KR102477513B1 - 신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102477513B1
KR102477513B1 KR1020197016804A KR20197016804A KR102477513B1 KR 102477513 B1 KR102477513 B1 KR 102477513B1 KR 1020197016804 A KR1020197016804 A KR 1020197016804A KR 20197016804 A KR20197016804 A KR 20197016804A KR 102477513 B1 KR102477513 B1 KR 102477513B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
groups
fluoropropyl
pyrrolidin
group
substituted
Prior art date
Application number
KR1020197016804A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190077532A (ko
Inventor
몽시프 부아불라
모리스 브롤로
빅토르 세르탈
요셉 엘-아마드
브루노 필로쉐-롬므
프랑크 할리
게리 맥코트
로랑 쉬오
미셸 따바르트
꼬린느 떼리에
파비엔느 톰슨
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
Publication of KR20190077532A publication Critical patent/KR20190077532A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102477513B1 publication Critical patent/KR102477513B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 화학식 (I-A)의 신규 치환된 N-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고; A는 산소 또는 질소 원자를 나타내고; SERM-F는 인접한 "A" 기에 연결된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 단편을 나타낸다. 본 발명은 또한 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 화학식 (I-A)의 화합물의 제조 및 치료 용도에 관한 것이다.

Description

신규 치환된 N-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
본 발명은 신규 치환된 N-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법, 뿐만 아니라 특히 에스트로겐 수용체의 선택적 길항작용 및 분해를 통한 항암제로서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
에스트로겐 수용체 (ER)는 표적 조직에서의 진핵 유전자 발현, 세포 증식 및 분화의 조절에 수반되는 스테로이드/핵 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. ER은 2가지 형태: 에스트로겐 수용체 알파 (ERα) 및 에스트로겐 수용체 베타 (ERβ)로 존재하고 이는 각각 ESR1 및 ESR2 유전자에 의해 코딩된다. ERα 및 ERβ는 호르몬 에스트로겐 (신체에서 생산되는 가장 강력한 에스트로겐은 17β-에스트라디올임)에 의해 활성화되는 리간드-활성화 전사 인자이다. 호르몬의 부재 하에서, ER은 주로 세포의 시토졸에 위치한다. 호르몬 에스트로겐이 ER에 결합하면, ER은 시토졸로부터 세포 핵으로 이동하고, 이량체를 형성하고, 이어서 에스트로겐 반응 요소 (ERE)로 불리는 특정 게놈 서열에 결합한다. DNA/ER 복합체는 공동-조절제와 상호작용하여 표적 유전자의 전사를 조정한다.
ERα는 주로 생식 조직 예컨대 자궁, 난소, 유방, 골 및 백색 지방 조직에서 발현된다. 비정상적 ERα 신호전달은 다양한 질환, 예컨대 암, 대사 및 심혈관 질환, 신경변성 질환, 염증 질환 및 골다공증의 발생으로 이어진다.
ERα는 정상 유방 상피의 10% 이하에서 발현되지만, 유방 종양의 대략 50-80%에서 발현된다. 높은 수준의 ERα를 갖는 이러한 유방 종양은 ERα-양성 유방 종양으로 분류된다. 유방암에서 에스트로겐의 병인학적 역할은 잘 확립되어 있고, ERα 신호전달의 조정은 대부분의 ERα-양성 유방 종양에 대한 유방암 치료의 주류로 남아 있다. 현재, 하기를 포함한, 유방암에서 에스트로겐 축을 억제하기 위한 여러 전략이 존재한다: 1- 초기 및 진행성 ERα-양성 유방암 환자를 치료하는데 사용되는 아로마타제 억제제에 의한 에스트로겐 합성의 차단; 2- 폐경전 및 폐경후 설정 둘 다의 ERα-양성 유방암 환자를 치료하는데 사용되는 타목시펜에 의한 ERα에 대한 에스트로겐 리간드 결합의 길항작용; 3- 내분비 요법 예컨대 타목시펜 또는 아로마타제 억제제에도 불구하고 진행된 환자에서 유방암을 치료하는데 사용되는 풀베스트란트에 의한 ERα 수준의 길항작용 및 하향조절.
이들 내분비 요법이 유방암 발생의 감소에 매우 기여했을지라도, 약 1/3 초과의 ERα-양성 환자에서 신생 저항성이 나타나거나 또는 시간의 경과에 따라 이러한 기존 요법에 대해 저항성이 발생하였다. 이러한 호르몬 요법에 대한 저항성을 설명하기 위한 여러 메카니즘이 기재되어 있다. 예를 들어, 아로마타제 억제제에 의한 치료에서 낮은 에스트로겐 수준에 대한 ERα의 과민성, 타목시펜 치료에서 타목시펜 효과의 길항제로부터 효능제로의 효과의 전환, 또는 다중 성장 인자 수용체 신호전달 경로. 보다 최근에 제안된, 호르몬 요법의 개시 후에 발생하는 ERα에서의 획득 돌연변이는 치료 실패 및 암 진행에서 소정의 역할을 할 수 있다. ERα에서의 특정 돌연변이, 특히 리간드 결합 도메인 (LBD)에서 확인되는 것은 리간드의 부재 하에 DNA에 결합하는 능력을 발생시키고, 이러한 돌연변이체 수용체를 보유하는 세포에서 호르몬 비의존성을 부여한다.
확인된 대부분의 내분비 요법 저항성 메카니즘은 ERα-의존성 활성에 따른다. 이러한 저항성에 맞서기 위한 새로운 전략 중 하나는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)를 사용하여 종양 세포에서 ERα를 제거함으로써 ERα 신호전달을 차단하는 것이다. 임상 및 전임상 데이터는 유의한 수의 저항성 경로가 SERD의 사용에 의해 회피될 수 있다는 것을 보여주었다.
우수한 분해 효능을 갖는 SERD를 제공하는 것에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 암 치료에 사용하기 위한, 에스트로겐 수용체에 대해 선택적으로 길항작용하고 이를 분해할 수 있는 신규 화합물 (SERD 화합물)을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112019059806293-pct00001
여기서,
- R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- A는 산소 또는 질소 원자를 나타내고 (즉, A는 화학식 -O- 또는 -NH-의 기를 나타냄);
- SERM-F는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 단편, 즉 에스트로겐 수용체에 대해 선택적 길항제 활성을 갖는 분자를 나타내고, 상기 SERM-F는 인접한 "A" 기에 연결된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
- R1 및 R2가 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- A가 산소 또는 질소 원자를 나타내고 (즉, A는 화학식 -O- 또는 -NH-의 기를 나타냄);
- SERM-F가 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 단편, 즉 에스트로겐 수용체에 대해 선택적 길항제 활성을 갖는 분자를 나타내고, 상기 SERM-F는 인접한 "A" 기에 연결된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 것인
상기 화학식 (I-A)의 화합물에 관한 것이며, 단 하기 화학식 (I-B)의 화합물은 제외된다:
Figure 112019059806293-pct00002
여기서, 화학식 (I-B)에서:
- R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- R3은 수소 원자, -COOH 기, -OH 기 또는 -OPO(OH)2 기를 나타내고;
- R4는 수소 원자 또는 플루오린 원자를 나타내고;
- R5는 수소 원자 또는 -OH 기를 나타내고;
- 여기서,
Figure 112019059806293-pct00003
R3 또는 R5 중 적어도 1개는 수소 원자와 상이하고;
Figure 112019059806293-pct00004
R3이 -COOH 기, -OH 기 또는 -OPO(OH)2 기를 나타내는 경우에, R5는 수소 원자를 나타내고;
Figure 112019059806293-pct00005
R5가 -OH 기를 나타내는 경우에, R3 및 R4는 수소 원자를 나타내고;
- R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00006
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 페닐 기 또는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 및 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자, 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; 및
Figure 112019059806293-pct00007
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이며, 포화 또는 부분 포화되고 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 또는 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
- R1 및 R2가 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- A가 산소 또는 질소 원자를 나타내고 (즉, A는 화학식 -O- 또는 -NH-의 기를 나타냄);
- SERM-F가 하기 구조 (aI), (bII), (cIII) 및 (dIV)로부터 선택된 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 단편 (즉 에스트로겐 수용체에 대해 선택적 길항제 활성을 갖는 분자)을 나타내며, 단 A가 질소 원자를 나타내는 경우에 SERM-F는 구조 (aI)를 나타내는 것인 상기 화학식 (I-A)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019059806293-pct00008
여기서,
- B, D, E 및 G는 독립적으로 탄소 (=CH-) 또는 질소 (N) 원자를 나타내고;
- n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
- X는 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
- n = 1이고 X = CH2인 경우, A, B, D, E 또는 G 중 적어도 1개는 질소 원자이고;
- R3은 수소 원자 또는 -OH, -COOH 또는 -OPO(OH)2 기를 나타내고;
- R4는 수소, 플루오린 또는 염소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
- R5는 수소, 플루오린 또는 염소 원자, 또는 메틸 또는 -OH 기를 나타내고;
- 여기서 R3 및 R5는 동시에 -OH 기 또는 수소 원자를 나타내지 않고;
- R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00009
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기;
Figure 112019059806293-pct00010
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 및 옥소 기;
Figure 112019059806293-pct00011
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고, 포화 또는 부분 포화되고, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기; 및
Figure 112019059806293-pct00012
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기이며, 포화 또는 부분 포화되고, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019059806293-pct00013
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I')의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물에 상응하며, 여기서 단편 SERM-F는 상기 화학식 (aI)에 상응한다.
본 발명의 화합물, 즉 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-A) 및 (I')의 화합물은 피롤리디닐 기 상에 1개 이상의 비대칭 탄소 원자, 보다 특히 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서 이는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체는 본 발명의 일부를 형성한다. 특히, 상기 화학식 (I-A) 및 (I')에서 A 모이어티에 연결된 피롤리디닐 기의 탄소 3은 절대 배위 (R) 또는 (S)로 존재할 수 있다. 피롤리디닐 기의 탄소 3은 유리하게는 절대 배위 (S)로 존재한다.
따라서, 본 발명은 또한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X 및 n이 상기 화학식 (I') 또는 (I-A)에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00014
본 발명의 화합물은 뿐만 아니라 호변이성질체 형태 하에 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 일부이다.
본 발명의 화합물은 염기, 산, 쯔비터이온 또는 산 또는 염기에 의한 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염, 염기, 산 및 쯔비터이온은 본 발명의 일부이다. 예를 들어 히드로클로라이드 염이 언급될 수 있다.
이들 염은 제약상 허용되는 산 또는 염기에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들어 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 다른 산 또는 염기의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 하기 용어는 달리 언급되지 않는 한 명세서 전반에 걸쳐 하기 정의를 갖는다:
- 할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자;
- 옥소: "=O" 기;
- 시아노 기: "-C≡N" 기;
- 아민 기: 비치환된 질소 원자 (-NH2) 또는 1개 이상의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 질소 원자;
- 아미드 기: -C(O)NRR' 또는 -NH-CO-R" 기, 여기서 R은 수소 원자 또는 (C1-C6)-알킬 기를 나타내고, R'는 수소 원자 또는 (C1-C6)-알콕시 기를 나타내고, R"는 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기를 나타낸다;
- 실란 기: 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 규소 원자;
- 알킬 기: 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소계 지방족 기 ("(C1-C6)-알킬"로 표시됨). 예로서, 비제한적으로: 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, n-프로필, 이소프로필 (iPr), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실 기 등이 언급될 수 있다;
- 알콕시 기: 알킬 기가 이전에 정의된 바와 같은 것인 -O-알킬 기. 예로서, 비제한적으로: 메톡시 (-OMe), 에톡시 (-OEt), 프로폭시, 이소프로폭시 (O-iPr), 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 기 등이 언급될 수 있다;
- 시클로알킬 기: 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 포화 또는 부분 불포화 및 비치환 또는 치환된 시클릭 알킬 기. 예로서, 비제한적으로: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥센 기 등이 언급될 수 있다;
- 헤테로시클로알킬 기: 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 1 또는 2개의 헤테로원자 예컨대 산소, 질소 및 황을 함유하는 시클릭 알킬 기. 이러한 질소 원자는 -N-O 결합을 형성하기 위해 산소 원자에 의해 치환될 수 있다. 이러한 -N-O 결합은 N-옥시드 (-N+-O-)의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화, 비치환 또는 치환될 수 있고, 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 예로서, 비제한적으로: 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐 기 등이 언급될 수 있다.
비시클릭 헤테로시클로알킬 기는: 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기에 융합된 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 기를 의미한다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 기의 예로서, 비제한적으로: 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 인돌리논 (또한 옥스인돌릴로 명명됨), 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥시닐 (또한 벤조디옥사닐, 예컨대 벤조-1,4-디옥사닐로 명명됨), 디히드로벤족사지닐 (예컨대 3,4-디히드로-1,4-벤즈[1,4]옥사진), 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐 및 디히드로아자인돌리닐 (또한 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐로 명명됨) 기, 모두 상기 표시된 바와 같이 임의로 치환된 것 등이 언급될 수 있다.
- 헤테로아릴 기: 4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 함유하는 시클릭 방향족 기. 이러한 질소 원자는 -N-O 결합을 형성하기 위해 산소 원자에 의해 치환될 수 있다. 이러한 -N-O 결합은 N-옥시드 (-N+-O-)의 형태로 존재할 수 있다. 상기 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로서, 비제한적으로: 이속사졸, 피리딘 (또는 피리디닐), 피리미딘 (또는 피리미디닐), 벤조트리아졸, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 벤족사디아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조푸란, 인돌 (또한 인돌릴로 명명됨), 퀴놀릴, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 티아졸릴 기 등이 언급될 수 있다;
- 쯔비터이온: 양 전기 전하 및 음 전기 전하를 띄고 산 기 및 염기성 기를 갖는 전체적으로 중성인 분자. 예로서, 비제한적으로 -COOH 기 또는 -OPO(OH)2 기를 나타내는 R3을 갖는 본 발명의 화합물이 언급될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에서, R1 및 R2는 둘 다 수소 원자를 나타낸다.
본 발명은 따라서 SERM-F, A, B, D, E, G, X, n, R3, R4, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-A-1) 및 (I-1)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019059806293-pct00015
화학식 (I-A-1), (I-1), (I') 및 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, R5가 -OH 기를 나타내는 경우에, R3 및 R4는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 및 (I')의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타낸다. 본 발명은 따라서 X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, B, D, E 및 G가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-2)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00016
화학식 (I-2)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-2)의 화합물의 한 실시양태에서, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-2)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, B, D, E 및 G 중 1 또는 2개는 질소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-2)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, D는 질소 원자를 나타내고, B, E 및 G는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-2)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, E 및 D는 질소 원자를 나타내고, B 및 G는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-2)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, E 및 B는 질소 원자를 나타내고, D 및 G는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-2)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, G 및 B는 질소 원자를 나타내고, D 및 E는 탄소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-2)의 화합물에서 R6은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I-2), (I-A-1) 및 (I-1)에서, 뿐만 아니라 상기 기재된 화학식 (I') 및 (I)에서, R6은 유리하게는 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00017
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸, -C(Me)2OH, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린 또는 염소); -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 (예컨대 피롤리디닐) 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OMe, -OEt, -O-iPr, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3 기, -O-(CH2)2-OCH3 및 -O-(CH2)2-피롤리딘-1-일); 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기 (예컨대 -SCF3 기); 술포닐-(C1-C6)-알킬 기 (예컨대 -SO2Me 기); 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기 (예컨대 -NHEt 또는 -N(Et)2 기); (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기 (예컨대 기 -CO-NH-OMe); -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기 (예컨대 -O-시클로프로필 기); -O-헤테로시클로알킬 기 (예컨대 -O-옥세타닐 기); 및 -OCD3 기;
Figure 112019059806293-pct00018
인돌 (보다 특히 인돌-4-일, 인돌-5-일 또는 인돌-6-일), 피리디닐 (보다 특히 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 벤조푸란, 이속사졸 (보다 특히 이속사졸-4-일), 퀴놀릴 (보다 특히 퀴놀린-6-일) 및 티아졸릴 (보다 특히 티아졸-5-일) 기로부터 선택된 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
(C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-부틸); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린); -OH 기; (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OMe 또는 -OEt); 아민 기; (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기 (예컨대 기 -NH-COO-알킬, 특히 -NH-COO(tert-부틸)); 및
Figure 112019059806293-pct00019
인돌리닐 (보다 특히 인돌린-5-일 또는 인돌린-6-일), 디히드로아자인돌리닐 (보다 특히 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (보다 특히 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일), 벤조디옥솔릴 (보다 특히 벤조[1,3]디옥솔릴), 2,3-디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사지닐 (보다 특히 디히드로벤족사진-6-일 및 디히드로벤족사진-7-일) 및 5,6-디히드로-2H-피라닐 기로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 Me 또는 Et); R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기 (예컨대 -CO-Me 또는 -COO(tert-부틸) 기); 및 옥소 기.
보다 구체적으로, R6이 헤테로아릴 기를 나타내는 경우에, 상기 헤테로아릴은 유리하게는 하기의 것으로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00020
보다 구체적으로, R6이 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 경우에, 상기 헤테로시클로알킬은 유리하게는 하기의 것으로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00021
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, n = 0이고 X는 -CH2-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-3)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00022
화학식 (I-3)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-3)의 화합물의 한 실시양태에서, R4는 수소 원자를 나타내고, R3 또는 R5 중 하나는 -OH 기를 나타내는 한편 R3 또는 R5 중 다른 것은 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-3)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00023
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; 기 -SO2NH2; 기 -O-헤테로시클로알킬; 또는 기 -OCD3;
Figure 112019059806293-pct00024
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 또는 옥소 기; 또는
Figure 112019059806293-pct00025
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기이며, 포화 또는 부분 포화되고, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기.
화학식 (I-3)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00026
하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기:
(C1-C6)-알킬 기 (예컨대 tert-부틸 기); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린 또는 염소); -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OCF3 기); 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기 (예컨대 -SCF3 기);
Figure 112019059806293-pct00027
피리디닐 (보다 특히 피리디닐-4-일) 및 인돌 기로부터 선택된 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예컨대 플루오린)로 치환된 상기 헤테로아릴 기; 및
Figure 112019059806293-pct00028
5,6-디히드로-2H-피라닐 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, n = 0이고 X는 -S- 또는 -SO-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-4)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00029
화학식 (I-4)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-4)의 화합물의 한 실시양태에서, R4 및 R5는 수소 원자를 나타내고 R3은 화학식 -OH, -COOH 또는 -OPO(OH)2의 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-4)에서 R3은 히드록실 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-4)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00030
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기;
Figure 112019059806293-pct00031
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 및 옥소 기; 및
Figure 112019059806293-pct00032
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기이며, 포화 또는 부분 포화되고, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-4)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00033
하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸, -C(Me)2OH, -CH2F, 또는 -CHF2); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린 또는 염소); 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OMe, -OEt, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3); 알킬 기가 2 내지 3개의 플루오린 원자로 치환된 것인 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기 (예컨대 -SCF3 기); 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기 (예컨대 -N(Et)2 기); -SO2NH2 기; -O-헤테로시클로알킬 기 (예컨대 -O-옥세타닐 기); 또는 -OCD3 기;
Figure 112019059806293-pct00034
인돌, 피리디닐 (보다 특히 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 퀴놀릴 및 티아졸릴 기로부터 선택된 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-부틸); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린 또는 염소); -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OMe 또는 -OEt); 아민 기; (C1-C6)-알콕시 기에 의해 치환된 아미드 기 (예컨대 기 -NH-COO-알킬, 특히 -NH-COO(tert-부틸)); 및
Figure 112019059806293-pct00035
인돌리닐 (보다 특히 1-인돌리닐), 디히드로벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 및 디히드로벤족사지닐 기로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 Me 또는 Et); R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기 (예컨대 -CO-Me 또는 -COO(tert-부틸) 기); 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, D, E 및 G 중 1 또는 2개는 질소 원자를 나타내는 한편 B, D, E 및 G 중 다른 것은 탄소 원자를 나타내고, n = 0이고 X는 -S-를 나타낸다.
본 발명의 이러한 실시양태에서, G 및 B는 유리하게는 탄소 원자를 나타내는 한편 E 및 D 중 하나 또는 둘 다는 질소 원자를 나타낸다.
따라서 본 발명은 E, D, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같고 E 및 D 중 1개 또는 2개가 질소 원자를 나타내는 것인 하기 화학식 (I-5)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00036
화학식 (I-5)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-5)의 화합물의 한 실시양태에서, R4 및 R5는 수소 원자를 나타내고, R3은 히드록실 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-5)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00037
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기; 및
Figure 112019059806293-pct00038
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-5)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00039
(C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린); 및 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OCF3 기)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기; 및
Figure 112019059806293-pct00040
할로겐 원자 (예컨대 플루오린) 및 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OEt 기)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐 기 (보다 특히 피리딘-3-일).
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, n = 0이고 X는 -O-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-6)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00041
화학식 (I-6)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-6)의 화합물의 한 실시양태에서, R4 및 R5는 유리하게는 수소 원자를 나타내고, R3은 히드록실 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-6)에서 R6은 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타낸다:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-6)에서 R6은 히드록실 기 및 할로겐 원자 (예컨대 플루오린 또는 염소)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 질소 원자 (A = -NH-)를 나타내고, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, X는 -CH2-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-7)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00042
화학식 (I-7)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-7)의 화합물의 한 실시양태에서, R4는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-7)에서 R3 또는 R5 중 하나는 히드록실 기를 나타내는 한편, R3 또는 R5 중 다른 것은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-7)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00043
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기; 및
Figure 112019059806293-pct00044
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-7)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00045
할로겐 원자 (예컨대 플루오린 또는 염소) 및 -OCF3, -SCF3 또는 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 tert-부틸)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐 기; 및
Figure 112019059806293-pct00046
할로겐 원자 (예컨대 플루오린) 및 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OEt)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리디닐 기 (보다 특히 피리딘-3-일).
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, n = 1이고 X는 -O-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-8)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00047
화학식 (I-8)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-8)의 화합물의 한 실시양태에서, R3은 -OH 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-8)에서 R4는 수소, 플루오린 또는 염소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-8)에서 R5는 수소, 플루오린 또는 염소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-8)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00048
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기;
Figure 112019059806293-pct00049
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 및 옥소 기; 및
Figure 112019059806293-pct00050
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기이며, 포화 또는 부분 포화되고, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-8)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00051
하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸 및 -CF3); 할로겐 원자 (예컨대 염소 또는 플루오린); -OH 기; 비치환되거나 또는 (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 (예컨대 피롤리디닐) 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OMe, -OEt, O-iPr, -O-(CH2)2-OCH3 및 -O-(CH2)2-피롤리딘-1-일); -COOH 기; 및 -O-시클로알킬 기 (예컨대 -O-시클로프로필 기);
Figure 112019059806293-pct00052
인돌, 벤조푸란 및 피리디닐 기 (보다 특히 3-피리디닐)로부터 선택된 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OEt)로 치환된 상기 헤테로아릴 기; 및
Figure 112019059806293-pct00053
인돌리닐 (보다 특히 1-인돌리닐) 또는 2,3-디히드로벤조푸라닐 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, D는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, n = 1이고 X는 -S-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 D, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-9)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00054
화학식 (I-9)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-9)의 화합물의 한 실시양태에서, D는 탄소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-9)에서 R3은 수소 원자 또는 -OH 또는 -COOH 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-9)에서 R4는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-9)에서 R5는 수소 원자 또는 -OH 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-9)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00055
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기;
Figure 112019059806293-pct00056
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 및 옥소 기; 및
Figure 112019059806293-pct00057
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기이며, 포화 또는 부분 포화되고, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-9)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00058
하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
(C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸 또는 tert-부틸); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린 또는 염소); -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 기 -OMe, -OEt, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3); 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기 (예컨대 -SCF3 기); 술포닐-(C1-C6)-알킬 기 (예컨대 -SO2Me 기); 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기 (예컨대 기 -NHEt 및 -NEt2); 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기 (예컨대 기 -CO-NH-OMe); 및 기 -OCD3;
Figure 112019059806293-pct00059
인돌, 벤조푸란, 피리디닐 (예컨대 3-피리디닐) 및 이속사졸 기로부터 선택된 헤테로아릴 기이며, (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸); 할로겐 원자 (예컨대 플루오린); (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OEt); 및 아민 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 상기 헤테로아릴 기; 및
Figure 112019059806293-pct00060
인돌리닐 (보다 특히 1-인돌리닐), 디히드로아자인돌리닐, 벤조디옥솔릴 (보다 특히 벤조[1,3]디옥솔릴) 및 2,3-디히드로벤조푸라닐 기로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기이며, 비치환되거나 또는 플루오린 원자 및 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 상기 헤테로시클로알킬 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, n = 1이고 X는 -SO-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-10)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00061
화학식 (I-10)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-10)의 화합물의 한 실시양태에서, R3은 -OH 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-10)에서 R4 및 R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-10)에서 R6은 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타낸다:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-10)에서 R6은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 페닐 기 (예컨대 기 -OCF3)를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, B, D, E 및 G는 탄소 원자를 나타내고, n = 1이고, X는 -SO2-를 나타낸다.
따라서 본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-11)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00062
화학식 (I-11)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-11)의 화합물의 한 실시양태에서, R3은 -OH 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-11)에서 R4 및 R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-11)에서 R6은 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타낸다:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-11)에서 R6은 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸); 할로겐 원자 (예컨대 염소 또는 플루오린); 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, A는 산소 원자를 나타내고, n = 1이고, X는 -CH2-를 나타내고, B, D, E 및 G 중 1 또는 2개는 질소 원자를 나타낸다.
따라서 본 발명은 B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 (I-12)의 화합물을 포함한다:
Figure 112019059806293-pct00063
화학식 (I-12)의 화합물에서, R1 및 R2는 유리하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-12)의 화합물의 한 실시양태에서, D는 질소 원자를 나타내고, B, E 및 G는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-12)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, D 및 E는 질소 원자를 나타내고, B 및 G는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-12)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, B 및 E는 질소 원자를 나타내고, D 및 G는 탄소 원자를 나타낸다.
화학식 (I-12)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, B 및 G는 질소 원자를 나타내고, D 및 E는 탄소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-12)에서 R3은 -OH 또는 -COOH 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-12)에서 R4는 수소 또는 플루오린 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-12)에서 R5는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-12)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00064
비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; -O-시클로알킬 기; -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기;
Figure 112019059806293-pct00065
3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기이며, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기:
비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 시아노 기; 5개의 플루오린 원자로 치환된 황 기 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; (C1-C6)-알킬 기가 비치환되거나 또는 2개 이상의 (예컨대 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 것인 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 3개의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 실란 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬로 치환된 아민 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1 또는 2개의) (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클로알킬 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 옥소 기로 치환된 헤테로아릴 기; -COO-(C1-C6)-알킬 기; 및 옥소 기; 및
Figure 112019059806293-pct00066
4 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기이며, 포화 또는 부분 포화되고, 비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬 기:
플루오린 원자; -OH 기; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-12)에서 R6은 하기로부터 선택된다:
Figure 112019059806293-pct00067
(C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸); 할로겐 원자 (예컨대 염소 또는 플루오린); 및 비치환되거나 또는 1개 이상의 (예컨대 1, 2 또는 3개의) 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 기 -OEt, -OCF3 또는 -OCHF2)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 기;
Figure 112019059806293-pct00068
할로겐 원자 (예컨대 플루오린) 및 (C1-C6)-알콕시 기 (예컨대 -OEt)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐 (예컨대 3-피리디닐) 기; 및
Figure 112019059806293-pct00069
1 또는 2개의 (C1-C6)-알킬 기 (예컨대 메틸)로 치환된 인돌리닐 기 (보다 특히 1-인돌리닐 기).
본 발명의 일부인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 특히 하기 표 1에 기재된 하기 화합물이 언급될 수 있다:
- 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-(3-플루오로-4-피리딜)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (표 1의 실시예 1);
- 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 2);
- 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 3);
- 7-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 4);
- 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-(1H-인돌-5-일)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 5);
- 7-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 6);
