BR112019009291A2 - compostos n-(3-fluoropropil)-pirrolidina substituídos, processos para a sua preparação e usos terapêuticos dos mesmos - Google Patents

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Terrier Corinne
Thompson Fabienne
Halley Frank
Mccort Gary
Schio Laurent
Brollo Maurice
Tabart Michel
Bouaboula Monsif
Certal Victor
El-Ahmad Youssef
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Abstract

a presente invenção refere-se a novos compostos de n-(3-fluoropropil)-pirrolidina substituídos de fórmula (i-a): (i-a) em que r1 e r2 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério; a representa um átomo de oxigênio ou átomo de nitrogênio; e serm-f representa um fragmento modulador do receptor de estrogênio seletivo compreendendo um grupo arila ou heteroarila ligado ao grupo adjacente "a". a invenção também se refere à preparação e aos usos terapêuticos dos compostos de fórmula (i-a) como inibidores e degradadores dos receptores de estrogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS N-(3-FLUOROPROPIL)-PIRROLIDINA
SUBSTITUÍDOS, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E USOS TERAPÊUTICOS DOS MESMOS.
[001] A presente invenção se refere a novos compostos de N-(3fluoropropiQ-pirrolidina substituídos, os processos para a sua preparação, assim como os usos terapêuticos dos mesmos, em particular como agentes anticâncer através de antagonismo seletivo e degradação dos receptores de estrogênio.
[002] Os receptores de estrogênio (ERs) pertencem à superfamília do receptor esteroide/nuclear envolvido na expressão genética eucariótica, proliferação celular e diferenciação em tecidos alvo. ERs estão em duas formas: o receptor de estrogênio alfa (ERa) e o receptor de estrogênio beta (ΕΗβ) respectivamente codificado pelos genes ESR1 e ESR2. ERa e ΕΚβ são fatores de transcrição ativados por ligante que são ativados pelo hormônio estrogênio (o estrogênio mais produzido no corpo é 17p-estradiol). Na ausência de hormônio, ERs são amplamente localizados no citosol da célula. Quando o hormônio estrogênio se liga aos ERs, os ERs migram do citosol ao núcleo da célula, forma dímeros e depois se ligam a sequências genômicas específicas chamadas Elementos de Resposta de Estrogênio (ERE). O complexo de DNA/ER interage com correguladores para modular a transcrição de genes alvo. [003] ERa é principalmente expressado em tecidos reprodutivos tais como útero, ovário, mama, ossos e tecido adiposo branco. A sinalização anormal de ERa leva ao desenvolvimento de uma variedade de doenças, tais como cânceres, doenças metabólicas e cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias e osteoporose.
[004] ERa é expressado em não mais do que 10% do epitélio mamário normal, mas aproximadamente 50-80% dos tumores de
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2/325 mama. Os referidos tumores de mama com alto nível de ERa são classificados como tumores de mama ERo-positivos. O papel etiológico do estrogênio no câncer de mama é bem estabelecido e a modulação da sinalização de ERo permanece o fundamento do tratamento do câncer de mama para a maioria dos tumores de mama ERo-positivo. Atualmente, várias estratégias para inibir o eixo de estrogênio no câncer de mama existem, incluindo: 1- bloqueio da síntese de estrogênio por inibidores de aromatase que são usados para tratar pacientes com câncer de mama ERo-positivo precoces e avançados; 2- antagonizar a ligação do ligante de estrogênio ao ERo através do tamoxifeno que é usado para tratar pacientes com câncer de mama ERo-positivo em ambas as situações pré- e pós- menopausa; 3- antagonizar a infrarregulação dos níveis de ERo com fulvestrant, que é usado para tratar câncer de mama em pacientes que progrediram a despeito de terapias endócrinas tais como tamoxifeno ou inibidores de aromatase.
[005] Embora essas terapias endócrinas tenham contribuído enormemente para a redução no desenvolvimento do câncer de mama, cerca de mais de um terço de pacientes ERa-positivos apresentam resistência inicial ou desenvolvem resistência ao longo do tempo para tais terapias existentes. Vários mecanismos foram descritos para explicar a resistência a tais terapias hormonais. Por exemplo, a hipersensibilidade de ERo ao nível baixo de estrogênio no tratamento com inibidores de aromatase, a troca dos efeitos de tamoxifeno de efeitos de antagonista para agonista em tratamentos de tamoxifeno ou vias de sinalização de receptor de fator de crescimento múltiplo. Mais recentemente propostas, as mutações adquiridas em ERo ocorrem após a inicialização as terapias de hormônio podem desempenhar um papel na insuficiência de tratamento e progressão do câncer. Certas mutações em ERa, particularmente aquelas identificadas no Domínio de Ligação de ligante (LBD) resultando na capacidade de se ligar ao DNA
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3/325 na ausência de ligante e conferir independência de hormônio em células abrigando tais receptores mutantes.
[006] A maioria dos mecanismos de resistência da terapia endócrina identificados dependem da atividade dependente de ERa. Uma das novas estratégias para contra-atacar a referida resistência é parar a sinalização de ERa ao remover ERa das células tumorais usando degradadores dos receptores de estrogênio seletivos (SERDs). Os dados clínicos e pré~clínicos mostraram que um número significativo das vias de resistência pode ser contornado pelo uso de SERDs.
[007] Há ainda uma necessidade de se prover SERDs com boa eficácia de degradação.
[008] O objetivo da presente invenção é prover novos compostos capazes de seletivamente antagonizar e degradar o receptor de estrogênios (compostos SERDs), para uso em tratamento de câncer.
[009] A presente invenção se refere aos compostos da fórmula (ΙΑ):
SERM-F (μΑ) em que:
[0010] - R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;
[0011] - A representa um átomo de oxigênio ou nitrogênio (a saber,
A representa um grupo de fórmula-O- or -NH-); e [0012] - SERM-F representa um fragmento do modulador do receptor de estrogênio seletivo, isto é, uma molécula que tem uma atividade antagonista seletiva para receptores de estrogênio, a referida SERM-F compreendendo um grupo arila ou heteroarila ligado ao grupo A!! adjacente.
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4/325 [0013] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula (i-A) acima em que:
[0014] - R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;
[0015] - A representa um átomo de oxigênio ou nitrogênio (a saber, A representa um grupo de fórmula-O- ou -NH-); e
em que, na fórmula (l-B):
[0016] - R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;
[0017] - R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo -COOH, um grupo -OH ou um grupo -OPO(OH)2;
[0018] - R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
[0019] - R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo -OH;
em que:
[0020] * pelo menos um de R3 ou R5 é diferente de um átomo de hidrogênio;
[0021] - quando R3 representa um grupo -COOH, um grupo OH ou um grupo -OPO(OH)2, então R5 representa um átomo de hidrogênio;
[0022] - quando R5 representa um grupo -OH, então R3 e R4 representam átomos de hidrogênio;
[0023] - R6 é selecionado a partir de:
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5/325 [0024] - um grupo fenila ou um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, os referidos grupos fenila e heteroarila sendo não substituídos ou substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[0025] um grupo (C1 -C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo -OH; um grupo (C1-C6)-alc0xi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou grupos (C1-C6)alquila substituídos com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfoníl-(Ci-Ce)-alquila em que o referido grupo (C1-C6)alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com 3 grupos (Ci-Ce)alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-Ce)-alquila; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; e [0026] κ um grupo cicloalquila ou um referido grupo heterocicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os referidos grupos cicloalquila ou hetero-cicloalquila sendo saturados ou parcialmente saturados e sendo
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6/325 não substituídos ou substituídos com 1 a 4 substitutes independentemente selecionados a partir de:
[0027] um átomo de flúor; um grupo -OH; um grupo (Ci-CeJ-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (CrCeJ-alquila; ou um grupo oxo.
[0028] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula (l-A) acima em que:
[0029] - R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;
[0030] - A representa um átomo de oxigênio ou nitrogênio (a saber,
A representa um grupo de fórmula-O- ou -NH-); e [0031] - SERM-F representa um fragmento do modulador de receptor de estrogênio seletivo (isto é, uma molécula que tem atividade antagonista seletiva para receptores de estrogênio) selecionados a partir das seguintes estruturas (al), (bll), (clll) e (dIV), contanto que quando A representa um átomo de nitrogênio, então SERM-F representa a estrutura (al):
em que:
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7/325 [0032] - B, D, E e G representam independentemente átomos de carbono (-CH··) ou nitrogênio (N);
[0033] - n é um número inteiro selecionado a partir de 0 e 1;
[0034] - X representa -CH2-, -O-, -S-, -SO- ou --SO2-;
[0035] - quando n = 1 eX = CH2, então pelo menos um de A, B, D,
E ou G é um átomo de nitrogênio;
[0036] - R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo -OH, COOH ou -OPO(OH)2;
[0037] - R4 representa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila;
[0038] - R5 representa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo metila ou -OH;
[0039] - em que R3 e R5 não representam simultaneamente grupos
-OH ou átomos de hidrogênio;
[0040] - R6 é selecionado a partir de:
[0041] - um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: um grupo (C1-C6)~alquHa não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor, grupos (Ci-CeJ-alcóxi ou hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que 0 referido grupo (C1C6)alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Οι-Οβ)alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila
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8/325 ou (Ci-CsJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -Ohetero-cicioaiquiia; e um grupo -OCD3;
[0042] ·· um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituirdes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que 0 referido grupo (C1C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Cs)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CsJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (C1CeJ-alquila ou (Ci-CeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente
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9/325 selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo COO^CrCehalquila; e um grupo oxo;
[0043] · um grupo cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono, que é saturado ou parcialmente saturado, e que é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[0044] - um átomo de flúor; um grupo - OH ; um grupo (Ci-Ce)alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-C6)-alquila; e um grupo oxo; e um referido grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo saturado ou parcialmente saturado e sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[0045] um átomo de flúor; um grupo - OH ; um grupo (Ci-CsJ-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-Ce)-alquila; e um grupo oxo. [0046] Em uma outra modalidade, a invenção se refere aos compostos de fórmula (!’):
Μ (I·)
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10/325 em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X e n sao conforme definidos acima.
[0047] Os compostos de fórmula (Γ) correspondem aos compostos de fórmula (l-A) conforme descrito acima, em que o fragmento SERM-F corresponde à fórmula (al) acima.
[0048] Os compostos da invenção, a saber os compostos de fórmulas (l-A) e (Γ) conforme definidos acima, contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos, mais particularmente um átomo de carbono assimétrico no grupo pirrolidinila. Eles podem, portanto, existir na forma de enantiômeros. Esses enantiômeros formam parte da invenção. Em particular, o carbono 3 do grupo pirrolidinila ligado à porção A nas fórmulas (l-A) e (Γ) acima pode estar na configuração absoluta (R) ou (S). O carbono 3 do grupo pirrolidinila está vantajosamente na configuração absoluta (S).
[0049] Consequentemente, a invenção também inclui os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X e n são conforme definidos na fórmula (!’) ou (l-A) acima:
A
R4 (Q [0050] Os compostos da invenção podem estar presentes assim como sob formas tautoméricas e são parte da invenção.
[0051 ] Os compostos da invenção podem existir na forma de bases, ácidos, sais zwitteriônicos ou sais de adição com ácidos ou bases. Os referidos sais de adição, bases, ácidos e sais zwitteriônicos são parte
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11/325 da invenção. A menção pode ser feita por exemplo dos sais de cloridrato.
[0052] Esses sais podem ser preparados com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, embora os sais de outros ácidos ou bases úteis, por exemplo, para purificar ou isolar os compostos da invenção também formam parte da invenção.
[0053] No contexto da presente invenção, os termos abaixo têm as definições que seguem a menos que mencionados de outra forma ao longo do relatório descritivo:
[0054] - um átomo de halogênio: um átomo de flúor, cloro, bromo ou um átomo de iodo;
[0055] - um oxo: um grupo •••O;
[0056] - um grupo ciano: um grupo [0057] - um grupo amina: um átomo de nitrogênio não substituído (NH2) ou substituído com um ou mais grupos (Ci-Cel-alquila;
[0058] - um grupo amida: um grupo ~C(O)NRR’ ou -NH-CO-R, em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrCej-alquila, R’ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-CeJ-alcoxi, e R” representa um grupo (Ci-CeJ-alquila ou (Ci-CeJ-alcóxi;
[0059] - um grupo silano: um átomo de silício substituído com 3 grupos (Ci~C6)-alquila;
[0060] - um grupo alquila: um grupo alifático baseado em hidrocarboneto saturado linear ou ramificado compreendendo, a menos que mencionado de outra forma, de 1 a 6 átomos de carbono (notado (Ci-CeJ-alquila). Por meio de exemplos, a menção pode ser feita de, porém não se limita a: grupos metila (Me), etila (Et), propila, n-propila, isopropila (iPr), butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila e isso-hexila, e similares;
[0061] - um grupo alcóxi: um grupo -Oalquila onde 0 grupo alquila é conforme definido anteriormente. Por meio de exemplos, a menção
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12/325 pode ser feita de, porém não se limita a: grupos metóxi (-OMe), etóxi (OEt), propóxi, isopropóxi (O-iPr), grupos butóxi, isobutóxi, pentóxi ou hexóxi lineares, secundários ou terciários, e similares;
[0062] - um grupo cicloalquila: um grupo alquila cíclico compreendendo, a menos que mencionado de outra forma, de 3 a 6 átomos de carbono, saturado ou parcialmente insaturado e não substituído ou substituído. Por meio de exemplos, a menção pode ser feita de, porém não se limita a: grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, e similares;
[0063] - um referido grupo hetero-cicloalquila: um grupo alquila cíclico compreendendo, a menos que mencionado de outra forma, de 3 a 6 átomos de carbono e contendo 1 ou 2 heteroátomos tal como oxigênio, nitrogênio e enxofre. O referido átomo de nitrogênio pode ser substituído por um átomo de oxigênio de modo a formar uma ligação -N~ O. A referida ligação ~N~O pode estar em uma forma de um N-óxido (”N+O ). O referido grupo hetero-cicloalquila pode ser saturado ou parcialmente saturado, não substituído ou substituído, e pode ser monocíclico ou bicíclico.
[0064] Por meio de exemplos de grupos heterocicloalaquila monocíclicos, a menção pode ser feita de, porém não se limita a: grupos tetra-hidropiridinila, di-hidropiridinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila e similares.
[0065] Um grupo hetero-cicloalquila bicíclico significa: um grupo fenila ou grupo heteroarila monocíclico fundido a um grupo heterocicloalquila monocíclico conforme definido acima. Por meio de exemplos de grupos hetero-cicloalquila bicíclicos, a menção pode ser feita de, porém não se limita a: tetra-hidroquinolinila, indolinila, indolinona (também chamado oxindolila), benzodioxolila, di-hidrobenzodioxinila (também chamado benzodioxanila, tal como benzo~1,4-dioxanila), dlhidrobenzoxazinila (tal como 3,4-di-hidro-1,4-benz[1,4]oxazina), grupos
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13/325 benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 5,6-di-hidro~2H“piranila e dihidroazaindolinila (também chamado 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3b]piridinila), todos opcionalmente substituídos conforme indicado acima, e similares.
[0066] - Um grupo heteroarila: um grupo cíclico aromático contendo entre 4 e 9 átomos de carbono e contendo entre 1 e 3 heteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênio e enxofre. O referido átomo de nitrogênio pode ser substituído por um átomo de oxigênio de modo a formar uma ligação -N~O. A referido ligação -N-0 pode estar em uma forma de um N-óxido (~N+~O“). O referido grupo heteroarila pode ser monocíclico ou bicíclico. Por meio de exemplos dos grupos heteroarila, a menção pode ser feita de, porém não se limita a: grupos isoxazol, piridina (ou piridinila), pirimidina (ou pirimidinila), benzotriazol, benzoxazol, benzimidazol, benzoxadiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofurano, indo! (também chamado indolila), quinolila, indazol, benzisoxazol, benzisotiazol e tiazolila, e similares;
[0067] - Um zwitterion: uma molécula globalmente neutra com uma carga elétrica positiva e negativa e que tem um grupo ácido e um grupo básico. Por meio de exemplos, a menção pode ser feita de, porém não se limita a compostos da presente invenção que têm R3 os quais representam um grupo -COOK ou um grupo -OPO(OH)2.
[0068] Em uma modalidade, nos compostos da invenção, R1 e R2 ambos representam átomos de hidrogênio.
[0069] A invenção é assim direcionada aos compostos de fórmula (l-A-1) e (1-1) abaixo, em que SERM-F, A, B, D, E, G, X, n, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos acima:
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[0070] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (l-A-1), (1-1), (I’) e (I), quando R5 representa um grupo - OH, então R3 e R4 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[0071] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I) e (Γ), A representa um átomo de oxigênio. A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-2) abaixo, em que X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, B, D, E e G são conforme definidos na fórmula (I) acima:
R4 (i-2) [0072] Nos compostos de fórmula (I-2), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[0073] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-2), B, D, E e G representam átomos de carbono.
[0074] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I-2), um ou dois de B, D, E e G representam átomos de nitrogênio.
[0075] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I-2),
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D representa um átomo de nitrogênio e B, E e G representam átomos de carbono.
[0076] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (1-2), E e D representam átomos de nitrogênio, e B e G representam átomos de carbono.
[0077] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (1-2), E e B representam átomos de nitrogênio, e D e G representam átomos de carbono.
[0078] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (1-2), G e B representam átomos de nitrogênio, e D e E representam átomos de carbono.
[0079] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (1-2) R6 é conforme definido acima.
[0080] Na fórmula (1-2), (l-A-1) e (1-1), assim como na fórmula (Γ) e (I) descrita acima, R6 é vantajosamente selecionado a partir de:
[0081] - um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com
1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH (tal como metila, etila, terc-butila, -C(Me)2OH, -CH2F, -CHF2 ou -CF3); um átomo de halogênio (tal como flúor ou cloro); um grupo - OH ; um grupo (01-06)alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor, grupos (Ci-CeJ-alcóxi ou hetero-cicloalquila (tal como pirrolidinila) (tal como grupo -OMe, -OEt, -O-iPr, -OCH2F, -OCHF2, OCF3, -O-(GH2)2-OCH3 e “O-(CH2)2pirrolidin-1 -il); um grupo enxofre substituído com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor (tal como um grupo -SCF3); um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila (tal como um grupo ~-SO2Me); um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila (tal como um grupo -NHEt ou -N(Et)2); um grupo amida
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16/325 substituído com um grupo (C1-C6)-alcóxi (tal como um grupo -CO-NHOMe); um grupo -SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -Ocicloalquila (tal como um grupo -O-ciclopropila); um grupo -O-hetero-cicloalquila (tal como um grupo -O-oxetanila); e um grupo -OCD3;
[0082] * um grupo heteroarila selecionado a partir de um indol (mais particularmente índol-4-Ha, indol-5-ila ou indol~6-Ha), piridinila (mais particularmente piridin-3-ila ou piridin-4-ila), benzofurano, isoxazol (mais particularmente isoxazol-4-ila), quinolila (mais particularmente quinolin6-ila) e grupo tiazolila (mais particularmente tiazol-5-ila), 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila (tal como metila, etila ou terc-butila); um átomo de halogênio (tal como flúor); um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)alcóxi (tal como -OMe ou -OEt); um grupo amina; um grupo amida substituído com um grupo (C1-C6)-alcóxi (tal como um grupo -NHCOO-alquila, em particular-NH-COO(terc-butila)); e [0083] ° um referido grupo hetero-cicloalquila selecionado a partir de uma indolinila (mais particularmente indolin-5-ila ou indoHn~6~ila), dihidroazaindolinila (mais particularmente 2,3-di-hidro-l H-pirrolo[2,3b]piridin~5~ila), di~hidrobenzodioxinila (mais particularmente 2,3-di-hidro1,4-benzodioxin-6-ila), benzodioxolila (mais particularmente benzo[1,3]dioxol i Ia), 2,3-di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazinila (mais particularmente di-hidrobenzoxazin-6-ila e dihidrobenzoxazin~7~ ila) e grupo 5,6-di~hidro-2H~piranila, 0 referido grupo hetero-cicloalquila sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo (C1-C6)-alquila (tal como Me ou Et); um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (C1-C6)-alquila (tal como um grupo -CO-Me ou -COO(terc-butila)); e um grupo oxo.
[0084] Mais especificamente, quando R6 representa um grupo
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17/325 heteroarila, a referida heteroarila é vantajosamente selecionada a partir das seguintes:
benzofyran-5-íta
tãszst-5-fc
pãndíh-4-jte
píndm-3-Ha [0085] Mais especificamente, quando R6 representa um referido grupo hetero-cicloalquila, a referida hetero-cicloalquila é vantajosamente selecionada a partir das seguintes:
ifjdofe-íj-ba
2,. 3-d i sdro-lH-pj froio[2,3-bIpiri<iín-5-í!3
2,3-dbdrc-l,4be-nzod tosi n-6- í te
2,3ds sdrateíizof uran ba
2,3-dbdre-Í.,4bersroxazin-S-ba
2.3-díidrs-l,4benzcxazte-74Ía
grupo 5sõ-dsídro-2Hpsrands [0086] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, B, D, E e G representam átomos de
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18/325 carbono, η - 0 e X representa -CH2-.
[0087] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-3) abaixo, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
pX.,
[0088] Nos compostos de fórmula (1-3), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[0089] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (i-3), R4 representa um átomo de hidrogênio, e um de R3 ou R5 representa um grupo - OH enquanto que 0 outro de R3 ou R5 representa um átomo de hidrogênio.
[0090] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I-3), R6 é selecionado a partir de:
[0091] ° um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[0092] um grupo (C1 -C6)-alquiIa não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1~C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1 -C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que 0 referido grupo (C1”C6)-alquila é
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19/325 não substituído ou substituído com dois ou mais átomos de flúor; um grupo silano substituído com 3 grupos (Ci-Cehalquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci“C6)~alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila ou (Ci-Cej-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo -SO2NH2; um grupo -Ohetero-cicloalquila; ou um grupo -OCD3;
[0093] um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)~alquila não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1C6)~alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(CrC6)-alquila em que 0 referido grupo (C1-C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais átomos de flúor; um grupo silano substituído com 3 grupos (Ci-C6)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2)
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20/325 grupos (Ci-CeJ-alquila ou (Ci-CeJ-alcóxi; um referido grupo heterocicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo -COO-(Ci-C6)-alquila; ou um grupo oxo; ou [0094] · um referido grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo saturado ou parcialmente saturado e sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo - OH ; um grupo (Ci-Cs)-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-C6)-alquila; e um grupo oxo. [0095] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I-3), R6 é selecionado a partir de:
[0096] - um grupo fenila, que é substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila (tal como um grupo terc-butila); um átomo de halogênio (tal como flúor ou cloro); um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor (tal como um grupo -OCF3); um grupo enxofre substituído com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor (tal como um grupo -SCF3);
[0097] * um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo piridinila (mais particularmente piridinil-4-ila) e um grupo indol, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (tal como flúor); e
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21/325 [0098] ' um grupo 5,6-di-hidro-2H-piranila.
[0099] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, B, D, E e G representam átomos de carbono, n 0 e X representa -S- ou -SO-.
[00100] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-4) abaixo, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
[00101] Nos compostos de fórmula (I-4), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00102] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (i-4), R4 e R5 representam átomos de hidrogênio e R3 representa um grupo de fórmula -OH, -COOH ou -OPO(OH)2.
[00103] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-4) R3 representa um grupo hidroxila.
[00104] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-4) R6 é selecionado a partir de:
[00105] κ um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor, grupos (Ci-Cej-alcóxi ou hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre
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22/325 substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-aiquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-CCrCel-alquila em que o referido grupo (C1~C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)aiquüa; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-C6)-alquila ou (Ci-Ce)-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -Ohetero-cicloalquila; e um grupo -OCDs;
[00106] - um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1”C6)~alquila substituídos com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(CrC6)-alquila em que 0 referido grupo (C1
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C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-CsJ-alquHa; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-C6)-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Cr Cel-alquila ou (Ci-CeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo -COO-(CrC6)-alquila; e um grupo oxo; e [00107] * um referido grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo saturado ou parcialmente saturado e sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo - OH; um grupo (CrCeJ-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-CeJ-alquila; e um grupo oxo. [00108] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-4) R6 é selecionado a partir de:
[00109] - um grupo fenila substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)~alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH (tal como metila, etila, terc-butila, -C(Me)2OH, -CHaF ou -CHF2); um átomo de halogênio (tal como flúor ou cloro); um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor (tal
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24/325 como -OMe, -OEt, -OCH2F, -OCHF2 ou -OCF3); um grupo enxofre substituído com um grupo (Ci-CeJ-alquila, cujo grupo alquila é substituído com 2 a 3 átomos de flúor (tal como um grupo -SCF3); um grupo amina não substituído ou substituído com um ou dois grupos (Ci~ Ce)-alquila (tal como um grupo -N(Et)2); um grupo --SO2NH2; um grupo -O-hetero-cicloalquila (tal como um grupo -O-oxetanila); ou um grupo OCD3;
[00110] um grupo heteroarila selecionado a partir de um indol, piridinila (mais particularmente piridin-3-ila ou piridin~4~ila), grupo quinolila e tiazolila, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila (tal como metila, etila ou terc-butila) não substituído ou substituído com 1 ou 2 átomos de flúor; um átomo de halogênio (tal como flúor ou cloro); um grupo - OH ; um grupo (01-06)alcóxi (tal como -OMe ou -OEt) não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 0 3) átomos de flúor; um grupo amina; um grupo amida substituído por um grupo (C1-C6)-alcóxi (tal como um grupo NH-COO-alquila, em particular-NH-COO(terc-butila)); e [00111] um referido grupo hetero-cicloalquila selecionado a partir de um grupo indolinila (mais particularmente 1 -indolinila), dihidrobenzodioxinila, benzodioxolila, 2,3-di-hidrobenzofuranila e dihidrobenzoxazinila, 0 referido grupo hetero-cicloalquila sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo (C1-C6)-alquila (tal como Me ou Et); um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (C1-C6)-alquila (tal como um grupo -CO-Me ou -COO(terc-butila)); e um grupo oxo.
[00112] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, um ou dois de B, D, E e G
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25/325 representam um átomo de nitrogênio enquanto que os outros de B, D, E e G representam átomos de carbono, n = 0 e X representa -S-. [00113] Nesta modalidade da invenção, G e B vantajosamente representam átomos de carbono enquanto que um ou ambos de E e D representam átomos de nitrogênio.
[00114] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-5) abaixo, em que E, D, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima e em que um ou dois de E e D representam átomos de nitrogênio:
R5.
R3 [00115] Nos compostos de fórmula (I-5), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00116] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1-5), R4 e R5 representam átomos de hidrogênio e R3 representa um grupo hidroxila.
[00117] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-5) R6 é selecionado a partir de:
[00118] ° um grupo fenila que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor, grupos
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26/325 (Ci-C6)-alcóxi ou hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que o referido grupo (C1-C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (CrCel-alquila ou (Ci-C6)-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -Ohetero-cicloalquila; e um grupo -OCD3; e [00119] · um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos
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27/325 de flúor; um grupo sulfonil~(Ci“C6)-alquila em que o referido grupo (01 ~ C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci“C6)~alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Cr CeJ-alquila ou (CrCeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo COO-(Ci-C6)-alquila; e um grupo oxo.
[00120] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-5) R6 é selecionado a partir de:
[00121] * um grupo fenila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: um grupo (C1~C6)~alquila (tal como metil); um átomo de halogênio (tal como flúor); e um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor (tal como um grupo -OCF3); e [00122] * um grupo piridinila (mais particularmente piridina-3-ila) substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de um átomo de halogênio (tal como flúor) e um grupo (C1-C6)alcóxi (tal como um grupo -OEt).
[00123] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, B, D, E e G representam átomos de carbono, n = 0 eXrepresenta -O-.
[00124] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-6) abaixo, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na
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28/325 fórmula (I) acima:
R4 (|-6) [00125] Nos compostos de fórmula (I-6), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00126] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-6), R4 e R5 vantajosamente representam átomos de hidrogênio e R3 um grupo hidroxila.
[00127] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-6) R6 representa um grupo fenila que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[00128] um grupo (C1 -C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor, grupos (CrCeJ-alcóxi ou hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil“(CrC6)-alquila em que o referido grupo (CiCeJ-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (CrCebalquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Cr
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Ce)-alquila ou (Ci-CeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo -SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -Ο-hetero-cicloalquila; e um grupo -OCDs.
[00129] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-6) R6 representa um grupo fenila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio (tal como flúor ou cloro). [00130] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de nitrogênio (A = -NH-), B, D, E e G representam átomos de carbono e X representa -CH2-.
[00131] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-7) abaixo, em que n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
[00132] Nos compostos de fórmula (I-7), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00133] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-7), R4
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30/325 vantajosamente representa um átomo de hidrogênio.
[00134] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-7) um de R3 ou R5 representa um grupo hidroxila, enquanto que o outro de R3 ou R5 representa um átomo de hidrogênio.
[00135] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-7) R6 é selecionado a partir de:
[00136] · um grupo fenila que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor, grupos (Ci-CeJ-alcóxi ou hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que o referido grupo (C1-C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (CrCel-alquila ou (CrCeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O~cicloalquila; um grupo -Ohetero-cicloalquila; e um grupo -OCD3; e
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31/325 [00137] ·· um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituirdes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1C6)~alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1C6)~alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que o referido grupo (01C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-Ce)-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Cr CeJ-alquila ou (CrCeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo COO-(Ci-C6)-alquila; e um grupo oxo.
[00138] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-7) R6 é selecionado a partir de:
[00139] - um grupo fenila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio (tal como flúor ou cloro)
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32/325 e um grupo -OCF3, -SCF3 ou (Ci-C6)-alquila (tal como terc-butila); e [00140] * um grupo piridinila (mais particularmente piridina-3-ila) substituído por 1 ou 2 substituirdes selecionados a partir de um átomo de halogênio (tal como flúor) e um grupo (C1-C6)-alcóxi(tal como -OEt). [00141] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, B, D, E e G representam átomos de carbono, n - 1 e X representa -O-, [00142] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-8) abaixo, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
[00143] Nos compostos de fórmula (I-8), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00144] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-8), R3 representa um grupo -OH, [00145] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-8) R4 representa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila.
[00146] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-8) R5 representa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila.
[00147] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-8) R6 é selecionado a partir de:
[00148] · um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
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33/325 um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor, (Cr C6)-alcóxi ou grupos hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que o referido grupo (C1-C6)alquüa é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (CrCe)alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (CrCel-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (CrCeJ-alquila ou (CrCel-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -Ohetero-cicloalquila; e um grupo -OCD3;
[00149] um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1~C6)~alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um
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34/325 grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(CrC6)-alquila em que o referido grupo (C1C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) (Ci-Ce)-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Cr Cs)-alquila ou (Ci-Ce)-alc0xi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo -COO-(CrC6)-alquila; e um grupo oxo; e [00150] - um referido grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo saturado ou parcialmente saturado e sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo - OH ; um grupo (Ci-CeJ-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-CeJ-alquila; e um grupo oxo.
[00151] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-8) R6 é selecionado a partir de:
[00152] - um grupo fenila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de:
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35/325 um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor (tal como metila e -CFs); um átomo de halogênio (tal como cloro ou flúor); um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um grupo (CrCe)alcóxi ou um grupo hetero-cicloalquila (tal como pirrolidinila) (tal como OMe, -OEt, O~iPr, -O-(CH2)2-OCH3 e ~O(CH2)2~pirrolidin~1 -Ha); um grupo -COOK; e um grupo -O-cicloalquila (tal como um grupo -Ociclopropila);
[00153] · um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo indol, benzofurano e piridinila (mais particularmente 3-piridinila), o referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com um grupo (C1~C6)~alcóxi (tal como -OEt); e [00154] * um grupo indolinila (mais particularmente 1 -índolinila) ou grupo 2,3-di-hidrobenzofuranila.
[00155] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, B, E e G representam átomos de carbono, D representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, n = 1 eXrepresenta -S-.
[00156] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (I-9) abaixo, em que D, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
[00157] Nos compostos de fórmula (I-9), R1 e R2 vantajosamente
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36/325 representam átomos de hidrogênio.
[00158] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-9), D representa um átomo de carbono.
[00159] Em uma outra modalidade, na fórmula (i-9) R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo -OH ou -COOH.
[00160] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-9) R4 representa um átomo de hidrogênio.
[00161] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-9) R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo - OH.
[00162] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-9) R6 é selecionado a partir de:
[00163] · um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)~alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1--C6)“alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor, grupos (Ci-Ce)-alcóxi ou hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci~C6)-alquila em que o referido grupo (C1~C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (CrCe)alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-C6)-alquila ou (Ci-Ceí-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila
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37/325 compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -Ohetero-cicloalquila; e um grupo -OCD3;
[00164] · um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1“C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)~alquila em que 0 referido grupo (C1 C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais grupos (tal como 1 ou 2) (CiCej-alquila ou (Ci-CeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo;
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38/325 um grupo -C00-(CrC6)-alquila; e um grupo oxo; e [00165] ° um referido grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo saturado ou parcialmente saturado e sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo - OH ; um grupo (Ci-Cehalquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-CeJ-alquila; e um grupo oxo. [00166] Em uma outra modalidade, na fórmula (I-9) R6 é selecionado a partir de:
[00167] · um grupo fenila substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila (tal como metila ou terc-butila); um átomo de halogênio (tal como flúor ou cloro); um grupo - OH ; um grupo (01-06)alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor (tal como os grupos -OMe, -OEt, -OCHaF, -OGHFa, OCF3); um grupo enxofre substituído com um grupo (C1-C6)~alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor (tal como um grupo -SCF3); um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila (tal como um grupo -SChMe); um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila (tal como os grupos -NHEt e -NEt2); um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (CrCeJ-alquila ou (CrCel-alcóxi (tal como um grupo -CO-NH-OMe); e um grupo --OCD3;
[00168] um grupo heteroarila selecionado a partir de um indol, benzofurano, piridinila (tal como 3-piridinila) e grupo isoxazol, 0 referido grupo heteroarila sendo substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: um grupo (C1 -C6)-alquila (tal como metila); um átomo de halogênio (tal como flúor); um grupo (C1 Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 56/374
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C6)-alcóxi (tal como -OEt); e um grupo amina; e [00169] ° um referido grupo hetero-cicloalquila selecionado a partir de uma indolinila (mais particularmente 1 -indolinila), dihidroazaindolinila, benzodioxolila (mais particularmente benzo[1,3]dioxolila) e grupo 2,3-di-hidrobenzofuranila, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo não substituído ou substituído com 1 ou 2 substitutes independentemente selecionados a partir de um átomo de flúor e um grupo (C1-C6)-alquila (tal como metila).
[00170] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, B, D, E e G representam átomos de carbono, n = 1 eXrepresenta -SO-.
[00171] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (1-10) abaixo, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
6X
[00172] Nos compostos de fórmula (1-10), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00173] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1-10), R3 representa um grupo -OH.
[00174] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-10) R4 e R5 representam átomos de hidrogênio.
[00175] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-10) R6 representa um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com 1 a 3
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40/325 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[00176] um grupo (C1 -C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor, (CrCel-alcóxi ou grupos hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituídos com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)~alquila em que o referido grupo (C1 C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) (Ci-Ce)alquüa ou grupos (Ci-Ce)-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos comum grupo oxo; um grupo “SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -O-hetero-cicloalquila; e um grupo -OCD3.
[00177] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-10) R6 representa um grupo fenila substituído com um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor (tal como um grupo -OCF3).
[00178] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, B, D, E e G representam átomos de carbono, n = 1 e X representa -SO2-·.
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41/325 [00179] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (1-11) abaixo, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
[00180] Nos compostos de fórmula (1-11), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00181] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1-11), R3 representa um grupo -OH.
[00182] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-11) R4 e R5 representam átomos de hidrogênio.
[00183] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-11) R6 representa um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[00184] um grupo (C1 -C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 or 3) átomos de flúor, (Ci-C6)-alcóxi ou grupos hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que o referido grupo (C1C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos
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42/325 (Ci-C6)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Cr Ce)-alquila ou (CrCeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo -SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -O-hetero-cicloalquila; e um grupo -OCDs.
[00185] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-11) R6 representa um grupo fenila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: um grupo (C1-C6)-alquila (tal como metila); um átomo de halogênio (tal como cloro ou flúor); e um grupo - OH .
[00186] Em uma outra modalidade, nos compostos de fórmula (I), A representa um átomo de oxigênio, n = 1, X representa -CH2-, e um ou dois de B, D, E e G representam átomos de nitrogênio.
[00187] A invenção inclui assim os compostos de fórmula (1-12) abaixo, em que B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na fórmula (I) acima:
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43/325 [00188] Nos compostos de fórmula (1-12), R1 e R2 vantajosamente representam átomos de hidrogênio.
[00189] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (1-12), D representa um átomo de nitrogênio e B, E e G representam átomos de carbono.
[00190] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (1-12), D e E representam átomos de nitrogênio e B e G representam átomos de carbono.
[00191] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (1-12), B e E representam átomos de nitrogênio e D e G representam átomos de carbono.
[00192] Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (1-12), B e G representam átomos de nitrogênio e D e E representam átomos de carbono.
[00193] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-12) R3 representa um grupo -OH ou -COOH.
[00194] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-12) R4 representa um átomo de hidrogênio ou flúor.
[00195] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-12) R5 representa um átomo de hidrogênio.
[00196] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-12) R6 é selecionado a partir de:
[00197] * um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor, (CiCeJ-alcóxi ou grupos hetero-cicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-C6)
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44/325 alquHa substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que o referido grupo (C1-C6)alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (C-rCe)alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-Cel-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila ou (Ci-Ce)-alc0xi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituído ou substituído com um grupo oxo; um grupo SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -O-cicloalquila; um grupo -Ohetero-cicloalquila; e um grupo --OCD3;
[00198] ° um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (C1-C6)~alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo - OH ; um grupo (G1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (C1-G6)-alquila substituído com dois ou mais (tal como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que 0 referido grupo (C1~ C6)-alquila é não substituído ou substituídos com dois ou mais (tal como
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45/325 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1 ou 2) grupos (Cr Ce)-alquila ou (CrCeJ-alcóxi; um referido grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituído ou substituído com um grupo oxo; um grupo ~COO(CiC6)~alquila; e um grupo oxo; e [00199] * um referido grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo saturado ou parcialmente saturado e sendo não substituídos ou substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
[00200] - um átomo de flúor; um grupo - OH; um grupo (Ci-Ce)alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-Ce)-alquila; e um grupo oxo.
[00201] Em uma outra modalidade, na fórmula (1-12) R6 é selecionado a partir de:
[00202] · um grupo fenila substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: um grupo (C1 -C6)-alquila (tal como metila); um átomo de halogênio (tal como cloro ou flúor); e um grupo (C1-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tal como 1,2 ou 3) átomos de flúor (tal como os grupos -OEt, -OCF3 ou OCHF2);
[00203] · um grupo piridinila (tal como 3-piridinila) substituído com 1
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46/325 ou 2 substitutes independentemente selecionados a partir de um átomo de halogênio (tal como flúor) e um grupo (C1-C6)-alcóxi (tal como -OEt); e [00204] ·· um grupo indolinila (mais particularmente um grupo 1indolinila) substituído com 1 ou 2 grupos (Ci-Ce)-alquila (tal como metila).
[00205] Dentre os compostos de fórmula (I) que fazem parte da presente invenção, se faz a menção em particular dos compostos que seguem, descritos na tabela 1 aqui abaixo:
[00206] ”8”[4-[(3S)1(3”fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-7-(3“fluorO“ 4~piridil)-5,6di-hidronaftalen-2-ol (exemplo 1 na tabela 1);
[00207] ~8~[4~[(3S)~1 ~(3~fluoropropil)pirrolidin~3~il]oxifenil]~7~(4~ hidroxifenil)-5,6-di-hidronaftalen-2-ol (exemplo 2);
[00208] -7-(3,6-di-hidro-2H-pi ran-4-i I )-8-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxifenil]-5,6~di-hidronaftalen-2-ol (exemplo 3); [00209] 7-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-8-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-5,6-di-hidronaftalen-2-ol (exemplo 4); [00210] 8-[4-[(3S)-1 -(3“fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-7-(1 H-indol5-il)5,6di~hidronaftalen~2~ol (exemplo 5);
[00211] 7-(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-8-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxifenil]-5,6~di-hidronaftalen-2-ol (exemplo 6);
[00212] 7-[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-8-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~5,6-di~hidronaftalen2Ol (exemplo 7);
[00213] 8-[4-[(3S)-1 -(3“fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-7-[4(trifluorometóxi)fenil]-5,6-di-hidronaftalen-2-ol (exemplo 8);
[00214] 8-[4[(3S)~1~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~il]oxifenil]7[4~ (trifluorometilsulfanil)fenil]5,6di“hidronaftalen~2~ol (exemplo 9);
[00215] 8[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-7-[2-fluoro4~(trifluorometóxi)fenil]~5,6-di~hidronaftalen”2”Ol (exemplo 10);
[00216] 7-(4~terC”butilfenil)~8-[4~[(3S)“1 -(3~fl uoropropi I )pi rrolidi n-3
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47/325 inoxifenilj-S^-di-hidronaftalen^-ol (exemplo 11);
[00217] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fl uoropropí í )pi rrolídi n-3-il]oxifenií]-6-[4(trifluorometóxi)fen!l]-7,8-dl·h!dronaftalen“2-ol (exemplo 12);
[00218] 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxífenil]-7,8-di-hidronaftalen-2-ol (exemplo 13);
[00219] 6~(2!4didorofenil)5[4[(3S)1 (3fluoropropil)pirrolidin-3~ inoxifenin^^-di-hidronaftalen^-ol (exemplo 14);
[00220] 5“[4[(3S)~1~(3“fluoroprop!l)pirrolid!n~3~il]oxifenil]6(4“ hidroxifenil)7,8”dihidronaftalen~2~ol (exemplo 15);
[00221] 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin~34l]oxifenil]~2H4iocromen“7-ol (exemplo 16);
[00222] 3“(4~doro~3~metilfenil)4[4[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidin” 3-il]oxifen!l]-2H-t!Ocromen-7-ol (exemplo 17);
[00223] 3-(4-doro-2-fluoro-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirroHdin”3”il]oxifenil]2H-tiocromen~7~ol (exemplo 18);
[00224] 4[4[(3S)-1-(3fluoropropH)pirrolidin-3-H]oxifenil]3(1H!ndol· 5-il)-2H-t!Ocromen-7-ol (exemplo 19);
[00225] 4~[4[(3S)1(3“fluoropropH)pirrolidin3ll]oxlfenil]3indolin5 il-2Htiocromen-7~ol (exemplo 20);
[00226] 3“(2,4didorofenil)4[4~[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3 H]oxlfenil]~2Htiocromen7Ol (exemplo 21);
[00227] 3-(2-doro-4-fluoro-fenii)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin~34l]oxifenil]~2H4iocromen“7“Ol (exemplo 22);
[00228] 3-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 23);
[00229] 3-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-2Htiocromen~7~ol (exemplo 24);
[00230] áddo 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)plrrolidin3il]oxifenll]~2H~tlocromeno~7-carboxílico (exemplo 25);
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48/325 [00231] 3-(4-etóxi-2-fluoro-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoroprop!l)pirrolidin-3-il]oxífenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 26);
[00232] 3-(6-etóxí-2-fl uoro-3-pi ridíl )-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 27);
[00233] 3-(2,3-d i-hi dro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]2H-tlocromen~7~ol (exemplo 28);
[00234] 3-(2,2-di metili ndoli n-5-i I )-4-[4-[(3S)~ 1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 29);
[00235] 3-[4-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 30);
[00236] 3-(2,2-difluorO1,3-benzodioxol-5-il)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]2H-tlocromen~7~ol (exemplo 31);
[00237] 3-(2,2-dimetii-3H-benzofuran-5-ii)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 32);
[00238] 3-[2-fl uoro-4-( 1 -hidróxi-1 -metil-etil )fenil]-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 33);
[00239] 4-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-!l]ox!fenil]-3-[2-fluoro4(tndeutenometóxi)fenil]~2Htiocromen7Ol (exemplo 34);
[00240] 3-[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-fenil]-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 35);
[00241] 3“(2~doro~4~etóxifenil)4[4[(3S)1(3fluoropropll)pirrolidin3-il]oxifen!l]-2H-t!Ocromen-7-ol (exemplo 36);
[00242] 4-[4-[(3S)-1-(3“fluoroprop!l)pirrolidin-3-il]oxifenil]-3-[2-fluoro4(tnfluorometóxi)fenil]-2H-tiocromen~7~ol (exemplo 37);
[00243] 6-[4-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropii)pirrolidin-3-il]oxifenil]-7hidróxi-2H-tiocromen-3-il]-4H-1 ^-benzoxazin-S-ona (exemplo 38);
[00244] 3~(4~βίόχΙ2ΓπβΐΙΕΐβηΙΙ)-4444(35)1(34ΙυοΓορΓορΗ)ρΐΓΓθΙΙαίη~ 3-il]oxifen!l]-2H-t!Ocromen-7-ol (exemplo 39);
[00245] 3-(4-etóxi-2,5-difl uoro-feni I )-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7~ol (exemplo 40);
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49/325 [00246] 3-(4-etóxi-2,3-difluoro-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 41);
[00247] 4[4[4-[(3S)“1“(3fluoropropn)pirrolidin“3“!l]oxifenH]7 hidr0xi2H-tiocromen-3-il]benzenossulfonamida (exemplo 42);
[00248] 3“(4-doro-2-etóxifen!l)-4-[4[(3S)1(3“fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]~2Htiocromen7Ol (exemplo 43);
[00249] 4-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-3-[4(oxetan-3-!lóxi)fenil]-2H“tiocromen-7-ol (exemplo 44);
[00250] 3-(2-fluoro-6-metóxi-3-piridil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3“il]oxifenilj-2H“tiocromen-7”Ol (exemplo 45);
[00251] 6“fluoro“5“[4[4[(3S)1(3“flooropropil)pirrolid!n~3~!l]oxifen!l] 7hidróxi“2Htiocromen3il]piridin~2~ol (exemplo 46);
[00252] 4-βΑΙ-6[4-[4-[(38)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-7hidróxh2H4tocromem~3Hl]“1:4~benzoxazin~3“Ona (exemplo 47);
[00253] [3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3“il]oxifenilj-2H“tiocromen-7”ilj di-hidrogen fosfato (exemplo 48);
[00254] 3~(2!6difluorO”3”piridil)4[4[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidin~ 3-il]oxifenil]2H-tiocromen~7~ol (exemplo 49);
[00255] 3“(2,6dicloro“3“piridil)-4~[4[(3S)1(3-fluoropropil)pirrolidin“
3il]oxlfenil]~2Htiocromen7Ol (exemplo 50);
[00256] 5[4-[4-[(3S)“1“(3-fluoropropil)pirrolidin-3“!l]oxifenil]-7hidr0xi“2Htiocromen~3~il]indolin2Ona (exemplo 51);
[00257] 3“(4~terCbutilfenil)~4~[4~[(3S)“1“(3~fluoropropil)pirrolidin3 ll]oxlfen!l]-2H-t!Ocromen-7-ol (exemplo 52);
[00258] 3-(3-cloro-2-etóxi-4-piridil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2Htiocromen-7~ol (exemplo 53);
[00259] 4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolid!n-3-il]oxifen!l]-3-[4(tnfluorometóxi)fenll]2Htiocromen7Ol (exemplo 54);
[00260] 3-(6-cloro-2-fluoro-3-piridil)-4-[4-[(3S)-1 -(3Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 67/374
50/325 fluoropropil)pirrolidin-3“il]oxifenil]~2H“tiocromen-7-ol (exemplo 55); [00261] 3-(2-cloro-6-metil-3-piridil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifen!l]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 56);
[00262] 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-1-oxo-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 57);
[00263] 3-(2”ClorO”4”metil-fenil)-4-[4~[(3S)~1“(3-fluoropropil)pirroHdin 3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 58);
[00264] terc-butiI 6-[4~[4-[(3S)-1 ~(3~fluoropropH)pirrolidin-3-H]oxifeniI]-7~hidr0xi-2H-tiocromen-3-H]-2,3-di“hidrO“1,4-benzoxazina”4-carboxilato (exemplo 59);
[00265] 3-[4-(fluorometóxi)fenil]-4-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin3-il]oxlfen!l]-2H-t!Ocromen-7-ol (exemplo 60);
[00266] 3“[4-(fluorometil)fenn]-4-[4“[(3S)“1“(3fluoropropil)pirrol!din3-ll]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 61);
[00267] 3-[4-(difluorometil)-2-fluoro-fenil]-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 62);
[00268] 3-(3-cloro-4-etóxi-2-fluoro-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 63);
[00269] 3-(2,3-difl uoro-4-meti l-feníl )-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen~7~ol (exemplo 64);
[00270] terc-butiI N-[6-fluoro-5-[4-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin3-!l]oxifenil]-7-hidr0xi-2H-tiocromen-3-il]-2-piridil]carbamato (exemplo 65);
[00271] 4-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-3-[4(trifluorometilsulfanil)fenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 66);
