RU2415137C2 - Цитратная соль производного индола, способ ее получения, ее применение и фармацевтическая композиция на ее основе - Google Patents

Цитратная соль производного индола, способ ее получения, ее применение и фармацевтическая композиция на ее основе Download PDF

Info

Publication number
RU2415137C2
RU2415137C2 RU2008131906/04A RU2008131906A RU2415137C2 RU 2415137 C2 RU2415137 C2 RU 2415137C2 RU 2008131906/04 A RU2008131906/04 A RU 2008131906/04A RU 2008131906 A RU2008131906 A RU 2008131906A RU 2415137 C2 RU2415137 C2 RU 2415137C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disease
dementia
indole
hydroxy
salt
Prior art date
Application number
RU2008131906/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008131906A (ru
Inventor
Анна-Лена БЕРГ (SE)
Анна-Лена Берг
Рэтан БХЭТ (SE)
Рэтан БХЭТ
Тесфаи СЕБХАТУ (SE)
Тесфаи СЕБХАТУ
Эрика СТОХЛЕ (SE)
Эрика СТОХЛЕ
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2008131906A publication Critical patent/RU2008131906A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2415137C2 publication Critical patent/RU2415137C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтически приемлемой соли, 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрилцитрату, способу ее получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанную соль, и к применению указанной активной соли в терапии, в частности, при состояниях и расстройствах, связанных с GSK3. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтически приемлемой соли, 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрилцитрату, к способу ее получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанную соль, и к применению указанной активной соли в терапии.
Предшествующий уровень техники
2-Гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрил в виде свободного основания и солянокислой соли описан в WO 03/082853. Данное соединение является полезным, поскольку обладает фармакологической активностью, демонстрируя ингибирующий эффект в отношении GSK3 (WO 03/082853). Данное соединение можно применять для лечения болезни Альцгеймера, деменций, хронических и острых нейродегенеративных заболеваний, биполярных расстройств, шизофрении, диабета, потери волос, расстройств, связанных с костной тканью, и всех перечисленных расстройств, описанных в WO 03/082853, включенной в данное описание изобретения посредством ссылки.
Киназа гликогенсинтазы 3 (GSK3) представляет собой сериновую/треониновую протеинкиназу, состоящую из двух изоформ (α и β), которые кодируются разными генами, но являются высоко гомологичными в пределах каталитического домена. GSK3 интенсивно экспрессируется в центральной и периферической нервной системе. GSK3 фосфорилирует несколько субстратов, включая тау-белок, β-катенин, гликогенсинтазу, пируватдегидрогеназу и фактор нициации элонгации 2b (elF2b). Инсулин и факторы роста активируют протеинкиназу В, которая фосфорилирует GSK3 по 9-му остатку серина и инактивирует ее.
Болезнь Альцгеймера (AD), деменции и тау-патии.
Для AD характерно снижение когнитивной способности, холинергическая дисфункция и гибель нейронов, нейрофибриллярные клубки и сенильные бляшки, состоящие из β-амилоидных отложений. Последовательность этих явлений при AD неясна, но считается, что они связаны между собой. Киназа гликогенсинтазы 3β (GSK3β) или тау-фосфорилирующая киназа селективно фосфорилирует ассоциированный с микротрубочками тау-белок в нейронах в участках, которые являются гиперфосфорилированными в мозге при AD. Гиперфосфорилированный тау-белок обладает сниженной афинностью по отношению к микротрубочкам и накапливается в виде спаренных спиральных филаментов, которые являются главным компонентом, составляющим нейрофибриллярные клубки и нейропильные нити в мозге при AD. Это приводит к деполимеризации микротрубочек, что ведет к отмиранию аксонов и дистрофии невритов. Нейрофибриллярные клубки постоянно обнаруживают при таких заболеваниях, как AD, боковой амиотрофический склероз, гуамский комплекс паркинсонизм-деменция, корково-базальная дегенерация, деменция боксеров и травма головы, синдром Дауна, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Ниманна-Пика и болезнь Пика. Добавление β-амилоида к первичным культурам гиппокампа приводит к гиперфосфорилированию тау-белка и к состоянию, подобному спаренным спиральным филаментам, через индукцию активности GSK3β, с последующим нарушением аксонного транспорта и гибелью нейронов (Imahori and Uchida, J. Biochem 121:179-188, 1997). GSK3β предпочтительно маркирует нейрофибриллярные клубки, и, как показано, активна в нейронах предшественников клубков в мозге при AD. Уровни белка GSK3β также повышены на 50% в ткани мозга пациентов с AD. Более того, GSK3β фосфорилирует пируватдегидрогеназу, ключевой фермент гликолитического пути метаболизма и препятствует превращению пирувата в ацетил-КоА (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). Ацетил-КоА является ключевым в синтезе ацетилхолина, нейромедиатора с когнитивными функциями. Накопление β-амилоида является ранним событием при AD. GSK-Tg-мыши демонстрируют повышенные уровни β-амилоида в мозге. Также PDAPP-мыши, которых кормили литием, демонстрировали пониженные уровни β-амилоида в гиппокампе и уменьшенную площадь амилоидных бляшек (Su et al., Biochemistry 2004, 43:6899-6908). Таким образом, ингибирование GSK3β может оказывать полезные эффекты на развитие, а также на когнитивные дефициты, ассоциированные с болезнью Альцгеймера и с другими вышеупомянутыми заболеваниями.