- 7-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 7);
- 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 8);
- 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 9);
- 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 10);
- 7-(4-tert-부틸페닐)-8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 11);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7,8-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 12);
- 6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7,8-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 13);
- 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7,8-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 14);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-6-(4-히드록시페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 15);
- 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 16);
- 3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 17);
- 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 18);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-(1H-인돌-5-일)-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 19);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-인돌린-5-일-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 20);
- 3-(2,4-디클로로페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 21);
- 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 22);
- 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 23);
- 3-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 24);
- 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-카르복실산 (실시예 25);
- 3-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 26);
- 3-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 27);
- 3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 28);
- 3-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 29);
- 3-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 30);
- 3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 31);
- 3-(2,2-디메틸-3H-벤조푸란-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 32);
- 3-[2-플루오로-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 33);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-[2-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 34);
- 3-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-페닐]-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 35);
- 3-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 36);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 37);
- 6-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-4H-1,4-벤족사진-3-온 (실시예 38);
- 3-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 39);
- 3-(4-에톡시-2,5-디플루오로-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 40);
- 3-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 41);
- 4-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]벤젠술폰아미드 (실시예 42);
- 3-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 43);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-[4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 44);
- 3-(2-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 45);
- 6-플루오로-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]피리딘-2-올 (실시예 46);
- 4-에틸-6-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-1,4-벤족사진-3-온 (실시예 47);
- [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 디히드로겐 포스페이트 (실시예 48);
- 3-(2,6-디플루오로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 49);
- 3-(2,6-디클로로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 50);
- 5-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]인돌린-2-온 (실시예 51);
- 3-(4-tert-부틸페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 52);
- 3-(3-클로로-2-에톡시-4-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 53);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 54);
- 3-(6-클로로-2-플루오로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 55);
- 3-(2-클로로-6-메틸-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 56);
- 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 57);
- 3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 58);
- tert-부틸 6-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사진-4-카르복실레이트 (실시예 59);
- 3-[4-(플루오로메톡시)페닐]-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 60);
- 3-[4-(플루오로메틸)페닐]-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 61);
- 3-[4-(디플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 62);
- 3-(3-클로로-4-에톡시-2-플루오로-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 63);
- 3-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 64);
- tert-부틸 N-[6-플루오로-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-2-피리딜]카르바메이트 (실시예 65);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 66);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-(6-퀴놀릴)-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 67);
- 3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 68);
- 3-(2-에톡시-3-플루오로-4-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 69);
- 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 70);
- 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 71);
- 3-(6-아미노-2-플루오로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 72);
- 3-(3,3-디메틸인돌린-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 73);
- 3-[4-(디에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 74);
- 3-(6-tert-부틸-2-플루오로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 75);
- 3-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-4-[2-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-5-일]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 76);
- 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[2-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-5-일]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 77);
- 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 78);
- 3-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-4-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 79);
- 4-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 80);
- 3-(2,4-디클로로페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-크로멘-7-올 (실시예 81);
- 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-크로멘-7-올 (실시예 82);
- 4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-(4-히드록시페닐)-2H-크로멘-7-올 (실시예 83);
- 7-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-8-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (실시예 84);
- 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 85);
- 6-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-5-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 86);
- 5-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 87);
- 5-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 88);
- 6-(4-tert-부틸페닐)-5-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 89);
- 5-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-6-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 90);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(3-히드록시페닐)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 91);
- 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 92);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-5-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 93);
- 4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 94);
- 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 95);
- 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 96);
- 4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 97);
- 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 98);
- 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 99);
- 4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 100);
- 4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 101);
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 102);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-6-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 103);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 104);
- 4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-9-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 105);
- 9-플루오로-4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 106);
- 9-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 107);
- 9-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 108);
- 9-클로로-4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 109);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-4-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 110);
- 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-9-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 111);
- 4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-9-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 112);
- 9-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-5-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 113);
- 9-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-5-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 114);
- 9-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 115);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-6-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 116);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-4-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 117);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-9-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 118);
- 4-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 119);
- 4-(벤조푸란-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 120);
- 4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 121);
- 4-(2,3-디메틸페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 122);
- 9-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-6-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 123);
- 9-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-4-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 124);
- 9-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-6-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 125);
- 4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 126);
- 4-(6-에톡시-3-피리딜)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 127);
- 9-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-4-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 128);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-6-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 129);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-4-일)-9-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 130);
- 9-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-6-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 131);
- 9-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-6-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 132);
- 9-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-4-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 133);
- 9-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-4-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 134);
- 4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 135);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(3-히드록시페닐)-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 136);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 137);
- 7-플루오로-4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 138);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-5-일)-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 139);
- 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 140);
- 4-(3-플루오로-4-이소프로폭시-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 141);
- 7-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 142);
- 7-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 143);
- 7-클로로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-5-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 144);
- 7-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 145);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 146);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 147);
- 3-[5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8-히드록시-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-4-일]-2-메톡시-벤조산 (실시예 148);
- 4-[4-(시클로프로폭시)페닐]-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 149);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 히드로클로라이드 (실시예 150);
- 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 151);
- 4-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 152);
- 4-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 153);
- 4-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 154);
- 4-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-7-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 155);
- 4-(벤조푸란-5-일)-7-플루오로-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 156);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 157);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(3-히드록시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 158);
- 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 159);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-5-일)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 160);
- 4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 161);
- 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 162);
- 4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 163);
- 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 164);
- 4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 165);
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 166);
- 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 167);
- 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 168);
- 4-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 169);
- 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 170);
- 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 171);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-6-일)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 172);
- 4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 173);
- 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 174);
- 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 175);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-5-일-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 176);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 177);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-4-일)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 178);
- 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 179);
- 4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 180);
- 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 181);
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-7-올 (실시예 182);
- 4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 183);
- 4-(벤조푸란-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 184);
- 4-(4-에톡시-3-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 185);
- 4-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 186);
- 4-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 187);
- 4-[3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 188);
- 4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 189);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 190);
- 4-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 191);
- 4-(2-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 192);
- 4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 193);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(4-메틸술포닐페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 194);
- 4-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 195);
- 4-(4-에톡시-2-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 196);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 197);
- 4-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 198);
- 2-플루오로-5-[5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-일]-N-메톡시-벤즈아미드 (실시예 199);
- 4-[4-(에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 200);
- 4-(2,2-디메틸-3H-벤조푸란-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 201);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[(2R)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 202);
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산 (실시예 203);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[(2S)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 204);
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 205);
- 4-(2-클로로-4-메틸-페닐)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 206);
- 4-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 207);
- 4-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 208);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[2-플루오로-4-(트리듀테리오메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 209);
- 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산 (실시예 210);
- 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산 (실시예 211);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 212);
- 4-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-페닐]-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 213);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 214);
- 4-(2,6-디플루오로-3-피리딜)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 215);
- 4-(4-tert-부틸페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 216);
- 4-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 217);
- 4-[4-(플루오로메톡시)페닐]-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 218);
- 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 219);
- 4-(4-에톡시-2,5-디플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 220);
- 4-(3-클로로-4-에톡시-2-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 221);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 222);
- 4-(6-아미노-2-플루오로-3-피리딜)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 223);
- 4-[4-(디에틸아미노)-2-플루오로-페닐]-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 224);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1λ4-벤조티에핀-8-올 (실시예 225);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1λ4-벤조티에핀-8-올 (실시예 226);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1λ4-벤조티에핀-8-올 (실시예 227);
- 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(3-히드록시페닐)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 228);
- 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 229);
- 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 230);
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 231);
- 4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 232);
- 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 233);
- 4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 234);
- 4-(3-클로로-2-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 235);
- 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1λ6-벤조티에핀-8-올 (실시예 236);
- 6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 237);
- 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[2-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-5-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 238);
- 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 239);
- 6-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 240);
- 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 241);
- 6-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 242);
- 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피라진-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 243);
- 6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[2-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-5-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 244);
- 6-(2,4-디클로로페닐)-1-플루오로-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 245);
- 6-(4-에톡시-2,3-디플루오로-페닐)-5-[2-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-5-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 246);
- 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산 (실시예 247);
- 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산 (실시예 248);
- 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-1-플루오로-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 249);
- 6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-플루오로-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 250);
- 6-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-5-[2-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-5-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 251);
- 6-(6-에톡시-2-플루오로-3-피리딜)-1-플루오로-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 252);
- 5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 253);
- 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (실시예 254);
- 5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]부트-1-에닐]-1H-인다졸 (실시예 255);
- 1-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-페닐]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌 (실시예 256);
- 1-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-페닐]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌 (실시예 257); 및
- 2-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤족사티인-6-올 (실시예 259).
본 발명의 화합물은 하기 과정에 의해 제조될 수 있고, 하기 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 적절한 것으로 여겨지는 바와 같이 달라질 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 하기 기재된 일반적 방법은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I') 및 (I-A)에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 임의로 변형된다. 게다가, 하기 반응식이 "A" 모이어티가 배위 (S)로 피롤리디닐 기에 연결된 화합물의 합성을 예시하는 경우에, 유사한 반응식을 상응하는 시약과 함께 배위 (R)에서 사용하여 본 발명에 따른 화학식 (I')의 전체 범주 내의 상이한 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
하기 약어 및 실험식이 사용된다:
Figure 112019059806293-pct00070
Figure 112019059806293-pct00071
반응식 1: A = O인 화학식 (I)의 화합물의 제조: 일반적 과정
Figure 112019059806293-pct00072
반응식 1에 따르면, 여기서 A = O, B = D = E = G = CH이고 X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 기재된 바와 같이 정의되고, 치환된 비시클릭 케톤 중간체 (Ia)는 단계 1에서, 실온 (RT)에서 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 예를 들어 디클로로메탄 (DCM) 중의 용액으로의 트리플산 무수물 (Tf2O)에 의한 처리에 의해 상응하는 엔올 트리플레이트 중간체 (Ib)로 전환된다. 중간체 (Ib)는 단계 2에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 실온에서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)의 DCM과의 착물을 사용하여 4-히드록시페닐-보론산과의 스즈키 커플링에 적용된다. 수득된 중간체 (Ic)는 단계 3에서 RT에서 예를 들어 DCM 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중 피리디늄 트리브로마이드를 사용하여 브로민화된다. 이어서 이러한 페놀 유도체 중간체 (Id)는 단계 4에서 RT에서 THF 중 테트라메틸디아젠디카르복스아미드 및 트리페닐포스핀 (Ph3P)과의 미츠노부 반응에 적용되어 N-Boc 보호된 피롤리딘 중간체 (Ie)가 수득되고, 이는 순차적으로 디옥산 중 염산의 4M 용액을 사용하여 탈보호되고 (단계 5), 염기 예컨대 탄산칼륨 (K2CO3)의 존재 하에 70℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중 상응하는 1-할로게노-3-플루오로프로판, 예를 들어 1-아이오도-3-플루오로프로판에 의해 알킬화되어 (단계 6) 중간체 (Ig)가 수득된다. 마지막으로, 이러한 중간체는 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 적합한 보론산 시약 R6B(OR')2 (여기서 -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기 정의된 바와 같음)와의 스즈키 반응 (단계 7)에 수반되어 화합물 (I)이 수득된다.
상기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시 기를 최종 생성물에서 목적으로 하는 경우에, 이들의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해, 이들 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 2006]을 참조한다.
R3 또는 R5가 -OH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -OH 기는 예를 들어 피발로일 에스테르 또는 메틸 에테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 6 직후 또는 단계 7 후에 RT에서 수산화나트륨 2N (NaOH) 수용액과 함께, 메탄올 (MeOH) 중 피발로일 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 염화수소 2N (HCl) 수용액에 의한 산성화에 의해, 또는 단계 5 직후에 RT에서 DCM 중 메틸 에테르의 용액을 삼플루오린화붕소에 의해 처리하는 것에 의해 수행될 수 있다.
R3이 -COOH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -COOH 기는 예를 들어 메틸 에스테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 7 직후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께 MeOH 중 메틸 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N 수용액에 의한 산성화에 의해 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 반응식 1로부터의 중간체 (Ig)의 제조는 하기 도시된 반응식 1a로 불리는 반응식 1의 변경을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 1a: A = O인 반응식 1로부터의 중간체 (Ig)의 제조: 변경
Figure 112019059806293-pct00073
반응식 1a에 따르면, 여기서 A = O, B = D = E = G = CH이고 X, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 기재된 바와 같이 정의되고, 엔올 트리플레이트 중간체 (Ib) (반응식 1에 기재된 바와 같이 수득됨)는 단계 1에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 (Pd(dppf)Cl2)의 DCM과의 착물을 사용하여 시약 (1) ((S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)-페녹시)피롤리딘)과의 스즈키 커플링에 적용된다. 시약 (1)의 제조는 하기 반응식 2에 기재된다.
수득된 중간체 (Ih)는 단계 2에서 RT에서 예를 들어 DCM 또는 THF 중 피리디늄 트리브로마이드를 사용하여 브로민화되어 브로모 유도체 중간체 (Ig)가 수득된다.
반응식 2: 반응식 1a의 시약 (1)의 제조
Figure 112019059806293-pct00074
상기 반응식 2에 따르면, 상업적으로 입수가능한 화합물 (a) (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀)은 단계 1에서 RT에서 THF 중에서, 용매로서 THF 중 커플링제로서 Ph3P 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드를 사용하여, 화합물 (b), (R)-1-N-Boc-3-히드록시피롤리딘 상에 축합된다.
이와 같이 수득된 화합물 (c)는 단계 2에서 RT에서 MeOH 중, 산성 작용제, 예를 들어 디옥산 중 HCl 4N의 용액을 사용하여 N-탈보호된다.
이어서 피롤리딘 질소의 알킬화는 단계 3에서 화합물 (d)를 약 40℃에서 K2CO3의 존재 하에 아세토니트릴 (MeCN) 중 상응하는 1-할로게노-3-플루오로프로판, 예를 들어 1-아이오도-3-플루오로프로판과 반응시키는 것에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에서 A = NH인 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3: A = NH인 화학식 (I)의 화합물의 제조: 일반적 과정
Figure 112019059806293-pct00075
반응식 3에 따르면, 여기서 A = NH, B = D = E = G = CH이고 X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 기재된 바와 같이 정의되고, 반응식 1에 정의된 바와 같은 브로모 유도체 중간체 (Id)는 단계 1에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 용매로서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 적합한 보론산 시약 R6B(OR')2 (여기서 -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기 정의된 바와 같음)와의 스즈키 커플링에 적용되어 페놀 중간체 (Ii)이 수득되고, 이는 단계 2에서 피리딘의 존재 하에 DCM 중 Tf2O에 의한 처리에 의해 트리플레이트 (Ij)로 변환된다. 이러한 트리플레이트 (Ij)는 촉매 시스템으로서 예를 들어 xantphos / 아세트산팔라듐을 사용하는 140℃에서의 디옥산 중 보호된 3-(S)-아미노-피롤리딘 1-N-Boc와의 부흐발트 커플링 (단계 3)에 수반되어 중간체 (Ik)가 수득된다. 마지막으로, Boc 보호기는 단계 4에서 DCM 중 무수 염산의 1M 용액에 의해 제거되고, 생성된 NH 피롤리딘 (Il)은 단계 5에서 염기로서 K2CO3의 존재 하에 70℃에서 DMF 중 상응하는 이치환된 1-할로게노-3-플루오로프로판, 예를 들어 1-아이오도-3-플루오로프로판에 의해 알킬화되어, 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)이 수득된다.
상기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시 기를 최종 생성물에서 목적으로 하는 경우에, 이들의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해, 이들 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 2006]을 참조한다.
R3 또는 R5가 -OH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -OH 기는 예를 들어 피발로일 에스테르 또는 메틸 에테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 5 직후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께, MeOH 중 피발로일 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N 수용액에 의한 산성화에 의해, 또는 단계 4 직후에 RT에서 DCM 중 메틸 에테르의 용액을 삼플루오린화붕소에 의해 처리하는 것에 의해 수행될 수 있다.
R3이 -COOH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -COOH 기는 예를 들어 메틸 에스테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 5 직후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께 MeOH 중 메틸 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N 수용액에 의한 산성화에 의해 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A = NH인 경우에, 화합물 (I)의 제조는 하기 도시된 반응식 3a로 불리는 반응식 3의 변경을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 3a: A = NH인 화학식 (I)의 화합물의 제조: 변경
Figure 112019059806293-pct00076
반응식 3a에 따르면, 여기서 A = NH, B = D = E = G = CH이고 X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 기재된 바와 같이 정의되고, 반응식 1에 기재된 바와 같은 페놀 유도체 중간체 (Ic)는 단계 1에서 피리딘의 존재 하에 DCM 중 Tf2O에 의한 처리에 적용되어 중간체 (Im)가 수득된다. 이러한 트리플레이트 (Im)는 촉매 시스템으로서 예를 들어 xantphos / 아세트산팔라듐을 사용하는 140℃에서의 디옥산 중 보호된 3-(S)-아미노-피롤리딘 1-N-Boc와의 부흐발트 커플링 (단계 2)에 수반되어 중간체 (In)가 수득되고, 이는 이어서 단계 3에서 DCM 중 무수 염산의 1M 용액에 의해 탈보호되고, 생성된 NH 피롤리딘 (Io)은 단계 4에서 염기로서 K2CO3의 존재 하에 70℃에서 DMF 중 상응하는 이치환된 1-할로게노-3-플루오로프로판, 예를 들어 1-아이오도-3-플루오로프로판에 의해 알킬화되어, 중간체 (Ip)가 수득된다. 수득된 이러한 중간체 (Ip)는 단계 5에서 RT에서 예를 들어 DCM 또는 THF 중 피리디늄 트리브로마이드를 사용하여 브로민화된다. 이어서 이러한 브로모 유도체 중간체 (Iq)는 단계 6에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 용매로서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 적합한 보론산 시약 R6B(OR')2 (여기서 -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기 정의된 바와 같음)와의 스즈키 커플링에 적용되어 화합물 (I)이 수득된다.
상기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시 기를 최종 생성물에서 목적으로 하는 경우에, 이들의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해, 이들 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 2006]을 참조한다.
R3 또는 R5가 -OH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -OH 기는 예를 들어 피발로일 에스테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 5 또는 단계 6 직후에 RT에서 NaOH 2N (NaOH)의 수용액과 함께, MeOH 중 피발로일 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N 수용액에 의한 산성화에 의해 수행될 수 있다.
R3이 -COOH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -COOH 기는 예를 들어 메틸 에스테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 6 직후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께 MeOH 중 메틸 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N 수용액에 의한 산성화에 의해 수행된다.
B 또는 D 또는 E 또는 G 중 적어도 1개가 질소 원자인 경우에, 화학식 (I)의 상응하는 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4: B, D, E 또는 G 중 적어도 1개 = N인 화학식 (I)의 화합물의 제조
Figure 112019059806293-pct00077
반응식 4에 따르면, 여기서 A = O, B, D, E 또는 G 중 적어도 1개 = N, 및 X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 기재된 바와 같이 정의되고, 에놀 트리플레이트 중간체 (Ib)는 100℃에서 톨루엔 중 염기, 예를 들어 칼륨 페네이트의 존재 하에 촉매로서 예를 들어 PdCl2(PPh3)2를 사용하여 비스-피나콜레이토-디보론과 반응된다 (단계 1). 시약 (2)의 제조는 하기 반응식 5에 기재된다.