[00272] 4-[4-[(3S)”1”(3“fluoroprop!l)pirrolidin-3”il]oxifenil]-3“(6“ quinolyl)-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 67);
[00273] 3-(2,4-di metiithiazol-5-il )-4-[4-[(3S)~ 1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7~ol (exemplo 68);
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51/325 [00274] 3-(2-etóxi-3-fi uoro-4-pi ridíl )-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tlocromen-7-ol (exemplo 69);
[00275] 3-(2-fluoro-4-metil-fenii)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenilj~1~oxo~2H“tiocromen7Ol (exemplo
70) ;
[00276] 3~(2~fluorO”4”metil~fenil)~4~[4~[(3S)1 (3~ fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenil]~1~oxo~2H“tiocromen7Ol (exemplo
71) ;
[00277] 3~(6~aminO2fluoro~3~piridil)4[4-[(3S)”1 -(3fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenilj~2H“tiocromen-7”OÍ (exemplo 72);
[00278] 3-(3,3-dimetilindolin-5-il)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirroHdin”3”il]oxifenil]2H-tiocromen~7~ol (exemplo 73);
[00279] 3-[4-(dietilamino)-2-fluoro-fenil]-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-2Htiocromen“7-ol (exemplo 74);
[00280] 3-(6-terc-buti l-2-fl uoro-3-pi ridil )-4~[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenilj~2H“tiocromen-7”OÍ (exemplo 75);
[00281] 3-(6-etóxi-2-fluoro-3-piridil)-4-[2-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxipirimidin”5”il]~2H~íiocromen~7~ol (exemplo
76) ;
[00282] 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[2-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxipirimidin”5”il]~2H~tiocromen~7~ol (exemplo
77) ;
[00283] 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]óxi~3~piridil]~2H~íiocromen7Ol (exemplo 78);
[00284] 3-(6-etóxi-2-fluoro-3-piridii)-4-[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3il]óxi“3“piridil]“2H“tiocromen7Ol (exemplo 79); [00285] 4[6“[(3S)”1”(3“fluoroprop!l)pirrolidin”3”il]óxi-3-piridil]-3-[4 (trifluorometóxi)fenil]-2H-tiocromen-7-ol (exemplo 80);
[00286] 3~(2,4”diclorofenil)”4”[4~[(3S)~1~(3”fluoropropil)pirrolidin~3~ il]oxifenil]“2HCromen7Ol (exemplo 81);
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52/325 [00287] 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenll]-2H-cromen-7-ol (exemplo 82);
[00288] 4[4[(3S)“1“(3fluoropropn)p!rrolidin“3“!l]oxifen!l]3(4~ hidroxifenH)~2H~cromen-7-ol (exemplo 83);
[00289] 7-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-8-[4-[[(3S)-1 -(3fluoropropiQpirroHdin-S-inaminoJfenin-S^-dhhidronaftalen^-ol (exemplo 34);
[00290] 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[[(3S)1(3-fluoropropil)pimolidin-3 il]amino]fenil]-8,9~dl-hidro~7H-benzo[7]anulen-2-ol (exemplo 85);
[00291] 6-(6-etóxi-2-fluoro-3-piridil)-5-[4-[[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]amino]fenil]-8,9-di-hidro-7H-benzo[7]anulen-2ol (exemplo 86);
[00292] 5[4[[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]amino]fenil]-6-[4(tπfluorometóxi)fen!l]-819-dl·hidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (exemplo 87);
[00293] 5-[4-[[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]amino]fenil]-6-[2fluorO4(trifluorometóxi)fenil]~8!9-dl·hidro-7Hbenzo[7]anulen-2-ol (exemplo 88);
[00294] 6-(4~terc-butilfenil)~5~[4~[[(3S)-1-(3~fluoropropil)pirrolidin-3il]am!no]fenil]~8!9-d!hidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (exemplo 89);
[00295] 5-[4-[[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidm~3-il]amino]fenil]6[4(trifluorometilsulfanil)fenil]-8,9-di-hidro~7H~benzo[7]anulen-2-ol (exemplo 90);
[00296] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-(3hidroxifenll)2,3-dlhidro~1~benzoxepin8Ol (exemplo 91);
[00297] 4-(2-cloro-4-fluoro-fenii)-5-[4-[(3S )-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 92);
[00298] 5-[4[(3S)“1“(3-fluoropropil)p!rrolid!n-3“il]oxifen!l]4(1H-indol5-11)-2,3-0Ι~ήΙ0Γθ-1-6βηζοχβρίη-8·-οΙ (exemplo 93);
[00299] 4-(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3
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53/325 fluoropropn)pirroHdin-3-il]oxifenn]~253”di~hidro~1 -benzoxepin~8-ol (exemplo 94);
[00300] 4-(2-doro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 95);
[00301] 4-(2~fluoro-4-metil~fenil)~5~[4-[(3S)-1-(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2,3-di-hidro-1-benzoxepm~8-ol (exemplo 96);
[00302] 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 97);
[00303] 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 98);
[00304] 4-(4~doro~3~metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 99);
[00305] 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenll]-2,3~di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 100);
[00306] 4-(3“doro-2-metil-fen!l)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoroprop!l)pirrolidin3il]oxifenil]~2!3-di~hidro-1-benzoxepin~8~ol (exemplo 101);
[00307] 4-(2,4-didorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrol!din-3ΙΙ]οχΙίβη!ΐ]-2,3-0!-ήΙ0Γθ-1-0βηζοχβρ!η-8-οΙ (exemplo 102);
[00308] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidln-3-il]oxifenil]-4-(1 H-indol6-11)-2,3-d!-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 103);
[00309] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-indolm-5il-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 104);
[00310] 4-(3-doro-2-metil-fenil)-9-fluoro-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj~2,3-di~hidro-1 -benzoxepin~8~ol (exemplo 105);
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54/325 [00311] 9-fluoro-4-(2-fluoro-4-metil-fenil )-5-[4-[(3S )-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 106);
[00312] 9-fluoro-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidln-3-il]oxifenil]-4indolin-õ-il^^-di-hidro-l-benzoxepin-S-ol (exemplo 107);
[00313] 9-cloro-4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2!3-di-hidrO1benzoxepin~8-ol (exemplo 108);
[00314] 9-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-ll]oxlfenilj-2,3-di-hldro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 109);
[00315] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidln-3-il]oxifenil]-4-(1 H-lndol4-11)-2,3-dl-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 110);
[00316] 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-9-metil~2,3-di~hidro-1-benzoxepin~8~ol (exemplo 111);
[00317] 4-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropll)pirrolidin3-il]oxifenil]-9-meíH-2:3~dí-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 112);
[00318] 9-fluoro-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidln-3-il]oxifenil]-4(ΊΗ“Ιη0οΙ-5Ηΐ)“2:3“0ί4ιΙ0Γθ10θηζοχ6·ρίπ-8-οΙ (exemplo 113);
[00319] 9-cloro-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4(1H-indol-5-il)-2,3-di-hidro-1-benzoxepln-8-ol (exemplo 114);
[00320] 9-cloro-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4mdolin-5-il-2,3-di~hidrO”1”benzoxepin~8~ol (exemplo 115);
[00321] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil )pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-indolin-6il^S-di-hidro-l-benzoxepin-S-ol (exemplo 116);
[00322] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolldin-3-il]oxifenil]-4-lndolin-4ll-2,3-di-hidro-1-benzoxepln-8-ol (exemplo 117);
[00323] 5-[4”[(3S)~1~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~il]oxifenil]”4”indolin~5~ il-9-metil-2,3di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 118);
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55/325 [00324] 4(4”βίόχ!2Γηβίϋ“ίβηίΙ)“5“[4“[(38)”1 -(3-fluoropropil)pirrolidin3-í!]oxífeni!]-2:3-di--hídro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 119);
[00325] 4(benzofuran~5~n)5[4[(3S)“1“(3fluoropropn)pirrolidin“3“ iljoxifenilj^^-di-hidro-l-benzoxepin-S-ol (exemplo 120);
[00326] 4-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirroHdin”3”il]oxifenil]2,3~dihidro--1--benzoxepin8Ol (exemplo 121);
[00327] 4(2,3dimet!lfenll)5[4[(3S)“1“(3fluoropropn)pirrolidin“3“ ΙΙ]οχΙίθηΙΙ]~2,30Ι~ήΙόΓθ·-1·^θηζοχθρίη~8·-οΙ (exemplo 122);
[00328] 9ClorO5[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3“il]oxifenil]4 (1Hlndol·6!l)“2!3~dl·h!dro-1-benzoxep!n“8Ol (exemplo 123);
[00329] 9~cloro“5“[4[(3S)1(3“fluoropropn)pirrolidin-3~n]oxifenH]4 (1H-indol-4-il)-2,3-di-hidro-1-benzoxepln-8-ol (exemplo 124);
[00330] 9“ClorO“5“[4[(3S)~1~(3“fluoropropil)pirrolldin3il]oxifenil]4 Ιη0οΙΙη-6~Π“2,3όί~ήΙόΓθ·-1·^βηζοχβρΙη~8·-οΙ (exemplo 125);
[00331] 4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 126);
[00332] 4(6”etóxi3piridil)”5”[4-[(3S)1(3”fluoropropil)pirrolidin3 ΙΠοχΙίθηίΙ^^-ΟΙ-ήΙΟΓΟ-Ι-Οβηζοχβρίη-δ-οΙ (exemplo 127);
[00333] 9“Cloro~5“[4[(3S)1(3“fluoropropn)pirrolidin-3~n]oxifenn]4 indolin^-il^^-dhhidro-l-benzoxepin-S-ol (exemplo 128);
[00334] 5“[4[(3S)~1 ~(3“fluoropropil)pirrolldin~3~il]oxifenil]4(1 H-indol6-ΙΙ)-9^βΙΙΙ~2,30Ι~ήΙόΓθ·-1·^βηζοχβρίη~8·-οΙ (exemplo 129);
[00335] 5[4[(3S)1(3fluoropropil)p!rrolidin“3il]oxifen!l]4(1Hindol“ 4~il)9metil2!3-di“hidrO1benzoxepin“8“Ol (exemplo 130);
[00336] 9“fluorO“5“[4“[(3S)“1“(3-fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxifenil]~4~ (1H-indol-6-il)-2,3-di-hidro-1-benzoxepln-8-ol (exemplo 131);
[00337] 9~fluoro5[4-[(3S)”1~(3fluoropropil)pirrolidin~3~il]oxifenil]4 ίη0οΗη64Ι“2!3-0ί“ήί0Γθ1όβηζοχβρίη~8“θΙ (exemplo 132);
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56/325 [00338] 9fluoro-5-[4[(3S)1(3”fluoropropil)pirroHdin-3-il]oxifenil]-4(1H-indol-4-il)-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 133);
[00339] 9fluoro-5-[4[(3S)1(3~fluoroprop!l)pirrolidin-3“!l]oxifen!l]-4indolin^-il^^-di-hidro-l-benzoxepin-8-ol (exemplo 134);
[00340] 44/3“θΙθΓθ··2··ΓηβΐΗ··'ίβηΗ)··5··[4··[(38)··1··(3··'ίΙυοΓαρΓΌρΗ)ρίΓΓθΙίΟΙη··
3il]oxifenil]~7~metil-2!3~dihidro~1 -benzoxepin-8-ol (exemplo 135);
[00341] 5[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]4(3hidroxifenH)~7--rnetH~2,3~di~hidro~ 1 -benzoxepin-B-ol (exemplo 136);
[00342] 5“[4[(3S)1(3“fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]4indolin5 il-7-metil~2!3“d!hidro-1-benzoxepin8Ol (exemplo 137);
[00343] 7fluoro“4“(2fluoro-4-metilfenil)“5“[4“[(3S)“1 -(3fluoropropil)pinOlidin3il]oxifenil]-2!3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 138);
[00344] 5“[4[(3S)~1 ~(3“fluoroprop!l)pirrolidin~3~il]oxifenil]4(1 H-indol5ΙΙ)”7^βΙΐΙ~2!30Ι~ήΙ0Γθ”1^βηζοχβρίη~8~οΙ (exemplo 139);
[00345] 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)plrrolidin-3-il]oxifenll]-7-metil-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 140);
[00346] 4(3”fluorO“4isopropóxi~fenil)~5“[4“[(3S)“1 -(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-2,3“di~hidro1 -benzoxepin~8~ol (exemplo 141);
[00347] 7-fluorO5[4-[(3S)1(3fluoropropll)pirrolidin“3“ll]oxifenll]4 indolin-5-il“2;3~dimidro-1-benzoxepm--8--ol (exemplo 142);
[00348] 7~cloro~5“[4[(3S)1(3“fluoropropil)pirrolidin-3~il]oxifenil]4 Indolin-S-il^S-di-hldro-l-benzoxepin-O-ol (exemplo 143);
[00349] 7ClorO“5“[4[(3S)~1~(3“fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]4 (1Ηίη0οΙ5!ΐ)“2,3”0!Ν0Γθ-1·^βηζοχβρίη-8θΙ (exemplo 144);
[00350] 7-cioro-4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]~2,3di~hidro”1”benzoxepin~8~ol (exemplo 145);
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57/325 [00351] 5[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrohdin-3-il]oxifenil]4[4-(2 metoxietóxi)fenil]-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 146);
[00352] 5[4[(3S)“1“(3fluoroprop!l)p!rroHd!n“3“!l]oxifen!l]4[4“(2 pirrolidiml -Hetóxi)fenH]~2,3-di-hidro-1 -benzoxepin-8-ol (exemplo 147);
[00353] ácido 3-[5-[4--[(3S)-1 -(3-fluoropropH)pirrolidin-3”H]oxifenH]--8-hidróxi~2,3di~hidro~1~benzoxepm~4~ilj2metóxibenzoico (exemplo 148):
[00354] 4[4(ciclopropóxi)fenil]5[4~[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin 3il]oxifenil]~2!3di~hidro”1”benzoxepin~8~ol (exemplo 149);
[00355] cloridrato de 5-[44(3S)-143-fluoropropÍI)pirrolidin~3~ !l]oxifenil]4[4isopropóxi2(trifluorometil)fenil]2,3di“hidro1 benzoxepin-8-ol (exemplo 150);
[00356] 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3ίΙυοΓορΓορ!ΐ)ρίΓΓθΙί8ίη~3ίΙ]οχίί6ηίΙ]~2,3“0ί~Ν8Γθ--1--5θηζοχθρ!η~8~οΙ (exemplo 151);
[00357] 4-(4-etóxi-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 152);
[00358] 4(2”Cloro”4”etóxi-fenil)5[4-[(3S)“1“(3fluoropropil)pirrolidin 3“il]Qxifenil]“2;3di“hidro-1-benzoxepin“8“Ol (exemplo 153);
[00359] 4-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)p!rrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 154);
[00360] 4~(4~etóxi2metil-fenil)-7-fluoro~5~[4”[(3S)~1 -(3fluoropropil)p!rrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 155);
[00361] 4(benzofuran-5-il)“7fluoro~5~[4“[(3S)“1“(3fluoropropil)p!rrolidin-3-il]oxifen!l]-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol (exemplo 156);
[00362] 5“[4“[(3S)”1”(3“fluoroprop!l)pirrolidin”3”il]oxifenil]4(4~
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58/325 met0x!2metil~fenil)“2,3-di-hidrO1 benzoxepin-8-ol (exemplo 157); [00363] 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-!l]ox!fenil]-4-(3“ hidroxifen!l)“2,3d!h!dro-1-benzotiepin8Ol (exemplo 158);
[00364] 4-(2-cloro-4-fluoro-fenii)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 159);
[00365] 5[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]4(1Hindol· 5~H)-2,3“di4iidro~1“benzotiepm~8~ol (exemplo 160);
[00366] 4~(4~cloro~3~fluorO”fenll)-5~[4”[(3S)~1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-8-ol (exemplo 161);
[00367] 4-(4~cloro~3~metilfenil)5[4[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidin~ 3“H]oxífenH]-2s3-di“hídrO“1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 162);
[00368] 4(3“Cloro“2-metil-fen!l)-5-[4~[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin 3il]oxifenil]~2,3di~hidro”1”benzotiepm~8~ol (exemplo 163);
[00369] 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 164);
[00370] 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3“di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 165);
[00371] 4(2,4d!clorofen!l)5[4“[(3S)“1“(3fluoropropil)pirrolidin-3iHoxifenil^S-di-hidro-l-benzotiepin-S-ol (exemplo 166);
[00372] 4~(4~cloro~2~fluorO”fenll)-5~[4”[(3S)~1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifen!l]-2,3-di-hidro-1-benzotiep!n-8-ol (exemplo 167);
[00373] 4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifen!l]-2,3-di-hidro-1-benzotiep!n-8-ol (exemplo 168);
[00374] 4-(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3
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59/325 fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenil]~2!3”di-hidrO1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 169);
[00375] 4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-7~ol (exemplo 170);
[00376] 4~(2~fluoro-4-metil~fenil)~5~[4~[(3S)1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-7~ol (exemplo 171);
[00377] 5~[4[(3S)1 (3~fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]4(1 H-lndol6-il)“2,3di“hidrO1benzot!epm~8~ol (exemplo 172);
[00378] 4(3“Cloro“2“met!l-fen!l)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin 3ίΙ]οχίί6ηΙΙ]~2!30ϊ~ήί0Γθ-1 -benzotiepin~7~ol (exemplo 173);
[00379] 4-(3-cloro-4-fluoro-fenii)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3“di-hidro-1 -benzotiepin-7-ol (exemplo 174);
[00380] 4-(2-cloro-4-fluoro-fenii)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenll]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepln-7-ol (exemplo 175);
[00381] 5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-indolm~5~ il-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 176);
[00382] 5“[4[(3S)1(3“fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]4(4~ hidroxifenil)-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-7-ol (exemplo 177);
[00383] 5-[4-[(3S)-1 -(3“fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-(1 H-indol4il)-2!3“dihidro1benzotiepin8Ol (exemplo 178);
[00384] 4-(4-cloro-3-metn-fenil)-5444(3S)“1“(3-fluoropropil)pirrolidin-
3-il]oxifenil]-2!3-di“hidrO1benzotiepin“7“Ol (exemplo 179);
[00385] 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrol!din-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-7-ol (exemplo 180);
[00386] 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3
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60/325 fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2!3-di-hidro-1 -benzotiepin-7~ol (exemplo 181);
[00387] 4-(2)4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolid!n-3il]oxifenil]-2!3-di-hidro-1-benzotiepin-7-ol (exemplo 182);
[00388] 4-(2,3-d i-hi dro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirro!idin-3-il]oxifenil]-2,3~di-hidro-1-benzotiepin-8-ol (exemplo 183);
[00389] 4-(benzofuran-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoroprop!l)pirrolidm-3il]oxifenil]-2,3-di~hldro-1 -benzotiepln~8~ol (exemplo 184);
[00390] 4-(4-etóxi-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrol!din-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 185);
[00391] 4-(4-etóxi-2-metil-fenll)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidinS-iHoxifenil^S-di-hidro-l-benzotiepin-S-ol (exemplo 186);
[00392] 4-(6-etóxi-2-fl uoro-3-pi ridil )-5-[4-[(3S)-1 -(3fiuoropropil)pirroHdin-3-il]oxiienil]-2,3-di-hidro-1-benz.otiepin-8-ol (exemplo 187);
[00393] 4-[3-(difluorometóxi)-4-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-8-ol (exemplo 188);
[00394] 4-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirroHdín-3-íl]oxífenil]-2,3-dí-hídro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 189);
[00395] 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-[3-fluoro-
4-(trifluorometóxi)fenil]-2!3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 190);
[00396] 4-[4-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-8-ol (exemplo 191);
[00397] 4-(2-fl uoro-6-meti l-3-pi ridil )-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol
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61/325 (exemplo 192);
[00398] 4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 193);
[00399] 5“[4-[(3S)-1-(3“fluoropropil)pirrolid!n-3-il]oxifenil]-4-(4“ metΠsulfonΠfenΠ)~2!3dl·hidro-1 -benzotiepin~8~ol (exemplo 194);
[00400] 4-(3-etóxi-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3“di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 195);
[00401] 4-(4-etóxi-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3“di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 196);
[00402] 5[4-[(3S)“1“(3fluoropropil)p!rrolidin“3“il]oxifen!l]-4-(2-metil· 2)30!“Ηί0Γθ6βηζοίυΓ3η-5“!ΐ)-2)30!“Ηί0Γθ“1“6βηζο1ίβρίη-8“θΙ (exemplo 197);
[00403] 4-(2,2-di metili ndoli n-5-i I )-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoroprop!l)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepln-8-ol (exemplo 198);
[00404] 2fluoro-5-[5[4[(3S)1(3-fluoropropil)plrrolidin-3-ll]oxifenll]
S-hidróxi^^-di-hidro-l-benzotiepin^-ilj-N-metóxi-benzamida (exemplo 199);
[00405] 4-[4-(etiiamino)-2-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3“di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 200);
[00406] 4-(2,2-dimetil-3H-benzofuran-5-ii)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3“di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 201);
[00407] 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-[(2R)-2metil-2,3~dl·hidrobenzofuran-5~il]~2!3~dl·hidro1benzotiepin8Ol (exemplo 202);
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62/325 [00408] ácido 4-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepine-8carboxílico (exemplo 203);
[00409] 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-[(2S)-2metil^S-di-hidrobenzofuran-õ-ilJ^S-di-hidro-l-benzotiepin-S-ol (exemplo 204);
[00410] 4-(2,4-diclorofenil)-5-[6-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3n]óxk3-pindil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 205);
[00411] 4-(2~cloro~4~metil-fenil)-5-[6-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin3il]óxi~3~piridil]~2,3di-hldro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 206);
[00412] 4-[4-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]-5-[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi~3~piridil]~2,3-di~hidro-1-benzotiepin-8-ol (exemplo 207);
[00413] 4-(6-etóxi-2-fl uoro-3-ρϊ ridil )-5-[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi~3~pmdil]~2,3-di~hidro-1-benzotiepin-8-ol (exemplo 208);
[00414] 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-[2-fliioro4-(trideutenometóxi)fenil]-2,3-di~hidro-1 -benzotiepin~8~ol (exemplo 209);
[00415] ácido 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepina-8carboxílico (exemplo 210);
[00416] ácido 4-(4-cloro-3-metii-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepina-8carboxílico (exemplo 211);
[00417] 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-4-[2-fluoro4-(tnfluorometóxi)fenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 212);
[00418] 4-[4-(difluorometóxi)-2-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxiíenil]-2:3-di--hidro-1-benzotiepin--8--ol (exemplo 213);
[00419] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fl uoropropi I )pi rrolidi n-3-il]oxifenil]-4-[4Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 80/374
63/325 (tnfluorometóxi)fen!n2,3di“hidro1benzot!epin~8~ol (exemplo 214);
[00420] 4“(2!6difluorO3P!ridil)5[4[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidin 3“ίΙ]οχίίβη!ΐ]2,3“θ!-ήίάΓθ1^βηζοΐ!βρίη~8~οΙ (exemplo 215);
[00421] 4(4”terc-butilfenil)”5”[4-[(3S)1(3”fluoropropil)pirroHdin3 H]oxifenH]-2,3-dí-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 216);
[00422] 4-(4-etóxi-2,3-difl uoro-feni I )-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirroHdin-3-íl]oxífenií]~2,3-di~hídro~1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 217);
[00423] 4~[4(fluorometóxi)fenil]~5“[4[(3S)1(3“fluoropropil)pirrolidinS-inoxifenn^S-di-hidro-l-benzotiepin-S-ol (exemplo 218);
[00424] 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirro!idin”3”il]oxifenil]2,3~dihidro1benzotiepin--8ol (exemplo 219);
[00425] 4-(4-etóxi-2,5-difluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirro!idin”3”il]oxifenil]2,3~dihidro1benzotiepin--8ol (exemplo 220);
[00426] 4-(3-cloro-4-etóxi-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirro!idin”3”il]oxifenil]2,3~dihidro1benzotiepin--8ol (exemplo 221);
[00427] 5“[4[(3S)~1~(3“fluoroprop!l)pirrolidin~3~!l]oxifenil]4[4~ (tnfluorometilsulfanil)fenil]2,3~di“hidro~1~benzotiepin~8“Ol (exemplo 222);
[00428] 4-(6-amino-2-fluoro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirro!idin”3”il]oxifenil]2,3~dihidro1benzotiepin--8ol (exemplo 223);
[00429] 4-[4-(dietilamino)-2-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3iljoxifenilj-2,3-di”hidrO“1 -benzotiepin-8-ol (exemplo 224);
[00430] 5~[4~[(3S)~1 ~(3~fluoropropil)pirrolidin~3~il]oxifenil]~1 ~oxO”4~[4~ (trifluorometóxOfenH^S-di-hidro-IA^benzotiepin-S-ol (exemplo 225);
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64/325 [00431] 5[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrohdin-3-il]oxifenil]1OxO4[4~ (tnfluorometóxi)fen!l]2,3“d!-h!drO1A4“benzot!ep!n~8~ol (exemplo 226);
[00432] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fl uoropropi I )pi rrol i di n-3-HJoxifenH]-1 -oxo-4-[4(tnfluorometóxi)fenil]”2!3~dihidro1A4~benzotiepin8Ol (exemplo 227);
[00433] 5[4-[(3S)“1“(3fluoropropil)p!rrolidin“3“!l]ox!fen!l]-4-(3 hidroxifenil)~1,1 -dioxo~2,3-di~hidro-1 A6-benzotiepin-8-ol (exemplo 228);
[00434] 4(2-clorO“4“fluorOfen!l)5[4[(3S)“1“(3 fluoropropil)pirrolidin~3~il]oxifenil]-1 J-dioxo^S-di-hidro-IA6benzotiepin-8-ol (exemplo 229);
[00435] 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolídin3“íl]oxífenil]-131 -dioxO“2,3“di~hídro--1 A6~ benzotiepin-8-ol (exemplo 230);
[00436] 4(2)4d!clorofen!l)5[4“[(3S)“1“(3fluoropropil)pirrolidin“3“ i l]oxifeni I]-1,1 -dioxo-^S-di-hidro-l A6-benzotiepin-8--ol (exemplo 231); [00437] 4(2“ClorO“3“fluorOfenil)5[4[(3S)“1“(3 fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-1 J~dioxo-2,3~di4fldro~1A6~ benzotiepin-8-ol (exemplo 232);
[00438] 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolídin3“íl]oxífenil]-131 -dioxO“2,3“di~hídro--1 A6~ benzotiepin-8-ol (exemplo 233);
[00439] 4-(4“fluorO“2“metH-fenH)-5[44(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3“il]oxifenil]~1,1”dioxO“2,3-di-hidrO1A6benzotiepm-8-ol (exemplo 234);
[00440] 4“(3-cloro-2~metilfenil)5“[4”[(3S)-1-(3“fluoropropil)pirrolidin 3-il]oxifenil]-1,1 “dioxo^.S-di-hidro-l A6“benzotiepin-8Ol (exemplo 235);
[00441] 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin3~i l]oxifeni I]-1,1 -dioxo~2,3-di-hidro-1 A6~benzotiepin-8--ol (exemplo 236);
[00442] 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[6-[(3S)-1 -(3ίΙυθΓορΓορίΙ)ρίΓΓθ^ίΠ”3”ίΙ]όχί~3~ρΙπ8ΙΙ]~8,9^Ι~Ν0Γθ7Η-0θηζο[7]3ηυΙθη·-2 ol (exemplo 237);
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65/325 [00443] 6-(2,4-diclorofenil)-5-[2~[(3S)~1~(3-fluoropropil)pirrolidin3“ il]oxipirimidin-5-il]-8!9-di-hidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (exemplo 238);
[00444] 6-(2,4-diclorofen!l)-5-[6-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il]óxi“3~piridil]“8!9”di-hidro-7H-benzo[7]anulen”2-ol (exemplo 239);
[00445] 6-(6-etóxi-2-fluoro-3-piridil)-5-[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi~3~piridil]~8,9-di~hidro-7H-benzo[7]anulen-2ol (exemplo 240);
[00446] 6-[4(difluorometóxi)3fluorO“fenil]~5~[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi~3~piridil]~8,9-di~hldro-7H-benzo[7]anulen-2ol (exemplo 241);
[00447] 6-(2,2-di metí lí ndoli n-5-i I )-5-[6-[(3S)~ 1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-iljóxi~3~pmdil]~8,9-di~hldro-7H-benzo[7janulen-2ol (exemplo 242);
[00448] 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[5-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxipirazin-2-il]-8!9-di-hidro-7Hbenzo[7]anulen-2-ol (exemplo 243);
[00449] 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[2-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxipirimidin-5-il]-8!9~di-hidro-7Hbenzo[7]anulen-2-ol (exemplo 244);
[00450] 6-(2,4-diclorofenil)-1 -fluoro-5-[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi~3~piridil]~8,9-di~hidro-7H-benzo[7]anulen-2ol (exemplo 245);
[00451] 6-(4-etóxi-2,3-difluoro-fenil)-5-[2-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxipirimidin-5-il]-8!9~di-hidro-7Hbenzo[7]anulen-2-ol (exemplo 246);
[00452] ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi-3-piridil]-8,9-di-hidro-7H-benzo[7]anuleno2-carboxílico (exemplo 247);
[00453] ácido 6-[4-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]~5~[6~[(3S)~1 ~(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi-3-piridil]-8,9“di-hidro-7H-benzo[7]anuleno
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2~carboxílico (exemplo 248);
[00454] 6“[4(difluorometóxi)3fluoro“fenil]1 fluorO5[6[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi-3-piridil]-8)9di-hidrO“7H-benzo[7]anulen2 ol (exemplo 249);
[00455] 6-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 -fluoro-5-[6-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]óxi~3~piridil]~8,9-di~hidrO7H-benzo[7]anulen-2ol (exemplo 250);
[00456] 6-(6-etóxi-2-fl uoro-3-ρΐ ridil )-5-[2-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxipirimidin”5”il]~8,9~dihidro-7Hbenzo[7]anulen-2-ol (exemplo 251);
[00457] 6“(6“etóx!-2-fluorO“3“pindil)-1 -fluoro-5-[6[(3S)1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]óxi~3~piridil]~8,9-di~hidrO7H-benzo[7]anulen-2ol (exemplo 252);
[00458] 5“[6-[(38)-1-(3“ίΙυθΓορΓορίΙ)ρ!ΓΓθΙΙ0!η-3-ΙΙ]όχ!-3-ρ!π0ίΙ]-6-[4(tnfluoromet0xi)fenH]”8!9“dihidrO7Hbenzo[7]anulen~2~ol (exemplo 253);
[00459] 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[5-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxipirimidin”2”il]-8,9~dihidro-7Hbenzo[7]anulen-2-ol (exemplo 254);
[00460] 5-[(E)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxifenil]but-1 -enyl]-1 H~indazol (exemplo 255);
[00461] 1 -[2,6-difluoro-4-[(3S)-1 -(3-fluoroprop!l)pirrolidin-3“il]0xi“ fenH]-242~fluorQ~2~metH-propH)-3-metH“1’S^.O-tetra-hidropindo^/lbjindol (exemplo 256);
[00462] 1 -[2,6-d ifl uoro-4-[(3S)-1 -(3-fl uoropropH )pí rrol è di n-3“H]óxí“ fenH]-242~fluorQ~2~metH-propH)-3-metH“1’S^.O-tetra-hidropindo^/lbjindol (exemplo 257); e [00463] 2-[4-[(3S)“1“(3-fluoropropil)p!rrolidin“3“!l]ox!fen!l]-3-(4hidroxifenH)~2s3“di~hidro~1,4-benzoxatiin-6-ol (exemplo 259).
[00464] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos
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67/325 processos que seguem, sendo compreendido que solventes, temperaturas e outras condições de reação apresentadas abaixo podem variar conforme seja adequado ao versado na técnica.
[00465] Os métodos gerais descritos abaixo para a preparação dos compostos da invenção são opcionalmente modificados pelo uso de reagentes adequados e condições adequadas para a introdução das várias porções encontradas na fórmula (I), (Γ) e (l-A) conforme descrito acima. Além disso, quando os esquemas de reação abaixo ilustram a síntese dos compostos em que a porção A é ligada ao grupo pirrolidinila na configuração (S), esquemas de reação similares podem ser usados com os reagentes correspondentes na configuração (R) de modo a se obter diferentes enantiômeros no escopo total de fórmula (Γ) de acordo com a invenção.
[00466] As abreviações e formulas empíricas que seguem são usadas:
AcOH ácido acético
EtOAc acetato de etila
AlCIs tricloreto de alumínio
Boc terc-butiloxicarbonila
P(Ph)2-(CH2)3“P(Ph)2 1,3-bis(difenilfosfino)propano
Ph3P trifenilfosfina
PhsP-0 óxido de trifenilfosfina
CS2CO3 carbonato de césio
CO monóxido de carbono
DCM diclorometano
DMF Λ/,/V-dimetilformamida
DMSO dimetil sulfóxido
Et etila
EtOH etanol
Et2O dietil éter
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68/325
Hal
HCI
HPLC iPr
K2CO3
LCMS □ HMDS
Lutidina
Me
MeCN
MeOH
MgSO4
NaOH
NaCI
NaHCOs
Pd(OAc)2
PdCI2(PPh3)2
Pd(dppf)CI2
Tf2O
THF
Ό
RT min (mn) mL mmol pmol μΜ nM ppm
SCX átomo de halogênio cloreto de hidrogênio cromatografia líquida de alto desempenho isopropila carbonato de potássio cromatografia líquida/espectrometria de massa Hexametildissililazano de litio
2,6-dimetil-piridina metila acetonitrila metanol sulfato de magnésio hidróxido de sódio cloreto de sódio bicarbonato de sódio acetato de paládio bis trifenilfosfina cloreto de paládio
1!1'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) anidrido tríflico tetra-hidrofurano graus Celsius temperature ambiente minuto(s) mililitro(s) milimole(s) micromole(s) micromolar nanomolar partes por milhão troca catiônica forte
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ESQUEMA 1: Preparação de compostos da fórmula (I) com A O:
processo geral
tote-rrne-áí&rkÍ (Ϊ3
Intftrttôdíario [kJ
[00467] De acordo com ESQUEMA 1, no qual A O, B D E G - CH e X, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme descrito acima, uma cetona bicíclica substituída intermediária (Ia) é convertida na ETAPA 1 no triflato de enol intermediário correspondente (Ib) através de tratamento por exemplo com anidrido tríflico (TfzO) em solução em diclorometano (DCM) na presença de uma base, por exemplo piridina, em temperatura ambiente (RT). O intermediário (Ib) é submetido na ETAPA 2 a um acoplamento Suzuki com ácido 4-hidroxifenil-borônico usando por exemplo [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(ll) (Pd(dppf)Cl2), complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água e na presença de uma base, por exemplo carbonato de césio (CS2CO3), em RT ou com aquecimento até refluxo. O intermediário (Ic) obtido é bromado na ETAPA 3 usando por exemplo tribrometo de piridínio em DCM ou tetra-hidrofurano (THF) em RT. Este
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70/325 intermediário derivado de fenol (Id) é então submetido na ETAPA 4 a uma reação Mitsunobu com tetrametildiazenodicarboxamida e trifenilfosfina (PhsP) em THF em RT para obter o intermediário pirrolidina N-Boc protegido (le) o qual é sequencialmente desprotegido (ETAPA 5) usando uma solução 4M de ácido clorídrico em dioxano e alquilado (ETAPA 6) com o 1-halogeno-3-fluoropropano correspondente, por exemplo 1~iodo~3~fluoropropano em N,N~ dimetilformamida a 70Ό na presença de uma base tal como carbonato de potássio (K2CO3) para produzir 0 intermediário (Ig). Finalmente, este intermediário é ligado em uma reação Suzuki (ETAPA 7) com um reagente borônico adequado R6B(OR’)2, em que -B(OR’)2 é um ácido borônico ou um éster de pinacolato e R6 está como acima definido, usando por exemplo Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo para obter 0 composto (I).
[00468] Nas reações descritas acima, pode ser necessário proteger os grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, tio ou carbóxi, onde esses grupos são desejados no produto final para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene e P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 2006.
[00469] Quando R3 ou R5 representam um grupo -OH, este grupo OH é protegido, por exemplo como um pivaloil éster ou um metil éter. A desproteção pode ser realizada logo depois da ETAPA 6 ou depois da ETAPA 7 com 0 tratamento, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (NaOH), uma solução do pivaloil éster em metanol (MeOH) em RT, seguida pela acidifícação com uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio 2N (HCI), ou logo depois da ETAPA 5, com 0 tratamento de
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71/325 uma solução do metil éter em DCM com o tribrometo de boro em RT. [00470] Quando R3 representa um grupo -COOH, este grupo COOH é protegido, por exemplo como um metil éster. A desproteção é realizada logo depois da ETAPA 7 com o tratamento uma solução do metil éster em MeOH com uma solução aquosa de NaOH 2N, em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HCI 2N.
[00471] Em uma outra modalidade da invenção, pode ser vantajoso para a preparação de intermediário (Ig) a partir do ESQUEMA 1 usar uma variação do ESQUEMA 1, chamado ESQUEMA 1a apresentado abaixo.
ESQUEMA 1a: Preparação de intermediário (Ig) a partir do ESQUEMA com variação A = O:
trtfcTGroetc.· 2-2
[00472] De acordo com ESQUEMA 1a, no qual A = O, B ···· D ·· E ·· G CH e X, n, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos conforme descrito acima, um intermediário triflato de enol (Ib) (obtido conforme descrito no ESQUEMA 1) é submetido na ETAPA 1 a um acoplamento Suzuki com
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72/325 reagente (1) ((S)“1“(3-fluoropropil)3(4-(4,4!5!5”tetrametil~1!3,2 dioxaborolan2il)-fen0xi)pirrolidina) usando por exemplo (Pd(dppf)Cl2), complexo com DOM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo. A preparação do reagente (1) é descrita a seguir no ESQUEMA 2.
[00473] O intermediário (Ih) obtido é bromado na ETAPA 2 usando por exemplo tribrometo de piridínio em DCM ou THF em RT para produzir intermediário derivado de bromo (Ig).
ESQUEMA 2: Preparação de reagente (1) do ESQUEMA 1a
(s;
[00474] De acordo com 0 ESQUEMA 2 acima, comercialmente disponível composto (a) (4(4,4!5,5“tetrametil~1,3,2--dioxaborolan~2~ il)fenol) é condensado na ETAPA 1 em THF em RT no composto (b), (R)-1-N-Boc-3-hidroxipirrolidina, usando PhsP e Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametilazodicarboxamida como agente de acoplamento em THF como solvente.
[00475] Composto (c) assim obtido é N-deprotegido na ETAPA 2 em
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MeOH em RT usando um agente acídico, por exemplo uma solução de
HCI 4N em dioxano.
[00476] A alquilação no nitrogênio da pirrolidina é então realizada na ETAPA 3 com a reação do composto (d) com o 1~halogeno~3~ fluoropropano correspondente, por exemplo 1-iodo-3-fluoropropano em acetonitrila (MeCN) na presença de K2CO3 em cerca de 40Ό.
[00477] Quando A = NH nos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, então os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com 0 ESQUEMA 3 abaixo.
ESQUEMA 3: Preparação de compostos da fórmula (I) com A = NH:
[00478] De acordo com 0 ESQUEMA 3, no qual A - NH, B--D--E G = CH e X, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme descrito acima, um intermediário derivado de bromo (Id) conforme definido na ESQUEMA 1 é submetido na ETAPA 1 com um acoplamento Suzuki com um reagente borônico adequadoR6B(OR’)2, em que -B(OR’)2 é um ácido borônico ou um éster de pinacolato e R6 é conforme definido acima, usando por exemplo Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água como solvente e na
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74/325 presença de uma base, por exemplo CssCCh, em RT ou com aquecimento até o refluxo para obter o intermediário fenol (li) o qual é transformado em um triflato (Ij) na ETAPA 2 com o tratamento com TfaO em DOM na presença de piridina. Este triflato (Ij) é liado em um acoplamento Buchwald (ETAPA 3) com 3-(S)-amino-pirrolidina 1-N-Boc protegida em dioxano a 14O':C usando por exemplo xan tfos / acetato de paládio como sistema catalítico para produzir o intermediário (Ik), Finalmente, o grupo de proteção Boc é removido na ETAPA 4 com uma solução 1M de ácido clorídrico anidro em DOM e a NH pirrolidina resultante (II) é alquilada na ETAPA 5 com o l-halogeno-3fluoropropano dissubstituído correspondente, por exemplo l-iodo-3fluoropropano em DMF a 70Ό na presença de K2CO3 como base para produzir composto (I) conforme definido acima.
[00479] Nas reações descritas acima, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, tio ou carbóxi, onde esses grupos são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 2006.
[00480] Quando R3 ou R5 representa um grupo -OH, este grupo OH é protegido, por exemplo como um pivaloil éster ou um metil éter. A desproteção pode ser realizada logo depois da ETAPA 5 com 0 tratamento, com uma solução aquosa de NaOH 2N, uma solução do pivaloil éster em MeOH em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HCI 2N HCI, ou logo depois da ETAPA 4 com 0 tratamento de uma solução do metil éter em DCM com trifluoreto de boro em RT.
[00481] Quando R3 representa um grupo um grupo -COOH, este grupo -COOH é protegido, por exemplo como um metil éster. A
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75/325 desproteção é realizada logo depois da ETAPA 5 com o tratamento de uma solução do metil éster em MeOH, com uma solução aquosa de NaOH 2N em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HOI 2N.
[00482] Em uma outra modalidade da invenção, quando A - NH, pode ser vantajoso para a preparação dos compostos (I) usar uma variação do ESQUEMA 3, chamado ESQUEMA 3a apresentado abaixo. ESQUEMA 3a: Preparação de compostos da fórmula (I) com a variação A···· NH:
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[00483] De acordo com ESQUEMA 3a, no qual A = NH, B = D = E = G = CH e X, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme descritos acima, um intermediário derivado de feno! (Ic) conforme descrito no ESQUEMA 1 é submetido na ETAPA 1 a um tratamento com TfsO em DCM na presença de piridina para prover o intermediário (Im). Este triflato (Im) é ligado em um acoplamento Buchwald (ETAPA 2) com 3(S)-amino-pirrolidina 1-N-Boc protegida em dioxano a 140Ό usando por
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76/325 exemplo xantfos / acetato de paládio como sistema catalítico para produzir o intermediário (In), que é então deprotegido na ETAPA 3 por uma solução 1M de ácido clorídrico anidro em DCM e a NH pirrolidina resultante (Io) é alquilada na ETAPA 4 com o 1-halogeno~3fluoropropano dissubstituído correspondente, por exemplo l-iodo-3fluoropropano em DMF a 70Ό na presença de K2CO3 como base para produzir 0 intermediário (Ip). Este intermediário (Ip) obtido é bromado na ETAPA 5 usando por exemplo, tribrometo de piridínio em DCM ou THF em RT. Este intermediário derivado de bromo (Iq) é então submetido na ETAPA 6 com um acoplamento Suzuki com um reagente borônico adequado R6B(OR’)2, em que -B(OR’)2 é um ácido borônico ou um éster de pinacolato e R6 é conforme definido acima, usando por exemplo Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água como solvente e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo para obter composto (I).
[00484] Nas reações descritas acima, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, tio ou carbóxi, onde esses grupos são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 2006.
[00485] Quando R3 ou R5 representa um grupo -OH, este grupo OH é protegido, por exemplo como um pivaloil éster. A desproteção pode ser realizada logo depois da ETAPA 5 ou ETAPA 6 com 0 tratamento, com uma solução aquosa de NaOH 2N (NaOH), uma solução do pivaloil éster em MeOH em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HCI 2N.
[00486] Quando R3 representa um grupo -COOH, este grupo
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COOH é protegido, por exemplo como um metil éster. A desproteção é realizada logo depois da ETAPA 6 com o tratamento uma solução do metil éster em MeOH, com uma solução aquosa de NaOH 2N em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HOI 2N.
[00487] Quando pelo menos um de B ou D ou E ou G é um átomo de nitrogênio, os compostos correspondentes de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o ESQUEMA 4.
ESQUEMA 4: Preparação de compostos da fórmula (I) com pelo menos um de B, D, E ou G - N
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[00488] De acordo com o ESQUEMA 4, no qual A - O, pelo menos um de B, D, E ou G ~ N, e X, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme descrito acima, um intermediário triflato de enol (Ib) é reagido (ETAPA 1) com bis-pinacolato~diboro usando por exemplo PdCbíPPhs)?, como catalisador, em tolueno a 100Ό e na presença de uma base, por exemplo fenato de potássio. A preparação do reagente (2) é descrita aqui abaixo no ESQUEMA 5.
[00489] O intermediário (Ir) assim obtido é submetido na ETAPA 2 com um acoplamento Suzuki com reagente (2) (no qual Hal é um átomo de halogênio selecionado entre Cl, Br ou I) usando por exemplo Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de
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78/325 dioxano e água como solvente e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo para obter intermediário (Is) que é bromado na ETAPA 3 usando por exemplo tribrometo de piridínio em DCM ou THF em RT. Este intermediário derivado de bromo (It) é então submetido na ETAPA 4 a um segundo acoplamento Suzuki com um reagente borônico adequado R6B(OR’)2, em que -B(OR’)2 é um ácido borônico ou um éster de pinacolato e R6 é conforme definido acima, usando por exemplo Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de dioxane e água como solvente e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo para obter composto de fórmula (I).
[00490] Nas reações descritas acima, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, tio ou carbóxi, onde esses grupos são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 2006.
[00491] Quando R3 ou R5 representa um grupo -OH, este grupo OH é protegido, por exemplo como um pivaloil éster. A desproteção pode ser realizada depois da ETAPA 4 com 0 tratamento, com uma solução aquosa de NaOH 2N, uma solução do pivaloil éster em MeOH em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HCI 2N. [00492] Quando R3 representa um grupo -COOH, este grupo COOH é protegido, por exemplo como um metil éster. A desproteção é realizada depois da ETAPA 4 com 0 tratamento de uma solução do metil éster em MeOH, com uma solução aquosa de NaOH 2N em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HCI 2N.
[00493] Em uma outra modalidade da invenção, quando pelo menos um de B, D, E ou G é um átomo de nitrogênio, pode ser vantajoso para
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79/325 a preparação de intermediário (1s) do ESQUEMA 4 usar uma variação do ESQUEMA 4, chamada ESQUEMA 4a apresentado abaixo.
ESQUEMA 4a: Preparação alternativa de intermediário (Is) a partir do
ESQUEMA 4
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[00494] De acordo com o ESQUEMA 4a, o intermediário (Ib) conforme descrito no ESQUEMA 1 é reagido na ETAPA 1 com o éster de boronato correspondente comercialmente disponível, usando por exemplo Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água como solvente e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo para obter intermediário (lu) que é condensado na ETAPA 2 na pirrolidina 3(R )-hidróxi substituída correspondente usando (PhsP) e Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametilazodicarboxamida como agente de acoplamento em THF como solvente para prover intermediário (Is).
[00495] Em uma outra modalidade da invenção, quando pelo menos um de B, D, E ou G é um átomo de nitrogênio, é possível para a preparação de composto (I) usar uma variação do ESQUEMA 4, chamado ESQUEMA 4b apresentado abaixo.
ESQUEMA 4b: Preparação de compostos da fórmula (I) com pelo menos um de B, D, E ou variação G - N:
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[00496] De acordo com o ESQUEMA 4b, no qua! A = O, pelo menos um de B, D, E ou G = N, e X, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme descrito acima, um intermediário de cetona (Ia) conforme definido no ESQUEMA 1 é alfa bromado (ETAPA 1) com bromo em um solvente tal como dietil éter (Et2O) e o intermediário resultante (Iv) é tratado na ETAPA 2 com anidrido acético na presença de uma base forte tal como hexametildissiloxano de lítio (LiHMDS) em um solvente tal como THF. O acetato de enol resultante (Iw) é ligado em um acoplamento Suzuki (ETAPA 3) com um reagente borônico adequado R6B(OR’)2, em que -B(OR’)2 é um ácido borônico ou um éster de pinacolato e R6 é conforme definido acima, usando por exemplo Pd(dppf)CI2, complexo com DOM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água como solvente e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo para prover 0 intermediário (Ix) que é sequencialmente transformado em um intermediário cetona (1y) (ETAPA 4), com 0 tratamento com uma solução aquosa de NaOH 2M mais MeOH, e depois em um triflato de enol com 0 tratamento (ETAPA 5) com TÍ2O em DCM usando piridina
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81/325 como uma base.
[00497] O intermediário resultante (Iz) é transformado na ETAPA 6 em um éster borônico (laa) através de tratamento com bis-pinacolatodiboro usando por exemplo bis trifenilfosfina cloreto de paládio (PdCbíPPhaA), como catalisador, em tolueno a 100Ό na presença de uma base, por exemplo fenato de potássio.
[00498] O intermediário (laa) é submetido na ETAPA 7 com um acoplamento Suzuki com o reagente (2!) (no qual Hal é um átomo de halogênio selecionado entre Cl, Br ou I) usando por exemplo Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM, como catalisador, em uma mistura de dioxano e água como solvente e na presença de uma base, por exemplo CS2CO3, em RT ou com aquecimento até 0 refluxo para obter intermediário (lab) que é primeiro N desprotegido (ETAPA 8, intermediário (lac) usando uma solução de cloreto de hidrogênio 2M em DCM e finalmente (ETAPA 9) N-alquilado com um derivado de 1-fluoro3-bromo-propano na presença de uma base, por exemplo K2CO3, em DMF em RT ou com aquecimento até 70Ό para obter co mposto de fórmula (I).
[00499] Nas reações descritas acima, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, tio ou carbóxi, onde esses grupos são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 2006.
[00500] Quando R3 ou R5 representa um grupo -OH, este grupo OH é protegido, por exemplo como um pivaloil éster ou um metil éter. A desproteção pode ser realizada logo depois da ETAPA 9 com 0 tratamento, com uma solução aquosa de NaOH 2N, uma solução do pivaloil éster em MeOH em RT, seguido pela acidificação com uma
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82/325 solução aquosa de HCI 2N, ou logo depois da ETAPA 8 com o tratamento uma solução do metil éter em DCM com trifluoreto de boro em RT.
[00501] Quando R3 representa um grupo -COOH, este grupo COOH é protegido, por exemplo como um metil éster. A desproteção é realizada logo depois da ETAPA 9 com o tratamento de uma solução do metil éster em MeOH, com uma solução aquosa de NaOH 2N em RT, seguido pela acidificação com uma solução aquosa de HCI 2N.
[00502] Reagentes (2) e (2!) podem ser preparados de acordo com o ESQUEMA 5.
ESQUEMA 5: Preparação de reagentes 2 e 2’ (Hal - I, Br ou Cl)
K&agente 2’ [00503] De acordo com o ESQUEMA 5, no qual pelo menos um de B, D, E ou G - N e Hal é Cl, Br ou I, e em que R1 e R2 são definidos conforme descrito acima, (S)-3-hidróxi~pirrolidina é reagida (ETAPA 1) com derivado de 1-fluoro-3-bromo-propano em MeCN a 50°C na presença de uma base, por exemplo K2CO3, seguido (ETAPA 2) pela condensação em um derivado l-fluoro-4-halogeno-heteroaromático em DMF em RT na presença de uma base, por exemplo hidreto de sódio, para obter 0 reagente 2. O reagente 2’ pode ser obtido pela mesma reação de condensação de N-Boc-(S)-3-hidróxi-pirrolidina em um
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83/325 derivado l-fluoro^-halogeno-heteroaromático em DMF em RT na presença de uma base, por exemplo hidreto de sódio.
[00504] Em uma outra modalidade da invenção, é possível para a preparação de reagente 2 ou 2’ usar uma variação do ESQUEMA 5, chamado ESQUEMA 5a apresentado abaixo, que consiste da realização de uma reação Mitsunobu do derivado N”(3fluorOpropil)~3~ (R)-hidróxi-pirrolidina (obtido conforme descrito no ESQUEMA 5) ou de NBoc~3~(R)hidróxi-pirrolidina em um derivado 1-hidróxi-4-halogeno~ heteroaromático em THF na presença de trifenilfosfina (PhsP) e DEAD (dietil-aza-dicarboxilato) em RT.
ESQUEMA 5a: Preparação de reagente 2 ou 2’ (Hal - I, Br ou variação Cl):
OH
Hal o
HO-
THF / / BEAB
Etapa 1
ReagertEe
OH
G„ D
Hal
T'>
HO-'-.. ...NEfec
THF / PPtrs / BEAD
Etap-a 1 [00505] Em uma outra modalidade da invenção, quando X = SOe n ···· 0 ou 1, e quando X = SO2 e n ·- 0 ou 1 na fórmula (I), é possível usar uma variação do ESQUEMA 1, chamado ESQUEMA 1b apresentado
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84/325 abaixo.
ESQUEMA 1b: Preparação de compostos da fórmula (I) 2 e (l)3 onde, respectivamente, X = SOen = Oou1,eX = SO2e n = G ou 1
Composts· $1
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[00506] De acordo com 0 ESQUEMA 1b 0 tioéter bicíclico precursor de fórmula (1)1 é oxidado no sulfóxido correspondente (composto (l)2) por dois equivalentes de peroximonossulfato de potássio em MeOH e água em RT. Quando 3 equivalentes de agentes oxidantes são usados nas mesmas condições, então a sulfona é obtida (composto (l)3).
[00507] Em uma outra modalidade da invenção, também é possível, quando R6 é uma porção indolinila e quando A, B, D, G, E, X, n, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos na fórmula geral formula (I) acima, usar uma variação do ESQUEMA 1, chamado ESQUEMA 1c apresentado abaixo. ESQUEMA 1c: Preparação de compostos da fórmula (I) onde R6 é indolinila (compostos de fórmula (l)5)
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(1)5 [00508] De acordo com o ESQUEMAIc, o derivado de indolinila (1)4 é reduzido no composto indolinila (1)5 usando cianoboroidreto de sódio em ácido acético (AcOH).
[00509] Em uma outra modalidade da invenção, pode ser vantajoso, quando os compostos da invenção são tais que R3 é um grupo -COOH, para gerar este ácido carboxílico na última etapa através da carbonilação de um triflato (R3 = OTf) conforme mostrado no ESQUEMA 6 apresentado abaixo.
ESQUEMA 6: Preparação de compostos da fórmula (I) quando R3 = ~ COOH
[00510] O ESQUEMA 6 descreve a síntese de compostos da fórmula (I) em que A - O, R3 representa um grupo -COOH, e B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 e R6 são definidos na fórmula geral (I) acima, ao gerar o grupo -COOH a partir do grupo -OH na posição R3 dos compostos de fórmula (l)6. Na ETAPA 1 do ESQUEMA 6 o grupo -OH na posição R3
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86/325 nos compostos de fórmula (1)6 é transformado em um grupo triflato usando Tf2O em DCM com uma base, por exemplo piridina, em RT. O intermediário (lad) obtido é então transformado em um composto carboxilado na ETAPA 2 com Mo(CO)e (hexacarbonil molibdeno) em cerca de 150Ό em uma mistura de piridina e água e usando por exemplo acetato de paládio (Pd(OAc)2) e 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno 1,3-bis(difenilfosfino)propano (P(Ph)2(CH2)3“P(Ph)2) como sistema catalítico, de modo a obter os compostos de fórmula (l)7 em que B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 e R6 são conforme definidos acima e R3 é um grupo -COOH.
[00511] Em uma outra modalidade da invenção, também é possível, quando R3 representa um grupo -COOH, usar uma variação do ESQUEMA 6, chamado ESQUEMA 6a apresentado abaixo. Este ESQUEMA 6a é um processo alternativo ao ESQUEMA 6 acima.
ESQUEMA 6a: Preparação de compostos da fórmula (I) quando R3 = variação -COOH:
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87/325
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[00512] O ESQUEMA 6a descreve a síntese dos intermediários definidos acima gerando um grupo -COOMe a partir do grupo -OH (R3 = OH). Na ETAPA 1 do ESQUEMA 6a, o grupo -OH do intermediário (Is), em que A = O e B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4 e R5 são definidos na fórmula geral (I) acima, é transformado em um grupo triflato com, por exemplo, Tf2O em DCM com uma base, por exemplo piridina, em RT para prover intermediário (lae) que é sequencialmente carbonilado na ETAPA 2 sob 2 a 10 bars de monóxido de carbono (CO) em cerca de 70Ό em uma mistura de MeOH e DMF usando por exempl o Pd(OAc)2 e (P(Ph)2(CH2)3-P(Ph)2) como sistema catalítico. O intermediário (laf) é então submetido às etapas 3 e 4 descritas no ESQUEMA 6a. O metil éster (3)8 assim obtido é deprotegido usando NaOH aquoso em MeOH, de modo a obter compostos de fórmula (l)7 em que A - O e B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 e R6 são definidos na fórmula geral (I) acima e R3
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88/325 é um grupo -COOH.
[00513] A invenção também representa a preparação do composto (II) apresentado abaixo, correspondendo a um composto de fórmula (ΙΑ) conforme descrito acima em que R1 e R2 representam átomos de hidrogênio e em que SERM-F representa a estrutura (bll) conforme descrita acima.
ESQUEMA 7: Preparação de 1-(S)-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)~2~(2fluorO2metilpropil)3(R)“metil· 2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol de fórmula (II)
•sd tário [I tfc ·
[00514] De acordo com o ESQUEMA 7, 2-6-difluoro-4-hidróxibenzaldeído é reagido com (R)-1 (3-fluoropropil)pirrolidin-3~ol na ETAPA 1 através de uma reação Mitsunobu com tetrametildiazenodicarboxamida e trifenilfosfina (PhaP) em THF em RT para obter o intermediário fenol éter correspondente (Ha). Em paralelo, 2”fluorO“2-metil propanol é condensado na ETAPA 2 em Tf?.O em DCM
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89/325 na presença de uma base, por exemplo lutidina, e o produto desta reação, o intermediário (llb), é reagido (ETAPA 3) com 3-(2-aminopropil)-indol. Depois essas duas porções (Ha) e (llc) são unidas na ETAPA 4 em tolueno e AcOH em RT ou com aquecimento até refluxo para produzir intermediário (lld) como uma mistura de trans isômeros que são separados por HPLC quiral (ETAPA 5) para obter o composto (II) .
[00515] A invenção também representa a preparação do composto (III) apresentado abaixo, correspondendo a um composto de fórmula (ΙΑ) conforme descrito acima em que R1 e R2 representam átomos de hidrogênio e em que SERM-F representa a estrutura (clll) conforme descrita acima.
ESQUEMA 8: Preparação de (S,E)-5-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(4-((1(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)but-1 -en-1 -il)-1 H-indazol de fórmula (III)
KOH TS-’-c/jh
Etaps 4
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90/325 [00516] De acordo com o Esquema 8, o intermediário (Illa) (preparação descrita no pedido de patente WO 2012/037410) é reagido na ETAPA 1 em bis~pinacolatodiboron, usando por exemplo tetrads trifenil fosfina como catalisador em metiltetra-hidrofurano como solvente, em uma temperatura entre RT e refluxo. O intermediário (lllb) obtido é sequencialmente ligado em duas reações de acoplamento Suzuki sucessivas (ETAPAS 2 e 3), primeiro com o iodofenóxi N~ substituído-3-pirrolidina, na presença de PdCl2(PPh3)2 como catalisador na presença de uma base tal como CS2CO3 em metiltetra-hidrofurano, em uma temperatura compreendida entre RT e refluxo, para dar intermediários (lllc) e (llld), além disso com 2-cloro-4~fluoro~ iodobenzeno na presença de PdCl2(PPh3)2, na presença de uma base tal como hidróxido de potássio em metiltetra-hidrofurano em uma temperatura compreendida entre RT e refluxo, para obter uma mistura de intermediários (llle) e (lllf) que são deprotegidos na ETAPA 4. Finalmente, os dois regioisômeros são separados usando HPLC quiral na ETAPA 5 para obter 0 composto (III).
[00517] A invenção também representa a preparação do composto (IV) apresentado abaixo, correspondendo a um composto de fórmula (ΙΑ) conforme descrito acima em que R1 e R2 representam átomos de hidrogênio e em que SERM-F representa a estrutura (dIV) conforme descrita acima.
ESQUEMA 9: Preparação de 2-(4-(((S)-1 (3-fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)fenil)~3~(4~hidroxifenil)~2,3-di”hidrobenzo[b][1,4]oxatiin~6~ol de fórmula (IV)
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tot-ef rrx-esàfi-rki.
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[00518] De acordo com o Esquema 9, 3-(R)-hidróxi-N-Boc-pirrolidina é reagida na ETAPA 1 com 4~hidroximetilbenzoato em THF na presença de di-isopropil diazeno dicarboxilato e trifeníl fosfina para obter o intermediário (IVa), que é sequencialmente N-desprotegido com cloreto de hidrogênio em DCM (ETAPA 2, intermediário (IVb)) e alquilado com o derivado de 3-fluoropropila correspondente na presença de K2CO3 como base e em MeCN (ETAPA 3, intermediário (IVc)). Este intermediário é ligado em uma saponificação usando hidróxido de potássio em MeOH (ETAPA 4). O intermediário ácido (IVd) é reagido com cloreto de tionila (ETAPA 5), depois com metoximetil amina em DCM na presença de uma base tal como trietilamina (ETAPA 6) para obter 0 intermediário (IVf) que é ligado em uma reação Grignard com 0 reagente Grignard correspondente em THF (ETAPA 7). O intermediário
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92/325 cetona (IVg) obtido é bromado na ETAPA 8 com tribrometo de Ν,Ν,Νtrimetiibenzenoamínio em THF e o intermediário resultante (IVh) é condensado no tiofenol substituído correspondente na presença de uma base, NaH por exemplo em um solvente tal como THF em uma temperatura compreendida entre RT e refluxo para produzir o intermediário (IVi) que é ciclizado na ETAPA 10 no intermediário (IVj) com trietilsilano em uma mistura de AcOH e DCM em uma temperatura compreendida entre RT e refluxo. Este intermediário (IVj) é debenzilado na ETAPA 11 usando iodeto de trimetilsilano com 1-metilimidazol e tiourea em MeCN para produzir o intermediário (IVk) como uma mistura de diastereoisômeros que são separados por HPLC quiral (ETAPA 12) para obter o composto (IV).
[00519] Alguns compostos da invenção são descritos com a sua estrutura, nome, método de preparação e dados analíticos na Tabela 1 abaixo, que é meramente ilustrativa e não limita o escopo da presente invenção. Os exemplos com números indicados em negrito na tabela 1 abaixo são detalhados adicionalmente daqui em diante.
[00520] Os métodos de preparação A, B e C mencionados na tabela 1 são descritos respectivamente nos exemplos 1, 116 e 228 abaixo. [00521] Os espectros 1H RMN a 300, 400 e 500 MHz foram realizados em um espectrômetro Broker DPX-300, Broker Avance DRX400 e Broker Avance DPX-500, respectivamente, com os deslocamentos químicos (δ in ppm) no solvente dimetil sulfóxido-d6 (d6DMSO) referido em 2.5 ppm em uma temperatura de 303 K. As constantes de acoplamento (J) são dadas em Hertz.
[00522] Os espectros de cromatografia líquida/ espectro de massa (LC/MS) foram obtidos em um instrumento UPLC Acquity Waters, detector de dispersão de luz Sedere e espectrômetro de massa SQD Waters usando detecção UV DAD 210<l<400 nm e coluna Acquity UPLC CSH C18 1.7 pm, dimensão 2.1x30 mm, fase móvel H2O + 0,1%
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Hoehn / CH3CN + 0,1% HCO2H.
[00523] As purezas para os compostos finais foram medidas usando detecção UV em 220 nm e são > 95,0%.
