CN101389623A

CN101389623A - 吲哚衍生物的新的盐及其在医药中的用途

Info

Publication number: CN101389623A
Application number: CNA2007800069734A
Authority: CN
Inventors: A·-L·伯格; R·巴特; T·塞布哈图; E·斯塔尔
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2007-01-31
Publication date: 2009-03-18
Also published as: WO2007100282A1; WO2007100282A8; JP2009528344A; US20120115865A1; EP1991539A4; EP1991539A1

Abstract

本发明涉及2－羟基－3－[5－(吗啉－4－基甲基)吡啶－2－基]1H－吲哚－5－腈的新型药学可接受的盐、其制备方法、含有所述盐的药物制剂以及所述活性盐在特别是GSK3相关病症的治疗中的用途。

Description

吲哚衍生物的新的盐及其在医药中的用途

发明领域

本发明涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的新型药学可接受的盐、其制备方法、含有所述盐的药物制剂以及所述活性盐在治疗中的用途。

发明背景

WO 03/082853描述了作为游离碱的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈及其盐酸盐。该化合物是有用的，因为其通过显示对GSK3的抑制作用而具有药理学活性(WO 03/082853)。该化合物能够用于治疗阿尔茨海默氏病、痴呆、慢性和急性神经变性疾病、双相性精神障碍、精神分裂症、糖尿病、脱发、骨相关病症，以及描述于WO03/082853的全部所列举的病症，其通过引用结合入本说明书。

糖原合成酶激酶3(GSK3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括两个由不同基因编码但在催化结构域高度同源的亚型(α和β)。GSK3高表达于中枢和外周神经系统。GSK3磷酸化几种底物，包括tau、β连环蛋白、糖原合成酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子活化蛋白激酶B，其在丝氨酸9残基磷酸化GSK3并使其失活。

阿尔茨海默氏病(AD)、痴呆和tau蛋白病变(taupathies)。

AD的特征为认知衰退、胆碱能功能障碍和神经元死亡、神经原纤维缠结和由β淀粉状蛋白沉积物组成的老年斑。AD中这些事件的次序是不清楚的，但被认为是相关的。糖原合成酶激酶3β(GSK3 β)或Tau磷酸化激酶选择性磷酸化位于AD脑中高度磷酸化部位的神经元中的微管结合蛋白tau。高度磷酸化的tau对微管具有较低的亲合力并聚集为双螺旋丝，所述双螺旋丝是构成AD脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线的主要组分。这致使微管解聚，导致轴突萎缩和神经元性营养不良(neuritic dystrophy)。神经原纤维缠结是一贯发现于诸如AD、肌萎缩性侧索硬化、Gaum的帕金森痴呆(parkinsonism-dementia of Gaum)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、拳击员痴呆和头部创伤、唐氏综合征、脑炎后的帕金森综合征、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclear palsy)、Niemann-Pick’s病以及Pick’s病等疾病中。向初始海马培养物添加β淀粉状蛋白，导致经由GSK3 β活性诱导的tau高度磷酸化和双螺旋丝样状态，随后破坏轴突转运和神经元死亡(Imahori和Uchida.，J.Biochem 121：179-188，1997)。GSK3 β优先标记神经原纤维缠结，并已经显示为在AD脑中预缠结的神经元是活性的。AD患者脑组织中的GSK3蛋白水平也增加了50％。而且，GSK3 β磷酸化丙酮酸脱氢酶(糖酵解途径的关键酶)并防止丙酮酸酯转化为乙酰Co-A(Hoshi等，PNAS 93：2719-2723，1996)。乙酰Co-A对于乙酰胆碱(认知功能的神经递质)合成而言是关键的。β淀粉状蛋白的聚集是AD中的早期事件。GSK Tg小鼠显示脑中提高的β淀粉状蛋白水平。而且，喂食锂的PDAPP小鼠显示出海马中降低的β淀粉状蛋白水平，以及减少的淀粉状蛋白斑面积(Su等，Biochemistry 2004，43：6899-6908)。因此，GSK3 β抑制可能在与阿尔茨海默氏病和其它上述疾病相关的进程和认知缺陷中具有有益作用。

慢性和急性神经变性疾病

已经表明，生长因子介导的PI3K/Akt途径活化在神经元存活中起重要作用。该途径的活化导致GSK3β抑制。近期研究(Bhat等，PNAS97：11074-11079(2000))表明，GSK3 β活性在神经变性(例如脑缺血)的细胞和动物模型中或者在生长因子消除后增加。例如，活性位点磷酸化在易于编程性细胞死亡的神经元中增加，编程性细胞死亡是一种被普遍认为发生于慢性和急性退行性疾病和缺血性发作中的细胞死亡，所述慢性和急性退行性疾病例如认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病和HIV痴呆以及外伤性脑损伤。锂以导致GSK3 β抑制的剂量神经保护性地抑制细胞和脑中的程序性细胞死亡。因此，GSK3 β抑制剂能够用于缓解神经变性疾病的病程。