Хронические и острые нейродегенеративные заболевания Было показано, что опосредованная фактором роста активация PI3K/Akt-пути играет ключевую роль в выживании нейронов. Активация данного пути приводит к ингибированию GSK3β. Последние исследования (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) показывают, что активность GSK3β возрастает в клеточной и животной моделях нейродегенерации, таких как церебральная ишемия или после депривации факторов роста. Например, фосфорилирование активного участка было повышено в нейронах, подверженных апоптозу, типу клеточной гибели, который обычно считают встречающимся при хронических и острых дегенеративных заболеваниях, таких как когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона и ВИЧ-деменция; при травматическом повреждении головного мозга и при ишемическом инсульте. Литий оказывал нейропротективный эффект в ингибировании апоптоза в клетках и в мозге в дозах, приводящих к ингибированию GSK3β. Таким образом, ингибиторы GSK3β могут быть полезны в ослаблении течения нейродегенеративных заболеваний.
Биполярные расстройства (BD)
Биполярные расстройства характеризуются маниакальными эпизодами и депрессивными эпизодами. Для лечения BD применяли литий на основании его эффектов на стабилизацию настроения. Недостатком лития является узкое терапевтическое окно и опасность передозировки, что может привести к интоксикации литием. Обнаружение того факта, что литий в терапевтических концентрациях ингибирует GSK3, увеличивает возможность того, что данный фермент представляет собой ключевую мишень действия лития в мозге (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93:8455- 8459,1996; Gould et al., Neuropsychopharmacology, 1:32-8, 2004). Было показано, что ингибитор GSK3 сокращает время уменьшения подвижности в тесте принудительного плавания, модели для оценки депрессивного поведения (O'Brien et al., J. Neurosci 2004, 24:66791-6798). GSK3 ассоциирован с полиморфизмом, обнаруженным при биполярном расстройстве II типа (Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006; 5 3(1):51-6). Таким образом, ингибирование GSK3 может быть терапевтически полезно при лечении BD, а также у пациентов с AD, имеющих аффективные расстройства.
Шизофрения
Собранные данные подразумевают вовлечение аномальной активности GSK3 в расстройства настроения и шизофрению. GSK3 вовлечен в каскады передачи сигналов многих клеточных процессов, особенно в процессе развития нейронов. Kozlovsky et al. (Am. J. Psychiatry 2000 May; 157(5):831-3) обнаружили, что уровни GSK3β у пациентов с шизофренией были на 41% ниже, чем у субъектов, взятых для сравнения. Данное исследование показывает, что шизофрения включает в себя патологию развития нейронов и что аномальная регуляция GSK3 может играть свою роль в шизофрении. Более того, сообщалось о пониженных уровнях β-катенина у пациентов, обнаруживающих шизофрению (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)). Атипичные нейролептики, такие как оланзапин, клозапин, кветиапин и зипразидон, ингибируют GSK3 путем усиления фосфорилирования ser9, что позволяет предположить, что нейролептики могут оказывать свои полезные эффекты через ингибирование GSK (Rosborough et al., Int J. Neuropsychopharmacol, 4:1-13 2006).
Диабет
Инсулин стимулирует синтез гликогена в скелетных мышцах через дефосфорилирование и, таким образом, активацию гликогенсинтазы. В состоянии покоя GSK3 фосфорилирует и инактивирует гликогенсинтазу через дефосфорилирование. Белок GSK3 также сверхэкспрессируется в мышцах пациентов с сахарным диабетом II типа (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2):263-71). Ингибирование GSK3 повышает активность гликогенсинтазы, снижая, таким образом, уровни глюкозы путем ее превращения в гликоген. В моделях сахарного диабета на животных ингибиторы GSK3 снижают уровни глюкозы в плазме на величину вплоть до 50% (Cline et al., Diabetes, 2002, 51:2903-2910; Ring et at., Diabetes 2003, 52:588-595). Ингибирование GSK3, таким образом, может быть терапевтически полезно в лечении сахарного диабета I и II типа и диабетической невропатии.
Алопеция
GSK3 фосфорилирует и расщепляет β-катенин. β-Катенин является эффектором метаболического пути синтеза кератонина. Стабилизация β-катенина может привести к усиленному росту волос. У мышей, экспрессирующих β-катенин, стабилизированный посредством мутации по сайтам, фосфорилируемым GSK3, происходит процесс, аналогичный морфогенезу волос de novo (Gat et al., Cell 1998 Nov 25; 95 (5):605-14)). Новые фолликулы образовывали сальные железы и кожные сосочки, обычно создаваемые только в эмбриогенезе. Таким образом, ингибирование GSK3 может обеспечить лечение алопеции.