Tabela 1:
O Cl E Φ X ω Estrutura Nome o “□ o 'Φ K RMN MASS LC/MS (m/z, MH+)
1 ο/··~ \ Φ r,. |-IC< 8-[4-[(3S)-1~ (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-7(3-fluoro-4piridil)-5,6-dihidronaftalen2-of A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m: 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2.35-2,60 (m; 6 H); 2,66 (m; 1 H): 2,81 (dd: J=Í0,2 et 6,2 Hz: 1 H); 3,34 (m: 2 H); 4,47 (dt; J=47,7 et 6,0 Hz: 2 H); 4,75 (m; 1 H): 6,11 (dd: J=8,0 et 1,4 Hz: 1 H); 6,23 (s; 2 H): 6,69 (m; 6 H); 7,02 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,10 (dd; J-10,1 et 8,3 Hz; 1 H); 9,71 (s; 1 H) 463
2 XX..... 8-[4-[(3S)-1(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-7- (4hidroxifenil)- 5,6-dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,80 (m; 3 H); 2,26 (m; 1 H); 2,41 (m; 1 H); 2.48 (m; 2 H); 2,54 à 2,72 (m; 5 H); 2,77 (m; 2 H); 2,85 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 4.49 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,82 (d; J-6.7 Hz: 1 H); 6,10 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 6,49 (m: 2 H); 6,80 (m; 4 H): 6,89 (m:2H); 6,98 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 8,91 (s; 1 H): 9,23 (s; 1 H) 460
3 σ F cS° 7-(3,6-dihidro-2Hpiran-4-ii)-8[4-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-5,6dihidronaftalen2-oi A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,82 (m; 5 H); 2,28 (m; 1 H); 2,41 (m; 3 H); 2,61 -2,77 (m; 3 H); 2,88 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,48 (m; 2 H); 3,91 (d; J=2,3 Hz; 2 H); 4,50 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,88 (m; 1 H): 5,38 (m; 1 H); 6,07 (d; J-2,3 Hz; 1 H): 6,48 (dd: J-7,9 et 2,4 Hz; 1 H); 6,88 (d; J-8,7 Hz; 2 H): 6,96 (d: J-7,9 Hz; 1 H); 7,00 (d; J-8.6 Hz: 2 H); 8,91 (s; 1 H) 450
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4 cA~z Λ· Ci 7-(2-cloro-4fiuoro-feníl)-8[4-[(3S)~1-(3~ fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-5,6dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,35 - 2,48 (m; 3 H); 2,52-2,73 (m; 3 H); 2,79 (m; 4 H); 4,47 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,16 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,57 (dd; J-8,0 et 2,5 Hz; 1 H); 6,73 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,92 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,95 -7,06 (m; 3 H); 7,33 (dd; J=8,9 et 2,6 Hz; 1 H); 9,02 (s; 1 H) 496
5 XX—\ A 8-[4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-7(1H-indo!-5-iD5,6-dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,57 (dd; J=10,4 et 2,4 Hz; 1 H); 2,69 (m; 3 H); 2,80 (m; 3 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,78 (m; 1 H); 6,12 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 6,24 (s; 1 H); 6,50 (dd; J=8,0 et 2,4 Hz; 1 H); 6,72 (d; J=8,6 Hz; 3 H); 6,90 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 7,00 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 7,08 (d; J=8.4 Hz: 1 H); 7,23 (m; 2 H); 8,91 (s; 1 H); 10.91 (s: 1 H) 483
6 γ>λ X ά X9 7- (2-ffuoro-4hidróxí-fenif)- 8- [4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-5,6di- hidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,58 (dd; J=10,3 et 2,4 Hz; 1 H); 2,67 (m; 3 H); 2,76 (m; 2 H); 2,83 (dd; J=Í0,3 et 6,1 Hz; 1 H); 4,48 (dt; J=47,2 et 6,4 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,13 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,36 (m; 2 H); 6,53 (dd; J=8,0 et 2,4 Hz; 1 H); 6,74 (m; 3 H); 6,87 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 7,01 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 8,98 (s; 1 H); 9,69 (s; 1 H) 478
7 ΧΝ-χ >J Χ-Λ 9 rtY ΌΧ 7-[2-cloro-4(trifluorometóx i)fenil]-8~[4~ [(3S)-1-(3ffuoropropil)pír rolidin-3il]oxífenil]-5,6dihidronaftalen2-of A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2.54 (m; 1 H); 2,64 (m; 2 H); 2.85 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 6,18 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6.58 (dd; J=8,0; 2,4 Hz; 1 H); 6,73 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6.91 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 7,04 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 7,18 (m; 2 H); 7,44 (s; 1 H); 9,04 (s; 1 H) 562
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8 σ F Λ I frV 8-[4-[(3S)-1- (3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-7- [4(trífluorometóx i)fenil]“5,6“dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,81 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2,60 (dd; J=10,3 et 2,6 Hz; 1 H); 2,68 (m; 3 H); 2,82 (m; 3 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,81 (m; 1 H); 6,14 (d; J-2,4 Hz; 1 H); 6,55 (dd; j=8,0; 2,4 Hz; 1 H); 6,78 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,89 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 7,03 (d; J=8.1 Hz; 1 H): 7,11 (s; 4 H); 8,99 (s; 1 H) 528
9 TaJ 8-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxifenil]-7[4(trifluorometüs ulfanífXenil]5,6-dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,24 (m; 1 H); 2,41 (m; 1 H); 2,50 (m; 2 H); 2,57 (m; 1 H); 2,69 (m; 3 H); 2,79 (m; 3 H); 4,48 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,81 (m; 1 H); 6,15 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,57 (dd; J=8,0 et 2,4 Hz; 1 H); 6,77 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,88 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 7,04 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 7,14 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 7,46 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 9,01 (s; 1 H) 544
10 /-ζ Λ ccn 8-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxifenil]-7[2-ffuoro-4(trifluorometóx i)feníl]-5,6-dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,26 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,45 - 2,60 (m; 5 H); 2,65 (m; 1 H); 2,80 (m; 3 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,17 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 6,57 (dd; J=8,3 et 2,0 Hz; 1 H); 6,76 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,89 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 7,05 (m; 2 H); 7,17 (t; J-8,3 Hz; 1 H); 7,22 (dd; J-8,3 et 2,2 Hz; 1 H); 9,05 (s; 1 H) 546
11 (''Ά—Χ \___J \---. c/ ' F Ó 7-(4-tercbutilfenil)-8-f4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-5,6dihidronaftalen2-of A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,20 (s; 9 H): 1.79 (m; 3 H); 2,25 (m; 1 H); 2,39 (m; 3 H); 2.62 (m; 4 H); 2.79 (m; 3 H); 4.48 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz: 2 H); 4,82 (d; J=6.8 Hz; 1 H); 6,í 0 (d: J=2,4 Hz; 1 H); 6.52 (dd; J=7,9 et 2.4 Hz; 1 H); 6,77 (d; J=8.7 Hz; 2 H); 6,90 (m; 4 H); 7,02 (m; 1 H); 7,13 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 8,95 (s; 1 H) 500
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12 iT^-1 F Ύ rW χσ° ’ 5-[4-[(3S)-1- (3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-6- [4(trífluorometóx í)feníl]-7,8-dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,81 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,59 (dd; J=10,2 et 2,6 Hz; 1 H); 2,68 (m;3H); 2,86 (m; 3 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,81 (m; 1 H); 6,47 (d; J-0,9 Hz; 2 H); 6,65 (s; 1 H); 6,77 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,87 (d; j=8,7 Hz; 2 H); 7,09 (s; 4 H); 9,44 (s; 1 H) 528
13 ηζ^·~-ΖΝ—\ 0 1 \ T Ôl 6-(2-cloro-4ffuoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3H]oxífenil]-7,8dihidronaftalen2-of A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,48 (t; J=7,3 Hz; 2 H); 2,50 - 2,70 (m; 6 H); 2,77 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,58 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 6,70 (m; 4 H); 7,05 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 7,31 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 7,53 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 9,80 (m; 1 H) 496
14 r°S HcrAJkJ 01 6-(2,4- diclorofenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3- H]oxífenil]-7,8di- hidronaftalen- 2-of A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.78 (m: 3 H); 2,22 (dq: J=13,6 et 7,0 Hz: 1 H); 2,41 (m; 5 H); 2,62 (m; 2 H); 2,84 (m; 3 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,49 (s; 2 H); 6,66 (s; 1 H); 6,71 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,89 (m; 2 H); 7,04 (d; J=7,5 Hz; 1 H); 7,17 (d; j=8,2 Hz; 1 H); 7,50 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 9.46 (s: 1 H) 512
15 1 ¥ X J 5-[4-[(3S)-1~ (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-6- (4hidroxifenil)- 7,8-dihidronaftalen- 2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.80 (m: 3 H); 2,24 (m; 1 H); 2,41 (m; 1 H); 2,46 (m;2H);2.61 (m; 3 H); 2,68 (m; 1 H); 2.81 (m; 3 H); 4,49 (dt; J=47,4 et 6,4 Hz; 2 H); 4,81 (m: 1 H); 6,43 (m; 2 H); 6,48 (d; J=8.8 Hz; 2 H); 6,62 (d; J=1,2 Hz; 1 H); 6,77 (m: 4 H); 6,86 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 9,17 (s; 1 H): 9,32 (s; 1 H) 460
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16 F ΓΛ /~-J —f Ç r^l< Jl  J £ HO S 3-(2-fiuoro-4metil-feníi)-4[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,80 (m; 3 H); 2,21 (m; 4 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,56 (d; J=10,8 Hz; 2 H); 2,68 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 3,61 (s; 2 H); 4,47 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 6,48 (d; J-7,0 et 1,5 Hz; 1 H); 6,56 (d; J=7,0 Hz; 1 H); 6,74 (m; 6 H); 6,89 (d: J=11,1 Hz; 1 H); 9,79 (d; J=1,6Hz; 1 H) 494
17 F Λ 3-(4-cloro-3metil-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,19 (s; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,56 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,56 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8.6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,56 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,67 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 6,77 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,81 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 6,98 (dd; J=8,2 et 2,9 Hz; 1 H); 7,03 (m; 1 H); 7,17 (s; 1 H); 9,77 (s; 1 H) 510
18 r\i -/ 3-(4-cloro-2ffuoro-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,38 (q; J=7,7 Hz; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,57 (dd; J=10,4 et 2,6 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,4 et 6,2 Hz; 1 H); 3,65 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,49 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,72 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,77 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,82 (m; 2 H); 6,99 (t; J-8,1 Hz; 1 H); 7,05 (m; 1 H); 7,30 (dd; J=9.8 et 2,0 Hz; 1 H); 9.85 (s; 1 H) 514
19 θχΟ^·^ J^Oó Η0-^\^\3^ 4-[4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-3(1H-indo!-5-il)2H-tiocromen7-of A ÍH RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m: 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2.55 (dd; J=10,5 et 2,6 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=10.3et 6,2 Hz; 1 H); 3,78 (s; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,26 (s; 1 H); 6,45 (dd; J=8,6 et 2,5 Hz; 1 H); 6,55 (m; 1 H); 6,67 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,72 (dd; J=8,5 et 1,5 Hz; 1 H); 6,75 501
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(d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,84 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 7,09 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 7,24 (t; J=2,7 Hz; 1 H); 7,27 (s; 1 H); 9,68 (s; 1 H); 10,96 (s; 1 H)
20 4-[4-[(3S)-1(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-3indolin-5-il· 2H-tiocromen7-o! A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,24 (m: 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,59 (dd; J=10,3 et 2,5 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,73 (t; J=8,6 Hz; 2 H); 2,82 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,33 (m; 2 H); 3,67 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 5,45 (s; 1 H); 6,19 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 6,43 (dd; J=8,6 et 2,5 Hz; 1 H); 6,54 (m; 2 H); 6,74 (m; 4 H); 6,85 (d; J=8 Hz; 2 H); 9,64 (s; 1 H) 503
21 F Ô ^,α jOl j í HC· '-fX 3-(2,4diclorofenil)-4[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2Htíocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m: 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (m: 2 H); 2,55 (m; 1 H); 2,67 (m: 1 H); 2,78 (m; 1 H); 3,44 (dd; J=14,6 et 1,8 Hz; 1 H); 3,79 (dd; J=14,5 et 2,3 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,6 et 5,9 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,49 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,71 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 6,77 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,83 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 6,99 (dd; J=8,3 et 2,7 Hz; 1 H); 7,16 (dt; J=8,3 et 1,7 Hz; 1 H); 7,56 (d; J=1,7Hz; 1 H); 9,87 (s; 1 H) 530
22 F r\ A-7 0A>y t rrF ώι HO' 3-(2-cloro-4fluoro-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m: 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 (m: 2 H); 2,57 (m; 1 H); 2,67 (m: 1 H); 2,78 (m; 1 H); 3,44 (d; J=14,7 Hz; 1 H); 3,79 (d; J=14,9 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,49 (dd; J=8,6; 2,4 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,70 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 6,77 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,83 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 6,99 (m; 2 H); 7,39 (dd; J=8,8 et 2,4 Hz; 1 H); 9,84 (s; 1 H) 514
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23 F T\ /——/ / Ν'—' ü 3- (3-fiuoro-4metóxi-fenii)- 4- [4-[(3S)-1- (3fluoropropil)pir rolidin-3- íl]oxifenil]-2H- tiocromen-7-oi A 1H RMN (500 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,00 (s; 9 H); 1,80 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,38-2,50 (m; 3 H); 2,57 (dd; J=10,3 et 2,3 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,83 (dd; J=10,2 et 6,1 Hz; 1 H); 3,83 (s; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,82 (m; J=6,7; 6,7 Hz; 1 H); 6,49 (dd; J=8,6 et 2,1 Hz; 1 H); 6,57 (s; 1 H); 6,62 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,76 (m; 4 H); 6,86 (m; 2 H); 9,95 (s; 1 H) 510
24 J- Y rr° 3- (2-ffuoro-4metóxí-fenif)- 4- [4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,22 (dd; J=13,4 et 6,3 Hz; 1 H); 2,40 (m; 3 H); 2,56 (d; J=10,4 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,60 (s; 2 H); 3,69 (s; 3 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,78 (s; 1 H); 6,51 (m; 3 H); 6,77 (m; 7 H); 9,80 (s; 1 H) 510
25 F r\.y-y 0 yXG 3-(2-f!uoro-4metíl-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir roiidin-3- il]oxifenil]-2Htiocromeno-7carboxílico acid 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,22 (m; 4 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,58 (dd; J=10,3 et 2,2 Hz; 1 H); 2,67 (d; J=5,9 Hz; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,68 (s; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,78 (m; 1 H); 6,72 (d; J=8;3 Hz; 2 H); 6,78 (m; 2 H); 6,88 (m; 4 H); 7,57 (dd; J=8,1 et 1,2 Hz; 1 H); 7,90 (s; 1 H) 522
26 j —/ £ç........ A1J í hct xsr 3-(4-etóxi-2ffuoro-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,26 (t; J=6,8 Hz; 3 H); 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (q; J=7,7 Hz; 1 H); 2,46 (m; J=2,0 Hz; 2 H); 2,57 (dd; J=10,3 et 2,7 Hz; 1 H); 2,67 (s; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,60 (s; 2 H); 3,94 (q; J-6,8 Hz; 2 H); 4,47 (dd; J=47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,78 (m; 1 H); 6,48 (m; 2 H); 6,55 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 6,69 (m;3H); 6,76 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,81 (m; 3 H); 9,77 (s; 1 H) 524
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100/325
27 F r\ 3-(6-etóxi-2fluoro-3piridii)-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,26 (t; J—7,1 Hz; 3 H); 1,78 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,57 (dd; J= 10,4 et 2,6 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,4 et 6,2 Hz; 1 H); 3,64 (s; 2 H); 4,17 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,48 (m;2H); 6,56 (d; J-8,8 Hz; 1 H); 6,75 (m; 3 H); 6,83 (d; J-8,6 Hz; 2 H); 7,33 (dd; J--9.9 et 8,2 Hz; 1 H); 9,82 (s; 1 H) 525
28 F í \l—/ ' JÉLoõ 3-(2,3-díhidro-1,4benzodioxin- 6-ÍI)~4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,80 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,60 (dd; J=10,4 et 2,6 Hz; 1 H); 2,69 (m; 1 H); 2,82 (dd; J=10,4et 6,0 Hz; 1 H); 3,68 (s; 2 H); 4,14 (m; 4 H); 4,48 (dt; J=47,7 et 5,9 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,43 (m; 2 H); 6,54 (m; 3 H); 6,74 (m; 3 H); 6,83 (d: J=8,8 Hz; 2 H); 9.71 (s: 1 H) 520
29 YoX 3-(2,2dimetilindolin- 5-il)-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,15 (s; 6 H); 1,79 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2.41 (m; 1 H); 2,49 (m; 4 H); 2,57 (m; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,82 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 ,0H); 3,67 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,81 (m; J=6,8 Hz; 1 H); 5,44 (s; 1 H); 6,13 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 6.42 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,53 (m; 1 H); 6,58 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 6,62 (s; 1 H); 6,72 (m; 3 H); 6,81 (d; J-8 Hz; 2 H); 9,63 (s; 1 H) 531
30 ,__. / í ϋ-Λ x>Y 3-[4(difluorometóx i)-3-fluorofenil]-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.78 (m: 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2.59 (dd; J=10,4 et 2,6 Hz: 1 H); 2,67 (m: 1 H); 2,81 (dd; J=10.3et 6,1 Hz: 1 H); 3,75 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,7et 6,1 Hz; 2 H); 4,81 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,56 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,76 (m; 3 H); 6,85 (m; 3 H); 6,99 (m; 1 H); 7,13 (t; J=8,6 Hz; 1 H); 7,17 (t; J=73,1 Hz; 1 H); 9,84 (s; 1 H) 546
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31 __/F ó ηοΑ^\5> 3-(2,2difiuoro-1,3benzodioxoi- 5-ÍI)-4-[4~ [(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,78 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,49 (t; J=7,0 Hz; 2 H); 2,58 (dd; J=10,3 et 2,5 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,75 (s; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,81 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,56 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,76 (m;3H); 6,87 (m; 3 H); 7,04 (d; J=1.5Hz; 1 H): 7,17 (d: J-8,3 Hz; 1 H); 9.83 (s: 1 H) 542
32 F £<5xxy- 3“(2,2-dimetíl· 3Hbenzofuran-5il)-4-[4-[(3S)1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,34 (s; 6 H); 1,78 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,41 (m; 1 H); 2,50 (t; J-7,0 Hz; 2H); 2,58 (d; J=10,3 Hz; 1 H); 2,69 (m; 1 H); 2,82 (m; 3 H); 3,70 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4.81 (m; 1 H); 6,43 (m; 2 H); 6,53 (d: 3=8,0 Hz; 1 H); 6.74 (m: 4 H); 6,81 (m; 3 H); 9.71 (s: 1 H) 532
33 i ...T; XC.......’ 3-[2-fluoro-4(1-hidróxí-1metíletil)feníl]-4-[4~ [(3S)-1-(3f!uoropropil)pir roiidin-3il]oxifenil]-2Htíocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,39 (s; 6 H); 1,78 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,59 (dd; J=10,3 et 2,5 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3; 6,1 Hz; 1 H); 3,74 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47.4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,82 (m; 1 H); 5,14 (s; 1 H); 6,46 (dd; 3=8,6 et 2,5 Hz; 1 H); 6,55 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,70 (dd; J=13,5et 1,4 Hz; 1 H); 6,75 (dd; X5,7 et 3,0 Hz; 3 H); 6,79 (dd; J=8,2 et 1,6 Hz; 1 H); 6,826,91 (m; 2 H); 7,34 (t; J=8,5 Hz; 1 H); 9,80 (s; 1 H) 538
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34 Γχ _y__/V HO S 4-[4-[(3S)-1(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-3~ [2-fiuoro-4(trideuteriomet óxí)feníl]-2Htíocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,78 (m; 3 H); 2,39 (m; 1 H); 2,49 (m; 2 H); 2,56 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=Í0,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,60 (s; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 6,46 (m; 1 H); 6,51 (dd; J--8,6et2,2 Hz; 1 H); 6,55 (m; 1 H); 6.70 (m; 3 H); 6,76 (d; J-2,3 Hz; 1 H); 6,83 (m; 3 H); 9,78 (s; 1 H) 513
35 F Jyr 3-[4- (difluorometóx í)-2-fluorofenil]-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,49 (m; 1 H); 2,56 (dd; J=10,3 et 2,8 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3et 6,2 Hz; 1 H); 3,64 (s; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,48 (dd; J=8,7 et 2,0 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,71 (d; j=8,7 Hz; 2 H); 6,83 (m; 4 H); 6,98 (m; 2 H); 7.25 (t; J--74.0 Hz: 1 H); 9,88 (s; 1 H) 546
36 HO' ^-S- 3-(2-cloro-4etóxi-feníi)-4[4-[(3S)~1-(3~ fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,26 (t; J;;7,0 Hz; 3 H); 1,76 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,45 (d; J=2,0 Hz; 2 H); 2,55 (m; 1 H); 2,64 (m; 1 H); 2,80 (m; 1 H); 3,37 (dd; J=14,8 et 1,1 Hz; 1 H); 3,78 (dd; J=14,5et 1.8 Hz; 1 H); 3,95 (q; J=6,8 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,7 et 5.9 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8.6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,56 (d; J-8,6 Hz; 1 H); 6,62 (dd; J-8.6 et 2,2 Hz; 1 H); 6,69 (d; J-8,6 Hz; 2 H); 6,76 (d; J-2,4 Hz; 1 H); 6,84 (m; 3 H); 6.94 (d; J-2,4 Hz: 1 H); 9,82 (s; 1 H) 540
37 ^xTr4 rfn HO 'S 4-[4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-3[2-fiuoro-4(trífluorometóx í)feníl]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2,55 (dd; J=10,4 et 2,4 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10.3et 6,1 Hz; 1 H); 3,67 (s; 2 H); 4,47 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 6,49 (dd; J-8,6et2,4 Hz; 1 H); 6,60 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,71 (d; j=8,7 Hz; 2 H); 6,78 (d; 564
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J=2,4 Hz; 1 H); 6,82 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 7,00 (d; J=8,9 Hz; 1 H); 7,10 (t; J=8,9 Hz; 1 H); 7,24 (d; J=10,0 Hz; 1 H); 9,85 (s; 1 H)
38 F r|xr;x, 6-[4-[4-[(3S)1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-7hidróxi-2Htiocromen-3il]-4H-1,4benzoxazin-3- ona A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,80 (m; 3 H); 2,22 (m: 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2.46 (m; 2 H); 2,59 (dd; J=10,3 et 2,5 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,82 (dd; J=10,3et 6,2 Hz; 1 H); 3,68 (s; 2 H); 4.47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,49 (s; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,44 (dd; J=8,7 et 2,0 Hz; 1 H); 6,53 (m; 2 H); 6,59 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 6,69 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,75 (m; 3 H); 6,87 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 9,77 (s; 1 H); 10,54 (s; 1 H) 533
39 _/F |xn H0A^S> 1 3-(4-etóxi-2metíl-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,25 (t; J=7,0 Hz: 3 H); 1,76 (m; 3 H); 2,13 (s; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,38 (m: 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2,55 (m: 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,51 (m; 2 H); 3,90 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,46 (dd; J=8,0 et 2,4 Hz; 1 H); 6,52 (m;2H); 6,66 (m; 3 H); 6,75 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,80 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 6,84 (dd; J=8,3 et 2,1 Hz; 1 H); 9,71 (s; 1 H) 520
40 F oA>'V^ 3- (4-etóxi-2,5difluoro-fenil)- 4- [4-f(3S)-1- (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,28 (t; J=7,5 Hz: 3H); 1.83 (m; 3 H); 2,22 (m: 1 H); 2.39 (m; 1 H); 2,48 (m: 2H); 2,57 (dd; J=10.3 et 2,6 Hz; 1 H); 2,67 (m: 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,62 (s; 2 H); 4,03 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6.0 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8,7 et 2,0 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,70 - 6,85 (m; 6 H); 6,95 (dd; J=11.4 et 7,3 Hz; 1 H); 9,80 (s; 1 H) 542
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41 có-F HO^ '--' S 3- (4-etóxi-2,3difiuoro-fenil)- 4- [4-[(3S)-1- (3fluoropropii)pir rolidin-3- íl]oxifenil]-2H- tiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,29 (t; J-7,0 Hz; 3 H); 1,76 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,57 (dd; J= 10,3 et 2,4 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,64 (s; 2 H); 4,05 (q; J=7,0 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,48 (dd; J=8,6 Hz; 2,4 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,70 - 6,85 (m; 7 H); 9,84 (s; 1 H) 542
42 [I J VNH2 CCX)^ 4-[4-[4-[(3S)- 1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-7hidróxí-2Htiocromen-3il]benzenosulf onamida A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,35-2,50 (m; 3 H); 2,59 (m; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,84 (m; 1 H); 3,77 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,48 (m; 1 H); 6,56 (m; 1 H); 6,74 (m; 3 H); 6,85 (d; J=8,1 Hz; 2 H); 7,20 (d; J=7,9 Hz; 2 H); 7,30 (s; 2H); 7,57 (d; J=7,9 Hz; 2 H); 9,83 (s; 1 H) 541
43 I n—\ ----ç I F HO'^^\xX^s-S ''j 3-(4-cloro-2etóxi-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,32 (t; J=7,0 Hz; 3 H); 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,56 (dd; J=10.3 et 2,4 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,4 et 6,2 Hz; 1 H); 3,21 (m; 1 H); 3,74 (m; 1 H); 4,06 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8.6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,56 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,67 (m; 4 H); 6,76 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 6,79 (d; j=7,8 Hz; 2 H); 6,99 (d; J=1,2 Hz; 1 H); 9,74 (s; 1 H) 540
44 ó , i C l XX 4-[4-[(3S)-1~ (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-3[4-(oxetan-3ilóxi)fenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.81 (m: 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2.39 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2.59 (dd; J=10,1 et 2,4 Hz: 1 H); 2,69 (m: 1 H); 2,82 (dd; J=10.3et 6,1 Hz: 1 H); 3,71 (s; 2 H); 4,45 (q: J=5,2 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 4,85 (q; J=5,2 Hz; 2 H); 5,18 (quin; J=5,5 Hz; 1 H); 6,45 (dd; J=8,7 et 2,4 Hz; 1 H); 6,54 (m; 3 H); 6,73 (m; 3 H); 6,82 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 6,94 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 9,71 (s; 1 H) 534
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45 3-(2-fiuoro-6metóxi-3piridii)-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2,58 (dd; J=10,2 et 2,5 Hz; 1 H); 2,69 (m; 1 H); 2,81 (dd; J-10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,64 (s; 2 H); 3,77 (s; 3 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,48 (dd; J:;;8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,53 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,57 (m; 1 H); 6,73 (m; 3 H); 6,83 (m; 2 H); 7,35 (dd; 3=9,9 et 8,3 Hz: 1 H); 9,81 (s; 1 H) 511
46 1 V· ‘L-J pXÇí 6-fluoro-5-[4[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxifenil]-7hidróxí-2Htiocromen-3íl]piridin-2-oi A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2.58 (d; J=10,8Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,82 (dd; J=9,5 et 6,4 Hz; 1 H); 3,62 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 5,6 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,29 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 6,47 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 6,56 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,74 (m; 3 H); 6,83 (d; J-8,1 Hz; 2 H); 7,24 (t; J-9.2 Hz: 1 H); 9,78 (s; 1 H); 11,19 (s; 1 H) 497
47 í J-ZyN—' ' cr A <y° n^cn 4-etil-6-[4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-7hidróxi-2Htiocromen-3íl]-1,4benzoxazin-3ona A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 0,85 (t; J=7,0 Hz; 3 H); 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2,56 (dd; J=10.3 et 2,5 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,82 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,57 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 3,76 (s; 2 H); 4,42 (t; J=6,1 Hz; 1 H); 4,54 (m; 3 H); 4,79 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,43 (m; 1 H); 6,55 (m; 1 H); 6,67 (d; J=1,1 Hz; 1 H); 6,83 (m; 7 H); 9,76 (s; 1 H) 561
48 ã kt [3-(2-fluoro-4metil-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3- il]oxifenil]~2Htiocromen-7-il] di-hidrogeno fosfato 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,91 (m; 3 H); 2,20 (s; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,37-2,41 (m; 1 H); 2,72 - 3,25 (m; 8 H); 3,62 (s; 2 H); 4,49 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,84 (m; 1 H); 6,56 (d; J-8,6 Hz; 1 H); 6.72 (m; 3 H); 6,82 (m; 3 H); 6,89 (d; J=11,4 Hz; 1 H); 7,27 (s; 1 H) 574
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49 ......./ / or''7 .or? HO ST 3-(2,6difluoro-3piridii)-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2.47 (m; 2 H); 2,57 (dd; J=10,4 et 2,4 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3et 6,1 Hz; 1 H); 3,70 (s; 2 H); 4.47 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,49 (dd; J=8,7 et 2,4 Hz; 1 H); 6,59 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,75 (d; j=8,4 Hz; 2 H); 6,78 (d; J--2.4 Hz; 1 H); 6,84 (d; J--8.4 Hz; 2 H); 6,98 (dd; J--8.2 et 2,2 Hz; 1 H); 7.71 (m; 1 H); 9,89 (s; 1 H) 499
50 F £ \—/ cr /^Xaj 3-(2,6-dicloro- 3-piridil)-4-[4[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,24 (m; 1 H); 2,41 (m; 3 H); 2,56 (d; J-9,9 Hz; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,80 (m; 1 H); 3,55 (d; J=15,2 Hz; 1 H); 3,81 (d; J=16,1 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,78 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,50 (dd; J=8,6; 2,4 Hz; 1 H); 6,60 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,74 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,78 (d; J--2.3 Hz; 1 H); 6,85 (d; J--7.7 Hz; 2 H); 7,33 (d; J--7.9 Hz; 1 H); 7,47 (d; J--7.9 Hz; 1 H); 9,87 (s; 1 H) 531
51 F Γ I ,° A '— ίζ xj 5-[4-[4-[(3S)- 1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-7hidróxi-2Htiocromen-3íl]indolin-2ona A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,41 (m; 1 H); 2,47 (s; 2 H); 2,58 (dd; J=10,3; 2,6 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,82 (dd; J=10,3; 6,2 Hz; 1 H); 3,31 (s; 2 H); 3,70 (m; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,45 (dd; J=8,6; 2,5 Hz; 1 H); 6,53 (dd; J=8,3; 2,1 Hz; 2 H); 6,73 (m; 3 H); 6,78 (d; J=9,3 Hz; 1 H); 6,83 (m; 2 H); 6,92 (s; 1 H); 9,69 (s; 1 H); 10,26 (s; 1 H) 517
52 rvy'-'' cr''·7 ó T Γ in 3-(4-tercbutilfeni!)-4-[4[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m: 9 H); 2,22 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,55 (d; J=2,8 Hz; 3 H); 2,67 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,73 (s; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,46 (dd; J=8,6 et 2,1 Hz;’lH); 6,55 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,73 (m; 3 H); 6,85 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 6,93 (d; 518
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J=8,6 Hz; 2 H); 7,15 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 9,75 (s; 1 H)
53 ...J 9 o jOXjI X ho - 's 3- (3-cloro-2etóxi-4-piridil)- 4- [4-[(3S)-1- (3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,32 (t; J=7,0 Hz: 3 H); 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m: 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,57 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,80 (m; 1 H); 3,47 (d; J=14,7 Hz; 1 H); 3,80 (d; J=14,7 Hz; 1 H); 4,29 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4.77 (m; 1 H); 6,50 (dd; J=8,6; 2,4 Hz; 1 H); 6,55 (d; J=5,1 Hz; 1 H); 6,60 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,72 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 6,78 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 6,85 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 7,79 (d; J=5,1 Hz; 1 H); 9,75 (s; 1 H) 541
54 çr-/ rX 9 Xv 4-[4-f(3S)-1(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-3[4(trifluorometóx i)fenil]-2Htíocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m: 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,49 (m; 2 H); 2,57 (m; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,2 et 6,1 Hz; 1 H); 3,76 (s; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,58 (m; 1 H); 6,73 (m; 3 H); 6,84 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 7,12 (s; 4 H); 9,72 (s; 1 H) 546
55 \9 9^9 9Χ^ Ν 3-(6-ctoro-2fluoro-3~ piridi!)-4-[4[(33)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-2Htíocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,81 (m; 3 H); 2,24 (m; 1 H); 2.35-2,75 (m; 5 H); 2,86 (m; 1 H); 3,70 (s; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,81 (m; 1 H); 6,50 (dd; J--87 et 2,4 Hz; 1 H); 6,59 (d: J-8,7 Hz; 1 H); 6,75 -6.90 (m; 5 H); 7,30 (d; J-7,8 Hz; 1 H); 7.57 (t: J-8,7 Hz; 1 H); 9,88 (s; 1 H) 515
56 X 3- (2-cloro-6metil-3-píridíl)- 4- [4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,38 (m; 6 H); 2,53 (m; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,82 (m; 1 H); 3,46 (d; J=14,5 Hz; 1 H); 3,82 (d; J=14,5 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (d; J=6,7 Hz; 1 H); 6,49 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,71 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 6,77 (d; 511
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J=2,4 Hz; 1 H); 6,85 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 7,01 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 7,27 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 9,88 (s; 1 H)
57 Ü 3-(2-fluoro-4~ metil-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-1- OXO-2Htíocromen-7-ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,22 (s; 4 H); 2,39 (m: 1 H); 2,46 (s; 2 H); 2,58 (d; J=10,1 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,81 (dd; J-9,9; 6,4 Hz; 1 H); 3,93 (d; J=15,0 Hz; 1 H); 4,18 (d; J=15,0 Hz; 1 H); 4,48 (dt; J=47,4; 3,0 Hz; 2 H); 4,81 (m; 1 H); 76 (m; 5 H); 6,90 (m: 4 H); 7,18 (d; J-2,2 Hz; 1 H); 10,34 (m; 1 H) 510
58 P / dl, ,χΧ J ci ucr 3-(2-cloro-4metil-feníi)-4[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,18 (s; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2,56 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,79 (dd; J-10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,45-3,65 (m; 2 H); 4,47 (dt; 3--47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m: 1 H); 6,47 (dd; J=8,6 et 2,3 Hz; 1 H); 6.56 (d: J=8,6 Hz; 1 H); 6.67 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,78 (d: J=2,3 Hz; 1 H); 6,81 (d: J=8,3 Hz; 2 H); 6,98 (dd; J=8,2 et 2,8 Hz; 1 H); 7.04 (d: J=8,2 Hz; 1 H); 1 H); 7,16 (s; 1 H); 9,76 (s; 1 H) 510
59 p—\ <x3^n'O '/^o ooAx -^X^-ó terc-butil 6-[4[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-7hidróxi-2Htiocromen-3il]-2.3-di-hidro1,4benzoxazina4-carboxilato A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,47 (s; 9 H); 1,81 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H): 2,40 (m: 1 H); 2,48 (m;2H); 2,59 (dd; J=10,3; 2.6 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2.82 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,70 (m; 4 H); 4,14 (t; J=4,5 Hz; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (d; J=6.7 Hz; 1 H); 6,50 (m; 4 H); 6,74 (m; 3 H); 6,85 (d: J=7,8 Hz; 2 H); 7,55 (s; 1 H); 9,72 (s; 1 H) 619
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60 _ O- Λ Πκ HO S 3-[4(fluorometóxi)f enii]-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,78 (m; 3 H); 2,24 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,59 (dd; J=10,3 et 2,2 Hz; 1 H); 2,69 (m; 1 H); 2,82 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 3,73 (s; 2 H); 4,48 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (s; 1 H); 5,79 (d; J-54,5 Hz; 2 H); 6,46 (dd; J-8,6 et 2,3 Hz; 1 H); 6,54 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,74 (m; 3 H); 6,81 (m; 4 H); 7,02 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 9,75 (s; 1 H) 510
61 F Γ\-^ O^Z h0-^\jí^s/ 344- (fluorometiDfe nil]-4-[4-[(3S)1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,24 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,49 (m; 2 H); 2,58 (d; J=10,4 Hz; 1 H); 2,69 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,1 et 6,1 Hz; 1 H); 3,76 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 5,30 (d; J=47,8 Hz; 2 H); 6,47 (dd; J=8,4 et 2,0 Hz; 1 H); 6,55 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,74 (m; 3 H); 6,84 (d: J=8,4 Hz; 2 H); 7,06 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 7,19 (d: J=7,8 Hz; 2 H); 9.70 (m: 1 H) 494
62 ÍoÃf 3- [4(difluorometil)2-fluoro-fenil]'- 4- [4-[(3S)-1(3- fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,42 (m; 3 H); 2,57 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,68 (s; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 6,49 (dd; J=8,8 et 2,0 Hz; 1 H); 6,59 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 6,70 (d; J=8;0 Hz; 2 H); 6,82 (m; 3 H); 6,93 (t; J=25,0 Hz; 1 H); 7,14 (m; 2 H); 7,30 (d; J=10,1 Hz; 1 H); 9,85 (s; 1 H) 530
63 F rÊçC 3-(3-cloro-4etóxi-2-fluorofenil)-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.30 (t: J=6,9 Hz; 3 H); 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,56 (d; J=11,0 Hz; 1 H); 2,67 (m: 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,63 (s; 2 H); 4,05 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,78 (m; 1 H); 6,47 (dd; J=8,6et2,0 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,70 - 6,90 (m; 7 H); 9,82 (s; 1 H) 558
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64 ...... cr'' JL x<X.„ j t HO' 3-(2,3difluoro-4metil-feníi)-4[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,18 (s; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,57 (dd; J=10,3 et 2,7 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,4 et 6,2 Hz; 1 H); 3,65 (s; 2 H); 4,47 (dt; J-47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,78 (m; 1 H); 6,48 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,71 (m: 3 H); 6,77 (d: J-2,7 Hz; 1 H); 6,83 (m; 3 H); 9,83 (s; 1 H) 512
65 z - X ίΧ'τ'Χ ...ΟΧ >...... terc-butil N-[6ffuoro-5-[4-[4[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-7hidróxí-2Htiocromen-3íl]-2piridii]carbam ato A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,44 (s; 9 H); 1,78 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (d; J=1,7 Hz; 2 H); 2,58 (dd; J=10,3 et 2,6 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,65 (s; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,48 (dd; J=8.6; 2,5 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,73 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,77 (d; J=2,5 Hz; 1 H); 6,88 (d: J-8,6 Hz; 2 H); 7.42 (m: 2 H); 9,81 (s; 1 H); 9,93 (s; 1 H) 596
66 F Í|J F pgcrv 4-[4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-3[4(trífluorometiis ulfaniiXenil]2H-tiocromen7-oi A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2.47 (m; 2 H); 2,57 (dd; J=10,3 et 2,7 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10.3et 6,1 Hz; 1 H); 3,78 (s; 2 H); 4.47 (dt; J-47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,48 (dd; J=8,7 et 2,6 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,72 (d; j=8,6 Hz; 2 H); 6,77 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 6,82 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 7,15 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 7,47 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 9,83 (s; 1 H) 562
67 F Λ 4-[4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-3(6-quinolyl)2H-tiocromen7-of A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.76 (m: 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2.55 (m; 1 H); 2,63 (m; 1 H); 2,75 (m; 1 H); 3,89 (s; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,50 (dd; J=8.6; 2,5 Hz; 1 H); 6,62 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6.70 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,79 (d; J=2,5 Hz; 1 H); 6.87 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 7,30 (dd; J=8,7 et 2,0 Hz; 1 H); 7,44 513
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(dd; J=8,3 et 4,2 Hz; 1 H); 7,72 (m; 2 H); 8,14 (d; J-7,5 Hz; 1 H); 8,79 (dd; j=4,2 et 1,7 Hz; 1 H); 9,82 (s; 1 H)
68 —/F Ç u ryVv 3-(2,4dimetíltiazol-5il)-4-[4-[(3S)- 1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3i!]oxifeníl]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 1,99 (s; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,35-2,55 (m; 6 H); 2,60 (dd; J=10,2 et 2,6 Hz; 1 H); 2,69 (m; 1 H); 2,83 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,62 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,82 (m; 1 H); 6,48 (dd; J=8,7 et 2,4 Hz; 1 H); 6,66 (m; 1 H); 6,77 (m; 3 H); 6,89 (d; J=8,7 Hz; ; 2 H); 9,86 (m; 1 H) 497
69 _/F jQÒ í < 3-(2-etóxi-3fluoro-4piridií)-4-[4[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3i!]oxifeníl]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,30 (t; J--7.0 Hz: 3 H); 1,78 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,46 (m: 2H); 2.57 (dd; J=10,3 et 2.6 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,68 (s; 2 H); 4,30 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,51 (m; 2 H); 6,59 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 6,75 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 6,78 (d; J=2,5 Hz; 1 H); 6,85 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 7,66 (d; J—5,1 Hz; 1 H); 9,92 (s; 1 H) 525
70 F γλ /—/ I N—/ ó ã Isomer 1 3-(2-ffuoro-4metil-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-1- OXO-2Htiocromen-7-o^ 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,77 (m; 3H); 2,21 (s; 3 H); 2,25 (m;4H); 2,40 (m; 2H); 2,61 (m; 3H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1H); 3,94 (d; J=15,0 Hz; 1H); 4,17 (d; 3=15,0 Hz; 1H);4,48 (dt; 3=47,4 et 6,0 Hz; 2H); 4,79 (m; 1H); 6,75 - 6,95 (m; Í0H); 7,17 (d; J=2,0 Hz; 1H); 10,40 (s; 1H) 510
71 F γ-ά^ _/— o'z^/! Isomer 2 ΰ 3-(2-f!uoro-4- metil-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-1- OXO-2Htíocromen-7-ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (s; 3 H); 2,25 (m; 1 H); 2,4 (m; 1 H); 2,49 (m; 1 H); 2,58 (d; 3=8,2 Hz; 2 H); 2,85 (m; 1 H); 3,94 (d; J=15,0 Hz; 1 H); 4,18 (d; J=15,2 Hz; 1 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,75 (m;5H); 6,90 (m; 4 H); 7,18 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 10,32 (s; 1 H) 510
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72 __/ ψ jLu i L£f S 3-(6-amino-2fiuoro-3piridii)-4~[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,79 (m; 3 H); 2,25 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,49 (m; 2 H); 2,59 (dd; J=10,2 et 2,5 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,83 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,57 (s; 2 H); 4,48 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,80 (m; 1 H); 6,01 (dd; J=8,1 et 1,8 Hz; 1 H); 6,24 (s; 2 H); 6,46 (dd; J=8,7 et 2,4 Hz; 1 H); 6.53 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,75 (m: 3 H); 6,83 (d; J-8,5 Hz; 2 H); 6,93 (dd; j=10,3 et 8,3 Hz; 1 H); 9,77 (s; 1 H) 496
73 F jX XXX''1 3-(3,3dimetilindolin- 5-il)-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 0,93 (s; 6 H); 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,40 - 2,55 (m; 3 H); 2,57 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,83 (dd; J=1Ò,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,06 (s; 2 H); 3,70 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 5,45 (s; 1 H); 6,31 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 6,39 (s; 1 H); 6,43 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,56 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,72 (m: 3 H); 6,82 (m; 3 H); 9,65 (s; 1 H) 531
74 F Cx HO-XX-X 3- [4(dietilamino)2-fluoro-fenil]- 4- [4-[(3S)-1- (3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2Htiocromen-7-o^ A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,01 (t; J=6,9 Hz; 6 H); 1,78 (m; 3 H); 2,24 (m; 1 H); 2,41 (m; 1 H); 2,49 (t; J=7,0 Hz; 2 H); 2,57 (d; J=10,6 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,24 (m; 4 H); 3,57 (s; 2 H); 4,47 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 6,17 (dd; J=8,7 et 2,2 Hz; 1 H); 6,27 (dd; J=12,0 et 2,2 Hz; 1 H); 6,45 (dd; J=8,6; 2,4 Hz; 1 H); 6,55 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,64 (t; J=9,0 Hz; 1 H); 6,73 (m; 3 H); 6,84 (d; J-8,4 Hz; 2 H); 9,73 (s; 1 H) 551
75 F --/ j:5x 3-(6-terc-butil2-fluoro-3piridi!)-4-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (500 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,00 (s; 9 H): 1,80 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,42 (m; 3 H); 2,57 (dd; J=10,3; 2,3 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,83 (dd; J=10.2; 6,1 Hz; 1 H); 3,83 (s; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,82 (m; J=6,7; 6,7 Hz; 1 H); 6,49 (dd; J=8,6; 2,1 Hz; 1 H); 6,57 (s; 1 H); 6,62 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,76 (m; 4 537
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H); 6,86 (m; 2 H); 9,95 (m; 1 H)
76 cr \ A \ n μ Aa 3-(6-etóxi-2fluoro-3piridif)-4-[2[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxipirimídín5-ÍIJ-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,26 (t; J=7.0 Hz: 3 H); 1.83(m; 3 H): 2,23 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,47 (s; 2H); 2,54 (m; 1 H); 2,63 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=10,7 et 6,2 Hz; 1 H); 3,70 (s; 2 H); 4,19 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,48 (dt; J=47,2 et 6,0 Hz; 2 H); 5,28 (m; 1 H); 6,51 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 6,63 (t; J=9,3 Hz; 2 H); 6,78 (s; 1 H); 7,56 (dd; J-9,9 et 8,3 Hz; 1 H); 8,15 (s; 2 H); 10,29 (s; 1 H) 527
77 X Αν 3-(2~fluoro-4metil-fenil)-4[2-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxipirimídín5-ÍIJ-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO d6) δ ppm: 1,80 (m; 3 H); 2,22 (m: 4 H); 2,36 (m; 1 H); 2,46 (m: 2 H); 2,61 (dd; J=10,6et2,4 Hz; 1 H); 2,75 (m; 2 H); 3,65 (s: 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,28 (m; 1 H); 6,37 (m; 1 H); 6,54 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,64 (s; 1 H); 6,85 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 6,90 (d; J=11,2 Hz; 1 H); 6,97 (t; J-7,8 Hz; 1 H); 8,10 (s; 2 H) 496
78 A-, JA' ho s^ 3-(2~fluoro-4metil-fenil)-4[6-[(3S)-T(3fluoropropil)pir rolidin-3-il]óxi3-piridil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO d6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m: 4 H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (m: 2 H); 2,56 (dd; J=10,6; 2.4 Hz; 1 H); 2,74 (m; 2 H); 3.65 (s: 2 H); 4,47 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 5,24 (m: 1 H); 6,48 (m; 1 H); 6,57 (m: 1 H); 6,64 (d: J=8,6 Hz; 1 H); 6,81 (m: 2 H); 6,93 (m; 2 H); 7.25 (dd; J=8,5: 2,1 Hz; 1 H); 7,63 (d; J=2.0 Hz; 1 H); 9,81 (s; 1 H) 495
79 rjA^N A r m? Hcr'·'^ AA' 3~(6~etóxi-2- f!uoro-3pirídíi)-4-[6[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolídín-3-i!]óxi- 3-piridil]-2Htiocromen-7-ot A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,26 (d: J:~7,0 Hz; 3H); 1,80 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,37 (m; 3 H); 2,57 (d; J=10,8Hz: 1 H); 2,76 (m; 2 H); 3,68 (s;2H);4,18(q; J-6.9 Hz; 2 H); 4,47 (dt; j=47,4; 6.0 Hz: 2 H); 5,27 (s; 1 H); 6,51 (m; 3 H); 6,69 (d; J-8.4 Hz; 1 H); 6,78 (s; 1 H); 7,28 (d; J-7,6 Hz; 1 H); 7,45 526
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(d; J=9,0 Hz; 1 H); 7,66 (s; 1 H); 9,84 (s; 1 H)
80 Λ λ rXo χ HCX S' 4-[6-[(3S)-1- (3f!uoropropil)pir rolidin-3-i!]óxi3-piridil]-3-[4(trifluorometóx i)fenil]-2Htiocromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,78 (m; 3H); 2,21 (m; 1H);2,34 (m; 1H);2,44 (m; 2H); 2,56 (d; J=1Ô,76 Hz; 1H);2,70 (m;2H); 3,79 (m; 2H); 4,47 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 5,26 (m; 1H); 6,50 (dd; J=8,5 et 2,5 Hz; 1H); 6,58 (d; J=8,5 Hz; 1H); 6,69 (d; J=8,5 Hz; 1H); 6,78 (d; J=2,5 Hz; 1H); 7,18 (m;4H); 7,30 (dd; J=8,5 et 2,2 Hz; 1H); 7,62 (d; J=2,2 Hz; 1H); 9,87 (s; 1H) 547
81 L N—\ CT7 '--\ ι f II 3-(2,4diclorofenil)-4[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2Hcromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO d6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,23 (m: 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,47 (m: 2 H); 2,58 (m; 1 H); 2,65 (m: 1 H); 2,82 (m; 1 H); 3,37 (m: 2 H); 4,48 (dt; J=47,6 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 - 4,95 (m;3H); 6,32 (m; 2 H); 6,58 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,77 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 6,95 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 7,07 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,22 (dd; J=8,4 et 2,0 Hz; 1 H); 7,56 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 9,74 (s; 1 H) 514
82 ’L^ ,<x\ ,x i 1 II 3-(2-doro-4fluoro-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2Hcromen-7-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,21 (m: 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,46 (m: 2 H); 2,56 (dd; J=10,3 et 2,7 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3et 6,2 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6.0 Hz; 2 H): 4,70 - 4,90 (m; 3 H); 6,31 (m; 2 H); 6,57 (d: J=8,3 Hz; 1 H); 6.75 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,94 (d; J=8,1 Hz; 2 H); 7,04 (m; 1 H); 7,15 (m; 1 H); 7,39 (dd; J=8,8; 2.6 Hz; 1 H); 9,73 (s; 1 H) 498
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83 /......' V KA 4-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-3- (4hidroxifenil)2H-cromen-7- ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,80 (m; 3 H); 2.26 (m; 1 H); 2,42 2,61 (dd; J-10,4 et 2,3 Hz; 1 H); 2,70 (m; 1 H); 2,84 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 4,49 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,82 (m; 1 H); 4,94 (s; 2 H); 6.27 (dd; J-8,2 et 2,0 Hz; 1 H); 6,30 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 6,49 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 6,80 (m; 4 H); 6.94 (d; J=8,4 Hz: 2 H); 9,35 (s; 1 H); 9,58 (s; 1 H) 462
84 F Γ' Ã/ Cl 7-(2-cloro-4fluoro-fenil)-8[4-[[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3iljaminojfenil]5,6-dihidronaftalen- 2-ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,53 (m; 1 H); 1,76 (m; 2 H); 2,14 (m; 1 H); 2,29 (dd; J=9,2 et 4,6 Hz; 1 H); 2,35-2,65 (m; 6 H); 2,79 (m; 3 H); 3,76 (m; 1 H); 4,49 (dt; J=47,6 et 6,0 Hz; 2 H); 5,63 (d; J=6,6 Hz; 1 H); 6,27 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 6,38 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 6,55 (dd; J=8,1 et 2,4 Hz; 1 H); 6,71 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 7,02 (m; 3 H); 7,32 (dd: J-8,9 et 2,4 Hz: 1 H); 8,98 (s; 1 H) 495
85 V_7 F HNZ A==j> ci xíX 6-(2,4- diclorofenil)-5[4-[[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3iljaminojfenil]8,9-di-hidro7H- benzo[7]anule n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,50 (m; 1 H); 1,77 (m; 2 H); 2,06 (m; 5 H); 2,27 (dd; J=9,1;4,6 Hz; 1 H); 2,42 (m; 3 H); 2,55 (s; 1 H); 2,68 (m; 3 H); 3,73 (m; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 5,64 (d; J=6,5 Hz; 1 H); 6,26 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,52 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,56 (dd; j=8,3; 2,2 Hz; 1 H); 6,61 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,69 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,13 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,23 (dd; J=8,3; 2,0 Hz; 1 H); 7,54 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 9,40 (s; 1 H) 525
86 X.....J r- HNZ \ θ_/ 9>? JXj 6-(6-etóxi-2fluoro-3piridil)-5~[4~ [[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3iljaminojfenil]8,9-di-hidro7Hbenzo[7]anule π-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.28 (t: J=7,0 Hz; 3 H); 1,50 (m; 1 H); 1,78 (m; 2 H); 2,01 (m; 5 H); 2,28 (dd; J=9,2 et 4,5 Hz; 1 H); 2,43 (m: 3 H); 2,7 (m; 1 H); 2,65 (d; J=7,0 Hz; 2 H); 2,75 (dd; J=9,0 et 7,0 Hz; 1 H); 3,74 (m; 1 H); 4,18 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 5,66 (d; J=6,6 Hz; 1 H); 6,29 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,58 (m;5H); 6,68 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 7,55 (dd; J=10,0 et 8,2 Hz; 1 H); 9,39 (s; 1 H) 520
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87 __/ V /--/OTí M0 5- [4-[[(3S)~1- (3fluoropropii)pir rolidin-3íl]amíno]fenil]- 6- [4(tnfluorometóx í)feníl]-8,9-dihidro-7Hbenzo[7]anule n-2-c4 A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,51 (d; J---5,9 Hz; 1 H); 1,78 (m; 2 H); 2,002,20 (m; 3 H); 2,27 (m; 3 H); 2,40-2,60 (m; 4 H); 2,65 (t; J=6,8 Hz; 2 H); 2,74 (t; J=7,9 Hz; 1 H); 3,74 (m; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 5,64 (d; J=6,5 Hz; 1 H); 6,27 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 6,53 (m; 3 H); 6,61 (m; 1 H); 6,67 (s; 1 H); 7,15 (d; J=8,0 Hz; 2 H); 7,24 (d; .1=8,0 Hz; 2 H); 9,36 (s; 1 H) 541
88 òrf xÕ· 5- [4-[[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]amino]fenil]- 6- [2-fluoro-4(trifluorometóx i)feníl]-8,9-di~ hidro-7Hbenzo[7]anule n-2-c4 A 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ ppm: 1,32 (m; 1 H); 1,62 (m; 1 H); 1,94 (m; 2 H); 2,13 (m; 2 H); 2,27 (m; 3 H); 2,42 (m; 1 H); 2,56 (m; 3 H); 2,67 (m; 1 H); 2,75 (t; J=7,0 Hz; 2 H); 2,82 (td; J=8,6 et 4,8 Hz; 1 H); 3,81 (m; 1 H); 3,92 (d; J=1,4 Hz; 1 H); 4,50 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 6,25 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,60 (dd; J=8,4 et 2,5 Hz; 1 H); 6,67 (m; 2 H); 6.73 (d; J=2,5 Hz: 1 H); 6,88 (m; 3 H); 7.10 (t; J=8,6 Hz; 1 H) 559
89 F £>....../.......Z HFT χ O fj --J 6-(4-tercbutilfeni!)-5-[4[[(3S)-1-(3ffuoropropil)pír rolidin-3il]amino]fenil]8,9-di-hidro7Hbenzo[7]anule n-2-c4 A 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ ppm: 1,28 (s; 9 H); 1,64 (m; 1 H); 1,91 (m; 2 H); 2,12 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 2,26 (m; 1 H); 2,38 (m; 3 H); 2,58 (m; 3 H); 2,69 (m; 3 H); 2,82 (m; 1 H); 3,76 (s; 1 H); 3,93 (m; 1 H); 4,49 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 6,26 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,58 (dd; J=8,4 et 2,8 Hz; 1 H); 6,68 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,71 (d; J=2,8 Hz; 1 H); 6,81 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,08 (d; j=8,5 Hz; 2 H); 7,15 (d; J=8,5 Hz; 2 H) 513
90 F n—/ ΗΙΨ SCF Ofí ’ 5-[4-[[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3iljaminojfenil]644- (trifluorometüs ulfanífXenil]8,9-di-hidro7H- benzo[7]anute n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ ppm: 1,65 (m: 1 H); 1,91 (m: 2 H); 2,14 (d; J=7,0 Hz; 2 H); 2,26 (m: 1 H); 2,39 (m; 3 H); 2,59 (m: 3 H); 2,66 (m; 1 H); 2,72 (t; J=7,Ó Hz; 2 H); 2,84 (td; J=8,6; 4,8 Hz; 1 H); 3,78 (m; 1 H); 3.93 (s; 1 H); 4,51 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 6,23 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 6,59 (dd; J=8,3 et 2,8 Hz; 1 H); 6.62 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 6,72 (d; J=2,8 Hz; 1 H); 6,82 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,19 (d; 557
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J=8,4 Hz; 2 H); 7,41 (d; J=8,4 Hz; 2 H)
91 F C) Ò ΖΛ 5-[4-f(3S)-1(3f!uoropropil)pir roíidin-3il]oxifeníl]-4- (3hídroxifenil)2,3-di-hídro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,23 (m: 1 H); 2,39 (m; 1 H): 2,45 (m; 3 H); 2,56 ( m; 2 H); 2,68 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 4,42 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,50 (m; 6 H); 6,64 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,77 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,95 (t; J=7,9 Hz; 1 H); 9,18 (s; 1 H); 9,59 (s; 1 H) 476
92 F /•X. ! oz HCp'^Py--7 4-(2-cloro-4fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1~(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hídro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,20 (m: 1 H); 2,37 -2,54 (m: 5H); 2.66 (m; 2 H); 2,78 (dt; J=10,4 et 5,4 Hz; 1 H); 4.35- 4,55 (m; 4 H); 4,73 (m; 1 H); 6,45 - 6.55 (m; 3 H); 6,64 (d; J=8.7 Hz; 2 H); 6,76 (d: J=8,7 Hz; 2 H); 7;03 (m; 2 H); 7,41 (dd; J=8,8 et 2,2 Hz; 1 H); 9,67 (s; 1 H) 512
93 \..P oz X ζ-Λ O p_) Hppp 5-[4-f(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4(IH-indol-5-il)2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,72 (m; 3H);2,18(m; 1H); 2,38 (m; 1H); 2,44 (t; J=7,2 Hz; 3H); 2,52 (m: 1H); 2,65 (m:3H); 2.77 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1H); 4,46 (t; J=6.0 Hz; 2H); 4,47 (dt: J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,71 (m; 1H); 6,28 (s; 1H); 6,46 (m; 2H); 6,58 (m; 3H); 6,78 (m; 3H); 7,14 (d; J=8,4 Hz; 1H); 7,25 (t; J=20 Hz; 1H); 7,31 (s; 1H); 9,52 (s; 1H); 10,95 (s; 1H) 499
94 \_ cr à r/ HoA/pV 4~(2~fluoro-4hidróxi-fenil)5-[4-[(3S)-1(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,31 (t; J--7.0 Hz: 3H); 1,73 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,46 (m; 4 H); 2,54 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,34 (d; J=6,7 Hz; 2 H); 4,08 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4.76 (m; 1 H); 6.62 - 6,75 (m; 6 H); 6,88 (dd; J=11,7 et 7,0 Hz; 1 H); 6,99 (m: 1 H); 7,04 (d: J=2,3 Hz; 1 H); 9.76 (s; 1 H) 494
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95 4-(2-cloro-3fiuoro-feníl)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,37-2,55 (m; 6H);2,66(m; 1 H); 2,78 (m; 1 H); 4,45 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,48 (m; 2 H); 6,56 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 6,64 (d; j=8,8 Hz; 2 H); 6,76 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,86 (m; 1 H); 7,15 (m; 2 H); 9.66 (s: 1 H) 512
96 4-(2-ffuoro-4metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.76 (m; 3 H); 2,22 (m; 4 H); 2,38 (m; 1 H); 2,46 (m; 3 H); 2,55 (m; 2 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4et6,1 Hz; 2 H); 4,44 (t; J=6.1 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4et6,1 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,47 (m; 2 H); 6,53 (m; 1 H); 6,63 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,77 (m; 3 H); 6.89 (m; 2 H); 9,62 (s; 1 H) 492
97 W ,XO 4-(4-cloro-3ffuoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.75 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 - 2,70 (m; 6 H); 2,80 (dd; J=10,1 et 6.1 Hz; 1 H); 4,43 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,78 (m; 1 H); 6,50 (m; 3 H); 6,69 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,79 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6.89 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,10 (d; J=10,9 Hz; 1 H); 7,35 (t; J=8,1 Hz; 1 H); 9,67 (s; 1 H) 512
98 Z^N-''Χ^χ \...J z o Ci 4-(4-ctoro-2fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.75 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2.57 (m; 3 H); 2,63 (m; 1 H); 2.80 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz: 1 H); 4.44 (m: 2 H); 4,47 (dt; J=47,8 et 6,0 Hz: 2 H); 4,75 (m; 1 H): 6,48 (m;2H); 6.54 (d; J=8,4 Hz; 1 H): 6,66 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,75 (d; J=8.7 Hz; 2 H); 7,08 (m; 2 H); 7,29 (d; J=10,0 Hz; 1 H); 9,67 (s; 1 H) 512
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99 Cí /A Ci A 4-(4-cloro-3metil-feníi)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,31 (t; J;;7,0 Hz; 3 H); 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,35-2,55 (m; 6 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,34 (m; 2 H); 4,07 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,64 (m; 2 H); 6,71 (m; 4 H); 6,85 (m;2H); 7,05 (d;J=2,1 Hz; 1 H); 9,77 (s; 1 H) 508
100 P'-, bp' rVv 4-(4-ffuoro-2metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,10 (s; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,62 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 4,44 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,49 (m; 2 H); 6,59 (m; 3 H); 6,70 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,90 (m; 2 H); 7,05 (t; J=6,8 Hz; 1 H); 9,60 (s; 1 H) 492
101 \A F pA 4-(3-cloro-2metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.77 (m: 3 H); 2,15 (s; 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,62 (m; 1 H); 2,77 (m; 1 H); 4,45 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=46,7 et 7,1 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,49 (m; 2 H); 6,56 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,61 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,70 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 7,02 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,08 (t; J=7,6 Hz; 1 H); 7,21 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 9,63 (s; 1 H) 508
102 A'A'X,,^x \.______/ F ò rf jJA 4-(2,4diclorofenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3!l]oxifenil]-2,3~ di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.76 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2.37 (m; 1 H); 2.45 (d: J=6,2 Hz; 2 H); 2,54 (m: 3 H); 2,64 (m; 1 H): 2,79 (dt: J=Í0,2et5,2 Hz: 1 H); 4.45 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,9 et 5,9 Hz: 2 H); 4,74 (m: 1 H); 6,48 (m; 2 H): 6,53 (d; J=8.5 Hz; 1 H); 6,65 (d: J=8,7 Hz; 2 H); 6.76 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 7,02 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,21 (dd; J=8,3 et 2,0 Hz; 1 H); 7,58 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 9,68 (s; 1 H) 528
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103 O 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4(1H-indoi-6-il)2,3-di-hidro~1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,42-2,55 (m; 8H); 2,64 (m; 1 H); 2,77 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,71 (m; 1 H); 6,31 (s; 1 H); 6,49 (m; 2 H); 6,55 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 6,59 (d; J=8,0 Hz; 2 H); 6,77 (m; 3 H); 7,11 (s; 1 H); 7,25 (t; J=2,6 Hz; 1 H); 7,32 (d; J=8,2 Hz; 1 H); 9,57 (s; 1 H); 10,92 (s; 1 H) 499
104 oz Q /Qh xÍT 5-[4-[(3S)-1(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4indolin-5-il· 2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (m; 3 H); 2,56 (m; 3 H); 2,66 (m; 1 H); 2,76 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,35 (t; J=7,8 Hz; 2 H); 4,42 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 5,39 (m; 1 H); 6,25 (d; J=7,9 Hz; 1 H); 6,45 (m; 2 H); 6,51 (d; J=8,2 Hz; 1 H); 6,62 (m; 3 H); 6,78 (m; 3 H); 9,46 (s; 1 H) 501