双相性精神障碍(BD)

双相性精神障碍的特征为躁狂性发作和抑郁性发作。基于其稳定情绪的作用，锂已经用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和能够导致锂中毒的超剂量危险。治疗浓度的锂抑制GSK3的发现提高了该酶代表脑中锂作用的关键靶的可能性(Stambolic等，Curr.Biol.6：1664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 93：8455-8459，1996；Gould等，Neuropsychopharmacology，1：32-8，2004)。已经表明，GSK3抑制剂减少了强迫游泳实验的不动时间，所述实验是评价抑郁行为的模型(O’Brien等，J Neurosci 2004，24：66791-6798)。GSK3与双相II病症中发现的多态现象有关(Szczepankiewicz等，Neuropsychobiology.2006；53(1)：51-6)。因此，GSK3 β抑制可能在治疗BD以及患有情感障碍的AD患者中是治疗相关的。

精神分裂症

不断的证据表明GSK3在心境障碍和精神分裂症中的异常活性。GSK3涉及特别是神经发育过程中多个细胞过程的信号传导级联。Kozlovsky等(Am J Psychiatry 2000May；157(5)：831-3)发现，GSK3 β在精神分裂患者中的水平是对比患者中的41％。该研究表明，精神分裂症包括神经发育病变，并且异常GSK3调节可能在精神分裂症中起作用。而且，已经报道了表现精神分裂症患者中降低的β-连环蛋白水平(Cotter等，Neuroreport 9：1379-1383(1998))。非典型抗精神病药(例如奥氮平、氯氮平、喹硫平和齐拉西酮)通过增加ser9磷酸化而抑制GSK3，表明抗精神病药可以经由GSK3抑制而发挥其有益作用(Rosborough等，Int JNeuropsychopharmacol，4：1-132006)。

糖尿病

胰岛素经由糖原合成酶的去磷酸化来刺激骨骼肌中的糖原合成，并由此活化糖原合成。在休息条件下，GSK3磷酸化并经由去磷酸化使糖原合成酶失活。GSK3还在II型糖尿病患者的肌肉中过表达(Nikoulina等，Diabetes 2000 Feb；49(2)：263-71)。GSK3的抑制增加了糖原合成酶的活性，从而通过转化为糖原而降低了葡萄糖水平。在动物糖尿病模型中，GSK3抑制剂降低血糖水平达50％(Cline等，Diabetes，2002，51：2903-2910；Ring等，Diabetes 2003，52：588-595)。因此，GSK3抑制可能与治疗I型糖尿病和II型糖尿病以及糖尿病性神经病变治疗性相关。

秃发症

GSK3磷酸化并降解β连环蛋白。β连环蛋白是keratonin合成途径的效应物。β连环蛋白稳定化可以促使增加毛发发育。通过GSK3磷酸化的位点的突变而表达稳定化β连环蛋白的小鼠经历类似于新生毛发形态发生的过程(Gat等，Cell 1998 Nov 25；95(5)：605-14))。新的滤泡形成了通常仅在胚胎发生时产生的皮脂腺和真皮乳头。因此，GSK3抑制可以提供对脱发的治疗。

骨相关疾病和病症

GSK3抑制剂能够用于治疗涉及需要新的、增加的骨生成的骨相关疾病或其它病症。骨骼重塑是受全身激素控制的连续过程，所述激素例如甲状旁腺激素(PTH)、局部因子(例如前列腺素E₂)、细胞因子和其它生物活性物质。两个细胞类型是至关重要的：成骨细胞(负责骨生成)和破骨细胞(负责骨吸收)。经由RANK、RANK配体和骨保护素调节系统，这两种细胞类型相互作用以维持正常的骨循环(Bell NH，CurrentDrug Targets-Immune，Endocrine & Metabolic Disorders，2001，1：93-102)。

骨质疏松症是骨骼病症，其中低骨量和骨微结构的退化导致增加了骨脆性和骨折风险。为治疗骨质疏松症，两个主要策略是抑制骨吸收或刺激骨生成。目前市场上大部分用于治疗骨质疏松症的药物作用为通过抑制破坏骨的骨吸收来增加骨量。发现有能力增加骨生成的药物在治疗骨质疏松症中是很有价值的，并且具有增强患者骨折愈合的潜力。

GSK3抑制剂在原发性和继发性骨质疏松症中的用途，其中原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症和男性和女性中都有的老年性骨质疏松症，而继发性骨质疏松症包括可的松(cortison)诱导的骨质疏松症以及任何其它类型的诱导的继发性骨质疏松症。除此以外，GSK3抑制剂还可以用于治疗骨髓瘤。GSK3抑制剂可以以不同的制剂方案口服或全身施用，以治疗这些病症。