Расстройства и состояния, связанные с костной тканью
Ингибиторы GSK3 можно применять для лечения расстройств, связанных с костной тканью, или других состояний, предполагающих необходимость в новом и усиленном образовании костей. Реструктурирование скелета является непрерывным процессом, контролируемым системными гормонами, такими как паратиреоидный гормон (РТН), местными факторами (например, простагландином Е2), цитокинами и другими биологически активными веществами. Особую важность имеют два типа клеток: остеобласты (ответственные за образование кости) и остеокласты (ответственные за резорбцию кости). Для поддержания нормального костного метаболизма эти два типа клеток взаимодействуют через RANK, RANK-лиганд и остеопротегериновую регуляторную систему (Bell NH, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102).
Остеопороз представляет собой скелетное расстройство, при котором пониженная костная масса и повреждение костной микроархитектуры ведут к повышенной хрупкости костей и риску переломов. Двумя основными стратегиями лечения остеопороза является либо ингибирование резорбции кости, либо стимулирование образования кости. Большинство современных лекарственных средств для лечения остеопороза, представленных на рынке, воздействуют на увеличение костной массы посредством ингибирования остеокластной костной резорбции. Признано, что лекарственное средство, способное усиливать образование кости, имело бы огромное значение для лечения остеопороза, а также могло бы улучшать срастание переломов у пациентов.
Применение ингибиторов GSK3 при первичном и вторичном остеопорозе, где первичный остеопороз включает постменопаузальный остеопороз и сенильный остеопороз как у мужчин, так и у женщин, а вторичный остеопороз включает кортизон-индуцированный остеопороз, а также любой другой вид индуцированного вторичного остеопороза. В дополнение к этому, ингибиторы GSK3 можно также применять в лечении миеломы. Для лечения этих состояний ингибиторы GSK3 можно вводить местно или системно в различных по препаратам режимах.
Воспалительные заболевания
Обнаружение того факта, что ингибиторы GSK3 оказывают противовоспалительные эффекты, поднимает вопрос о возможности применения ингибиторов GSK3 для терапевтического воздействия на воспалительные заболевания (Martin et al., Nat Immunol 2005, 6:777-784; обзор в Jope et al., Neurochem Res 2006, Aug 30). Воспаление является общим признаком большого числа состояний, включая болезнь Альцгеймера и расстройства настроения.
Подробное описание изобретения
Целью данного изобретения являлось предложение соли соединения 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила (соединение (I)), а именно 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата,
Figure 00000001
обладающей селективным ингибирующим эффектом в отношении GSK3, хорошей биологической доступностью, хорошей растворимостью и низкой гигроскопичностью, что делает ее подходящей для включения в состав фармацевтических композиций.
Неожиданно было обнаружено, что цитратная соль соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению демонстрирует улучшенную химическую устойчивость по сравнению с солянокислой солью 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила, полученной, как описано в WO 03/082853, что делает ее особенно подходящей для включения в состав фармацевтических композиций.
При приготовлении фармацевтических композиций важно, чтобы фармацевтически приемлемое соединение (активное лекарственное соединение) было в форме, в которой с ним удобно обращаться и которую удобно обрабатывать. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного способа изготовления, но также и с точки зрения последующего изготовления фармацевтических композиций, содержащих активное лекарственное средство.
Химическая устойчивость, устойчивость в твердом состоянии и срок хранения активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное соединение и содержащие его препараты должны иметь возможность эффективного хранения в течение значительных периодов времени без демонстрации значительного изменения физико-химических характеристик активного компонента, например химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости.
Термин «химическая устойчивость» означает, что соединение можно хранить в изолированной форме или в форме композиции, где оно будет предоставлено в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и адъювантами (например, в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула и так далее), в обычных условиях хранения без химического разрушения или распада или с небольшой степенью разрушения или распада.
Таким образом, при изготовлении коммерчески жизнеспособных и фармацевтически приемлемых композиций важно предлагать, где это возможно, лекарственное соединение в по существу кристаллической или стабильной форме.
При использовании в данной заявке «по существу кристаллический» означает по меньшей мере примерно на 50% кристаллический и в интервале до 100% кристаллического. Согласно настоящему изобретению предложен 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила цитрат в форме, которая является по меньшей мере примерно на 50% кристаллической, по меньшей мере примерно на 60% кристаллической, по меньшей мере примерно на 70% кристаллической, по меньшей мере примерно на 80% кристаллической, по меньшей мере примерно на 90% кристаллической, по меньшей мере примерно на 95% кристаллической, по меньшей мере примерно на 98% кристаллической или примерно на 100% кристаллической.
Фармацевтические композиции
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие цитратную соль соединения (I), 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила, для применения в предупреждении и/или лечении состояний, ассоциированных с киназой-3 гликогенсинтазы.
Композиция может быть представлена в форме, подходящей для перорального введения, например в виде таблетки, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора или суспензии, для местного введения в полость тела или полость кости, например в виде стерильного раствора или суспензии для инъекций.