105 jf k i *\ ... O^^F Cj ,Sr,: 4-(3-cloro-2metil-fenil)-9ffuoro-5-[4[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,15 (s; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 (t; J=7,0 Hz; 2 H); 2,55 (3H; m); 2,63 (m; 1 H); 2,77 (dd; J=10.2 et 6,2 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,2 Hz; 2 H); 4,52 (m; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,37 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,63 (m; 3 H); 6,71 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 7,03 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 7,10 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 7,24 (d; j=7.7 Hz: 1 H); 10,06 (s; 1 H) 526
106 Ζ^Ν-^Χ^-κ >-J F 0 SA ΛΑ. 7 9-fluoro-4-(2fluoro-4-metilfenil)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.75 (m: 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,23 (s; 3 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2.52 (m; 1 H); 2.57 (m; 2 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,4 Hz: 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,2 Hz: 2 H); 4.52 (m; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,34 (dd; J=8,7 et 1,6 Hz; 1 H); 6,62 (m; 3 H); 6,77 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,81 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 6,91 (m; 2 H); 10,07 (s; 1 H) 510
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107 9-fiuoro-5-[4[(3S)-1~(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4indolin-5-il· 2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO d6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2.47 (m; 3 H); 2,58 (m; 3 H); 2,67 (m; 1 H); 2,75 (m; 4 H); 4.47 (dt; J-47,4 et 6,2 Hz; 2 H); 4,49 (m; 2 H); 4.77 (m; 1 H); 5,47 (s; 1 H); 6,25 (d; J=8.2 Hz; 1 H); 6,32 (d: J=8.9 Hz; 1 H); 6,57 - 6,73 (m; 4 H); 6.78 (m; 3 H); 9,92 (s; 1 H) 519
108 p^F C·! 9-cloro-4-(2fluoro-4-metil· fenil)-5-[4~ [(3S)-1~(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO d6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,24 (s; 3 H); 2,38 (m: 1 H); 2,45-2,55 (m: 5 H); 2.65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,53 (m: 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,52 (d; J=8.7 Hz; 1 H): 6,65 (d: J=8,5 Hz; 2 H); 6.69 (d; J=8.7 Hz; 1 H); 6,77 (d: J=8.5 Hz; 2 H); 6,82 (d: J=8.9 Hz; 1 H); 6,92 (m; 2 H); 9,35 (s; 1 H) 526
109 Q'^^f fÈR° 6i 9-cloro-4-(3cloro-2-metilfenil)-5-[4[(3S)-1~(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO d6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H): 2,13 (s; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2.37 (m: 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,66 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=9.9 et 6,2 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,2 Hz; 2 H); 4,55 (m; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6.55 (d; J=8,7 Hz: 1 H); 6,62 (d: J=8,8 Hz; 2 H); 6,72 (m; 3 H); 7,05 (d: J=7,6 Hz; 1 H); 7,11 (t; J=7,6 Hz; 1 H); 7,25 (d: J=7,6 Hz; 1 H); 10.37 (s; 1 H) 542
110 5-[4-[(3S)-1(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4(1H-indoi-4-il)2,3-di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO· d6) δ ppm: 1,50 (m; 1 H); 1,77 (m; 2 H); 2,00 -2,20 (m; 5 H); 2,27 (dd; J=9,1 et 4,6 Hz; 1 H); 2,42 (m: 3 H); 2,55 (m; 1 H); 2,68 (m; 3 H); 3,73 (m; 1 H); 4.47 (dt; J=47.4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,64 (d; 06.5 Hz; 1 H); 6,26 (d; J-8.6 Hz; 2 H); 6,52 (d; J-8,6 Hz; 2 H); 6,56 (dd; J-8.3 et 2,2 Hz; 1 H); 6,61 (d: J-8,3 Hz; 1 H); 6,69 (d; J=2,2 Hz; 1 H): 7,13 (d: J=8,3 Hz; 1 H); 7,23 (dd; J=8.3 et 2,0 Hz; 1 H); 7.54 (d: J=2,0 Hz; 1 H); 9.40 (s; 1 H) 499
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111 oz ---' 4-(2-fiuoro-4metil-feníi)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-9metil-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,08 (s; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,23 (s; 3 H); 2,37 (q; J-7,7 Hz; 1 H); 2,46 (m; 4 H); 2,55 (m; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 4,42 (m; 2 H); 4,46 (dt; J;;47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,38 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,52 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,62 (d; J=8.6 Hz; 2 H): 6,75 (d; J-8,6 Hz; 2 H); 6,80 (d; J--7.8 Hz: 1 H); 6,89 (m; 2 H); 9,51 (s; 1 H) 506
112 Q ô fA a# h/av/ 4-(3-cloro-2metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-9metil-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,10 (s; 3 H); 2,14 (s; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (m; 4 H); 2,54 (m; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,77 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 4,44 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,41 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,54 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,59 (d; j=8,7 Hz; 2 H); 6,72 (d; J--8.7 Hz; 2 H); 7,06 (m; 2 H); 7,23 (d: J-7,6 Hz; 1 H); 9,52 (s; 1 H) 522
113 o>......7 9-fluoro-5-[4[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4(1H-indoi-5-il)- 2,3-di-hidro~1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,36 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,50 -2,75 (m; 4 H); 2,78 (dd; J=10.2 et 6,2 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,52 (m; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,29 (m; 1 H); 6,35 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 6,60 (m; 3 H); 6,80 (m; 3 H); 7,16 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,26 (t; j=2,6 Hz; 1 H); 7,33 (s; 1 H); 9,95 (s; 1 H); 10,99 (s; 1 H) 517
114 \__/ F ΰ A ζ--Λ V <AM HO''ÇÍcX άι 9-cloro-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4(1H-indo!-5-il)2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.75 (m: 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2.34 (m; 1 H); 2.45 (t; J=7.3 Hz; 2 H): 2,53 (m: 1 H); 2,63 (m; 3 H): 2,77 (dd; J=í 0,3 et 6,2 Hz; 1 H); 4.46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,52 (m; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,29 (s; 1 H); 6,52 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,59 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,68 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,78 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,82 (dd; J=8,5 et 1,3 Hz; 1 H); 7,16 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,26 (t; 533
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J=2,7 Hz; 1 H); 7,34 (s; 1 H); 10,25 (s; 1 H); 10,99 (s; 1 H)
115 y . F Γ Xh Qp ΗΟ^^χγί^ο-''''^ Cl 9-cloro-5-[4[(3S)-1~(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-4indolin-5-il· 2,3-di-hídro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H): 2,20 (m: 1 H); 2,38 (m; 1 H): 2,46-2.60 (m; 5 H); 2,67 (m: 1 H); 2.80 (m; 3 H); 3,36 (m: 2 H); 4,46 (dt; J=47.4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,52 (m; 2 H); 4,79 (m; 1 H); 5,47 (s; 1 H); 6,26 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 6,49 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,67 (m; 4 H); 6,79 (d; J=8,8 Hz; 3 H); 10,21 (s; 1 H) 535
116 \__/ F G pM 5-[4-f(3S)-1- (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4indolin-6-il· 2,3-di-hídro-1benzoxepin-8ol B 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m: 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45-2.60 (m; 5 H); 2,66 (m: 1 H); 2.81 (t: J=8,3 Hz; 3 H); 3,35 (m; 2 H); 4,41 (m;2H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 5,31 (s; 1 H); 6,26 (m; 2 H); 6,43 (m; 2 H); 6,51 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 6,64 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,81 (m; 3H); 9,55 (s; 1 H) 501
117 \__/ T c/ Xu 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4indolin-4-il2,3-di-hidro-lbenzoxepin-8ol B H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,76 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2.38 (m; 1H): 2,452,60 (m ; 5 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,18 (m; 2 H); 4,43 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m: 1 H); 5,34 (s; 1 H); 6,29 (d; J=7,5 Hz; 1 H); 6,35 (d: J=7,5 Hz; 1 H); 6,48 (m:2H); 6,57 (d: J=8,5 Hz; 1 H); 6,62 (d; J=8.5 Hz; 2 H); 6,75 (d: J=8,5 Hz; 2 H); 6,82 (t; J=8,5 Hz; 1 H); 9,59 (s; 1H) 501
118 O^ \ H OcC .....çO 5-[4-[(3S)-1(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4indolin-5-il-9metil-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,07 (s; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,38 (m: 1H); 2.45 - 2.85 (m; 9H); 3,39 (m; 2 H); 4,42 (t; J--6.0 Hz; 2 H); 4,46 (dt; 3--47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 5.42 (s: 1 H); 6,25 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 6,35 (d; J-8.4 Hz: 1 H); 6,49 (d: J-8.4 Hz: 1 H); 6,63 (d: J-8.7 Hz: 3 H); 6,75 (m; 3 H); 9,39 (s; 1 H) 515
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119 0 Asa. O-~V 'Aô 4-(4-etóxi-2metil-feníi)-5[4-[(3S)~1-(3~ fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,28 (t; J;;6,9 Hz; 3H); 1,73 (m; 3 H); 2,05 (s; 3H);2,19(m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (m; 5 H); 2,64 (m; 1 H); 2,78 (dd; J-10,1 et 6,3 Hz; 1 H); 3,93 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 4,41 (m; 2 H); 4,46 (dt; J;;47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,44 (m; 2 H); 6,59 (m; 5 H); 6,70 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 6,92 (d: J=8,1 Hz; 1 H); 9,60 (s; 1 H) 518
120 A^ I p o HO-^^ 4(benzofuran- 5- il)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,72 (m; 3H);2,18(m; 1H); 2,34 (m; 1H);2,44 (m; 3H); 2,57 (m; 3H); 2,77 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,47 (d; J=5,9 Hz; 2H); 4,72 (m; 1H); 6,48 (m; 2H); 6,55 (d; J=8;0; 1H); 6,60 (d; J=8,6 Hz; 2H); 6,76 (d; J=8,6 Hz; 2H); 6,84 (d; J=1,5 Hz; 1H); 7,01 (dd; J=8,6 et 1,6 Hz; 1H); 7,37 (d; J-8,6 Hz; 1H); 7,40 (s; 1H); 7,92 (d; J=2,1 Hz; 1H); 9,62 (s; 1H) 500
121 A ^7°- 4- (2-fiuoro-4metóxi-fenil)- 5- [4-[(3S)-1(3fluoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin~8” ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,60 - 1,90 (m; 3 H);2,13(s; 3H);2,19(m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,40-2,55 (m; 5H); 2,61 (m; 1 H); 2,78 (m; 1 H); 3,30 (m; 2 H); 4,46 (dt: J-47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,60 (m; 4 H); 6,70 (m;2H); 7,05 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 7,16 (m; 3 H); 9,72 (s; 1 H) 508
122 Q^ cr Jf ΗΟ^'^^Χθ—' 4-(2,3- dimetilfenii)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3il]oxifenil]-2,3- di-hidro-1 benzoxepin~8” ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,72 (m; 3H); 2,05 (s; 3H);2,13(s; 3H);2,18(m; 1H); 2,36 (m; 1H); 2,50 (m; 5H); 2,67 (m; 1H);2,77 (m; 1H); 4,42 (m; 2H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz: 2 H); 4,72 (m: 1H); 6.48 (m; 2H): 6,56 (m: 3H); 6.69 (d; J-8,4 Hz: 2H); 6.84 (m; 1H): 6.92 (m; 2H); 9.60 (s: 1H) 488
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123 __ F \ Q rpH éi 9-cloro-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4- (1 H-índoi-6-ií)2,3-di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,74 (m; 3H);2,18(m; 1H); 2,36 (m; 1H); 2,44 (m; 2H); 2,53 (s; 1H); 2,58-2,71 (m; 3H); 2,78 (dd; J=10,27 et 6,11 Hz; 1H); 3,38 (m; 1H); 4,40 (t; J=5,99 Hz; 1H); 4,53 (m; 3H); 4,72 (s; 1H); 6,32 (s; 1H); 6,52 (d; J=8,5 Hz; 1H); 6,59 (d; J=8,5 Hz; 2H); 6,69 (d; J=8,56 Hz; 1H); 6,79 (d; J=8,5 Hz; 3H); 7,13 (s; 1H); 7,25 (s; 1H); 7,33 (d; J=8,2 Hz; 1H); 10,92 (s; 1H) 533
124 0 F HO 0^ Cl 9-clora-5-[4~ [(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4(1H-indol-4-il)2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,67 (m; 3 H); 2,15 (m; 1 H); 2,33 (m; 1 H); 2,44 (t; J=7,2 Hz; 2 H); 2,64 (m; 4 H); 2,76 (dd;J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 4,45 (m; 4 H); 4,67 (t; J=6,5 Hz; 1 H); 6,29 (s; 1 H); 6,50 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,55 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,64 (d; J=7,2 Hz; 1 H); 6,72 (t; J=8,0 Hz; 3 H); 6,88 (t; J=7,6 Hz; 1 H); 7,19 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 7,26 (s; 1 H); 10,26 (s; 1 H); 11,02 (s; 1 H) 533
125 O'-'V-. θζ \F Ο /~O C W—NH 6i 9-cloro-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4indolin-6-il· 2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol B 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.63 (m: 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,45 (s; 2 H); 2,56 (d; J=10,8 Hz: 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,86 (m; 3 H); 3,39 (m; 4 H); 4,46 (m; 4 H); 4,76 (s; 1 H); 5,31 (s; 1 H); 6,25 (m; 2 H); 6,48 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,66 (m; 3 H); 6,84 (m; 3 H); 10,24 (s; 1 H) 535
126 cr—F (/ 9 0rrfv Hoc<r\o.r 4-(3-fluoro-2~ metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3- il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin~8” ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õ 1,68 (m; 1H); 1,78 (m; 2H); 1,99 (s; 3H); 2,19 (m; 1H); 2,38 (m; 1H); 2,44 (m; 4H); 2,56 (m; 1H); 2,63 (m; 1H); 2.78 (m; 1H): 4.44 (m; 2H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H): 4,73 (m; 1H); 6,50 (m: 2H); 6.59 (m; 3H): 6,69 (d; J=8.0 Hz: 2H); 6,93 (m: 2H); 7,09 (m; 1H); 9.66 (s; 1H) 492
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127 5.....* Ò 4-(6-etóxi-3piridil)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,26 (t; X.O Hz; 3 H); 1,76 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,62 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 4,20 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,46 (t; J=5,9 Hz; 2 H); 4,47 (dt; X47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,48 (m; 2 H); 6,53 (d; J=8 Hz; 1 H); 6,61 (d; J=8.6 Hz; 1 H): 6,68 (d; J-8,6 Hz; 2 H); 6,79 (d; J--8.6 Hz; 2 H); 7,40 (dd; J--8.6 et 2,4 Hz; 1 H); 7,82 (d: X2,4 Hz; 1 H); 9.64 (s: 1 H) 505
128 (/ / ~\ ΠθΧχΧΧθ,Χ Cl 9-clora-5-[4~ [(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4indolin-4-ii- 2,3-di-hidro-1 benzoxepin-8ol B 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,72 (m; 4H); 1,96-2,32 (m; 1H); 2,40 (m; 5H); 2,61 (m; 2H); 2,79 (dd; J=10,15; 6,24 Hz; 1H); 3,16 (m; 2H); 3,38 (m; 1H); 4,41 (t; J=5,99 Hz; 1H); 4,49 (m; 3H); 4,75 (s; 1H); 5,34 (s; 1H); 6,30 (d; JX.70 Hz; 1H); 6,38 (d; JX.58 Hz; 1H); 6,54 (d; J=8.5 Hz: 1H); 6,61 (d; J~8.5Hz; 2H); 6,69 (d; J-8,5 Hz; 1H); 6,77 (d; X8.3 Hz; 2H); 6,83 (t; J-7,64 Hz: 1H); 10,28 (s; 1H) 535
129 o>......! F Qffi JL jL / 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4(1H-indol-6-il)9-metii-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,09 (s; 3 H); 2,17 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,54 (m; 1 H); 2,62 (m; 3 H); 2,79 (m; 1 H); 4,45 (t; J=6,0 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,71 (m; 1 H); 6,31 (s; 1 H); 6,39 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,52 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,78 (d; J=8,6 Hz; 3 H); 7,12 (s; 1 H); 7,24 (t; J=2,6 Hz; 1 H); 7,32 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 9,44 (s; 1 H); 10,91 (s; 1 H) 513
130 Z^N-^X ^-x \7 >- oz ό o < \__7 NH xZ 5-[4-[(3S)-1- (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-4- (1 H-indol-4-il)- 9-metil-2,3-dihidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,10 (s; 3 H); 2,15 (m; 1 H); 2,36 (m; 1 H); 2,44 (t; J=7,2 Hz;2H);2,62 (m; 4 H); 2,75 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 4,41 (m; 2 H); 4,44 (dt; J=47,2 et 5,9 Hz; 2 H); 4,66 (m; 1 H); 6,29 (s; 1 H); 6,41 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,48 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 6,54 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6.62 (d; 513
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J=7,1 Hz; 1 H); 6,71 (d; J=8,3 Hz; 2 H); 6,87 (t; J=7,6 Hz; 1 H); 7,17 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 7,25 (s; 1 H); 9,46 (s; 1 H); 11,02 (s; 1 H)
131 ho''ÇC> 9-fluoro-b-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4(1H-indo!-6-il)2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (300 MHz; DMSOd6)õppm: 1.60- 1,90 (m; 3 H);2,16(m: 1 H); 2,36 (m; 1 H); 2,44 (t: J=7 Hz; 2 H); 2,54 (m; 1 H); 2.60-2,80 (m; 4 H); 4,45 (dt; J=47,6 et 6.0 Hz; 2 H): 4,52 (m; 2 H); 4.71 (m; 1 H); 6,33 (m; 2 H); 6,61 (m; 3 H); 6,79 (m; 3 H); 7,13 (s; 1 H); 7,25 (t; J=2,7 Hz; 1 H); 7,33 (d; J=8,2 Hz; 1 H); 9,92 (s; 1 H); 10,92 (s; 1 H) 517
132 Qn\_ \ —NH 9-fluoro-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4indolin-6-il2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol B 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.78 (m: 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2.39 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2.58 (m; 3 H); 2,65 (m; 1 H); 2.82 (m; 3 H); 3,37 (m; 2 H); 4,48 (dt; J=47,6; 6,0 Hz; 2 H); 4,50 (d; J=5,9 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 5,32 (s; 1 H); 6,30 (m; 3 H); 6,63 (m; 3 H); 6,82 (m; 3 H); 9,94 (s; 1 H) 519
133 O'X-A /5 h h 9-fluoro-5-[4[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4(1 H-indoi-4-íi)2,3-di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (300 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,15 (m; 1 H); 2,36 (m; 1 H); 2,44 (m; 4 H); 2,57-2,79 (m; 4 H); 4,37 (t; J=6,0 Hz; 1 H); 4,52 (q; J=6.1 Hz; 3 H); 4,67 (m; 1 H); 6,30 (s; 1 H); 6,38 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,50 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,64 (m; 2 H); 6,73 (d; J=8,5 Hz; 2 H); 6,88 (t; J=7,6 Hz; 1 H); 7,19 (d; J—8,1 Hz; 1 H); 7,27 (s; 1 H); 11,03 (s; 1 H) 517
134 Ύ Cf F 9-fluoro-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-4indolin-4-il· 2,3-di-hídro-1benzoxepin-8ol B 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,22 (m: 1 H); 2,39 (m; 2 H); 2,46 (m: 4 H); 2,56 (m;2H); 2,65 (m: 1 H); 2,80 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3.21 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47.4 et 6.0 Hz; 2 H); 4,50 (m; 2 H); 4,76 (d; J=6,6 Hz; 1 H); 5,35 (s; 1 H); 6,31 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 6,37 (d; J=7,7 Hz; 2 H); 6.63 (m;3H); 6,78 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,83 (t; J=7,7 Hz; 1 H); 9,97 (s; 1 H) 519
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135 ¢/ 4-(3-cloro-2metil-feníi)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-7metil-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 1,96 (s; 3 H); 2,Í3 (s; 3 H); 2,29 (m; 1 H); 2,33 (d; J=1,6 Hz; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,54 (m masqué; 3 H); 2,61 (m; 1 H); 2,78 (m; 1 H); 4,42 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,45 (s; 1 H); 6,55 (s; 1 H); 6,61 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,69 (d; j=8.6 Hz: 2 H); 7,00 (d: J--7.6 Hz; 1 H); 7,08 (t; J-7.6 Hz; 1 H); 7,22 (d; J-7.6 Hz; 1 H); 9,58 (s; 1 H) 522
136 F z\ i \___/N cr \ 0 O- 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-4(3hidroxífenil)-7metil-2,3-dihidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,79 (m; 3H); 1,94 (s; 3H); 2,21 (m; 1H); 2,36 (m; 1H); 2,45 (m; 4H); 2,56 (m; 1H); 2,66 (m; 1H); 2,81 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1H); 4,41 (m; 2H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1H); 6,40 (s; 1H); 6,48 (m; 4H); 6,63 (d; J=8,7 Hz; 2H); 6,77 (d; J=8,7 Hz; 2H); 6,95 (m; 1H); 9,17 (s; 1H); 9,53 (s; 1H) 490
137 Q^p cr Γ^ΝΗ Q 0 xd..... 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-4indolin-5-il-7metil-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 1,93 (s; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,57 (m; 3 H); 2,66 (m; 1 H); 2,77 (m; 3 H); 3,35 (m; 2 H); 4.39 (dt; J=11,5et 5,9 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 5,42 (s; 1 H); 6,24 (d; J-8,1 Hz; 1 H); 6,39 (s; 1 H); 6,49 (s; 1 H); 6,60 (d; J=9,0 Hz; 1 H); 6,65 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,78 (m; 3 H); 9,44 (s; 1 H) 515
138 \ J 'F oz Jx/ ΠΧ A^d 7-fluoro-4-(2fluoro-4-metilfenil)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A ÍH RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.80 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,24 (s; 3 H); 2.38 (m; 1 H); 2,45 - 2,60 (m; 5 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=Í0,3 et 6,2 Hz: 1 H); 4,42 (m: 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,75 (m; 1 H): 6.38 (d; J=8;9 Hz; 1 H); 6,65 (m; 3 H); 6,80 (m; 3 H); 6,90 (t; J=8;5Hz; 1 H); 10,18 (s; 1 H) 510
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139 ”'XF Q ΗοΛΛχθΛ 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4(1H-indoi-5-il)7-metii-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 1,95 (s;3H);2,Í8(m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,54 (m; 1 H); 2,62 (m; 3 H); 2.77 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 4,41 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,2 et 5,6 Hz; 2 H); 4,70 (m; 1 H); 6,28 (t; J=2,0 Hz; 1 H); 6,42 (s; 1 H); 6,52 (s; 1 H); 6,58 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6.78 (m; 3 H); 7,14 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,25 (t; J-2,7 Hz; 1 H); 7,30 (s; 1 H); 9,52 (s; 1 H); 10,96 (s; 1 H) 513
140 F C· \ o 6 4-(2-ffuoro-4metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-7metil-2,3-dihidro-1- benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,71 (m; 3 H); 1,94 (s; 3 H); 2,23 (m; 4 H); 2,34 (m; 1 H); 2,45 (m masqué; 4 H); 2,56 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3; 6,2 Hz; 1 H); 4,40 (t; J=7,0 Hz; 2H); 4,48 (dt; J=47,2 et 5,6 Hz; 2 H); 4,74 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,40 (s; 1 H); 6,52 (s; 1 H); 6,63 (d; J=8.8 Hz: 2 H); 6,76 (m; 3 H); 6,88 (m; 2 H); 9.57 (s: 1 H) 506
141 0 Λα z_ Rp HO^A^ 4-(3-ffuoro-4isopropóxifeníl)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,23 (d; J=6,0 Hz; 6 H); 1,76 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,65 (m; 4 H); 2,80 (dd; J=Í0,3et6,2 Hz; 1 H); 4,40 4,55 (m; 5 H); 4,77 (m; 1 H); 6,47 (m; 2 H); 6,53 (d; J=8,2 Hz; 1 H); 6,68 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,78 (m; 3 H); 6,87 (dd; J=12,8et2,0 Hz; 1 H); 6,94 (t; J=8.8 Hz; 1 H): 9,64 (s; 1 H) 536
142 Z^N— >......! bpà xrf 7-fluoro-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4indolin-5-il2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.75 (m: 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2.39 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2.58 (m; 3 H); 2.66 (m; 1 H); 2,77 (m; 3 H); 3,30 (m; 2 H); 4,42 (m; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,78 (m: 1 H); 5,46 (m; 1 H); 6,25 (d; J=7,1 Hz; 1 H); 6,35 (d; J=12,1 Hz; 1 H); 6.66 (m;4H); 6,80 (m; 3 H); 10,02 (s; 1 H) 519
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143 A A O m roAA.oP 7”Cloro~5-[4[(3S)~1~(3~ f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4indolin-5-il· 2,3-di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,30-2,80 (m; 8 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,48 (t; J-5,7 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6.29 (s: 1 H); 6,62 (m; 3 H); 6.71 (s: 1 H); 6,79 (m; 3 H); 7.15 (d; J--8.3 Hz: 1 H); 7,26 (t; J=2.6 Hz; 1 H); 7,32 (s; 1 H); 10,37 (s; 1 H); 10,99 (s; 1 H) 535
144 rx-, 0 Λ A P 0J cYYp ΗΟ'ΛΑθΡ 7”Cloro~5-[4- E(3S)~1~(3~ f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4(IH-indol-5-il)2,3-di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,53 (m; 1 H); 2,67 (m; 3 H); 2,77 (dd; J=10,4 et 6,2 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,7et6,1 Hz; 2 H); 4,48 (t; J=5,9 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6.29 (s: 1 H); 6,61 (m; 3 H); 6.71 (s: 1 H); 6,79 (m; 3 H); 7.15 (d; J=8,3 Hz: 1 H); 7,26 (t; J=2,7 Hz; 1 H); 7,32 (s; 1 H); 10,37 (s; 1 H); 10,99 (s; 1 H) 533
145 F ho-PAAx(>_P 7”Cloro~4-(2“ fluoro-4-metil· fenil)-5-[4E(3S)~1~(3~ f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,22 (m; 4 H); 2,37 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,64 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,0 et 6,1 Hz; 1 H); 4,46 (t; J=5.6 Hz; 2 H): 4,47 (dt; J=47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6.58 (s: 1 H); 6,66 (d: J=8,3 Hz; 2 H); 6.70 (s; 1 H); 6,78 (m; 3 H); 6.90 (m; 2 H); 10,49 (m; 1 H) 526
146 O / X 0-A^0 PT Λα V) Her ^Ά--7 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4[4-(2metoxietóxi)fe níi]-2,3-dihidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSO· d6) δ 1,75 (m; 3H); 2,21 (m; 1H); 2,38 (m; 1H); 2,45 (m; 2H); 2,60 (m; 4H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,17 Hz; 1H); 3,28 (s; 3H); 3,61 (m; 2H); 4,02 (m; 2H); 4,44 (m; 1H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (s; 1H); 6,45 (m; 2H); 6,52 (d; J=8,0 Hz; 1H); 6,64 (d; J-8,8 Hz; 2H); 6,74 (m; 4H); 7,00 (d: J-8,7 Hz; 2H); 9,63 (s; 1H) 534
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147 A ρθ CO HO 5-[4-[(3S)-1(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4[4-(2pirro!idin-1íletóxi)feni!]2,3-di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,60 - 1,85 (m; 7 H); 2,19 (m; 1 H); 2,41 (m; 7 H); 2,54 (m; 1 H); 2,61 (m; 3 H); 2,73 (t; J-5.9 Hz; 2 H); 2,80 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,98 (t; J-5.9 Hz; 2 H); 4,42 (m; 2 H); 4,48 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4.76 (m; 1 H); 6.46 (m; 2 H); 6,52 (d; 0=8,3 Hz; 1 H); 6,64 (d; J--8.7 Hz: 2 H); 6,75 (dd; J=14,0 et 8,7 Hz; 4 H); 6.99 (d: 0=8,8 Hz; 2 H); 9.59 (s: 1 H) 573
148 ______/ f Jcc ho'XCOqX 3-[5-[4-[(3S>1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-8hidróxi-2,3-dihidro-1 benzoxepin-4íl]-2-metóxibenzoicAcid A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2.45 (t; 0=6,5 Hz; 2 H); 2,54 (m; 3 H); 2,62 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,4 et 6,2 Hz; 1 H); 3,82 (s; 3 H); 4,41 (m; 2 H); 4.46 (dt; J=47,7 et 5,9 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6.44 (m; 2 H); 6,54 (d: 0=8,0 Hz; 1 H); 6,64 (m: 4 H); 6,82 (d: J=8,6 Hz; 2 H); 7,08 (d; J=4,2 Hz; 1 H); 9,75 (s; 1 H) 534
149 P— Q ry:i pC HO'XX- çy-J 4-[4- (ciciopropóxijf enil]-5-[4- [(3S)-1-(3fluoropropiQpir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 0,59 (m; 2 H); 0,73 (m;2H); 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,62 (m; 4 H); 2,80 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 3,76 (m; 1 H); 4,44 (t; J--5.9 Hz; 2 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,77 (m; 1 H); 6.44 (m; 2 H); 6,52 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,65 (d; J--8.8 Hz: 2 H); 6,77 (d: 0=8.6 Hz; 2 H); 6,84 (d; J-8.6 Hz; 2 H); 7,02 (d; J-8.6 Hz; 2 H); 9,58 (s; 1 H) 516
150 Pxp Q < C pp/A y ji Ύ ) HO''^xo·--··' CH Cloridrato de 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4[4-isopropóxi2- (tnfluorometiiX enil]-2,3-dihidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,23 (t; J;;7,0 Hz; 6 H); 1,98 (m; 2 H); 2,38- 2,75 (m; 4 H); 3,39 (m; 2 H); 3.78 (m; 4 H); 4,42 -4,61 (m; 5H);4,98(m; 1 H); 6,48 (m; 3 H); 6,72 (d; J=7,0 Hz; 2 H); 6.78 (d; J=7,0 Hz; 2 H); 6,99 (m; 2 H); 7,12 (s; 1 H); 9,65 (s; 1 H); 10,25 (s; 1 H) 622
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 149/374
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151 4-(2,3-dihidroberizofur an-5-il)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,38 (q; J=7,7 Hz; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,56 2,65 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,04 (t; J=8,7 Hz; 2 H); 4,36- 4,58 (m; 6 H); 4,76 (m; 1 H); 6,46 (m;2H); 6,53 (d; J=7,1 Hz; 2 H); 6,65 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,78 (m; 3 H); 6,99 (s; 1 H); 9,58 (s; 1 H) 502
152 P.....'? Ç P PXT 4-(4-etóxi-2ffuoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,28 (t; J=7,0 Hz; 3 H); 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,63 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10.4et 6,2 Hz; 1 H); 3,96 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,44 (t; J=5,9 Hz; 2 H); 4,47 (dt; j=47,7 et 6,1 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,46 (m; 2 H); 6,53 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,56 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,64 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,68 (dd; J=12,2 et 2,4 Hz; 1 H); 6,76 (d: J=8,8 Hz; 2 H); 6,89 (t; J=8,8 Hz; 1 H); 9,64 (s; 1 H) 522
153 pN x^f- M Ô jXí “ 4-(2-cloro-4etóxi-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,27 (t; J=7,0 Hz; 3 H); 1,74 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,53 (m; 3 H); 2,63 (m; 1 H); 2,79 (m; 1 H); 3,97 (q; J=6,8 Hz; 2 H); 4,43 (m; 2 H); 4,46 (dd; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,45 (m; 2 H); 6,53 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 6,63 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,69 (dd; J=8,4 et 2,6 Hz; 1 H); 6,76 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,88 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,97 (d: J=2,4 Hz; 1 H); 9.65 (s: 1 H) 538
154 ΖνΆ.^, 5......J rXX 4- (2-ctoro-4metóxi-fenil)- 5- [4-[(3S)-1~ (3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m: 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2.38 (m; 2 H); 2.45 (m; 2 H); 2.54 (d; J=2,4 Hz;2H):2,64 (m; 2 H); 2,79 (m; 1 H); 3,71 (s; 3 H); 4,43 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,7 et 6,1 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6.45 (m;2H); 6,53 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 6,63 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,71 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 6,76 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,90 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,00 524
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(d; J=2,4 Hz; 1 H); 9.64 (s: 1 H)
155 \__/ F λ 4-(4-etóxi-2metíl-fenil)-7f!uoro-5-[4[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2,3di-hídro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,27 (t; J=7.0 Hz; 3 H); 1,76 (m; 3 H); 2,04 (s; 3H); 2,20 (dq; J=13,3 et 6,8 Hz; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,43 -2,48(m: 3 H); 2,55 (m; 2 H); 2,64 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 3,93 (q; J=7,0 Hz; 2 H); 4,39 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,40 (d; J=12,2 Hz; 1 H); 6,556,75 (m; 7 H); 6,92 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 10,09 (s; 1 H) 536
156 \__/ Cf t A cQ «/χΑθΑ 4(benzofuran- 5- il)-7-fluoro5-[4-f(3S)-1- (3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2,3di-hídro-1benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,27 (t; J=7,0 Hz; 3H); 1,78 (m; 3 H); 2,08 (m: 2H); 2,19 (m; 4 H); 2,34 (m; 1 H); 2,45 (t: J=7,2 Hz; 2 H); 2,55 (dd; J=8.2 et 2,8 Hz; 1 H); 2,72 (m; 4 H); 4,18 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,23 (m; 1 H); 6,55 (m; 3 H); 6,64 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 6,72 (s; 1 H); 7,13 (dd; J=8,6 et 2,4 Hz; 1 H); 7,58 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,66 (dd; J=10,0 et 8,3 Hz; 1 H); 9,49 (s; 1 H) 518
157 V/ X^F X ,z ΗΟ^^ΧθΑ 5-[4-[(3S)-1(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4(4-metóxi-2metil-feníi)2,3-di-hidro-1 benzoxepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,06 (s; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,48 (m; 5 H); 2,62 (m; 1 H); 2,77 (m; 1 H); 3,68 (s; 3 H); 4,43 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6.49 (m; 2 H); 6,55-6,65 (m; 5 H): 6,71 (d: J=8,8 Hz; 2 H); 6.94 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 9,60 (s; 1 H) 504
158 /\—v^-\ \___! F Cf Q ç>,XO 5-[4-[(3S)-1- (3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-4- (3hidroxifenil)2,3-di-hidro-1 benzotiepm~8” ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,56 (m; 3 H); 2,64 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,29 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,52 (dd; J=7, et 2,0 Hz; 1 H); 6,57 (m: 4 H); 6,69 (m; 4 H); 6,98 (t; J-7,8 Hz; 1 H); 492
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7,03 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 9,17 (s; 1 H); 9,67 (s; 1 H)
159 (f U A v >A 'Ci Α^Χ-7 4-(2~cloro-4fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxifeníl]-2,3di-hídro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,18 (m: 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,45 (d; J=7,2 Hz; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,63 (m; 1 H); 2,77 (m; 1 H); 3,22 (m; 1 H); 3,49 (m; 1 H); 4,46 (dt; J=47.4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,71 (m; 1 H); 6,62 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 6,71 (m; 4 H); 7,08 (m; 3 H); 7,45 (dd; J=8,9; 2,4 Hz; 1 H); 9,75 (s; 1 H) 528
160 >......' 0 ho'^AzxsA 5-[4-f(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4(ÍH-indof-5-il)2,3-di-hídro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,66 (m; 1H); 1,76 (m; 2H); 2,15 (m; 1H); 2,36 (m; 1H); 2,44 (d: J=7,2 Hz; 3H); 2,58 (m: 3H); 2,76 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1H); 3,31 (s; 2H): 4,45 (dt; J=47:6 et 6;4 Hz; 2H); 4,69 (m; 1H); 6,29 (s; 1H); 6,54 (d; J=8,7 Hz; 2H); 6,67 (m; 4H); 6,89 (d; J=7,8 Hz; 1H); 7,04 (d; J=2 Hz; 1H); 7,17 (d; J=8,4 Hz; 1H); 7,25 (t; J=2,6 Hz; 1H); 7,38 (s; 1H); 9,63 (s; 1H); 10,96 (s; 1H) 515
161 A^n-^X. \J F G Ci O Af xA 4-(4~cloro-3fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3* fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,21 (m: 1 H); 2,38 (q: J=7,5 Hz; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2.68 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 3,35 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=48,2 et 6,2 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6.69 (m; 6 H); 6,97 (d: J=8,3 Hz; 1 H); 7,05 (s; 1 H); 7,18 (d: J=10,8 Hz; 1 H); 7,38 (t; J=8,1 Hz; 1 H); 9,77 (s; 1 H) 528
162 /^N'-'X^-p Ã^A CÍ Α>- il | 7 A'A\ A 4-(4-cloro-3metíl-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3- il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,60 à 1,90 (m; 3 H); 2,15 (s; 3H); 2,19 (m; 1 H); 2,37(m; 1 H); 2,40 à 2,55 (m; 5H); 2,61 (m; 1 H); 2,78 (m; 1 H); 3,37 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,60 (m; 4 H); 6,70 (m;2H); 7,05 (d; J=2,í Hz; 1 H); 7,16 (m; 3 H); 9,72 (s; 1 H) 524
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163 / X .XO 4-(3-cloro-2metil-feníi)-5[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3- di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m: 1 H); 2,38-2,50 (m: 3 H); 2.54 (m; 3 H); 2,67 (m: 1 H); 2,80 (m; 1 H); 3,37 (t; J--6.2 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4.74 (m; 1 H); 6.72 (m; 6 H); 7,03 (m; 2 H); 7,84 (m; 1 H); 9,79 (s; 1 H) 524
164 > 4-(2-fiuoro-4metil-feníi)-5[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3- di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,23 (s; 3 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (m; 4 H); 2,53 (m; 1 H); 2,62 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,30 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6.61 (d; J-8,8 Hz: 2 H); 6,90 (m; 4 H); 6,81 (d; J--7.8 Hz; 1 H); 6,95 (m; 2 H); 7,04 (d; J-2,4 Hz; 1 H); 9,74 (s; 1 H) 508
165 H0-X<xxsX 4-(4-ffuoro-2metil-feníi)-5[4-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3- di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,13 (s; 3H); 2,18 (m; 1 H); 2,38 (m; 1H); 2,40 - 2,55 (m; 5 H); 2,62 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,36 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4.71 (m; 1 H); 6,60 (q; J-8.9 Hz; 4 H): 6,69 (m; 2 H); 6,91 (m; 2 H); 7,05 (s; 1 H); 7,15 (t: J=7,1 Hz; 1 H); 9,71 (s; 1 H) 508
166 y__/ F Φ c/ 4-(2,4diclorofenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 (t; J=7,5 Hz; 2 H); 2,52 (d; J=2,0 Hz; 3 H); 2,62 (m; 1 H); 2,78 (m; 1 H); 3,18 (td; J=11,9 et 4,6 Hz; 1 H); 3,49 (m; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 5,6 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,63 (m; 2 H); 6,70 (m; 4 H); 7,06 (m; 2 H); 7,24 (dd; J=8,3 et 1,7 Hz; 1 H); 7,64 (d: J=2,0 Hz; 1 H); 9.80 (s: 1 H) 545
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167 \_______/ F o Cl ÍJ 0 4-(4-cloro-2fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,36 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,54 (m;3H); 2,66 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,33 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47.4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,64 (d; J=9,0 Hz; 2 H); 6,69 (m;4H); 7,05 (d; J-2,3 Hz; 1 H); 7,11 (m; 2 H); 7,35 (d; J=9,6 Hz; 1 H); 9,80 (s; 1 H) 528
168 oz „cíF' 4-(2-cloro-3fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3- igoxifenilJ-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.73 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2.35 (m; 1 H); 2,45 (t; J=7.1 Hz; 2 H): 2,52 (m: 3 H); 2,60 (m; 1 H): 2,76 (m: 1 H); 3,21 (m; 1 H): 3,46 (m: 1 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz: 2 H); 4,71 (m; 1 H): 6,62 (d; J=8,0 Hz; 2H): 6,656,75 (m;4H); 6.94 (d; J=7,2 Hz; 1 H): 7,06 (s; 1 H); 7,22 (m; 2 H); 9,82 (s; 1 H) 528
169 c/ X--, oh 4- (2~fluoro-4hidróxi-fenil)- 5- [4-[(3S)~1(3fluoropropil)pir rolidin-3- il]oxifenil]-2,3di-hídro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H): 2,20 (m: 1 H); 2,30 -2,80 (m; 8H); 3.00 (dd; J=11,9 et 6.7 Hz; 1 H); 4,16 (m; 6,2 Hz: 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,66 (m; 4 H); 6.79 (d; J=8,4 Hz: 1 H); 6,89 (dd; J=8,4 et 2,4 Hz; 1 H); 7,23 (m; 5 H); 10,23 (s; 1 H) 510
170 xX 4-(2-cioro-3fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3- igoxifenilJ-2,3di-hidro-1 benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 (t; J~7.2 Hz; 2 H): 2,54 (m: 3 H); 2,62 (m; 1 H): 2,76 (m: 1 H); 3,11 (td; J=11,8 et 4,8 Hz: 1 H); 3,37 - 3,48 (m: 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6.0 Hz; 2 H): 4,72 (m; 1 H); 6.34 (d; J=2,7 Hz; 1 H); 6,66 (t; J=8,8 Hz; 2 H); 6.72 (m; 3 H); 6,95 (d; J=7,2 Hz; 1 H); 7,23 (m; 2 H); 7,44 (d; J=8,3 Hz; 1 H): 9,60 (s; 1 H) 528
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171 N— yj xf 'χ|κ 4-(2-fiuoro-4metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,25 (s; 3 H); 2,37 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,54 (m; 3 H); 2,63 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,0 et 6,2 Hz; 1 H); 3,25 (t; J=9,5 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,78 (m; 1 H); 6,32 (d; J=2,7 Hz; 1 H); 6,60 - 6,75 (m; 5 H); 6,82 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 6,93 (m; 2 H); 7.42 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 9,55 (s; 1 H) 508
172 \__/ F oz ò rQ jXT 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4(1H-indol-6-il)2,3-di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,15 (m; 1 H); 2,36 (m; 1 H); 2,44 (t; J=7,2 Hz; 2 H); 2,52 (m; 1 H); 2,61 (m; 3 H); 2,77 (dd; J=Í0,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,32 (m; 2 H); 4,45 (dt; J=46,6 et 5,9 Hz; 2 H); 4,69 (m; 1 H); 6,32 (s; 1 H); 6,54 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,70 (m; 4 H); 6,85 (dd; J=8,2; 1,2 Hz; 1 H); 7,04 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 7,19 (s; 1 H); 7,25 (t; J=2,9 Hz; 1 H); 7,34 (d; J=8.2 Hz; 1 H); 9,63 (s; 1 H); 10.88 (s: 1 H) 515
173 y' Ò O- ' /===\ 4-(3-cloro-2metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,22 (m; 4 H); 2,29 - 2,50 (m; 5 H); 2,53-2,89 (m; 3 H); 3,24 (m; 2 H); 4.46 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,34 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 6,65 (m;5H);7,11 (m; 2 H); 7,25 (m; 1 H); 7,43 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 9,57 (s; 1 H) 524
174 \ í x^-^\ \__l F 1 HO Àsj;/' ΥΎ x vv 4-(3-cloro-4fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.76 (m: 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2.39 (m; 1 H); 2,45 (m; 4 H); 2.56 (s; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3; 6,2 Hz; 1 H); 3,24 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (s; 1 H); 6,33 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 6,70 (m;5H); 7,15 (td; J=5,4 et 2,3 Hz; 1 H); 7,26 (m; 1 H); 7,35 (dd; J=7,2; 1,8 Hz; 1 H); 7,42 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 9,58 (s; 1 H) 528
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175 p-'-, IaJ 4-(2-cloro-4fiuoro-feníl)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,63 - 1,99 (m; 3 H); 2,20 (dt; J=13,4 et 6,6 Hz; 1 H); 2,27 -2,47 (m; 5 H); 2,57 (s; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,77 (m; 1 H); 3,11 (m; 1 H); 3,43 (m; 1 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (s; 1 H); 6,34 (d; J=2,7 Hz; 1 H); 6,68 (m; 5 H); 7,02 - 7,27 (m; 2 H); 7,43 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 7,48 (d: J=9,0 Hz; 1 H); 9,59 (s; 1 H) 528
176 ___/ F Qp¥ xd 5-[4-[(3S)-1~ (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4indolin-5-il· 2,3-di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.76 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2.39 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2.56 (d; J=2,7 Hz; 2 H); 2,65 (m; 1 H); 2,77 (m; 3 H); 3,36 (m; 4 H); 4,48 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (d; J=6,7 Hz; 1 H); 5,39 (s; 1 H); 6,27 (d; J=7,9 Hz; 1 H); 6.68 (m; 7 H); 6,85 (s; 1 H); 7,01 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 9,57 (s; 1 H) 517
177 Z^N---\ yj f xo 5-[4-[(3S)-1~ (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-4- (4hidroxífenil)2,3-di-hidro-1benzotiepin-7- ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.78 (m: 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,35-2,60 (m; 6 H); 2,66 (m; 1 H); 2,80 (m; 1 H); 3,22 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,30 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 6,63 (m; 3 H); 6.74 (m; 2 H); 6,97 (d; J=8,4 Hz; 2 H); 7,38 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 9,33 (s; 1 H); 9,49 (s; 1 H) 492
178 \__/ θ' \ O rx id ho'x^%Xíxs-X 5-[4-[(3S)-1~ (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4(1H-indol-4-iD- 2,3-di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.60 (m: 1 H); 1,73 (m; 2 H); 2,12 (m; 1 H); 2,34 (q; J=7,7 Hz; 1 H); 2,43 (m: 4 H); 2,61 (m; 2 H): 2,74 (dd; J=í 0,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,28 (t; J=6.1 Hz; 2 H): 4,44 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,64 (m; 1 H); 6.39 (s; 1 H); 6,45 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,65 (d; J=8.7 Hz; 2 H); 6,71 (m; 2 H); 6,78 (d; J=7,6 Hz; 1 H); 6,92 (t; J=7,6 Hz; 1 H): 7,07 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 7,19 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 7,22 (t; J=2,4 Hz; 1 H); 9,69 (s; 1 H): 10,99 (s; 1 H) 515
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179 ! X Xc xX 4-(4-ctora-3metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepm-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,15 (s; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,35 - 2,60 (m; 6 H); 2,65 (m; 1 H); 2,78 (dd; 3=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,23 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,34 (d; X2,7 Hz; 1 H); 6,66 (m; 5 H); 7,20 (m: 3 H); 7,42 (d; J-8,3 Hz; 1 H); 9,56 (s; 1 H) 524
180 frv\ F G xx CO 4-(4-fiuoro-2metil-feníi)-5[4-[(3S)~1-(3~ fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,18 (s; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45-2,55 (m; 5 H); 2,63 (m; 1 H); 2,80 (m; 1 H); 3,23 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,34 (d; J=2,7 Hz; 1 H); 6,62 (m; 4 H); 6,69 (m; 1 H); 6,93 (m; 2 H); 7,16 (t; J=6,8 Hz; 1 H); 7,42 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 9,55 (s; 1 H) 508
181 fr-x 0 Ci CO <X 4-(4-cloro-2fiuoro-feníl)-5[4-[(3S)~1-(3~ fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,46 (t; J=7,3 Hz; 4 H); 2,55 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,26 (t; J=5,6 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,33 (d; J-2,7 Hz; 1 H); 6,69 (m;5H);7,12 (m; 2 H); 7,35 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 7,43 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 9,59 (s; 1 H) 528
182 y.j f o Cl O fí La J 4-(2,4diclorofenil)-5[4-[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-7ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,39 (m; 5 H); 2,54 (m; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dt; J=10,1 et 6,9 Hz; 1 H); 3,10 (td; J=11,9 et 4,5 Hz; 1 H); 3,43 (m; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,33 (d; J=2,7 Hz; 1 H); 6,69 (m; 5 H); 7,08 (d; J=8,2 Hz; 1 H); 7,26 (d; J=8,2 Hz; 1 H); 7,43 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,66 (d; J=1,8 Hz; 1 H); 9,60 (s; 1 H) 545
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183 A ,ρ 4- (2,3-díhidro-1Hpirrolo[2,3b]piridin-5-il)- 5- [4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2,38 (m; 5 H); 2,55 (dd; J=10,5 et 2,5 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,81 (m; 3 H); 3,24 (m; 2 H); 3,42 (t; J=7,5 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,27 (s; 1 H); 6,69 (m; 6 H); 7,01 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 7,09 (s; 1 H); 7,43 (s; 1 H); 9,67 (s; 1 H) 518
184 p—, P°J jfl ) 4(benzofuran- 5- il)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropit)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m; 4 H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,56 (dd; J=10,6et2,4 Hz; 1 H); 2,72 (m; 2 H); 3,65 (s; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,24 (m; 1 H); 6,50 (dd; J=7,8et2,1 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 6,64 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,81 (m; 2 H); 6,93 (m; 2 H); 7,25 (dd; J=8,5et2,1 Hz; 1 H); 7,63 (d: J=2,0 Hz; 1 H); 9.81 (s: 1 H) 516
185 p-z 9p 4-(4-etóxi-3ffuoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropit)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,30 (t; J=6,9 Hz; 3 H); 1,76 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,56 (m; 3 H); 2,68 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10.3et 6,1 Hz; 1 H); 3,28 (m; 2 H); 4,03 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,68 (m; 6 H); 6,93 (m; 3 H); 7,03 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 9,73 (s; 1 H) 538
186 p-x-s ¢/ θ_χ ,$x pp ' «rXxPX 4-(4-etóxi-2metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rotidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,29 (t: J=7,0 Hz; 3H); 1,74 (m; 3 H); 2,10 (s; 3H);2,17(m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,53 (m; 3 H); 2,61 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=Í0,2 et 6,2 Hz: 1 H); 3,24 (m: 2 H); 3,94 (q; J=6,9 Hz; 2 H); 4,46 (dt: J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H): 4,71 (m; 1 H); 6.52 -6.74 (m;8H); 7,03 (m: 2 H); 9,69 (s; 1 H) 534
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187 V.../ X A Μ Η 4-(6-etóxi-2fluoro-3piridii)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,28 (t; J—7,1 Hz; 3 H); 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,54 (m; 3 H); 2,63 (m; 1 H); 2,79 (dd; J= 10,4 et 6,2 Hz; 1 H); 3,36 (m; 2 H); 4,19 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J-47,0 et 5,9 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,58 (dd; J:;;8,2 et 0,9 Hz; 1 H); 6,68 (m; 6 H); 7,04 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,48 (dd; J=10,0 et 8,1 Hz; 1 H); 9,83 (s; 1 H) 539
188 Ρ -Γ Α%, ,F F ho''^Á-.sA 443(difluorometóx i)-4-fluorofenil]-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,46 (t; J=7,3 Hz; 2 H); 2,53 (m; 2 H); 2,58 (m; 3 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10.3et 6,2 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,3 et 6,1 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,60 - 6,75 (m; 6 H); 7,04 (t; J-66,0 Hz; 1 H); 7,08 (m; 3 H); 7,23 (dd; J=8,0 et 2,5 Hz; 1 H); 9,76 (s; 1 H) 560
189 Ρ f 0 \ Α\ ζ-Α Μ f) χΡ 4- (2-ffuoro-4metóxí-fenif)- 5- [4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,37 (q; J=7,7 Hz; 1 H); 2,45 (m; 4 H); 2,54 (m; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=Í0,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,34 (m; 2 H); 3,71 (s; 3 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,55 - 6,80 (m; 8 H); 6,97 (t; J=8,7 Hz; 1 H); 7,04 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 9,73 (s; 1 H) 524
190 )/ F 9 F F pA HoXxCgL/ 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4[3-fluoro-4(trifluorometóx i)fen!l]-2,3-dí~ hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1.75 (m: 3 H); 2,23 (m; 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,44 (m; 4 H); 2.59 (m; 4 H); 2,74 (m; 1 H); 4,48 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz: 2H); 4,76 (d; J=6.7 Hz; 1 H); 6,69 (m; 6 H); 7,04 (m: 2 H); 7,27 (dd; J=11,6et1,8Hz: 1 H); 7,37 (t; J=8,1 Hz; 1 H); 9,83 (s; 1 H) 578
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191 ° F Px 4-[4- (difluorometóx í)-3-fluoro- fenil]-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3- di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,38 íq: J-7,7 Hz; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 3,31 (m; 2 H); 4,47 (dt; J-47,7 et 5,9 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,69 (m; 7 H); 6,99 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 7,05 (d; j=2,0 Hz; 1 H); 7,17 (m; 2 H); 7,18 (t; J-73,4 Hz; 1 H); 9,77 (s; 1 H) 560
192 yj cf Ο (X HO-XXsX 4- (2-fiuoro-6metil-3-piridil)- 5- [4-[(3S)-1(3- fluoropropil)pir roiidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepm-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,35 (m; 4 H); 2,45-2,55 (m; 5 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,33 (s; 2 H); 4,46 (dt: J-47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,73 (d: J-6,5 Hz; 1 H); 6,60 -6,75 (m;6H); 7,05 (m; 2 H); 7,47 (dd; J-9,8 et 7,8 Hz; 1 H); 9,83 (s; 1 H) 509
193 px Ho^x\s..y 4- (2,2difiuoro-1,3benzodioxol· 5- il)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H): 2,20 (m: 1 H); 2,34 -2,85 (m: 8H); 3.35 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5.22 (m; 1 H); 6.68 (m; 5 H); 6,95 (dd; J=8,6et2,3 Hz: 1 H); 7,05 (d; J=2,1 Hz; 1 H): 7,20 (m; 1 H); 9,75 (s; 1 H) 556
194 \__/ F %/0 S—*—. cp 5-[4-[(3S)-1- (3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-4(4- metilsuífoniife nil)-2,3-dihidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2.18 (m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2.45 (d; J=7,3 Hz; 2 H); 2,55 (m; 1 H); 2,63 (m; 3 H); 2,78 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3.18 (s; 3 H); 3,29 (m; 2 H); 4.46 (dt: J=47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,61 (d; J--8.6 Hz; 2 H); 6,70 (m; 3 H); 6,75 (dd; J=8,6 et2,1 Hz; 1 H); 7,06 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 7,42 (d; J-8,4 Hz; 2 H); 7,74 (d: J-8,4 Hz; 2 H); 9.82 (s: 1 H) 554
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195 oz 4-(3-etóxi-4fluoro-fenil)-5~ [4-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,18 (t; J=6,4 Hz; 3H); 1,73 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,35-2,70 (m; 7 H); 2,83 (m; 1 H); 3,27 (m; 2 H); 3,82 (d; J=6,4 Hz; 2 H); 4,47 (dt: J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6.60-7,05 (m; 10 H); 9,74 (s; 1 H) 538
196 p^F Q ,.,cb ' 4-(4~etóxi-2fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,28 (t; J=7.0 Hz: 3H); 1.75 (m; 3 H); 2,18 (m: 1 H);2,35(m; 1 H); 2,45 (m; 4 H); 2.54 (d; J=1,7Hz: 1 H); 2,65 (m: 1 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3.34 (m; 2 H); 3.97 (q; J=7,0 Hz: 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,58 (dd; J=8,6et2,4 Hz: 1 H); 6,61 (d; J=8.5 Hz; 2 H): 6,72 (m; 5 H); 6.95 (t; J=8,7 Hz; 1 H); 7,04 (d: J=2,3 Hz; 1 H); 9,74 (s; 1 H) 538
197 Çr b (:p- 5-[4-[(3S)-1- (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4(2-metil-2,3di~ hidrobenzofur an-5-il)-2,3-di~ hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,34 (d: J=6,2 Hz; 3 H); 1.75 (m; 3 H); 2,20 (m: 1 H); 2.38 (m; 1 H); 2,46 (t; J=7,3 Hz; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,65 (dd: J=15,6 et 7,8 Hz; 2 H); 2,79 (dd; J=10,3et 6,2 Hz; 1 H); 3.18 (dd; J=15,8 et 8,8 Hz; 1 H); 3.27 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 4,84 (m: 1 H); 6,51 (d: J=8,2 Hz; 1 H); 6,60-6.75 (m; 6 H); 6,84 (d: J=8,5 Hz; 1 H); 7,00 (s; 1 H); 7,02 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 9,68 (s; 1 H) 532
198 .v. O>......r Ppp· HO'^-'^X S—/ 4- (2,2dimetilindolin- 5- il)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3- di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,17 (s; 6 H); 1,76 (m: 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (q; J=7.7 Hz; 1 H): 2,47 (d: J=7,8 Hz; 2 H); 2.51 (m: 4 H); 2,57 (m; 1 H); 2.65 (m; 1 H); 2,79 (dd: J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,27 (m; 2 H); 4,47 (dd; J=48,2 et 5,6 Hz; 2 H); 4,75 (m: 1 H); 5,41 (s; 1 H); 6,21 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 6,60 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6.69 (m; 6 H); 7,00 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 9.61 (s; 1 H) 545
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199 A 2-fiuoro-5-[5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-8hidróxi-2,3-dihidro-1benzotiepin-4il]-N-metóxibenzamida A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,62 (m; 4 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,34 (s; 2 H); 3,68 (s; 3 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,61 (m; 2 H); 6,74 (m; 4 H); 7,09 (m; 2 H); 7,22 (m; 1 H); 7,42 (d; J=4,9 Hz; 1 H); 9,74 (s; 1 H); 11,49 (s; 1 H) 567
200 F 1 QjJ 444- (etilamino)-2fluoro-fenil]-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,11 (t: J=7,1 Hz; 3 H); 1,76 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,51 (m; 3 H); 2,64 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10.3; 6,1 Hz; 1 H); 2,96 (m; 2 H); 3,34 (s; 2 H): 4,46 (dt; J=46,9 et 6,1 Hz: 2 H); 4,73 (m; 1 H): 5,77 (t; J=5.3 Hz; 1 H): 6,18 (m: 2 H); 6,61 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,69 (m: 5 H); 7,02 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 9,65 (s; 1 H) 537
201 P^f [Γύ\ 4-(2,2-dimetil3H- benzofuran-5il)-5~[4-[(3S)~ 1-(3fluoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepm-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.36 (s: 6 H): 1,76 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2.45 (m; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,63 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=Í0,3 et 6,1 Hz; 1 H); 2,85 (s; 2 H); 3,33 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,6 Hz; 2 H): 4,74 (m; 1 H); 6.49 (d; J=8.3 Hz: 1 H); 6,61 (m; 2 H); 6,70 (m: 4 H); 6,86 (d; J:~6,8 Hz; 1 H); 6.95 (s: 1 H); 7,02 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 9,65 (s; 1 H) 546
202 < XN'^\ v Cf cfi...... 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-4[(2R)-2-metil- 2,3-dihidrobenzofur an-5-il]-2,3-dihidro-1 benzotiepm-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õ 1,34 (d; J=6,1 Hz; 3H); 1,77 (m; 3H); 2,19 (m; 1H); 2,38 (m; 1H); 2,44 (m; 2H); 2,54 (m masque; J=7,58 Hz; 3H); 2,65 (m; 2H); 2,80 (dd; J=10,Ó et 6,24 Hz; 1H); 3,17 (dd; J=15,5et8,74 Hz; 1H); 3,32 (m;2H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m: 1H); 4.83 (m; 1H): 6,51 (d; J=8.2 Hz: 1H); 6,59-6.72 (m; 6H); 6,85 (d; J=8,3 Hz; 1H); 7.01 (d; J=11 Hz; 2H); 9,62 (s; 1H) 532
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203 \__/ X F Ο ho I χ J I 5 Ácido 4-(2,4diclorofenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepina8-carboxilico 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,35-2,65 (m; 8 H); 2,78 (m; 1 H); 3,33 (m; 1 H); 3,56 (m; 1 H); 4,46 (dt; J-47,4 et6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,69 (m; 4 H); 7,00 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 7,12 (d; j=8,3 Hz; 1 H); 7,28 (dd; J=8,3; 1,9 Hz; 1 H); 7,67 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 7,87 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 8,14 (d; J=1,5 Hz; 1 H) 573
204 A f jL~-! 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxifenil]-4[(2S)-2-metif2,3-dihidrobenzofur an-5-il]-2,3-dihidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,34 (d; J=6,1 Hz; 3 H); 1,79 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,28 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,56 (m; 2 H); 2,64 (dd; J=15,4 et7,7 Hz; 3 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,18 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 4,83 (m; 1 H); 6,51 (d; J=8,2 Hz; 1 H); 6,59 (d; J=7,5 Hz; 2 H); 6,68 (m; 4 H); 6,85 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,99 (s; 1 H); 7,02 (d; J--2.2 Hz; 1 H); 9,64 (s; 1 H) 532
205 P...... 0 A-n ci 0 f < „-Op 4-(2,4- diclorofenil)-5[6-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3-íf]óxi3-piridil]-2,3di-hidro-1- benzotiepin-8ol A 1H RMN (300 MHz; DMSOd6)õppm: 1,69-2,09 (m; 3 H); 2,25-2,82 (m; 7 H); 3,25 (m; 3 H); 3,51 (m; 1 H); 4,49 (dt; J=47,3 et 5,5 Hz; 2 H); 5,33 (m; 1 H); 6,63 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,74 (m; 2 H); 7,10 (m;2H); 7,15 (dd; J=8,2 Hz; 1 H); 7,30 (dd; J=8,2 et 2,0 Hz; 1 H); 7,57 (s; 1 H); 7,67 (d: J=2,0 Hz; 1 H); 9.86 (s: 1 H) 546
206 \,____/ F /xn / t J Z'\\ rYQd 4-(2-cloro-4metil-fenil)-5[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3-il]óxi- 3-piridii]-2,3di-hidro-1 - benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)5ppm: 1.75 (m: 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,25 (s; 3 H); 2,36 (m; 1 H); 2,40 - 2,60 (m; 5 H); 2,70 (m; 2 H); 3,19 (m; 1 H); 3,53 (m; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 5,9 Hz: 2 H); 5,20 (m: 1 H); 6,54 (d; J=8,6 Hz; 1 H);6,73 (s;2H): 6,95-7,10 (m: 4 H); 7,30 (s; 1 H); 7.55 (s; 1 H); 9,79 (s; 1 H) 525
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207 \-------! _ F--( 0 rí, ,orf HO Tí-- 4-[4- (difluorometóx í)-3-fluoro- fenil]-5-[6[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3-ii]óxi3-piridil]-2,3- di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,35 (q; J=7,5 Hz; 1 H); 2,45 (t; J=7,3 Hz; 2 H); 2,56 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 2,60 (t; Hz; 2 H); 2,67 (m; 1 H); 2,75 (dd; J=Í0,5et 6,3 Hz; 1 H); 3,39 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,21 (m; 1 H); 6,60 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,75 (m; 2 H); 6,99 (m; 1 H); 7,10 (m; 2 H); 7,22 (m; 3 H); 7,56 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 9,80 (s; 1 H) 561
208 }__/ F Asn p rX 4-(6-etóxi-2fluoro-3piridi!)-5-[6[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3-íf]óxi3-piridil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,28 (m; 3 H); 1,78 (m; 3 H); 2,17 (m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2.57 (m; 3 H); 2,67 (m; 1 H); 2,76 (dd; J=10,3 et 6,3 Hz; 1 H); 3,37 (m; 2 H); 4,20 (q; J=7,0 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 5,23 (m; 1 H); 6,60 (d; J=8.6 Hz; 1 H); 6,64 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 6,73 (m; 2 H); 7,07 (m; 2 H); 7.57 (m; 2 H); 9,80 (s; 1 H) 540
209 <P /X Xi (X b fY^ v HQ^XíX-gX 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3il]oxífenil]-4[2-ffuoro-4(trideuteriomet óxi )feni l]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,56 (m; 3 H); 2,65 (m; 2 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,37 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,61 (m; 3 H); 6,71 (m; 4 H); 6,97 (t; J=8,7 Hz; 1 H); 7,04 (d: J=2,2 Hz; 1 H); 9.70 (s: 1 H) 527
210 ____ ___/ F ò HCl JL A / Y -S-- Ácido 4-(2fluoro-4-metilfenil)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3ilJoxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepina8-carboxílico 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ 1,74 (m; 3H); 2,22 (m; 1H); 2,28 (s; 3H);2,38 (m; 1H); 2,44 (m masqué; 5H); 2,60 (m; 1H); 2,79 (dd; J=10,5et6,2 Hz: 1H); 3.41 (m: 2H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz: 2 H); 4,73 (m; 1H); 6,62 (d; J=7,5 Hz; 2H): 6,71 (d; J=7,5 Hz; 2H); 6,85 (d; J=7,7 Hz; 1H); 6,96 (m; 3H); 7,83 (d; J=8,4 Hz; 1H); 8,13 (s; 1H); 13 (s; 1H) 536
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211 p^-x Ό /A C| Ácido 4-(4cloro-3-metüfenil)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir roiidin-3- il]oxifenil]-2,3- di-hidro-1 benzotiepine- 8-carboxHico 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,15 (s; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,35-2,55 (m; 6 H); 2,61 (m; 1 H); 2,78 (m; 1 H); 3,42 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,63 (m; 4 H); 6,97 (d; J=8,1 Hz; 1 H); 7,19 (m; 3 H); 7,85 (dd; J=8,1 et 1,5 Hz; 1 H); 8,15 (d; J=1,5 Hz; 1 H); 13,1 (s; 1 H) 552
212 0 F F /A /°A A 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir roiidin-3il]oxifenil]-4[2-fluoro-4(trifluorometóx i)fen!l]-2,3-dí~ hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.72 (m: 3 H); 2,17 (m; 1 H); 2.35 (m; 1 H); 2,46 (d: J=7,5 Hz; 2 H); 2,53 (m:3H); 2,65 (m; 1 H): 2,78 (dd; J=í 0,3 et 6,1 Hz; 1 H); 3,35 (t; J=6.3 Hz; 2 H): 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6.59 (d; J=8,5 Hz; 2 H): 6,75 (m; 4 H); 7,06 (m: 2 H); 7,22 (t; J=8,1 Hz: 1 H); 7,29 (d; J=10,1 Hz: 1 H); 9,83 (s; 1 H) 578
213 \___/ F θ F A- o—/ A' ΑΛ.7 4-[4(difluorometóx i)-2-fluorofenil]-5~[4~ [(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3- il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.75 (m: 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2.35-2,60 (m; 6H);2,66(m; 1 H); 2,78 (dd; J=Í0,2 et 6,2 Hz: 1 H); 3,35 (m: 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 4,72 (m; 1 H): 6,61 (m; 2 H); 6,72 (m; 4 H); 6,86 (dd: J=8,4 et 1.8 Hz; 1 H); 7,05 (m: 2 H); 7,14 (t; J=8,5 Hz; 1H); 7,25 (t; J=73,7 Hz; 1 H); 9.80 (s: 1 H) 560
214 p^-% Ò €0’ χ·< hoAas_/ 5-[4-[(3S)~1(3fluoropropii)pir roiidin-3il]oxifenil]-4[4(trifiuorometóx i)fenil]-2,3-díhidro-1 benzotiepin~8” ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,17 (m; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,61 (m; 4 H); 2,78 (dd; J=Í0,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,34 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,61 (d; J=8,1 Hz; 2 H); 6,79 (m; 4 H); 7,05 (d; J-2,2 Hz; 1 H); 7,18 (d; J=8,1 Hz; 2 H); 7,31 (d; J=8,1 Hz; 2 H); 9,73 (s; 1 H) 560
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215 Λα f ί Λ Ao 4-(2,6difluoro-3piridil)-5~[4~ [(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)5ppm: 1.75 (m; 3 H); 2,20 (dq: 3=13,4; 6,9 Hz; 1 H); 2,41 (m: 3 H); 2,54 (s; 3 H); 2,67 (s; 1 H); 2,80 (s; 1 H); 3,37 (d; J=6.2 Hz; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4; 6.0 Hz; 2 H); 4,74 (m: 1 H); 6,72 (m; 6 H); 7,03 (m: 2 H); 7,84 (m; 1 H); 9,79 (s; 1 H) 513
216 XF οζ \ Çy ΗΟ'ΛΧθΖ/ 4-(4-tercbutilfenif)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,23 (s; 9 H); 1,74 (m; 3 H); 2,19 (m; 6,8 Hz; 1 H); 2,37 (m; 1 H); 2,46 (d; J=7,3 Hz; 2 H); 2,55 (m; 3 H); 2,65 (m; 1 H); 2,78 (dd; J=10,2 et 6,2 Hz; 1 H); 3,27 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,59 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 6,72 (m; 4 H); 7,03 (d; J-2,2 Hz; 1 H); 7,08 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 7,20 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 9,66 (s; 1 H) 532