炎性疾病

GSK3抑制剂提供抗炎作用的发现提高了使用GSK3抑制剂治疗性介入炎性疾病的可能性。(Martin等，Nat Immunol 2005，6：777-784；Jope等，Neurochem Res 2006，Aug 30中的综述)。炎症是包括阿尔茨海默氏病和心境障碍在内的多种病症的共同特征。

发明详述

本发明目的是提供化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈(化合物(I))的新型盐

其具有对GSK3的选择性抑制作用、良好的生物利用度、良好的溶解性以及低吸湿性，这使其适合配制成药物制剂。这些新型盐是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐。

本发明进一步方面涉及

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈甲磺酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙磺酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙二磺酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈磷酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈延胡索酸盐，和

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈马来酸盐。

已经发现，根据本发明的式(I)化合物的这些盐显示出比按WO03/082853所述制备的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的盐酸盐提高的化学稳定性，这使所述盐特别适合配制成药物制剂。

在药物制剂的配制中，对于药学可接受化合物(活性药物化合物)而言重要的是，该化合物是能够被方便处理和加工的形式。这不论从获得商业可行的生产方法的角度，还是从随后生产包含所述活性药物化合物的药物制剂的角度，都是重要的。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性以及“保存期”也是非常重要的因素。所述药物化合物以及含有该化合物的制剂应该能够有效贮存相当的时段，而不表现出活性组分理化性质上的显著变化，例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性。

术语“化学稳定性”表示化合物可以在通常贮存条件下以分离的形式或者以与药学可接受载体、稀释剂或佐剂混合提供的制剂形式(例如，以口服剂型如片剂、胶囊等形式)贮存，而几乎没有或没有化学降解或分解。

因此，在商业可行且药学可接受的药物制剂的生产中，重要的是在可能的任何时候提供基本上结晶且稳定形式的药物化合物。

本文使用的术语“基本上结晶”表示至少约50％结晶，且范围达100％结晶。本发明提供了形式中至少约50％结晶、至少约60％结晶、至少约70％结晶、至少约80％结晶、至少约90％结晶、至少约95％结晶、至少约98％结晶或者约100％结晶的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的盐。

药物制剂

根据本发明的一个方面，提供了包含化合物(I)，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐的药物制剂，用于预防和/或治疗与糖原合成酶激酶-3相关的病症。

所述制剂可以是适合口服给药(例如作为片剂)、肠胃外注射(作为无菌溶液或混悬液)、体腔和骨腔中局部给药(例如作为无菌注射溶液或混悬液)的形式。

通常，上述制剂可以使用药学上可接受的载体或稀释剂以常规方式制备。在治疗包括人的哺乳动物时式(I)化合物的盐的适合日剂量在经口给药时为大约0.01至250mg/kg体重，而在肠胃外给药时为大约0.001至250mg/kg体重。活性成分的通常日剂量在宽范围内变化并将取决于各种因素，例如相关适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别，并且可以由医师确定。

对于兽用，不同组分的量、药物的剂型和剂量可以变化并将取决于各种因素，例如受治疗动物的个体需求。

式(I)化合物的药学上可接受的盐可以单独使用，但通常将以药物制剂的形式施用，其中式(I)化合物的盐(活性成分)与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或惰性载体结合。根据给药模式，所述药物制剂可以包含0.05至99％w(重量百分比)、例如0.10至50％w的活性成分，所有重量百分数都是基于总组合物。

稀释剂或载体包括水、含水聚乙二醇、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖(例如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、黄蓍树胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或可可脂。

本发明的制剂可以是片剂或可注射的形式。片剂可以额外包含崩解剂和/或可以被包衣(例如用肠溶衣，或者用包衣剂例如羟丙基甲基纤维素包衣)。

本发明进一步提供了用于制备本发明药物制剂的方法，其包括将上文定义的式(I)化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或惰性载体混合。

本发明药物制剂的实例是可注射的溶液，其包含：上文定义的式(I)化合物的药学上可接受的盐；以及如果必要，氢氧化钠或盐酸以使最终制剂的pH达到约pH5；以及任选帮助溶出的表面活性剂。

包含5.0％mg/mL溶于达100％的纯水的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐的液体溶液。

医药用途

已经发现，本发明定义的新型盐，即2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐，非常适合用于抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明的所述组合物可用于预防和/或治疗与糖原合成酶激酶-3活性有关的病症，即，该化合物可以用于在需要这种预防和/或治疗的哺乳动物(包括人)中产生对GSK3的抑制作用。