В общем случае вышеуказанная композиция может быть приготовлена согласно стандартным способам с использованием фармацевтических носителей или разбавителей. Подходящие суточные дозы соли соединения формулы (I) при лечении млекопитающего, включая человека, составляют приблизительно 0,01-250 мг/кг массы тела при пероральном введении и приблизительно 0,001-250 мг/кг массы тела при парентеральном введении. Типичная суточная доза активных ингредиентов варьируется в широком диапазоне, и будет зависеть от различных факторов, таких как обоснованные показания, способ введения, возраст, масса и пол пациента, и может быть определена врачом.
Для применения в ветеринарии количества разных компонентов, дозированная форма и доза лекарственного средства могут варьироваться и будут зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальные потребности животного, получающего лечение.
Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) можно применять саму по себе, но обычно ее вводят в форме фармацевтической композиции, где соль соединения формулы (I) (активный ингредиент) находится вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция может содержать от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), например от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, все проценты по массе основаны на массе конечной композиции.
Разбавитель или инертный носитель включает воду, водный полиэтиленгликоль, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар (такой как лактоза), пектин, декстрин, крахмал, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия или масло какао.
Композиция по изобретению может быть представлена в виде таблетки или инъекционной формы. Таблетка может дополнительно содержать разрыхлитель и/или может иметь оболочку (например, энтеросолюбильное покрытие или быть покрытым агентом для покрытия, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза).
Кроме того, в изобретении предложен способ приготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), как определено выше в данной заявке, с фармацевтически приемлемым разбавителем или инертным носителем.
Примером фармацевтической композиции по изобретению является раствор для инъекций, содержащий соединение по изобретению или фармацевтически приемлемую соль, как определено выше в данной заявке, и стерильную воду, и, если необходимо, либо гидроксид натрия, либо соляную кислоту для доведения значения рН конечной композиции до примерно рН 5, и возможно поверхностно-активное вещество для облегчения растворения.
Примером подходящей композиции является жидкий раствор, содержащий 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрат в количестве 5,0% мг/мл, растворенный в чистой воде до 100%.
Варианты медицинского применения
Неожиданно было обнаружено, что новый 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрат, описанный в настоящем изобретении, хорошо подходит для ингибирования киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3). Соответственно, ожидается, что указанное соединение по настоящему изобретению будет полезно в предупреждении и/или лечении состояний, ассоциированных с активностью киназы-3 гликогенсинтазы, то есть данное соединение можно применять для получения ингибирующего эффекта в отношении GSK3 у млекопитающих, включая человека, нуждающихся в таком предупреждении и/или лечении.
GSK3 интенсивно экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и в других тканях. Таким образом, ожидается, что соединение по изобретению будет вполне пригодным для предупреждения и/или лечения состояний, ассоциированных с киназой-3 гликогенсинтазы в центральной и периферической нервной системе. В частности, ожидается, что соединение по изобретению будет подходящим для предупреждения и/или лечения состояний, ассоциированных с когнитивными расстройствами, и предементных состояний, особенно деменции, болезни Альцгеймера (AD), когнитивного дефицита при шизофрении (CDS), умеренного когнитивного расстройства (MCI), возрастного ухудшения памяти (AAMI), возрастного снижения когнитивных способностей (ARCD) и когнитивного расстройства без деменции (CIND), заболеваний, ассоциированных с патологиями нейрофибриллярных клубков, фронтотемпоральной деменции (FTD), фронтотемпоральной деменции паркинсоновского типа (FTDP), прогрессирующего супрануклеапрного паралича (PSP), болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, кортикобазальной дегенерации (CBD), травматического повреждения мозга (TBI) и деменции боксеров.
Одно воплощение настоящего изобретения относится к предупреждению и/или лечению болезни Альцгеймера, особенно к применению в замедлении развития заболевания при болезни Альцгеймера.
Другие состояния выбраны из группы, состоящей из синдрома Дауна, сосудистой деменции, болезни Паркинсона (PD), постэнцефалитического паркинсонизма, деменции с тельцами Леви, ВИЧ-деменции, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), заболеваний двигательных нейронов (MND), болезни Крейтцфельдта-Якоба и прионных заболеваний.
Другие состояния выбраны из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания (ADD), синдрома расстройства внимания и гиперактивности (ADHD) и аффективных расстройств, где аффективные расстройства представляют собой биполярные расстройства, включающие острую манию, биполярную депрессию, поддержание при биполярном расстройстве; большие депрессивные расстройства (MDD), включающие депрессию, большую депрессию, стабилизацию настроения, шизоаффективные расстройства, включающие шизофрению, и дистимию.
Другие состояния выбраны из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, диабетической нефропатии, алопеции и воспалительных заболеваний.
Еще одно воплощение данного изобретения относится к предупреждению и/или лечению расстройств, связанных с костной тканью, у млекопитающих.
Другой аспект данного изобретения направлен на применение 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата для предупреждения и/или лечения остеопороза у млекопитающих.
Еще один аспект данного изобретения направлен на применение 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата для ускорения и/или усиления остеогенеза у млекопитающих.