217 Α' ΗοΑΑρ 4- (4-etóxi-2,3dlfluoro-fenil)- 5- [4-[(3S)-1(3- fluoropropil)pir roiidin-3il]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,31 (t; J=7,0 Hz; 3 H); 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,41 (m; 5 H); 2,54 (s; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10,3; 6,2 Hz; 1 H); 3,34 (s; 2 H); 4,07 (q; 3==6,9 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (m; J=6,5; 6,5 Hz; 1 H); 6,64 (m; 2 H); 6,71 (m; 4 H); 6,85 (m; 2 H); 7,05 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 9,77 (s; 1 H) 556
218 ρ--', òp .,oÀ 4_[4_ (fluorometóxiX enil]-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3- il]oxifenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,18 (m: 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45-2.60 (m; 5 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; 3=10,3 et 6.2 Hz; 1 H); 3,31 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 5,81 (d; J=54,4 Hz; 2 H); 6,61 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,72 (m; 4 H); 6,93 (d; J=8,6 Hz; 2 H); 7,03 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,15 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 9,71 (s; 1 H) 524
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219 xcT 4-(3,5- dimetilisoxazo i-4-il)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,01 (s; 3 H); 2,07 (s; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,38 íq: X6,7 Hz; 3 H); 2,46 (m; 2 H); 2,56 (dd; J=10,3 et 2,4 Hz; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,80 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,37 (m; 2 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,77 (s; 1 H); 6,71 (m; 6 H); 7,06 (d; X2,0 Hz; 1 H); 9,77 (s; 1 H) 495
220 ç 0 XCx 4- (4-etóxi-2,5difluoro-fenil)- 5- [4-[(3S)-1(3- fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,31 (t; J=7,0 Hz; 3 H); 1,73 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H);2,38(m; 1 H); 2,46 (m; 4 H); 2,54 (m; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=10.3; 6,2 Hz; 1 H); 3,34 (d; X6,7 Hz; 2 H); 4,08 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,76 (m; 1 H); 6,69 (m; 6 H); 6,88 (dd; J=í 1,7; 7,0 Hz; 1 H); 6,99 (m; 1 H); 7,04 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 9,76 (s; 1 H) 556
221 Í^N--y 99 4-(3-cloro-4etóxi-2-fluorofeníl)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.33 (t: J=7,0 Hz; 3 H); 1,74 (m; 3 H); 2,15 (s; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,44 (m; 4 H); 2,55 (m; 1 H); 2,64 (d; J=6,6 Hz; 1 H); 2,76 (m; 1 H); 3,36 (m; 2 H); 4,07 (q; J=7,0 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (s; 1 H); 6,62 - 6,78 (m; 6 H); 6,83 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,00 (t; J=8,2 Hz; 1 H); 7,05 (d; J=2,4 Hz; 1 H); 9,75 (s; 1 H) 572
222 Cf F _ ,X 5-[4-[(3S)-1- (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4- [4- (trifluorometils ulfanil)fenil]- 2,3-di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.78 (m: 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,40 (m; 3 H); 2,61 (m; 6 H); 2,77 (dd; J=10,2; 6,2 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6.58 (m; 2 H); 6,70 (m; 4 H); 7,05 (d; J=2,1 Hz; 1 H): 7,31 (d; J=8,2 Hz; 2 H); 7,53 (d; J=8.1 Hz; 2 H); 9,80 (m; 1 H) 576
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223 \X qz X NH2 O crp 4-(6-amino-2fiuoro-3piridii)-5-[4[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-2,3di-hidro-1 benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,41 (m; 5 H); 2,56 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 2,66 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=1Ô,2; 6,2 Hz; 1 H); 3,34 (s; 2 H); 4,47 (dt; 3=47,7; 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; J=6,6; 6,6 Hz; 1 H); 6,11 (dd; J-8,0; 1,4 Hz; 1 H); 6,23 (s; 2 H); 6,69 (m; 6 H); 7,02 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,10 (dd; J-10,1; 8.3 Hz: 1 H); 9,71 (s; 1 H) 510
224 Γ \ 0 F 1 í / t,/ \ X/X •X 'X X-X 4- [4- (dietilamino)2-fluoro-fenil]- 5- [4-[(3S)-1- (3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxífenil]-2,3di-hidro-1benzotiepin-8ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,04 (t; J=7,0 Hz; 6 H); 1,75 (m; 3 H); 2,15 (m; 1 H); 2,40 (m; 5 H); 2,54 (s; 1 H); 2,65 (m; 1 H); 2,79 (dd; J=1Ò,2; 6,2 Hz; 1 H); 3,27 (q; J=6,9 Hz; 4 H); 3,33 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,27 (dd; J=8,7; 2,4 Hz; 1 H); 6,32 (dd; J=14,5; 2,2 Hz; 1 H); 6,64 (m; 6 H); 6,80 (t; J=8,9 Hz; 1 H); 7,02 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 9,68 (s; 1 H) 565
225 Xn—\ í/ F F Ò f \ ?'r X β Racemic 5-[4-[(3S)~1(3fiuoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-1~ oxo-4-[4(trifluorometóx i)fenil]-2,3-díhidro-ΐλ4benzotiepin-8ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,18 (m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (td; J=7,3; 2,3 Hz; 2 H); 2,62 (m; 4 H); 2,77 (td; J=10,1; 6,2 Hz; 1 H); 3,00 (dd; J=11,9; 6,4 Hz; 1 H); 4,16 (td; J=12,3; 6,5 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (m; J=6,7; 6,7 Hz; 1 H); 6,62 (m; 2 H); 6,69 (m; 2H); 6,79 (d; J-8,3 Hz; 1 H); 6,90 (m; 1 H); 7,25 (m; 5 H); 10,26 (s; 1 H) 576
226 qX λ f A-, o—/ íXx ΗοΖΖχΖθΧ isomer 1 5-[4-[(3S)-1- (3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-1oxo-4-[4- (trífluorometóx í)feníl]-2,3-dihidro-ΐλ4- benzotiepin-8ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,48 (m; 2 H); 2,64 (m; 4 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,01 (m; 1 H); 4,16 (td; J=12,2 et 6,5 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,64 (d; J-8,3 Hz; 2H); 6,70 (d; J=8,3 Hz; 2H); 6,80 (d; J-8,3 Hz; 1 H); 6,89 (dd; j=8,3 et 2,6 Hz; 1 H); 7,25 (m;5H); 10,24 (s; 1 H) 576
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227 QZ \ F p xp $ Isomer 2 5-[4-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-1oxo-4-[4(trífluorometóx i)fenil]-2,3-dihidro-ΐλ4benzotiepin-8ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,39 (d; J=4,8 Hz; 3 H); 2,62 (m; 4 H); 2,80 (m; 1 H); 3,00 (dd; J=11,9; 6,7 Hz; 1 H); 4,16 (td; J=12,1; 6,2 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (s; 1 H); 6,66 (m; 4 H); 6,79 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,89 (dd; J=8,3; 2,4 Hz; 1 H); 7,23 (m;5H); 10,23 (s; 1 H) 576
228 HQX\XX ./ (fo 5-[4-[(3S)-1~ (3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-4(3hidroxifenil)1,1-dioxo-2,3di-hidro-1 λ6benzotiepin~8ol C 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,45 (m; 2 H); 2,55 (m; 1 H); 2,62 (m; 1 H); 2,73 (d; J=6,5 Hz; 2 H): 2,80 (dd: J=10,3 et 6,2 Hz: 1 H); 3,67 (d; J=6,5 Hz; 2 H): 4,46 (dt; J=47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,52 - 6,61 (m; 3 H); 6,63 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6.76 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6.83 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,00 (m; 3 H); 7,40 (d; J=2,7 Hz; 1 H); 9,22 (s; 1 H); 10,35 (s; 1 H) 524
229 oz Od XX hD/\^xs_y 4-(2-cloro-4fluoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-1,1dioxo-2,3-dihidro-1A6benzotiepm-8ol c 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.87 (m: 3 H); 2,20-3,00 (171; 10 H); 3,75 (m; 2 H); 4,48 (d; J=46,8 Hz; 2 H); 4,84 (m; 1 H): 6,74 (m; 3 H); 6,88 (d; J=7,9 Hz; 1 H); 7,07 (m; 3 H); 7,43 (m; 1 H); 7,50 (m J=7,9 Hz; 1 H); 10,44 (s; 1 H) 560
230 \J ^XF 0 Ó 0 xo 0 0 4-(2-fiuoro-4metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropíi)pir roiidin-3il]oxifenil]-1,1dioxo-2,3-dihidro-ΐλ6benzotiepin-8ol c 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,25 (s; 3 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (t; J=7,3 Hz; 2 H); 2,53 (m; 1 H); 2,65 (m;3H); 2,78 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,70 (t; J=6,5 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,65 (d; JX.8 Hz; 2 H); 6,78 (m;3H); 6,86 (m; 2 H); 7,01 (m; 2 H); 7,40 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 10,47 (s; 1 H) 540
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231 pp ° oO 4-(2,4diclorofenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-1,1dioxo-2,3-dihidro-1 λ6benzotiepin-8ol C 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,38 (m; 1 H); 2,46 (t; J=7,0 Hz; 2H); 2;52 (m; 2 H); 2,62 (m; 1 H); 2,83 (m; 2 H); 3,72 (m; 2 H); 4,46 (dt; J-47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 4,73 (m; 1 H); 6,67 (d; J-8,0 Hz; 2 H); 6,76 (d; J=8,0 Hz; 2 H); 6,88 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,05 (m; 2 H); 7,26 (dd; J=8,3 et 2,0 Hz; 1 H); 7,42 (d; J-2,6 Hz; 1 H); 7,66 (d; J--2.0 Hz: 1 H); 10,45 (s; 1 H) 577
232 \ i X- y.j f Q ci rA O 'o 4-(2-cloro-3ffuoro-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3íl]oxifenil]-1,1dioxo-2,3-dihidro-ΐλ6benzotiepin-8ol C 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,40 (m; 1 H); 2,47 (m; 2 H); 2,52 -2,70 (m; 4 H); 2,85 (m; 3 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,75 (m; 1 H); 6,49 (s; 2 H); 6,66 (s; 1 H); 6,70 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 6,89 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 6,97 (td; j=8,5 et 2,5 Hz; 1 H); 7,08 (m; 1 H); 7,32 (dd; J-8,9 et 2,5 Hz; 1 H); 9,44 (s; 1 H) 560
233 JCÍC ' nC\\ θ 0 4-(4-cloro-2fiuoro-feníl)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-1,1dioxo-2,3-dihidro-ΐλ6benzotiepin-8ol C 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,22 (m; 1 H); 2,34 (m; 1 H); 2,46 (t; J=7,3 Hz; 2 H); 2,54 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 2,67 (m; 3 H); 2,79 (dd; J=10,3 et 6,2 Hz; 1 H); 3,74 (d; J=6,5 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (d; J=6,8 Hz; 1 H); 6,68 (m; 2 H); 6,76 (m; 2 H); 6,87 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,99 (t; J=8,3 Hz; 1 H); 7,04 (dd; J=8,4 et 2,6 Hz; í H); 7,11 (dd; J=8,3; 1,9 Hz; 1 H); 7,43 (m;2H); 10,48 (s; 1 H) 560
234 Cn-'C cf L F X\\ 0 0 4-(4-fiuoro-2metil-fenii)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3il]oxifenil]-1,1dioxo-2,3-dihidro-1A6benzotiepin-8ol C 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,26 (s; 3 H); 2,36 (m; 1 H); 2,45 (t; J=7,1 Hz; 2 H); 2,54 (m; 2 H); 2,64 (m; 1 H); 2,78 (m; 2 H); 3,71 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,62 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,68 (d; J=8,7 Hz; 2 H); 6,83 (m; 2 H); 7,02 (m; 3 H); 7,41 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 10,40 (s; 1 H) 540
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 170/374
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235 \ oz X 0 0 4-(3-cloro-2metil-feníi)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-1,1- dioxo-2,3-dihidro-1À6benzotiepin-8ol C 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,75 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,29 (s; 3 H); 2,36 (m; 1 H); 2,45 (t; J=7,5 Hz; 2 H); 2,54 (m; 2 H); 2,62 (m; 1 H); 2,80 (m; 2 H); 3,72 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,63 (d; J=7,0 Hz; 2 H); 6,69 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,87 (d; J-8,4 Hz; 1 H); 7,01 (m; 3 H); 7,25 (d; J=7,5 Hz; 1 H); 7,42 (d; J=2.6 Hz; 1 H): 10,43 (s; 1 H) 556
236 (/ A-, ci χΧ hAAJ 0 0 4-(4-cloro-3metil-fenil)-5[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]-1,1dioxo-2,3-dihidro-ΐλ6benzotiepin-8ol C 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,76 (m; 3 H); 2,19 (m; 1 H); 2,26 (s; 3 H); 2,36 (m; 1 H); 2,45 (t; J=8,1 Hz; 2 H); 2,52 (m; 2 H); 2,63 (m; 1 H); 2,79 (m; 2 H); 3,72 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,8 et 5,8 Hz; 2 H); 4,72 (m; 1 H); 6,63 (d; J=8,9 Hz; 2 H); 6,69 (d; J=8,9 Hz; 2 H); 6,87 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,01 (m; 2 H); 7,07 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,26 (s; 1 H); 7,41 (d; J=2,6 Hz; 1 H); 10,41 (s; 1 H) 556
237 X/N—\_ (f \ / Z^N ,__/ wo 6-(2-ffuoro-4metil-fenil)-5[6-[(3S)-1-(3fluoropropii)pir rolidin-3-íf]óxi3-piridil]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anule n-2-c4 A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,06 (m; 2 H); 2,18 (m; 2 H); 2,24 (s; 3 H); 2,34 (m; 1 H); 2,45 (t; J=7,5 Hz; 4 H); 2,54 (d; J=2,7 Hz; 1 H); 2,70 (m; 3 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,1 Hz; 2 H); 5,21 (m; 1 H); 6,54 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,59 (d; J=1,0 Hz; 2 H); 6,72 (s; 1 H); 6,88 (m; 2 H); 7,08 (m; 2 H); 7,56 (d; J=2.2 Hz; 1 H): 9,47 (s; 1 H) 491
238 F _____ /-----' Γ \—/ ΝΆ Cl 6-(2,4diclorofenil)-5[2-[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3il]oxipirimídín5-íl]-8,9-dfhidro-7Hbenzo[7]anute n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,18 (m; 5 H); 2,37 (m; 1 H); 2,45 (m;2H);2,57 (m; 1 H); 2,73 (m;4 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,22 (m; 1 H); 6,61 (dd; J=8,5 et 2,3 Hz; 1 H); 6,66 (d; J=8,5 Hz; 1 H); 6,75 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 7,34 (s; 2 H); 7,58 (s; 1 H); 7,99 (s; 2 H); 9,57 (s; 1 H) 528
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239 F / p XCr 6-(2,4diclorofenil)-5[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3-íf]óxi3-piridil]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anule π-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,08 (m; 2 H); 2,18 (m; 1 H); 2,27 (m; 2 H); 2,35 (m; 1 H); 2,46 (m; 2 H); 2,56 (m; 1 H); 2,73 (m; 4 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,24 (m; 1 H); 6,59 (m; 3 H); 6,72 (s; 1 H); 6,98 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,16 (m; 3 H); 7,19 (t; J=73,3 Hz; 1H); 7,59 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 9,49 (s; 1 H) 527
240 F / γΆι— kv 0 k'~-N o z XO’ 6-(6-etóxi-2fluoro-3piridil)-5-[6[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3-il]óxi3-piridil]-8,9dí-hidro-7Hbenzo[7]anule n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,27 (t; J=7,0 Hz; 3 H); 1,78 (m; 3 H); 2,13 (m; 5H); 2.34 (m; 1 H); 2,45 (m: 2 H); 2.55 (d; J=2,8 Hz: 1 H); 2,72 (m: 4 H); 4,18 (q: J=7,1 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2 H); 5.23 (m; 1 H); 6,55 (m;3H); 6,64 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 6,72 (s; 1 H); 7,13 (dd; J=8,6; 2,4 Hz; 1 H); 7,58 (d; J=2,2 Hz; 1 H); 7,66 (dd; J=10,0; 8,3 Hz; 1 H); 9,49 (s; 1 H) 522
241 F Γ^Ν--Χ 0 p 1 \\ /) 6-[4(difluorometóx i)-3-fluorofenil]-5-[6[(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3-ii]óxí3-píridíi]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anule n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,78 (m; 3 H); 2,08 (d; J=6,6 Hz; 2 H); 2,18 (m; 1 H); 2,27 (m; 2 H); 2,35 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,56 (d; J=2,3 Hz; 1 H); 2,73 (m; 4 H); 4,47 (dt; J=47,4; 6,0 Hz; 2H); 5,24 (m; J=6,8; 6,8 Hz; 1 H); 6,59 (m; 3 H); 6,72 (s; 1 H); 6,98 (d; X8,4 Hz; 1 H); 7,16 (m; 3 H); 7,19 (t; J-73,3 Hz; 1H); 7,59 (d; J=2,1 Hz; 1 H); 9,49 (s; 1 H) 543
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242 F A-7 C> Àn h , „ A1 6-(2,2dimetilindolin- 5-il)-5-[6[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3-il]óxi~ 3-pírídíl]-8.9- di-hidro-7Hbenzo[7]anute π-2-oi 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1.17 (s: 6 H): 1,76 (m; 3 H); 2,04 (d; J=6,8 Hz; 2 H): 2,20 (m; 3 H); 2.34 (m: 1 H); 2,44 (m; 2 H): 2,56 (m:3H); 2,65 (m; 3 H): 2,76 (dd; J=Í0,5 et 6,3 Hz; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,23 (d; J=6.9 Hz; 1 H); 5,43 (s; 1 H); 6,22 (d; J=7.9 Hz; 1 H); 6,54 (m; 3 H); 6.68 (m; 2 H); 6,72 (s; 1H); 7,10 (dd; J=8,5et2,4 Hz; 1 H); 7,55 (d; J-2.2 Hz; 1 H); 9,35 (s; 1 H) 528
243 F 0 Ά. Cl N ’ V f A. 6-(4-cloro-3fiuoro-fenil)-5[5-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3- il]oxipirazin-2il]-8,9-di-hidro7H- benzo[7]ani4e n-2-ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,12 (m; 2 H); 2,22 (m; 1 H); 2,34 (m; 3 H); 2,46 (m; 2 H); 2,61 (dd; J=Í0,6et2,3 Hz; 1 H); 2,70 (m; 4 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,22 (m; 1 H); 6,57 (m; 2 H); 6,72 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 6,87 (dd; J=8,4 et 1,7 Hz; 1 H); 7,15 (dd; J=10,8 et 1,8 Hz; 1 H): 7,37 (t; J-8,4 Hz; 1 H); 7,66 (d; J=1,2 Hz; 1 H); 8,12 (d; J=1,2 Hz; 1 H); 9,50 (s; 1 H) 512
244 A^N-X^x \__/ F 6-(2-f!uoro-4metil-fenil)-5[2-[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3iljoxipirimidin5-íl]-8,9-dihidro-7Hbenzo[7]anute n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,09 (m; 2 H); 2,17-2,41 (m; 7 H); 2,44 (m; 2 H); 2,57 (d; J=10,8 Hz; 2 H); 2,70 (m; 3 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 5,8 Hz; 2 H); 5,21 (m; 1 H); 6,60 (d; J=7,5 Hz; 1 H); 6,64 (d; J=7,5 Hz; 1 H); 6,74 (s; 1 H); 6,91 (m; 2 H); 7,13 (t; J=7,9 Hz; 1 H); 7,98 (s; 2 H); 9,54 (s; 1 H) 492
245 0 Àn /C! f.A hoAA---' 6-(2,4diclorofenil)-1f!uoro-5-[6[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3-i!]óxi3-piridil]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anule n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,75 (m; 3 H); 2,15 (m; 4 H); 2,38 (m; 5 H); 2,64 (m; 2 H); 2,76 (m; 1 H); 2,95 (m; 1 H); 4,46 (dt; J=47,5 et 5,9 Hz; 2 H); 5,22 (m; 1 H); 6,44 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,57 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,77 (t; J=8,7 Hz; 1 H); 7,13 (dd; J=8,4 et 2,0 Hz; 1 H); 7,23 (d; J=7,Q HZ; 1 H); 7,29 (d; J=7,0 HZ; 1 H); 7,58 (s; 2 H); 9,97 (s; 1 H) 545
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246 9 o—Z HO'——x—! 6-(4-etóxi-2,3difluoro-fenil)5-[2-[(3S)-1- (3fluoropropii)pir roiidin-3íl]oxipirimidin5-il]-8,9-dihidro-7Hbenzo[7]anule n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) Shift 1,32 (t; J=6,97 Hz; 3H); 1,78 (m; 3H); 2,07-2,32 (m; 5H); 2,37 (m; 1H); 2,44 (m; 2H); 2,60 (m; 2H); 2,72 (m; 3H); 4,11 (q; J=7,00 Hz; 2H); 4,46 (dt; J=47,5 et 6,0 Hz; 2 H); 5,23 (m; 1H); 6,61 (m; 1H); 6,66 (d; J=8,31 Hz; 1H); 6,75 (d; J=2,20 Hz; 1H); 6,93 (t; J=8,0 Hz; 1H); 7,01 (t; J=7.5 Hz; 1H); 8,01 (s; 2H); 9,56 (s; 1H) 540
247 \ J f 9 ,Αν /Ci Mô zyY~ ° rYzCC o Ácido 6-(2,4diclorofenil)-5[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3-ii]óxí3-píridíi]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anule no-2carboxíiico 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,19 (m; 5 H); 2,37 (m; 3 H); 2,58 (m; 1 H); 2,74 (m; 2 H); 2,94 (m; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,23 (m; 1 H); 6,60 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,92 (d; J=7,9 Hz; 1 H); 7,14 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,31 (q; J=8,2 Hz; 2 H); 7,61 (s; 2 H); 7,77 (d; J=7,7 Hz; 1 H); 7,93 (s; 1 H); 12,91 (m; 1 H) 555
248 Cr— 9 , F An /°Y í ) v CxY ycj Ácido 6-[4(difluorometóx i)-3-fluorofenil]-5-[6[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3-il]óxi~ 3-piridil]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anule no-2carboxílico 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,14 (m; 3 H); 2,26 (m; 2 H); 2,38 (m; 3 H); 2,56 (dd; J=10,6 et 2,6 Hz; 1 H); 2,68 (m; 1 H); 2,76 (dd; J=10,5et 6,2 Hz; 1 H); 2,86 (t; J=6,7 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz: 2 H); 5,24 (m; 1 H): 6,62 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,89 (d; J=7,9 Hz; 1 H); 7,00 7,40 (m; 5 H); 7,62 (d; 3=2,2 Hz; 1 H); 7,75 (dd; J=8,0 et 1,4 Hz; 1 H); 7,90 (d; J=1,4 Hz; 1 H); 12,90 (s; 1 H) 571
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249 >--J F 0 V An /°A ( \ F Aí Γ 6-[4(difluorometóx í)-3-fluorofenil]-1-fluoro5-[6-[(3S)-1(3fluoropropii)pir rolidin-3-ii]óxi3-piridil]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anule n-2-ot A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,76 (m; 3 H); 2,07 (m; 2 H); 2,19 (m; 1 H); 2,25-2,40 (m; 3 H); 2,44 (m; 2 H); 2,55 (dd; J-1Ò,7 et 2,8 Hz; 1 H); 2,65-2,85 (m; 4 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,24 (m; 1 H); 6,43 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 6,59 (d; j=8,7 Hz; 1 H); 6,76 (t; J=8,7 Hz; 1 H); 7,00 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 7,22 (m; 4 H); 7.61 (d; J-2,2 Hz: 1 H); 9,94 (s; 1 H) 561
250 /A 6-(4-ctora-3metil-fenil)-1fiuoro-5-[6[(3S)-1-(3fiuoropropíi)pir roiidin-3-ii]óxí3-píridíi]-8,9di-hidro-7Hbenzo[7]anute n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,74 (m; 3 H); 2,06 (d; J=6,7 Hz; 2 H); 2,17 (m; 6H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (m;2H); 2,55 (m; 1 H); 2,77 (m; 4 H): 4,46 (dt; /47.4: 6,0 Hz; 2 H); 5,21 (m; 1 H); 6,43 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,58 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 6,76 (t; J=8,7 Hz; 1 H); 6,94 (dd; J=8,1; 1,7 Hz; 1 H); 7,17 (m; 3 H); 7,58 (d; J-2,2 Hz; 1 H); 9,92 (s; 1 H) 525
251 JA 6~(6~etóxi-2- f!uoro-3pírídíi)-5-[2[(3S)-1-(3f!uoropropil)pir rolidin-3HJoxipirimidin5-il]-8,9-di~ hidro-7H~ benzoíTlsnule n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,27 (t; J--7.0 Hz: 3H); 1,79 (m;3H);2,072,39 (m; 6 H); 2,46 (m; 2 H); 2,58 (d; J=10,1 Hz; 1 H); 2,68 (m:3H);2,81 (dd; J--9.9 et 6,4 Hz; 1 H); 3.93 (d; J=15,0 Hz; 1 H); 4,18 (q; J--7.0 Hz; 2 H); 4,48 (dt; J--47.4 et 3,0 Hz; 2 H); 5.23 (m; 1 H); 6.60 - 6,75 (m; 4 H); 7,73 (dd: J=8, et 4.5 Hz; 1 H); 9,60 (s; 1 H) 523
252 PA/ ç\ 6-(6-etóxi-2- fluoro-3- piridii)-1fluoro-5-[6[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3-ii]óxi3-piridil]-8,9di-hidro-7H” benzoíTlsnule n-2-ot A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,27 (t; J—7,1 Hz; 3H); 1,77 (m; 3 H); 2,08 (m; 2 H); 2,20 (m; 3 H); 2,36 (m; 1 H); 2,44 (m; 2 H); 2,56 (m; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,78 (m; 3 H); 4,19 (q; J=7,1 Hz; 2 H); 4,46 (dt; J-47,4 et 5,9 Hz; 2 H); 5,23 (m; 1 H); 6,44 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,60 (d; J=8.6 Hz: 1 H); 6,65 (d: J=8.1 Hz: 1 H); 6,76 (t; J-8.6 Hz; 1 H); 7,15 (dd; J-8.6 et 2.4 Hz; 1 H); 7,60 (d; J-2,0 Hz; 1 H); 7,67 (dd; J-9.7 et 8.4 Hz; 1 H); 9,90 (s; 1 H) 540
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253 __/ F 1 r. / /X Xp AT 5-[6-[(3S)-1(3fluoropropil)pir rolidin-3-il]óxi3-piridil]-6-[4(trífluorometóx í)fenil]-8,9-dihidro-7Hbenzo[7]anule n-2-ol A 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,73 (m; 3 H); 2,08 (m;2H);2,18(m; 1 H); 2,31 (m; 3 H); 2,42 -2,52 (m; 3 H); 2,71 (m; 4 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 5,21 (m; 1 H); 6,58 (m; 3 H); 6,72 (s; 1 H); 7,11 (dd; J=8,5 et 2,0 Hz; 1 H); 7,19 (d; J=8,0 Hz; 2 H); 7,25 (d; J=8,0 Hz; 2 H); 7,55 (d; J=2,0 Hz; 1 H); 9,48 (s; 1 H) 543
254 F J x\ r 1 N—1 L L 0- 6-(4-cloro-3ffuoro-fenil)-5[5-[(3S)-1-(3ffuoropropil)pir rolidin-3il]oxípirímidin2-il]-8,9-dihidro-7Hbenzo[7]anute π-2-ol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õppm: 1,60 - 1,85 (m; 3 H); 2,20 (m; 1 H); 2,35 (m; 1 H); 2,45 (td; J=7,3 et 2,3 Hz; 2 H); 2,52-2,70 (m; 4 H); 2,77 (td; J=10,1 et 6,2 Hz; 1 H); 3,00 (dd; J=11,9 et 6,4 Hz; 1 H); 4,16 (m; 1 H); 4,46 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,74 (m; 1 H); 6,63 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 6,69 (d; J=7,8 Hz; 2 H); 6,79 (d; J=8,3 Hz; 1 H); 6,90 (dd; J=8,3 et 22 Hz; 1 H); 7,25 (m; 5 H); 10,26 (s; 1 H) 512
255 Cl- T kXJ' ç Γ ;Γ ιγ 5-[(E)-2-(2cloro-4-fluorofenil)-1-[4[(3S)-1-(3fluoropropil)pir rolidin-3il]oxifenil]but- 1-eníl]-1Hindazol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 0.88 (t: J=7,6 Hz; 3 H); 1,72 (m; 3 H); 2,15 (m; 1 H); 2,43 (m; 6 H); 2,60 (m; 1 H); 2,75 (dd; J=10.4 et 6,2 Hz; 1 H): 4,44 (dt; J=47,4 et 6,1 Hz: 2 H); 4,67 (m; 1 H): 6,56 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 6,80 (d; J=8,8 Hz; 2 H); 7,15 (m; 2 H); 7,32 (m; 2 H); 7,54 (d; J=8,6 Hz; 1 H); 7,65 (s; 1 H); 8,09 (s; 1 H); 13,08 (s; 1 H) 522
256 <A~ r A A-AnX/ • Trans Isomer 1 1-[2,6difluoro-4- E(3S)-1-(3fluoropropil)pir roiidin-3-il]óxífenil]-2-(2fluoro-2~metil· propil)-3-metil· 1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4 -bpndol 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,04 (d; J=6,4 Hz; 3H); 1,18 (m; 6 H); 1,75 (m; 3 H); 2,29-2,40 (m; 3 H); 2,46 (m; 2 H); 2,60 -2,75 (m; 3 H); 2,87 (m; 3 H); 3,52 (m; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,88 (m; 1 H); 5,12 (s; 1 H); 6,60 (d; J=11,1 Hz; 2H); 6,98 (m; 2 H); 7,18 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 7,39 (d; J=7,6 Hz; 1 H); 10,52 (s; 1 H) 518
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257 Χγ'-F Trans isomer 2 142,6difluoro-4~ [(33)-1-(3fluoropropii)pir roiidin-3-ii]óxífenil]-2-(2fluoro-2~metil· propii)-3-metil· 1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4 -b]indo! 1H RMN (400 MHz; DMSOd6)õ ppm: 1,04 (d; J=6,4 Hz; 3H); 1,18 (m; 6 H); 1,75 (m; 3 H); 2,29 (m; 3 H); 2,46 (m; 2 H); 2,64 (m; 3 H); 2,87 (m; 3H); 3,50 (m; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,89 (m; 1 H); 5,12 (s; 1 H); 6,60 (d; J=11,1 Hz; 2 H); 6,98 (m; 2 H); 7,18 (d; J=7,8 Hz; 1 H); 7,39 (d; J=7,6 Hz; 1 H); 10,52 (s; 1 H) 518
258 l-D. .,-, ,S, 4¾. J li I: 0 ΟχΑ-χ y 2-[4-[(3S)-1- (3f!uoropropil)pir rolidin-3íl]oxifenil]-3- (4hidroxifenil)- 2.3- di-hidro- 1.4benzoxathiin- 6-0! 1H RMN (400 MHz; DMSOd6) δ ppm: 1,77 (m; 3 H); 2,21 (m; 1 H); 2,39 (m; 1 H); 2,47 (m;2H); 2,56 (dd; J=10,3 et 2,6 Hz; 1 H); 2,67 (m; 1 H); 2,81 (dd; J=10,3et 6,2 Hz; 1 H); 4,47 (dt; J=47,4 et 6,0 Hz; 2 H); 4,58 (d; J=1.8; 1 H): 4,79 (m; 1 H); 5,38 (d; J=1,8Hz; 1 H); 6,50 (m; 4 H); 6,72 (t; J=9,0 Hz; 4 H); 6,80 (d; J=8,7 Hz; 1 H); 6,97 (d; J=8.7 Hz; 2 H): 9,15 (s; 1 H); 9,26 (s; 1 H) 482
[00524] Os exemplos que seguem descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Os números dos compostos exemplificados abaixo correspondem àqueles dados na
Tabela 1 acima. Todas as reações são realizadas sob atmosfera inerte a menos que declarado de outra forma.
Hntermediários:
Hntermediário
7-metóxi-3,4-di-hidronaftalen-1-iltrifluorometanossulfonato
[00525] A uma mistura de 7~metóxi~3,4-di~hidronaftalen-1(2H)-ona (32,5 g; 184,44 mmol), THF (500 ml) e N,NBis(trifluorometilsulfonil)anilina (79,07 g; 221,32 mmol) resfriada a 50Ό, foi adicionado em gotas bis(trimetilsilil)ami da de potássio (246 ml ; 221,32 mmol) em solução 0,9M em THF. A mistura de reação foi agitada
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160/325 por uma hora a -50Ό e 20 horas em temperatura ambi ente. A mistura de reação foi resfriada até 0Ό e água (500 mi) e E tOAc (200 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e n-heptano (10/90; v/v) para dar 55 g (96%) de 7-metóxi~3,4-di-hidronaftalen-1-il trifluorometanossulfonato (Ib1) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 309
Intermediário (Ici). 4-(7-metóxi-3,4-di-hidronaftalen-1-il)fenol [00526] A uma mistura de 7metóxi-3,4di“hidronaftalen~1~il trifluorometanossulfonato (Ib1) (96 g; 311,41 mmol), ácido (4hidroxifenil)borônico (42,95 g; 311,41 mmol) e [1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenojdicloropaládio(ll), complexo com DCM (11,39 g; 15,57 mmol) em dioxano (1000 ml), foi adicionada em gotas uma solução de CS2CO31.5 M (384 ml, 576 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Água (150 ml) e EtOAc (500 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de EtOAc e n-heptano (10/90; v/v) para dar 55 g (70%) de 4-(7metóxi-3,4-di-hidronaftalen-1-il)fenol (Id) como um sólido bege. LC/MS (m/z, ΜΗΓ): 253 intermediário (Id1). 4-(2-bromO“7~metóxi3,4~di”hidronaftalen-1 -il)fenol
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A uma solução de 4~(7metóxi-3,4di-hidronaftalen~1~il)fenol [00527] (Id) (55 g; 217,99 mmol) em THF(1000 ml), foi adicionado brometo perbrometo de piridínio (69,72 g ; 217,99 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Água (500 ml) foi adicionada, então o pH foi ajustado até 8 com uma solução de NaHCOs. EtOAc foi adicionado (500 ml). Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com uma mistura de di-isopropil éter e heptane (50/50; v/v). O sólido formado foi filtrado e seco para dar 57 g (79%) de 4~(2-bromO“7“metóxi3,4“di-hidronaftalen1il)fenol (Id1) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 331
Intermediário (lei). (S)-terc-butil 3-(4-(2~bromo-7-metóxi-3,4-dl· hidronaftalen-1 -il)fenóxi)pirroiidina-1 -carboxilato
[00528] A uma solução de 4-(2-bromO7metóxi-3,4di“hidronaftalen~ 1-il)fenol (Id1) (1,01 g ; 3,06 mmol) em THF(19 ml), foram adicionados (R)-terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (635 mg ; 3,39 mmol), (E)-N1 ,N1 ,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (975 mg; 5,66 mmol) e trifenilfosfina (1,48 g; 5,64 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adicionados. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre
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162/325 sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 1,46 g (95%) de (S)-terc-butil 3-(4-(2~bromO7metóxi-3,4~di-hidronaftalen~1~ il)fenóxi)pirrolidina-1 -carboxilato (Ie1). LC/MS (m/z, MH+): 500 Intermediário (If1). cloridrato de (S)-3-(4-(2-bromo-7-metóxi-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenóxi)pirrolidina
[00529] A uma solução de (S)-terc-butil 3-(4-(2-bromo-7-metóxi-3,4di-hidronaftalen1-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato (Ie1) (15 g ; 29,97 mmol) em MeOH (260 ml), foi adicionado ácido clorídrico em dioxano 4N (70 ml ; 280,00 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi triturado com di-isopropil éter e filtrado para dar 11,90 g (91%) de cloridrato de (S)-3-(4-(2-bromo-7metóxi-3,4di-hidronaftalen~1~il)fenóxi)pirrolidina (If1) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 400 intermediário (if2). (S)-7-bromo-8-(4-(pirrolidin-3-ilóxi )fenil)-5,6-dihidronaftalen-2-ol
[00530] A uma solução de cloridrato de (S)-3-(4-(2-bromO7metóxi3,4-di-hidronaftalen-l -il)fenóxi)pirrolidina (If1) (6,59 g; 15,09 mmol) em
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DCM (200 ml), foi adicionado em gotas tribrometo de boro 1M em DCM (45,26 ml; 45,26 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada em 0Ό e água (10 ml) foi adicionada. O pH foi ajustado até 8 com a adição de NaOH 2N. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi tratado em colunas de forte troca catiônica (SCX) (Isolute Rápida SCX2; 20 g): as colunas SCX foram equilibradas com MeOH e o composto foi introduzido em solução em MeOH. A eluição com MeOH, depois com MeOH,NH3 2M/diclorometano para dar 5,83 g (100%) de (S)-7-bromo8-(4-(pirrolídin-3-ilóxi)feníl)-5,6-dí-hidronaftalen-2-ol (If2) o qual será usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 386 intermediário (ig1), (S)-7-bromO8(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)“5,6-di“hidronaftalen-2Ol
[00531] A uma solução de (S)“7bromo-8-(4~(pirrolidin-3-ilóxi)fenil)5,6-dihidronaftalen~2~ol (If2) (2 g; 5,18 mmol) em DMF (40 ml), foram adicionados carbonato de potássio (716 mg; 5,18 mmol) e 1-iodo-3fluoropropano (0,58 ml ; 5,18 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora a 70Ό. Depois do resfriamento até a tempe ratura ambiente, água foi adicionada. A goma obtida foi filtrada e lavada com água e purificada através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (97/03; v/v) para dar 520 mg (18%) de (S)-7-bromo-8-(4((1 ”(3“fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)5,6di“hidronaftalen~2~ol (Ig1). LC/MS (m/z, MH+): 446
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Composto (c). Terc-butil (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil~1 ,3,2dioxaborolan-2-il)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato
[00532] A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol (82,7 g; 364,51 mmol) em THF (2 L) foi adicionada sob argônio (R)-1-N-Boc-3-hidroxipirrolidina (84,43 g; 437,41 mmol) seguida por Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida (99,1 g; 546,77 mmol). A mistura de reação clara se tornou laranja e trifenilfosfina (143,41 g; 546,77 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, enquanto isso um precipitado de óxido de trifenilfosfina se formou (Ph-jP-O). A mistura de reação foi despejada em água (1,5 L) e extraída com EtOAc (3x1.5 L). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em diisopropil éter (1,5 L) e o sólido formado (PhsP-O) foi filtrado. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de heptano e EtOAc (90/10; v/v) para dar 145 g (100%) de terc-butil (3S)-3-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato (c) como um óleo incolor. LC/MS (m/z, MH+): 390
Composto (d), cloridrato de (3S)-3~[4~(4,4,5,5~tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenóxi]pirrolidina,
[00533] A uma solução de terc-butil (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato (c) (80 g; 195,23 mmol) em MeOH (450 ml) foi adicionado lentamente HCI 4N em dioxano
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165/325 (250 ml). Depois de 1,5 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em Et2Ü com agitação para dar um sólido que foi então filtrado e seco sob vácuo para dar 61,8 g (95%) de cloridrato de (38)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2yl)fenóxi]pirrolidina, (d) como um pó branco. LC/MS (m/z, MH+): 290 Reagente (1). (3S)1(3-fluoropropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2~ dioxaborolan~2~il)fenóxi]pirrolidina
F [00534] A uma suspensão de cloridrato de (3S)-3-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]pirrolidina, (d) (20 g; 61,42 mmol) em acetonitrila (100 ml), foi adicionado K2CO3 (21,22 g; 153,54 mmol) e 1-iodo-3-fluoropropano (12,15 g; 61,42 mmol), sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 40Ό por 24 horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e lavada com acetonitrila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e 0 resíduo foi tomado em DCM e 0 sólido formado foi filtrado, e lavado com DCM. O filtrado foi concentrado para dar 21.5 g (100%) de (3S)-1 -(3-fluoropropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2II) fenóxi]pirrolidina (1) 21,5 g (100%) como uma espuma amarela.
LC/MS (m/z, MH+): 350
Intermediário (Ia1). 5~oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen2il pivalato o
[00535] A uma solução de 8-hidróxi-1-tetralona (2,52 g ; 15,23 mmol), em acetona (100 ml), foi adicionado carbonato de potássio (2,10 g; 15,23 mmol) e cloreto de pivaloíla (1,88 ml ; 15,23 mmol). A mistura
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166/325 de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptane em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 3,75 g (100%) de 5-oxo-5,6,7,8-tetra~ hidronaftalen-2-il pivalato (Ia1). LC/MS (m/z, MH+): 247
Intermediário (Ib2). 5“(((trifluorometil)sulfonil)óxi)~7,8di“hidronaftalen“ 2-il pivalato
[00536] A uma solução de 50X05,6,7,8tetrahidronaftalen~2~il pivalato (Ia1) (3,75 g; 15,22 mmol) em DCM (125 ml) foram adicionados em gotas sob argônio, piridina (1,92 ml; 22,84 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (5,17 ml; 30,45 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por duas horas e gelo (200 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptane em DCM (80/20 a 60/40; v/v) para dar 5,02 g (87%) de 5(((trifluorometil)sulfonil)óxi)~7,8dihidronaftalen“2“il pivalato (Ib2). LC/MS (m/z, MH+): 379
Intermediário (Ih1). (S)-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)7,8”di~hidronaftalen~2~il pivalato [00537] A uma solução de 5~(((trifluorometil)sulfonil)óxi)7,8”dl·
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167/325 hidronaftalen-2-il pivalato (Ib2) (2 g; 5,29 mmol) e (S)-1-(3~fluoropropil)3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)pirrolidina (1) (1,85 g; 5,29 mmol) em dioxano (14 ml) e uma solução de CS2CO31.5M (7 ml; 10,5 mmol) foi adicionada sob argônio [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (273 mg; 0,317 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 4%; V/V) para dar 1,56 g (66 %) de (S )-5-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-7,8-di~hidronaftalen~2~ il pivalato (Ih1). LC/MS (m/z, MH+): 452 intermediário (Ig2). bromidrato de (S)-6-bromo-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-7,8~di-hidronaftalen-2-il pivalato [00538] A uma solução de (S)-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)feniI)-7,8-di-hidronaftalen-2-iI pivalato (Ih1) (1,46 g; 3,23 mmol) em DCM (15 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (1,26 g ; 3,56 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (30 ml) e DCM (50 ml) foram adicionados. A fase aquosa foi lavada com DCM três vezes e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas sob pressão reduzida e 0 resíduo purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 4%; V/V) para dar 1,85 g (94%) de bromidrato de (S)-6-bromo-5-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)-7,8~di-hidronaftalen-2-il pivalato 0g2). LC/MS (m/z, MH+):
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530 intermediário (ig3). (S)-6bromO“5“(4~((1 (3~fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)7!8“di-hidronaftalen~2Ol
HO [00539] A uma solução de bromidrato de (S)-6-bromo-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-7,8-di-hidronaftalen-2-il pivalato (Ig2) (1,84 g; 3,01 mmol) em MeOH (30 ml), foi adicionado NaOH (2,23 ml; 24,08 mmol) 2N. A mistura de reação foi agitada 15 minutos em temperatura ambiente e 8 ml de HO 1N foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com EtOAc. As fase orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar 1,24 g (93%) de (S)-6bromO5(4“((1 -(3-fiuoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-7,8-dihidronaftalen-2-ol (Ig3). LC/MS (m/z, MH+): 446 intermediário (Ia2). 4~oxocroman-7-il pivalato [00540] A uma solução de 7-hidroxicroman~4~ona (2 g; 12,18 mmol), em acetona (50 ml), foi adicionado carbonato de potássio (1,85 g; 13,40 mmol) e cloreto de pivaloíla (1,65 ml; 13,40 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DCM (100/0 a 0/100; v/v) para dar 2,15 g (71%) de 4-oxocroman~7~il pivalato (Ia2). LC/MS
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169/325 (m/z, MH+): 249
Intermediário (Ib3). 4(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2H-cromen-7-il pivalato
[00541] A uma solução de 4-oxocroman-7-il pivalato (Ia2) (2,15 g ; 7,19 mmol) em DCM (80 ml) foram adicionados em gotas sob argônio piridina (1,05 ml; 12,85 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (2,93 ml ; 17,30 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e gelo (200 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DCM (80/20 a 40/60; v/v) para dar 920 mg (34%) de 4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2HCromen~7~il pivalato (Ib3). LC/MS (m/z, MH+): 381
Intermediário (Ih2). (S)-4-(4-(( 1 -(3-fluoropropiI)pirrolidin-3~iI)óxi)feniI)2H-cromen-7-il pivalato [00542] A uma solução de 4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2H-cromen~ 7-il pivalato (Ib3) (920 mg; 2,42 mmol) e (S)-1-(3fluoropropi 1)-3-(4(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)pirrolidina (1) (845 mg; 2,42 mmol) em dioxano (6,5 ml) e uma solução de CS2CO3 1.5M (3,23 ml; 4,84 mmol) foi adicionada sob argônio [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (125
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170/325 mg; 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 4%; V/V) para dar 790 mg (72 %) de (S)4(4”((1~(3fluoropropil)pirrolidin~3-il)óxi)fenil)2H~cromen7“il pivalato (Ih2). LC/MS (m/z, ΜΗΓ): 454 intermediário (ig4). bromidrato de (S)~3~bromO“4“(4~((1--(3fluoropropil)pirroiidin-3-il)óxi)fenil)~2H-cromen~7-il pivalato [00543] A uma solução de (S)-4-(4-((1 ~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)fenil)-2HCromen-7-il pivalato 0h2) (790 mg; 1,74 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (681 mg; 1,92 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (30 ml) e DCM (50 ml) foram adicionados. A fase aquosa foi lavada com DCM três vezes e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 4%; V/V) para dar 0,77 g (72%) de bromidrato de (S)~3~bromo-4-(4-((1 ~(3~fi uoropropi I )pi rrolidi n~3~ il)0xi)fenil)“2HCromen-7il pivalato (Íg4). LC/MS (m/z, MH+): 532 intermediário (ig5). (S)-3“bromO4(4--((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)2HCromen“7“Ol
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[00544] A uma solução de bromidrato de (S)~3~bromO4(4((1~(3 fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)~2H-cromen~7-il pivalate (Ig4) (775 mg ; 1,26 mmol) em MeOH (15 ml), foi adicionado NaOH 2N (0,94 ml ; 24,08 mmol). A mistura de reação foi agitada 15 minutos em temperatura ambiente e 8 ml de HCI 1N foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com EtOAc. A fase orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar 0,57 g (100%) de (S)~3“bromO”4”(4((1~(3~fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)fenil)”2H~cromen 7-ol (Ig5). LC/MS (m/z, MH+): 448 intermediário 0a3). 4-oxo-tiocroman-7-il éster de ácido 2,2-dimetilpropiônico
[00545] A uma solução de 7-hidroxitiocroman-4-ona (450 mg; 2,5 mmol), em acetona (30 ml), foi adicionado carbonato de potássio (500 mg; 3,6 mmol) e cloreto de pivaloíla (0,45 ml; 3,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 696 mg (74%) de 4“OxO“tiocroman-7“il éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (Ia3) como um óleo amarelo. [MH]+ = 265
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172/325 intermediário (Ib4). 4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2H-tiocromen~7~il pivalato [00546] A uma solução sob argônio de 4Oxo-tiocroman~7~il éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico (Ia3) (32 g; 121,06 mmol) em DCM (450 ml) e piridina (14,69 ml; 181,58 mmol), foi adicionado em gotas anidrido trifluorometanossulfônico (40,90 ml; 242,11 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2h e despejada em gelo. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com DCM para dar 30 g (62%) de 4(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2H-tíocromen-7-il pivalato (Ib4). LC/MS (m/z, MH+): 397 intermediário (Ih3). (S)-4-(4-((1 ”(34luoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil) 2H“tiocromen“7“il pivalato [00547] A uma solução sob argônio de 4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)2H“tiocromen-7-il pivalato (ib4) (14 g; 35,32 mmol), (5)-1-(3fluoropropil)-3-(4-(4,4i5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (13 g; 37,22 mmol) em dioxane (375 ml) e água (46 ml), foram adicionados CS2CO3 (24,17 g; 74,17 mmol) e [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (2.31
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173/325 g, 2.83 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente deDCM em MeOH (100/0 a 95/05; v/v) para dar 14,2 g (85%) de (S)-4-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)feni!)~2H-tiocromen-7-il pivalato (Ih3). LC/MS (m/z, MH+): 470
Intermediário (ig6). (S)-3-bromo-4-(4-((1 -(3-fl uoropropi I )pi rroiidi n-3il)óxi)fenil)2Htiocromen~7~il pivalato [00548] A uma solução sob argônio de (S )-4-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi )feni!)-2H-tiocromen-7-il pivalato (Ih3) (14,22 g ; 30,28 mmol), em THF (350 ml) foi adicionado tribrometo de piridínio (11,62 g ; 36,34 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, depois dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar 17,57 g (100%) de (S)-3bromo-4-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2H-tiocromen-7-il pivalato (Ig6). LC/MS (m/z, MH+): 548 intermediário (ig7). (S)~3~bromo (-4-(4-((1-(3~fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)-2H-tiocromen-7-ol
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[00549] A uma solução sob argônio de (S )-3-bromo-4-(4-(( 1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2H-tiocromen-7-il pivalato (Ig6) (17,57 g; 32.03 mmol), em MeOH (350 ml), foi adicionado hidróxido de sódio 5M (25,62 ml; 128,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, depois ácido clorídrico 5M (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 98/02; v/v) para dar 4,8 g (32%) de (S)-3-bromo (-4-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2Htiocromen-7-ol (Ig7). LC/MS (m/z, MET): 464
Intermediário (Ia4). 8-Hidróxi-3,4-di-hidrO2Hbenzo[b]oxepin5Ona o
[00550] Uma solução de 8-met0xi-3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)ona (2,5 g; 13,01 mmol) em HBr aquoso 47% (25 ml) e ácido acético (12,5 ml) foi agitado mecanicamente a 115Ό por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e dividida entre água (100 ml) e EtOAc (200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 700 mg (30%) de 8-hidróxi-3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)
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175/325 ona (Ia4) como um pó laranja. LC/MS (m/z, MH+): 179
Intermediário (Ia5). 5Oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato o
[00551] A uma solução de 8~hidróxi”3,4~dihidrobenzo[b]oxepin
5(2H)”Ona (Ia4) (690 mg; 3,87 mmol), em acetona (60 ml), foram adicionados carbonato de potássio (535 mg; 3,87 mmol) e cloreto de pivaloíla (0,48 ml; 3,87 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 85/15; v/v) para dar 796 mg (78%) de 5“oxo~2,3,4,5~tetra“hidrobenzo[b]oxepin~8“il pivalato (Ia5) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 263 Intermediário (Ib5). 5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)“2,3~di hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato
[00552] A uma solução de 5-oxo~2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepin~ 8-il pivalato (Ia5) (4,42 g ; 16,85 mmol) em DCM (120 ml) foram adicionados sob argônio piridina (2,13 ml; 25,28 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (5,73 ml ; 33,70 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e gelo (200 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de
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176/325 heptano em EtOAc (100/0 a 90/10; v/v) para dar 4,42 g (67%) de 5(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalate (Ib5) como um óleo verde. LC/MS (m/z, MH+): 395
Intermediário (Ih4). (S)-5-(4-((1~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)fenil)2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato [00553] A uma solução de 5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di“ hidrobenzo[b]oxepin-8il pivalato (Ib5) (2,2 g; 5,58 mmol) e (S)-1-(3fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (1,95 g ; 5,58 mmol) em dioxano (38 ml) e água (5 ml) foram adicionados sob argônio CS2CO3 (3,82 g ; 11,72 mmol), e [1,1,~bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (456 mg ; 0,56 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 10%; V/V) para dar 2,6 g (99 %) de (S)-5-(4-((1 (3“fluoropropil)pirrolidin3il)óxi)fenil)“2,3di“ hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ih4). LC/MS (m/z, ΜΗΓ): 468 Intermediário (Ig8). (S)4bromo-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato
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177/325 [00554] A uma solução de (8)-5-(4-(( 1-(3-fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)-2!3-di“hidrobenzo[b]oxepin~8-il pivalato (ih4) (2,6 g; 5,56 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado tribrometo de piridinio (2,37 g ; 6,67 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Água (20 ml) e DCM (60 ml) foram adicionados. O pH foi ajustado até 7 com a adição de solução saturada de NaHCOs. A fase aquosa foi lavada com DCM três vezes e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. As orgânicas foram evaporadas sob pressão reduzida para dar 3,04 g (100%) de (S)4-bromo-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ig8) como um óleo preto. LC/MS (m/z, MH+): 546 [00555] intermediário (Ig9). (S)-4-bromo-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)-2,3“di-hidrobenzo[b]oxepin-8-ol
HO [00556] A uma solução de (S)-4-bromo-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[bjoxepin-8-il pivalato (ig8) (3,04 g ; 5,56 mmol) em MeOH (75 ml), foi adicionado NaOH 5N (4,45 ml ; 22,24 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e 4,5 ml de HCI 5N foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 05%; V/V) para dar 1,33 g (52%) de (S)-4-bromo-5-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-diPetição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 195/374
178/325 hidrobenzo[b]oxepin~8”Ol (Ig9). LC/MS (m/z, MH+): 462
Intermediário (Ia5). 7fluoro“8~hidróxi3,4~di”hidrobenzo[b]oxepin 5(2H)-ona
Etapa 1. 7,8-difluoro~3,4”dihidrobenzo[b]oxepin5(2H)-ona o
[00557] A uma solução de 3,4-difluorofenol (5 g; 38,43 mmol) em THF (60 ml), foi adicionado carbonato de potássio (5,84 g; 42.28 mmol). Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, metil-4bromobutirato (8,06 g; 42,28 mmol) foi adicionado. A suspensão branca foi aquecida a 50Ό por duas horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, MeOH (50 ml), água (50 ml) e hidróxido de sódio 32% (30 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80Ό por 30 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, gelo (100 g) foi adicionado, depois o pH foi ajustado até pH 3 com a adição de HCI 5N. O sólido foi filtrado e seco com aquecimento sob pressão reduzida sobre P2O5. No pó amarelo obtido, ácido polifosfórico (PPA, 20 g) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida a 80X3 por 30 min. Gelo foi lentamente adicionado e 0 precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida sobre P2OS para dar 6 g (78%) de 7,8-difluoro-3,4“ di“hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)“Ona como um sólido amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 199
Etapa 2. 7-fluoro-8-hidróxi-3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (Ia5) o
[00558] Uma mistura de but-2-in~1 ~ol (2,23 g; 31,82 mmol) e t-butiIato
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179/325 de sódio (2,23 g; 31,82 mmol) em DMSO (150 ml) foi agitada por dois minutos. Depois, 7,8-difluoro-3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (3,15 g; 15,89 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 125*0 por 20 segundos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (50 ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 60/40; v/v) para dar (1,36 g) 44% de 7~fluorO”8”hidróxi3,4~dl· hidrobenzo[b]oxepin”5(2H)~ona (h5). LC/MS (m/z, MH+): 197 intermediário (Ia6). 7-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepin-8-
[00559] A uma solução de 7“fluorO8hidróxi-3,4-di hidrobenzo[b]oxepin~5(2H)Ona 0a5) (1,68 g; 8,56 mmol) em acetona (70 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,30 g; 9,41 mmol). Depois de 10 min de agitação, cloreto de pivaloíla (1,13 g /1,16 ml; 9,41 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e depois lavados com acetona (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, EtOAc (50 ml) e água foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 85/15; v/v) para dar 2,4 g (100%) de 7-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b] oxepin-8-il pivalato 0a6) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 281 intermediário (ib6). 7fluoro~5~(((trifluorometil)sulfonil)óxi)2,3~di hidrobenzo[b]oxepin~8il pivalato
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[00560] A uma solução de 7“fluoro--5-oxo-2)3:4)5-tetra“ hidrobenzo[b]oxepin~8”il pivalato (Ia6) (2,7 g; 9,63 mmol) em DOM (80 ml) foram adicionados em gotas sob argônio piridina (1,22 ml; 14,45 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (3,27 ml ; 19,27 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e gelo (100 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DCM (100/0 a 70/30; v/v) para dar 2,01 g (51%) de 7fluoro-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)“2,3”di hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ib6) como um óleo laranja. LC/MS (m/z, MH+): 413
Intermediário (IhS). (S)-7-fluoro-5-(4-((1 ~(3-fl uoropropi I )pi rrolidi n~3~ il)0xi)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato [00561] A uma solução de 7~fluoro5(((trifluorometil)sulfonil)óxi)~2,3 di“hidrobenzo[b]oxepin-8“il pivalato (Ib6) (2 g; 4,85 mmol), e (S)-1-(3ίΙυοΓορΓορ!ΐ)3(4“(414,5,5“ίθ1Γ3Γηβ1ίΙ1,3,2~όΙοχ35θΓθΐ3η··2 il)fenóxi)pirrolidina (1) (1,86 g ; 5,34 mmol) em dioxano (77 ml) e água (19 ml), foram adicionados CS2CO3 (3,16 g; 9,70 mmol) e [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)1 complexo com DCM (238
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181/325 mg ; 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3,5 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,91 g (81 %) de (S)-7fluoro5(4-((1~(3fluoropropil)pirroiidin~3~il)óxi)fenil)2,3“di hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ih5). LC/MS (m/z, MH+): 486 Intermediário (IgiO). (S)-4bromo--7--fluorO“5“(4~((1--(3fluoropropil)pirroHdin-3-il)óxi )fenil)~2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin~8-il pivalato [00562] A uma solução de (S)-7-fluoro-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)feni!)-2,3“di~hidrobenzo[b]oxepin-8~il pivalato (Ih5) (1,91 g ; 3,93 mmol) em THF (85 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (1,45 g ; 4,09 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (100 ml) e EtOAc foram adicionados. O pH foi ajustado até 7 com uma solução concentrada de NaHCOs. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. A fase orgânicas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,56 g (70%) de (S)-4~bromo-7-fluoro-5-(4~((1-(3“fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)2,3-di-hidrobenzo[b] oxepin-8-il pivalato (^g10). LC/MS (m/z, MH+): 564 Hntermediário (S)“4bromo~7~fluorO5-(4--((1~(3
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182/325 fiuoroprcpil)pirrolidin~3~il)0xi)fenil)~2,3~di~hidrobenzo[b]oxepin~8~ol
HO [00563] A uma solução de (S)-4-bromo-7-fluoro-5-(4-((1-(3fiuoropropil)pirrolidin3il)óxi)fenil)~2,3dihidrobenzo[b]oxepin~8il pivalato (lg10) (1,56 g; 2,76 mmol) em MeOH (40 ml), foi adicionado NaOH 2N (7,55 ml; 15,10 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e o pH foi ajustado até 7 com 3,5 ml de HCI 4N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionado DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 0,88 g (66%) de (S)~ 4-bromo-7-fluoro-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin~8Ol (Ig11) como um sólido cinza. LC/MS (m/z, MH+): 480
Hntermediário 0a7). 7~cloro~8-hidróxi-3,4~di--hidrobenzo[b]oxepin 5(2H)-ona
Etapa 1. 7ClorO“8“fluorO“3,4~dihidrobenzo[b]exepin5(2H)Ona [00564] A uma solução de 3~fluoro~4~clorofenol (7 g; 45,86 mmol) em
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DMF (60 ml), foi adicionado carbonato de potássio (6,97 g; 50,44 mmol). Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, metil-4bromobutirato (9,61 g; 50,44 mmol) foi adicionado. A suspensão branca foi aquecida a 50'C por duas horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, MeOH (50 ml), água (50 ml) e hidróxido de sódio 32% (30 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80Ό por 30 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, gelo (100 g) foi adicionado, depois HCI 5N foi adicionado até pH 3. O sólido foi filtrado, e seco com aquecimento sob pressão reduzida sobre P2O5. Ao pó amarelo obtido, ácido polifosfórico (PPA, 50 g) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida a 110 Ό por duas horas. Gelo (200 g) foi lentamente adicionado e 0 precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida sobre P2O5. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e hexano (80/20; v/v) para dar 5,1 g (45%) de 7-cloro~8~fluoro~3,4~dl· hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona. LC/MS (m/z, MH+): 215
Etapa 2. 7ClorO8hidróxi”3,4di“hidrobenzo[b]oxepin“5(2H)“Ona (Ia7) [00565] Uma mistura de but-2-in-1 -ol (1,59 g; 22,63 mmol) e t-butiIato de sódio (2,17 g; 22,63 mmol) em DMSO (25 ml) foi agitada por dois minutos. Depois, 7”ClorO”8”fluorO“3,4di~hidrobenzo[b]oxepin~5(2H)Ona (2,43 g; 11,31 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 125Ό por 40 segundos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (50 ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a for use in the treatment 60/40; v/v) para dar 1,32 g (55%) de 7~ cloro~8~hidróxi”3,4~dihidrobenzo[b]oxepin5(2H)Ona (Ia7). LC/MS (m/z,
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MH+): 213 intermediário (ia8). 7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepin-8il pivalato [00566] A uma solução de 7dorO8hidróxi-3,4-di hidrobenzo[b]oxepin~5(2H)-ona 0a7) (1,68 g; 7,90 mmol) em acetona (60 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,2154 g; 8,79 mmol). Depois de 10 min de agitação, cloreto de pivaloíla (1,26 ml; 10,20 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e depois lavados com acetona (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e dividido entre EtOAc (50 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 85/15; v/v) para dar 2,33 g (99%) de 7cloro~5~oxo~2,3,4,5~tetra~hidrobenzo[b]oxepin”8”il pivalato (Ia8) como um óleo laranja. LC/MS (m/z, MHh): 297
Intermediário 0b7). 7-cloro-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)“2,3~di hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato [00567] A uma solução de 7dorO5OxO2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]oxepin~8il pivalato (Ia8) (2,33 g ; 7,85 mmol) em DCM (75 ml) foram adicionados sob argônio piridina (1 ml ; 11,87 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (2,67 ml ; 15,70 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e
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185/325 gelo (100 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DCM (100/0 a 70/30; v/v) para dar 2,05 g (61%) de 7cloro5(((trifluorometil)sulfonil)óxi)~2,3di”hidrobenzo[b]oxepin”8”il pivalato (Ib7) como um óleo laranja. LC/MS (m/z, MH+): 429 intermediário (if6). (S)-7-cloro-5-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)~2,3di~hidrobenzo[b]oxepin~8~il pivalato [00568] A uma solução de 7~cloro-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)”2,3 di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ib7) (2,01 g ; 4,69 mmol), (S)-1-(3fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (1.80 g, 5.16 mmol) em dioxano (75 ml) e água (25 ml), foram adicionados CS2CO3 (3.06 g, 9.37 mmol) and [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (229.68 mg, 0.28 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 2,4 g (100 %) de (S)-7cloro5(4((1“(3fluoropropil)pirrolidin3il)óxi)feníl)“2,3di hídrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (if6). LC/MS (m/z, MH+): 502 intermediário (ig12). (S)-4-bromo-7-cloro-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi )feníl)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il
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186/325 pivalato
[00569] A uma solução de (S)~7~cloro-5-(4((1(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil )-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (If6) (2,35 g; 4,68 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado tribrometo de piridinio (1,73 g ; 4,87 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. Água (50 ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados. O pH foi ajustado até 7 com uma solução concentrada de NaHCOs. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. As fases orgânicas foram evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,6 g (59%) de (S)4-bromo-7-cloro-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-8”i! pivalato (Ig12). LC/MS (m/z, MH+): 580 Intermediário (Ig13), (S)-4~bromo-7-cloro-5-(4((1(3fluoropropil)pirrolidin”3”il)óxi)fenil)2,3~dihidrobenzo[b]oxepin8ol
[00570] A uma solução de (S)-4-bromo-7~cloro~5~(4((1(3~ fluoropropil)pirrolidin”3”il)óxi)fenil)2,3~dihidrobenzo[b]oxepin8il pivalato (Ig12) (1,59 g; 2,74 mmol) em MeOH (170 ml), foi adicionado
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NaOH 2N (29,4 ml; 58,80 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e o pH foi ajustado até 7 com 15 ml de HCI 4N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM em MeOH: (95/05; v/v) para dar 1,17 g (86%) de (S)~4~ bromo-7-cloro-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirro!idin-3-il)óxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-8--ol (Ig13) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 496
Intermediário (Ia9). 8hidróxi“7“metil3,4di“hidrobenzo[b]oxepin5(2H) ona
Etapa 1. 8~fluorO7metil-3!4~dihidrobenzo[b]oxepin--5(2H)Ona [00571] A uma solução de 3fluorO4~metilfenol (5 g; 39,64 mmol) em DMF (50 ml), foi adicionado carbonato de potássio (6,03 g; 43,61 mmol). Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, metil-4 bromobutirato (8,31 g; 43,61 mmol) foi adicionado. A suspensão branca foi aquecida a 50Ό por 24 horas. Depois do resfria mento até a temperatura ambiente, MeOH (75 ml), água (50 ml) e hidróxido de sódio 32% (25 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 90Ό por 1 hora. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, gelo (400 g) foi adicionado, depois HCI 5N foi adicionado até pH 3. O sólido foi filtrado, lavado com água (3x50 ml) e seco com aquecimento sob
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188/325 pressão reduzida sobre P2O5. Ao pó amarelo obtido, ácido polifosfórico (PPA, 130 g) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida a 80Ό por 1 hora. Gelo foi lentamente adicionado e 0 precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida sobre P2O5 para dar 5,86 g (77%) de 8-fluoro-7~ metil-3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona como um sólido amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 195
Etapa 2. 8-hidróxi~7~metil-3,4di~hidrobenzo[b]oxepin~5(2H)~ona (Ia9)
HO' [00572] Uma mistura de but-2-in~1 -ol (1,57 ml ; 20,60 mmol) e tbutilato de sódio (1,98 g ; 20,60 mmol) em DMSO (17 ml) foi agitada por dois minutos. Depois, 8~fluoro~7~metil-3,4di~hidrobenzo[b]oxepin~ 5(2H)-ona (2 g; 10,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 125Ό por 2 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (150 ml) e DOM (100 ml) foram adicionados. O pH foi ajustado até 3 com a adição de HCI 1N. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 60/40; v/v) para dar 0.74 g (37%) de 8“hidróxi7metil-3,4-di hidrobenzo[bjoxepin-5(2H)-ona (Ia9). LC/MS (m/z, ΜΗ*): 193 [00573] intermediária 0a1O). 7-metil-50X02,3,4,5tetra hidrobenzo[b]oxepin~8il pivalato [00574] [00575] A uma solução de 8-hidróxi-7-metil-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin~5(2H)~ona (Ia9) (0,74 g; 3,82 mmol) em acetona (30 ml) foi adicionado carbonato de potássio (581 mg; 4,21 mmol).