GSK3高度表达于中枢和外周神经系统和其它组织中。因此，预期本发明化合物非常适合用于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中的糖原合成酶激酶-3有关的病症。特别是，预期本发明化合物适合用于预防和/或治疗与认知障碍和痴呆前状态(predemented states)有关的病症，尤其是痴呆、阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症中的认知缺陷(CDS)、轻度的认知缺损(MCI)、年龄相关的记忆缺损(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)和非痴呆认知缺损(CIND)、神经原纤维缠结病理相关疾病、额颞叶痴呆(FTD)、帕金森型额颞叶痴呆(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、Pick’s病、Niemann-Pick’s病、皮质基底变性(CBD)、外伤性脑损伤(TBI)和拳击员痴呆。

本发明的一个实施方案涉及阿尔茨海默氏病的预防和/或治疗，特别是在延缓阿尔茨海默氏病的疾病进程中的用途。

其它病症选自唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森氏病(PD)、脑炎后帕金森综合征、Lewy体痴呆(dementia with Lewy bodies)、HIV痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、Creuztfeld-Jacob s病和阮病毒疾病(prion disease)。

其它病症选自注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和情感障碍，其中情感障碍是包括急性躁狂、双相性抑郁、双相性维持(bipolar maintenance)的双相性精神障碍；包括抑郁症、重度抑郁症、情绪稳定的严重的抑郁障碍(MDD)；包括精神分裂症和心境恶劣在内的情感分裂性精神障碍。

其它病症选自I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病变、秃发症和炎性疾病。

本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗哺乳动物的骨相关病症。

本发明另一方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐在预防和/或治疗哺乳动物骨质疏松症中的用途。

本发明一个方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐在促进和/或增加哺乳动物的骨生成中的用途。

本发明一个方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐在提高哺乳动物的骨矿物质密度中的用途。

本发明另一方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐在哺乳动物中降低骨折率和/或提高骨折愈合率中的用途。

本发明另一方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐增加哺乳动物的网状骨质骨生成(cancellous bone formation)和/或新骨生成中的用途。

用于治疗性或预防性治疗特定疾病所需的剂量将根据受治疗的宿主、给药途径和受治疗疾病的严重度而按需要变化。

本发明还涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐在制备用于预防和/或治疗与糖原合成酶激酶-3相关病症的药物中的用途。

本说明书上下文中，除非有不同的具体说明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗性(therapeutic)”和“治疗上(therapeutically)”应该做相应解释。

本发明还提供了用于治疗和/或预防与糖原合成酶激酶-3相关病症的方法，该方法包括为需要这种治疗和/或预防的哺乳动物(包括人)施用治疗有效量的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐。

形成盐的方法

所需式(I)化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐可以通过将2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈在溶剂存在下与适当酸混合来制备。所述适当酸的当量可以是0.5至1摩尔当量。反应可以在溶剂中进行，适合的溶剂是醚(例如1，4-二噁烷、二乙醚)或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇)或酮(例如丙酮、异丁基甲基酮)或乙酸酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)或有机酸(例如乙酸)或水或其混合物。所使用的溶剂的总体积可以在1(v/w)至100(v/w)体积份/起始原料重量间变化，优选10(v/w)至45(v/w)体积份/起始原料重量。反应温度可以是-30至150℃，优选5℃至100℃。

纯的式(I)化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐可以通过在含有或不含添加剂的适合溶剂中结晶获得，以获得纯度约95％且优选约98％的结晶固体。

本发明的另一目的是用于生成上述盐的方法。

实施例

下述实施例将描述但非限制本发明。

实施例1

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈甲磺酸盐

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈(0.6145g)悬浮于乙醇(6.1ml)和甲磺酸(0.11ml)中。溶液被加热至40℃持续14小时，然后在2小时内冷却至室温。晶体经过滤，乙醇(2ml)洗涤，然后40℃下真空干燥47小时。干燥后获得0.6690g 2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈甲磺酸盐。

¹H(500MHz，DMSO-d₆)：14.75(1H，br s)，10.97(1H，s)，9.92(1H，brs)，8.25(1H，s)，8.00(1H，s)，7.89(2H，br m)，7.33(1H，dd)，7.03(1H，d)，4.30(2H，br s)，3.98(2H，br s)，3.66(2H，br s)，3.37(2H，br s)，3.12(2H，brs)，2.38(3H，s)。

晶体通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。衍射图显示下述d值(以埃给出)和相对强度：12.7(vs)，9.0(w)，7.3(vw)，6.4(s)，5.8(vw)，5.7(vw)，5.3(w)，4.93(w)，4.80(m)，4.72(m)，4，53(m)，4.46(m)，4.31(m)，4.24(m)，4.09(s)，3.96(m)，3.79(m)，3.33(s)，3.21(m)，2.94(w)，2.73(w)，