Еще один аспект данного изобретения направлен на применение 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила цитрата для увеличения минеральной плотности костей у млекопитающих.
Другой аспект данного изобретения направлен на применение 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата для снижения доли переломов и/или увеличения доли срастания переломов у млекопитающих.
Другой аспект данного изобретения направлен на применение 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата для усиления образования губчатого вещества костей и/или образования новых костей у млекопитающих.
Доза, требуемая для терапевтического или профилактического лечения конкретного заболевания или конкретного состояния, будет при необходимости варьироваться в зависимости от хозяина, получающего лечение, способа введения и тяжести заболевания или повреждения, которое лечат.
Настоящее изобретение также относится к применению 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила цитрата в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения состояний, ассоциированных с киназой-3 гликогенсинтазы.
В контексте настоящей заявки термин «терапия» также включает «предупреждение», если нет конкретных указаний на противоположное. Термин «терапевтический» и «терапевтически» следует понимать соответственно.
В изобретении также предложен способ лечения и/или предупреждения состояний, ассоциированных с киназой-3 гликогенсинтазы, включающий введение нуждающемуся в таком лечении и/или предупреждении млекопитающему, включая человека или животное, терапевтически эффективного количества 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата.
Способ получения соли
Получение соли соединения формулы (I), 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата, можно осуществить посредством смешивания 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила с лимонной кислотой в присутствии растворителя. Эквивалент лимонной кислоты можно варьировать между 1 и 3 молярными эквивалентами.
Взаимодействие можно проводить в растворителе. Подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир; или спирты, такие как метанол, этанол, пропанол; или кетоны, такие как ацетон, изобутилметилкетон; или ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат; или органические кислоты, такие как уксусная кислота; или их смеси, возможно, с использованием воды в качестве добавки. Подходящим является растворитель, который представляет собой смесь этанола и воды или уксусной кислоты.
Общий объем растворителей можно варьироваться между 1 (объем/масса) и 100 (объем/масса) объемными частями на массу исходного вещества, предпочтительно между 10 (объем/масса) и 45 (объем/масса) объемными частями на массу исходного вещества. Температура взаимодействия может быть в пределах между -30°С и +150°С, предпочтительно между -5°С и +100°С.
Чистое соединение формулы (I), 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрат, может быть получено посредством кристаллизации в присутствии или без добавок в подходящих растворителях с получением кристаллического твердого тела со степенью чистоты примерно 95% и предпочтительно примерно 98%.
Другим объектом изобретения является способ получения соли, как описано выше.
Рабочий пример
Следующие примеры будут описывать, но не ограничивать изобретение.
Пример 1
Цитратная соль 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила
2-Гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрил (5,14 кг, 15,4 моль) суспендировали в этаноле (54 л) при комнатной температуре. Суспензию нагревали до температуры внутри смеси 70°С и добавили раствор лимонной кислоты (3,424 кг, 17,82 моль) в воде (103 л), поддерживая внутреннюю температуру смеси выше 65°С. Смесь нагревали с обратным холодильником. После этого полученный раствор смешали с активированным углем (0,412 кг) и продолжали нагревание с обратным холодильником в течение 3,5 часов, после чего реакционную смесь фильтровали до прозрачности при температуре 83°С, затем охлаждали при комнатной температуре в течение 20 часов. После фильтрации осадок дважды промывали холодной смесью этанол/вода (6,9 л/13,7 л). После сушки в вакууме при температуре 50°С получали 6,648 кг, выход 82,2%, 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила цитрата со степенью чистоты по меньшей мере 98%. Содержание палладия составляло менее 1 млн-1 (частей на миллион), а содержание цинка составляло менее 10 ррm. 1Н ЯМР (d6-DMSO (d6-диметилсульфоксид), 400 МГц): δ 14.7 (br s, 1Н), 11.55 (s, 1H), 10.98 (s, 1Н), 8.31 (s, 1H), 8.08 (br d, J= 1,84 Гц, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.90 (br d, J=8,92Гц, 1H), 7.31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.02 (d, J= 8,0Гц), 4.28 (s, 2 H), 3.97 (m, 2 H), 3.94 (m, 2H), 3.35 (m, 9H), 3.32 (m, 2H) ppm. 13C ЯМР (d6-DMSO, 400 МГц) δ 168.9, 148.5, 142.7, 139.8, 137.5,126.4, 124.9, 124.8, 120.9, 119.4, 118.4, 113.3, 109.0, 101.6, 85.7, 63.1, 55.5, 50.3, 40.1, 39.9, 39.7, 39.2, 39.0, 38.8 ppm. MS (ES) m/z [M++1] 335.
Кристаллы анализировали посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD). Дифрактограмма формы А демонстрирует следующие d-значения, приведенные в ангстремах, и относительные интенсивности: 12,7(vs), 7,6(w), 6,8(vs), 6,3(s), 5,9(w), 5,7(m), 5,1(m), 4,87(w), 4,57(m), 4,38(s), 4,23(s), 4,16(w), 4,07(m), 3,80(w), 3,69(m), 3,65(w), 3,41(m), 3,37(w), 3,32(m), 3,17(m), 3,12(m), 2,88(w), 2,86(m), 2,78(w), 2,65(w), 2,50(w), 2,45(w).