이와 같이 수득된 중간체 (Ir)는 단계 2에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 용매로서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 시약 (2) (여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I 사이에 선택된 할로겐 원자임)과의 스즈키 커플링에 적용되어 중간체 (Is)가 수득되고, 이는 단계 3에서 RT에서 예를 들어 DCM 또는 THF 중 피리디늄 트리브로마이드를 사용하여 브로민화된다. 이어서 이러한 브로모 유도체 중간체 (It)는 단계 4에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 용매로서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 적합한 보론산 시약 R6B(OR')2 (여기서 -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기 정의된 바와 같음)와의 제2 스즈키 커플링에 적용되어 화학식 (I)의 화합물이 수득된다.
상기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시 기를 최종 생성물에서 목적으로 하는 경우에, 이들의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해, 이들 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 2006]을 참조한다.
R3 또는 R5가 -OH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -OH 기는 예를 들어 피발로일 에스테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 4 후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께, MeOH 중 피발로일 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N 수용액에 의한 산성화에 의해 수행될 수 있다.
R3이 -COOH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -COOH 기는 예를 들어 메틸 에스테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 4 후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께 MeOH 중 메틸 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N 수용액에 의한 산성화에 의해 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, B, D, E 또는 G 중 적어도 1개가 질소 원자인 경우에, 반응식 4의 중간체 (1s)의 제조는 하기 도시된 반응식 4a로 불리는 반응식 4의 변경을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 4a: 반응식 4로부터의 중간체 (Is)의 대안적 제조
Figure 112019059806293-pct00078
반응식 4a에 따르면, 반응식 1에 기재된 바와 같은 중간체 (Ib)는 단계 1에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 용매로서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 상응하는 상업적으로 입수가능한 보로네이트 에스테르와 반응되어 중간체 (Iu)가 수득되고, 이는 단계 2에서 용매로서 THF 중 커플링제로서 (Ph3P) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드를 사용하여 상응하는 3-(R)-히드록시 치환된 피롤리딘 상에 축합되어, 중간체 (Is)가 수득된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, B, D, E 또는 G 중 적어도 1개가 질소 원자인 경우에, 화합물 (I)의 제조를 위해 하기 도시된 반응식 4b로 불리는 반응식 4의 변경을 사용하는 것이 가능하다.
반응식 4b: B, D, E 또는 G 중 적어도 1개 = N인 화학식 (I)의 화합물의 제조: 변경
Figure 112019059806293-pct00079
반응식 4b에 따르면, 여기서 A = O, B, D, E 또는 G 중 적어도 1개 = N, 및 X, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기 기재된 바와 같이 정의되고, 반응식 1에 정의된 바와 같은 케톤 중간체 (Ia)는 용매 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O) 중 브로민에 의해 알파 프로민화되고 (단계 1), 생성된 중간체 (Iv)는 단계 2에서 용매 예컨대 THF 중 강염기 예컨대 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 존재 하에 아세트산 무수물에 의해 처리된다. 생성된 엔올 아세테이트 (Iw)는 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 용매로서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 적합한 보론산 시약 R6B(OR')2 (여기서 -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기 정의된 바와 같음)와의 스즈키 커플링에 수반되어 (단계 3) 중간체 (Ix)가 수득되고, 이는 순차적으로 NaOH 2M 플러스 MeOH의 수용액에 의한 처리에 의해 케톤 중간체 (1y)로 변환되고 (단계 4), 이어서 염기로서 피리딘을 사용한 DCM 중 Tf2O에 의한 처리에 의해 에놀 트리플레이트로 변환된다 (단계 5).
생성된 중간체 (Iz)는 단계 6에서 염기, 예를 들어 칼륨 페네이트의 존재 하에 100℃에서 톨루엔 중 촉매로서 예를 들어 염화팔라듐 비스 트리페닐포스핀 (PdCl2(PPh3)2)을 사용한 비스-피나콜레이토-디보론에 의한 처리에 의해 보론산 에스테르 (Iaa)로 변환된다.
중간체 (Iaa)는 단계 7에서 환류 하에 가열하는 것에 의해, 또는 RT에서 용매로서 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 염기 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 예를 들어 촉매로서 Pd(dppf)Cl2의 DCM과의 착물을 사용하여 시약 (2') (여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I 사이에 선택된 할로겐 원자임)과의 스즈키 커플링에 적용되어 중간체 (Iab)가 수득되고, 이는 먼저 DCM 중 염화수소 2M의 용액을 사용하여 N 탈보호되고 (단계 8, 중간체 (Iac)) 마지막으로 RT에서 DMF 중 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에 1-플루오로-3-브로모-프로판 유도체에 의해 또는 70℃로 가열하는 것에 의해 N-알킬화되어 (단계 9) 화학식 (I)의 화합물이 수득된다.
상기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시 기를 최종 생성물에서 목적으로 하는 경우에, 이들의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해, 이들 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 2006]을 참조한다.
R3 또는 R5가 -OH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -OH 기는 예를 들어 피발로일 에스테르 또는 메틸 에테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 9 직후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께, MeOH 중 피발로일 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N의 수용액에 의한 산성화에 의해, 또는 단계 8 직후에 RT에서 DCM 중 메틸 에테르의 용액을 삼플루오린화붕소에 의해 처리하는 것에 의해 수행될 수 있다.
R3이 -COOH 기를 나타내는 경우에, 이러한 -COOH 기는 예를 들어 메틸 에스테르로서 보호된다. 탈보호는 단계 9 직후에 RT에서 NaOH 2N의 수용액과 함께, MeOH 중 메틸 에스테르의 용액에 의해 처리한 다음 HCl 2N의 수용액에 의한 산성화에 의해 수행된다.
시약 (2) 및 (2')는 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5: 시약 2 및 2' (Hal = I, Br 또는 Cl)의 제조
Figure 112019059806293-pct00080
반응식 5에 따르면, 여기서 B, D, E 또는 G 중 적어도 1개 = N 및 Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R1 및 R2는 상기 기재된 바와 같이 정의되고, (S)-3-히드록시-피롤리딘은 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에 50℃에서 MeCN 중 1-플루오로-3-브로모-프로판 유도체와 반응되고 (단계 1) 이어서 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에 RT에서 DMF 중 1-플루오로-4-할로게노-헤테로방향족 유도체 상에 축합되어 (단계 2) 시약 2가 수득된다. 시약 2'는 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에 RT에서 DMF 중 1-플루오로-4-할로게노-헤테로방향족 유도체 상에의 N-Boc-(S)-3-히드록시-피롤리딘의 동일한 축합 반응에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시약 2 또는 2'의 제조를 위해 하기 도시된 반응식 5a로 불리는 반응식 5의 변경을 사용하는 것이 가능하며, 이는 RT에서 트리페닐포스핀 (Ph3P) 및 DEAD (디에틸-아자-디카르복실레이트)의 존재 하에 THF 중에서 1-히드록시-4-할로게노-헤테로방향족 유도체에 대한 N-(3-플루오로-프로필)-3-(R)-히드록시-피롤리딘 유도체 (반응식 5에 기재된 바와 같이 수득됨) 또는 N-Boc-3-(R)-히드록시-피롤리딘의 미츠노부 반응을 수행하는 것으로 이루어진다.
반응식 5a: 시약 2 또는 2' (Hal = I, Br 또는 Cl)의 제조: 변경
Figure 112019059806293-pct00081
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)에서 X = SO이고 n = 0 또는 1인 경우, 및 X = SO2이고 n = 0 또는 1인 경우, 하기 도시된 반응식 1b로 불리는 반응식 1의 변경을 사용하는 것이 가능하다.
반응식 1b: 각각 X = SO이고 n = 0 또는 1, 및 X = SO2이고 n = 0 또는 1인 화학식 (I)2 및 (I)3의 화합물의 제조
Figure 112019059806293-pct00082
반응식 1b에 따르면 화학식 (I)1의 비시클릭 티오에테르 전구체는 RT에서 MeOH 및 물 중 2 당량의 칼륨 퍼옥시모노술페이트에 의해 상응하는 술폭시드 (화합물 (I)2)로 산화된다. 3 당량의 산화제가 동일한 조건에서 사용되는 경우, 술폰이 수득된다 (화합물 (I)3).
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6이 인돌리닐 모이어티인 경우 및 A, B, D, G, E, X, n, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 경우에, 하기 도시된 반응식 1c로 불리는 반응식 1의 변경을 사용하는 것이 가능하다.
반응식 1c: R6이 인돌리닐인 화학식 (I)의 화합물 (화학식 (I)5의 화합물)의 제조
Figure 112019059806293-pct00083
반응식 1c에 따르면, 인돌리닐 유도체 (I)4는 아세트산 (AcOH) 중 소듐 시아노보로히드라이드를 사용하는 것에 의해 인돌리닐 화합물 (I)5로 환원된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물에서 R3이 -COOH 기이도록 된 경우에, 이러한 카르복실산은 하기 도시된 반응식 6에 제시된 바와 같이 최종 단계에서 트리플레이트 (R3 = OTf)의 카르보닐화에 의하는 것이 유리할 수 있다.
반응식 6: R3 = -COOH인 경우의 화학식 (I)의 화합물의 제조
Figure 112019059806293-pct00084
반응식 6은 화학식 (I)6의 화합물의 R3 위치의 -OH 기로부터 -COOH 기를 생성하는 것에 의한, A = O이고, R3이 -COOH 기를 나타내고, B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 및 R6이 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 기재한다. 반응식 6의 단계 1에서, 화학식 (I)6의 화합물의 R3 위치의 -OH 기는 RT에서 염기, 예를 들어 피리딘과 함께 DCM 중 Tf2O를 사용하는 것에 의해 트리플레이트 기로 변환된다. 이어서 수득된 중간체 (Iad)는 단계 2에서 피리딘 및 물의 혼합물 중 약 150℃에서 Mo(CO)6 (몰리브덴 헥사카르보닐)에 의해 촉매 시스템으로서 예를 들어 아세트산팔라듐 (Pd(OAc)2) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2)을 사용하여 카르복실화 화합물로 변환되어 화학식 (I)7의 화합물이 수득되고, 여기서 B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R3은 -COOH 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 또한 R3이 -COOH 기를 나타내는 경우에, 하기 도시된 반응식 6a로 불리는 반응식 6의 변경을 사용하는 것이 가능하다. 이러한 반응식 6a는 상기 반응식 6에 대한 대안적 과정이다.
반응식 6a: R3 = -COOH인 경우의 화학식 (I)의 화합물의 제조: 변경
Figure 112019059806293-pct00085
반응식 6a는 -OH 기 (R3 = OH)로부터 -COOMe 기를 생성하는 것에 의한, 상기 정의된 중간체의 합성을 기재한다. 반응식 6a의 단계 1에서, A = O 및 B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4 및 R5가 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 중간체 (Is)의 -OH 기는 RT에서 염기, 예를 들어 피리딘과 함께 예를 들어 DCM 중 Tf2O에 의해 트리플레이트 기로 변환되어 중간체 (Iae)가 수득되고, 이는 순차적으로 단계 2에서 MeOH 및 DMF의 혼합물 중 약 70℃에서 2 내지 10 bar의 일산화탄소 (CO) 하에 촉매 시스템으로서 예를 들어 Pd(OAc)2 및 (P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2)를 사용하여 카르보닐화된다. 이어서 중간체 (Iaf)는 반응식 6a에 기재된 단계 3 및 4에 적용된다. 이와 같이 수득된 메틸 에스테르 (I)8은 MeOH 중 수성 NaOH를 사용하여 탈보호되어, 화학식 (I)7의 화합물이 수득되고, 여기서 A = O이고, B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, R3은 -COOH 기이다.
본 발명은 또한 R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고 SERM-F가 상기 기재된 바와 같은 구조 (bII)를 나타내는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물에 상응하는, 하기 도시된 화합물 (II)의 제조에 관한 것이다.
반응식 7: 화학식 (II)의 1-(S)-(2,6-디플루오로-4-(((S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-(R)-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
Figure 112019059806293-pct00086
반응식 7에 따르면, 2-6-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드는 단계 1에서 RT에서 THF 중 테트라메틸디아젠디카르복스아미드 및 트리페닐포스핀(Ph3P)과의 미츠노부 반응에 의해 (R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올과 반응되어 상응하는 페놀 에테르 중간체 (IIa)가 수득된다. 병행하여, 2-플루오로-2-메틸 프로판올은 단계 2에서 염기, 예를 들어 루티딘의 존재 하에 DCM 중 Tf2O 상에 축합되고, 이러한 반응의 생성물, 중간체 (IIb)는 3-(2-아미노-프로필)-인돌과 반응된다 (단계 3). 이어서 이들 2종의 모이어티 (IIa) 및 (IIc)는 단계 4에서 RT에서 톨루엔 및 AcOH 중에서 어셈블리되거나, 또는 환류 하에 가열되어 트랜스 이성질체의 혼합물로서 중간체 (IId)가 수득되고 이는 키랄 HPLC에 의해 분리되어 (단계 5) 화합물 (II)이 수득된다.
본 발명은 또한 R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고 SERM-F가 상기 기재된 바와 같은 구조 (cIII)를 나타내는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물에 상응하는, 하기 도시된 화합물 (III)의 제조에 관한 것이다.
반응식 8: 화학식 (III)의 (S,E)-5-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)부트-1-엔-1-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112019059806293-pct00087
반응식 8에 따르면, 중간체 (IIIa) (제조는 특허 출원 WO 2012/037410에 기재됨)는 단계 1에서 RT 내지 환류 사이의 온도에서 용매로서 메틸테트라히드로푸란 중 촉매로서 예를 들어 테트라키스 트리페닐 포스핀을 사용하여 비스-피나콜레이토디보론 상에서 반응된다. 수득된 중간체 (IIIb)는 순차적으로 2회의 연속 스즈키 커플링 반응 (단계 2 및 3)에 수반되고, 제1은 RT 내지 환류 사이로 구성된 온도에서 메틸테트라히드로푸란 중 염기 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 촉매로서 PdCl2(PPh3)2의 존재 하에 아이오도페녹시 N-치환된-3-피롤리딘에 의해 중간체 (IIIc) 및 (IIId)가 수득되고, 제2는 RT 내지 환류 사이로 구성된 온도에서 메틸테트라히드로푸란 중 염기 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에 PdCl2(PPh3)2의 존재 하에 2-클로로-4-플루오로-아이오도벤젠에 의해 중간체 (IIIe) 및 (IIIf)의 혼합물이 수득되며, 이는 단계 4에서 탈보호된다. 마지막으로 2종의 위치이성질체는 단계 5에서 키랄 HPLC를 사용하여 분리되어 화합물 (III)이 수득된다.
본 발명은 또한 R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고 SERM-F가 상기 기재된 바와 같은 구조 (dIV)를 나타내는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물에 상응하는, 하기 도시된 화합물 (IV)의 제조에 관한 것이다.
반응식 9: 화학식 (IV)의 2-(4-(((S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-3-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-올의 제조
Figure 112019059806293-pct00088
반응식 9에 따르면, 3-(R)-히드록시-N-Boc-피롤리딘은 단계 1에서 디이소프로필 디아젠 디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀의 존재 하에 THF 중에서 4-히드록시 메틸벤조에이트와 반응되어 중간체 (IVa)가 수득되고, 이는 순차적으로 DCM 중에서 염화수소에 의해 N-탈보호되고 (단계 2, 중간체 (IVb)), 염기로서 K2CO3의 존재 하에 MeCN 중에서 상응하는 3-플루오로프로필 유도체에 의해 알킬화된다 (단계 3, 중간체 (IVc)). 이러한 중간체는 MeOH 중에서 수산화칼륨을 사용한 비누화에 수반된다 (단계 4). 산 중간체 (IVd)는 티오닐 클로라이드와 반응된 다음 (단계 5), 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 DCM 중에서 메톡시 메틸 아민과 반응되어 (단계 6) 중간체 (IVf)가 수득되고, 이는 THF 중에서 상응하는 그리냐르 시약에 의한 그리냐르 반응에 수반된다 (단계 7). 수득된 케톤 중간체 (IVg)는 단계 8에서 THF 중 N,N,N-트리메틸벤젠아미늄 트리브로마이드에 의해 브로민화되고, 생성된 중간체 (IVh)는 RT 내지 환류 사이로 구성된 온도에서 예를 들어 용매 예컨대 THF 중 염기, NaH의 존재 하에 상응하는 치환된 티오페놀 상에 축합되어 중간체 (IVi)가 수득되며, 이는 단계 10에서 RT 내지 환류 사이로 구성된 온도에서 AcOH 및 DCM의 혼합물 중 트리에틸실란에 의해 중간체 (IVj)로 고리화된다. 이러한 중간체 (IVj)는 단계 11에서 MeCN 중 1-메틸이미다졸 및 티오우레아와 함께 트리메틸실란 아이오다이드를 사용하여 탈벤질화되어 부분입체이성질체의 혼합물로서 중간체 (IVk)가 수득되고, 이는 키랄 HPLC (단계 12)에 의해 분리되어 화합물 (IV)이 수득된다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 표 1에서 그의 구조, 명칭, 제조 방법 및 분석 데이터와 함께 기재되며, 이는 단지 예시적인 것이고, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 하기 표 1에서 번호가 볼드체로 표시된 실시예는 이하에서 추가로 상세화된다.
표 1에 언급된 제조 방법 A, B 및 C는 각각 하기 실시예 1, 116 및 228에 기재된다.
300, 400 및 500 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 각각, 303 K의 온도에서 2.5 ppm에서 기준이 되는 용매 디메틸 술폭시드-d6 (d6-DMSO) 중에서의 화학적 이동 (δ, ppm 단위)으로 브루커(Bruker) DPX-300, 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX-400 및 브루커 아반스 DPX-500 분광계 상에서 수행되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠로 주어진다.
액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (LC/MS)은 UPLC 액퀴티 워터스(UPLC Acquity Waters) 기기, 광 산란 검출기 세데르(Sedere) 및 SQD 워터스 질량 분광계 상에서, UV 검출 DAD 210<l<400 nm 및 칼럼 액퀴티 UPLC CSH C18 1.7 μm, 면적 2.1x30 mm, 이동상 H2O + 0.1% HCO2H / CH3CN + 0.1% HCO2H를 사용하여 수득된다.
최종 화합물에 대한 순도는 220 nm에서 UV 검출을 사용하여 측정하였고, ≥ 95.0%였다.
표 1:
Figure 112019059806293-pct00089
Figure 112019059806293-pct00090
Figure 112019059806293-pct00091
Figure 112019059806293-pct00092
Figure 112019059806293-pct00093
Figure 112019059806293-pct00094
Figure 112019059806293-pct00095
Figure 112019059806293-pct00096
Figure 112019059806293-pct00097
Figure 112019059806293-pct00098
Figure 112019059806293-pct00099
Figure 112019059806293-pct00100
Figure 112019059806293-pct00101
Figure 112019059806293-pct00102
Figure 112019059806293-pct00103
Figure 112019059806293-pct00104
Figure 112019059806293-pct00105
Figure 112019059806293-pct00106
Figure 112019059806293-pct00107
Figure 112019059806293-pct00108
Figure 112019059806293-pct00109
Figure 112019059806293-pct00110
Figure 112019059806293-pct00111
Figure 112019059806293-pct00112
Figure 112019059806293-pct00113
Figure 112019059806293-pct00114
Figure 112019059806293-pct00115
Figure 112019059806293-pct00116
Figure 112019059806293-pct00117
Figure 112019059806293-pct00118
Figure 112019059806293-pct00119
Figure 112019059806293-pct00120
Figure 112019059806293-pct00121
Figure 112019059806293-pct00122
Figure 112019059806293-pct00123
Figure 112019059806293-pct00124
Figure 112019059806293-pct00125
Figure 112019059806293-pct00126
Figure 112019059806293-pct00127
Figure 112019059806293-pct00128
Figure 112019059806293-pct00129
Figure 112019059806293-pct00130
Figure 112019059806293-pct00131
Figure 112019059806293-pct00132
Figure 112019059806293-pct00133
Figure 112019059806293-pct00134
Figure 112019059806293-pct00135
Figure 112019059806293-pct00136
Figure 112019059806293-pct00137
Figure 112019059806293-pct00138
Figure 112019059806293-pct00139
Figure 112019059806293-pct00140
Figure 112019059806293-pct00141
Figure 112019059806293-pct00142
Figure 112019059806293-pct00143
Figure 112019059806293-pct00144
Figure 112019059806293-pct00145
Figure 112019059806293-pct00146
Figure 112019059806293-pct00147
Figure 112019059806293-pct00148
Figure 112019059806293-pct00149
Figure 112019059806293-pct00150
Figure 112019059806293-pct00151
Figure 112019059806293-pct00152
Figure 112019059806293-pct00153
Figure 112019059806293-pct00154
Figure 112019059806293-pct00155
Figure 112019059806293-pct00156
Figure 112019059806293-pct00157
Figure 112019059806293-pct00158
Figure 112019059806293-pct00159
Figure 112019059806293-pct00160
Figure 112019059806293-pct00161
Figure 112019059806293-pct00162
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 기재한다. 하기 예시된 화합물의 번호는 상기 표 1에 주어진 것과 매칭된다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 불활성 분위기 하에 수행된다.
중간체:
중간체 (Ib1). 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일-트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112019059806293-pct00163
-50℃로 냉각시킨 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (32.5 g, 184.44 mmol), THF (500 ml) 및 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (79.07 g, 221.32 mmol)의 혼합물에 THF 중 0.9M 용액으로 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (246 ml, 221.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (500 ml) 및 EtOAc (200 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 n-헵탄의 혼합물 (10/90; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Ib1)를 황색 오일 55 g (96%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 309
중간체 (Ic1). 4-(7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀
Figure 112019059806293-pct00164
디옥산 (1000 ml) 중 7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Ib1) (96 g, 311.41 mmol), (4-히드록시페닐)보론산 (42.95 g, 311.41 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (11.39 g, 15.57 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 1.5 M의 용액 (384 ml, 576 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (150 ml) 및 EtOAc (500 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 n-헵탄의 혼합물 (10/90; v/v)로 용리시키면서 정제하여 4-(7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀 (Ic1)을 베이지색 고체 55 g (70%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 253
중간체 (Id1). 4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀
Figure 112019059806293-pct00165
THF(1000 ml) 중 4-(7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀 (Ic1) (55 g, 217.99 mmol)의 용액에 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (69.72 g, 217.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (500 ml)을 첨가한 다음, pH를 NaHCO3의 용액을 사용하여 8로 조정하였다. EtOAc를 첨가하였다 (500 ml). 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헵탄의 혼합물 (50/50; v/v)로 연화처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀 (Id1)을 베이지색 고체 57 g (79%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 331
중간체 (Ie1). (S)-tert-부틸 3-(4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00166
THF(19 ml) 중 4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀 (Id1) (1.01 g, 3.06 mmol)의 용액에 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (635 mg, 3.39 mmol), (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (975 mg, 5.66 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.48 g, 5.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ie1) 1.46 g (95%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 500
중간체 (If1). (S)-3-(4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시)피롤리딘 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00167
MeOH (260 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ie1) (15 g, 29.97 mmol)의 용액에 디옥산 4N 중 염산 (70 ml, 280.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하여 (S)-3-(4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시)피롤리딘 히드로클로라이드 (If1)를 베이지색 고체 11.90 g (91%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 400
중간체 (If2). (S)-7-브로모-8-(4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올
Figure 112019059806293-pct00168
DCM (200 ml) 중 (S)-3-(4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페녹시)피롤리딘 히드로클로라이드 (If1) (6.59 g, 15.09 mmol)의 용액에 DCM 중 삼브로민화붕소 1M (45.26 ml, 45.26 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물 (10 ml)을 첨가하였다. pH를 NaOH 2N을 첨가하여 8로 조정하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 강한 양이온 교환 (SCX) 칼럼 (이솔루트 플래쉬(Isolute Flash) SCX-2; 20 g) 상에서 처리하고: SCX 칼럼을 MeOH로 평형화하고, 화합물을 MeOH 중의 용액에 도입하였다. MeOH로 용리시킨 다음 MeOH,NH3 2M/디클로로메탄으로 용리시켜 (S)-7-브로모-8-(4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (If2) 5.83 g (100%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 그대로 사용될 것이다.
LC/MS (m/z, MH+): 386
중간체 (Ig1). (S)-7-브로모-8-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올
Figure 112019059806293-pct00169
DMF (40 ml) 중 (S)-7-브로모-8-(4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (If2) (2 g, 5.18 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (716 mg, 5.18 mmol) 및 1-아이오도-3-플루오로프로판 (0.58 ml, 5.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 수득된 검을 여과하고, 물로 세척하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (97/03; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-7-브로모-8-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (Ig1) 520 mg (18%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 446
화합물 (c). tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00170
THF (2 L) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (82.7 g, 364.51 mmol)의 용액에 아르곤 하에 (R)-1-N-Boc-3-히드록시피롤리딘 (84.43 g, 437.41 mmol)에 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (99.1 g, 546.77 mmol)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물이 오렌지색으로 변하였고, 트리페닐포스핀 (143.41 g, 546.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 그 동안 트리페닐포스핀 옥시드의 침전물이 형성되었다 (Ph3P=O). 반응 혼합물을 물 (1.5 L)에 붓고, EtOAc (3x1.5 L)로 추출하였다. 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (1.5 L)에 녹이고, 형성된 고체 (Ph3P=O)를 여과하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 EtOAc의 혼합물 (90/10; v/v)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (c)를 무색 오일 145 g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 390
화합물 (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페녹시]피롤리딘, 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00171
MeOH (450 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (c) (80 g, 195.23 mmol)의 용액에 디옥산 (250 ml) 중 HCl 4N을 천천히 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 교반하면서 Et2O에 녹여 고체를 수득하였고, 이어서 이것을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페녹시]피롤리딘, 히드로클로라이드 (d)를 백색 분말 61.8 g (95%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 290
시약 (1). (3S)-1-(3-플루오로프로필)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피롤리딘
Figure 112019059806293-pct00172
아세토니트릴 (100 ml) 중 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페녹시]피롤리딘, 히드로클로라이드 (d) (20 g, 61.42 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 K2CO3 (21.22 g, 153.54 mmol) 및 1-아이오도-3-플루오로프로판 (12.15 g, 61.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 형성된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (3S)-1-(3-플루오로프로필)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페녹시]피롤리딘 (1) 21.5 g (100%)을 황색 발포체 21.5 g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 350
중간체 (Ia1). 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00173
아세톤 (100 ml) 중 8-히드록시-1-테트랄론 (2.52 g, 15.23 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.10 g, 15.23 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (1.88 ml, 15.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 (Ia1) 3.75 g (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 247
중간체 (Ib2). 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00174
DCM (125 ml) 중 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 (Ia1) (3.75 g, 15.22 mmol)의 용액에 아르곤 하에, 피리딘 (1.92 ml, 22.84 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.17 ml, 30.45 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 (200 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (80/20에서 60/40; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 (Ib2) 5.02 g (87%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 379
중간체 (Ih1). (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00175
디옥산 (14 ml) 중 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 (Ib2) (2 g, 5.29 mmol) 및 (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (1.85 g, 5.29 mmol)의 용액 및 Cs2CO3 1.5M의 용액 (7 ml, 10.5 mmol)에, 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (273 mg, 0.317 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 4%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 (Ih1) 1.56 g (66%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 452
중간체 (Ig2). (S)-6-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 히드로브로마이드
Figure 112019059806293-pct00176
DCM (15 ml) 중 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 (Ih1) (1.46 g, 3.23 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1.26 g, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 ml) 및 DCM (50 ml)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 3회 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 4%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-6-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 히드로브로마이드 (Ig2) 1.85 g (94%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 530
중간체 (Ig3). (S)-6-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-올
Figure 112019059806293-pct00177
MeOH (30 ml) 중 (S)-6-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-일 피발레이트 히드로브로마이드 (Ig2) (1.84 g, 3.01 mmol)의 용액에 NaOH (2.23 ml, 24.08 mmol) 2N을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, HCl 1N 8 ml를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (S)-6-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-올 (Ig3) 1.24 g (93%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 446
중간체 (Ia2). 4-옥소크로만-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00178
아세톤 (50 ml) 중 7-히드록시크로만-4-온 (2 g, 12.18 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.85 g, 13.40 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (1.65 ml, 13.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (100/0에서 0/100; v/v)로 용리시키면서 정제하여 4-옥소크로만-7-일 피발레이트 (Ia2) 2.15 g (71%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 249
중간체 (Ib3). 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00179
DCM (80 ml) 중 4-옥소크로만-7-일 피발레이트 (Ia2) (2.15 g, 7.19 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (1.05 ml, 12.85 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.93 ml, 17.30 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음 (200 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (80/20에서 40/60; v/v)로 용리시키면서 정제하여 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-크로멘-7-일 피발레이트 (Ib3) 920 mg (34%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 381
중간체 (Ih2). (S)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00180
디옥산 (6.5 ml) 중 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-크로멘-7-일 피발레이트 (Ib3) (920 mg, 2.42 mmol) 및 (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (845 mg, 2.42 mmol)의 용액 및 Cs2CO3 1.5M의 용액 (3.23 ml, 4.84 mmol)에 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (125 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 4%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-일 피발레이트 (Ih2) 790 mg (72%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 454
중간체 (Ig4). (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-일 피발레이트 히드로브로마이드
Figure 112019059806293-pct00181
DCM (10 ml) 중 (S)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-일 피발레이트 (Ih2) (790 mg, 1.74 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (681 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 ml) 및 DCM (50 ml)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 3회 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 4%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-일 피발레이트 히드로브로마이드 (Ig4) 0.77 g (72%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 532
중간체 (Ig5). (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-올
Figure 112019059806293-pct00182
MeOH (15 ml) 중 (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-일 피발레이트 히드로브로마이드 (Ig4) (775 mg, 1.26 mmol)의 용액에 NaOH 2N (0.94 ml, 24.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 교반하고, HCl 1N 8 ml를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-크로멘-7-올 (Ig5) 0.57 g (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 448
중간체 (Ia3). 2,2-디메틸-프로피온산 4-옥소-티오크로만-7-일 에스테르
Figure 112019059806293-pct00183
아세톤 (30 ml) 중 7-히드록시티오크로만-4-온 (450 mg, 2.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (500 mg, 3.6 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.45 ml, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 4-옥소-티오크로만-7-일 에스테르 (Ia3)를 황색 오일 696 mg (74%)으로서 수득하였다. [MH]+ = 265
중간체 (Ib4). 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00184
DCM (450 ml) 및 피리딘 (14.69 ml, 181.58 mmol) 중 아르곤 하의 2,2-디메틸-프로피온산 4-옥소-티오크로만-7-일 에스테르 (Ia3) (32 g, 121.06 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (40.90 ml, 242.11 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM으로 용리시키면서 정제하여 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ib4) 30 g (62%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 397
중간체 (Ih3). (S)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00185
디옥산 (375 ml) 및 물 (46 ml) 중 아르곤 하의 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ib4) (14 g, 35.32 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (13 g, 37.22 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (24.17 g, 74.17 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (2.31 g, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ih3) 14.2 g (85%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 470
중간체 (Ig6). (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00186
THF (350 ml) 중 아르곤 하의 (S)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ih3) (14.22 g, 30.28 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (11.62 g, 36.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ig6) 17.57 g (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 548
중간체 (Ig7). (S)-3-브로모 (-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-올
Figure 112019059806293-pct00187
MeOH (350 ml) 중 아르곤 하의 (S)-3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ig6) (17.57 g, 32.03 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5M (25.62 ml, 128.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 염산 5M (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 98/02; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-3-브로모 (-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2H-티오크로멘-7-올 (Ig7) 4.8 g (32%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 464
중간체 (Ia4). 8-히드록시-3,4-디히드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온
Figure 112019059806293-pct00188
47% 수성 HBr (25 ml) 및 아세트산 (12.5 ml) 중 8-메톡시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (2.5 g, 13.01 mmol)의 용액을 115℃에서 16시간 동안 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)과 EtOAc (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia4)을 오렌지색 분말 700 mg (30%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 179