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Depois de 10 min de agitação, cloreto de pivaloíla (0,52 ml; 4,21 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e depois lavados com acetona (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, a adição de EtOAc (50 ml) e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1 g (100%) de 7-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (h10) como um óleo laranja. LC/MS (m/z, MH+): 277
Intermediário (Íb8). 7-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-dl· hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato [00576] A uma solução de 7-metil5-oxo-2!3,4)5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ia10) (1,06 g; 3,84 mmol) em DCM (80 ml) foram adicionados em gotas sob argônio piridina (0,49 ml ; 5,75 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (1,30 ml; 7,67 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e gelo (100 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 1,34 g (86%) de 7-metil5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ib8) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, ΜΗΓ): 409
Intermediário (If7). (S)-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-7metil-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin~8-il pivalato
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[00577] A uma solução de 7-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3dihidrobenzo[b]oxepin-8il pivalato (Ib8) (1.34 g, 3.28 mmol), (S)-1-(3fluoropropil)3(4-(4,4,5,5”tetrametil“1,3,2~dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (1,15 g ; 3,28 mmol) em dioxano (20 ml) e água (4 ml), foram adicionados CS2CO3 (2,25 g; 6,89 mmol) e [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (268 mg ; 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5,5 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95:05; v/v) para dar 1,58 g (100 %) de (S)-5(4-((1 (3~fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)7metil-2,3dihidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (If7). LC/MS (m/z, MH’h): 482 intermediário (IgK). (S)~4-bromo~5~(4-((1~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~ il)0xi)fenil)7metil-2,3“di~hidrobenzo[b]oxepin~8~il pivalato
[00578] A uma solução de (S)-5-(4-((1 (3-fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)fenil)-7-metil“2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8“il pivalato (If7) (1,58 g;
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3,28 mmol) em THF (60 ml), foi adicionado tribrometo de piridinio (1,40 g ; 3,94 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Água (100 ml) e EtOAc foram adicionados. O pH foi ajustado até 7 com uma solução concentrada de NaHCOs. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. As fases orgânicas foram evaporadas sob pressão reduzida para dar 1,84 g (100%) de (S)-4bromo“5“(4((1(3“fluoropropil)pirrolidin3il)óxi)fenil)“7“metil-2,3“di hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ig14) que foi usado como tal na etapa a seguir. LC/MS (m/z, MH+): 560
Intermediário (Ig15). (S)4bromo“5“(4“((1-(3“fluoropropil)pirrolidin3 il)óxi)fenil)~7~metil-2,3~dihidrobenzo[b]oxepin8Ol
Br [00579] A uma solução de (S)~4~bromO5(4((1~(3 fluoropropil)pirrolidin3“il)óxi)fenil)~7~metil-2,3~di”hidrobenzo[b]oxepin”8” il pivalato (Ig14) (1,84 g; 3,28 mmol) em MeOH (30 ml), foi adicionado NaOH 5N (2,63 ml; 13,13 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e o pH foi ajustado até 7 com 4,5 ml de HCI 5N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95:05; v/v) para dar 1,19 g (71%) de (S)-4bromo“5“(4((1(3“fluoropropil)pirrolidin3il)óxi)fenil)“7“metil-2,3“di
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192/325 hidrobenzo[b]oxepin~8”Ol (Ig15) como um merengue bege. LC/MS (m/z, MH+): 476
Intermediário (Ia11). 9-fluoro-8-hidróxi-3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin5(2H)-ona
HO'
Etapa 1. 8,9-difluorO“3,4~dihidrobenzo[b]oxepin5(2H)~ona [00580] A uma solução de 2,3-difluorofenol (5 g; 37,67 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionado carbonato de potássio (5,73 g; 41,43 mmol). Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, metil~4~ bromobutirato (7,90 g; 41,43 mmol) foi adicionado. A suspensão branca foi aquecida a 50Ό por 24 horas. Depois do resfria mento até a temperatura ambiente, MeOH (50 ml), água (50 ml) e hidróxido de sódio 32% (30 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80Ό por 1 hora. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, gelo (100 g) e EtOAc (300 ml) foram adicionados, depois HCI 5N foi adicionado até pH 3. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. Ao óleo obtido, ácido polifosfórico (PPA, 100 g) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida a 80Ό por 1 hora. Gelo (300 g) foi lentamente adicionado e o precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 5,1 g (68%) de 8,9~difluorO3,4~dihidrobenzo[b]oxepin~5(2H)~ona como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 199
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193/325
Etapa 2. 9~fluoro~8~hidróxi~3,4~dihidrobenzo[b]oxepin5(2H)Ona (Ia11)
O
I[00581] Uma mistura de but~2~in-1-ol (2,53 g; 35,32 mmol) e t-butHato de sódio (3,39 g; 35,32 mmol) em DMSO (35 ml) foi agitada por dois minutos. Depois, 8,9“difluoro-3,4-di--hidrobenzo[b]oxepin--5(2H)“Ona (3,5 g; 17,66 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 125Ό por 5 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (150 ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados. O pH foi ajustado até 3 com a adição de HCI 1N. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100:0 a 50:50; v/v) para dar 0,99 g (29%) de 9fluoro-8-hidróxi“3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin~ 5(2H)-ona (Ia11) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 197 [00582] intermediário (ia12). 9“fluoro-5OxO2,3,4,5tetra“ hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato o
[00583] A uma solução de 9“fluorO8hidróxi-3,4-dl· hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)~ona (ia11) (1,2 g; 6,12 mmol) em acetona (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (845 mg; 6,12 mmol). Depois de 10 min de agitação, cloreto de pivaloíla (0,75 ml; 6,12 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e depois lavados com acetona (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, a adição de EtOAc (50 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre
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194/325 sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 85/15; v/v) para dar 1,69 g (99%) de 9-fluorO5Oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato 0a12) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 281
Intermediário 0b9). 9fluoro-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)“2,3~di hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato [00584] A uma solução de 9fluorO5“OxO“2,3,4,5“tetrahidrobenzo[b]oxepin~8il pivalato (Ia12) (1,68 g ; 5,99 mmol) em DCM (40 ml) foram adicionados sob argônio piridina (1,01 ml ; 11,99 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (2,04 ml ; 11,99 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, depois anidrido trifluorometanossulfônico (1 ml; 5,99 mmol) foi adicionado. Depois de 4 horas de agitação em temperatura ambiente, gelo (100 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DCM (100/0 a 70/30; v/v) para dar 1,84 g (74%) de 9-fluoro5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ib9) como um óleo incolor. LC/MS (m/z, MH+): 413 intermediário (If8). (S)~9~fluoro~5~(4((1 ~(3~fl uoropropi I )pi rrolidi n~3~ il)óxi)fenil)2,3-di“hidrobenzo[b]oxepin“8“il pivalato
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195/325
[00585] A uma solução de 9-'íluoro-'5-'(((trifiuorometil)sulfonH)óxi)--2,3·· di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ib9) (1,84 g ; 4,46 mmol), (S)-1-(3fluoropropil)3(4-(4,4,5,5”tetrametil“1,3,2~dioxaborolan-2“ il)fenóxi)pirrolidina (1) (1,56 g; 4,46 mmol) em dioxano (80 ml) e água (20 ml), foram adicionados CS2CO3 (3,06 g; 9,37 mmol) e [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (219 mg ; 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,9 g (88 %) de (S)-9fluoro-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (If8). LC/MS (m/z, MH’h): 486 Intermediário (Igi6). (S)~4-bromO9fluoro~5~(4~((1(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-ol
[00586] A uma solução de (S)-9-fluoro-5-(4-((1-(3 fluoropropil)pirrolidin”3”il)óxi)fenil)2,3~dihidrobenzo[b]oxepin8il
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196/325 pivalato (If8) (1,9 g; 3,91 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado tribrometo de pirídínío (1,38 g ; 4,30 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 horas em temperatura ambiente. MeOH (50 ml) depois NaOH 5N (5 ml) foram adicionados. Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, O pH foi ajustado até 6-7 com HCI 5N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,6 g (85%) de (S)4bromo-9-fluorO5(4~ ((1~(3~fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)fenil)”2,3di~hidrobenzo[b]oxepin-8~ ol (Ig16) como merengue bege. LC/MS (m/z, MH+): 480 intermediário (Ia 13). 9-cloro-8-hidróxi-3,4-di-hidrobenzo[b]oxepin5(2H)-ona o
Ci
Etapa 1. 9-cloro-8-fluorO3,4-di“hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona o
[00587] A uma solução de 2Cloro-3-fluorofenol (5 g; 34,12 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionado carbonato de potássio (5,19 g; 37,53 mmol). Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, metil-4bromobutirato (7,15 g; 37,53 mmol) foi adicionado. A suspensão branca foi aquecida a 50Ό por 24 horas. Depois do resfria mento até a temperatura ambiente, MeOH (50 ml), água (50 ml) e hidróxido de sódio 32% (30 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80Ό por 30 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente,
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197/325 gelo (100 g) foi adicionado, depois HCI 5N foi adicionado até pH 3. O sólido foi filtrado, lavado com água (3x50 ml) e seco com aquecimento sob pressão reduzida sobre P2O5. Ao pó amarelo obtido, ácido polifosfórico (PPA, 100 g) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida a 90Ό por 15 minutos. Gelo (300 g) foi lentamente adicionado e 0 precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida sobre P2O5 para dar 6,44 g (88%) de 9~cloro~8~fluoro-3,4di-hidrobenzo[b]oxepin”5(2H)Ona como um sólido branco. LC/MS (m/z, MH+): 215
Etapa 2. 9“ClorO“8“hidróxi“3,4dihidrobenzo[b]oxepin5(2H)Ona (lai 3)
HO'
Ci [00588] Uma mistura de but-2-in-l ~ol (2,67 g; 37,28 mmol) e t-butiIato de sódio (3,58 g; 37,28 mmol) em DMSO (35 ml) foi agitado por dois minutos. Depois, 9-cloro-8-fluorO3,4“di-hidrobenzo[b]oxepin”5(2H)-ona (4 g; 18,64 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 125':C por 5 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (150 ml) e DCM (300 ml) foram adicionados. O pH foi ajustado até 3 com a adição de HCI 1N. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptane em EtOAc (100/0 a 60/40; v/v) para dar 2,12 g (54%) de 9~cloro~8“hidróxi3,4~di”hidrobenzo[b]oxepin5(2H)-ona (Ia13) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 213 [00589] intermediário (Üa14). 9-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato [00590]
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198/325 [00591] A uma solução de 9“dorO“8“hidróxi~3,4”di hidrobenzo[b]oxepin-5(2H)“Ona (Ia13) (2,05 g; 9,64 mmol) em acetona (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,40 g; 10,12 mmol). Depois de 10 min de agitação, cloreto de pivaloíla (1,25 ml; 10,12 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e depois lavados com acetona (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, a adição de EtOAc (50 ml) e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 2,86 g (100%) de 9“ClorO“5“Oxo~2,3,4,5“tetra“hidrobenzo[b]oxepin~8“il pivalato (Ia14) como um sólido laranja. LC/MS (m/z, MH+): 297 Intermediário (lb10). 9-cloro-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)“2,3~di hidrobenzo[b] oxepin-8-il pivalato [00592] A uma solução de 9ClorO5OxO2,3,4,5tetra hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ia14) (2,86 g ; 9,64 mmol) em DOM (80 ml) foram adicionados sob argônio piridina (1,22 ml ; 14,46 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (3,28 ml ; 19,28 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Gelo (100 g) e DOM (200 ml) foram adicionados. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DOM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DOM (100/0 a 50/50; v/v) para dar 2,9 g (70%) de 9~cloro~5~(((trifluorometil)sulfonil)óxi)2,3~di hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (ib10) como um óleo incolor. LC/MS (m/z, MH’j: 429
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199/325 intermediário (if9). (S)-9-c!oro-5-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirroiidin-3il)óxi)fenil)-2!3-di-hidrobenzo[bjoxepin-8-il pivalato
[00593] A uma solução de 9-cloro-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3di-hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ib10) (2,84 g ; 6,62 mmol), (S)-1-(3fluoropropil)-3-(4~(4,4,5,5~tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (2,31 g ; 6,62 mmol) em dioxano (96 ml) e água (24 ml), foram adicionados CS2CO3 (4,54 g; 13,91 mmol) e [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (325 mg ; 0,40 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 2,8 g (84 %) de (8)-9cloro-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)~2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (If9). LC/MS (m/z, MH+): 502 intermediário (S)-4-bromo-9“Cloro-5“(4-((1-(3“ fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi) fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin~8-ol
[00594] A uma solução de (S)-9-cloro-5-(4-((1-(3
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200/325 fiuoropropH)pirroHdin-3-il)óxí )fenH)~253”di~hidrobenzo[b]oxepm~8~n pivalato (If9) (2,8 g ; 5,58 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (2,14 g ; 6,69 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. MeOH (50 ml) depois NaOH 5N (5 ml) foram adicionados. Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, O pH foi ajustado até 6~7 com HCI 5N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,6 g (58%) de (S)~4~bromC”9”ClorO”5”(4 ((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8ol (Ig17) como um merengue bege. LC/MS (m/z, MH+): 496 Intermediário (Ia 15). 8“hidróxi“9“metil3,4-di“hidrobenzo[b]oxepin 5(2H)-ona o
HO
Etapa 1. 8“fluorO“9“metil3,4-di“hidrobenzo[b]oxepin“5(2H)“Ona
o
[00595] A uma solução de 2-metil-3-fluorofenol (5 g; 39,64 mmol) em DMF (60 ml), foi adicionado carbonato de potássio (6,03 g; 43,61 mmol). Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, metil-4“ bromobutirato (8,31 g; 43,61 mmol) foi adicionado. A suspensão branca foi aquecida a 50Ό por 24 horas. Depois do resfria mento até a temperatura ambiente, MeOH (50 ml), água (50 ml) e hidróxido de sódio
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32% (30 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80Ό por 30 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, gelo (100 g) foi adicionado, depois HCI 5N foi adicionado até pH 3. O sólido foi filtrado, lavado com água (3x50 ml) e seco com aquecimento sob pressão reduzida sobre P2O5. Ao pó branco obtido, ácido polifosfórico (PPA, 100 g) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida a 90Ό por 15 minutos. Gelo (300 g) foi lentamente adicionado e 0 precipitado foi filtrado, e seco sob pressão reduzida sobre P2O5 para dar 6,64 g (86%) de 8-fluoro~9~metil-3,4di~hidrobenzo[b]oxepin~5(2H)”Ona como um sólido amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 195
Etapa 2. 84fidróxi-9-metH-3,4--di-hidrobenzoíbloxepin-5(2H)-ona (Ia15)
HO' [00596] Uma mistura de but-2-in~ 1 ~ol (1,47 g; 20,60 mmol) e t-butiIato de sódio (1,98 g; 20,60 mmol) em DMSO (17 ml) foi agitada por dois minutos. Depois, 8-fluoro~9~metil-3,4di~hidrobenzo[b]oxepin~5(2H)”Ona (2 g; 10,30 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 125Ό por 2 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (70 ml) e DCM (150 ml) foram adicionados. O pH foi ajustado até 3 com a adição de HCI 1N. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 60/40; v/v) para dar 1,22 g (62%) de 8-hidróxi~9~metil-3,4di~hidrobenzo[b]oxepin~ 5(2H)-ona (Ha15) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 193 [00597] intermediário (ia16). 9-ΠΊθΙ:Η-5-οχο-2,3,4,54θίΓ3~ hidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato
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202/325 ο
[00598] A uma solução de 8~hidróxi“9“metil~3,4di hidrobenzo[b]oxepin~5(2H)-ona (Ia15) (2,42 g; 12,59 mmol) em acetona (120 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,83 g; 13,22 mmol). Depois de 10 min de agitação, cloreto de pivaloíla (1,63 ml; 13,22 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e depois lavados com acetona (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 3,15 g (91%) de 9metil~5-oxo-2,3,4,5~tetra“hidrobenzo[b]oxepin~8-il pivalato (Ia16) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 277
Intermediário (Ib11). 9-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil )óxi)-2,3-dihidrobenzo[b] oxepin-8-il pivalato [00599] A uma solução de g-metil-S-oxoX.SAS-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (Ia16) (2,86 g ; 10,35 mmol) em DCM (80 ml) foram adicionados sob argônio piridina (1,31 ml ; 15,53 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (3,52 ml ; 20,70 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. Gelo (100 g) e DCM (200 ml) foram adicionados. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DCM (100/0 a 50/50; v/v) para dar 3,4 g (80%) de 9-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3-di
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203/325 hidrobenzo[b]oxepin~8~H pivalato (Ib11) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 409 intermediário (If10). (3)-5-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)9-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin~8-il pivalato
[00600] A uma solução de 9-metil-5-(((tnfluorometil)sulfonil)óxi)~2,3di“hidrobenzo[b]oxepin8“il pivalato (Ib11) (3,4 g ; 8,33 mmol), (8)-1-(3fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5“tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (3,20 g ; 9,16 mmol) em dioxano (80 ml) e água (20 ml), foram adicionados CS2CO3 (5,43 g; 16,65 mmol) e [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DOM (679,88 mg ; 0,83 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 2,34 g (58 %) de (S)-5-(4~((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-9-metil-2,3~dihidrobenzo[b]oxepin-8-il pivalato (lf10). LC/MS (m/z, MFC): 482 intermediário (Ig18). (S)-4-bromo-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)-9-metil-2,3-di-hidrobenzo[b]oxepin-8-ol
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204/325
Ν'
HO'
Br [00601] A uma solução de (S)-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)~9~metil-2!3~dihidrobenzo[b]oxepin8il pivalato (lf10) (2,34 g ; 4,86 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (1,86 g ; 5,83 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. MeOH (50 ml) depois NaOH 5N (5 ml) foram adicionados. Depois de 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, o pH foi ajustado até 6-7 com HCI 5N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,73 g (75%) de (S)~4~bromo~5~(4((1~(3fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)fenil)~9~metil-2!3~dihidrobenzo[b]oxepin8Ol (Ig18) como um merengue bege. LC/MS (m/z, MH+): 476 Intermediário (Ia17). 8Metóxi“3,4~dihidro-2Hbenzo[b]tiepin--5--ona o
Etapa 1. Sal de sódio do ácido 4~(3“metóxifenilsulfanil)~butírico
Na [00602] Sódio (1,97g; 85,59 mmol) foi adicionado em partes ao
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205/325 etanol (50 ml) sob argônio e agitado até a dissolução completa. A esta suspensão, foi adicionado 3-metoxibenzenotiol (8,85 ml; 71,33 mmol) seguido pela butirolactona (8,03 ml; 104,5 mmol). A mistura de reação foi refluxada por 24 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e evaporada até a metade do volume. Dietil éter (150 ml) foi adicionado e o sólido filtrado, lavado com dietil éter e seco em Buchner para dar 17,7g (100%) de sal de sódio do ácido 4-((3-metoxifenil)tio)butanoico como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 227
Etapa 2. 8“Metóxi“3,4dhhidro~2H~benzo[b]tiepin5“Ona (Ia17) o
[00603] A uma pasta fluida de ácido polifosfórico (130 g; 78,66 mmol), aquecida até 80Ό, foi adicionado sal de sód io do ácido 4-((3metoxifenil)tio)butanoico (17,7 g; 71 mmol) em partes. A mistura de reação foi agitada por meia hora e despejada em gelo. O ácido polifosfórico foi deixado hidrolisar durante a noite e o sólido formado foi filtrado e lavado com água e di-isopropil éter. O sólido foi seco em Buchner para dar 9 g (55%) de 8”metóxi3,4~dihidrobenzo[b]tiepin~ 5(2H)-ona (Ha17) como um pó bege. LC/MS (m/z, MH+): 209 intermediário (Ia18). 8-Hidróxi-3,4-di-hidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona [00604] Uma solução de 8~metóxi“3,4~di“hidrobenzo[b]tiepin~5(2H)~ ona (Ia17) (11,2 g ; 53,77 mmol) em HBr 47% aquoso (60 ml) e ácido acético (120 ml) foi agitada mecanicaente a 115Ό por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e dividida entre água (100 ml) e DCM (200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre coluna hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um
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206/325 gradiente de heptane em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 6,1 g (58%) de 8-hidróxi3,4~di”hidrobenzo[b]tiepin~5(2H)~ona (Ia18) come urn pó bege. LC/MS (m/z, MH+): 195 intermediário (lai 9). 5OxO2,3,4,5~tetrahidrobenzo[b]tiepin~8~il pivalato o
[00605] A uma solução de 8-hidróxi-3,4-di-hidrobenzo[b]tiepin-5(2H)ona (ia18) (6,1 g; 31,45 mmol), em acetona (250 ml), foi adicionado carbonato de potássio (carbonato de potássio (4,35 g ; 31,45 mmol) e cloreto de pivaloila (3,87 ml ; 31,45 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 85/15; v/v) para dar 5,64 g (64%) de 5“OxO2,3,4,5tetra“hidrobenzo[b]tiepin~8~ il pivalato (Ia19) como um sólido creme. LC/MS (m/z, MH+): 279 intermediário (ib12). 5-(((trifluorometíl)sulfonil)óxi)~2,3-di~ hidrobenzo[b]tiepin-8“il pivalato [00606] A uma solução sob argônio de 5-oxo-2,3,4,5-tetra~ hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato (Ia19) (20 g; 71,85 mmol) em DCM (250 ml) e piridina (9,08 ml; 107,77 mmol), foi adicionado em gotas anidrido trifluorometanossulfônico (24,42 ml; 143,70 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas depois despejada em gelo e dividida entre água e DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O
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207/325 resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 80/20; v/v) para dar 29,5 g (100%) de 5“(((trifluorometil)sulfonil)óxi)~2,3“dihidrobenzo[b]tiepin-8“il pivalato (Ib12) como um óleo incolor. LC/MS (m/z, MH+): 411 Intermediário (If11). (S)-5-(4-((1 ”(3“fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)2,3”di~hidrobenzo[b]tiepin”8”il pivalato o
[00607] A uma solução sob argônio de 5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)2,3-di~hidrobenzo[b]tiepin-8-ií pivalato (Ib12) (29,5 g; 71,88 mmol), (S)~ 1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (29,07 g; 79,06 mmol), em dioxano (250 ml) e água (50 ml), foi adicionado CS2CO3 (46,88 g; 143,75 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com 0 borbulhamento de argônio na solução por 10 minutos depois [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (2,93 g; 3,59 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 98/03; v/v) para dar 18,9 g (54%) de (S)-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)~2,3“di~hidrobenzo[b]tiepin8“il pivalato (If11) como um óleo marrom. LC/MS (m/z, MH+): 484 Intermediário (Ig19). bromidrato de (S)-4-bromO“5“(4((1(3~ fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)~2,3“di~hidrobenzo[b]tiepin8“il
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[00608] A uma solução sob argônio de (S)-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato (Ifii) (8,11 g; 15,93 mmol), em THF (250 ml) foi adicionado tribrometo de piridínio (5,94 g; 16,73 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3,5 horas em temperatura ambiente. Depois do controle de LC/MS, a reação não estava completa. A adição de 0,6 g de tribrometo de piridínio. Depois de 48 horas de agitação em temperatura ambiente, a adição de 0,6 g de tribrometo de piridínio. Depois de 24 horas adicionais de agitação em temperatura ambiente a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. A adição de NaHCCh concentrado e uma mistura de DCM/MeOH 90/10. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para dar 6,42 g (69%) de (S)-4bromO5(4-((1~(3fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)fenil) 2,3di“hidrobenzo[b]tiepin-8il pivalato 0g19) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 562 intermediário (ig20). (S)~4~bromo~5~(4((1~(3fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)fenil)2,3-di“hidrobenzo[b]tiepin8Ol
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209/325 [00609] A uma solução de (S)-4-bromo-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-2,3-di-hídrobenzo[b]tíepin-8-il pivalato (Ig19) (3,27 g ; 5,81 mmol) em MeOH (80 ml), foi adicionado NaOH 5N (5 ml ; 25,00 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente e o pH foi ajustado até 7 com 5 ml de HO 5N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 98/05; v/v) para dar 2,14 g (77%) de (S)~4~bromo5(4~((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3~il)óxi)fenil)2,3”di hidrobenzo[b]tiepin-8-ol (Hg20) como um sólido bege. LC/MS (m/z, ΜΗΓ): 478
Intermediário (ia20). 7Hidróxi~3,4di“hidrO“2H“benzo[b]tiepin5Ona o
HO.
[00610] Uma solução de 7~metóxi~3,4~dihidrobenzo[b]tiepin~5(2H)~ ona (5 g ; 24,01 mmol) em HBr aquoso 47% (50 ml) e ácido acético (25 ml) foi agitada mecanicamente a 115Ό por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e dividida entre água (100 ml) e DCM (200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre coluna hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 3,64 g (78%) de 7-hidróxi-3,4-di-hidrobenzo[b]tiepin-5(2H)-ona (la20) como um pó bege. LC/MS (m/z, MH+): 195 intermediário (Ia21). 5-oxO2,3,4,5tetra-hidrobenzo[b]tiepin--7”il pivalato
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[00611 ] A uma solução de 7-hidróxi“3!4-di“hidrobenzo[b]tiepin-5(2H)~ ona (ia20) (3,64g; 18,74 mmol), em acetona (180 ml), foi adicionado carbonato de potássio (2,72 g; 19,68 mmol) e cloreto de pivaloíla (2,42 ml; 19,68 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptane em EtOAc (100/0 a 70/30; v/v) para dar 4,78 g (91%) de 5OxO2,3,4,5tetrahidrobenze[b]tiepin~7~il pivalato (Ia21) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 279 intermediário (Ib13). 5“(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,3“dl· hidrobenzo[b]tiepin-7-il pivalato
[00612] A uma solução sob argônio de 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-7“il pivalato (ia21) (5 g; 17,96 mmol) em DCM (157 ml) e piridina anidra (2,27 ml; 26,94 mmol), resfriada a 5Ό, foi adicionado em gotas anidrido trifluorometanossulfônico (6,10 ml; 35,92 mmol). A mistura de reação, uma suspensão espessa foi agitada em temperatura ambiente por 24h. A adição de gelo e a divisão entre água e DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano em DCM (80/20 a 40/60; v/v) para dar 4,3 g (58%) de 5(((trifluorometil)sulfonil)óxi)”2,3di“hidrobenzo [b]tiepin-7-il pivalato (Ib13). LC/MS (m/z, MH+): 411 [00613] intermediário (ΗΊ2). (S)-5-(4~((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3“
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211/325 il)óxi)fenH)253~cH-hidrobenzo[b]tiepm-7-H pivalato
[00614] A uma solução sob argônio de 5-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)2,3-di-hidrobenzo[b]tiepin-7-il pivalato (Ib13) (4,3 g; 10,48 mmol), (S)-1(3“fluoropropi!)~3“(4(4,4,5,5tetrameti!”1,3,2-dioxaborolan-2il)fenóxi)pirrolidina (1) (3,66 g ; 10,48 mmol), em dioxano (30 ml) foram adicionados [1 ,T~bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (901 mg ; 1,05 mmol) e solução aquosa de CS2CO3 1.5 M (14 ml ; 20,95 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada a uma mistura de água (500 ml) e EtOAc (400ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada em celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 97/03; v/v) para dar 2,6 g (51%) de (S)-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)fenil)~2,3-di~hidrobenzo[bj tiepin~7~il pivalato (If12) como um óleo marrom. LC/MS (m/z, MH+): 484 intermediário (Ig21). (S)-4-bromo-5-(4-((1(3-fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)“2,3-di~hidrobenzo[b]tiepin7il pivalato
[00615] A uma solução sob argônio de (S)-5-(4-((1-(3
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212/325 fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)~2,3-di~hidrobenzo[b]tiepin-7-il pivalato (If12) (2,6 g; 5,38 mmol), em THF (30 ml) foi adicionado tribrometo de piridinio (1 g ; 5,62 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. A adição de água (30 ml) e EtOAc (50 ml) depois, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O merengue obtido foi purificado por cromatografia rápida eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 97/03; v/v) para dar 2 g (66%) de bromidrato de (S)4-bromo-5-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenii)-2,3-dihidrobenzo[b]tiepin-7-il pivalato (Ig21). LC/MS (m/z, MH+): 562 intermediário (Ig22). (S)4bromO“5“(4“((1“(3“fluoropropil)pirrolidin-3 il)óxi)fenil)-2,3di~hidrobenzo[b]tiepin-7-ol
[00616] A uma solução de bromidrato de (S)-4-bromo-5-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin”3”il)óxi)fenil)2,3~dihidrobenzo[b]tiepin~7~il pivalato (Ig21) (2,0 g; 3,11 mmol) em MeOH (60 ml), foi adicionado NaOH 8N (2,7 ml; 21,60 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente e o pH foi ajustado até 7 com HCI 12N. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 96/04; v/v) para dar 1,26 g (85%) de (S)~4~bromo“5“(4((1(3“fluoropropil)pirrolidin3“il)óxi)fenil)-2,3di hidrobenzo[b]tiepin-7-ol (Ig22). LC/MS (m/z, MH+): 478
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213/325 intermediário hídronaftalen-1-il)fenol
4-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-3,4-di-
[00617] Em um frasco de microondas de 10-20ml foi colocada uma mistura de 4-(2-bromo-7~metóxi-3,4di-hidronaftalen~1~il)fenol (Id1) (500 mg; 1,51 mmol), ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico (263 mg; 1,51 mmol), CS2CO3 (1,03 g; 3,17 mmol), dicloreto de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno~paládio(ll) DCM complexo (129.8mg ; 150,96gmol) e 1,4-dioxano (10 ml) / água (2.5 ml). O argônio foi borbulhado durante 5 min e a mistura de reação foi irradiada sob radiação micro-ondas por 2h00 a 120X3. A mistura de reação foi resfriada e extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de n-heptano em EtOAc (90/10 a 70/30; v/v), para dar 686 mg de 4(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-3,4di-hidronaftalen-1 -il)fenol (Ii1) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 381 intermediário (ÍJ1). trifluorometanossulfonato de 4-(2-(2-cloro-4fluorofenil)-7-metóxi3,4-di~hidronaftalen~1-il)fenila
[00618] A uma mistura de 4-(2-(2ClorO4fluorofenil)7metóxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (H1) (686 mg ; 1,80 mmol) e piridina (349,6 μΙ ; 4,32 mmol) em DCM (20 ml) a 0Ό, foi adicionado em gotas anidrido
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214/325 trifluorometanossulfônico (727,3 μΙ ; 4,32 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0Ό, e 1,5 horas em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em gelo e a mistura resultante foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 854 mg (92%) de thfluorometanossulfonato de 4”(2-(2Cloro-4--fluorofenil)--7 metóxi”3,4~dihidronaftalen1il)fenila (Ij1) como um óleo laranja, que foi usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 512 intermediário (ik1). (S)--terc-butil 3-((4(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-7metóxi-3,4“di-hidronaftalen-1-il)fenil)amino)pirrolidina-1-carboxilato
[00619] Em um frasco de micro-ondas foi colocada uma mistura de trifluorometanossulfonato de 4”(2-(2~cloro~4~fluorofenil)~7~metóxi~3,4-di” hidronaftalen-1 -il)fenila (Ij1) (265 mg ; 516,7 pmol), (S)-terc-butil 3aminopirrolidina-1-carboxilato (289 mg ; 1,55 mmol), CS2CO3 (508 mg ; 1,55 mmol), acetato de paládio(ll) (12 mg ; 51,67 pmol) e (9,9-dimetil9H-xandepQÍse-4s5“diyl)bís(dif-enilfosfina) (42 mg ; 72,33 pmol) em 1,4dioxano (16 ml). O argôniofoi borbulhado durante 10 min e a mistura de reação foi irradiada sob radiação de microondas por 2 horas a 140X2 A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e silica (40-60 pm) (4 g) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo sólido foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de n-heptano e EtOAc (80/20; v/v), para dar 165 mg (58%) de (S)-terc-butil 3-((4~(2”(2-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-3,4~dl· hidronaftalen-1-il)fenil)amino)pirrolidina1Carboxilato (Ük1) como um sólido amarelo pálido. LC/MS (m/z, MH+): 549
Intermediário (111). Cloridrato de (S)-N~(4(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-7
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215/325 metóxi~3,4-di-hidronaftalen-1 -il)fenil)pirroHdin-3-amina
I NH CIH
Hl·; '''7
F [00620] A uma solução de (Sj-terc-butil 3~((4-(2(2~cloro~4~ fluorofenil)”7”metóxi“3,4di~hidronaftalen-1il)fenil)amino)pirroHdina-1carboxilato (Ik1) (156 mg; 284,11 pmol) em DCM (4,2 ml), foi adicionado em gotas uma solução de ácido clorídrico (1M) em éter (2,84 ml ; 2,84 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dissolvida com MeOH e concentrada sob pressão reduzida para dar 114 mg (89%) de cloridrato de (S)“N~(4(2”(2“ClorO“4“fluorofenil)~7~metóxi“3,4”dihidronaftalen-1iljfeniljpirrolidin-S-amina (111) como um sólido amarelo pálido que foi usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 449 intermediário (ÍI2). (S)-7-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-3ilamino)fenil)-5,6-di-hidronaftalen-2-ol
[00621] A uma suspensão de cloridrato de (S)N“(4“(2(2Cloro-4 fluorofenil)“7“metóxi3,4“di-hidronaftalen~1il)fenil)pirrolidin~3-am!na (111) (113 mg ; 232,79 pmol) em DCM (3,5 ml) a 0Ό, foi adicionada em gotas solução de tribrometo de boro 1M (698,4 μΙ, 698,4 pmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0Ό. A m istura de reação foi tratada em gelo, e o pH foi ajustado até 8 com a adição de hídrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída (3x) com DCM (5%
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MeOH) e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 79 mg (72%) de (S)7(2“ClorO“4“fluorofenil)“8“(4(pirrolidin3ilamino)fenil)-5,6di hidronaftalen-2-ol (II2) como um sólido marrom. LC/MS (m/z, MH+): 435 intermediário (Ia22). 5~oxo~6,7,8,9~tetra~hidrO5H~benzo[7]anulen-2-il
2,2” dimetilpropanoato [00622] A uma solução de 2-hidróxi6,7,8,9~tetra-hidrO5H~ benzo[7]anulen-5-ona (1,52 g; 8,63 mmol), em acetona (60 ml), foi adicionado K2CO3 (1,19 g; 8,63 mmol) e cloreto de pivaloíla (1,06 ml; 8,63 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptane em EtOAc (100/0 a 85/15; v/v) para dar 1,55 g (69%) de 5-oxo~ 6,7,8,9“tetrahidrO“5H“benzo[7]anulen~2~il 2,2-dimetilpropanoato (Ha22) como um óleo incolor. LC/MS (m/z, MH+): 261 intermediário (ib14). G-ítrifluorometanosulfonilóxíHSJ-di-hídro-SHbenzo[7]anulen~3~il 2,2-dimetilpropanoato
[00623] A uma solução de 5-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoato (Ia22) (15 g; 57,62 mmol) em DCM (500 ml) foram adicionados em gotas sob argônio piridina (7,28 ml ; 86,43 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (19,58 ml ; 115,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2
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217/325 horas e gelo (200 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar 22 g (97%) de 9(trifluorometanosulfonilóxi)-6,7-di hidrO“5Hbenzo[7]anulen3il 2,2-dimetilpropanoato (Ib14) como um sólido branco. LC/MS (m/z, MH ): 391
Intermediário (Ic2). 9~(4”hidroxifenil)-6,7~dihidrO5Hbenzo[7]anulen~ 3~il pivalato [00624] A uma mistura de 9(trifluorometanosulfonilóxi)”6,7~dihidro 5H~benzo[7]anulen-3-il 2,2~dimetilpropanoato (Ib14) (6,925 g ; 17,65 mmol), ácido (4-hidroxifenil) borônico (2,73 g; 19,41 mmol) e [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (1,52 g; 1,76 mmol) em dioxano (60 ml), foi adicionada em gotas uma solução de CS2CO31,5 M (23,6 ml ; 35,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. Água (60 ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de EtOAc e n-heptano (10/90; v/v) para dar 2,84 g (48%) de 9-(4hidroxifenil)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Ic2) como um sólido amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 337
Intermediário (Im1). 9~(4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)fenil)-6,7di~hidro~ 5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato
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[00625] A uma mistura de 9-(4~hsdroxifenil)6s7~di-hidro-5Hbenzo[7]anulen-3-il pivalato (Ic2) (2,84 g ; 8,44 mmol) e piridina (1,64 ml ; 20,26 mmol) em DCM (90 ml) a 0Ό, foi adicionado em gotas anidrido trifluorometanossulfônico (3,41 ml ; 20,26 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Gelo foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 4,05 g de um sólido amarelo. O resíduo sólido foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de n-heptano e EtOAc (98/2; v/v), para dar 2,16 g (55%) de 9-(4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)fenil)-6,7-di-hidro5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Im1) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 469 intermediário (S)-terc-butil 3~((4-(3”(pivaloil0xi)“6,7-di-hidrO5H benzo[7]anulen9il)fenil)amino)pirrolidina~1 -carboxilato [00626] Em um frasco de microondas, uma mistura de 9-(4(((trifluorometil)sulfonil)óxi)fenil)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Im1) (1,71 g ; 3,65 mmol), (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-lcarboxilato (2,04 g; 10,95 mmol), CS2CO3 (3,59 g ; 10,95 mmol), acetato de paládio(ll) (84 mg, 365 pmol) e (O^-dimetil-OH-xandepoise-Aõdiil)bis(difenilfosfina) (296 mg, 511 pmol) em 1,4-dioxano (85 ml) foi
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219/325 agitada a 140rC por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e silica (40-60pm) (7g) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo sólido foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com um gradiente de n-heptano em EtOAc (90/10 a 85/15; v/v), para dar 1,05 g (57%) de (S)-terc-butil 3-((4~(3-(pivaloilóxi)-6,7-di-hidro~5H~benzo[7]anulen-9il)fenil)amino)pirrolidina~1~carboxilato (In1) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, Mh-T): 505 intermediário (Io1). (S)-9-(4-pirrolidin-3“ilamino)fenil)-6,7-di-hidrO“5Hbenzo[7]anulen-3”il pivalato ,NH [00627] A uma solução de (S)-terc-butil 3((4-(3-(pivaloilóxi)-6,7-dl· hidrO“5Hbenzo[7]anulen~9il)fenil)amino)pirrolidina-1 -carboxilato (In 1) (1,33 g; 2,64 mmol) em DCM (36 ml), foi adicionado em gotas um HCI 1M em éter (26,3 ml; 26,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, sob argônio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar 1,07 g de um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em DCM/MeOH: 95/5 (v/v) e tratado com uma solução de hidrogenocarbonatos de sódio. Depois da decantação e separação, a fase aquosa foi extraída com DCM (5% MeOH). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 912 mg (85%) de (S)9(4-pirrolidin-3-ilamino)fenil) 6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Io1) como um óleo amarelo, que foi usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 405 [00628] intermediário (!pí). (S)-9-(4-((1-(3-fluoropropil)pirroiidin-3il)amino)fenil)-6,7-di-hidro~5H~benzo[7]anulen-3-il pivalato
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[00629] A uma solução de (S)-9-(4-pirrolidin-3-ilamino)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Io1) (912 mg; 2,25 mmol) em DMF (41 ml), foram adicionados carbonato de potássio (234 mg; 1,69 mmol) e 1-iodo-3-fluoropropano (254,9μΙ; 2,37mmol). A mistura de reação foi agitada por 1h15mn a 70Ό. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água (60ml) e extraída com EtOAc. Depois da decantação, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (97/3; v/v), para dar 833 mg (80%) de (S)-9-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)amino)fenil)6,7-di“hidro-5H“benzQ[7]anulen-3il pivalato (Ip1) como um óleo laranja. LC/MS (m/z, MH+): 465
Intermediário (Iq1). (S)-8-bromo-9(4-((1(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)amino) fenil)-6,7-dihidro-5Hbenzo[7]anulen-3-il pivalato [00630] A uma solução de (S)-9-(4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3“ il)amino)fenil)--6,7-di“hidro--5H“benzo[7]anulen-34l pivalato (Ip1) (400 mg ; 860,9 pmol) em THF (8 ml) a 0Ό, foi adicionado tribrometo de piridínio (238,6 mg ; 671,5 pmol). A mistura de reação foi agitada por 25 min a -10Ό. A mistura de reação foi despejada sobre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com DCM. A fase orgânica foi
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221/325 seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar uma resina amarela (450 mg) que foi purificada através da cromatografia rápida eluindo com EtOAc, para dar 242 mg (52%) de (S)8-bromo-9-(4((1(3-fluoropropil)pirrolidin3il)amino)fenil)6,7“di-hidrO“ 5H-benzo[7]anulen~3~il pivalato (Iq1) como uma resina. LC/MS (m/z, MH+): 544 intermediário (iq2). (S)~8~bromo~9~(4((1 ~(3~f! uoropropi i )pi rroiidi n~3~ il)amino)fenil)~6,7di“hidrO“5H“benzo[7]anulen3Ol [00631] Uma solução de (S)-8-bromo-9-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin3il)amino)fenil)6!7“dihidrO”5H-benzo[7]anulen“ 3-il pivalato (Iq1) (280 mg, 515 pmol) em MeOH (7 ml) e hidróxido de sódio 5M (443 pl; 2,22 mmol) foi agitado por 20 min em temperatura ambiente. O ácido clorídrico aquoso 5M (0,42 ml) foi adicionado para ajustar o pH até 7/8. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido esbranquiçado que foi tomado com DCM/MeOH: 95/5(v/v) e, depois da filtração, parcialmente concentrado sob pressão reduzida. A solução concentrada foi purificada através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (96/4; v/v), para dar 214 mg (90%) de (S)8bromo“9“(4“((1-(3“fluoropropil)pirrolidin3 il)amino)fenil)-6,7dihidro~5H-benzo[7]anulen3“Ol (Iq2) como uma resina. LC/MS (m/z, MH+): 459
Reagente 2a. (S)-'2-((T-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)-5-iodopiridina
Etapa 1. (S)--1--(3-fluoropropil)pirrolidin--3--ol
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F [00632] Uma suspensão de (S)-3“hidroxipirrolidina (5 g; 56,82 mmol), bromofluoropropano (9,28 g; 62,5 mmol), carbonato de potássio (23,56 g; 170,45 mmol) e acetonitrila (50 ml) foi agitada a 50Ό por 8h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, a adição de DCM (200 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 6,7 g (80 %) de (S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3~ol como um óleo amarelo pálido. LC/MS (m/z, MH+): 148
Etapa 2. (S)-2-((1~(3-fluoropropil)pirrolidin~3-il)óxi)-5-iodopiridina (2a)
[00633] Uma mistura de (S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-ol (1 g; 6,79 mmol), 2fluoro“5“iodopiridina (1,75 g; 7,47 mmol), hidreto de sódio (815 mg; 20,38 mmol) e DMF (24 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A adição de EtOAc (100 ml) e solução saturada de NH4CI (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de heptano e EtOAc (50/50; v/v) para dar 1,25 g (53 %) de (8)-2-((1 ~(3-fluoropropil)pirrolidin~ 3-il)óxi)~5~iodopiridina (2a). LC/MS (m/z, MH+): 351
Intermediário (Ir1). 9-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)~6,7-dl· hidro~5H”benzo[7]anulen-3-il pivalato
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223/325 [00634] Uma suspensão de 9-(((thfluorometil)sulfonil)óxi)-6,7di hidrO“5Hbenzo[7]anulen3H pivalato (Ib14) (1 g; 2,55 mmol), bis trifenilfosfina cloreto de paládio (90 mg ; 0,13 mmol), trifenilfosfina (41 mg ; 0,15 mmol), bis(pinacolato)diboro (647 mg ; 2,55 mmol) e fenolato de potássio (505 mg; 3,82 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 55Ό por 24 horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a adição de EtOAc e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de DCM em heptano (80/20 a 60/40; V/V) para dar 616 mg (65 %) de 9“(4,4,5,5“tetrametil-1,3,2dioxaborolan~2~il)6,7“di~hidrO“5H benzo[7]anulen-3~il pivalato (Ir1). LC/MS (m/z, MET): 371 intermediário (is1). (8)-9-(6-(( 1 (3“fluoropropil)pirrolidin-3”il)0xi)piridin~ 3~il)6,7di-hidrO5H~benzo[7]anulen“3“il pivalato
[00635] A uma solução de 9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2“ il)-6,7di-hidrO5H~benzo[7]anulen“3“il pivalato (Ir1) (500 mg; 1,35 mmol) e (S)-2-((1 -(3~fluoropropil)pirro!idin-3-il)óxi)~5~iodopindina (2a) (520 mg ; 1,49 mmol), em dioxano (7 ml) foram adicionados sob argônio [1,1’~bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (104,00 mg ; 0,14 mmol) e uma solução de CS2CO31.5 M (3,60 ml ; 5,40 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora a 80Ό. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a adição de EtOAc e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia
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224/325 em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 6%; V/V) para dar 503 mg (80%) de (S)-9-(6-((1-(3-fluoropropil)pirroiidin-3il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Is1). LC/MS (m/z, MH+): 467 intermediário (It1). (S)8bromo-9-(6-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)pindin~3~il)-6,7-di~hidro-5H~benzo[7]anulen-3-il pivalato [00636] A uma solução de (S)-9-(6-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (is1) (500 mg; 1,07 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado tribrometo de piridinio (420 mg; 1,18 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e 20 ml de EtOAc e 5 ml de água foram adicionados seguido por 5 ml de hidróxido de sódio 32%. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar 584 mg (99%) de (S)-8-bromo-9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin3il)-6,7di-hidrO5H~ benzo[7]anulen-3-il pivalato (It1). LC/MS (m/z, MH+): 545 intermediário (Π2). (S)-8-bromo-9-(6-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-H-benzo[7]anulen-3-ol
HO' [00637] A uma solução de (S)-8-bromo-9-(6-((1-(3Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 242/374
225/325 fluoropropil)pirroHdin3“il)óxi)pindin3il)“6,7di~hidrO5H~ benzo[7]anulen~3-il pivalato (It1) (584 mg; 1,07 mmol) em MeOH (10 ml), foi adicionado NaOH 2N (1 ml; 8,00 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente e 8 ml de HCL 1N foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM e EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 05%; V/V) para dar 277 mg (56%) de (S)-8-bromo-9--(6“ ((1 -(3fluoropropil)pirrolidin“3“il)óxi)piridin~3il)“6,7dihidro~5H~ benzo[7]anulen~3~ol (It2). LC/MS (m/z, MH+): 462
Intermediário (Ia23). 1 ”fluorO“2“hidróxi6,7,8,9-tetra“hidrO5H~ benzo[7]anulen-5-ona
HO [00638] A uma solução de 1~fluorO2metóxi6,7,8,9~tetrahidro--5H~ benzo[7]anulen~5~ona (6,2 g; 29,8 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado AlCh (4,76 g; 35,7 mmol). A suspensão marrom foi agitada por 1 hora a 90Ό. Depois do resfriamento até a tem peratura ambiente, a mitura quente foi despejada em 900 g de água gelada. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água, HCI aquoso 0,1 N e seco para dar 5,3 g (92%) de 1 ~fluorO2hidróxi“6,7,8,9“tetra“hidro-5H“benzo[7]anulen~5ona (Ia23) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 195
Intermediário (Ia24). 1fluorO“5~oxo-6,7,8,9~tetra“hidrO5H~ benzo[7]anulen-2-il 2,2-dimetilpropanoato
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[00639] A uma solução de 1fluoro~2~hidróxi-6,7,8i9tetra~hidro-5H~ benzo[7]anulen~5-ona (Ia23) (5,3 g; 27,3 mmol) em acetona (150 ml) foram adicionados K2CO3 (3,77 g; 27,29 mmol) e cloreto de pivaloíla (2,29 g / 3,36 ml, 27,3 mmol). A suspensão laranja foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e depois lavados com acetona (10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. EtOAc (100 ml) e água foram adicionados ao resíduo obtido. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 7,2 g (95%) de l-fluoro-5oxo-ôJ^^-tetra-hidro-õH-benzonanulen^-il^^-dimetilpropanoato (ia24) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 279 intermediário (!b15). 4-fluoro-9-(trifluorometanosulfonilóxi)-6,7-di hidrO5Hbenzo[7]anulen-3“il 2,2-dimetilpropanoato
[00640] A uma solução de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H benzo[7]anulen-2-il-2,2-dimetilpropanoato (Ia24) (2,05 g; 7,37 mmol) em
DCM (50 ml) foram adicionados sob argônio piridina (0,93 ml; 11,05 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (2,5 ml; 14,73 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e gelo (100 g) foi adicionado. As fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com
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DCM para dar 2,5 g (83%) de 4”fluoro-9“(trifluorometanosulfonilóxi)”6,7 dihidro-5Hbenzo[7]anulen3“il2,2~dimetilpropanoato (ib15) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 411 intermediário (ir2). 4-fhjoro-9-(4,4,5,5-tetrametri-1,3,2-dioxaborolan~2~ il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato [00641] Uma suspensão de 4-fluoro-9-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (ib15) (1,6 g; 3,90 mmol), bis(trifenilfosfina) dicloreto de paládio(ll) (138 mg; 0,195 mmol), trifenilfosfina (62 mg; 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (990 mg; 3,90 mmol) e fenolato de potássio (773 mg; 5,85 mmol) em tolueno (4 ml) foi agitada a 60Ό por 4 horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de DCM em heptano (80/20 a 50/50; V/V) para dar 1,09 g (72%) de 4“fluorO“9(4,4,5,5tetrametil1,3,2~dioxaborolan~2~il)~6,7-di“ hidro~5Hbenzo[7]anulen”3”il pivalato (Ir2). LC/MS (m/z, MH+): 389 intermediário (Is2). (S)-4~fluorO9(6”((1(3-fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)piridin-3“il)6,7di“hidrO5H“benzo[7]anulen-3-il pivalato
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228/325 [00642] A uma solução de 4fluoro-9-(4,4,5,5“tetrametil~1,3,2dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3~ÍI pivalato (Ir2) (1,08 g; 2,78 mmol) e (S)-2-((1-(3-fluoropropil)pirrOlidin-3-il)óxi)-5iodopiridina (2a) (1,07 g ; 3,06 mmol), em dioxano (20 ml) foi adicionado sob argônio [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (129 mg, 0.17 mmol) and uma solução de CS2CO3 1.5 M (7.4 ml, 11.12 mmol). A mistura de reação foi agitada poruma hora at 80Ό. Depois do resfriamento até a temperatura a mbiente, EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente deMeOH em DCM (2 to 6%; V/V) para dar 1.35 g (100 %) of (S)4fluoro9(6((1(3fluoropropil)pirrolidin“3“il)óxi)piridin3il)6,7“di hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Is2). LC/MS (m/z, MH+): 485 Intermediário (Üt3). (S)-8-bromo-4-fluoro-9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi) pindin~3~il)-6,7-di~hidro~5H~ benzo[7]anulen-3-il pivalato
[00643] A uma solução de (S)-4-fluoro-9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di~hidro-5H~ benzo[7]anulen~3~il pivalato 0s2) (1,35 g; 2,79 mmol) em THF (40 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (891 mg; 2,79 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e 60 ml de EtOAc e 20 ml de água foram adicionados seguido por uma solução concentrada de NaHCOs até 0 pH7. A fase orgânica foi seca sobre
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229/325 sulfato de magnésio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar 1,1 g (74%) de (S)“8-bromo-4-fluoro-9“(6“((1-(3“fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi )piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (It3). LC/MS (m/z, MH+): 563 intermediário (lt4). (S)-8-bromo-4-fluoro-9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi) piridin3il)-6,7~di-hidrO5Hbenzo[7]anulen-3”Ol
[00644] A uma solução de (S)-8-bromo-4-fluoro-9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidín-3-il)óxi)pindin-3-íl)-6,7-di-hidro-5Hbenzo[7]anulen-3-il pivalato (H3) (1,2 g; 2,13 mmol) em MeOH (30 ml), foi adicionado NaOH 2N (5,4 ml; 10,8 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente e 3 ml de HCI 4N foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM e EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 05%; V/V) para dar 459 mg (45%) de (S)-8-bromo-4-fluoro9-(6-((1-(3~fluoropropil)pi rrolidin3il)óxi)pi ridin”3”il)~6,7di~hidro~5H” benzo[7]anulen~3~ol (It4). LC/MS (m/z, MH+): 479 intermediário (ir3). 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzo [b]tiepin-8-il pivalato
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[00645] Uma suspensão de 5-(((trifluorometil)suÍfonil)óxi)--2,3--dihidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato (!bi2) (2,8 g ; 6,82 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,24 g ; 0,34 mmol), trifenilfosfina (0,11 g ; 0,41 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,73 g ; 6,82 mmol) e fenolato de potássio (1,35 mg ; 6,82 mmol) em tolueno (60 ml) foi agitada a 58Ό por 30 minutos. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de DCM em heptano (0 a 40% ; V/V) para dar 2,05 g (77%) de 5”(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3”dihidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato (Ir3). LC/MS (m/z, MH+): 389 Intermediário (Is3). (8)-5-(6-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin--3--il)óxi)piridin·· 3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato
[00646] A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-2,3-di-hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato (ir3) (2 g; 4,64 mmol) e (S)-2((1 “(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-iodopiridina (2a) (1,79 g; 5,1 mmol), em dioxano (50 ml) foi adicionado sob argônio [1,1’
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231/325 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (0,36g; 0,46 mmol) e uma solução de CS2CO3 (4,53g; 13,91 mmol) em água (10 ml). A mistura de reação foi agitada por uma hora a 60Ό. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre água e DCM. A fase aquosa foi lavada duas vezes com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 5%; V/V) para dar 2,37 g (100%) de (S)-5-(6-((1 -(3fluoropropil)pirrolidin~3-il)óxi)piridin-3-il)2,3“di hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato (Is3). LC/MS (m/z, MH+): 485 Intermediário (Π5). (S)-4-bromO5-(6-((1 (3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato
[00647] A uma solução de (S)-5-(6-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato (Is3) (2,37 g; 3,42 mmol) em THF (250 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (1,34 g; 3,77 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente e água (100 ml) foi adicionada. O pH foi ajustado até 7 com uma solução concentrada de NaHCCh. A fase aquosa foi lavada com 3 vezes com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. As fases orgânicas foram evaporadas sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 5%; V/V) para dar 1,68 g (87%) de (S)-4-bromo-5-(6-((1-(3
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232/325 fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin~3~il)-2,3~di~hidrobenzo[b]tiepin-8-il pivalato bruto (It5) o qual será usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 563 intermediário (Π6). (S)~4~bromo~5~(6((1”(3fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)piridin-3-il)-2,3-di-hidrobenzo[b]tiepin-8-ol
[00648] A uma solução de (S)~4~bromO5(6-((1”(3 fluoropropil)pirrolidin3“il)óxi)piridin3il)“2,3di~hidrobenzo[b]tiepin8il pivalato (it5) (1,67 g; 2,37 mmol) em MeOH (24 ml), foi adicionado NaOH aquoso 2N (5 ml; 10,00 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 minutos em temperatura ambiente e foi adicionado HCI aquoso 5N para ajustar o pH. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada duas vezes com DCM/MeOH 95/05; V/V e EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 5%; V/V) para dar 0,93 g (82%) de (S)-4-bromo-5-(6-((1(3“fluoropropil)pirrolidin3il)óxi)piridin~3~il)2,3~dihidrobenzo[b]tiepin~8~ ol bruto (It6). LC/MS (m/z, MH+): 479
Reagente 2b. (S)5bromO“2“((1“(3“fluoropropil)pirrolidin--3 il)óxi)pirimidina
Br
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Etapa 1. (R)-1 -(3-fluoropropil)pirroiidin-3-oi
[00649] Uma suspensão de (R)-3-hidroxipirrolidina (5 g; 54,52 mmol), 1-fluoro-3-iodopropano (11,27 g; 59,97 mmol), carbonato de potássio (22,61 g; 163,57 mmol) e acetonitrila (50 ml) foi agitada a 50Ό por 4h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, a adição de DOM (200 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 5 g (62 %) de (R)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin3Ol como um óleo amarelo pálido. LC/MS (m/z, MH+): 148
Etapa 2. (S)-5~bromo-2-((1 ~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)pirimidina
[00650] Uma mistura de (R)-1 -(3“fluoropropil)pirrolidin-3-ol (1,53 g; 10,39 mmol), 5-bromo-2-hidroxipirimidina (1,74 g; 9,45 mmol), trifenilfosfina (4,25 g; 16,06 mmol), (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno1,2-dicarboxamida (2,91 g; 16,06 mmol) e THF (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18h. A adição de EtOAc (50 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/05; v/v) para dar 1,7 g (59 %) de (S)-5-bromo-2-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidina (2b). LC/MS (m/z, MH+): 204 Hntermediário 0s4). (3)-9-(2-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)pirimidin-5-il)-6!7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato
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[00651 ] A uma solução de 9-(4,4,5,5-tetrametil~1 ,3,2~dioxaborolan~2~ il)”6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen~3~il pivalato (Ir1) (300 mg ; 0,81 mmol) e (S)-5-bromo-2-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidina (2b) (246,42 mg ; 810,18 pmol), em dioxano (2 ml) foi adicionado sob argônio [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (40,00 mg ; 0,49 mmol) e uma solução de CS2CO31.5 M (2,16 ml ; 3,24 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora a 80Ό. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 6%; VA/) para dar 380 mg (100 %) de (S)-9-(2-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-5-il)-6,7-di~hidro5Hbenzo[7]anulen-3-il pivalato (is4). LC/MS (m/z, MH+): 468 intermediário (H7). (S)“8“bromO9(2-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3“ il)óxi)pirimidin-5-il)-6,7~di-hidro-5H-benzo[7]anulen~3~il pivalato
[00652] A uma solução de (S)-9-(2-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)pirimidin-5-il)-6,7~di-hidro-5H-benzo[7]anulen~3~il pivalato (is4)
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235/325 (100 mg; 0,21 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado tribrometo de pi rid into (288 mg; 0,82 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e 20 ml de EtOAc e 5 ml de água foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar 130 mg (98%) de sal de bromidrato de (S)~8~bromo~9“(2~((1(3~fluoropropil)pirrolidin3 il)óxi)pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (H7) que foi usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 546 Intermediário (Π8). (S)“8“bromo-9(2~((1 ~(3-fluoropropil)pirrolidin-3“ il)óxi)pirimidin5“il)6,7~di”hidrO“5Hbenzo[7]anulen~3-ol
HO [00653] A uma solução de sal de bromidrato de (S)“8“bromo-9(2-((1 (3fluoropropil)pirrolidin~3“il)óxi)pirimidin”5-il)6,7“di-hidrO“5H” benzo[7]anulen~3-il pivalato (It7) (130 mg; 0,21 mmol) em MeOH (5 ml), foi adicionado NaOH 2N (0,5 ml; 4 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente e 0,5 ml de HCI 1N foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 05%; V/V) para dar 70 mg (71%) de (S)-8-bromo-9-(2-((1-(3fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)pirimidirb5“il)6,7“di~hidrO“5H benzo[7]anulen~3~ol (It8). LC/MS (m/z, MH+): 462
Hntermediário (Iu1). 4“(6-hidroxipiridin-3-il)~2H“tiocromen--7--il pivalato
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[00654] Em uma mistura de 4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2Htiocromen~7~il pivalato (Ib4) (1,2 g ; 3,03 mmol) em 1,4-dioxano/água : 80/20 (v/v) (15 ml) foram adicionados 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolan-2-il)piridin2Ol (736 mg ; 3,33 mmol), CS2CO3 (2,10 g ; 6,45 mmol) e [1,1!-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (247 mg ; 302,7 pmol) e a mistura foi agitada a 120Ό por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e a silica Si60 (40-60 pm) (4,4 g) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo sólido foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com um gradiente de n-heptano em EtOAc (10/90; v/v) ao EtOAc puro, para dar 401 mg (39%) de 4-(6hidroxipiridin-3-il)-2H-tiocromen-7-il pivalato (Iu1). LC/MS (m/z, MH+): 342 intermediário (is5). (S)-4-(6-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin~ 3~il)-2H-tiocromen-7-il pivalato
[00655] A uma mistura de 4-(6-hidroxipiridin-3-il)-2H-tiocromen-7-il pivalato (Iu1) (455 mg ; 1,33 mmol), (R)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-ol (216 mg; 1,47 mmol) e trifenilfosfina (603 mg ; 2,27 mmol) em THF (11 ml), foi adicionado di-isopropil azodicarboxilato (446 pl ; 2,27 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4,5 horas em temperatura ambiente.
