｈ、２ｍ、およびＨ_４′）、１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ_３′Ｍｅ）、０．９９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ_３）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｅ１４４（Ｍ＋Ｈ）、１２６（Ｍ−ＯＨ）。［α］_Ｄ＋３．４°。

（実施例１５）
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４ジメチルピロリジン−１−イル］プロパン−１−オール、（２Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４ジメチルピロリジン−１−イル］プロパン−１−オールおよび（２Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４ジメチルピロリジン−１−イル］プロパン−１−オールの製造

段階１
２，３−ジメチルコハク酸（２１．２ｇ、１４５．１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８０ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流した。得られた溶液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、３回濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、濾過し、濃縮してオフホワイト固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲは生成物の１：１．５シス：トランス混合物を示しており、粗混合物をそれ以上精製せずに用いた。

段階２
段階１で得られた粗無水物（６．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を、脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、窒素風船下に置いた。トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノプロパノール（４ｍＬ、５１．４ｍｏｌ）を加えた。反応液は最初に濁り、その後透明となって、透明無色の残留物がフラスコの側面に粘着した。混合物を室温で２６．７５時間撹拌し、その後に反応液を濃縮して油状物とした。その油状物をジクロロエタン（２００ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（２２ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８．２時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに撹拌した。１時間後、混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を分液し、塩化メチレンでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色液体としてのラセミ体のトランスイミド混合物およびシスイミド豊富の混合物を得た。ラセミ体のトランスイミドを、５％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶離を行うダイセル・インダストリーズ社から入手可能なキラルセル（登録商標）ＯＤ（商標名）カラム（４．６×２５０ｍｍ）でキラル分離することで（注入２０回）、イミド異性体Ａ（Ｓ，Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓ，Ｓ）；［α］_Ｄ＝＋８６（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）およびイミド異性体Ｂ（Ｓ，Ｓ，ＳまたはＳ，Ｒ，Ｒ）；［α］_Ｄ＝−３５．３（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）を得た。

上記のシス豊富混合物を、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、イミド異性体Ｃ（Ｓ，Ｓ，Ｒ）；［α］_Ｄ＝＋２７（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）、およびラセミ体トランスイミドを得た。

段階３：異性体Ａの還元
上記段階２からのイミド異性体Ａ １．５９ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム（０．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素風船下に置き、室温でさらに１７．６時間撹拌した。その混合物に、水（０．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）、次にジエチルエーテルの順で加えた。得られた混合物を超音波処理し、アルミニウム塩を濾去した。濾液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去して透明油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン−メタノール−トリエチルアミン（１３：５：１：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（＋）−（Ｓ，Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓ，Ｓ）−ピロリジンを得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ、ｐｐｍ）３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１５８．４（Ｍ＋Ｈ）；［α］_Ｄ＝＋４４．１（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。

段階４：異性体Ｂの還元
上記段階２からのイミド異性体Ｂ １．４１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（７１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム（０．７１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素風船下に置き、室温でさらに１８時間撹拌した。その混合物に、水（０．７１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７１ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）、次にジエチルエーテルの順で加えた。得られた混合物を超音波処理し、アルミニウム塩を濾去した。濾液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去して油状固体を得た。酢酸エチル−ヘキサン−メタノール−トリエチルアミン（１３：５：１：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、（−）−（Ｓ，Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓ，Ｓ）−ピロリジンを明黄色固体として得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ、ｐｐｍ）３．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９９〜１．０３（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１５８．３（Ｍ＋Ｈ）；［α］_Ｄ＝−４０．５（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。

段階５：異性体Ｃの還元
上記段階２からのイミド異性体Ｃ ０．７ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム（０．３５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素風船下に置き、室温でさらに１８．２時間撹拌した。その混合物に、水（０．３５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）、次にジエチルエーテルの順で加えた。得られた混合物を超音波処理し、アルミニウム塩を濾去した。濾液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去して透明油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン−メタノール−トリエチルアミン（１３：５：１：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、（＋）−（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−ピロリジンを透明油状物として得た。^１Ｈ ５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ、ｐｐｍ）３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１５８．３（Ｍ＋Ｈ）；［α］_Ｄ＝＋１．９（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。

医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、実施例１１からの化合物１１ａ ２５ｍｇを、十分な微粉砕乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (13)

1. 下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、水素またはハロから選択され；
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
   Ｒ^４は、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３または水素から選択され、ただしＲ^４とＲ^７が同時に水素であることはなく；
   Ｒ^５は、水素またはヒドロキシルから選択され；
   Ｒ^６は、水素またはヒドロキシルから選択され；
   Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆまたは水素から選択され、ただしＲ^４とＲ^７が同時に水素であることはなく；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択される。］
2. Ｒ^４がＣＨ_３である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
3. 下記式の請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、水素またはハロから選択され；
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
   Ｒ^５は、水素またはヒドロキシルから選択され；
   Ｒ^６は、水素またはヒドロキシルから選択され；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択され；
   Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択される。］
4. Ｒ^１が水素およびフッ素からなる群から選択される請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
5. 下記のものから選択される請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
   

   

   

   

   

   

   
6. 下記式の請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
   

   
7. 下記式の請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
   

   
8. 下記式の請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
   

   
9. 下記式の請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
   

   
10. 下記式の請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
    

    
11. 下記式の請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は水素またはハロから選択され；
    Ｒ^２は水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
    Ｒ^３は水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３から選択され；
    Ｒ^５は水素またはヒドロキシルから選択され；
    Ｒ^６は水素またはヒドロキシルから選択され；
    Ｒ^７は水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択され；
    Ｒ^８は水素、Ｃ_１−３アルキルまたはＣＨ_２Ｆから選択される。］
12. Ｒ^１が水素またはフッ素から選択される請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
13. 

    （２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；
    

    

    （２Ｓ，３Ｒ）−５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール；
    

    

    （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール
    

    

    から選択される請求項１２に記載の化合物。