중간체 (Ia5). 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00189
아세톤 (60 ml) 중 8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia4) (690 mg, 3.87 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (535 mg, 3.87 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.48 ml, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 85/15; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia5)를 황색 오일 796 mg (78%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 263
중간체 (Ib5). 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00190
DCM (120 ml) 중 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia5) (4.42 g, 16.85 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (2.13 ml, 25.28 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.73 ml, 33.70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 얼음 (200 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 90/10; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib5)를 녹색 오일 4.42 g (67%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 395
중간체 (Ih4). (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00191
디옥산 (38 ml) 및 물 (5 ml) 중 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib5) (2.2 g, 5.58 mmol) 및 (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (1.95 g, 5.58 mmol)의 용액에 아르곤 하에 Cs2CO3 (3.82 g, 11.72 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (456 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ih4) 2.6 g (99%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 468
중간체 (Ig8). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00192
THF (100 ml) 중 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ih4) (2.6 g, 5.56 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (2.37 g, 6.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml) 및 DCM (60 ml)을 첨가하였다. pH를 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 7로 조정하였다. 수성 상을 DCM으로 3회 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기부를 감압 하에 증발시켜 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig8)를 흑색 오일 3.04 g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 546
중간체 (Ig9). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00193
MeOH (75 ml) 중 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig8) (3.04 g, 5.56 mmol)의 용액에 NaOH 5N (4.45 ml, 22.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, HCl 5N 4.5 ml를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 05%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올 (Ig9) 1.33 g (52%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 462
중간체 (Ia5). 7-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00194
단계 1. 7,8-디플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00195
THF (60 ml) 중 3,4-디플루오로페놀 (5 g, 38.43 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.84 g, 42.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸-4-브로모부티레이트 (8.06 g, 42.28 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (50 ml), 물 (50 ml) 및 수산화나트륨 32% (30 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (100 g)을 첨가한 다음, pH를 HCl 5N을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 P2O5 상에서 가열하여 건조시켰다. 수득된 황색 분말에 폴리인산 (PPA, 20 g)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 얼음을 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 P2O5 상에서 건조시켜 7,8-디플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온을 황색 고체 6 g (78%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 199
단계 2. 7-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia5)
Figure 112019059806293-pct00196
DMSO (150 ml) 중 부트-2-인-1-올 (2.23 g, 31.82 mmol) 및 소듐 t-부틸레이트 (2.23 g, 31.82 mmol)의 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 7,8-디플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (3.15 g, 15.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 20초 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (50 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 60/40; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia5) (1.36 g) 44%를 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 197
중간체 (Ia6). 7-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00197
아세톤 (70 ml) 중 7-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia5) (1.68 g, 8.56 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.30 g, 9.41 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (1.13 g / 1.16 ml, 9.41 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에, EtOAc (50 ml) 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 85/15; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b] 옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia6)를 베이지색 고체 2.4 g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 281
중간체 (Ib6). 7-플루오로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00198
DCM (80 ml) 중 7-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia6) (2.7 g, 9.63 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (1.22 ml, 14.45 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.27 ml, 19.27 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 얼음 (100 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-플루오로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib6)를 오렌지색 오일 2.01 g (51%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 413
중간체 (Ih5). (S)-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00199
디옥산 (77 ml) 및 물 (19 ml) 중 7-플루오로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib6) (2 g, 4.85 mmol), 및 (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (1.86 g, 5.34 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.16 g, 9.70 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (238 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ih5) 1.91 g (81%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 486
중간체 (Ig10). (S)-4-브로모-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00200
THF (85 ml) 중 (S)-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ih5) (1.91 g, 3.93 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1.45 g, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (100 ml) 및 EtOAc를 첨가하였다. pH를 NaHCO3의 진한 용액을 사용하여 7로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b] 옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig10) 1.56 g (70%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 564
중간체 (Ig11). (S)-4-브로모-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00201
MeOH (40 ml) 중 (S)-4-브로모-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig10) (1.56 g, 2.76 mmol)의 용액에 NaOH 2N (7.55 ml, 15.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, pH를 HCl 4N 3.5 ml를 사용하여 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물에 DCM을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-7-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올 (Ig11)을 회색 고체 0.88 g (66%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 480
중간체 (Ia7). 7-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00202
단계 1. 7-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00203
DMF (60 ml) 중 3-플루오로-4-클로로페놀 (7 g, 45.86 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.97 g, 50.44 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸-4-브로모부티레이트 (9.61 g, 50.44 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (50 ml), 물 (50 ml) 및 수산화나트륨 32% (30 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (100 g)을 첨가한 다음, HCl 5N을 pH 3에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 P2O5 상에서 가열하여 건조시켰다. 수득된 황색 분말에 폴리인산 (PPA, 50 g)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 얼음 (200 g)을 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 헥산의 혼합물 (80/20; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 5.1 g (45%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 215
단계 2. 7-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia7)
Figure 112019059806293-pct00204
DMSO (25 ml) 중 부트-2-인-1-올 (1.59 g, 22.63 mmol) 및 소듐 t-부틸레이트 (2.17 g, 22.63 mmol)의 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 7-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (2.43 g, 11.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 40초 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (50 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 60/40; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia7) 1.32 g (55%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 213
중간체 (Ia8). 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00205
아세톤 (60 ml) 중 7-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia7) (1.68 g, 7.90 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.2154 g, 8.79 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (1.26 ml, 10.20 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (50 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 85/15; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia8)를 오렌지색 오일 2.33 g (99%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 297
중간체 (Ib7). 7-클로로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00206
DCM (75 ml) 중 7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia8) (2.33 g, 7.85 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (1 ml, 11.87 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.67 ml, 15.70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 얼음 (100 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-클로로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib7)를 오렌지색 오일 2.05 g (61%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 429
중간체 (If6). (S)-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00207
디옥산 (75 ml) 및 물 (25 ml) 중 7-클로로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib7) (2.01 g, 4.69 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (1.80 g, 5.16 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.06 g, 9.37 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (229.68 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If6) 2.4 g (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 502
중간체 (Ig12). (S)-4-브로모-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00208
THF (100 ml) 중 (S)-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If6) (2.35 g, 4.68 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1.73 g, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. pH를 NaHCO3의 진한 용액을 사용하여 7로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig12) 1.6 g (59%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 580
중간체 (Ig13). (S)-4-브로모-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00209
MeOH (170 ml) 중 (S)-4-브로모-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig12) (1.59 g, 2.74 mmol)의 용액에 NaOH 2N (29.4 ml, 58.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, pH를 HCl 4N 15 ml를 사용하여 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 혼합물: (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-7-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올 (Ig13)을 베이지색 고체 1.17 g (86%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 496
중간체 (Ia9). 8-히드록시-7-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00210
단계 1. 8-플루오로-7-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00211
DMF (50 ml) 중 3-플루오로-4-메틸페놀 (5 g, 39.64 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.03 g, 43.61 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸-4-브로모부티레이트 (8.31 g, 43.61 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (75 ml), 물 (50 ml) 및 수산화나트륨 32% (25 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (400 g)을 첨가한 다음, HCl 5N을 pH 3까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (3x50 ml)로 세척하고, 감압 하에 P2O5 상에서 가열하여 건조시켰다. 수득된 황색 분말에 폴리인산 (PPA, 130 g)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음을 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 P2O5 상에서 건조시켜 8-플루오로-7-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온을 황색 고체 5.86 g (77%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 195
단계 2. 8-히드록시-7-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia9)
Figure 112019059806293-pct00212
DMSO (17 ml) 중 부트-2-인-1-올 (1.57 ml, 20.60 mmol) 및 소듐 t-부틸레이트 (1.98 g, 20.60 mmol)의 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 8-플루오로-7-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (2 g, 10.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 2분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (150 ml) 및 DCM (100 ml)을 첨가하였다. pH를 HCl 1N을 첨가하여 3으로 조정하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 60/40; v/v)로 용리시키면서 정제하여 8-히드록시-7-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia9) 0.74 g (37%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 193
중간체 (Ia10). 7-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00213
아세톤 (30 ml) 중 8-히드록시-7-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia9) (0.74 g, 3.82 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (581 mg, 4.21 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (0.52 ml, 4.21 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 EtOAc (50 ml) 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia10)를 오렌지색 오일 1 g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 277
중간체 (Ib8). 7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00214
DCM (80 ml) 중 7-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia10) (1.06 g, 3.84 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (0.49 ml, 5.75 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.30 ml, 7.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 얼음 (100 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib8)를 황색 오일 1.34 g (86%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 409
중간체 (If7). (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00215
디옥산 (20 ml) 및 물 (4 ml) 중 7-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib8) (1.34 g, 3.28 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (1.15 g, 3.28 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.25 g, 6.89 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (268 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95:05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If7) 1.58 g (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 482
중간체 (Ig14). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00216
THF (60 ml) 중 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If7) (1.58 g, 3.28 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1.40 g, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 ml) 및 EtOAc를 첨가하였다. pH를 NaHCO3의 진한 용액을 사용하여 7로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시켜 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig14) 1.84 g (100%)을 수득하였으며, 이를 하기 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 560
중간체 (Ig15). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00217
MeOH (30 ml) 중 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ig14) (1.84 g, 3.28 mmol)의 용액에 NaOH 5N (2.63 ml, 13.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, pH를 HCl 5N 4.5 ml를 사용하여 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95:05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올 (Ig15)을 베이지색 머랭 1.19 g (71%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 476
중간체 (Ia11). 9-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00218
단계 1. 8,9-디플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00219
DMF (60 ml) 중 2,3-디플루오로페놀 (5 g, 37.67 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.73 g, 41.43 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸-4-브로모부티레이트 (7.90 g, 41.43 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (50 ml), 물 (50 ml) 및 수산화나트륨 32% (30 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (100 g) 및 EtOAc (300 ml)를 첨가한 다음, HCl 5N을 pH 3까지 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 오일에 폴리인산 (PPA, 100 g)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음 (300 g)을 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 8,9-디플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온을 베이지색 고체 5.1 g (68%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 199
단계 2. 9-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia11)
Figure 112019059806293-pct00220
DMSO (35 ml) 중 부트-2-인-1-올 (2.53 g, 35.32 mmol) 및 소듐 t-부틸레이트 (3.39 g, 35.32 mmol)의 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 8,9-디플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (3.5 g, 17.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 5분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (150 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. pH를 HCl 1N을 첨가하여 3으로 조정하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100:0에서 50:50; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia11)을 베이지색 고체 0.99 g (29%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 197
중간체 (Ia12). 9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00221
아세톤 (50 ml) 중 9-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia11) (1.2 g, 6.12 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (845 mg, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (0.75 ml, 6.12 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 EtOAc (50 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 85/15; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia12)를 황색 오일 1.69 g (99%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 281
중간체 (Ib9). 9-플루오로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00222
DCM (40 ml) 중 9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia12) (1.68 g, 5.99 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (1.01 ml, 11.99 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.04 ml, 11.99 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1 ml, 5.99 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 얼음 (100 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-플루오로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib9)를 무색 오일 1.84 g (74%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 413
중간체 (If8). (S)-9-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00223
디옥산 (80 ml) 및 물 (20 ml) 중 9-플루오로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib9) (1.84 g, 4.46 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (1.56 g, 4.46 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.06 g, 9.37 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (219 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-9-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If8) 1.9 g (88%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 486
중간체 (Ig16). (S)-4-브로모-9-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00224
THF (100 ml) 중 (S)-9-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If8) (1.9 g, 3.91 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1.38 g, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. MeOH (50 ml)에 이어서 NaOH 5N (5 ml)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, pH를 HCl 5N을 사용하여 6-7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-9-플루오로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올 (Ig16)을 베이지색 머랭 1.6 g (85%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 480
중간체 (Ia13). 9-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00225
단계 1. 9-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00226
DMF (60 ml) 중 2-클로로-3-플루오로페놀 (5 g, 34.12 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.19 g, 37.53 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸-4-브로모부티레이트 (7.15 g, 37.53 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (50 ml), 물 (50 ml) 및 수산화나트륨 32% (30 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (100 g)을 첨가한 다음, HCl 5N을 pH 3까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (3x50 ml)로 세척하고, 감압 하에 P2O5 상에서 가열하여 건조시켰다. 수득된 황색 분말에 폴리인산 (PPA, 100 g)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 얼음 (300 g)을 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 P2O5 상에서 건조시켜 9-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온을 백색 고체 6.44 g (88%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 215
단계 2. 9-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia13)
Figure 112019059806293-pct00227
DMSO (35 ml) 중 부트-2-인-1-올 (2.67 g, 37.28 mmol) 및 소듐 t-부틸레이트 (3.58 g, 37.28 mmol)의 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 9-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (4 g, 18.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 5분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (150 ml) 및 DCM (300 ml)을 첨가하였다. pH를 HCl 1N을 첨가하여 3으로 조정하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 60/40; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia13)을 베이지색 고체 2.12 g (54%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 213
중간체 (Ia14). 9-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00228
아세톤 (100 ml) 중 9-클로로-8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia13) (2.05 g, 9.64 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.40 g, 10.12 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (1.25 ml, 10.12 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 EtOAc (50 ml) 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 9-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia14)를 오렌지색 고체 2.86 g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 297
중간체 (Ib10). 9-클로로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b] 옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00229
DCM (80 ml) 중 9-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia14) (2.86 g, 9.64 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (1.22 ml, 14.46 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.28 ml, 19.28 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 (100 g) 및 DCM (200 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (100/0에서 50/50; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-클로로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib10)를 무색 오일 2.9 g (70%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 429
중간체 (If9). (S)-9-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00230
디옥산 (96 ml) 및 물 (24 ml) 중 9-클로로-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib10) (2.84 g, 6.62 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (2.31 g, 6.62 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4.54 g, 13.91 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (325 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-9-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If9) 2.8 g (84%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 502
중간체 (Ig17). (S)-4-브로모-9-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시) 페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00231
THF (100 ml) 중 (S)-9-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If9) (2.8 g, 5.58 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (2.14 g, 6.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH (50 ml)에 이어서 NaOH 5N (5 ml)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, pH를 HCl 5N을 사용하여 6-7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-9-클로로-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올 (Ig17)을 베이지색 머랭 1.6 g (58%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 496
중간체 (Ia15). 8-히드록시-9-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00232
단계 1. 8-플루오로-9-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온
Figure 112019059806293-pct00233
DMF (60 ml) 중 2-메틸-3-플루오로페놀 (5 g, 39.64 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.03 g, 43.61mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸-4-브로모부티레이트 (8.31 g, 43.61 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (50 ml), 물 (50 ml) 및 수산화나트륨 32% (30 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (100 g)을 첨가한 다음, HCl 5N을 pH 3까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (3x50 ml)로 세척하고, 감압 하에 P2O5 상에서 가열하여 건조시켰다. 수득된 백색 분말에 폴리인산 (PPA, 100 g)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 얼음 (300 g)을 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압 하에 P2O5 상에서 건조시켜 8-플루오로-9-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온을 황색 고체 6.64 g (86%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 195
단계 2. 8-히드록시-9-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia15)
Figure 112019059806293-pct00234
DMSO (17 ml) 중 부트-2-인-1-올 (1.47 g, 20.60 mmol) 및 소듐 t-부틸레이트 (1.98 g, 20.60 mmol)의 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 8-플루오로-9-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (2 g, 10.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 2분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (70 ml) 및 DCM (150 ml)을 첨가하였다. pH를 HCl 1N을 첨가하여 3으로 조정하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 60/40; v/v)로 용리시키면서 정제하여 8-히드록시-9-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia15)을 황색 고체 1.22 g (62%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 193
중간체 (Ia16). 9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00235
아세톤 (120 ml) 중 8-히드록시-9-메틸-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (Ia15) (2.42 g, 12.59 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.83 g, 13.22 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (1.63 ml, 13.22 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia16)를 황색 오일 3.15 g (91%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 277
중간체 (Ib11). 9-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b] 옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00236
DCM (80 ml) 중 9-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ia16) (2.86 g, 10.35 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (1.31 ml, 15.53 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.52 ml, 20.70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 얼음 (100 g) 및 DCM (200 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (100/0에서 50/50; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib11)를 황색 오일 3.4 g (80%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 409
중간체 (If10). (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-9-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00237
디옥산 (80 ml) 및 물 (20 ml) 중 9-메틸-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (Ib11) (3.4 g, 8.33 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (3.20 g, 9.16 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (5.43 g, 16.65 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (679.88 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-9-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If10) 2.34 g (58%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 482
중간체 (Ig18). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-9-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00238
THF (100 ml) 중 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-9-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-일 피발레이트 (If10) (2.34 g, 4.86 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1.86 g, 5.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeOH (50 ml)에 이어서 NaOH 5N (5 ml)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, pH를 HCl 5N을 사용하여 6-7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-9-메틸-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-올 (Ig18)을 베이지색 머랭 1.73 g (75%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 476
중간체 (Ia17). 8-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온
Figure 112019059806293-pct00239
단계 1. 4-(3-메톡시-페닐술파닐)-부티르산 나트륨 염
Figure 112019059806293-pct00240
소듐 (1.97g, 85.59 mmol)을 에탄올 (50 ml)에 아르곤 하에 조금씩 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 현탁액에 3-메톡시벤젠티올 (8.85 ml, 71.33 mmol)에 이어서 부티로락톤 (8.03 ml, 104.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 절반 부피로 증발시켰다. 디에틸 에테르 (150 ml)를 첨가하고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 부흐너로 건조시켜 4-((3-메톡시페닐)티오)부탄산 나트륨 염을 베이지색 고체 17.7g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+) : 227
단계 2. 8-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온 (Ia17)
Figure 112019059806293-pct00241
80℃로 가열된 폴리인산 (130 g, 78.66 mmol)의 슬러리에 4-((3-메톡시페닐)티오)부탄산 나트륨 염 (17.7 g, 71 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 폴리인산을 밤새 가수분해되도록 정치시키고, 형성된 고체를 여과하고, 물 및 디-이소프로필 에테르로 세정하였다. 고체를 부흐너로 건조시켜 8-메톡시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (Ia17)을 베이지색 분말 9 g (55%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 209
중간체 (Ia18). 8-히드록시-3,4-디히드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온
Figure 112019059806293-pct00242
47% 수성 HBr (60 ml) 및 아세트산 (120 ml) 중 8-메톡시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (Ia17) (11.2 g, 53.77 mmol)의 용액을 115℃에서 24시간 동안 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)과 DCM (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (Ia18)을 베이지색 분말 6.1 g (58%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 195
중간체 (Ia19). 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00243