显著的d值(以埃给出)和相对强度是：12.7(vs)，6.4(s)，4.53(m)，4.09(s)，

相对强度(％rel.int.)较不可靠，使用下述定义代替数值：

vs(非常强)：>83

s(强)：60-83

m(中)：17-60

w(弱)：7-17

vw(非常弱)：<7

实施例2

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙磺酸盐

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈(0.5006g)悬浮于乙醇(5ml)和乙磺酸(0.12ml)中。溶液被加热至40℃持续14小时，然后在2小时内冷却至室温。晶体经过滤，乙醇(2ml)洗涤，然后40℃下真空干燥47小时。干燥后获得0.5487g2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙磺酸盐。

¹H(500MHz，DMSO-d₆)：14.72(1H，br s)，10.98(1H，s)，9.85(1H，brs)，8.25(1H，s)，8.00(1H，s)，7.88(2H，dd)，7.34(1H，d)，7.03(1H，d)，4.32(2H，br s)，4.00(2H，br d)，3.64(2H，br t)，3.37(2H，br s)，3.13(2H，bd s)，2.40(2H，q)，1.07(3H，t)。

晶体通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。衍射图显示下述d值(以埃给出)和相对强度：15.3(m)，12.6(s)，9.1(m)，7.6(vw)，7.4(m)，6.3(m)，5.9(w)，5.5(w)，5.2(vw)，5.0(w)，4.87(m)，4.74(m)，4.47(m)，4.32(m)，4.16(s)，4.12(s)，4.04(m)，3.85(m)，3.41(s)，3.19(m)，2.92(vw)，

显著的d值(以埃给出)和相对强度是：12.6(s)，6.3(m)，4.47(m)，4.16(s)，4.12(s)，

相对强度(％rel.int.)较不可靠，使用下述定义代替数值：

s(强)：>50

m(中)：12-50

w(弱)：8-12

vw(非常弱)<8：

实施例3

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙二磺酸盐

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈(0.6568g)悬浮于乙醇(6.55ml)和1，2-乙烷二磺酸(0.3471g)中。溶液被加热至40℃持续14小时，然后在2小时内冷却至室温。晶体经过滤，乙醇(2ml)洗涤，然后40℃下真空干燥47小时。干燥后获得0.7797g2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙二磺酸盐。

¹H(500MHz，DMSO-d₆)：14.74(1H，br s)，10.98(1H，s)，9.87(1H，brs)，8.27(1H，s)，8.00(1H，d)，7.89(2H，br m)，7.33(1H，dd)，7.03(1H，d)，4.33(2H，s)，4.00(2H，d)，3.65(2H，t)，3.39(2H，d)，3.14(2H，br q)，2.74(4H，s)。

晶体通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。衍射图显示下述d值(以埃给出)和相对强度：19.9(m)，18.1(w)，15.3(s)，13.2(vw)，11.3(m)，9.0(vw)，8.2(w)，8.0(w)，7.6(w)，7.4(w)，6.8(w)，6.6(m)，6.3(m)，6.0(w)，5.6(s)，5.4(m)，5.2(m)，5.1(m)，5.0(m)，4.85(m)，4.32(s)，4.24(m)，4.17(w)，4，12(s)，4.08(s)，3.90(w)，3.82(w)，3.66(w)，3.53(m)，3.35(m)，3.27(m)，

显著的d值(以埃给出)和相对强度是：15.3(s)，11.3(m)，5.6(s)，4.32(s)，4.12(s)，

相对强度(％rel.int.)较不可靠，使用下述定义代替数值：

s(强)：>55

m(中)：24-55

w(弱)：13-24

vw(非常弱)：<13

实施例4

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈磷酸盐

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈(0.5919g)悬浮于乙醇(5.9ml)和磷酸(0.1ml)中。溶液被加热至40℃持续14小时，然后在2小时内冷却至室温。晶体经过滤，乙醇(2ml)洗涤，然后40℃下真空干燥47小时。干燥后获得0.6666g2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈磷酸盐。

¹H(500MHz，DMSO-d₆)：14.78(1H，br s)，10.90(1H，s)，8.12(1H，s)，7.91(1H，s)，7.85(1H，br d)，7.81(1H，dd)，7.29(1H，dd)，7.01(1H，d)，3.60(4H，br t)，3.46(2H，s)，2.45(4H，br s)。

晶体通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。衍射图显示下述d值(以埃给出)和相对强度：15.2(m)，7.6(w)，5.1(w)，4.12(vw)，

显著的d值(以埃给出)和相对强度是：15.2(m)，7.6(w)，5.1(w)，

相对强度(％rel.int.)较不可靠，使用下述定义代替数值：

m(中)：>50

w(弱)：15-50

vw(非常弱)：<15

实施例5

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈延胡索酸盐

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈(0.5765g)悬浮于乙醇(5.7ml)和延胡索酸(0.1893g)中。溶液被加热至40℃持续14小时，然后在2小时内冷却至室温。晶体经过滤，乙醇(2ml)洗涤，然后40℃下真空干燥47小时。干燥后获得0.6316g2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈延胡索酸盐。