Значимыми d-значениями, приведенными в ангстремах, и относительными показателями интенсивности являются: 12,7(vs), 6,8(vs), 6,3(s), 4,38(s), 4,23(s), 3,41 (m).
Кристалличность 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила цитрата анализировали с использованием дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), как описано ниже.
Пики, идентифицируемые по d-значениям, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям выбирали из дифрактограммы кристаллической цитратной соли. Ниже представлены только основные пики, которые являются наиболее характеристическими, значимыми, отчетливыми и/или воспроизводимыми, но с использованием общепринятых методик из дифрактограммы могут быть выбраны дополнительные пики. Наличие этих основных пиков, воспроизводимых и находящихся в границах предела ошибки, в большинстве случаев достаточно для подтверждения присутствия указанной кристаллической соли. Относительные интенсивности (отн. инт.) менее достоверны, и вместо численных значений используются следующие определения:
vs (очень интенсивный) >60% отн. инт.
s (интенсивный) 23-60% отн. инт.
m (умеренный) 9-23% отн. инт.
w (слабый) 4-9% отн. инт.
vw (очень слабый) <4% отн. инт.
Анализы дифракции рентгеновских лучей проводили с использованием дифрактометра PANalytical X'Pert Pro MPD в течение 64 минут от 1 до 40° 2θ с внутренним стандартным эталоном и без него. Углы 2θ корректировались с учетом стандартных значений, после чего осуществляли расчеты d-значений (значения расстояний). d-Значения могут варьироваться в последнем десятичном разряде в пределах ±2. Подготовку образца осуществляли согласно стандартным методикам, например описанным в Giacovazzo, С. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London or Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.
Фармакология
Определение конкурентоспособности ATP в анализе сцинтилляционной близости GSK3β
Анализ сцинтилляционной близости GSK3β
Эксперименты по определению конкурирования проводили в двух параллелях с 10 разными концентрациями ингибитора в микротитровальных планшетах с прозрачным дном (Wallac, Finland). Биотинилированный пептидный субстрат, Биотин-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), добавляли в конечной концентрации 1 мкМ к анализируемому буферу, содержащему 1 мЕд рекомбинантного человеческого белка GSK3β (Dundee University, UK), 12 мМ морфолинпропансульфоновой кислоты (MOPS), рН 7,0, 0,3 мМ ЭДТА, 0,01% β-меркаптоэтанола, 0,004% Brij 35 (природный детергент), 0,5% глицерина и 0,5 мкг BSA/25 мкл. Взаимодействие инициировали посредством добавления 0,04 µCi [γ-33Р]АТР (Amersham, UK) и немеченого АТР в конечной концентрации 1 мкМ и анализируемом объеме 25 мкл. После инкубации в течение 20 минут при комнатной температуре каждую реакцию останавливали посредством добавления 25 мкл стоп-раствора, содержащего 5 мМ ЭДТА, 50 мкМ АТР, 0,1% Triton Х-100 и 0,25 мг покрытых стрептавидином гранул для анализа сцинтилляционной близости (SPA) (Amersham, UK). Через 6 часов в жидкостном сцинтилляционном счетчике (1450 MicroBeta Trilux, Wallac) определяли радиоактивность. Кривые ингибирования анализировали посредством нелинейной регрессии, используя GraphPad Prism, USA. Значение Km АТР для GSK3β, используемое для расчета констант ингибирования (Ki) соединения, составляло 20 мкМ.
Использовали следующие сокращения:
MOPS Морфолинпропансульфоновая кислота
EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота
BSA Бычий сывороточный альбумин
АТР Аденозинтрифосфат
SPA Анализ сцинтилляционной близости
GSK3 Киназа-3 гликогенсинтазы
Результаты
Значение Ki, для 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрилцитрата по настоящему изобретению находится в диапазоне от 0,001 нМ до 300 нМ.
Химическая стабильность
Гигроскопичность
Анализ динамики сорбции пара (DVS)
Исследования проводили, используя аппарат для изучения динамики сорбции пара Dynamic Vapour Sorption Apparatus (DVS, Surface Measurement Systems, London UK). Аппарат состоит из микровесов Cahn, помещенных в камеру с контролируемой температурой. Все эксперименты проводили при температуре 25°С. DVS использовали для определения поглощения влаги (мас./мас.%) при различных значениях относительной влажности (RH). Образцы (5-10 мг) взвешивали непосредственно в чашке для образцов DSV и подвергли воздействию различных значений относительной влажности.
Результаты
Образец Значения относительной влажности (RH)
  40% 60% 80%
HCl 8,7 11,5 13,0
Цитрат 7,1 7,6 8,0
Из вышеприведенных результатов ясно, что цитратная соль 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила демонстрирует более низкую гигроскопичность, чем его солянокислая соль, и, таким образом, больше пригодна для приготовления фармацевтических композиций.