아세톤 (250 ml) 중 8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (Ia18) (6.1 g, 31.45 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.35 g, 31.45 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (3.87 ml, 31.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 85/15; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ia19)를 크림색 고체 5.64 g (64%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 279
중간체 (Ib12). 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00244
DCM (250 ml) 및 피리딘 (9.08 ml, 107.77 mmol) 중 아르곤 하의 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ia19) (20 g, 71.85 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (24.42 ml, 143.70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 80/20; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ib12)를 무색 오일 29.5 g (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 411
중간체 (If11). (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00245
디옥산 (250 ml) 및 물 (50 ml) 중 아르곤 하의 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ib12) (29.5 g, 71.88 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (29.07 g, 79.06 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (46.88 g, 143.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 용액 내로 10분 동안 아르곤 버블링하여 탈기한 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (2.93 g, 3.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 98/03; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (If11)를 갈색 오일 18.9 g (54%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 484
중간체 (Ig19). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 히드로브로마이드
Figure 112019059806293-pct00246
THF (250 ml) 중 아르곤 하의 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (If11) (8.11 g, 15.93 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (5.94 g, 16.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. LC/MS 제어 후, 반응은 완료되지 않았다. 피리디늄 트리브로마이드 0.6 g을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 피리디늄 트리브로마이드 0.6 g을 첨가하였다. 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 진한 NaHCO3 및 DCM/MeOH 90/10 의 혼합물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ig19)를 황색 고체 6.42 g (69%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 562
중간체 (Ig20). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00247
MeOH (80 ml) 중 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ig19) (3.27 g, 5.81 mmol)의 용액에 NaOH 5N (5 ml, 25.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, pH를 HCl 5N 5 ml를 사용하여 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 98/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-올 (Ig20)을 베이지색 고체 2.14 g (77%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 478
중간체 (Ia20). 7-히드록시-3,4-디히드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온
Figure 112019059806293-pct00248
47% 수성 HBr (50 ml) 및 아세트산 (25 ml) 중 7-메톡시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (5 g, 24.01 mmol)의 용액을 115℃에서 24시간 동안 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 ml)과 DCM (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (Ia20)을 베이지색 분말 3.64 g (78%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 195
중간체 (Ia21). 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00249
아세톤 (180 ml) 중 7-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (Ia20) (3.64g, 18.74 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.72 g, 19.68 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (2.42 ml, 19.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트 (Ia21)를 황색 오일 4.78 g (91%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 279
중간체 (Ib13). 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00250
5℃에서 냉각시킨 DCM (157 ml) 및 무수 피리딘 (2.27 ml, 26.94 mmol) 중 아르곤 하의 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트 (Ia21) (5 g, 17.96 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (6.10 ml, 35.92 mmol)을 적가하였다. 농후한 현탁액인 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 헵탄의 구배 (80/20에서 40/60; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조 [b]티에핀-7-일 피발레이트 (Ib13) 4.3 g (58%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 411
중간체 (If12). (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00251
디옥산 (30 ml) 중 아르곤 하의 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트 (Ib13) (4.3 g, 10.48 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘 (1) (3.66 g, 10.48 mmol)의 용액에 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (901 mg, 1.05 mmol) 및 Cs2CO3 1.5 M 수용액 (14 ml, 20.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (500 ml) 및 EtOAc (400ml)의 혼합물에 부었다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 97/03; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b] 티에핀-7-일 피발레이트 (If12)를 갈색 오일 2.6 g (51%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 484
중간체 (Ig21). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00252
THF (30 ml) 중 아르곤 하의 (S)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트 (If12) (2.6 g, 5.38 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1 g, 5.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (30 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가한 다음, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 머랭을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 97/03; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트 히드로브로마이드 (Ig21) 2 g (66%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 562
중간체 (Ig22). (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-올
Figure 112019059806293-pct00253
MeOH (60 ml) 중 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-일 피발레이트 히드로브로마이드 (Ig21) (2.0 g, 3.11 mmol)의 용액에 NaOH 8N (2.7 ml, 21.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, pH를 HCl 12N을 사용하여 7로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 96/04; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-7-올 (Ig22) 1.26 g (85%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 478
중간체 (Ii1). 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀
Figure 112019059806293-pct00254
10-20ml 마이크로웨이브 바이알에 4-(2-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀 (Id1) (500 mg, 1.51 mmol), 2-클로로-4-플루오로페닐보론산 (263 mg, 1.51 mmol), Cs2CO3 (1.03 g, 3.17 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 DCM 착물 (129.8mg, 150.96μmol) 및 1,4-디옥산 (10 ml) / 물 (2.5 ml)의 혼합물을 넣었다. 아르곤으로 5분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 n-헵탄의 구배 (90/10에서 70/30; v/v)로 용리시키면서 정제하여 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀 (Ii1)을 황색 고체 686 mg으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 381
중간체 (Ij1). 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐 트리플루오로메탄 술포네이트
Figure 112019059806293-pct00255
0℃에서 DCM (20 ml) 중 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페놀 (Ii1) (686 mg, 1.80 mmol) 및 피리딘 (349.6 μl, 4.32 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (727.3 μl, 4.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (Ij1)를 오렌지색 오일 854 mg (92%)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 512
중간체 (Ik1). (S)-tert-부틸 3-((4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00256
마이크로웨이브 바이알에 1,4-디옥산 (16 ml) 중 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (Ij1) (265 mg, 516.7 μmol), (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (289 mg, 1.55 mmol), Cs2CO3 (508 mg, 1.55 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (12 mg, 51.67 μmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (42 mg, 72.33 μmol)의 혼합물을 넣었다. 아르곤으로 10분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 140℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 실리카 (40-60 μm) (4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 n-헵탄 및 EtOAc의 혼합물 (80/20; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ik1)를 연황색 고체 165 mg (58%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 549
중간체 (Il1). (S)-N-(4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00257
DCM (4.2 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Ik1) (156 mg, 284.11 μmol)의 용액에 에테르 (2.84 ml, 2.84 mmol) 중 염산 용액 (1M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드 (Il1)를 연황색 고체 114 mg (89%)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 449
중간체 (Il2). (S)-7-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-3-일아미노)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올
Figure 112019059806293-pct00258
0℃에서 DCM (3.5 ml) 중 (S)-N-(4-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드 (Il1) (113 mg, 232.79 μmol)의 현탁액에 삼브로민화붕소 용액 1M (698.4 μl, 698.4 μmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에서 처리하고, pH를 탄산수소나트륨을 첨가하여 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (5% MeOH)으로 추출하고 (3회), 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-7-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-3-일아미노)페닐)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (Il2)을 갈색 고체 79 mg (72%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 435
중간체 (Ia22). 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 2,2- 디메틸프로파노에이트
Figure 112019059806293-pct00259
아세톤 (60 ml) 중 2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (1.52 g, 8.63 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.19 g, 8.63 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (1.06 ml, 8.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 헵탄의 구배 (100/0에서 85/15; v/v)로 용리시키면서 정제하여 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 2,2-디메틸프로파노에이트 (Ia22)를 무색 오일 1.55 g (69%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 261
중간체 (Ib14). 9-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 2,2-디메틸프로파노에이트
Figure 112019059806293-pct00260
DCM (500 ml) 중 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 2,2-디메틸프로파노에이트 (Ia22) (15 g, 57.62 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (7.28 ml, 86.43 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (19.58 ml, 115.24 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 (200 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 9-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 2,2-디메틸프로파노에이트 (Ib14)를 백색 고체 22 g (97%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH-): 391
중간체 (Ic2). 9-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00261
디옥산 (60 ml) 중 9-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 2,2-디메틸프로파노에이트 (Ib14) (6.925 g, 17.65 mmol), (4-히드록시페닐)보론산 (2.73 g, 19.41 mmol) 및 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (1.52 g, 1.76 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 1.5 M의 용액 (23.6 ml, 35.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (60 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 n-헵탄의 혼합물 (10/90; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ic2)를 황색 고체 2.84 g (48%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 337
중간체 (Im1). 9-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00262
0℃에서 DCM (90 ml) 중 9-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ic2) (2.84 g, 8.44 mmol) 및 피리딘 (1.64 ml, 20.26 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.41ml, 20.26 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체 4.05 g을 수득하였다. 고체 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 n-헵탄 및 EtOAc의 혼합물 (98/2; v/v)로 용리시키면서 정제하여 9-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Im1)를 황색 오일 2.16 g (55%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 469
중간체 (In1). (S)-tert-부틸 3-((4-(3-(피발로일옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00263
마이크로웨이브 바이알에서, 1,4-디옥산 (85 ml) 중 9-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Im1) (1.71 g, 3.65 mmol), (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.04 g, 10.95 mmol), Cs2CO3 (3.59 g, 10.95 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (84 mg, 365 μmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (296 mg, 511 μmol)의 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 (40-60μm) (7g)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 n-헵탄의 구배 (90/10에서 85/15; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((4-(3-(피발로일옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (In1)를 황색 오일 1.05 g (57%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 505
중간체 (Io1). (S)-9-(4-피롤리딘-3-일아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00264
DCM (36 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(3-(피발로일옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (In1) (1.33 g, 2.64 mmol)의 용액에 에테르 (26.3 ml, 26.3 mmol) 중 HCl 1M을 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체 1.07 g을 수득하였다. 고체를 DCM/MeOH: 95/5 (v/v) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 용액으로 처리하였다. 경사분리 및 분리 후, 수성 상을 DCM (5% MeOH)으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-9-(4-피롤리딘-3-일아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Io1)를 황색 오일 912 mg (85%)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 405
중간체 (Ip1). (S)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00265
DMF (41 ml) 중 (S)-9-(4-피롤리딘-3-일아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Io1) (912 mg, 2.25 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (234 mg, 1.69 mmol) 및 1-아이오도-3-플루오로프로판 (254.9μl, 2.37mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (60ml)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 경사분리 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (97/3; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ip1)를 오렌지색 오일 833 mg (80%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 465
중간체 (Iq1). (S)-8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노) 페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00266
0℃에서 THF (8 ml) 중 (S)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ip1) (400 mg, 860.9 μmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (238.6 mg, 671.5 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 수지 (450 mg)를 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (S)-8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Iq1)를 수지 242 mg (52%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 544
중간체 (Iq2). (S)-8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure 112019059806293-pct00267
MeOH (7 ml) 및 수산화나트륨 5M (443 μl, 2.22 mmol) 중 (S)-8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Iq1) (280 mg, 515 μmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 수성 염산 5M (0.42 ml)을 첨가하여 pH를 7/8로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 DCM/MeOH: 95/5(v/v)로 녹이고, 여과한 후, 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 농축된 용액을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (96/4; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (Iq2)을 수지 214 mg (90%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 459
시약 2a. (S)-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-5-아이오도피리딘
Figure 112019059806293-pct00268
단계 1. (S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올
Figure 112019059806293-pct00269
(S)-3-히드록시피롤리딘 (5 g, 56.82 mmol), 브로모플루오로프로판 (9.28 g, 62.5 mmol), 탄산칼륨 (23.56 g, 170.45 mmol) 및 아세토니트릴 (50 ml)의 현탁액을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 DCM (200 ml) 및 염화나트륨의 포화 용액 (50 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올을 연황색 오일 6.7 g (80%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 148
단계 2. (S)-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-5-아이오도피리딘 (2a)
Figure 112019059806293-pct00270
(S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올 (1 g, 6.79 mmol), 2-플루오로-5-아이오도피리딘 (1.75 g; 7.47 mmol), 수소화나트륨 (815 mg, 20.38 mmol) 및 DMF (24 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 ml) 및 NH4Cl의 포화 용액 (50 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 EtOAc의 혼합물 (50/50; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-5-아이오도피리딘 (2a) 1.25 g (53%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 351
중간체 (Ir1). 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00271
톨루엔 (20 ml) 중 9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ib14) (1 g, 2.55 mmol), 염화팔라듐 비스 트리페닐포스핀 (90 mg, 0.13 mmol), 트리페닐포스핀 (41 mg, 0.15 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (647 mg, 2.55 mmol) 및 칼륨 페놀레이트 (505 mg, 3.82 mmol)의 현탁액을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 DCM의 구배 (80/20에서 60/40; V/V)로 용리시키면서 정제하여 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ir1) 616 mg (65%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 371
중간체 (Is1). (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00272
디옥산 (7 ml) 중 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ir1) (500 mg, 1.35 mmol) 및 (S)-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-5-아이오도피리딘 (2a) (520 mg, 1.49 mmol)의 용액에 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (104.00 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3 1.5 M의 용액 (3.60 ml, 5.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 6%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Is1) 503 mg (80%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 467
중간체 (It1). (S)-8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00273
THF (10 ml) 중 (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Is1) (500 mg, 1.07 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (420 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc 20 ml 및 물 5 ml를 첨가하고, 이어서 수산화나트륨 32% 5 ml를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (S)-8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (It1) 584 mg (99%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 545
중간체 (It2). (S)-8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure 112019059806293-pct00274
MeOH (10 ml) 중 (S)-8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (It1) (584 mg, 1.07 mmol)의 용액에 NaOH 2N (1 ml, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, HCL 1N 8 ml를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 05%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (It2) 277 mg (56%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 462
중간체 (Ia23). 1-플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure 112019059806293-pct00275
톨루엔 (100 ml) 중 1-플루오로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (6.2 g, 29.8 mmol)의 용액에 AlCl3 (4.76 g, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 갈색 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 뜨거운 혼합물을 차게 식힌 물 900 g 위에 부었다. 수득된 고체를 여과하고, 물, 수성 HCl 0.1 N으로 세척하고, 건조시켜 1-플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (Ia23)을 베이지색 고체 5.3 g (92%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 195
중간체 (Ia24). 1-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 2,2-디메틸프로파노에이트
Figure 112019059806293-pct00276
아세톤 (150 ml) 중 1-플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (Ia23) (5.3 g, 27.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.77 g, 27.29 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (2.29 g / 3.36 ml, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc (100 ml) 및 물을 수득된 잔류물에 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일-2,2-디메틸프로파노에이트 (Ia24)를 베이지색 고체 7.2 g (95%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 279
중간체 (Ib15). 4-플루오로-9-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 2,2-디메틸프로파노에이트
Figure 112019059806293-pct00277
DCM (50 ml) 중 1-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일-2,2-디메틸프로파노에이트 (Ia24) (2.05 g, 7.37 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (0.93 ml, 11.05 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.5 ml, 14.73 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 (100 g)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM으로 용리시키면서 정제하여 4-플루오로-9-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일-2,2-디메틸프로파노에이트 (Ib15)를 황색 오일 2.5 g (83%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 411
중간체 (Ir2). 4-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00278
톨루엔 (4 ml) 중 4-플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ib15) (1.6 g, 3.90 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 (138 mg, 0.195 mmol), 트리페닐포스핀 (62 mg, 0.23 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (990 mg, 3.90 mmol) 및 칼륨 페놀레이트 (773 mg, 5.85 mmol)의 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 DCM의 구배 (80/20에서 50/50; V/V)로 용리시키면서 정제하여 4-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ir2) 1.09 g (72%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 389
중간체 (Is2). (S)-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00279
디옥산 (20 ml) 중 4-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ir2) (1.08 g, 2.78 mmol) 및 (S)-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-5-아이오도피리딘 (2a) (1.07 g, 3.06 mmol)의 용액에 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (129 mg, 0.17 mmol) 및 Cs2CO3 1.5 M의 용액 (7.4 ml, 11.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 6%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Is2) 1.35 g (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 485
중간체 (It3). (S)-8-브로모-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시) 피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00280
THF (40 ml) 중 (S)-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Is2) (1.35 g, 2.79 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (891 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc 60 ml 및 물 20 ml를 첨가하고, 이어서 NaHCO3의 진한 용액을 pH7까지 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (S)-8-브로모-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (It3) 1.1 g (74%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 563
중간체 (It4). (S)-8-브로모-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시) 피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure 112019059806293-pct00281
MeOH (30 ml) 중 (S)-8-브로모-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (It3) (1.2 g, 2.13 mmol)의 용액에 NaOH 2N (5.4 ml, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, HCl 4N 3 ml를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 05%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-8-브로모-4-플루오로-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (It4) 459 mg (45%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 479
중간체 (Ir3). 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조 [b]티에핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00282
톨루엔 (60 ml) 중 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ib12) (2.8 g, 6.82 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (0.24 g, 0.34 mmol), 트리페닐포스핀 (0.11 g, 0.41 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.73 g, 6.82 mmol) 및 칼륨 페놀레이트 (1.35 mg, 6.82 mmol)의 현탁액을 58℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 DCM의 구배 (0에서 40%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ir3) 2.05 g (77%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 389
중간체 (Is3). (S)-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00283
디옥산 (50 ml) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Ir3) (2 g, 4.64 mmol) 및 (S)-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-5-아이오도피리딘 (2a) (1.79 g, 5.1 mmol)의 용액에 아르곤 하에 물 (10 ml) 중 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (0.36g, 0.46 mmol) 및 Cs2CO3 (4.53g, 13.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 조 (S)-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Is3) 2.37 g (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 485
중간체 (It5). (S)-4-브로모-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00284
THF (250 ml) 중 (S)-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (Is3) (2.37 g, 3.42 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (1.34 g, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)을 첨가하였다. pH를 NaHCO3의 진한 용액을 사용하여 7로 조정하였다. 수성 상을 DCM으로 3회 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 조 (S)-4-브로모-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (It5) 1.68 g (87%)을 수득하였으며, 이는 후속 단계에 그대로 사용될 것이다.
LC/MS (m/z, MH+): 563
중간체 (It6). (S)-4-브로모-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-올
Figure 112019059806293-pct00285
MeOH (24 ml) 중 (S)-4-브로모-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-일 피발레이트 (It5) (1.67 g, 2.37 mmol)의 용액에 수성 NaOH 2N (5 ml, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하고, 수성 HCl 5N을 첨가하여 pH를 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM/MeOH 95/05; V/V 및 EtOAc로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0 내지 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 조 (S)-4-브로모-5-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-올 (It6) 0.93 g (82%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 479
시약 2b. (S)-5-브로모-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘
Figure 112019059806293-pct00286
단계 1. (R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올
Figure 112019059806293-pct00287
(R)-3-히드록시피롤리딘 (5 g, 54.52 mmol), 1-플루오로-3-아이오도프로판 (11.27 g, 59.97 mmol), 탄산칼륨 (22.61 g, 163.57 mmol) 및 아세토니트릴 (50 ml)의 현탁액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 DCM (200 ml) 및 염화나트륨의 포화 용액 (50 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올을 연황색 오일 5 g (62%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 148
단계 2. (S)-5-브로모-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘 (2b)
Figure 112019059806293-pct00288
(R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올 (1.53 g, 10.39 mmol), 5-브로모-2-히드록시피리미딘 (1.74 g; 9.45 mmol), 트리페닐포스핀 (4.25 g, 16.06 mmol), (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (2.91 g, 16.06 mmol) 및 THF (5 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-5-브로모-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘 (2b) 1.7 g (59%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 204
중간체 (Is4). (S)-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00289
디옥산 (2 ml) 중 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ir1) (300 mg, 0.81 mmol) 및 (S)-5-브로모-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘 (2b) (246.42 mg, 810.18 μmol)의 용액에 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (40.00 mg, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3 1.5 M의 용액 (2.16 ml, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 6%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Is4) 380 mg (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 468
중간체 (It7). (S)-8-브로모-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00290
DCM (5 ml) 중 (S)-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Is4) (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (288 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc 20 ml 및 물 5 ml를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 (S)-8-브로모-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 히드로브로마이드 염 (It7) 130 mg (98%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 546
중간체 (It8). (S)-8-브로모-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure 112019059806293-pct00291
MeOH (5 ml) 중 (S)-8-브로모-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 히드로브로마이드 염 (It7) (130 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaOH 2N (0.5 ml, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, HCl 1N 0.5 ml를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 05%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-8-브로모-9-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (It8) 70 mg (71%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 462
중간체 (Iu1). 4-(6-히드록시피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00292
1,4-디옥산/물: 80/20 (v/v) (15 ml) 중 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ib4) (1.2 g, 3.03 mmol)의 혼합물에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-올 (736 mg, 3.33 mmol), Cs2CO3 (2.10 g, 6.45 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (247 mg, 302.7 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 Si60 (40-60 μm) (4.4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 n-헵탄 (10/90; v/v)에서 순수한 EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 4-(6-히드록시피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Iu1) 401 mg (39%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 342
중간체 (Is5). (S)-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00293
THF (11 ml) 중 4-(6-히드록시피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Iu1) (455 mg, 1.33 mmol), (R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올 (216 mg, 1.47 mmol) 및 트리페닐포스핀 (603 mg, 2.27 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (446 μl, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (99/1에서 98/2; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Is5)를 황색 수지 339 mg (54%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 471
중간체 (It9). (S)-3-브로모-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00294
실온에서 DCM (7 ml) 중 (S)-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Is5) (336 mg, 714μmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (304 mg, 857 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (2 ml) 및 염수 (2 ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 B (95/5에서 90/10; v/v)의 혼합물 (B: MeOH 중 DCM/MeOH/암모니아 용액 7N: 85/15/1; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-3-브로모-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (It9) 306 mg (78%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 549
중간체 (It10). (S)-3-브로모-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-올
Figure 112019059806293-pct00295