¹H(500MHz，DMSO-d₆)：14.78(1H，br s)，10.89(1H，s)，8.11(1H，brs)，7.91(1H，br s)，7.85(1H，br d)，7.80(1H，br dd)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，d)，6.63(2H，s)，3.59(4H，br t)，3.42(2H，s)，2.42(4H，br s)。

晶体通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。衍射图显示下述d值(以埃给出)和相对强度：19.8(w)，16.5(m)，15.3(w)，13.1(m)，12.7(m)，12.0(w)，10.5(w)，9.1(w)，7.6(w)，6.8(m)，6.5(w)，6.3(w)，6.2(w)，6.0(m)，5.6(w)，5.5(w)，5.2(w)，5.1(w)，4.94(w)，4.86(m)，4.71(w)，4.63(w)，4.55(m)，4.38(m)，4.23(w)，4.12(w)，3.58(m)，3.40(m)，3.26(s)，

显著的d值(以埃给出)和相对强度是：16.5(m)，13.1(m)，12.7(m)，6.8(m)，

相对强度(％rel.int.)较不可靠，使用下述定义代替数值：

s(强)：>75

m(中)：33-75

w(弱)：<33

实施例6

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈马来酸盐

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈(0.5473g)悬浮于乙醇(5.47ml)和马来酸(0.1719g)中。溶液被加热至40℃持续14小时，然后在2小时内冷却至室温。晶体经过滤，乙醇(2ml)洗涤，然后40℃下真空干燥47小时。干燥后获得0.5902g2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈马来酸盐。

¹H(500MHz，DMSO-d₆)：14.75(1H，br s)，10.94(1H，s)，8.19(1H，s)，7.96(1H，s)，7.88(1H，br d)，7.83(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.02(1H，d)，6.11(2H，s)，3.93(2H，br s)，3.72(4H，br s)，2.89(4H，br s)。

晶体通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。衍射图显示下述d值(以埃给出)和相对强度：20.1(w)，18.5(m)，15.3(w)，12.7(s)，10.3(m)，10.0(m)，9.0(m)，7.9(vw)，7.6(w)，7.4(w)，6.8(s)，6.5(w)，6.3(m)，6.1(m)，5.6(w)，5.3(w)，5.2(w)，4.78(m)，4.67(m)，4.58(s)，4.46(m)，4.36(m)，4.23(m)，3.98(w)，3.79(m)，3.14(w)，3.05(m)，

显著的d值(以埃给出)和相对强度是：12.7(s)，6.8(s)，6.1(m)，4.58(s)，

相对强度(％rel.int.)较不可靠，使用下述定义代替数值：

s(强)：>50

m(中)：14-50

w(弱)：4-14

vw(非常弱)：<4

结晶的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈盐使用X射线粉末衍射(XRPD)分析，如下所述：

从结晶盐的衍射图中提取出根据Bragg公式计算的d值所鉴定的峰以及强度。仅列出了最特征、显著、不同和/或可重现的主峰，但可以使用常规方法从衍射图中提取其它峰。这些可重现的且在误差限制内的主峰的存在是足以确定所述结晶盐存在的最主要条件。

X射线衍射分析使用PANalytical X’Pert Pro MPD衍射仪从1至40°2θ进行64分钟，使用或不使用内标参考。2θ角根据标准值校正，随后计算入d值(距离值)。d值可以在最终给出的小数位上±2范围内变化。根据标准方法进行样品制备，例如Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography(结晶学原理)，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry(X射线粉末衍射学介绍)，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography(化学结晶学)，ClarendonPress，London或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-ray DiffractionProcedures(X射线衍射方法)，John Wiley and Sons，New York中描述的那些方法。

药理学

测定GSK3β闪烁迫近分析中的ATP竞争

GSK3β闪烁迫近分析

竞争实验在透明底微孔滴定板(Wallac，Finland)中进行，两次重复，使用10种不同浓度的抑制剂。生物素酰化的肽底物，生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO₃H₂)-Pro-Gln-Leu(阿斯利康，Lund)，以1μM的终浓度添加至分析缓冲液中，所述分析缓冲液含有1mU重组人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)，pH 7.0、0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇(β-mercaptorethanol)、0.004％Brij 35(天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl。添加0.04μCi[γ-³³P]ATP(Amersham，UK)和未标记ATP(终浓度为1μM，分析体积为25μl)而启动反应。室温温育20分钟后，通过添加25μl终止溶液来终止各反应，所述终止溶液含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg链霉抗生物素涂布的闪烁迫近分析(SPA)珠(Amersham，UK)。6小时后，在液体闪烁计数器中测定放射活性(1450MicroBeta Trilux，Wallac)。通过使用GraphPad Prism，USA的非线性回归来分析抑制曲线。用以计算各化合物的抑制常数(K_i)的ATP对GSK3β的K_m值为20μM。