Стабильность раствора
Готовили изотонические растворы цитратной и солянокислой соли 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила (0,1 г/мл) соответственно, содержащие аскорбиновую кислоту (0,5% (масса/объем)), доводили до рН 2 и 4 с помощью HCl (2 М) и NaOH (2 М) и хранили в течение четырех недель при температуре между 4 и 8°С.
Метод анализа
HPLC НР1100
Колонка Symmetry С18, 5 мкм, 3,9×150 мм
Время остановки 5 минут
Длина волны 361 нм
Объем инъекции 10 мкл
Поток 1 мл/мин
Подвижная фаза 0,05 М фосфатный буфер
рН 3: ацетонитрил : фосфатный буфер (80:20)
Результаты
В результате анализа было показано, что солянокислая соль 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила разрушалась приблизительно на 10%, в то время как цитратная соль 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-5-карбонитрила оказалась стабильной, и для нее было продемонстрировано отсутствие продуктов разрушения.
Фотоустойчивость нерасфасованного вещества
Светостабильность свободного основания и соответствующей солянокислой соли и цитратной соли 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила исследовали в камере Suntest CPS+. Экспозиция составляла 250 Вт·ч/м2 и 1,2 млн лк·ч в течение 29 часов.
Результаты
Время облучения (часы) HCl Цитрат Свободное основание
0 97,5 99,0 96,6
29 контрольных образцов (хранили в темноте) 97,7 99,1 96,1
29 89,0 98,1 83,8
Из приведенных выше результатов ясно, что цитратная соль 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила демонстрирует гораздо более высокую фотостабильность, чем и его солянокислая соль, и его свободное основание, и, таким образом, более пригодна для приготовления фармацевтических композиций.
Заключение
Из сравнения свободного основания, солянокислой и цитратной солей 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила становится ясно, что его цитратная соль более устойчива в отношении деструкции по сравнению с солянокислой солью и, таким образом, более пригодна для приготовления фармацевтических композиций.

Claims (11)

1. Соль, представляющая собой 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-ил-метил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрилцитрат.
2. Соль по п.1 в, по существу, кристаллической форме.
3. Соль по любому из пп.1 и 2, представляющая собой форму А, характеризующуюся следующими d-значения и относительной интенсивностью дифракции рентгеновских лучей на порошке: 12,7(vs), 6,8(vs), 6,3(s), 4,38(s), 4,23(s) и 3,41 (m)Å.
4. Способ получения 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрилцитрата по любому из пп.1-3, включающий взаимодействие 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-карбонитрила с лимонной кислотой в растворителе.
5. Способ по п.4, где используемый растворитель выбран из группы, включающей простые эфиры, спирты, кетоны, ацетаты, или органические кислоты, или их смеси, возможно с использованием воды в качестве вспомогательного вещества.
6. Способ по п.5, где растворитель представляет собой смесь этанола и воды или уксусной кислоты.
7. Способ по любому из пп.4-6, где указанный способ осуществляют при температуре от -5 до +100°С.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая селективным ингибирующим эффектом в отношении киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3) и содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соли по любому из пп.1-3, возможно вместе с разбавителями, реципиентами или инертными носителями.
9. Соль по любому из пп.1-3 для применения в предупреждении или лечении состояний, ассоциированных с GSK3.
10. Применение соли по любому из пп.1-3 для предупреждения и/или лечения когнитивных расстройств, деменции, когнитивного дефицита при шизофрении (CDS), умеренного когнитивного расстройства (MCI), возрастного ухудшения памяти (AAMI), возрастного снижения когнитивной способности (ARCD), когнитивного расстройства без деменции (CIND), фронтотемпоральной деменции (FTD), фронтотемпоральной деменции паркинсоновского типа (FTDP), прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP), болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, кортикобазальной дегенерации (CBD), травматического повреждения мозга (TBI), деменции боксеров, болезни Альцгеймера (AD), синдрома Дауна, сосудистой деменции, болезни Паркинсона (PD), постэнцефалитического паркинсонизма, деменции с тельцами Леви, ВИЧ-деменции, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), заболеваний двигательных нейронов (MND), болезни Крейтцфельдта-Якоба, прионных заболеваний, расстройства дефицита внимания (ADD), расстройства дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), аффективных расстройств, биполярного расстройства, включающего острую манию, биполярную депрессию, биполярное поддержание, больших депрессивных расстройств (MDD), включающих депрессию, большую депрессию, стабилизацию настроения, шизоаффективных расстройств, включающих шизофрению, или дистимии.