MeOH (7 ml) 및 수산화나트륨 2M (1.35 ml, 2.70 mmol) 중 (S)-3-브로모-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (It9) (336 mg, 611.5 μmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 염산 2M을 첨가하여 pH를 6/7로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (95/5; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-3-브로모-4-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2H-티오크로멘-7-올 (It10)을 담갈색 고체 300 mg (100%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 465
중간체 (Iu2). 4-(2-히드록시피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00296
디옥산 (30 ml) 중 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Ib4) (1.5 g, 3.78 mmol), 2-히드록시피리미딘-5-보론산 피나콜에스테르 (973 mg, 4.16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (154 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 1.5 M의 용액 (10 ml, 15 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 05%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 4-(2-히드록시피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Iu2)를 베이지색 고체 200 mg (15%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
중간체 (Is6). (S)-4-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트
Figure 112019059806293-pct00297
THF(5 ml) 중 4-(2-히드록시피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Iu2) (200 mg, 0.584 mmol)의 용액에 (R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올 (95 mg, 0.642 mmol), (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (173 mg, 0.993 mmol) 및 트리페닐포스핀 (263 mg, 0.993 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 05%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Is6) 250 mg (91%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 472
중간체 (It11). 3-브로모-4-(2-{[1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 2,2-디메틸프로파노에이트, 히드로브로마이드 염
Figure 112019059806293-pct00298
DCM (5 ml) 중 (S)-4-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 피발레이트 (Is6) (250 mg, 0.53 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (288 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 2 ml를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 3-브로모-4-(2-{[1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 2,2-디메틸프로파노에이트 히드로브로마이드 염 (It11) 300 mg (90%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 550
중간체 (It12). (S)-3-브로모-4-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-올
Figure 112019059806293-pct00299
MeOH (5 ml) 중 3-브로모-4-(2-{[1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-일 2,2-디메틸프로파노에이트 히드로브로마이드 염 (It11) (300 mg, 0.48 mmol)의 용액에 NaOH 2N (1 ml, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, HCl 1N 2 ml를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 05%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-3-브로모-4-(2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-2H-티오크로멘-7-올 (It12) 170 mg (69%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 466
시약 2a'. (S)-tert-부틸 3-((5-브로모피라진-2-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00300
(R)-1-N-Boc-3-히드록시피롤리딘 (5g, 25.90 mmol), 5-브로모피라진-2-올 (5.44 g, 31.08 mmol), 트리페닐포스핀 (8.15 g, 31.08 mmol), (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (6.12 ml, 31.08 mmol) 및 THF (150 ml)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (98/02; v/v)로 용리시키면서 정제하여 7.4 g (83%) (S)-tert-부틸 3-((5-브로모피라진-2-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2a')를 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 344
중간체 (Iv1). 6-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure 112019059806293-pct00301
디에틸 에테르 (100 ml) 중 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-벤조시클로헵텐-5-온 (10 g, 50.99 mmol)의 용액에 0℃에서 브로민의 용액 (2.80 ml, 54.05)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (Iv1) 10.29 g (75%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 269
중간체 (Iw1). 8-브로모-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 아세테이트
Figure 112019059806293-pct00302
THF (130 ml) 중 아르곤 하의 6-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (Iv1) (15.47 g, 57.48 mmol) (10 g, 50.99 mmol)의 용액에 -70℃에서 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (63.23 ml, 63.23 mmol) 1M 용액을 적가하였다. 15분 후, 아세트산 무수물 (16.43 ml, 172.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 8-브로모-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 아세테이트 (Iw1) 16.23 g (91%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 311
중간체 (Ix1). 8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 아세테이트
Figure 112019059806293-pct00303
디옥산 (200 ml) 및 물 (50 ml) 중 아르곤 하의 8-브로모-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 아세테이트 (Iw1) (8 g, 25.71 mmol)의 용액에 4-클로로-3-플루오로페닐보론산 (4.93 g, 28.28 mmol), Cs2CO3 (17.61 g, 53.99 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (1.26 g, 1.54 mmol)을 도입하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH 중 결정화에 의해 정제하여 8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 아세테이트 (Ix1) 6.73 g (72%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 361
중간체 (Iy1). 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure 112019059806293-pct00304
MeOH (130 mL) 중 메틸 8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 아세테이트 (Ix1) (6.73 g, 18.65 mmol)의 용액에 수산화나트륨 2M 수용액 (18.65 ml, 37.31 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 HCl 2N으로 중화시킨 다음, MeOH을 감압 하에 농축시키고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (Iy1) 3.73 g (62%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 319
중간체 (Iz1). 8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112019059806293-pct00305
DCM (70 ml) 중 6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (Iy1) (4.13 g, 12.96 mmol)의 용액에 아르곤 하에 피리딘 (1.57 ml, 19.43 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.47 ml, 32.39 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 수집한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Iz1) 3.2 g (66%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 451
중간체 (Iaa1). 2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112019059806293-pct00306
톨루엔 (75 ml) 중 8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Iz1) (2.85 g, 6.32 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (113 mg, 0.189 mmol), 트리페닐포스핀 (99.41 mg, 0.379 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.41 g, 9.48 mmol), 칼륨 페놀레이트 (1.67 g, 12.63 mmol) 및 브로민화칼륨 (1.13 g, 9.48 mmol)의 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0/100에서 10/90; V/V)로 용리시키면서 정제하여 2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (Iaa1)을 황색 오일 2.28 g (84%)으로서 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 429
중간체 (Iab1). (S)-tert-부틸 3-((5-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피라진-2-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00307
디옥산 (40 ml) / 물 (10 ml) 중 2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (Iaa1) (2.1 g, 4.90 mmol) 및 S)-tert-부틸 3-((5-브로모피라진-2-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2a') (3.37 g, 9.80 mmol)의 용액에 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (400 mg, 0.489 mmol) 및 Cs2CO3 (3.35 g, 10.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 30%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((5-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피라진-2-일)옥시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (Iab1) 1.1 g (40%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 566
중간체 (Iac1). (S)-2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)피라진 히드로클로라이드.
Figure 112019059806293-pct00308
DCM (30 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피라진-2-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Iab1) (1.1 g, 1.94 mmol)의 용액에 에테르 중 HCl 2N (10 ml, 20 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 (S)-2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)피라진 히드로클로라이드 (Iac1) 980 mg (100%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 466
중간체 (Iac2). (S)-8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(피롤리딘-3-일옥시)피라진-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure 112019059806293-pct00309
DCM (20 ml) 중 (S)-2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)피라진 히드로클로라이드 (Iac1) (980 mg, 1.95 mmol)의 0℃에서 냉각시킨 용액에, 삼브로민화붕소 (5.85 ml, 5.85 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 HCl 1N에 붓고, 수성 NaOH 1M으로 중화시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(피롤리딘-3-일옥시)피라진-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (Iac2) 696 mg (80%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 452
시약 2b'. (S)-tert-부틸 3-((2-아이오도피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00310
THF (3 ml) 중 2-아이오도피리미딘-5-올 (200 mg, 900.97 μmol)의 용액에 (R)-1-N-Boc-3-히드록시피롤리딘 (208.69 mg, 1.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (283.57 g, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 냉각시킨 후, (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (0.2 ml, 1.08 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 100%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((2-아이오도피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 340 mg (96%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 392
중간체 (Iab2). (S)-tert-부틸 3-((2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00311
디옥산 (40 ml) / 물 (10 ml) 중 2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (Iaa1) (560 mg, 1.31 mmol) 및 -(S)-tert-부틸 3-((2-아이오도피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2b') (3.36 g, 8.58 mmol)의 용액에 아르곤 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (85.33 mg, 104.49 μmol) 및 Cs2CO3 (893.72 mg, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 50%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Iab2) 192 mg (26%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 566
중간체 (Iac3). (S)-2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00312
DCM (5 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리미딘-5-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Iab2) (338 mg, 597.11 μmol)의 용액에 에테르 중 HCl 2N (3 ml, 6.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 (S)-2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘 히드로클로라이드 (Iac3) 330 mg을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 466
중간체 (Iac4). (S)-8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure 112019059806293-pct00313
DCM (3.5 ml) 중 (S)-2-(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘 히드로클로라이드 (Iac3) (330 mg, 656.84 μmol)의 0℃에서 냉각시킨 용액에, 삼브로민화붕소 (1.97 ml, 1.97 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-9-(5-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7] 아눌렌-3-올 (Iac4) 248 mg (83%)을 수득하였다. LC/MS (m/z, MH+): 452
중간체 (Is7). (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure 112019059806293-pct00314
디옥산/물 (50 ml; 4/1; V/V) 중 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (Ir1) (0.90 g, 2.43 mmol) 및 (S)-2-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-5-아이오도피리딘 (2a) (0.86 g, 2.45 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.66 g, 5.10 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (0.12 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH (50 ml) 및 NaOH 5N (5 ml, 40.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수성 HCl (5 M)을 첨가하여 pH 7로 조정한 다음, 용액을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 조 (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (Is7) 789 mg (85%)을 수득하였다.
LC/MS (m/s, MH+): 383
중간체 (Iae1). (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H 벤조[7]아눌렌-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112019059806293-pct00315
5℃ (빙조)로 냉각시킨 DCM (20 ml) 및 피리딘 (1.02 ml, 12.55 mmol) 중 (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (Is7) (1.6 g, 4.18 mmol)의 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.20 ml, 12.55 mmol)을 아르곤 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얼음 (50 g) 및 DCM (50 ml)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H 벤조[7]아눌렌-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Iae1) 700 mg (32%)을 수득하였다.
LC/MS (m/s, MH+): 515
중간체 (Iaf1). (S)-메틸 9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00316
오토클레이브에서, DMF (8 ml) 및 MeOH (4 ml) 중 (S)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H 벤조[7]아눌렌-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (Iae1) (0.65 g, 1.26 mmol)의 용액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.16 g, 0.38 mmol), Pd(OAc)2 (0.085 g, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민 (0.93 ml, 6.32 mmol)을 첨가하였다. 흑색 현탁액을 40℃에서 3 bar의 CO 하에 16시간 동안 카르보닐화하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM의 구배 (100/0에서 95/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 ((S)-메틸 9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (Iaf1) 490 mg (92%)을 수득하였다. LC/MS (m/s, MH+): 425
중간체 (Iag1). (S)-메틸 8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00317
THF (25 ml) 중 (S)-메틸 9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (Iaf1) (490 mg, 1.15 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (387 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 0.5 몰 당량 피리디늄 트리브로마이드를 첨가하였다. 1시간 후, 물 (30 ml)을 첨가하였다. pH를 NaHCO3의 진한 용액을 사용하여 7로 조정하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 세척하고, 수집한 유기 상을 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 조 (S)-메틸 8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H 벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (Iag1) 210 mg을 수득하였으며, 이를 하기 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/s, MH+): 504
중간체 (I)8. (S)-메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00318
(S)-메틸 8-브로모-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (Iag1) (100 mg, 198.65 μmol), 2,4-디클로로페닐-보론산 (42.99 mg, 218.51 μmol), Cs2CO3 (136.06 mg, 417.16 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (9.73 mg, 11.92 μmol 포함) 및 디옥산/물의 용액 (3 ml; 4/1)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 냉각시킨 후, DCM (5 ml) 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0%에서 5%; v/v)로 용리시키면서 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 강한 양이온 교환 (SCX) 칼럼에 의해 추가로 정제하여 (S)-메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (I)8 89 mg (79%)을 수득하였으며, 이는 하기 단계에 그대로 수반되었다.
LC/MS (m/s, MH+): 569
중간체 (IIa). (S)-3-(4-(디메톡시메틸)-3,5-디플루오로페녹시)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘
Figure 112019059806293-pct00319
THF (15 ml) 중 2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (474 mg, 3 mmol)의 용액에 (R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-올 (552 mg, 3.75 mmol), (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (1.03 g, 6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.57 g, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (98/02; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-3-(4-(디메톡시메틸)-3,5-디플루오로페녹시)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘 (IIa) 285 mg (29%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 334
중간체 (IIb). 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112019059806293-pct00320
0℃에서 냉각시킨 DCM (30 ml) 중 2-플루오로-2-메틸-프로판-1-올 (4 g, 43.42 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (5.83 g, 52.22 mmol)의 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (13.76 g, 46.82 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl 2N (33 ml)을 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (IIb) 6.8 g (70%)을 수득하였으며, 이를 하기 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 225
중간체 (IIc). N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민
Figure 112019059806293-pct00321
디옥산 (50 ml) 중 1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민 (4.5 g, 25.83 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (7.51 g, 45.2 mmol)의 용액에 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (IIb) (7.43 g, 33.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (98/05; v/v)로 용리시키면서 정제하여 N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민 (IIc) 5.6 g (87%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 249
중간체 (IId). 1-(2,6-디플루오로-4-(((S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
Figure 112019059806293-pct00322
톨루엔 (50 ml) 중 (S)-3-(4-(디메톡시메틸)-3,5-디플루오로페녹시)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘 (IIa) (230 mg, 0.69 mmol) 및 N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민 (IIc) (210 mg, 0.85 mmol)의 용액에 아세트산 (1 ml, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 50분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 냉각시킨 후, EtOAc 및 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 03%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 1-(2,6-디플루오로-4-(((S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (IId) 157 mg (44%)을 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 것이다.
LC/MS (m/z, MH+): 518
시약 (2c). (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘
Figure 112019059806293-pct00323
단계 1. (S)-tert-부틸 3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00324
THF (20 ml) 중 4-아이오도페놀 (2 g, 9.09 mmol)의 용액에 (R)-1-N-boc-3-히드록시피롤리딘 (2.11 g, 10.91 mmol), (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (2.47 g, 13.64 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.58 g, 13.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (0에서 15%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 2.29 g (65%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 390
단계 2. (S)-3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘, 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00325
MeOH (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.29 g, 2.94 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4N (5 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 (S)-3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘, 히드로클로라이드 976 mg (52%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 290
단계 3. (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘 (2c)
Figure 112019059806293-pct00326
아세토니트릴 (20 mL) 중 (S)-3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘 히드로클로라이드 (970 mg, 2.98 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.03 g, 7.45 mmol)에 이어서 1-플루오로-3-아이오도프로판 (560 mg, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM으로 처리하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘 (2c) 990 mg (95%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 350
중간체 (IIIb). (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure 112019059806293-pct00327
무수 2-메틸-THF (50 mL) 중 5-(부트-1-인-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (IIIa) (3.2 g, 11.95 mmol)의 용액에 아르곤 하에 비스(피나콜레이토)디보론 (3.68 g, 14.34 mmol)에 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (153 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 탈기하고, 환류 (오일 조 95℃) 하에 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (IIIb) 4.9 g (81%)을 수득하였으며, 이는 후속 단계에 그대로 수반되었다.
LC/MS (m/z, MH+): 509
중간체 (IIIc) 및 (IIId). 5-[(1Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸
및 5-[(1E)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-1-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸
Figure 112019059806293-pct00328
(Z)-5-(1,2-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (IIIb) (1.5 g, 2.95 mmol), (S)-1-(3-플루오로프로필)-3-(4-아이오도페녹시)피롤리딘 (2c) (1.5g, 4.30 mmol), 톨루엔 (30 ml), 물 (0.25 ml), Cs2CO3 (1.92 g, 5.9 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (144 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기한 다음, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 이성질체 5-[(1Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIIc) 및 5-[(1E)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-1-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIId)의 혼합물 819 mg (46%)을 수득하였으며, 이는 후속 단계에 그대로 수반되었다.
LC/MS (m/z, MH+): 604
중간체 (IIIe) 및 (IIIf). 5-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-l]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸
및 5-[(1Z)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시} 페닐)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸
Figure 112019059806293-pct00329
이성질체 5-[(1Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIIc) 및 5-[(1E)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-1-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIId) (819 mg, 1.36 mmol), 2-클로로-4-플루오로벤젠 (487 mg, 1.90 mmol), 2-메틸THF (20 ml), 수산화칼륨 (419 mg, 7.46 mmol), 물 (1.8 ml), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 DCM과의 착물 (49 mg, 0.068 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기한 다음, 90℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 이성질체 5-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-l]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIIe) 및 5-[(1Z)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIIf)의 혼합물 770 mg (94%)을 수득하였으며, 이는 후속 단계에 그대로 수반되었다.
LC/MS (m/z, MH+): 606
중간체 (III) 및 (III'). 5-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1H-인다졸
및 5-[(1Z)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시} 페닐)부트-1-엔-1-일]-1H-인다졸
Figure 112019059806293-pct00330
이성질체 5-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-l]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIIe) 및 5-[(1Z)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐) 부트-1-엔-1-일]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (IIIf) (770 mg, 1.27), MeOH (5 ml) 및 디옥산 중 염화수소 4N (25 ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 강한 양이온 교환 (SCX) 칼럼에 의해 처리하여 이성질체 5-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1H-인다졸 (III) 및 5-[(1Z)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필) 피롤리딘-3-일]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1H-인다졸 (III')의 혼합물 524 mg (79%)을 수득하였으며, 이는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 것이다.
LC/MS (m/z, MH+): 522
중간체 (IVa). tert-부틸 (S)-3-(4-(메톡시카르보닐)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112019059806293-pct00331
THF (75 ml) 중 메틸 4-히드록시벤조에이트 (3 g, 19.72 mmol)의 용액에 (R)-1-N-boc-3-히드록시피롤리딘 (4.43 g, 23.66 mmol), 디이소프로필(E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (4.78 g, 23.66 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.21 g, 23.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 중 EtOAc의 구배 (0에서 15%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(4-(메톡시카르보닐)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (IVa) 6.18 g (98%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 322
중간체 (IVb). 메틸 (S)-4-(피롤리딘-3-일옥시)벤조에이트, 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00332
DCM (80 ml) 중 tert-부틸 (S)-3-(4-(메톡시카르보닐)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (IVa) (6 g, 18.67 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4N (20 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM으로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 메틸 (S)-4-(피롤리딘-3-일옥시)벤조에이트, 히드로클로라이드 (IVb) 4.67 g (97%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 222
중간체 (IVc). 메틸 (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤조에이트
Figure 112019059806293-pct00333
아세토니트릴 (80 mL) 중 (S)-4-(피롤리딘-3-일옥시)벤조에이트, 히드로클로라이드 (IVb) (4.2 g, 16.30 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.63 g, 40.74 mmol)에 이어서 1-플루오로-3-아이오도프로판 (3.98 g, 21.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 경사분리 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM, MeOH 및 아세토니트릴의 혼합물 (94/03/03; v/v/v)로 용리시키면서 정제하여 메틸 (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤조에이트 (IVc) 3.8 g (83%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 282
중간체 (IVd). 4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00334
MeOH (15 ml) 중 메틸 (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤조에이트 (IVc) (2.5 g, 8.89 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.45 g, 25.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 에테르로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디옥산 (30 ml) 중에 가용화시켰다. 디옥산 중 HCl 4N (6.5 ml)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하여 4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}벤조산, 히드로클로라이드 (IVd) 3.85 g (99%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 268
중간체 (IVe). (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤조일 클로라이드, 히드로클로라이드
Figure 112019059806293-pct00335
DCM (30 mL) 중 4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}벤조산, 히드로클로라이드 (IVd) (3.3 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (2.2 g, 18.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤조일 클로라이드, 히드로클로라이드 (IVe) 3.3 g (99%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 (IVf). (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112019059806293-pct00336
0℃에서 냉각시킨 DCM (35 ml) 중 (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)벤조일 클로라이드 (IVe), 히드로클로라이드 (3.3 g, 10 mmol)의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.47 g, 25.41 mmol) 및 트리에틸아민 (4.67 g, 46.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 경사분리한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM, MeOH 및 아세토니트릴의 혼합물 (92/04/04; v/v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (IVf) 3.4 g (95%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 311
중간체 (IVg). (S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온
Figure 112019059806293-pct00337
0℃에서 냉각시킨 THF (5 ml) 중 (S)-4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (IVf) (1 g, 3.22 mmol)의 용액에, THF 중 (4-(벤질옥시)벤질 마그네슘 클로라이드 0.25 M (77 ml, 19.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액 (10 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 첨가한 다음, 경사분리한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM, MeOH 및 아세토니트릴의 혼합물 (94/03/03; v/v/v)로 용리시키면서 정제하여 (S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (IVg) 1.02 g (71%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 448
중간체 (IVh). 2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모-1-(4-(((R)-1-(3-플루오로프로필) 피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온
Figure 112019059806293-pct00338
DCM (20 ml) 중 (S)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (IVg) (1.02 g, 2.28 mmol)의 용액에 트리메틸암모늄벤젠 트리브로마이드 (1.55 g, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모-1-(4-(((R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (IVh) 1.2 g (100%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 526
중간체 (IVi). 2-((5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)티오)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-(((R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온
Figure 112019059806293-pct00339
0℃에서 냉각시킨 THF (5 ml) 중 수소화나트륨 (114 mg, 2.85 mmol)의 현탁액에 THF (5 ml) 중 4-(벤질옥시)-2-메르캅토페놀 (662 mg, 2.85 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, THF (15 ml) 중 2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모-1-(4-(((R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (IVh) (1 g, 1.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화나트륨의 포화 용액 (30 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 첨가한 다음, 경사분리한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 이소프로판올의 혼합물 (96.5/3.5; v/v)로 용리시키면서 정제하여 2-((5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)티오)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-(((R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (IVi) 400 mg (31%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 678
중간체 (IVj). (3S)-3-{4-[6-(벤질옥시)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤족사티인-2-일]페녹시}-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘
Figure 112019059806293-pct00340
0℃에서 냉각시킨 DCM (12 ml) 중 2-((5-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)티오)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-(((R)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (IVi) (400 mg, 0.59 mmol)의 용액에 DCM (1 ml) 중 트리플루오로아세트산 (0.72 ml, 9.44 mmol) 용액에 이어서 DCM (1 ml) 중 트리에틸실란 (0.53 ml, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 7시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액 (30 ml) 및 DCM (30 ml)을 첨가한 다음, 경사분리한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 이소프로판올의 혼합물 (97/3; v/v)로 용리시키면서 정제하여 (3S)-3-{4-[6-(벤질옥시)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤족사티인-2-일]페녹시}-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘 (IVj) 274 mg (70%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 662
중간체 (IVk). 2-(4-(((S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-3-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-올
Figure 112019059806293-pct00341
아세토니트릴 (10 ml) 중 (3S)-3-{4-[6-(벤질옥시)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤족사티인-2-일]페녹시}-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘 (IVj) (273 mg, 0.41 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.36 ml, 2.06 mmol) 및 티오우레아 (157 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 후, 아이오도트리메틸실란 (1.2 ml, 8.46 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (0.1 ml, 1.24 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 10℃로 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액 (5 ml) 및 EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 이어서 경사분리한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 이소프로판올의 혼합물 (96/04; v/v)로 용리시키면서 정제하여 2-(4-(((S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-3-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-올 (IVk) 68 mg (34%)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 것이다.
LC/MS (m/z, MH+): 482
실시예 1. 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-(3-플루오로-4-피리딜)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올.