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Depois da finalização, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (99/1 a 98/2; v/v), para dar 339 mg (54%) de (S)4-(6“((1(3-fluoropropii)pirrolidin~3-il)óxi)piridin”3”il)2H tiocromen-7-il pivalato (Is5) como uma resina amarela. LC/MS (m/z, MH+): 471 intermediário (Π9). (S)-3-bromo-4-(6-((1 ~(3-f! uoropropi i )pi rrolidi n~3~ il)óxi)piridin-3“il)2H~tiocromen-7-il pivalato [00656] A uma solução de (S)-4-(6-((1 ”(3fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)pindin~3~il)2H“tiocromen“7“il pivalato 0s5) (336 mg, 714pmol) em DCM (7 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado tribrometo de piridínio (304 mg, 857 pmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Depois, ela foi lavada com água (2 ml) e salmoura (2 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e B (95/5 a 90/10; v/v) (B: DCM/MeOH/solução de amônia 7N em MeOH: 85/15/1; v/v) para dar 306 mg (78%) de (S)3bromo~4~(6”((1(3~ fluoropropil)pirrolidin”3”il)óxi)piridin3il)”2H~tiocromen~7~il pivalato (It9). LC/MS (m/z, MH+): 549 intermediário (Iti0). (S)3bromO“4(6“((1(3“fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)piridin-3-il)-2H-tiocromen-7-ol
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[00657] Uma solução de (S)-3-bromo~4~(6((1“(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin-3-il)-2H-tiocromen-7-il pivalato (It9) (336 mg; 611,5 pmol) em MeOH (7 ml) e hidróxido de sódio 2M (1,35 ml; 2,70 mmol) foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. O ácido clorídrico aquoso 2M foi adicionado para ajustar o pH para 6/7. A mistura foi extraída com DCM e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (95/5; v/v), para dar 300 mg (100%) de (S)-3-bromo-4-(6-((1-(3fluoropropil)pirroiidin3il)óxi)piridin”3”il)~2Htiocromen7Ol (It10) como um sólido marrom claro. LC/MS (m/z, MH+): 465
Intermediário (Ilu2). 4-(2hidroxipirimidin“5“il)-2Htiocromen--7il pivalato
[00658] A uma mistura de 4(((trifluorometil)sulfonil)óxi)~2H” tiocromen-7-il pivalato (Ib4) (1,5 g ; 3,78 mmol), pinacoléster de ácido 2hidroxipirimidina-5-borônico (973 mg; 4,16 mmol) e [1,1’bis(difenilfosfino)ferrocenojdicloropaládio(ll), complexo com DCM (154 mg ; 0,19 mmol) em dioxano (30 ml), foi adicionada em gotas uma solução de CS2CO3 1.5 M (10 ml, 15 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora a 100Ό. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, água (20 ml) e EtOAc (50 ml) foram adicionados.
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A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 05% ; V/V) para dar 200 mg (15%) de 4~(2hidroxipirimidin”5”il)2H tiocromen-7-il pivalato (Iu2) como um sólido bege. LC/MS (m/z, MH+): 343 intermediário (is6). (S)-4-(2-((1 ~(3fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)pirimidin~5il)“2Htiocromen~7~il pivalato [00659] A uma solução de 4~(2hidroxipirimidin5“il)2H~tiocromen~7~ il pivalato (Iu2) (200 mg; 0,584 mmol) em THF(5 ml), foram adicionados (R) -1 ”(3fluoropropil)pirrolidin~3~ol (95 mg; 0,642 mmol), (E)N1 ,N1 ,N2,N2-tetrametildiazenO1,2~dicarboxamida (173 mg; 0,993 mmol) e trifenilfosfina (263 mg; 0,993 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adicionados. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 05%; V/V) para dar 250 mg (91%) de (S) “4(2“((1~(3“fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)pirimidin~5il)“2Htiocrornen~ 7-il pivalato (Is6). LC/MS (m/z, MH+): 472 intermediário (it11). sal de bromidrato de 3-bromo-4-(2-{[1--(3“ fluoropropil)pirrolidin3il]óxi}pirimidin~5~il)2H-tiocromen--7”il 2,2dimetilpropanoato
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[00660] A uma solução de (S)-4-(2-(( 1-(3-fluoropropil)pírrolídin-3il)óxi)pinmidin-5-íl)-2H-tiocromen-7-il pivalato (Is6) (250 mg; 0,53 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (288 mg; 0,82 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e 2 ml de água foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar 300 mg (90%) de sal de bromidrato de 3-bromo-4-(2-{[1-(3 fluoropropil)pirrolidin3il]óxi}pirimidin~5~il)2H-tiocromen”7”il 2,2dimetilpropanoato (It11) que foi usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 550 intermediário (S)3bromo“4“(2“((1(3“fluoropropil)pirrolidin3il)óxi)pirimidin”5”il)~2Htiocromen7Ol
[00661] A uma solução de sal de bromidrato de 3-bromo-4-(2-{[1-(3fluoropropil)pirrolidin3iljóxi}pirimidin~5~il)2H-tiocromen”7”il 2,2dimetilpropanoato (It11) (300 mg; 0,48 mmol) em MeOH (5 ml), foi adicionado NaOH 2N (1 ml, 8 mmol). A mistura de reação foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente e 2 ml de HCI 1N foram adicionados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo tomado em DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada
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241/325 sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 05% ; V/V) para dar 170 mg (69%) de (S)-3-bromo-4-(2-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin3~il)óxi)pirimidin5il)~2H”tiocromen~7~ol (It12). LC/MS (m/z, MH+): 466 Reagente 2a’. (S)-terc-butil 3~((5-bromopirazin2il)óxi)pirrolidina”1” carboxiiato
Br [00662] Uma mistura de (R)-1-N”Boc-3-hidroxipirrolidina (5g; 25,90 mmol), 5-bromopirazin-2-oi (5,44 g; 31,08 mmol), trifenilfosfina (8,15 g; 31,08 mmol), (E)-N1 ,N1 ,N2,N2~tetrametildiazenO1,2-dicarboxamida (6,12 ml; 31,08 mmol) e THF (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 24h. Depois da adição de EtOAc e água, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (98/02; v/v) para dar 7,4 g (83%) de (S)terCbutil 3-((5“bromopirazin~2~il)óxi)pirrolidina“1“ carboxiiato (2a!). LC/MS (m/z, MH+): 344 intermediário (Ivi). 6“bromO2metóxi”6,7,8,9-tetrahidrO“5H” benzo[7]anulen-5~ona [00663] A uma solução de 2metóxi~6,7,8,9tetrahidro~benzociclO” hepten-5-ona (10 g; 50,99 mmol) em dietil éter (100 ml), foi adicionada em gotas a 0fC uma solução de bromo (2,80 ml; 54,05). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0Ό depois EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio,
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242/325 filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 10% ; V/V) para dar 10,29 g (75%) de 6-bromo-2~metóxi6,7,8,9tetra-hidrO5H-benzo[7]anulen-5-ona (Iv1), LC/MS (m/z, MH+): 269
Intermediário (lw1). 8-bromo-3-metóxi-6,7-di-hidro-5H“ benzo[7]anulen-9-il acetato
Q [00664] A uma solução sob argônio de 6-bromo-2-metóxi-6,7,8,9tetra-hidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (Iv1) (15,47 g; 57,48 mmol) (10 g; 50,99 mmol) em THF (130 ml), foi adicionada em gotas a -70Ό uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (63,23 ml; 63,23 mmol) 1M em THF. Depois de 15 minutos, anidrido acético (16,43 ml; 172,44 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 20 horas em temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 10%; V/V) para dar 16,23 g (91%) de 8-bromo-3-metóxl· 6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen~9~il acetato (Iw1). LC/MS (m/z, MH+): 311
Intermediário (1x1). 8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metóxi-6,7-di“hidro-5Hbenzo[7]anulen-9-il acetato ci
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243/325 [00665] A uma solução sob argônio de e-bromo-S-metóxi-ôJ-di hidrO“5Hbenzo[7]anulen9H acetato (Iw1) (8 g; 25,71 mmol), em dioxano (200 ml) e água (50 ml), foi introduzido ácido 4-cloro-3 fluorofenil borônico (4,93 g; 28,28 mmol), CS2CO3 (17,61 g; 53,99 mmol), e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll), complexo com DCM (1,26 g; 1,54 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90Ό por 40 minutos. Depois do resfriamento, EtOAc e água foram adicionados e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado através de cristalização em MeOH para dar 6,73 g (72%) de 8~(4ClorO“3“fluorofenil)3“metóxi“6,7~dihidrO5Hbenzo[7]anulen9il acetato (1x1). LC/MS (m/z, MH+): 361 intermediário (ly 1). 6~(4ClorO3fluorofenil)2metóxi6,7,8,9tetra~ hidrO“5Hbenzo[7]anulen~5Ona
Cl [00666] A uma solução de metil 8~(4ClorO3fluorofenil)~3-metóxi 6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il acetato (1x1) (6,73 g ; 18,65 mmol), em MeOH (130 mL), foi adicionada em gotas uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (18,65 ml ; 37,31 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50Ό por 1 hora. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com HCI 2N depois que 0 MeOH foi concentrado sob pressão reduzida, EtOAc e água foram adicionados e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 10% ; V/V) para dar 3,73 g (62%) de 6~(4~cloro~ 3”fluorofenil)”2”metóxi“6,7,8,9”tetrahidrO“5H”benzo[7]anulen~5-ona (Iy1). LC/MS (m/z, MH+): 319
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244/325 intermediário (iz1). 8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-rnetóxi-6,7-di~hidro-5H~ benzo[7]anulen-9-il trifluorometanossulfonato [00667] A uma solução de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metóxi-6,7,8,9tetra“hidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (Iy1) (4,13 g; 12,96 mmol) em DCM (70 ml) foram adicionados sob argônio piridina (1,57 ml; 19,43 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (5,47 ml; 32,39 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e água foi adicionada. As fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e evaporadas sob pressão. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 10% ; V/V) para dar 3,2 g (66%) de 8~(4ClorO3fluorofenil)3metóxi6,7-di-hidro~5H~benzo[7]anulen9il trifluorometanossulfonato (Iz1). LC/MS (m/z, MH+): 451 intermediário (iaa1). 2-(8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metóxi-6,7-di-hidro5Hbenzo[7]anulen~9~il)4,4,5,5tetrametil1,3,2-dioxaborolano [00668] Uma suspensão de 8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-met0xi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il trifluorometanossulfonato (Iz1) (2,85 g;
6,32 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (113 mg; 0,189 mmol), trifenilfosfina (99,41 mg ; 0,379 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,41 g; 9.48 mmol), fenolatos de potássio (1,67 g; 12,63 mmol) e brometo de potássio (1,13 g; 9,48 mmol) em tolueno (75 ml) foi agitada
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245/325 a 50rC por 2 horas. Depois do resfriamento até a te mperatura ambiente, a adição de EtOAc e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (0/100 a 10/90; V/V) para dar 2,28 g (84 %) de 2-(8(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metóxi~6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (iaa1) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 429 intermediário (labí). (S)-terc-butil 3-((5-(8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3metóxi-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen~9-il)pyrazin-2-il)óxi)pirrolidina-1carboxilato [00669] A uma solução de 2-(8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metóxi~6,7di-hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)-4,4,5,5-tetrametil~1,3,2-dioxaborolano (iaa1) (2,1 g; 4,90 mmol) e S)-terc-butil 3-((5-bromopirazin-2il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato (2a!) (3,37 g; 9,80 mmol), em dioxano (40 ml) / água (10 ml) foi adicionado sob argônio [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (400 mg; 0,489 mmol) e CS2CO3 (3,35 g; 10,29 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 90°C. Depois do resfriam ento até a temperatura ambiente, adição de EtOAc e água, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 30%; V/V) para dar 1,1 g (40 %) de (S)-terc-butil 3-((5-(8-(4~cloro-3-fluorofenil)~3-metóxi-6,7-di-hidro5H-benzo[7]anulen-9-il)pyrazin-2-il)óxi) pirrolidina-1-carboxilato (iab1).
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LC/MS (m/z, MH+): 566
Intermediário (lad). Cloridrato de (S)-2-(8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3metóxi6,7di-hidrO5H~benzo[7]anulen-9“il)5(pirrolidin3“ilóxi)pirazina.
[00670] A uma solução de (S)-terc-butil 3-((5~(8“(4“Cloro-3“ fluorofenil)~3~metóxi”6,7~dihidrO5Hbenzo[7]anulen~9~il)pyrazin-2il)0xi)pirrolidina-1 -carboxilato (Iab1) (1,1 g; 1,94 mmol) em DCM (30 ml), foi adicionado em gotas HCI 2N em éter (10 ml, 20 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com etil éter e o sólido foi filtrado, e seco para dar 980 mg (100%) de cloridrato de (S)”2”(8(4ClorO3fluorofenil)3metóxi6,7-di~hidrO”5H~ benzo[7]anulen~9~il)~5“(pirrolidin3ilóxi)pirazina (lad). LC/MS (m/z, MH+): 466
Intermediário (Iac2). (S)“8-(4ClorO3fluorofenil)9(5~(pirrolidin~3~ ilóxi)piraz.in2il)-'6s7--dihidra5H--benzo[7]anulen--3--ol
HO' [00671] A uma solução resfriada a 0Ό de cloridrato de (S)-2-(8-(4clorO“3“fluorofenil)“3“metóxi“6,7dihidro~5H~benzo[7]anulen“9“il)5 (pirrolidin-3ilóxi)pirazina (lad) (980 mg; 1,95 mmol) em DCM (20 ml), tribrometo de boro (5,85 ml; 5,85 mmol) foi adicionado em gotas. Depois da agitação por 1 hora, a mistura de reação foi despejada em HCI 1N aquoso, neutralizada com NaOH 1M aquoso e EtOAc foi adicionado. A
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247/325 fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 696 mg (80 %) de (S)-8(4-cloro-3fluorofenil)-9“(5(pirrolidin3ilóxi)pirazin~2~il)“6,7dihidro~5H~ benzo[7]anulen-3-ol (Iac2). LC/MS (m/z, MH+): 452
Reagente 2bs. (S)-terc-butil 3-((2-iodopirimidin-5-il)óxi)pirrolidina-1 carboxilato [00672] A uma solução de 2-iodopirimidin-5-ol (200 mg; 900,97 pmol) em THF (3 ml), foram adicionados (R)-1-N-Boc-3-hidroxipirrolidina (208,69 mg; 1,08 mmol) e trifenilfosfina (283,57 g; 1,08 mmol). Depois do resfriamento a 0Ό, (E)-N1 ,N1 ,N2,N2-tetrametildi azeno-1,2dicarboxamida (0,2 ml; 1,08 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação é agitada por 24 horas. Água e EtOAc foram adicionados. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 100% ; V/V) para dar 340 mg (96%) de (S)-tercbutil 3-((2“iodopirimidin~5il)óxi)pirrolidina“1 -carboxilato. LC/MS (m/z, MH+): 392
Intermediário (iab2). (S)-terc-butil 3-((2-(8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3metóxi6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)pirimidin-5-il)óxi)pirrolidina1-carboxilato
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248/325 [00673] A uma solução de 2-(8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metóxi-6,7~ di-hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano 0aa1) (560 mg; 1,31 mmol) e -(S)-terc-butil 3-((2-iodopirimidin-5i!)óxi)pirrolidina-1 -carboxilato (2b!) (3,36 g; 8,58 mmol), em dioxano (40 ml) / água (10 ml) foi adicionado sob argônio [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaiádio(ll), complexo com DCM (85,33 mg; 104,49 pmol) e CS2CO3 (893,72 mg; 2,74 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a δΟΌ. Depois d 0 resfriamento até a temperatura ambiente, adição de EtOAc e água, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 50%; V/V) para dar 192 mg (26 %) de (S)-terc-butil 3-((2-(8-(4-cloro-3-fluorofenil)-3metóxi6,7di“hidrO5H“benzo[7]anulen~9~il)pirimidin-5-il)óxi)pirrolidina 1-carboxilato (Iab2). LC/MS (m/z, MH+): 566
Intermediário (Iac3). Cloridrato de (S)-2-(8~(4-cloro-3-fluorofenil)-3metóxi-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)-5-(pirrolidin-3ilóxi)pirimidina [00674] A uma solução de (S)-terc-butil 3-((2-(8-(4-cloro-3fluorofenil)~3~metóxi-6,7~di-hidro-5H-benzo[7]anulen~9~il)pirimidin~5~ il)óxi)pirrolidina-1 -carboxilato (Iab2) (338 mg; 597,11 pmol) em DCM (5 ml), foi adicionado em gotas HCI 2N em éter (3 ml; 6,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com etil éter e 0 sólido foi filtrado, e seco para dar 330 mg de cloridrato de
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249/325 (S)-2-(8”(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metóxi-6,7-di-hidro-5Hbenzo[7]anulen-9-il)-5-(pirrolidin-3-ilóxi)pirimidina (iac3). LC/MS (m/z, MH+): 466 intermediário (iac4). (S)-8-(4-cloro-3-fluorofenil)-9-(5-(pirroiidin-3ilóxi)pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol
HO' [00675] A uma solução resfriada a 0Ό de cloridrato de (S)-2-(8-(4cloro-3-fluorofenil)-3-metóxi“6,7-di-hidro~5H-benzo[7]anulen-9-il)-5(pirroiidin-3-ilóxi)pirimidina (iac3) (330 mg; 656,84 pmol) em DCM (3,5 ml), tribrometo de boro (1,97 ml; 1,97 mmol) foi adicionado em gotas. Depois da agitação por 1 hora, a mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa saturada de NaHCOs, e DCM foi adicionado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 248 mg (83 %) de (S)-8-(4-cloro-3“ fluorofenil)~9~(5~(pirrolidin-3-ilóxi)pirimidin2il)-6,7~dihidro~5Hbenzo[7] anulen-3-ol (iac4). LC/MS (m/z, MH+): 452 intermediário (is7). (3)-9-(6-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin3-il)-6,7di-hidrO5H~benzo[7]anulen-3-ol
HO' [00676] A uma solução de 9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anulen-3-il pivalato (Ir1) (0,90 g; 2,43 mmol) e (S)-2-((1 ~(3fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)5iodopiridina (2a) (0,86 g; 2,45 mmol), em dioxano/água (50 ml; 4/1; V/V) foram adicionados
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CS2CO3 (1,66 g; 5,10 mmol) e [1,1’bis(dífenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (0,12 g; 0,15 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos a 60Ό.
Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, MeOH (50 ml) e NaOH 5N (5 ml; 40,00 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos. HCI aquoso (5 M) foi adicionado para ajustar 0 pH até 7 depois que a solução foi dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi seca sobre coluna hidrofóbica, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 5%; V/V) para dar 789 mg (85%) de (S)-9-(6-((1 -(3-fluoropropil)pirrolídin-3-il)óxi)piridin3-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7janulen-3-ol bruto (Is7). LC/MS (m/s, MH+): 383 intermediário (Iae1). (S)-9-(6-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin3 il)óxi)pindin-3~il)6,7-di~hidro-5H benzo[7]anulen-3-il trifluorometanossulfonato
[00677] A uma solução de (S)-9-(6-((1-(3~fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)pindin3il)-6!7~di-hidrO5Hbenzo[7]anulen~3~ol (Is7) (1,6 g; 4,18 mmol) em DCM (20 ml) e piridina (1,02 ml; 12,55 mmol), resfriada até 5Ό (banho com gelo), foi adicionado em gotas anidrido trífluorometanossulfônico (2,20 ml; 12,55 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Gelo (50 g) e DCM (50 ml) foram adicionados e as fases separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida
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251/325 eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 95/05; v/v) para dar 700 mg (32%) de (3)-9-(6-(( 1 (3-fluoropropil)pirrohdin-3“ii)óxi)pindin3-il)-6,7-di-hidro-5H benzo[7]anulen-3-il trifluorometanossulfonato (Iae1). LC/MS (m/s, MH+): 515 [00678] intermediário (Iaf1). (S)-metil 9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5Hbenzo[7]anuleno3carboxilato \ N~\
O
O [00679] Em urn autoclave, a uma solução de (S)-9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5H benzo[7]anulen-3-il trifluorometanossulfonato (Iae1) (0,65 g; 1,26 mmol) em DMF (8 ml) e MeOH (4 ml), foram adicionados 1,3bis(difenilfosfino)propano (0,16 g; 0,38 mmol), Pd(OAc)2 (0,085 g; 0,38 mmol) e trietilamina (0,93 ml; 6,32 mmol). A suspensão preta foi carbonilada a 40Ό sob 3 bars de CO por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de DCM em MeOH (100/0 a 95/05; v/v) para dar 490 mg (92%) de ((S)-metil 9-(6-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato (Iaf1). LC/MS (m/s, MH+): 425 intermediário (iag1). (S)-metil 8-bromo-9-(6-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5Hbenzo[7]anuleno-3-carboxilato
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[00680] A uma solução de (S)-metil 9-(6-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin3~il)óxi)pindin-3-il)-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato (Iaf1) (490 mg; 1,15 mmol) em THF (25 ml), foi adicionado tribrometo de piridínio (387 mg; 1,21 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente e 0,5 equivalente molar de tribrometo de piridínio foram adicionados. Depois de uma hora, água (30 ml) foi adicionada. O pH foi ajustado até 7 com uma solução concentrada de NaHCOs. A fase aquosa foi lavada duas vezes com DCM e as fases orgânicas combinadas secas sobre coluna hidrofóbica, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 5% ; V/V) para dar 210 mg de (S)-metil 8-bromo-9-(6-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)pindin-3~il)-6,7-di~hidro-5H benzo[7]anuleno-3-carboxilato bruto (Iag1) que foi usado como tal na etapa a seguir. LC/MS (m/s, MH+): 504 intermediário (l)8. (S)-metil 8-(2,4-diclorofenil )-9-(6-((1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin-3-il)-6,7-di-hidro-5Hbenzo[7]anulenO3Carboxilato
[00681] Uma mistura de (S)-metil 8-bromo-9-(6-((1-(3
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253/325 fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin3il)-6,7di-hidrO5H~ benzo[7]anuleno-3-carboxilato (Iag1) (100 mg; 198,65 pmol), ácido 2,4diclorofenil-borônico (42,99 mg; 218,51 pmol), CS2CO3 (136,06 mg; 417,16 pmol), [1 ,T~bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (9,73 mg; 11,92 pmol) e uma solução de dioxano/água (3 ml; 4/1) foi aquecida em micro-ondas a 90Ό por 30 minutos. Depois do resfriamento, DCM (5 ml) a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0% a 5%; v/v) para dar um resíduo que foi adicionalmente purificado em coluna de forte troca catiônica (SCX) para dar 89 mg (79%) de (S)metii 8-(2,4-diclorofenil)-9-(6-((1 ~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~il)óxi)piridin3-il)-6,7di-hidrO5H~benzo[7]anulenO3Carboxilato (1)8 que foi comprometido como tal na etapa a seguir. LC/MS (m/s, MHf): 569 Intermediário (Ila). (S)3(4-(dimetoximetil)~3,5-difluorofen0xi)“1 -(3fluoropropil)pirrolidina [00682] A uma solução de 2,6-difluoro~4~hidroxibenzaldeído (474 mg, 3 mmol) em THF (15 ml), foram adicionados (R)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-ol (552 mg; 3,75 mmol), (E)-N1 ,N1 ,N2,N2tetrametildiazeno-1,2~dicarboxamida (1,03 g ; 6 mmol) e trifenilfosfina (1,57 g; 6 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adicionados. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (98/02; v/v) para dar 285 mg (29%) de (S)~3~(4-(dimetoximetil)~3,5
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254/325 difluorofenóxi)~1 ~(3~fluoropropil)pirrolidina (Ha). LC/MS (m/z, MH+): 334 [00683] intermediário trifluorometanossulfonato (Hb).
2-f I uoro-2-meti I propi I [00684] A uma solução de 2fluorO“2-metil“propan“1“Ol (4 g ; 43,42 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (5,83 g; 52,22 mmol) em DCM (30 ml) resfriada a 0Ό, foi adicionado em gotas anidrido trifluorometanossulfônico (13,76 g ; 46,82 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0Ό. HCI 2N (33 ml) foi ad icionado. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 6,8 g (70%) de 2-fluoro-2metilpropil trifluorometanossulfonato (llb) que foi usado como tal na etapa a seguir. LC/MS (m/z, MH+): 225 intermediário (He). N-( 1 -(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2metilpropan-1 -amina
[00685] A uma solução de 1(1Hindol~3~il)propan-2-amina (4,5 g; 25,83 mmol) e Ν,Ν-di-isopropilamina (7,51 g; 45,2 mmol) em dioxano (50 ml), foi adicionado 2-fluoro-2-metilpropil trifluorometanossulfonato (llb) (7,43 g; 33,14 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas a 75Ό. EtOAc e água foram adicionados. Depois da d ecantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (98/05; v/v) para dar 5,6 g (87%) de N“(1~(1H-indol“3“il)propan~2il)2fluoro-2-metilpropan“1“ amina (llc). LC/MS (m/z, MH+): 249
Intermediário (lld). 1 -(2,6-difluoro~4~(((S)~ 1 ~(3~fluoropropiI)pirrolidin-3~
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255/325 il)óxi )fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3A9-tetra-hidro-1 Hpírído[3,4--b]índoi
[00686] A uma solução de (S)-3“(4~(dimetoximetil )-3,5difluorofenóxi)-1-(3-fluoropropil)pirrolidina (Ha) (230 mg; 0,69 mmol) e N(1 -(1 H-indol“3“il)propan~2~il)-2-fluoro-2-metilpropan-1 -amina (Hc) (210 mg; 0,85 mmol) em tolueno (50 ml), foi adicionado ácido acético (1 ml; 22,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 130Ό por 50 minutos. Depois do resfriamento, EtOAc e solução saturada de NaHCOs foram adicionados. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 03% ; V/V) para dar 157 mg (44%) de 1 -(2,6-difluoro-4-(((S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)-2-(2~fluoro~2~metilpropil)-3-metil2,3,4!9~tetra-hidro~1Hpirido[3,4”b]indol (lld) como uma mistura de trans isômeros que serão separados através da cromatografia quiral. LC/MS (m/z, MH1): 518 Reagente (2c). (S)-1 -(3fluoropropil)-3-(4-iodofen0xi)pirrolidina
Etapa 1. (S)-terc-butil 3-(4-iodofenóxi)pirrolidina-1-carboxilato
[00687] A uma solução de 4-iodofenol (2 g; 9,09 mmol) em THF (20 ml), foram adicionados (R)-1-N-boc-3hidroxipirrolidina (2,11 g; 10,91
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256/325 mmol), (E)~N1 ,N1 ,N2,N2-tetrarnetildiazeno-1,2~dicarboxamida (2,47 g; 13,64 mmol) e trifenilfosfina (3,58 g; 13,64 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adicionados. Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (0 a 15% ; V/V) para dar 2,29 g (65%) de (S)-terc-butil 3-(4-todofenóxi)pirrolidina-1 -carboxilato. LC/MS (m/z, MH+): 390
Etapa 2. Cloridrato de (S)-3-(4~iodofenóxi)pirrolidina
NH
0' [00688] A uma solução de (S)-terc-butil 3-(4-iodofenóxi)pirrolidina“1“ carboxilato (2,29 g; 2,94 mmol) em MeOH (20 mL), foi adicionado em gotas HCI 4N em dioxano (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com etil éter e o sólido foi filtrado e seco para dar 976 mg (52%) de cloridrato de (S)-3(4-iodofenóxi)pirrolidina. LC/MS (m/z, MH+): 290
Etapa 3. (S)-1-(3-fluoropropil)“3“(4-iodofenóxi)pirrolidina (2c) [00689] A uma solução de cloridrato de (S)“3“(4iodofenóxi)pirrolidina (970 mg; 2,98 mmol), em acetonitrila (20 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,03 g; 7,45 mmol), seguido por 1-fluoro-3-iodopropano (560 mg; 2,98 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45Ό por 18 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi tratado com DCM e o sólido formado foi filtrado. O filtrado foi
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257/325 concentrado sob pressão reduzida para dar 990 mg (95%) de (S)-1-(3fluoropropil)-3-(4~iodofenóxi)pirrolidina (2c). LC/MS (m/z, MH+): 350 intermediário (iiib). (Z)-5-(1,2-bis(4!4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan~2~il)but~1-en-1-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2“il)-1 H-indazol
[00690] A uma solução de 5~(but~1 -ii)~1 ~(tetra~hidro~-2H~piran-2il )-1 H-indazol (Ilia) (3,2 g; 11,95 mmol), em 2-metil-THF anidro (50 mL), foi adicionado sob argônio, bis(pinacolato)diboro (3,68 g; 14,34 mmol), seguido por tetracis(trifenilfosfina)platina (153 mg; 0,12 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada 10 minutos com argônio e aquecida em refluxo (banho de óleo 95'C) por 4 h, e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados a uma mistura de reação. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 4,9 g (81%) de (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-1 -(tetra-hidro-2H-piran2-il)-1 H-indazol (iiib) que foi comprometido como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 509 intermediários (iiic) e (Slid). 5-[(1Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il )but-1 -en-1 -i I]-1 -(oxan-2-i I)-1 H-indazol e 5-[( 1 E)-2-(4-{[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)-1-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)but~1 -en-1 -il]~1 ~(oxan~2~il)-1 H-indazol
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[00691] Uma mistura de (Z)~5~(1,2bis(4,4,5,5tetrametil~1,3,2dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (lllb) (1,5 g; 2,95 mmol), (S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-iodofenóxi)pirrolidina (2c) (1,5g; 4,30 mmol), tolueno (30 ml), água (0,25 ml), CS2CO3 (1,92 g; 5,9 mmol), e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll), complexo com DCM (144 mg; 0,18 mmol) foi desgaseificada com argônio depois aquecida em 80Ό por 24 horas. Depoi s do resfriamento até a temperatura ambiente, EtOAc e água foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 819 mg (46%) de uma mistura de isômeros 5-[( 1Z)-1-(4-{[(3S )-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]0xi}fenil)~2~(tetrametil1!3,2-dioxaborolan“2“ i!)but~1-en-1-il]~1 ~(oxan~2~il)~1 H-indazol (lllc) e 5-[(1E)-2-(4-{[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)-1 -(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)but-1-en-1-il]-1-(oxan-2-il)-1 H-indazol (llld) que foi comprometido como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 604 intermediários (llle) e (iiif). 5-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-{[(3S)1 -(3-fl uoropropi I )pi rrolidi n-3-l]óxi}feni I )but~ 1 -en-1 ~il]-1 -(oxan~2-il)~1 H~ indazol e 5-[(1Z)-1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-(4-{[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi} fenil)but-1 -en-1 -il]-1-(oxan-2-il)-1 H-indazol
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[00692] Uma mistura de isômeros 5-[(1 Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)but-1-en-1-il]-1-(oxan-2-il)-1 H-indazol (lllc) e 5-[(1 E)-2-(4-{[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)-1 -(tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)but-1-en-1-il]-1-(oxan-2-il)-1 H-indazol (llld) (819 mg; 1,36 mmol), 2cloro-4~fluorobenzeno (487 mg; 1,90 mmol), 2-metilTHF (20 ml), hidróxido de potássio (419 mg; 7,46 mmol), água (1,8 ml), e [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com DCM (49 mg; 0,068 mmol) foi desgaseificada com argônio depois aquecida em 90Ό por 4,5 horas. Depois do resfriamento até a te mperatura ambiente, adição de EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 770 mg (94%) de uma mistura de isômeros 5-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(4~{[(3S)~1~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~ l]óxi}fenil)but-1-en-1-il]-1-(oxan-2-il)-1 H-indazol (llle) e 5-[(1Z)-1-(2cloro-5-fluorofenil)-2-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il]óxi}fenil)but-1-en-1-il]-1-(oxan-2-il)-1 H-indazol (lllf) que foi comprometido como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 606 Intermediários (III) e (III’). 5-[(1 E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-{[(3S)-1(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)but-1-en~1-il]-1 H-indazol e 5-[(1Z)1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi} fenil)but-1 -en-1 -il]-1 H-indazol
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[00693] Uma mistura de isômeros 5[(1E)~2~(2-clorO4fluorofenil)1 (4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-l]óxi}fenil)but-1 -en-1 -il]-1 -(oxan-2il)-1H-indazol (llle) e 5-[(1Z)-1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-(4-{[(3S)-1-(3fluoropropil)pirroiidin-3-il]óxi}fenil) but~1~en-1“il]~1~(oxan~2~il)“1H-indazol (lllf) (770 mg ; 1,27), MeOH (5 ml) e cloreto de hidrogênio 4N em dioxano (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi tratado em coluna de forte troca catiônica (SCX) para dar 524 mg (79%) de uma mistura de isômeros 5-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)1 -(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)but-1 -en-1 -il]-1 Hindazol (III) e 5-[(1Z)-1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-(4-{[(3S)-1-(3fluoropropil) pirrolidin~3~il]óxi}fenil)but1 -en-1 -il]-1 H~indazol (III’) que serão separados através da cromatografia quiral. LC/MS (m/z, MH+): 522
Intermediário (IVa). terc-butil (S)-3-(4(metoxicarbonil)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato
[00694] A uma solução de metil 4~hidroxibenzoato (3 g; 19,72 mmol) em THF (75 ml), foram adicionados (R)-1-N-boc-3-hidroxipirrolidina (4,43 g; 23,66 mmol), di~isopropil(E)-diazeno~1,2~dicarboxilato (4,78 g ; 23,66 mmol) e trifenilfosfina (6,21 g ; 23,66 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60!C por 24 horas. Água e EtOAc fora m adicionados.
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Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de EtOAc em ciclo-hexano (0 a 15% ; V/V) para dar 6,18 g (98%) de tercbutil (S)-3-(4~(metoxicarbonil)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato (IVa). LC/MS (m/z, MH+): 322 intermediário (IVb). cloridrato de metil (S)-4-(pirrolidin-3-ilóxi)benzoato í| NH
o.
[00695] A uma solução de terc-butil (3)-3-(4(metoxicarbonil)fenóxi)pirrolidina“1“Carboxilato (IVa) (6 g ; 18,67 mmol) em DCM (80 ml), foi adicionado em gotas HCI 4N em dioxano (20 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com DCM e o sólido foi filtrado, e seco para dar 4,67 g (97%) de cloridrato de metil (S)”4-(pirrolidin-3”ilóxi)benzoato (IVb). LC/MS (m/z, MH+): 222 intermediário (iVc). metil (8)-4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin~3~ il)óxi)benzoato [00696] A uma solução de cloridrato de (S)-4-(pirrolidin-3ilóxi)benzoato (IVb) (4,2 g; 16,30 mmol), em acetonitrila (80 mL), foi adicionado carbonato de potássio (5,63 g ; 40,74 mmol), seguido por 1fluoro-3-iodopropano (3,98 g ; 21,19 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40Ό por 24 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, adição de água e EtOAc. Depois da
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262/325 decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo obtido foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM, MeOH e acetonitrila (94/03/03; v/v/v) para dar 3,8 g (83%) de metil (S )-4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)benzoato (IVc). LC/MS (m/z, MH+): 282 intermediário (IVd). cloridrato de ácido 4-{[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}benzoico [00697] A uma solução de metil (S)-4-((1(3-fluoropropil)pirrolidin-3” il)óxi)benzoato (IVc) (2,5 g; 8,89 mmol), em MeOH (15 ml), foi adicionado hidróxido de potássio (1,45 g ; 25,84 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 35Ό por 24 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi tratado com etil éter. O sólido formado foi filtrado e solubilizado em dioxano (30 ml). Adição de HCI 4N em dioxano (6,5 ml). O sólido formado foi filtrado para dar 3,85 g (99%) de cloridrato de ácido 4-{[(3S)-1 -(3“fluoropropil)pirrolidin3il]óxi}benzoico (IVd). LC/MS (m/z, MH+): 268
Intermediário (IVe). cloridrato do cloreto de (S)-4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)benzoíla [00698] A uma mistura de cloridrato de ácido 4-{[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}benzoico (IVd) (3,3 g ; 12,3 mmol), em DCM (30 mL), foi adicionado cloreto de tionila (2,2 g ; 18,52 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 35!C por 3 horas. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi
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263/325 concentrada sob pressão reduzida para dar 3,3 g (99%) de cloridrato do cloreto de (S)-4~((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)benzoíla (IVe) que foi usado como tal na próxima etapa.
intermediário (IVf). (S )-4-(( 1 ~(3~fl uoropropH )pi rrolidi n~3~H )óxi )~N~ metóxi-N-metilbenzamida [00699] A uma mistura de cloridrato do cloreto de (S)-4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)benzoíla (IVe) (3,3 g ; 10 mmol), em DCM (35 ml) resfriada a 0Ό, foram adicionados cloridrato de N,O~ dimetilidroxilamina (2,47 g ; 25,41 mmol) e trietilamina (4,67 g ; 46,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada, depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM, MeOH e acetonitrila (92/04/04; v/v/v) para dar 3,4 g (95%) de (S)-4-((1 ~(3-fluoropropill)pírrolidin~3~íi)óxi)-Nmetóxi-N-metilbenzamida (IVf). LC/MS (m/z, MH+): 311
Intermediário (IVg). (S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-1 -(4-((1 -(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)etan-1 -ona [00700] A uma solução de (S)-4-((1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)N-metóxi-N-metilbenzamida (IVf) (1 g ; 3,22 mmol), em THF (5 ml) resfriada a 0Ό, foram adicionados em gotas cloreto de (4(benzilóxi)benzil magnésio 0,25 M em THF (77 ml ; 19,33 mmol). A mistura de reação foi agitada em 0Ό por 3 horas. U ma solução saturada
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264/325 de cloreto de amônio (10 ml) e EtOAc (30 ml) foi adicionada, depois Depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM, MeOH e acetonitrila (94/03/03; v/v/v) para dar 1,02 g (71%) de (S)-2-(4~(benzilóxi)fenil)~1 -(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3il)óxi)fenil)etan-1-ona (IVg). LC/MS (m/z, MH+): 448 intermediário (IVh). 2-(4-(benzilóxi)fenil)-2-bromo-1 -(4-(((R)-1 -(3fluoropropil) pirrolidin-3~il)óxi)fenil)etan-1 -ona [00701] A uma solução de (S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)-1-(4-((1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)etan~1 -ona (IVg) (1,02 g ; 2,28 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado tribrometo de trimetilamônio (1,55 g ; 4,10 mmol). A mistura de reação foi agitada em 40Ό por 1 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1,2 g (100%) de 2-(4(benzilóxi)fenil)-2-bromo-1-(4~(((R)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin~3il)óxi)fenil)etan-1-ona (IVh) que foi usado como tal na próxima etapa. LC/MS (m/z, MH+): 526
Intermediário (IVi). 2-((5-(benzilóxi)~2~hidroxifenil)tio)-2-(4(benzilóxi)fenil)-1-(4-(((R)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)etan
1~ona
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[00702] A uma suspensão de hidreto de sódio (114 mg; 2,85 mmol) em THF (5 ml) resfriada a 0Ό, foi adicionado em gotas of 4-(benzilóxi)2-mercaptofenol (662 mg; 2,85 mmol) em solução em THF (5 ml). Depois da agitação por 15 min a 0Ό, uma solução de 2-(4(benzilóxi)fenil)~2~bromO1(4”(((R)-1-(3“fluoropropil)pirrolidin-3” il)óxi)fenil)etan-1-ona (IVh) (1 g; 1,9 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada por 6 h a O':C e depois 1 h em temperatura ambiente. Uma solução saturada de cloreto de sódio (30 ml) e EtOAc (30 ml) foi adicionada, então depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e isopropanol (96.5/3.5; v/v) para dar 400 mg (31%) de 2-((5-(benzilóxi)-2hidroxifenil)thio)-2-(4-(benzilóxi)fenil)1(4-(((R)-1”(3“ fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)ethan-1 -ona (IVi). LC/MS (m/z, MH+): 678
Intermediário (IVj). (3S)3{4-[6-(benzilóxi)“3“[4”(benzilóxi)fenil]~2,3“dihidro-1,4-benzoxatiin-2-il]phenóxi}-1-(3-fluoropropil)pirrolidina
[00703] A uma solução de 2-((5-(benzilóxi)~2~hidroxifenil)tio)-2-(4
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266/325 (benzilóxi)feníl)~1 ~(4-(((R)-1 -(3-fiuoroprOpii)pirrolidin-3-íl)óxi)fenií )etan~ 1-ona (IVi) (400 mg ; 0,59 mmol) em DCM (12 ml) resfriada a OO, foram adicionados em gotas ácido trifluoroacético (0,72 ml ; 9,44 mmol) em solução em DCM (1 ml), depois trietilsilano (0,53 ml ; 3,54 mmol) em DCM (1 ml). Depois da agitação por 7 h a 0Ό, uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml) e DCM (30 ml) foi adicionada, então depois da decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e isopropanol (97/3; v/v) para dar 274 mg (70%) of (3S)-3“{4~[6(benzilóxi)3[4~(benzilóxi)fenil]-2,3dihidro-1,4-benzoxatiin~2~il]fenóxi}“ 1 -(3fluoropropil)pirrolidina (IVj). LC/MS (m/z, MH+): 662 Intermediário (h/k). 2-(4-(((S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3~il)óxi)fenil)~ 3~(4hidroxifenil)2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxatin6Ol
HO
HO [00704] A uma solução de (3S)3{4[6(benzilóxi)“3“[4(benzilóxi)fenil]~2,3di“hidro-1,4-benzoxatiin“2“il]fen0xi}~1~(3“ fluoropropil)pirrolidina (IVj) (273 mg ; 0,41 mmol) em acetonitrila (10 ml), foram adicionados di-isopropiletilamina (0,36 ml ; 2,06 mmol) e tiourea (157 mg ; 2,06 mmol). A mistura de reação foi resfriada em 0Ό antes da adição em gotas de iodotrimetilsilano (1,2 ml; 8,46 mmol) e N~ metilimidazol (0,1 ml; 1,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h e aquecida em refluxo por 3 h. Depois do resfriamento até 10Ό, uma solução saturada de h idrogenocarbonato de sódio (5 ml) e EtOAc (20 ml) foi adicionada, então depois da
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267/325 decantação, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e isopropanol (96/04; v/v) para dar 68 mg (34%) de 2-(4-(((S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-3-(4-hidroxifenil )-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxatiin-6“Ol (IVk) como uma mistura de isômeros que serão separados através da cromatografia quiral. LC/MS (m/z, MH+): 482
Exemplos:
Exemplo 1. 8~[4-[(3S)-1 ~(3~fl uoropropil )pi rrol ϊ di n-3-i l]oxifeni l]~7~(3~ fluoro4piridil)5,6“di-hidronaftalen~2~ol·
HO.
n
Método A:
[00705] A uma solução de 7~bromo-8-[4[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]“5,6~di“hidronaftalen~2~ol (Intermediário Ig1, 150 mg, 336,06 pmol) em dioxano (1,6 ml), foi adicionado ácido 3~fluoropiridín-4-H borônico (52,09 mg; 369,66 pmol), CS2CO3 (0,8 ml de uma solução aquosa 1.5 N, 1,20 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (12,94 mg; 16,80 pmol). A mistura de reação foi aquecida a 70Ό por 2 horas. Água foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de di-isopropil éter e MeOH (95/5 e 90/10; V:V) para dar 56 mg (36%) de 8-[4-[(3S)-1-(3
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268/325 fluoropropil)pirrolidin3“il]oxifenil]~7~(3-fluoro-4-piridil)“5,6-di“ hidronaftalen-2-ol.
Exemplo 16. 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3“il]oxifenil]~2H“tiocromen-7”Ol.
[00706] A uma solução de 3-bromo-4-[4-[(3S )-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-ol (Intermediário Ig7, 80 mg; 0,17 mmol), em dioxano (2,6 ml) e água (0,7 ml), foi adicionado ácido 2”fluorO“4-metilfenil borônico (30 mg; 0,19 mmol), CS2CO3 (118 mg; 0,36 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (8 mg; 0,01 mmol). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 90Ό por 30 minutos. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dividido entre água e DCM. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0% a 05%; v/v) para dar 20 mg (23%) de 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4[(3S)~ 1 ~(3”fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2H-tiocromen7Ol como um sólido bege.
Exemplo 25. ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]~2H-tiocromeno~7-carboxílico.
Etapa 1, [3“(2-fluoro-4-metil~fenil)~4~[4~[(3S)“1“(3~fluoropropil)pirrolidin” 3“il]oxifenil]-2H-tiocromen“7“il] trifluorometanossulfonato.
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[00707] A uma solução de 3“(2-fluoro-4-metil-fenil)~4~[4~[(3S)--1--(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen-7“Ol (Exemplo 16, 426 mg; 863,03 pmol) em DCM (15 ml), foram adicionados piridina (139,60 μΙ; 1,73 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (302,49 μΙ; 1,73 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e despejada em gelo. A fase aquosa foi extraída com DCM, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 132 mg (70%) de [3~(2fluorO4metil~fenil)~4~[4~[(3S)“1“(3-fluoropropil)pirrolidin”3” il]oxifenil]-2H-tiocromen-7-il] trifluorometanossulfonato. LC/MS (m/z, MH+): 626
Etapa 2. ácido 3~(2~fluorO4metil~fenil)~4~[4~[(3S)“1“(3~ fluoropropil)pirrolidin~3il]oxifenil]-2HtiocromenO“7Carboxílico.
[00708] A uma solução de [3“(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)“1--(3
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270/325 fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2H-tiocromen-7-il] trifluorometanossulfonato (277 mg; 442,73 pmol) em água (1.3 ml) foram adicionados piridina (144 pL; 1,77 mmol), 1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno (25,30 mg; 44,27 pmol), Pd(OAc)2 (9,94 mg; 44,27 pmol), e hexacarbonil molibdênio (58,50 mg; 221,36 pmol). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 150Ό por 20 minutos, e despejada em água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 20%; V/V) para dar 65 mg (28,1%) de ácido 3-(2-fluorO“4-metil-fenil)-4[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromeno~7~ carboxílico.
Exemplo 29. 3-(2,2-dimetilindolin-5-il)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen~7~ol.
Etapa 1. 1 -[5-[4-[4~[(3S)~1 ~(3-fluoropropil)pirrolidin~3~il]oxifenil]-7hidr0xi-2H-tiocromen-3-il]-2,2-dimetil-indolin-1-il]etanona.
[00709] A uma solução de 3-bromo~4~[4-[(3S)-1-(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2H-tiocromen~7~ol (Intermediário Ig7, 160 mg; 344,54 pmol) em uma mistura de dioxano e água (8 ml; 80/20; V/V), foram adicionados 1(2,2dimetil5(4,4,5,5-tetrametil~1,3,2dioxaborolan-2-il)indolín-1-il)etanona (130,32 mg; 413,44 pmo), Pd(dppf)CI2 (16,88 mg; 20.67 pmol), e Cs2CO3 (235,98 mg; 723,53
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271/325 pmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 30 minutos, e evaporada até secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 140 mg 70.9%) de 1-[5-[4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-íl]oxifenil]-7-hidróxi-2H-tíocromen-3-il]-2,2dimetil-indolin-1”il]etanona. LC/MS (m/z, MH+): 573
Etapa 2. 3-(2,2-dimetilindolin~5~il)-4-[4-[(3S)”1 ~(3-fluoropropil)pirrohdin~ 3~il]oxifenil]-2Htiocromen-7-ol.
[00710] A uma solução de 1 -[5-[4-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin3~il]oxifenil]-7-hidróxi2H-tiocromen”3”il]2,2~dimetil~indolin1 -il]etanona (121 mg; 211,27 pmol) em dioxano (2.5 ml), foi adicionado ácido clorídrico (2N; 1,24 ml). A mistura de reação foi aquecida em microondas a 120Ό por 1 hora e despejada em uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 60 mg (53,5%) de 3-(2,2dimetilindolin-5-il)-4~[4~[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-iljoxifenilj~2Htiocromen-7-ol.
Exemplo 48. [3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2H-tiocromen-7-il] di-hidrogeno fosfato.
Etapa 1. dietil [3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3
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272/325 fluoropropil)pirrolidin3“il]oxifenil]~2H“tiocromen-7”il] fosfato.
[00711] A uma solução de 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-2Htiocromen“7-ol (Exemplo 16, 160 mg; 0,32 mmol), em tetraclorometano (8 ml), foi adicionado diisopropiletilamina (0,21 ml; 1,04 mmol), e dietil clorofosfato (0,11 ml; 0,81 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 105°C por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de coluna de forte troca catiônica (SCX) para dar 160 mg (88%) de dietil [3(2fluorO“4“metilfenil)4[4~[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]~ 2Htiocromen-7-il] fosfato. LC/MS (m/z, MH+): 629
Etapa 2 : [3-(2-fluoro~4--metil-fenil)-4-[4-[(3S)--1 ~(3-fluoropropil)pirrolidin~ 3~il]oxifenil]“2Htiocromen-7-il] di-hidrogeno fosfato.
[00712] A uma solução de dietil [3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)1(3~fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]2Htiocromen-7-il] fosfato (80 mg;
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0,13 mmol), em acetonitrila (3 ml), foi adicionado iodotrimetilsilano (0,09 ml; 0,64 mmol). A mistura de reação foi agitada em 60Ό por 1,5 hora, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da coluna de forte troca iônica (SCX) e cromatografia em coluna de fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila em água (20% a 80%; v/v) para dar 37 mg (51%) de [3(2fluoro~4~metilfenil)4[4[(3S)~1~(3 fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenil]~2H“tiocromen-7”il] di-hidrogeno fosfato.
Exemplo 57. 3“(2fluoro-4~metilfenil)“4“[4“[(3S)“1“(3“ fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenil]~1~oxo~2H“tiocromen7Ol.
[00713] A uma solução de 3-(2-fluoro-4-metH-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin~3il]oxifenil]~2Htiocromen“7-ol (Exemplo 16, 50 mg; 101,29 pmol) em MeOH (4 ml) foi adicionada uma solução de peroximonossulfato de potássio (OXONE®, 124,55 mg; 202,59 pmol) em água (1 ml) a 0Ό (banho com gelo). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, e uma solução de tiossulfato de sódio saturado foi adicionada (5 ml) seguida por uma solução saturada de bicarbonate de sódio até o pH 7-8. A fase aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (97/3; V/V) para dar 35 mg (67,8%) de 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]“1 “OxO“2Htiocromen-7Ol como um
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274/325 racemato.
Exemplo 70. 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S )-1-(3fluoropropH)pirroHdín-3“H]oxífenil]“1 “OxO“2H~tíocromen-7-ol·
F
teòinero 1 [00714] 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]“1 “OxO“2Htiocromen-7Ol (Exemplo 57, 210 mg; 412,08 pmol)foi separado por HPLC quíral em coluna Chiralpak IC 20 pm, eluindo com uma mistura de heptano, etanol e trietilamina (70/30/0.1; V/V/V) para dar 82,9 mg (39,5%) de diastereômero 1.
Exemplo 71. 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3iljoxifenilj-1-oxo-2Htiocromen7Ol.
[00715] 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-4-[4-[(3S)-1 -(3 fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenilj~1 ~oxo~2H-tiocromen-7-ol (Exemplo 57,
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210 mg; 412,08 pmol) foi separado por HPLC quiral na coluna Chlralpak IC 20 pm, eluindo com uma mistura de heptano, etanol e trietilamina (70/30/0.1; V/V/V) para dar 80,4 mg (38.3%) de diastereômero 2.
Exemplo 72. 3~(6amino~2-fluorO3piridil)~4~[4~[(3S)~1“(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-íl]oxífenil]-2H-tiocromen-7-ol.
[00716] A uma solução de terc-butil N~[6~fluoro~5~[4~[4~[(3S)1(3~ fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-7-hidróxi”2Htiocromen3il]”2” piridil]carbamato (Exemplo 65, 94 mg; 157,80 pmol) em THF (5 ml) foi adicionado ácido clorídrico (1,5 ml; 4M em dioxano, 40 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 5C/C por 16 horas, e despejada em uma solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com EtOAc para dar 53 mg (67,8%) de 3(6~aminO2fluorO3piridil)~4-[4~ [(3S)-1-(3“fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-2Htiocromen7Ol.
Exemplo 84. 7(2~cloro~4~fluoro-fenil)8[4~[[(3S)“1“(3fluoropropil)pirrolidin3il]amino]fenil]5,6”dihidronaftalen~2~ol.
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[00717] A uma solução de 7-(2ClorO“4fluoro~fenil)~8~[4[[(3S)” pirrolidin~3~il]arnino]fenil]~5!6-di~hidronaftalen~2~oi (Intermediário II2, 78,6 mg; 180,72 pmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (3,5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (18,73 mg; 135,54 pmol) e 1-fluoro-3” iodopropano (20,44 pl; 189,75 pmol). A mistura de reação foi aquecida a 70X3 por 1 hora, e 30 ml de água foram adicionado s. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de DCM e MeOH (97/3; V/V) para dar 41,5 mg (46%) de 7“(2ClorO4fluorOfenil)8[4[[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidin3~il]amino]fenil]~5,6“dihidronaftalen2Ol.
Exemplo 116. 5-[4-[(3S)-1 ~(3~fl uoropropil )pi rrol i di n-3-i l]oxifeni l]~4~ indolin-6-il-2,3-di-hidro-1-benzoxepin-8-ol.
Método B:
[00718] A uma solução de 5-[4[(3S)-1 (3-fluoropropil)pirrolidin-3“
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277/325 il]oxifenil]-4-(1 H-indol~6~H )-2,3~di-hidro~1 -benzoxepin-8-ol (Exemplo 103, 60 mg; 120,34 pmol) em ácido acético (6 ml), foi adicionado cianoboroidreto de sódio (22,29 mg; 336,95 pmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, e 20 ml de uma solução de bicarbonato de sódio aquoso foi adicionada até alcançar o pH 7. A fase aquosa foi extraída com DCM, e as fases orgânicas combinadas secas sobre uma coluna hidrofóbica, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 10%; V/V) para dar 36 mg (59,8%) de 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin~3il]oxifenil]“4“indolin~6-il“2,3~dí“hidro1 -benzoxepin-8-ol.
Exemplo 166. 4~(2,4~díclorofenil)~5~[4~[(3S)1 (3-fluoropropil)pirrolidin3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-8-ol.
ci
[00719] A uma solução de 4~bromo-5-[4[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidín3il]oxifenil]“2,3~dí“hidro1 -benzotiepin-8-ol (Intermediário lg20, 600 mg; 1,25 mmol), em dioxano (16 ml) e água (4 ml), foi adicionado ácido 2,4-diclorofenil borônico (260 mg; 1,34 mmol), CS2CO3 (859 mg; 2,63 mmol), e Pd(dppf)Cb (61 mg; 0,75 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 12O':C por 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e DCM, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0% a 05%; v/v) para dar um sólido que foi adicionalmente purificado em coluna de forte troca catiônica (SCX) para dar 409 mg
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278/325 (60%) de 4-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin~3il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-8-ol.
Exemplo 198. 4-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2,3-di-hidro-1-benzotiepin~8-ol.
Etapa 1. 1 -(5-(5-(4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8hidróxi-2,3-di~hidro-1 -benzotiepm~4~n]-232~dimetn-indoHn-1 -il]etanona.