11. Применение по п.10, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
RU2008131906/04A 2006-02-02 2007-01-31 Цитратная соль производного индола, способ ее получения, ее применение и фармацевтическая композиция на ее основе RU2415137C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76455106P 2006-02-02 2006-02-02
US60/764,551 2006-02-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008131906A RU2008131906A (ru) 2010-03-10
RU2415137C2 true RU2415137C2 (ru) 2011-03-27

Family

ID=38327680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008131906/04A RU2415137C2 (ru) 2006-02-02 2007-01-31 Цитратная соль производного индола, способ ее получения, ее применение и фармацевтическая композиция на ее основе

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8008294B2 (ru)
EP (1) EP1981869A4 (ru)
JP (1) JP2009525324A (ru)
KR (1) KR20080098022A (ru)
CN (2) CN101378754A (ru)
AR (1) AR059225A1 (ru)
AU (1) AU2007210336B2 (ru)
BR (1) BRPI0706745A2 (ru)
CA (1) CA2641900A1 (ru)
EC (1) ECSP088647A (ru)
IL (1) IL192888A0 (ru)
MX (1) MX2008009719A (ru)
MY (1) MY146102A (ru)
NO (1) NO20083784L (ru)
NZ (1) NZ570849A (ru)
PE (1) PE20090192A1 (ru)
RU (1) RU2415137C2 (ru)
SA (1) SA07280004B1 (ru)
SG (1) SG169381A1 (ru)
TW (1) TW200800977A (ru)
UA (1) UA94251C2 (ru)
UY (1) UY30126A1 (ru)
WO (1) WO2007089191A1 (ru)
ZA (1) ZA200806725B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA07280004B1 (ar) * 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
KR20090129479A (ko) * 2007-04-18 2009-12-16 아스트라제네카 아베 화합물 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1ｈ-인돌-5-카르보니트릴 701의 신규 제조 방법
US20100267720A1 (en) * 2007-07-30 2010-10-21 Astrazeneca Ab Crystalline Forms of 2-Hydroxy-3- [5- (Morpholin- 4- Ylmethyl) Pyridin-2-YL] IH- Indole- 5 -Carbonitrile Citrate
US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2231685T3 (es) 2001-04-05 2005-05-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Compuestos heterociclicos para complicaciones vasculares diabeticas y relacionadas con la edad.
JP2003009588A (ja) 2001-06-20 2003-01-10 Toshiba Corp 車両連続運転装置用インバータ装置
SE0200979D0 (sv) * 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
US20050054663A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Bennett Christina N. GSK-3 inhibitors
TWI427077B (zh) 2004-12-30 2014-02-21 Astex Therapeutics Ltd 吡唑化合物及其用途和含有彼之藥學組成物
SA07280004B1 (ar) 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات

Also Published As

Publication number Publication date
TW200800977A (en) 2008-01-01
NO20083784L (no) 2008-10-13
ECSP088647A (es) 2008-08-29
SG169381A1 (en) 2011-03-30
PE20090192A1 (es) 2009-03-20
JP2009525324A (ja) 2009-07-09
CA2641900A1 (en) 2007-08-09
UA94251C2 (ru) 2011-04-26
CN101379053A (zh) 2009-03-04
IL192888A0 (en) 2009-02-11
MY146102A (en) 2012-06-29
KR20080098022A (ko) 2008-11-06
UY30126A1 (es) 2007-09-28
US20070203137A1 (en) 2007-08-30
SA07280004B1 (ar) 2011-10-29
RU2008131906A (ru) 2010-03-10
AU2007210336B2 (en) 2011-03-24
CN101378754A (zh) 2009-03-04
EP1981869A4 (en) 2010-08-25
NZ570849A (en) 2011-01-28
BRPI0706745A2 (pt) 2011-04-05
US20090023732A1 (en) 2009-01-22
WO2007089191A1 (en) 2007-08-09
AU2007210336A1 (en) 2007-08-09
EP1981869A1 (en) 2008-10-22
MX2008009719A (es) 2008-09-04
AR059225A1 (es) 2008-03-19
US8008294B2 (en) 2011-08-30
ZA200806725B (en) 2009-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1575938B1 (en) Compounds having selective inhibiting effect at gsk3
WO2007120102A1 (en) New substituted oxindole derivatives
JP5424256B2 (ja) アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤としての用途
JP5501353B2 (ja) 置換されたピリミドン誘導体
EP1458395B1 (en) Medical use of gsk3-inhibiting oxindole derivatives
US20080188502A1 (en) New Compounds I
US20120101132A1 (en) New Substituted Oxindole Derivative
US20090018130A1 (en) Derivatives of 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxamide or 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxylic Acid
US10160746B2 (en) 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
JP2010535200A (ja) ２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１ｈ−インドール−５−カルボニトリル・クエン酸塩の新しい結晶形態
RU2415137C2 (ru) Цитратная соль производного индола, способ ее получения, ее применение и фармацевтическая композиция на ее основе
US20050119321A1 (en) 2-substituted-1,3-thiazole compounds
US20110028489A1 (en) Pyrimidine Derivatives and Their Use for Treating Bone-Related Disorders
US20120115865A1 (en) New Salts of an Indole Derivative and Their Use in Medicine
WO2012050517A1 (en) Imidazole substituted pyrimidine having a high gsk3 inhibiting potency as well as pan-kinase selectivity
WO2024059659A1 (en) Cycloalkyl carboxylic acid derivatives as inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
WO2024059661A1 (en) N-(benzhydryl)cycloalkylcarboxamide derivatives as inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130201