Figure 112019059806293-pct00342
방법 A:
디옥산 (1.6 ml) 중 7-브로모-8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (중간체 Ig1, 150 mg, 336.06 μmol)의 용액에 3-플루오로피리딘-4-일 보론산 (52.09 mg, 369.66 μmol), Cs2CO3 (1.5 N 수용액 0.8 ml, 1.20 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (12.94 mg, 16.80 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디이소프로필 에테르 및 MeOH의 구배 (95/5 및 90/10; V:V)로 용리시키면서 정제하여 8-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-(3-플루오로-4-피리딜)-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 56 mg (36%)을 수득하였다.
실시예 16. 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올.
Figure 112019059806293-pct00343
디옥산 (2.6 ml) 및 물 (0.7 ml) 중 3-브로모-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (중간체 Ig7, 80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-메틸페닐 보론산 (30 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3 (118 mg, 0.36 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0%에서 05%; v/v)로 용리시키면서 정제하여 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 20 mg (23%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 25. 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-카르복실산.
단계 1. [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure 112019059806293-pct00344
DCM (15 ml) 중 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 16, 426 mg, 863.03 μmol)의 용액에 피리딘 (139.60 μl, 1.73 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (302.49 μl, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 트리플루오로메탄술포네이트 132 mg (70%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 626
단계 2. 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-카르복실산.
Figure 112019059806293-pct00345
물 (1.3 ml) 중 [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (277 mg, 442.73 μmol)의 용액에 피리딘 (144 μL, 1.77 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (25.30 mg, 44.27 μmol), Pd(OAc)2 (9.94 mg, 44.27 μmol), 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (58.50 mg, 221.36 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 물에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 20%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-카르복실산 65 mg (28.1%)을 수득하였다.
실시예 29. 3-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올.
단계 1. 1-[5-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논.
Figure 112019059806293-pct00346
디옥산 및 물의 혼합물 (8 ml; 80/20; V/V) 중 3-브로모-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (중간체 Ig7, 160 mg, 344.54 μmol)의 용액에 1-(2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)에타논 (130.32 mg, 413.44 μmo), Pd(dppf)Cl2 (16.88 mg, 20.67 μmol), 및 Cs2CO3 (235.98 mg, 723.53 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 1-[5-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논 140 mg 70.9%을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 573
단계 2. 3-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올.
Figure 112019059806293-pct00347
디옥산 (2.5 ml) 중 1-[5-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논 (121 mg, 211.27 μmol)의 용액에 염산 (2N, 1.24 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 3-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 60 mg (53.5%)을 수득하였다.
실시예 48. [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 디히드로겐 포스페이트.
단계 1. 디에틸 [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 포스페이트.
Figure 112019059806293-pct00348
테트라클로로메탄 (8 ml) 중 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 16, 160 mg, 0.32 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.04 mmol), 및 디에틸 클로로포스페이트 (0.11 ml, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 강한 양이온 교환 (SCX) 칼럼에 의해 정제하여 디에틸 [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 포스페이트 160 mg (88%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 629
단계 2: [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 디히드로겐 포스페이트.
Figure 112019059806293-pct00349
아세토니트릴 (3 ml) 중 디에틸 [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 포스페이트 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란 (0.09 ml, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 강한 양이온 교환 (SCX) 칼럼 및 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 물 중 아세토니트릴의 구배 (20%에서 80%; v/v)로 용리시키면서 정제하여 [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-일] 디히드로겐 포스페이트 37 mg (51%)을 수득하였다.
실시예 57. 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올.
Figure 112019059806293-pct00350
MeOH (4 ml) 중 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 16, 50 mg, 101.29 μmol)의 용액에 0℃ (빙조)에서 물 (1 ml) 중 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (옥손(OXONE)®, 124.55 mg, 202.59 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화 티오황산나트륨의 용액을 첨가하고 (5 ml), 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액을 pH 7-8까지 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (97/3; V/V)로 용리시키면서 정제하여 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올을 라세미체 35 mg (67.8%)으로서 수득하였다.
실시예 70. 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올.
Figure 112019059806293-pct00351
3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 57, 210 mg, 412.08 μmol)을 키랄 HPLC에 의해 키랄팩 IC 20 μm 칼럼 상에서 헵탄, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (70/30/0.1; V/V/V)로 용리시키면서 분리하여 부분입체이성질체 1 82.9 mg (39.5%)을 수득하였다.
실시예 71. 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올.
Figure 112019059806293-pct00352
3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-2H-티오크로멘-7-올 (실시예 57, 210 mg, 412.08 μmol)을 키랄 HPLC에 의해 키랄팩 IC 20 μm 칼럼 상에서 헵탄, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (70/30/0.1; V/V/V)로 용리시키면서 분리하여 부분입체이성질체 2 80.4 mg (38.3%)을 수득하였다.
실시예 72. 3-(6-아미노-2-플루오로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올.
Figure 112019059806293-pct00353
THF (5 ml) 중 tert-부틸 N-[6-플루오로-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-7-히드록시-2H-티오크로멘-3-일]-2-피리딜]카르바메이트 (실시예 65, 94 mg, 157.80 μmol)의 용액에 염산 (1.5 ml, 디옥산 중 4M, 40 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3-(6-아미노-2-플루오로-3-피리딜)-4-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2H-티오크로멘-7-올 53 mg (67.8%)을 수득하였다.
실시예 84. 7-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-8-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올.
Figure 112019059806293-pct00354
N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중 7-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-8-[4-[[(3S)-피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 (중간체 Il2, 78.6 mg, 180.72 μmol)의 용액에 탄산칼륨 (18.73 mg, 135.54 μmol), 및 1-플루오로-3-아이오도프로판 (20.44 μl, 189.75 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 물 30 ml를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 MeOH의 혼합물 (97/3; V/V)로 용리시키면서 정제하여 7-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-8-[4-[[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]아미노]페닐]-5,6-디히드로나프탈렌-2-올 41.5 mg (46%)을 수득하였다.
실시예 116. 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-6-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올.
Figure 112019059806293-pct00355
방법 B:
아세트산 (6 ml) 중 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(1H-인돌-6-일)-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 (실시예 103, 60 mg, 120.34 μmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (22.29 mg, 336.95 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 용액 20 ml를 pH 7에 이를 때 까지 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 수집한 유기 상을 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-인돌린-6-일-2,3-디히드로-1-벤즈옥세핀-8-올 36 mg (59.8%)을 수득하였다.
실시예 166. 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올.
Figure 112019059806293-pct00356
디옥산 (16 ml) 및 물 (4 ml) 중 4-브로모-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (중간체 Ig20, 600 mg, 1.25 mmol)의 용액에 2,4-디클로로페닐 보론산 (260 mg, 1.34 mmol), Cs2CO3 (859 mg, 2.63 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0%에서 05%; v/v)로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 강한 양이온 교환 (SCX) 칼럼에 의해 정제하여 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 409 mg (60%)을 수득하였다.
실시예 198. 4-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올.
단계 1. 1-[5-[5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논.
Figure 112019059806293-pct00357
디옥산 및 물의 혼합물 (8 ml; 80/20; V/V) 중 4-브로모-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (중간체 Ig20, 160 mg, 334.44 μmol)의 용액에 1-(2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)에타논 (126.50 mg, 401.32 μmol), Pd(dppf)Cl2 (16.39 mg, 20.07 μmol), 및 Cs2CO3 (229.06 mg, 702.32 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 1-[5-[5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논 112 mg (62.2%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 587
단계 2. 4-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올.
Figure 112019059806293-pct00358
디옥산 (2.5 ml) 중 1-[5-[5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논 (100 mg, 170.43 μmol)의 용액에 염산 (2N, 1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 4-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 81 mg (87.3%)을 수득하였다.
실시예 203. 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산.
단계 1. [4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure 112019059806293-pct00359
DCM (5 ml) 중 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 166, 100 mg, 183.65 μmol)의 용액에 피리딘 (23.21 μl, 275.48 μmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (62.42 μl, 367.30 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 [4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트 100 mg (80.5%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 676
단계 2. 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산.
Figure 112019059806293-pct00360
[4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.15 mmol), 피리딘 (0.12 ml, 1.48 mmol), 물 (0.5 ml), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (8 mg, 0.015 mmol), 아세트산팔라듐 (3 mg, 0.015 mmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (19 mg, 0.074 mmol)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 ml)과 물 (25 ml) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 4-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산 7 mg (8%)을 수득하였다.
실시예 210. 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산.
단계 1. [4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure 112019059806293-pct00361
DCM (7 ml) 중 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 164, 50 mg, 295.49 μmol)의 용액에 피리딘 (37.34 μl, 443.23 μmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (100.43 μl, 590.98 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 [4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트 128 mg (67.7%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 639
단계 2. 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산.
Figure 112019059806293-pct00362
[4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (127 mg, 198.53 μmol), 피리딘 (161.38 μl, 1.99 mmol), 물 (0.5 ml), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (11.35 mg, 19.85 μmol)), 아세트산팔라듐 (4.46 mg, 19.85 μmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (26.23 mg, 99.27 μmol)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 ml)과 물 (25 ml) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 4-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산 41 mg (38.6%)을 수득하였다.
실시예 211. 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산.
단계 1. [4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트.
Figure 112019059806293-pct00363
DCM (7 ml) 중 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 162, 150 mg, 286.21 μmol)의 용액에 피리딘 (36.17 μl, 429.32 μmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (97.28 μl, 572.42 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (2에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 [4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트 180 mg (95.8)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 657
단계 2. 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐] -2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산.
Figure 112019059806293-pct00364
[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (180 mg, 274.33 μmol), 피리딘 (222.99 μl, 2.74 mmol), 물 (0.5 ml), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (15.68 mg, 27.43 μmol), 아세트산팔라듐 (6.16 mg, 27.43 μmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (36.25 mg, 137.16 μmol)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 ml)과 물 (25 ml) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 10%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-카르복실산 60 mg (39.6%)을 수득하였다.
실시예 225. 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올.
Figure 112019059806293-pct00365
MeOH (40 ml) 중 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 214, 450 mg, 804.12 μmol)의 용액에 물 (10 ml) 중 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (옥손®, 988.69 mg, 1.61 mmol)의 용액을 0℃ (빙조)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 티오황산나트륨의 포화 용액 (50 ml)을 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨의 포화 수용액을 pH 7-8까지 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 MeOH의 구배 (3에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올을 라세미체 235 mg (50.8%)으로서 수득하였다.
실시예 226. 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올.
Figure 112019059806293-pct00366
5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올 (실시예 225, 210 mg, 363.95 μmol)을 키랄 HPLC에 의해 키랄팩 AD 20μm 칼럼 상에서 헵탄, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (75/25/0.1; V/V/V)로 용리시키면서 분리하여 부분입체이성질체 1 101.9 mg (48%)을 수득하였다. 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올.
실시예 227. 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올.
Figure 112019059806293-pct00367
5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올 (실시예 225, 210 mg, 363.95 μmol)을 키랄 HPLC에 의해 키랄팩 AD 20 μm 칼럼 상에서 헵탄, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (75/25/0.1; V/V/V)로 용리시키면서 분리하여 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-1-옥소-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올, 부분입체이성질체 2 98.8 mg (47%)을 수득하였다.
실시예 228. 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(3-히드록시페닐)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올.
Figure 112019059806293-pct00368
방법 C:
MeOH (2 ml) 중 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(3-히드록시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-8-올 (실시예 158, 59 mg, 120.01 μmol)의 용액에 물 (2 ml) 중 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (옥손®, 221.34 mg, 360.04 μmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 티오술페이트 용액 10 ml를 첨가하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액을 pH 7-8에 이를 때 까지 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 10% V/V)로 용리시키면서 정제하여 5-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-4-(3-히드록시페닐)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-벤조티에핀-8-올 55 mg (87.5%)을 수득하였다.
실시예 242. 6-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올.
단계 1. 1-[5-[5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2-히드록시-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-6-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논.
Figure 112019059806293-pct00369
디옥산 및 물의 혼합물 (8 ml; 80/20; V/V) 중 6-브로모-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (중간체 It2, 80 mg, 173.40 μmol)의 용액에 1-(2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)에타논 (130.32 mg, 413.44 μmo), Pd(dppf)Cl2 (16.88 mg, 20.67 μmol), 및 Cs2CO3 (235.98 mg, 723.53 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 디-이소프로필 에테르의 혼합물 (10/90; V/V)로 용리시키면서 정제하여 1-[5-[5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2-히드록시-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-6-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논 81 mg (82%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 570
단계 2. 6-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올.
Figure 112019059806293-pct00370
디옥산 (2 ml) 중 1-[5-[5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-2-히드록시-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-6-일]-2,2-디메틸-인돌린-1-일]에타논 (80 mg, 140.42 μmol)의 용액에 염산 (2N, 0.8 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH 및 디-이소프로필 에테르의 혼합물 (10/90; V/V)로 용리시키면서 정제하여 6-(2,2-디메틸인돌린-5-일)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 42 mg (56.7%)을 수득하였다.
실시예 243. 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피라진-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올.
Figure 112019059806293-pct00371
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-피롤리딘-3-일]옥시피라진-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (중간체 Iac2, 696 mg, 1.54 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (212.85 mg, 11.54 mmol), 및 1-플루오로-3-아이오도프로판 (182.48 μl, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 물에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 EtOAc의 구배 (50/50에서 0/100; V/V)로 용리시키면서 정제하여 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피라진-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 482 mg (61.1%)을 수득하였다.
실시예 247. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산.
Figure 112019059806293-pct00372
MeOH (5 ml) 중 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (중간체 (I)8, 80 mg, 140.48 μmol)의 용액에 NaOH 5M의 용액 (280.95 μl, 1.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ml)에 녹이고, 수성 염산 (5 M)을 pH 7까지 첨가하였다. 슬러리를 DCM으로 추출하고, 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 먼저 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 15%; V/V), 이어서 MeOH 중 DCM/암모니아 7N의 혼합물 (2/1; V/V)로 용리시키면서 정제하여 (S)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(6-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 백색 분말 56 mg (72%)으로서 수득하였다.
실시예 248. 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필) 피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산.
단계 1. 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트.
Figure 112019059806293-pct00373
디옥산 및 물 (3 ml; 80/20; V/V) 중 메틸 6-브로모-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (중간체 Iag1, 100 mg, 198.65 μmol)의 용액에 2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (57.22 mg, 198.65 μmol), Cs2CO3 (136.06 mg, 417.16 μmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (9.73 mg, 11.92 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 5%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 85 mg (73.2%)을 수득하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 585
단계 2. 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산.
Figure 112019059806293-pct00374
MeOH (5 ml) 중 메틸 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (90 mg, 153.95 μmol)의 용액에 수산화나트륨 (307.90 μl, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하고, 물 및 염산 (5M)을 pH 7까지 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 소수성 칼럼 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH의 구배 (0에서 40%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 6-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-5-[6-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-3-피리딜]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산 66 mg (75.1%)을 수득하였다.
실시예 254. 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올.
Figure 112019059806293-pct00375
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 (중간체 Iac4, 248 mg, 548.77 μmol)의 용액에 탄산칼륨 (75.84 mg, 548.77 μmol), 및 1-플루오로-3-아이오도프로판 (65.02 μl, 603.65 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 물에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배 (50에서 100%; V/V)로 용리시키면서 정제하여 6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-[5-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시피리미딘-2-일]-8,9-디히드로-7H-벤조[7]아눌렌-2-올 125 mg (44.5%)을 수득하였다.
실시예 255. 5-[(E)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]부트-1-에닐]-1H-인다졸.
Figure 112019059806293-pct00376
이성질체 5-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1H-인다졸 및 5-[(1Z)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1H-인다졸의 혼합물 (중간체 III 및 III', 523 mg, 0.1 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (칼럼 키랄셀 OD 10 μm, 치수 250 x 30 mm, 이동상: CO2 65% [MeOH 0.1% TEA] 35%에 의해 분리하여 5-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-{[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)부트-1-엔-1-일]-1H-인다졸 195 mg (37%)을 수득하였다.
실시예 256. 1-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-페닐]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌.
Figure 112019059806293-pct00377
트랜스 이성질체 1-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-페닐]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌의 혼합물 (중간체 IId, 130 mg, 0.25 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (칼럼 키랄팩 AD-H 5 μm, 치수 3 x 25 cm, 이동상: 헵탄 75% EtOH 25% TEA 0.1%)에 의해 분리하여 제1 트랜스 이성질체 1 좌선성: 50.7mg (39%)을 수득하였다. [α]D 20 = -38.8 +/- 2.9, c = 0.0958, DMSO 중, 589 nm.
실시예 257. 1-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-페닐]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌.
Figure 112019059806293-pct00378
트랜스 이성질체 1-[2,6-디플루오로-4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시-페닐]-2-(2-플루오로-2-메틸-프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라히드로피리도[3,4-b]인돌의 혼합물 (중간체 IId, 130 mg, 0.25 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (칼럼 키랄팩 AD-H 5 μm, 치수 3 x 25 cm, 이동상: 헵탄 75% EtOH 25% TEA 0.1%)에 의해 분리하여 제2 트랜스 이성질체 2 우선성: 50.6 mg (39%)을 수득하였다. [α]D 20 = +39.2 +/- 2.7, c = 0.056, DMSO 중, 589 nm.
실시예 258. 2-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤족사티인-6-올.
Figure 112019059806293-pct00379
이성질체 2-[4-[(3S)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-3-(4-히드록시페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤족사티인-6-올의 혼합물 (중간체 IVk, 52 mg, 0.108 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (칼럼 키랄팩 AD 10 μm, 치수 250x30 mm, 이동상: 헵탄 / 에탄올 / 트리에틸아민 70/30/0.1)에 의해 분리하여 입체이성질체 1: 13.5 mg (26%)을 수득하였다.
본 발명에 따른 화합물을 에스트로겐 수용체에 대한 그의 길항제, 항증식 및 분해 효과를 결정하기 위한 약리학적 시험에 적용하였다.
시험 A: 야생형 (WT) 및 돌연변이체 에스트로겐 수용체에 대한 생화학적 길항제 활성
시험 A는 에스트로겐 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 길항제 활성을 측정하는 것을 수반한다.
길항제 활성의 측정은 하기 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 보조활성화제 검정을 사용하여 이루어졌다.
화합물의 길항 효력은 변형된 란타스크린(LanthaScreen)® TR-FRET ERα 보조활성화제 검정 (써모피셔(ThermoFisher))을 사용하여 평가하였다. 이는 경쟁 검정이며, 여기서 (i) ERα 리간드-결합 도메인을 나타내는 His6-ERα298-554 단백질; (ii) Tb-표지된 His6 항체; (iii) 플루오레세인-표지된 PGC1a 보조활성화제 펩티드 (EAEEPSLLKKLLLAPANTQ), 및 (iv) 에스트라디올로 구성된 복합체에의 시험 화합물의 결합은 보조활성화제 펩티드의 해리로 인해 TR-FRET 신호의 감소를 발생시킨다. His6-ERα298-554 단백질은 이. 콜라이(E. coli)에서 WT 또는 D538G 또는 Y537S 돌연변이체로서 발현시켰고, 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 검정은 균질 혼합-및-판독 포맷으로 수행되었다. 전형적 실험으로, 100 mM 인산칼륨, pH 7.4, 0.01% 트윈(Tween)-20, 0.02% NaN3, 5 mM DTT 중 0.5 nM His6-ERα298-554, 0.5 nM Tb-표지된 His6 항체, 250 nM PGC1a 펩티드, 및 3 nM 에스트라디올 (또는 10 nM 에스트라디올)의 4 μL 혼합물을 DMSO 중 40 nL 시험 화합물에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. TR-FRET 520:495 nm 방출 비를 계산하고, 이를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 방정식에의 용량 반응 곡선 피트로부터 IC50 값을 결정하였다.
본 시험에서 에스트로겐 수용체와 관련하여 길항제 활성은 에스트로겐 수용체 활성의 50%를 억제하는 농도 (또는 IC50)로 nM 단위로 제시된다.
하기 표 2는 본 발명에 따른 화합물의 경우의 WT 및 돌연변이체 에스트로겐 수용체에 대한 길항제 활성의 생화학적 결과를 나타내고, 시험된 화합물이 에스트로겐 수용체와 관련하여 길항제 활성을 갖는다는 것을 입증한다. 표 2에서 표시된 수치가 10 nM 에스트라디올을 사용한 프로토콜을 나타내는 별표 (*)로 표시되지 않은 것은, 상기 프로토콜을 3 nM 에스트라디올을 사용하여 수득한 것이다.
표 2:
Figure 112019059806293-pct00380
Figure 112019059806293-pct00381
Figure 112019059806293-pct00382
Figure 112019059806293-pct00383
Figure 112019059806293-pct00384
Figure 112019059806293-pct00385
Figure 112019059806293-pct00386
Figure 112019059806293-pct00387
N/A: 이용가능하지 않음
시험 B: MCF7 (유방 종양 세포) WT 및 돌연변이체 세포주에 대한 세포 증식/생존율 검정
시험 B는 종양 세포의 생존율을 분석함으로써 본 발명의 화합물의 시험관내 증식 활성을 측정하는 것을 수반한다.
생존율의 측정은 하기 기재된 바와 같은 유방암 세포 생존율 검정을 사용하여 이루어졌다.
MCF7 모 세포 (ATCC)를 에스트로겐 수용체 Tyr 537 Ser 또는 Asp 538 Gly의 상이한 돌연변이체를 코딩하는 발현 벡터로 형질감염시켜 돌연변이체 에스트로겐 수용체 Tyr 537 Ser 또는 Asp 538 Gly를 발현하는 (및 의존성) MCF7 세포를 생성하였다. 세포를 먼저 항생제 (벡터 발현 관련)에 의해 선택한 다음, 에스트라디올의 부재 하에 시험관에서 성장하는 그의 능력에 기초하여 에스트로겐 수용체에 대한 그의 성장 의존성에 대해 선택하였다 (모 세포주는 에스트라디올의 부재 하에 사멸됨).
MCF7 세포 (ATCC) 또는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 Tyr 537 Ser 또는 Asp 538 Gly를 발현하는 (및 의존성) MCF7 세포를 384 웰 마이크로플레이트에 웰당 > 999개 세포/30 μL의 농도로 5% 목탄 덱스트란 스트리핑 FBS를 함유하는 적색 페놀 무함유 MEM 배지 중에 시딩하였다. 다음날, 각각의 화합물의 9 포인트 연속 1:5 희석물을 세포에 20 μL로, 3-0.000001 μM 범위의 최종 농도로 첨가하였다. 화합물 노출 7일 후, 50 μL 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (프로메가(promega))를 세포에 첨가하고, 발광 플레이트 판독기 (엔비전(Envision) 장치)에서 상대적 발광 임의 단위 (RLU)를 결정하였다. 셀타이터-글로를 세포 부재 하의 50 μL 배지에 첨가하여 배경 신호를 결정하였다.
각각의 샘플의 생존율의 퍼센트는 하기와 같이 결정하였다: (RLU 샘플 - RLU 배경 / RLU 비처리 - RLU 배경) * 100 = % 생존율.
본 시험에서 에스트로겐 수용체와 관련하여 생존율 활성은 생존율 활성의 50%를 억제하는 농도 (또는 IC50)로 nM 단위로 제시된다.
하기 표 3은 본 발명에 따른 일부 화합물의 경우의 MCF7 (유방 종양 세포) WT 및 돌연변이체 세포주에 대한 세포 증식/생존율 검정 결과를 나타내고, 시험된 화합물이 에스트로겐 수용체와 관련하여 유의한 항증식 활성을 갖는다는 것을 입증한다.
표 3:
Figure 112019059806293-pct00388
Figure 112019059806293-pct00389
Figure 112019059806293-pct00390
Figure 112019059806293-pct00391
Figure 112019059806293-pct00392
Figure 112019059806293-pct00393
Figure 112019059806293-pct00394
Figure 112019059806293-pct00395
N/A: 이용가능하지 않음
시험 C: 에스트로겐 수용체 분해 활성
시험 C는 본 발명의 화합물의 시험관내 분해 활성을 측정하는 것을 수반한다.
분해 활성의 측정은 하기 기재된 바와 같은 세포 웨스턴 검정에서 유방암 세포 ERα를 사용하여 이루어졌다.
MCF7 세포 (ATCC)를 384 웰 마이크로플레이트 (콜라겐 코팅됨)에 웰당 > 9990개 세포/30 μL의 농도로 5% 목탄 덱스트란 스트리핑 FBS를 함유하는 적색 페놀 무함유 MEM 알파 배지 (인비트로젠(invitrogen)) 중에 시딩하였다. 다음날, 각각의 화합물의 9 포인트 연속 1:5 희석물을 세포에 2.5μL로, 3-0.000018 μM 범위의 최종 농도로 또는 풀베스트란트 (양성 대조군으로 사용함)의 경우 0.1 μM로 첨가하였다. 화합물 첨가 후 4시간 째에 25 μL 포르말린 (0.1 % 트리톤을 함유하는 최종 농도 5% 포르말린)을 실온에서 10분 동안 첨가한 다음 PBS로 2회 세척하여 세포를 고정시켰다. 이어서, 0.1% 트리톤을 함유하는 50 μL LI-COR 차단 완충제를 플레이트에 실온에서 30분 동안 첨가하였다. LI-COR 차단 완충제를 제거하고, 세포를 0.1 % 트윈-20을 함유하는 LI-COR 차단 완충제 중 1:> 999로 희석된 50 μL 항-ER 토끼 모노클로날 항체 (써모 사이언티픽(Thermo scientific) MA1-39540)와 함께 냉장실에서 밤새 인큐베이션하였다. 차단 완충제로 처리되었지만 어떠한 항체로도 처리되지 않은 웰은 배경 대조군으로서 사용되었다. 웰을 PBS (0.1 % 트윈-20)로 2회 세척하고, 염소 항-토끼 항체 알렉사 488 (1:> 999) 및 Syto-64 DNA 염료 (2 μM 최종 농도)를 함유하는 LI-COR (0.1 % 트윈-20) 중에서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 PBS 중에서 3회 세척하고, 아쿠멘 익스플로러(ACUMEN explorer) (TTP-랩테크(TTP-Labtech))에서 스캐닝하였다. 녹색 형광 및 적색 형광의 통합 강도를 측정하여 ERα 및 DNA의 수준을 각각 결정하였다.
본 시험에서 에스트로겐 수용체와 관련하여 분해 활성은 에스트로겐 수용체의 50%를 분해하는 농도 (또는 IC50)로 nM 단위로 제시된다.
ERα 수준 감소의 %는 하기와 같이 결정하였다: % 억제 = 100 * (1- (샘플 - 풀베스트란트 : DMSO - 풀베스트란트)).
하기 표 4는 본 발명에 따른 일부 화합물의 경우의 에스트로겐 수용체 분해 활성 결과를 나타내고, 시험된 화합물이 에스트로겐 수용체에 대해 유의한 분해 활성, 즉 70% 초과, 및 시험된 화합물의 대부분의 경우 80% 초과를 갖는다는 것을 입증한다.
표 4:
Figure 112019059806293-pct00396
Figure 112019059806293-pct00397
Figure 112019059806293-pct00398
Figure 112019059806293-pct00399
Figure 112019059806293-pct00400
Figure 112019059806293-pct00401
Figure 112019059806293-pct00402
Figure 112019059806293-pct00403
따라서 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 분해 활성을 갖고, 그 중 대부분은 또한 길항제 및/또는 항증식 활성도 갖는다는 것이 분명하다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 에스트로겐 수용체의 길항제 및 분해제인 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 특히 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 배란 기능장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대 또는 염증의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이고, 특히 암은 에스트로겐 수용체 α 의존성 암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 야생형 에스트로겐 수용체를 갖는 암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은, 비제한적으로, 에스트로겐 수용체의 적어도 1종의 후성적 및 유전자 변경 예컨대 돌연변이, 증폭, 스플라이스 변이체와 관련된 에스트로겐 수용체의 탈조절된 기능을 갖는 암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 돌연변이된 에스트로겐 수용체를 갖는 암이다.
또 다른 실시양태에서, 에스트로겐 수용체의 돌연변이는 신규 또는 공지된 돌연변이 예컨대 Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn, Asp538Gly를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 암은 에스트로겐-감수성 암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 또는 폐암 또는 그의 전이로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 전이는 뇌 전이이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특히, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암 (ERα 양성 유방암)이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 저항성이다.
추가 실시양태에서, 항호르몬 치료는 단일 작용제로서의, 또는 다른 작용제 예컨대 CDK4/6 또는 PI3K 억제제와 조합된 치료이다.
추가 실시양태에서, 항호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 및 비-스테로이드성 아로마타제 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 치료를 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 또한 상기 제시된 병리학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 정의된 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병리학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료 방법의 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 또한 상기 제시된 병리학적 상태 중 임의의 것을 치료하는데 유용한, 보다 특히 암을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 적어도 1종의 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 방법에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I-A), (I) 또는 (I')의 활성 성분, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 장애 또는 질환의 치료를 위해 동물 및 인간에게, 단위 투여 형태로 통상적인 제약 부형제와의 혼합물로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해 본 발명에 따른 화합물을 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용하는 것이 가능하다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
보다 많은 또는 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는다. 통상적 관행에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.