使用了下述缩写：

MOPS 吗啉丙磺酸

EDTA 乙二胺四乙酸

BSA 牛血清白蛋白

ATP 三磷酸腺苷

SPA 闪烁迫近分析

GSK3 糖原合成酶激酶 3

结果

本发明的新盐，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐的Ki值是0.001nM至300nM。

吸湿性

动态蒸气吸收分析(DVS)

本研究使用动态蒸气吸收装置(DVS，Surface Measurement Systems，London UK)进行。所述装置包括安装在温度控制箱内的Cahn微平衡。所有实验在25℃下进行。使用DVS表征不同相对湿度(RH)下的吸湿量(％w/w)。样品(5-10mg)直接称入DSV样品杯，并暴露于不同的相对湿度。

结果

从上述结果明显看出，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈的甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐表现出比其盐酸盐低得多的吸湿性，因此更适合制备药物制剂。

Claims

1.式(I)化合物的药学上可接受的盐

其是甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐或马来酸盐。

2.权利要求1的药学上可接受的盐，其是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈甲磺酸盐。

3.权利要求2的盐，其特征在于X射线粉末衍射d值和相对强度12.7(vs)，6.4(s)，4.53(m)，4.09(s)和3.33(s)

4.权利要求1至3任一项的盐，其基本上是结晶形式。

5.权利要求1的药学上可接受的盐，其是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙磺酸盐。

6.权利要求5的盐，其特征在于X射线粉末衍射d值和相对强度12.6(s)，6.3(m)，4.47(m)，4.16(s)，4.12(s)和3.41(s)

7.权利要求1、5至6任一项的盐，其基本上是结晶形式。

8.权利要求1的药学上可接受的盐，其是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙二磺酸盐。

9.权利要求8的盐，其特征在于X射线粉末衍射d值和相对强度15.3(s)，11.3(m)，5.6(s)，4.32(s)，4.12(s)和4.08(s)

10.权利要求1、8至9任一项的盐，其基本上是结晶形式。

11.权利要求1的药学上可接受的盐，其是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈磷酸盐。

12.权利要求11的盐，其特征在于X射线粉末衍射d值和相对强度15.2(m)，7.6(w)，5.1(w)和4.12(vw)

13.权利要求1、11至12任一项的盐，其基本上是结晶形式。

14.权利要求1的药学上可接受的盐，其是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈延胡索酸盐。

15.权利要求14的盐，其特征在于X射线粉末衍射d值和相对强度16.5(m)，13.1(m)，12.7(m)，6.8(m)和3.26(s)

16.权利要求1、14至15任一项的盐，其基本上是结晶形式。

17.权利要求1的药学上可接受的盐，其是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈马来酸盐。

18.权利要求17的盐，其特征在于X射线粉末衍射d值和相对强度12.7(s)，6.8(s)，6.1(m)，4.58(s)和3.05(m)

19.权利要求1、17至18任一项的盐，其基本上是结晶形式。

20.一种制备权利要求1至4任一项的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈甲磺酸盐的方法，其包括使2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈与甲磺酸在溶剂中反应。

21.一种制备权利要求1、5至7任一项的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙磺酸盐的方法，其包括使2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈与乙磺酸在溶剂中反应。

22.一种制备权利要求1、8至10任一项的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈乙二磺酸盐的方法，其包括使2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈与1，2-乙二磺酸在溶剂中反应。

23.一种制备权利要求1、11至13任一项的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈磷酸盐的方法，其包括使2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈与磷酸在溶剂中反应。

24.一种制备权利要求1、14至16任一项的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈延胡索酸盐的方法，其包括使2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈与延胡索酸在溶剂中反应。

25.一种制备权利要求17至19任一项的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈马来酸盐的方法，其包括使2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-腈与马来酸在溶剂中反应。

26.权利要求20-25任一项的方法，其中所使用的溶剂选自醚、醇、酮、乙酸酯或有机酸或水或其混合物。

27.权利要求26的方法，其中所述溶剂是1，4-二噁烷、二乙醚、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、异丁基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、水或其混合物。

28.权利要求27的方法，其中所述溶剂是乙醇、水、或者乙醇和水的混合物。

29.权利要求20至28任一项的方法，其中所述方法在-5℃至+100℃的温度下进行。

30.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1-19任一项的盐，所述盐任选与稀释剂、赋形剂或惰性载体结合。

31.权利要求1至19任一项所限定的盐，其用于治疗。

32.权利要求1至19任一项的盐在制备用于预防和/或治疗糖原合成酶激酶-3相关病症的药物中的用途。

33.权利要求1至19任一项的盐在制备用于预防和/或治疗认知障碍的药物中的用途。

34.权利要求33的用途，其中所述认知障碍是痴呆、精神分裂症中的认知缺陷(CDS)、轻度的认知缺损(MCI)、年龄相关的记忆缺损(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)或非痴呆认知缺损(CIND)。