[00720] A uma solução de 4-bromo-5-[4-[(3S )-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di“hidro-1-benzotiepin-8-ol (Intermediário lg20, 160 mg; 334,44 pmol) em uma mistura de dioxano e água (8 ml; 80/20; V/V), foi adicionada 1 -(2,2-dimetil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1 -il)etanona (126,50 mg; 401,32 pmol), Pd(dppf)CI2 (16,39 mg; 20,07 pmol), e Cs2CO3 (229,06 mg; 702,32 pmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 hora, e evaporada até a secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 112 mg (62,2%) de 1 -(5-(5-(4[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8-hidróxi-2,3-di~hidro-1benzotiepin~4~il]-2,2-dimetil-indolin-1-il]etanona. LC/MS (m/z, MH+): 587 Etapa 2. 4-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin3-il]oxifenil]-2,3-di~hidrO”1”benzotiepin~8~ol.
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279/325
[00721] A uma solução de 1-[5-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin3-il]oxifenil]-8-hidróxi-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-4-il]-2,2-dimetil-indolin1-il]etanona (100 mg; 170,43 pmol) em dioxano (2,5 ml), foi adicionado ácido clorídrico (2N, 1 ml). A mistura de reação foi aquecida em microondas a 120Ό por 1 hora e despejada em uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 81 mg (87,3%) de 4-(2,2dimetilíndolin-5-il )-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3di-hidro-1-benzotiepin-8-ol.
Exemplo 203. ácido 4~(2,4~diclorofenil)~5~[4~[(3S)-1-(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepina-8carboxílico.
Etapal. [4-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1 ~(3-fl uoropropi I )pi rrolidi n~3~ il]oxifenil]-2,3-di-hidrO1 -benzotiepin-8-il] trifluorometanossulfonato.
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280/325
[00722] A uma solução de 4-(2,4-dicloroíenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepin-8-ol (Exemplo 166,100 mg; 183,65 pmol) em DCM (5 ml), foram adicionados piridina (23,21 pl; 275,48 pmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (62,42 pl; 367,30 pmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e despejada em gelo. A fase aquosa foi extraída com DCM, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 100 mg (80,5%) de [4-(2>4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~2,3”di~hidro~1 -benzotiepin~8-ilj trifluorometanossulfonato. LC/MS (m/z, MH+): 676
Etapa 2. ácido 4~(2,4~diclorofenil)~5~[4~[(3S)1 (3-fluoropropil)pirrolidin3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepina-8-carboxílico.
[00723] Uma mistura de [4-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]“2,3~di“hidro1 -benzotiepin-8-il]
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281/325 trifluorometanossulfonato (100 mg; 0,15 mmol), piridina (0,12 ml; 1,48 mmol), água (0,5 ml), 1 ,r-bis(difenilfosfino)ferroceno (8 mg; 0,015 mmol), acetate de paládio (3 mg; 0,015 mmol) e hexacarbonil molibdênio (19 mg; 0,074 mmol) foi aquecida em micro-ondas a 150Ό por 20 minutos. A mistura de reação foi dividida entre DCM (25 ml) e água (25 ml) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 10%; V/V) para dar 7 mg (8%) de ácido 4-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin~3il]Qxifenil]“2,3di“hidro-1-benzotiepina“8“CarboxíHco.
Exemplo 210. ácido 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)“1“(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1 -benzotiepina-8carboxílico.
Etapal. [4(2~fluorO“4metil~fenil)~5~[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin3-il]oxifenil]2!3-di-hidrO“1“benzotiepin”8”il] trifluorometanossulfonato.
[00724] A uma solução de 4-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di~hidrO1 -benzotiepin~8~ol (Exemplo 164, 50 mg; 295,49 pmol) em DCM (7 ml), foram adicionados piridina (37,34 pl; 443,23 pmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (100,43 pl; 590,98 pmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e despejada em gelo. A fase aquosa foi extraída com DCM, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e
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282/325 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 128 mg (67,7%) de [4(2-fluoro-4-metilfenil)5[4 [(3S)-1 “(3fluoropropil)pirrolídin“3“il]oxifenil]~2!3”dihidro-1 -benzotiepin8-il] trifluorometanossulfonato. LC/MS (m/z, MH+): 639
Etapa 2. ácido 4“(2fluoro-4-metilfenil)-5“[4“[(3S)“1“(3“ fluoropropil)pirroHdin3“il]oxifenil]~2,3”di-hidrO1benzotiepina“8“ carboxílico.
HO.
[00725] Uma mistura de [4-(2-fluoro-4-metil-feniÍ)~5-[4~[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-2,3“di~hidro1 -benzotiepin-8-il] trifluorometanossulfonato (127 mg; 198,53 pmol), piridina (161,38 pi; 1,99 mmol), água (0,5 ml), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (11,35 mg; 19,85 pmol)), acetate de paládio (4,46 mg; 19,85 pmol) e hexacarbonil molibdênio (26,23 mg; 99,27 pmol) foi aquecida em micro-ondas a 150fC por 20 minutos. A mistura de reação foi divid ida entre DCM (25 ml) e água (25 ml) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 10% ; V/V) para dar 41 mg (38,6%) de ácido 4-(2fluorO4metil~fenil)~5-[4~[(3S)“1 -(3~fluoropropH)pirrolidin3-il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepina-8-carboxílico.
Exemplo 211. ácido 4-(4“dorO“3“metil-fenil)-5-[4-[(3S)1(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2,3-di”hidrO“1 -benzotiepina-8
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283/325 carboxílico.
Etapal. [4~(4ClorO3metil~fenil)~5~[4[(3S)“1 “(3~fluoropropil)pirrolidin”3” il]oxifenil]2,3“di-hidro--1 -benzotiepin~8~il] trifluorometanossulfonato.
s[00726] A uma solução de 4(4“dorO“3“metilfenil)~5~[4-[(3S)1(3~ fluoropropil)pirroHdin3il]oxifenil]-2,3-di”hidrO“1“benzotiepin”8”Ol (Exemplo 162,150 mg; 286,21 pmol) em DCM (7 ml), foram adicionados piridina (36,17 pl; 429,32 pmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (97,28 pl; 572,42 pmol). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 1 hora, e despejada em gelo. A fase aquosa foi extraída com DCM, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (2 a 5%; V/V) para dar 180 mg (95,8) de [4-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxifenil]2,3~dihidro1 -benzotiepin-8-il] trifluorometanossulfonato. LC/MS (m/z, MH+): 657
Etapa 2. ácido 4··(4··ΰΙθΓθ··3··Γη6ΐίΙ··ί6ηΙΙ)··5··[44(35)·'1·(3·· fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]-2,3~di”hidro“1 -benzotiepina-8 carboxílico.
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284/325
[00727] Uma mistura de [4-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirroHdin-3-íl]oxífenil]-2,3~di-hídro-1 -benzotiepin-8-Π] trifluorometanossulfonato (180 mg; 274,33 pmol), piridina (222,99 pl; 2,74 mmol), água (0,5 ml), 1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno (15,68 mg; 27,43 pmol), acetato de paládio (6,16 mg; 27,43 pmol) e hexacarbonil molibdênio (36,25 mg; 137,16 pmol) foi aquecida em micro-ondas em 150Ό por 20 minutos. A mistura de reação foi divid ida entre DCM (25 ml) e água (25 ml), e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 10%; V/V) para dar 60 mg (39,6%) de ácido 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-[4-[(3S)1(3-fluoropropil)pirrolidin-3il]oxifenil]-2,3-di-hidro-1-benzotiepina-8-carboxílico.
Exemplo 225. 5-[4-[(3S)-1 ~(3-fluoropropiI)pirrolidin-3-iIJoxifeniI]-1 -oxo4-[4-(trifluorometóxi)fenil]-2,3-di-hidro-benzotiepin-8-ol.
[00728] A uma solução de 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3“
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n]oxifenH]4[4~(trifluoromet0xi)fenH]-2,3-di~hidro~1 -benzotiepin-8-ol (Exemplo 214, 450 mg; 804,12 pmol) em MeOH (40 ml) foi adicionada em gotas uma solução de peroximonossulfato de potássio (OXONE®, 988,69 mg; 1,61 mmol) em água (10 ml) a 0Ό (banho com gelo). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos, e uma solução saturada de tiossulfato de sódio (50 ml) foi adicionada, seguido por uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio até o pH 7-8. A fase aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de MeOH em diclorormetano (3 a 5%; V/V) para dar 235 mg (50,8%) de 5-[4-[(3S)-1-(3~fluoropropil)pirrolidin-3il]oxifenil]-1-oxo-4-[4-(trifluorometóxi)fenil]-2,3-di-hidro-benzotiepin-8-ol como um racemate.
Exemplo 226. 5-[4-[(3S)-1 ~(3-fluoropropiI)pirrolidin-3-ίIjoxifeniI]-1 -oxo4~[4~(trifluorometóxi)fenil]-2,3di“hidro-benzotiepin-8“Ol.
[00729] 5-[4[(3S)“1 “(3fluoroprop!l)pirrolidin-3“il]oxifenil]1 OXO4[4(trifluorometóxi)fenil]2,3-di~hidro”benzotiepin~8~ol (Exemplo 225, 210 mg; 363,95 pmol) foi separado por HPLC quiral na coluna Chiralpak AD 20pm, eluindo com uma mistura de heptano, etanol e trietilamina (75/25/0.1; V/V/V) para dar 101,9 mg (48%) de diastereômero 1. 5~[4~ [(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-1 -oxo-4-[4Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 303/374
286/325 (trifluorometóxi)fenil]2,3di“hidrobenzotiepin~8~ol.
Exemplo 227. 5-[4-[(3S)-1 ~(3~fll uoropropíl )pi rrolid I n-3-i l]oxifeni I]-1-oxo4“[4“(trifluorometóxi)fenil]2,3di“hidrO“benzotiepin8“Ol.
[00730] 5-[4-[(3S)-1 -(3-fl uoropropi I )pi rrolid í n-3-i IJoxifenH]-1 -οχθ“4-[4-(trifluorometóxi)fenil]”2,3~dihidrObenzotiepin8Ol (Exemplo 225, 210 mg; 363,95 pmol) foi separado por HPLC quiral na coluna Chiralpak AD 20 pm, eluindo com uma mistura de heptano, etanol e trietilamina (75/25/0.1; V/V/V) para dar 98,8 mg (47%) de 5-[4-[(3S)-1 -(3fluoropropil)pirrolidin3“il]oxifenil]~1~oxo~4~[4“(trifluorometóxi)fenil]”2,3 di-hidro-benzotiepin-8-ol, diastereômero 2.
Exemplo 228. 5444(3S)1(3“fluoropropil)pirrolidin--3--il]oxifenil]“4“(3 hidroxifenil)~1,1dioxo~2,3”dihidro-benzotiepin8Ol.
Método C:
[00731] A uma solução de 5-[4-[(3S)--1 (3~fluoropropil)pirrolidin”3” il]oxifenil]-4-(3-hidroxifenil)-2,3-di-hidro-1 -benzotiepin-8-ol (Exemplo
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158, 59 mg; 120,01 pmol) em MeOH (2 ml), foi adicionado peroxi monossulfato de potássio (OXONE®, 221,34 mg; 360,04 pmol) em solução em água (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e 10 ml de uma solução de tiossulfato saturado foram adicionados, seguido por uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado até que o pH 7-8 fosse alcançado. A fase aquosa foi extraída com DCM, e a fase orgânica foi seca sobre coluna hidrofóbica e evaportada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (de 0 a 10 % V/V) para dar 55 mg (87,5%) de 5~[4~[(3S)1 (3fluoropropil)pirrolidin3il]oxifenil]~4~(3“hidroxifenil) 1,1 ”dioxo2,3”di~hidro~benzotiepin~8~ol.
Exemplo 242. 6-(2,2~dimetilindolin-5-il)~5-[6~[(3S)“1 -(3fluoropropil)pirrolidin3il]óxi“3“piridil]“8,9di“hidro-7Hbenzo[7]anulen2 ol.
Etapa 1. 1 -[5[5-[6-[(3S)-1 -(3-f! uoropropil )pi rroll i di n-3-i l]óxi ~3~ρϊ ridii!]~2~ hidróxi-8!9-di-hidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-2!2-dimetil-indolin-1il]etanona.
HO' [00732] A uma solução de 6“bromo-5-[6[(3S)1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]óxi-3-piridil]-8,9“di-hidro-7Hbenzo[7]anulen2 ol (Intermediário It2, 80 mg; 173,40 pmol) em uma mistura de dioxano e água (8 ml; 80/20; V/V), foram adicionados 1~(2!2~dimetil~5~(4,4,5,5~
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288/325 tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1 -il)etanona (130,32 mg; 413,44 pmo), Pd(dppf)CI2 (16,88 mg; 20,67 pmol), e Cs2CO3 (235,98 mg; 723,53 pmol). A mistura de reação foi aquecida a 60Ό por 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de MeOH e di-isopropil éter (10/90; V/V) para dar 81 mg (82%) de 1-[5-[5-[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi-3-piridil]-2-hidróxi-8,9di-hidro-7H~ benzo[7]anulen-6-il]-2,2-dimetil-indolin-1-il]etanona. LC/MS (m/z, MH+): 570
Etapa 2. 6-(2,2~dimetiIindolin-5-iI)-5-[6-[(SS)-1 ~(3~fluoropropiI)pirrolidin~ 3-il]óxi-3-piridil]-8,9-di-hidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
HO'
[00733] A uma solução de 1 -[5-[5-[6-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin~ 3-il]óxi-3-piridil]-2-hidróxi-8,9-di-hidrO“7H-benzo[7janulen-6-il]-2,2dimetil-indolin-1”il]etanona (80 mg; 140,42 pmol) em dioxano (2 ml), foi adicionado ácido clorídrico (2N; 0,8 ml). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 120Ό por 1 hora e despejada em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com uma mistura de MeOH e di-isopropil éter (10/90; V/V) para dar 42 mg (56,7%) de 6~(2,2~dimetilindolin-5-il)~5~[6~[(3S)-1 -(3
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289/325 fluoropropH)pjrroHdin-3-il]óxi”3”pjndH]”8]9~dí”hjdrO“7H-benz:o[7]anulen~2~ ol.
Exemplo 243. 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[5-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirroHdin3“H]oxipirazin2il]8,9di“hidro-7H~ benzo[7]anulen-2-ol.
[00734] A uma solução de 6“(4~cloro-3-fluoro-fenil)-5-[5[(3S)pirrolidin-3-il]oxipirazin-2-il]-8,9-di-hidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (Intermediário Iac2, 696 mg; 1,54 mmol) e Ν,Ν-dimetilformamida (20 ml) foram adicionados carbonato de potássio (212,85 mg; 11,54 mmol), e 1 fluoro-3-iodopropano (182,48 μΙ; 1,69 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70Ό por 1 hora, e despejada em água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de heptano e EtOAc (50/50 a 0/100; V/V) para dar 482 mg (61,1%) de 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[5-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]oxipirazin~2~il]”8,9di~hidrO7H benzo[7]anulen-2-ol.
Exemplo 247. ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin”3”il]óxi~3~piridilj~8,9di~hidrO7H-benzo[7]anulenO 2-carboxílico.
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290/325
[00735] A uma solução de metil 6-(2,4-diclorofenil)~5-[6~[(3S>-1 -(3fluoropropil)pirrohdin-3il]óxi“3“piridil]“8,9-dí“hidro-7H-benzo[7]anuleno2-carboxílato (Intermediário (l)8, 80 mg; 140,48 pmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada uma solução de NaOH 5M (280,95 μΙ; 1,40 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 60Ό por 1 hora e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em água (10 ml) e ácido clorídrico aquoso (5 M) adicionado até o pH 7. A pasta fluida foi extraída com DCM, seca sobre coluna hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna eluindo primeiro com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 15%; V/V) depois uma mistura de DCM/amoníaco 7N em MeOH (2/1; V/V), para dar 56 mg (72%) de ácido (S)-8(2,4-diclorofenil)-9-(6~((1-(3fluoropropil)pirrolidin3“il)óxi)piridin-3-il)“6,7-di~hidro-5H~ benzo[7]anuleno-3-carboxílico como um pó branco.
Exemplo 248. ácido 6-[4-(difluorometóxi)3fluoro-fenil]-5“[6-[(3S)-1-(3“ fluoropropil) pirrolidin-3-il]óxi-3-píridil]-8,9-di-hidro-7H-benzo[7]anuleno2-carboxílico.
Etapa 1. metil 6~[4~(difluorometóxi)3fluoro~fenil]-5-[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidín-3-il]óxi-3-piridil]-8,9-di-hidro-7H-benzo[7]anuleno2-carboxilato.
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[00736] A uma solução de metil 6-bromo~5~[6~[(3S)-1-(3~ fluoropropil)pirrolidin3il]óxi-3-piridH]-8,9“di-hidro-7Hbenzo[7]anuleno2-carboxilato (Intermediário Iag1, 100 mg; 198,65 pmol), em dioxano e água (3 ml; 80/20; V/V) foram adicionados 2-(4-difluorometóxi“3“fluoro~ fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (57,22 mg; 198,65 pmol), CS2CO3 (136,06 mg; 417,16 pmol) e Pd(dppf)Cl2 (9,73 mg; 11,92 pmol). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 90Ό por 30 minutos, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 5%; V/V) para dar 85 mg (73,2%) de metil 6-[4~ (difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]5[6[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin~3~ il]óxi-3-piridil]-8,9-di-hidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato. LC/MS (m/z, MH+): 585
Etapa 2. ácido 6“[4-(difluorometóxi)-3-fluoro~fenil]-5-[6-[(3S)-1-(3fluoropropil)pirrolidin3il]0xi~3~piridil]~8)9di~hidrO“7H“benzo[7]anulenO“ 2~carboxílico.
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292/325 [00737] A uma solução de metil 6[4-(difluorometóxi)-3-fluoro-fenil]5-[6-[(3S)-1 '(3”fhjorapropH)pírrohdin-'3-ülóxi-3-piridiÍ]-8>9di-'hidro-7Hbenzo[7]anuleno-2Carboxilato (90 mg; 153,95 pmol) em MeOH (5 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (307,90 μΙ; 1,54 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60Ό por 1 hora, e água e ácid o clorídrico (5M) foram adicionados até o pH 7. A fase aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados, secos sobre coluna hidrofóbica e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de MeOH em DCM (0 a 40%; V/V) para dar 66 mg (75,1%) de ácido 6-[4(difluorometóxi)-3fluorOfenil]-5-[6[(3S)1(3-fluoropropil)pirrolidin“3“il]óxi“3“piridil]“8,9~di“ hidro~7Hbenzo[7]anuleno~2~carboxílico.
Exemplo 254. 6”(4ClorO“3“fluoro~fenil)~5-[5~[(3S)“1“(3fluoropropil)pirrolidin~34l]oxipirimidin~24l]-8,9“di~hidrO“7H benzo[7]anulen~2~ol.
[00738] A uma solução de 6-(4-cloro-3-fluoro--fenil)--5--[5--[(3S) pirrolidin3il]oxipirimidin2il]8,9~di~hidrO”7H~benzo[7]anulen2 ol(lntermediário Iac4, 248 mg; 548,77 pmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (75,84 mg; 548,77 pmol) e 1~fluoro~3~iodopropano (65,02 pl; 603,65 pmol). A mistura de reação foi aquecida a 70Ό por 3 horas e despejada sobre água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados
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293/325 foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano (50 a 100%; V/V) para dar 125 mg (44,5%) de 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[5-[(3S)-1(3-fluoropropíl)pirrolidin-3-il]oxipirimidin-2-il]-8,9-di-hidro-7Hbenzo[7]anulen~2~ol.
Exemplo 255. 5-[(E)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-[4-[(3S)-1-(3 fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]but-1 -enil]-1 H-indazol.
[00739] A mistura de isômeros 5-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(4{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxí}feníl)but-1-en-1-il]-1 H-indazol e 5-[(1Z)-1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3il]óxi}fenil)but-1-en-1-il]-1 H-indazol (Intermediários III e III’, 523 mg; 0,1 mmol) foi separada por cromatografia quiral (coluna Chiralcel OD 10 pm, Dimensão 250 x 30 mm, fase móvel : CO? 65% [MeOH 0,1% TEA] 35% para dar 195 mg (37%) de 5-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-{[(3S)-1(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi}fenil)but-1-en-1-il]-1 H-indazol.
Exemplo 256. 1 -[2,6-difluoro-4-[(3S)-1 “(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxifenil]-2-(2-fluoro-2-metil-propil)-3-metil~1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4b]indoL
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294/325 [00740] A mistura de trans isômeros 1-[2,6difluorO“4“[(3S)“1“(3~ fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxi-fenil]-2-(2-fluoro-2-metil-propil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol (Intermediário lid, 130 mg; 0,25 mmol) foi separada por cromatografia quíral (coluna Chiralpak AD-H 5 pm, Dimensão 3 x 25 cm, fase móvel : heptano 75% EtOH 25% TEA 0,1%) para daro primeiro trans isômero 1 levogiro : 50.7mg (39%). [o]d20 = -38,8 +/- 2,9, c = 0,0958 em DMSO a 589 nm.
Exemplo 257. 1 -[2,6-difluoro-4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]óxifenil]-2-(2-fluoro-2-metil-propil)-3-metil~1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4b]indol.
[00741] A mistura de trans isômeros 1“[2,6difluorO4-[(3S)1(3“ fluoropropil)pirrolidin-3“il]óxi-fenil]-2-(2-fluoro-2-metil-propil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol (Intermediário lid, 130 mg; 0,25 mmol) foi separada por cromatografia quiral (coluna Chiralpak AD-H 5 pm, Dimensão 3 x 25 cm, fase móvel : heptano 75% EtOH 25% TEA 0,1%) para dar o segundo transisômero 2 dextrogiro: 50,6 mg (39%). [o]d20 ” +39,2 +/- 2,7, c ··· 0,056 em DMSO a 589 nm.
Exemplo 258. 2~[4-[(3S)-1 -(3~fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]~3~(4~ hidroxifenil)~2,3-dihidro-1,4~benzoxatiin-6-ol.
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[00742] A mistura de isômeros 2-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin3~il]oxifenil]-3~(4hidroxifenil)2,3~di-hidro~1,4-benzoxatiin~6~ol (Intermediário IVk, 52 mg; 0,108 mmol) foi separada por cromatografia quiral (coluna Chiralpak AD 10 pm, Dimensão 250x30 mm, fase móvel : heptano / etanol / trietilamina 70/30/0.1) para dar o estereômero 1: 13,5 mg (26%).
[00743] Os compostos de acordo com a invenção foram submetidos a testes farmacológicos para determinar os seus efeitos antagonistas, anti-proliferativos e de degradação em receptores de estrogênio.
Teste A: atividade antagonista bioquímica em receptores de estrogênio do tipo selvagem (WT) e mutantes [00744] O Teste A envolve medir a atividade antagonista in vitro dos compostos da invenção em receptores de estrogênio.
[00745] As medições das atividades antagonistas foram feitas usando um ensaio coativador do receptor de estrogênio conforme descrito aqui abaixo.
[00746] A potência antagonística dos compostos foi avaliada usando ensaio coativador LanthaScreen® TR-FRET ERa (ThermoFisher) com modificações. Ele é um ensaio de competição, onde a ligação de um composto teste a um complexo compreendido da proteína (I) His6ERa298-554 representando o domínio de ligação ao ligante ERa, (íi) anticorpo His6 marcado com Tb, (iii) um peptídeo coativador PGC1a marcado com fluoresceína (EAEEPSLLKKLLLAPANTQ), e (iv) estradiol, resulta em uma redução do sinal TR-FRET devido à
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296/325 dissociação do peptídeo coativador. As proteínas His6-ERa298-554 foram expressadas como WT ou mutantes D538G ou Y537S em E. coH e purificadas por cromatografia de afinidade. O ensaio funciona em um formato de mistura-e-leitura homogêneo. Em um experimento típico, uma mistura de 4 pL de His6-ERa298-554 0,5 nM, anticorpo His6 marcado com Tb 0,5 nM, peptídeo PGC1a 250nM, e estradiol 3nM (ou estradiol 10 nM) em fosfato de potássio 100 mM, pH 7,4; 0,01% Tween20; 0,02% NaNs, 5 mM DTT, foi adicionada a 40 nL do composto teste em DMSO e incubada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A razão de emissão TR-FRET 520:495 nm foi calculada e usada para determinar o valor IC50 a partir de uma curva de resposta de dose ajustada à equação logística de 4 parâmetros.
[00747] A atividade antagonista com relação aos receptores de estrogênio neste teste é dada pela concentração que inibe 50% da atividade do receptor de estrogênio (ou IC50) em nM.
[00748] A Tabela 2 abaixo indica os resultados bioquímicos da atividade antagonista em receptores de estrogênio WT e mutantes para os compostos de acordo com a invenção, e demonstra que os compostos testados têm uma atividade antagonista em relação aos receptores de estrogênio. Na tabela 2, as figuras indicadas foram obtidas usando o protocolo acima com estradiol 3 nM, a menos que eles sejam observados com um asterisco (*), que indica um protocolo usando estradiol 10 nM.
Tabela 2:
Exemplos Antagonismo WT ΙΟδο(ηΜ) Antagonismo D538G IC50 (nM) Antagonismo Y537S ICso (nM)
1 460 N/A N/A
2 11 60,0 37,0
3 1511 N/A N/A
4 284 N/A N/A
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297/325
5 28 209,0 72
6 2 13 8
7 1474* > 4000* > 4000*
8 1391* > 4000* > 4000*
9 2288* > 4000* > 4000*
10 1273* > 4000* > 4000*
11 > 4000* > 4000* > 4000*
12 585 > 4000* > 4000*
13 151* 2010* 1561*
14 925* 3310* 2303*
15 9 161 83
16 4 16 6
17 7 39 14
18 9 39 15
19 7 23 11
20 15 46 21
21 9 47 19
22 6 27 9
23 50* 803* 678*
24 5* 80* 44*
25 1420* > 4000* > 4000*
26 3 67 39
27 2* 38* 21*
28 4* 68* 41*
29 14* 240* 130*
30 34 694 415
31 5 101 59
32 19* 314* 168*
33 66* 1691* 596*
34 4* 83* 46*
35 16* 421* 220*
36 11* 257* 154*
37 41 745 475
38 604* > 4000* 3708*
39 9* 221* 127*
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298/325
40 44* 901* 605*
41 27* 740* 407*
42 674* > 4000* > 4000*
43 96* 1135* 673*
44 172* 2926* 1818*
45 1* 34* 14*
46 5* 101* 59*
47 388* > 4000* 3051*
48 > 4000* > 4000* > 4000*
49 37* 888* 472*
50 72* 1553* 1172*
51 350* > 4000* 3598*
52 351* > 4000* 2914*
53 2* 36* 25*
54 246* 3032* 2641*
55 48* 971* 444*
56 37* 721* 358*
57 1071* > 4000* > 4000*
58 27* 590* 295* Jvv
59 879* > 4000* >4000*
60 9* 215* 103*
61 37* 686* 437*
62 27* 523* 271*
63 318* > 4000* 2450*
64 24* 492* 204*
65 1223* > 4000* > 4000*
66 59 1801 362
67 120* 1812* 1275*
68 104* 1835* 1151*
69 1568* > 4000* > 4000*
70 1658* > 4000* > 4000*
71 2744* > 4000* > 4000*
72 11* 202* 108*
73 1107* > 4000* > 4000*
74 322* > 4000* 2385*
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299/325
75 2486’ > 4000* > 4000*
76 4* 100* 61*
77 16* 323* 197*
78 1* 29* 15*
79 0,5* 6* 5*
80 12* 283* 154*
81 520* > 4000* > 4000*
82 297* > 4000* 2293*
83 81 1324 1162
84 30 1746 958
85 1* 21* 15*
86 0,5* 7* 5*
87 23* 568* 294*
88 12* 293* 159*
89 27* 726* 423*
90 12* 293* 165*
91 2 10 6
92 7 59
93 8 59 26
94 2 10 6
95 6 43 20
96 7 47 19
97 50 358 18
98 14 106 40
99 5 36 25
100 7 54 25
101 6 50 25
102 12 106 51
103 38 252 101
104 12 54 23
105 5 38 23
106 5 31 16
107 19 79 55
108 30 221 129
109 29 215 150
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300/325
110 5 39 26
111 91 822 407
112 91 838 543
113 6 32 19
114 29 178 104
115 88 322 200
116 31 120 86
117 32 309 214
118 152 442 237
119 2 10 6
120 2 7 4
121 2 27 13
122 3 41 24
123 156 2287 1428
124 22 849 1243
125 190 1342 945
126 5 94 55
127 3 49 24
128 96 1212 933
129 502 >4000 2676
130 70 1193 777
131 19 340 276
132 28 473 334
133 4 64 39
134 19 328 225
135 21 591 352
136 4 59 44
137 250 1712 1218
138 18 360 253
139 68 1170 819
140 36 644 542
141 23 1504 1124
142 41 1820 1154
143 464 4000 4000
144 528 4000 4000
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301/325
145 256 4000 3274
146 51* 1171* 845*
147 390* > 4000* 3814*
148 > 4000* > 4000* > 4000*
149 23* 303* 289*
150 31* 489* 425*
151 6* 88* 68*
152 9* 154* 107*
153 6* 117* 86*
154 5* 77* 51*
155 21* 365* zzo
156 19* 409* 254*
157 2* 56* 36*
158 1 4 3
159 3 17 10
160 3 13 8
161 6 31 22
162 4 24 19
163 5 24 19
164 3 13 9
165 3 11 8
166 6 34 25
167 5 26 16
168 3 14 9
169 2 5 3
170 18 129 82
171 24 140 87
172 6 24 18
173 21 145 87
174 53 422 222
175 20 116 65
176 6 28 20
177 4 41 29
178 2 10 7
179 12 114 80
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302/325
180 7 36 16
181 25 135 54
182 21 110 45
183 7 122 70
184 1 6 4
185 2.9 104 65
186 1* 21* 16*
187 1.5 43 22
188 8.2 266 157
189 2* 31* 19*
190 39* 638* 425*
191 3 51 32
192 9* 205* 109*
193 1* 25* 20*
194 10* 206* 141*
195 14* 335* 170*
196 3* 63* 36*
197 1* 20* 13*
198 1 8 6
199 21* 456* 316*
9ΠΠ 3* 51* 33*
201 1* 21* 15*
202 1* 15* 11*
203 65* 1446* 803*
204 24* 24* 15*
205 1* 16* 11*
206 0,7* 13* 9*
207 2* 9* 6*
208 0,6* 7* 5*
209 2* 35* 20*
210 103* 2224* 1334*
211 39* 964* 475*
212 34* 800* 412*
213 4* 96* 55*
214 38* 539* 457*
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303/325
215 8* 190* 86*
216 33* 662* 543*
217 4* 61* 39*
218 V 25* 22*
219 12* 233* 149*
220 8* 164* 84*
221 11* 265* 133*
222 18* 371*
223 2* 42* 24*
224 y Ί * 1478* 1029*
225 Jwi mnr 750* > 4000* > 4000*
226 > 4000* > 4000* > 4000*
227 392* 3333* 3499*
228 βνο rorrr 6 73 38
229 12 85 34
230 14 99 41
231 38 240 141
232 16 99 78
j&O 20 128 70
234 9 59 33
235 13 100 83
&a wW 8 54 29
237 0,6* 7* 5*
238 3* 59* 33*
239 13* 13* 9*
240 6* 6* 4*
241 1* 27* 16*
242 1* 9* 7*
243 12* 386* 179*
244 &οΤγ'ΠΓ 3* 67* 34*
245 0,4 4 3
246 2* 42* 26*
247 5* 136* 72*
248 141* 3443* 1917*
249 1* 24* 14*
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304/325
250 7* 113* 70*
251 4* 104* 57*
252 0,7* 8* 9*
253 7* 155* 95*
254 2848* > 4000* > 4000*
255 15* 190* 140*
256 6* 120* 101*
257 3310* > 4000* > 4000*
258 203* > 4000* 2423*
N/A: não disponível
Teste B: Ensaio de proliferação celular/vlabilidade em MCF7 (células de tumor de mama) WT e linhagens celulares mutantes [00749] O Teste B envolve a medição da atividade de proliferação in vitro dos compostos da invenção através da análise da viabilidade das células tumorais.
[00750] As medições da viabilidade foram feitas usando um ensaio de viabilidade da célula do câncer de mama conforme descrito aqui abaixo.
[00751] As células MCF7 expressando (e dependentes) dos mutantes receptor de estrogênio Tyr 537 Ser ou Asp 538 Gly foram geradas pela transfecção de células parentais MCF7 (ATCC) com vetores de expressão que codificam diferentes mutantes do receptor de estrogênio Tyr 537 Ser ou Asp 538 Gly. As células foram primeiro selecionadas quanto ao antibiótico (relacionadas à expressão do vetor) e depois selecionadas quanto à sua dependência de crescimento do receptor de estrogênio baseado na sua capacidade de se desenvolver in vitro na ausência de estradiol (linhagem celular parental morre na ausência de estradiol).
[00752] As células MCF7 (ATCC) ou células MCF7 expressando (e dependentes) dos mutantes receptores de estrogênio Tyr 537 Ser ou Asp 538 Gly foram semeadas na microplaca com 384 poços na concentração de > 999 células/30 pL por poço em meio MEM livre de
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305/325 fenol vermelho contendo 5% de FBS destituído de dextrano em carvão. O dia seguinte, a diluição 1:5 serial de 9 pontos de cada composto foi adicionada às células em 20 pL em concentrações finais que variam de 3-0.000001 pM. Depois de 7 dias da exposição do composto, 50 pL de CelITiter-GIo (promega) foram adicionados às células e unidades arbitrárias de luminescência relativa (RLUs) foram determinadas na leitora de placas de luminescência (Envision device). CelITiter-GIo foi adicionado a 50 pLdo meio sem células para determinar o sinal de origem.
[00753] O percentual de viabilidade de cada amostra foi determinado como a seguir: (amostra RLU - origem RLU / RLU não tratada - origem RLU) * 100 = % de viabilidade.
[00754] A atividade de viabilidade com relação aos receptores do estrogênio neste teste é dada pela concentração que inibe 50% da atividade de viabilidade (ou IC50) em nM.
[00755] A Tabela 3 abaixo indica os resultados do ensaio de proliferação celular/viabilidade em MCF7 (células do tumor de mama) WT e linhagens celulares mutantes, para alguns dos compostos de acordo com a invenção, e demonstra que os compostos testados têm uma atividade antiproliferativa significativa em relação aos receptores de estrogênio.
Tabela 3:
Exemplos proliferação MCF7 (WT) ΙΟδο(ηΜ) proliferação MCF7 Y537S ICõo (nM) proliferação MCF7 D538G ΙΟδο(ηΜ)
1 N/A N/A N/A
2 N/A N/A N/A
3 N/A N/A N/A
4 N/A N/A N/A
5 N/A N/A N/A
6 N/A N/A N/A
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306/325
7 13 > 999 18
8 > 999 > 999 > 999
9 44 > 999 47
10 85 > 999 29
11 44 > 999 162
12 1 9 5
13 0,4 8 3
14 0,5 6 1
15 0,2 30 25
16 0,9 10 2
17 0,4 3 1
18 0,5 7
19 N/A N/A N/A
20 N/A N/A N/A
21 N/A N/A N/A
22 N/A N/A N/A
23 7 > 999 14
24 0,3 6 0,9
25 16 160 31
26 0,9 10 2
27 0,4 6 2
28 0,7 11 2
29 0,4 6 0,9
30 1 16 2
31 0,4 6 1
32 0,4 6 1
dd 4 22 2
34 0,5 4 0,5
35 0,2 2 0,3
36 0,5 3 0,5
37 0,6 4 0,6
38 12,00 > 999 16
39 0,4 2 0,5
40 1 20 2
41 0,9 4 1
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307/325
42 46 809 31
43 0,4 11 1
44 Τ'? > 999 > 999 > 999
45 0,1 2 0,6
46 0,1 2 0,5
47 17 103 38
48 1 17 6
49 0,3 3 0,9
50 0,6 7 2
51 91 230 148
52 2 41 3
53 0,2 5 0,2
54 3 21 3
55 0,7 5 0,3
56 0,6 14 0,7
57 33 > 999 > 999
58 2 5 0,8
59 27 > 999 > 999
60 0,5 3 0,4
61 2 17 0,6
62 0,4 6 0,2
63 5 > 999 5
64 1 5 0,7
65 21 572 21
66 2 8 2
67 12 86 16
68 14 125 7
69 0,2 0,8 0,2
70 64 478 97
71 12 414 88
72 2 1 0,5
73 95 377 119
74 12 173 16
75 63 > 999 74
76 0,6 6 1
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308/325
77 2 29 5
78 0,3 4 0,9
79 0,3 0,8 5
80 0,3 3 0,4
81 18 17 3,5
82 15 18 1
83 2 18 13
84 0,4 6 2
85 0,4 7 0,7
86 0,2 1 0,2
87 0,2 3 1
oo 0,3 3 0,6
89 0,4 5 1
90 0,3 4 0,5
91 N/A N/A N/A
92 N/A N/A N/A
93 N/A N/A N/A
94 N/A N/A N/A
95 N/A N/A N/A
96 2 16 5
97 N/A N/A N/A
98 0,5 5 2
99 N/A N/A N/A
100 N/A N/A N/A
101 N/A N/A N/A
102 0,5 5 0,8
103 0,3 4 1
104 N/A N/A N/A
105 0,5 11 2
106 0,7 12 3
107 19 147 33
108 N/A N/A N/A
109 N/A N/A N/A
110 1 45 6
111 N/A N/A N/A
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309/325
112 N/A N/A N/A
113 5 31 14
114 N/A N/A N/A
115 N/A N/A N/A
116 6 150 17
117 N/A N/A N/A
118 N/A N/A N/A
119 0,6 5 0,5
120 1 10 2
121 0,3 3 1
122 N/A N/A N/A
123 N/A N/A N/A
124 8 165 33
125 N/A N/A N/A
126 N/A N/A N/A
127 N/A N/A N/A
128 N/A N/A N/A
129 245 > 999 456
130 N/A N/A N/A
131 N/A N/A N/A
132 N/A N/A N/A
133 N/A N/A N/A
134 N/A N/A N/A
135 N/A N/A N/A
136 N/A N/A N/A
137 N/A N/A N/A
138 2 51 7
139 N/A N/A N/A
140 N/A N/A N/A
141 1 22 4
142 8 154 34
143 24 357 63
144 38 653 64
145 9 124 17
146 6 69 12
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310/325
147 52 > 999 90
148 222 > 999 314
149 0,5 12 2
150 0,4 14 2
151 0,3 7 1
152 0,5 4 3
153 0,3 3 0,7
154 0,2 4 0,6
155 0,4 6 1
156 0,6 14 2
157 0,2 4 0,6
158 N/A N/A N/A
159 N/A N/A N/A
160 N/A N/A N/A
161 N/A N/A N/A
162 0,4 5 1
163 N/A N/A N/A
164 0,6 5 0,6
165 N/A N/A N/A
166 0,2 8 1
167 N/A N/A N/A
168 N/A N/A N/A
169 N/A N/A N/A
170 N/A N/A N/A
171 N/A N/A N/A
172 0,2 12 2
173 N/A N/A N/A
174 N/A N/A N/A
175 N/A N/A N/A
176 3 48 9
177 N/A N/A N/A
178 0,5 16 2
179 N/A N/A N/A
180 N/A N/A N/A
181 N/A N/A N/A
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311/325
182 N/A N/A N/A
183 1 73 5
184 0,3 4 0,7
185 0,4 6
186 0,3 5 0,4
187 0,2 4 0,7
188 0,2 4 2
189 0,2 4 1
190 0,2 6 0,8
191 0,3 3 0,4
192 0,3 5 0,9
193 0,3 5 0,5
194 0,2 3 0,4
195 0,3 3 0,7
196 0,4 6 1
197 0,3 5 0,6
198 0,4 6 1
199 0,2 4 0,2
200 0,7 12 2
201 0,2 8 1
202 0,4 6
203 0,8 13 1
204 0,4 5 0,8
205 0,2 3 0,2
206 0,3 4 0,7
207 0,1 2 0,3
208 0,2 4 0,7
209 0,3 4 0,7
210 0,8 15 1
211 0,4 10 0,6
212 0,4 3 0,5
213 0,3 2 0,2
214 0,4 6 0,7
215 0,1 3 0,2
216 0,6 13 1
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312/325
217 0,1 5 0,6
218 0,1 1 0,1
219 0,1 2 0,4
220 0,4 5 0,5
221 0,5 8 0,6
999 4 1 0,4
Jm Ό* 1 0,1 0,2
224 3 83 8
225 18 249 36
87 > 999 288
227 6 134 9
228 N/A N/A N/A
229 N/A N/A N/A
230 N/A N/A N/A
231 N/A N/A N/A
232 N/A N/A N/A
233 N/A N/A N/A
234 N/A N/A N/A
235 N/A N/A N/A
236 N/A N/A N/A
237 0,3 5 0,7
238 0,3 3 0,5
&a 0x7 0,3 3 1
240 0,3 3 0,5
241 0,1 2 0,2
242 0,7 11 2
243 0,2 3 0,5
944 Ae“T“r 0,9 6 2
245 0,3 3 0,1
246 0,4 7 0,4
247 0,2 6 0,4
248 0,7 15 1
249 0,3 4 0,6
250 0,3 4 0,3
251 0,4 5 0,5
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313/325
252 0,6 9 0,4
253 0,1 2 0,1
254 16 129 17
255 0,1 6 0,9
256 0,1 2 0,7
257 18 272 85
258 6 17 1
N/A: não disponível
Teste C: Atividade de degradação do receptor de estrogênio [00756] O Teste C envolve medir a atividade de degradação in vitro dos compostos da invenção.
[00757] As medições das atividades de degradação foram feitas usando uma célula de câncer de mama ERo em ensaio celular western conforme descrito aqui abaixo.
[00758] As células MCF7 (ATOO) foram semeadas na microplaca com 384 poços (revestida com colágeno) na concentração de > 9990 células/ 30 pL por poço no meio alfa MEM livre de fenol vermelho (invitrogen) contendo 5% de FBS destituído de dextrano em carvão. No dia seguinte, a diluição serial 1:5 de 9 pontos de cada composto foi adicionada às células em 2,5pL nas concentrações finais que variam de 3-0,000018 pM ou 0,1 pM para fulvestrant (usando como controle positivo). Em 4 horas depois da adição dos compostos, as células foram fixadas com a adição de 25 pL de formalina (concentração final 5% de formalina contendo 0,1 % de triton) por 10 minutos em temperatura ambiente e depois washed duas vezes com PBS. Depois, 50 pL de tampão de bloqueio LI-COR contendo 0,1 % de Triton foram adicionados à placa por 30 minutos em temperatura ambiente. O tampão de bloqueio LI-COR foi removido e as células foram incubadas de um dia para o outro em sala fria com 50 pL de anticorpo monoclonal de coelho antiER (Thermo scientific MA1 -39540) diluídos em 1:> 999 em tampão de bloqueio LI-COR contendo 0,1 % de tween-20. Os poços que foram
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314/325 tratados com bloqueio, mas nenhum anticorpo foi usado como controle de origem. Os poços foram lavados duas vezes com PBS (0,1 % de tween-20) e incubados a 37Ό por 60 minutos em LI-COR (0,1 % de tween-20) contendo anticorpo de cabra anti-coelho Alexa 488 (1 :> 999) e corante Syto-64 a DNA (2 μΜ concentração final). As células foram então lavadas 3 vezes em PBS e escaneadas em ACUMEN explorer (TTP-Labtech). As intensidades integradas na fluorescência verde e fluorescência vermelha foram medidas para determinar os níveis de ERa e DNA respectivamente.
[00759] A atividade de degradação com relação aos receptores de estrogênio neste teste é dada pela concentração que degrada 50% do receptor de estrogênio (ou IC50) em nM.
[00760] A % dos níveis de redução de ERo foi determinada como a seguir: % de inibição = 100 * (1- (amostra - fulvestrant : DMSO fulvestrant)).
[00761] A Tabela 4 abaixo indica os resultados da atividade de degradação do receptor de estrogênio para alguns dos compostos de acordo com a invenção, e demonstra que os compostos testados têm uma atividade de degradação significativa nos receptores de estrogênio, a saber mais do que 70%, e mais do que 80% para a maior parte dos compostos testados.
Tabela 4:
Exemplos Degradação IC5o (nM) % de Degradação em 3 μΜ
1 34 84
2 0,3 84
3 85 80
4 12 87
5 0,5 81
6 0,2 84
7 22 82
8 25 84
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315/325
9 28 79
10 15 78
11 49 80
12 5 89
13 2 87
14 3 89
15 0,3 89
16 90
17 2 87
18 0,6 90
19 3 78
20 3 86
21 3 92
22 1 95
23 0,3 93
24 0,2 91
25 19 93
26 0,8 90
27 0,6 94
28 0,3 80
29 0,2 92
30 1 91
31 0,7 86
32 0,8 87
33 84
34 0,4 85
35 1 89
36 0,2 83
37 3 83
38 12 86
39 0,7 86
40 0,2 81
41 1 85
42 11 89
43 0,8 97
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316/325
44 8 89
45 0,2 87
46 0,2 83
47 1 84
48 0,8 89
49 0,2 89
50 0,2 84
51 12 85
52 1 84
53 0,2 84
54 1 74
55 0,2 88
56 0,2 86
57 3 89
58 0,2 78
59 0,9 81
60 0,2 73
61 0,2 82
62 0,2 80
63 0,3 86
64 0,2 81
65 38 71
66 0,2 84
67 1 90
68 0,6 87
69 0,2 81
70 25 73
71 11 75
72 0,2 91
73 6 86
74 4 83
75 27 92
76 0,6 88
77 1 91
78 0,2 88
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317/325
79 0,2 89
80 0,2 89
81 7
82 7 86
83 2 75
84 2 78
85 1 86
86 0,5 95
87 0,4 83
88 0,2 88
89 1 91
90 0,4 91
91 0,4 91
92 0,5 96
93 0,4 87
94 0,2 87
95 0,2 93
96 0,6 91
97 0,2 94
98 0,5 93
99 0,7 89
100 0,2 88
101 0,6 92
102 2 87
103 3 89
104 0,2 88
105 0,2 91
106 0,5 90
107 2 82
108 3 86
109 1 90
110 0,2 87
111 6 86
112 4 87
113 0,7 80
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318/325
114 5 71
115 6 ~ι~ι
116 2 88
117 3 92
118 126 74
119 1 91
120 0,7 91
121 0,2 90
122 0,3 91
123 15 81
124 5 76
125 4 84
126 0,3 91
127 0,8 90
128 14 72
129 44 75
130 18 73
131 3 83
132 2 88
133 2 83
134 3 85
135 3 87
136 1 79
137 5 75
138 0,5 89
139 9 73
140 3 85
141 2 87
142 2 83
143 14 74
144 18 75
145 0,5 82
146 2 86
147 49 ~ι~ι
148 448
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 336/374
319/325
149 0,9 91
150 4 82
151 0,4 90
152 0,2 92
153 0,2 91
154 0,2 92
155 0,2 81
156 0,4 85
157 0,2 90
158 0,2 88
159 0,5 89
160 0,2 75
161 0,7 93
162 0,8 90
163 0,6 94
164 0,5 91
165 0,2 90
166 2 90
167 0,5 87
168 0,7 86
169 0,2 85
170 1 81
171 0,2 85
172 0,4 87
173 4 82
174 4 81
175 0,3 83
176 0,2 85
177 0,2 75
178 0,4 87
179 4 80
180 3 80
181 3 83
182 5 79
183 1 83
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 337/374
320/325
184 0,7 87
185 0,7 84
186 0,6 85
187 0,5 92
188 0,8 90
189 0,3 88
190 0,5 91
191 0,2 95
192 0,4 91
193 0,2 91
194 0,2 89
195 0,4 97
196 0,3 93
197 0,2 88
198 0,2 87
199 0,4 94
200 0,5 91
201 0,8 85
202 0,5 89
203 0,6 93
204 0,6 88
205 0,4 84
206 0,4 85
207 0,5 85
208 0,4 86
209 0,4 92
210 2 89
211 0,3 93
212 2 90
213 0,9 86
214 1 82
215 0,2 93
216 0,2 88
217 0,2 87
218 0,2 78
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 338/374
321/325
219 0,2 90
220 0,2 89
221 0,2 84
1 80
0,2 85
224 3 85
225 6 82
226 103 93
227 4 90
j£<&O 0,2 87
0,2 89
230 0,8 93
231 2 96
fa, jfc. 0,2 95
233 0,2 94
234 0,2 90
235 0,9 95
236 0,3 91
237 0,2 92
Jm 0,5 87
239 0,6 87
240 0,3 89
241 0,2 85
242 0,8 83
243 0,3 91
244 0,4 92
245 0,5 87
246 0,5 82
247 0,2 93
248 0,7 95
249 0,3 87
250 0,5 87
251 0,5 89
j£< 'iuf'9vn 0,2 86
£- 0,2 85
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 339/374
322/325
254 10 84
255 0,6 92
256 0,2 91
257 37 87
258 5 77
[00762] Fica deste modo aparente que os compostos da invenção têm atividades de degradação para os receptores de estrogênio, e que a maior parte deles têm também atividade antagonista e/ou anti prol iferati va. Os compostos de acordo com a invenção deste modo podem ser usados para preparar medicamentos, especialmente medicamentos que são antagonistas e degradadores dos receptores de estrogênio.
[00763] Consequentemente, em um outro dos seus aspectos, a invenção provê medicamentos que compreendem um composto da fórmula (l-A), (I) ou (Γ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00764] A invenção também se refere aos compostos de fórmula (ΙΑ), (I) ou (Γ) definida acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia, especialmente como inibidores e degradadores dos receptores do estrogênio.
[00765] A invenção também se refere aos compostos de fórmula (ΙΑ), (I) ou (Γ) definida acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de disfunção ovulatória, câncer, endometriose, osteoporose, hipertrofia prostática benigna ou inflamação.
[00766] Em particular, a invenção se refere aos compostos de fórmula (FA), (I) ου (Γ) definida acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer.
[00767] Em uma modalidade, o câncer é um câncer dependente de hormônio.
[00768] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 340/374
323/325 dependente do receptor de estrogênio, particularmente o câncer é um câncer dependente do receptor de estrogênio a.
[00769] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer com receptores de estrogênio do tipo selvagem.
[00770] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer com a função desregulada dos receptores de estrogênio relacionados a, porém não limitados a, pelo menos uma alteração epigenética e genética dos receptores de estrogênio tais como mutação, amplificação, variante de emendas.
[00771] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer com receptores de estrogênio mutados.
[00772] Em uma outra modalidade, as mutações dos receptores de estrogênio podem incuir, porém não se limitam a, mutações novas ou conhecidas tais como Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn, Asp538Gly.
[00773] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer sensível ao estrogênio.
[00774] Em uma outra modalidade, o câncer é selecionado a partir do câncer de mama, ovário, endométrio, próstata, uterino, cervical ou pulmão, ou uma metástase dos mesmos [00775] Em uma outra modalidade, a metástase é uma metástase cerebral.
[00776] Em uma outra modalidade, o câncer é câncer de mama. Particularmente, o câncer de mama é um câncer de mama positivo no receptor de estrogênio (câncer de mama ERo positivo).
[00777] Em uma outra modalidade, o câncer é resistente ao tratamento anti-hormonal.
[00778] Em uma modalidade adicional, o tratamento anti-hormonal é um agente único ou em combinação com outros agentes tais como inibidores CDK4/6 ou PI3K.
[00779] Em uma modalidade adicional, o tratamento anti-hormonal
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 341/374
324/325 inclui tratamento com pelo menos um agente selecionado a partir de tamoxifeno, fulvestrant, um inibidor da aromatase esteroidal e um inibidor da aromatase não esteroidal.
[00780] A presente invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, também se refere a um método de tratamento das condições patológicas indicadas acima, compreendendo administrar a um indivíduo que precisa do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (l-A), (I) ou (Γ) definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade deste metódo de tratamento, o indivíduo é um humano.
[00781] A presente invenção também se refere ao uso de um composto da fórmula (l-A), (I) ou (Γ) definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento útil para o tratamento de qualquer condição patológica indicada acima, mais particularmente para tratar o câncer.
[00782] De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo como princípio ativo um composto da fórmula (l-A), (!) ou (Γ) definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Essas composições farmacêuticas compreendem uma dose eficaz de pelo menos um composto da fórmula (l-A), (!) ou (Γ), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00783] Os referidos excipientes são selecionados de acordo com a forma farmacêutica e o método de administração desejado, a partir dos excipientes tradicionais, que são conhecidos de um versado na técnica. [00784] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intra-traqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (l-A), (I) ou (Γ) acima, ou seu sal
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325/325 farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma forma de administração unitária, em uma mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, aos animais e aos seres humanos para o tratamento dos distúrbios ou doenças acima.
[00785] As formas de administração unitárias adequadas incluem formas orais tais como comprimidos, cápsulas de gelatina macia ou dura, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, bucal, intra-traqueal, intra-ocular e intranasal, formas para administração inalativa, tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas de administração retal e implantes. Para a aplicação tópica, é possível usar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, unguentos ou loções.
[00786] Como um exemplo, uma forma de administração unitária de um composto de acordo com a invenção na forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes:
Composto de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelose de sódio 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg [00787] Podem existir casos específicos onde dosagens maiores ou menores são adequadas; as referidas dosagens não partem do escopo da invenção. De acordo com a prática usual, a dosagem que é adequada para cada paciente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração e o peso e resposta do referido paciente.

Claims (22)

1. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (l-A):
/A
SERIVI-F em que:
- R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;
- A representa um átomo de oxigênio ou nitrogênio; e
- SERM-F representa um fragmento modulador do receptor de estrogênio seletivo compreendendo um grupo arila ou heteroarila ligado ao grupo adjacente A;
com a condição de que os compostos de fórmula (l-B) abaixo sejam excluídos:
R4 (l-B) em que, na fórmula (l-B):
R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo -COOH, um grupo -OH ou um grupo -OPO(OH)2;
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 360/374
2/14
R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo -OH; em que:
pelo menos um de R3 ou R5 é diferente de um átomo de hidrogênio;
quando R3 representa um grupo -COOH, um grupo -OH ou um grupo -OPO(OH)2, então R5 representa um átomo de hidrogênio;
quando R5 representa um grupo -OH, então R3 e R4 representam átomos de hidrogênio;
R6 é selecionado a partir de:
um grupo fenila ou um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, os referidos grupos fenila e heteroarila sendo não substituídos ou substituídos com com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (Ci-Cej-alquila não substituído ou substituído com um ou mais (tais como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo -OH; um grupo (Ci-C6)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais (tais como 1, 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou grupos (CrCôj-alquila substituídos com dois ou mais (tais como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que o referido grupo (Ci-Cel-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais (tais como 2 ou 3) átomos de flúor; um grupo silano substituído com 3 grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais (tais como 1 ou 2) grupos (Ci-CeJ-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais (tais como 1 ou 2) grupos (Ci-C6)~alquila; um grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 361/374
3/14 compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; ou um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e sendo não substituído ou substituído com um grupo oxo; e um grupo cicloalquila ou um grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os referidos grupos cicloalquila ou heterocicloalquila sendo saturados ou parcialmente saturados e sendo não substituídos ou substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo -OH; um grupo (CrCej-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-C6)-alquila; ou um grupo oxo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Compostos de fórmula (l-A) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que SERM-F é selecionado a partir das estruturas que seguem (al), (bll), (cl11) e (dIV), contanto que quando A representa um átomo de nitrogênio então SERM-F representa a estrutura (al):
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4/14
cr F (clll)
HO
0H (dIV) em que:
B, D, E e G representam independentemente =CH- ou átomos de nitrogênio;
n é um número inteiro selecionado a partir de 0 e 1;
X representa -Chh-, -O-, -S-, -SO- or -SOs-;
quando n ·· 1 e X ··· CH2, então pelo menos um de A, B, D, E ou G é um átomo de nitrogênio;
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo -OH, COOH ou -OPO(OH)2;
R4 representa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila;
R5 representa um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo metila ou -OH;
em que R3 e R5 não representam simultaneamente grupos -OH ou átomos de hidrogênio;
R6 é selecionado a partir de:
um grupo fenila, que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (CrCej-alquila não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo -OH; um grupo (CrCej-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor, grupos (Ci-Ce)-alc0xi ou heterocicloalquila; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (Ci-Ce)-alquila substituído com dois ou mais átomos de flúor; um grupo sulfonil-(Ci-C6)-alquila em que 0 referido grupo (Ci-C6)-alquila é não substituído ou substituído com dois
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5/14 ou mais átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais grupos (Ci-C6)-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais grupos (Ci-Ce)-alquila ou (Ci-Ce)-alcóxi; um grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituído ou substituído com um grupo oxo; um grupo “SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo O-cicloalquila; um grupo -O-hetero-cicloalquila; e um grupo -OCD3;
um grupo heteroarila compreendendo 3 a 9 átomos de carbono e compreendendo entre 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (Ci-C6)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor; um átomo de halogênio; um grupo -OH; um grupo (CrCeRalcóxi não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor; um grupo ciano; um grupo enxofre substituído com 5 átomos de flúor ou com um grupo (Ci-Ce.Ralquila substituído com dois ou mais átomos de flúor; um grupo sulfonil~(Ci~C6)-alquila em que 0 referido grupo (CrCej-alquila é não substituído ou substituído com dois ou mais átomos de flúor; um grupo silano substituído com três grupos (Ci-Ce)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais grupos (CrCej-alquila; um grupo amida não substituído ou substituído com um ou mais grupos (CrCeRalquila ou (Ci-CeRalcóxi; um grupo hetero-cicloalquila saturado ou parcialmente saturado,
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 364/374
6/14 compreendendo 3 a 5 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; um grupo heteroarila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre e sendo não substituídos ou substituídos com um grupo oxo; um grupo -COO-(Ci-C6)-alquila; e um grupo oxo;
um grupo cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono, o qual é saturado ou parcialmente saturado, e que é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo -OH; um grupo (Ci-Ce)-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-Ce)-alquila; e um grupo oxo; e um grupo hetero-cicloalquila compreendendo 4 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo saturado ou parcialmente saturado e sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo -OH; um grupo (Ci-Ce)-alquila; um grupo -COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-Ce)-alquila; e um grupo oxo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X e n são conforme definidos na reivindicação 1 ou 2:
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7/14
A
R4 0) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R6 é selecionado a partir de:
um grupo feniIa, que é não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (Ci-Ce)-alquila não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor ou grupos -OH; um átomo de halogênio; um grupo -OH; um grupo (Ci-Ce)-alcóxi não substituído ou substituído com um ou mais átomos de flúor, grupos (Ci-Cej-alcóxi ou heterocicloalquila; um grupo enxofre substituído com um grupo (CrCeJ-alquila substituído com dois ou mais átomos de flúor; um grupo sulfonil-(CiCe)-alquila; um grupo amina não substituído ou substituído com um ou mais grupos (CrCeJ-alquila; um grupo amida substituído com um grupo (Ci-CeJ-alcóxi; um grupo -SO2NH2; um grupo -COOH; um grupo -Ocicloalquila; um grupo -O-hetero-cicloalquila; e um grupo -OCD3;
um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo indol, piridinila, benzofurano, isoxazol, quinolila e tiazolila, 0 referido grupo heteroarila sendo não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um grupo (CrCej-alquila; um átomo de halogênio; um grupo -OH; um grupo (Ci-CeJ-alcóxi; um grupo amina; um grupo amida
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8/14 substituído com um grupo (Ci-CeJ-aicóxi; e um grupo hetero-cicloalquila selecionado a partir de um grupo indolinila, di-hidroazaindolinila, di-hidrobenzodioxinila, benzodioxolila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazinila e 5,6-dihídro-2H-piranila, o referido grupo hetero-cicloalquila sendo não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de:
um átomo de flúor; um grupo (Ci-C6)-alquila; um grupo COOR7 em que R7 é um grupo (Ci-CeJ-alquila; e um grupo oxo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-2), em que X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, B, D, E e G são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
o
R4 (I-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-3), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 367/374
9/14
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-4), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-5), em que E, D, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3 e em que um ou dois de E e D representam átomos de nitrogênio:
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 368/374
10/14
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-6), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
o
R4 (|_β) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-7), em que n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 369/374
11/14
R4 (|_7) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-8), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
o
R4 (I-8) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (I-9), em que D, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 370/374
12/14
ο
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (1-10), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
R2 R1
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (1-11), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 371/374
13/14
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que eles respondem à fórmula (1-12), em que B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 2 ou 3:
o
R4 (1-12) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Medicamento, caracterizado pelo fato de que ele compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que ela compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do
Petição 870190042965, de 07/05/2019, pág. 372/374
14/14 mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso como um inibidor e degradador dos receptores de estrogênio.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de disfunção ovulatória, câncer, endometriose, osteoporose, hipertrofia prostática benigna ou inflamação.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer dependente do receptor de estrogênio.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de mama, ovário, endométrio, próstata, uterino, cervical ou pulmão, ou uma metástase dos mesmos.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer que é resistente ao tratamento anti-hormonal.
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