Claims (23)

  1. 화학식 (I-A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022502583326-pct00432

    여기서,
    - R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
    - A는 산소 원자 또는 식 -NH-의 기를 나타내고;
    - SERM-F는 인접한 "A" 기에 연결된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 단편을 나타내며;
    여기서 SERM-F가 하기 구조 (aI), (cIII) 및 (dIV)로부터 선택되고, 단 A가 식 -NH-의 기를 나타내는 경우에 SERM-F는 구조 (aI)를 나타내고:
    Figure 112022502583326-pct00459

    여기서,
    - B, D, E 및 G는 독립적으로 =CH- 또는 질소 원자를 나타내고;
    - n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
    - X는 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
    - n = 1이고 X = CH2인 경우, A가 -NH-이거나, B, D, E 또는 G 중 적어도 1개는 질소 원자이고;
    - R3은 수소 원자 또는 -OH, -COOH 또는 -OPO(OH)2 기를 나타내고;
    - R4는 수소, 플루오린 또는 염소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
    - R5는 수소, 플루오린 또는 염소 원자, 또는 메틸 또는 -OH 기를 나타내고;
    - 여기서 R3 및 R5는 동시에 -OH 기 또는 수소 원자를 나타내지 않고;
    - R6은 하기로부터 선택된다:
    Figure 112022502583326-pct00460
    비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 기:
    비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 -OH 기로 치환된 (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오린 원자, (C1-C6)-알콕시 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기로 치환된 (C1-C6)-알콕시 기; 2개 이상의 플루오린 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 황 기; 술포닐-(C1-C6)-알킬 기; 비치환되거나 또는 1개 이상의 (C1-C6)-알킬 기로 치환된 아민 기; (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; -SO2NH2 기; -COOH 기; 시클로알킬이 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, -O-시클로알킬 기; 헤테로시클로알킬이 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, -O-헤테로시클로알킬 기; 및 -OCD3 기;
    Figure 112022502583326-pct00461
    비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 인돌, 피리디닐, 벤조푸란, 이속사졸, 퀴놀릴 및 티아졸릴 기로부터 선택된 헤테로아릴 기:
    (C1-C6)-알킬 기; 할로겐 원자; -OH 기; (C1-C6)-알콕시 기; 아민 기; (C1-C6)-알콕시 기로 치환된 아미드 기; 및
    Figure 112022502583326-pct00462
    비치환되거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 인돌리닐, 디히드로아자인돌리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤족사지닐 및 5,6-디히드로-2H-피라닐 기로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기:
    플루오린 원자; (C1-C6)-알킬 기; R7이 (C1-C6)-알킬 기인 -COOR7 기; 및 옥소 기.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00444

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I-2)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00448

    여기서 X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, B, D, E 및 G는 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I-3)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00449

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I-4)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00450

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (I-5)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00451

    여기서 E, D, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고, E 및 D 중 1개 또는 2개는 질소 원자를 나타낸다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (I-6)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00452

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (I-7)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00453

    여기서 n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (I-8)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00454

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (I-9)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00455

    여기서 D, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (I-10)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00456

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (I-11)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00457

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (I-12)에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022085458390-pct00458

    여기서 B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 배란 기능장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대 또는 염증의 치료에 사용하기 위한 의약.
  15. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 배란 기능장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대 또는 염증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 또는 폐암으로부터 선택되는 에스트로겐 수용체 의존성 암 또는 그의 전이의 치료에 사용하기 위한 의약.
  17. 제14항에 있어서, 항호르몬 치료에 저항성인 암의 치료에 사용하기 위한 의약.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
KR1020197016804A 2016-11-17 2017-07-21 신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 KR102477513B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16306506.3 2016-11-17
EP16306506 2016-11-17
PCT/EP2017/068446 WO2018091153A1 (en) 2016-11-17 2017-07-21 Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190077532A KR20190077532A (ko) 2019-07-03
KR102477513B1 true KR102477513B1 (ko) 2022-12-16

Family

ID=57442616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197016804A KR102477513B1 (ko) 2016-11-17 2017-07-21 신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11149031B2 (ko)
EP (1) EP3541809A1 (ko)
JP (1) JP6946430B2 (ko)
KR (1) KR102477513B1 (ko)
CN (1) CN109963848B (ko)
AU (1) AU2017362460B2 (ko)
BR (1) BR112019009291A2 (ko)
CA (1) CA3043646A1 (ko)
IL (1) IL266611B2 (ko)
MX (1) MX2019005777A (ko)
RU (1) RU2742278C2 (ko)
SG (1) SG11201903908PA (ko)
WO (1) WO2018091153A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018009908A (es) 2016-02-15 2018-09-07 Sanofi Sa Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno como moduladores de receptores de estrogenos.
AU2017362460B2 (en) 2016-11-17 2021-07-22 Sanofi Novel substituted N-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
KR20210046031A (ko) 2018-08-17 2021-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 유방암 치료를 위한 진단 및 치료 방법들
CN112638869A (zh) * 2018-09-07 2021-04-09 赛诺菲 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的盐及其制备方法
US20230115865A1 (en) * 2019-10-01 2023-04-13 Sanofi Novel Substituted 6,7-Dihydro-5H-Benzo[7]Annulene Compounds, Processes for Their Preparation and Therapeutic Uses Thereof
CN115836068A (zh) * 2020-05-15 2023-03-21 先声药业有限公司 吡咯烷类化合物及其应用
CN113896669A (zh) * 2020-06-22 2022-01-07 江苏先声药业有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
EP4174059A1 (en) * 2020-06-28 2023-05-03 Medshine Discovery Inc. Indazole-fused cyclic compound
MX2023004507A (es) 2020-10-19 2023-05-04 Sanofi Sa Compuestos de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno sustituidos y sus derivados, procesos para su preparacion y usos terapeuticos de los mismos.
MX2023004506A (es) 2020-10-19 2023-05-10 Sanofi Sa Compuestos de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno sustituidos y sus derivados, procesos para su preparacion y usos terapeuticos de los mismos.
US20240002950A1 (en) 2020-11-23 2024-01-04 Sanofi Panel of ER Regulated Genes for Use in Monitoring Endocrine Therapy in Breast Cancer
CN116744920A (zh) * 2021-02-08 2023-09-12 贝达药业股份有限公司 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用
CN115960082A (zh) * 2021-10-13 2023-04-14 长春金赛药业有限责任公司 一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202333704A (zh) * 2021-11-12 2023-09-01 大陸商先聲藥業有限公司 用於治療腫瘤的藥物組合及其應用
WO2023125700A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 南京明德新药研发有限公司 四氢环庚吲唑化合物的盐型、晶型
WO2023198904A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198879A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198907A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198905A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated vinyl-n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198903A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine and n‑propyl-azetidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198901A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Sanofi Novel substituted 4-amino-4-oxo-but-2-enyl derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024006781A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024042152A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted 2-carbonyl-benzothiophene-6- carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024042185A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted tetrahydroisoquinoline-6- carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof.
WO2024042187A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted benzothiophene-6-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024042163A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024042157A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted quinoline and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2024052518A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Sanofi Substituted tetrahydrocyclohepta[e]indole derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091239A1 (en) 2002-04-24 2003-11-06 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2012037411A2 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2016097072A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
WO2017140669A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Sanofi 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015579A1 (en) 1991-03-08 1992-09-17 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
DE19833786A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ATE286894T1 (de) * 2001-01-24 2005-01-15 Chiesi Farma Spa 2h-1-benzopyran-derivate, prozesse zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE60108354T2 (de) * 2001-01-24 2006-01-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 2H-1-Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen
SK602004A3 (en) 2001-08-11 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Selective estrogen receptor modulators
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
MX2007000036A (es) 2004-06-25 2007-05-18 Johnson & Johnson Antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente de sales cuaternarias.
US7429681B2 (en) 2005-06-14 2008-09-30 Baylor University Combretastatin analogs with tubulin binding activity
EP2048126A1 (de) 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20120130129A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Baylor University Efficient Method for Preparing Functionalized Benzosuberenes
US9540361B2 (en) 2010-12-24 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme B.V. N-substituted azetidine derivatives
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2861939A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators
CN102584687A (zh) 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
WO2015028409A1 (de) 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US9845291B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
IL307981A (en) 2015-04-29 2023-12-01 Radius Pharmaceuticals Inc Cancer treatment methods
CN106924210A (zh) 2015-12-29 2017-07-07 北京新领先医药科技发展有限公司 一种含有帕布昔利布的胶囊剂及其制备方法
AU2017362460B2 (en) 2016-11-17 2021-07-22 Sanofi Novel substituted N-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091239A1 (en) 2002-04-24 2003-11-06 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2012037411A2 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2016097072A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
WO2017140669A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Sanofi 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
RU2742278C2 (ru) 2021-02-04
IL266611B (en) 2022-12-01
WO2018091153A1 (en) 2018-05-24
IL266611B2 (en) 2023-04-01
CN109963848A (zh) 2019-07-02
SG11201903908PA (en) 2019-05-30
JP2020502060A (ja) 2020-01-23
RU2019118460A (ru) 2020-12-17
RU2019118460A3 (ko) 2020-12-17
US20220204488A1 (en) 2022-06-30
AU2017362460B2 (en) 2021-07-22
CN109963848B (zh) 2022-07-05
US11149031B2 (en) 2021-10-19
CA3043646A1 (en) 2018-05-24
US20200361918A1 (en) 2020-11-19
MX2019005777A (es) 2019-08-12
AU2017362460A1 (en) 2019-05-30
EP3541809A1 (en) 2019-09-25
JP6946430B2 (ja) 2021-10-06
BR112019009291A2 (pt) 2019-07-30
IL266611A (en) 2019-07-31
KR20190077532A (ko) 2019-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102477513B1 (ko) 신규 치환된 n-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
US11214541B2 (en) Substituted 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
TWI714567B (zh) 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
WO2023061294A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用
AU2021366217A1 (en) Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198903A1 (en) Novel substituted fluorinated n-propyl-pyrrolidine and n‑propyl-azetidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2023198905A1 (en) Novel substituted fluorinated vinyl-n-propyl-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
TW202409015A (zh) 一種prmt5抑制劑、其製備方法及應用
WO2023198904A1 (en) Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
JP2009046453A (ja) 縮合複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right