35.权利要求34的用途，其中所述疾病是精神分裂症中的认知缺陷。

36.权利要求34的用途，其中所述痴呆与神经原纤维缠结病理有关。

37.权利要求34的用途，其中所述痴呆是额颞叶痴呆(FTD)、帕金森型额颞叶痴呆(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、Pick’s病、Niemann-Pick’s病、皮质基底变性、外伤性脑损伤(TBI)或拳击员痴呆。

38.权利要求34的用途，其中所述痴呆是阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森氏病(PD)、脑炎后的帕金森综合征、Lewy体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、Creuztfeld-Jacob’s病或阮病毒疾病。

39.权利要求38的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。

40.权利要求39的用途，其中所述用途是延缓阿尔茨海默氏病的疾病进程。

41.权利要求1至19任一项限定的盐在制备用于预防和/或治疗注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)或情感障碍的药物中的用途。

42.权利要求41的用途，其中所述情感障碍是包括急性躁狂症、双相性抑郁症、双相性维持的双相性精神障碍；包括抑郁症、重度抑郁症、情绪稳定化在内的重度抑郁障碍(MDD)；包括精神分裂症或心境恶劣在内的情感分裂性精神障碍。

43.权利要求1至19任一项限定的盐在制备用于预防和/或治疗I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病变、秃发症或炎性疾病的药物中的用途。

44.权利要求1至19任一项限定的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物的骨相关疾病或病症的药物中的用途。

45.权利要求1至19任一项限定的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物的骨质疏松症的药物中的用途。

46.权利要求1至19任一项描述的化合物在制备用于增加哺乳动物的骨生成的药物中的用途。

47.权利要求1至19任一项描述的化合物在制备用于增加哺乳动物的网状骨质骨生成和/或新骨生成的药物中的用途。

48.权利要求1至19任一项描述的化合物在制备用于增加哺乳动物的骨矿物质密度的药物中的用途。

49.权利要求1至19任一项描述的化合物在制备用于减少哺乳动物的骨折发生率的药物中的用途。

50.权利要求1至19任一项描述的化合物在制备用于增强哺乳动物的骨折愈合的药物中的用途。

51.权利要求44至50任一项的用途，其中所述哺乳动物是人。

52.权利要求44至50任一项的用途，其中所述哺乳动物是动物。

53.一种预防和/或治疗糖原合成酶激酶-3相关病症的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所限定的盐，所述哺乳动物包括人。

54.一种预防和/或治疗认知障碍的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所限定的盐，所述哺乳动物包括人。

55.权利要求54的方法，其中所述认知障碍是痴呆、精神分裂症中的认知缺陷(CDS)、轻度的认知缺损(MCI)、年龄相关的记忆缺损(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)或非痴呆认知缺损(CIND)。

56.权利要求55的方法，其中所述疾病是精神分裂症中的认知缺陷。

57.权利要求55的方法，其中所述痴呆与神经原纤维缠结病理有关。

58.权利要求55的方法，其中所述痴呆是额颞叶痴呆(FTD)、帕金森型额颞叶痴呆(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、Pick’s病、Niemann-Pick’s病、皮质基底变性、外伤性脑损伤(TBI)或拳击员痴呆。

59.权利要求55的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森氏病(PD)、脑炎后的帕金森综合征、Lewy体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、Creuztfeld-Jacob’s病或阮病毒疾病。

60.权利要求59的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。

61.权利要求60的方法，其中所述治疗是延缓阿尔茨海默氏病的疾病进程。

62.一种预防和/或治疗注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)或情感障碍的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所限定的盐，所述哺乳动物包括人。

63.权利要求62的方法，其中所述情感障碍是包括急性躁狂症、双相性抑郁症、双相性维持的双相性精神障碍；包括抑郁症、重度抑郁症、情绪稳定化在内的重度抑郁障碍(MDD)；包括精神分裂症或心境恶劣在内的情感分裂性精神障碍。

64.一种预防和/或治疗I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病变、秃发症或炎性疾病的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所限定的盐，所述哺乳动物包括人。

65.一种预防和/或治疗骨相关疾病或病症的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所限定的盐。

66.一种预防和/或治疗骨质疏松症的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所限定的化合物。

67.一种增加骨生成的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所描述的化合物。

68.一种增加网状骨质骨生成和/或新骨生成的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所描述的化合物。

69.一种增加骨矿物质密度的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所描述的化合物。

70.一种减少骨折发生率的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所描述的化合物。

71.一种增强骨折愈合的方法，其包括为需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至19任一项所描述的化合物。

72.权利要求53至71任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。

73.权利要求53至71任一项的方法，其中所述哺乳动物是动物。