CN101379053A - 吲哚衍生物的新的柠檬酸盐及其药物应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的可药用盐，2－羟基－3－[5－(吗啉－4－基甲基)吡啶－2－基]1H－吲哚－5－甲腈柠檬酸盐，其制备方法，含有所述盐的药物制剂，以及所述活性盐在治疗，特别是治疗GSK3相关病症和疾病中的应用。

Description

吲哚衍生物的新的柠檬酸盐及其药物应用
发明领域
本发明涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的新的可药用盐，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐，其制备方法，含有所述盐的药物制剂以及所述活性盐在治疗中的应用。
发明背景
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈以游离碱及其盐酸盐的形式描述于WO 03/082853中。该化合物是有用的，因为其具有药理活性，对于GSK3表现出抑制作用(WO 03/082853)。该化合物可用于治疗阿尔茨海默病、痴呆、慢性和急性神经变性疾病、双相性精神障碍、精神分裂症、糖尿病、脱发、骨相关病症以及在WO03/082853中描述的所有列出的病症，该专利引入本文以供参考。
糖原合酶激酶3(GSK3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由两种同种型(α和β)组成，这两种同种型由不同基因编码，但它们在催化域内是高度同源的。GSK3在中枢和周围神经系统中高度表达。GSK3将几种底物磷酸化，所述底物包括Tau，β-连环蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延长引发因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子激活蛋白激酶B，蛋白激酶B将丝氨酸9残基上的GSK3磷酸化，并且让其失活。
阿尔茨海默病(AD)痴呆，和tau疾病(taupathy)
AD的特征在于认知能力下降，胆碱能功能障碍和神经元死亡，神经元纤维缠结以及由淀粉样蛋白-β沉积物组成的老年斑。AD中这些事件的顺序是不清楚的，但是据信是有关的。糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau磷酸化激酶将AD脑中高磷酸化位点的神经元中微管结合蛋白Tau选择性地磷酸化。高磷酸化tau对于微管具有较低亲和力，并且作为成对的螺旋丝聚集，成对的螺旋丝是构成AD脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线的主要成分。这导致微管解聚，使得轴突死亡(dying back)以及神经萎缩。神经原纤维缠结始终存在于疾病例如AD、肌萎缩性侧索硬化、Gaum帕金森综合征-痴呆、皮层基底变性、拳击家痴呆和头部创伤、唐氏综合征、脑炎后帕金森神经功能障碍、进行性核上性麻痹、尼曼-皮克病和皮克病中。将淀粉样蛋白-β加到原始海马培养物中，通过诱导GSK3β活性而导致tau的高磷酸化以及成对的螺旋丝样状态，之后是轴突运输的打破以及神经元死亡(Imahori和Uchida.，J.Biochem121:179-188，1997)。GSK3β优先标记神经原纤维缠结，并且已经表明在AD脑的前缠结神经元中有活性。在来自AD患者的脑组织中，GSK3蛋白水平也增加了50％。此外，GSK3β将丙酮酸脱氢酶—糖酵解途径中的一种关键酶磷酸化，并且阻止丙酮酸转化成乙酰-Co-A(Hoshi等人，PNAS 93:2719-2723，1996)。乙酰-Co-A对于乙酰胆碱合成来说是关键的，乙酰胆碱是具有认知功能的神经递质。淀粉样蛋白-β的积聚是AD中的早期事件。GSK Tg小鼠在脑中表现出淀粉样蛋白-β水平的增加。喂以锂的PDAPP小鼠在海马中表现出降低的淀粉样蛋白-β水平以及降低的淀粉样蛋白斑面积(Su等人，Biochemistry 2004，43:6899-6908)。因此，GSK3β抑制在与阿尔茨海默病以及其他上述疾病有关的进行以及认知功能缺陷中可具有有意作用。
慢性和急性神经变性疾病
已经表明，生长因子介导的PI3K/Akt途径激活在神经元存活中起关键作用。该途径的激活导致GSK3β抑制。最近的研究(Bhat等人，PNAS97:11074-11079(2000))表明GSK3β活性在神经变性例如脑缺血的细胞和动物模型中增强，或者在生长因子缺失后增强。例如，在容易发生细胞程序死亡的神经元中活性位点磷酸化增强，细胞程序死亡是通常据信在慢性和急性神经变性疾病例如认识功能障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病和HIV痴呆以及创伤性脑损伤中发生的一种类型细胞死亡；如在缺血性中风中一样。采用导致GSK3β抑制的剂量，锂是抑制细胞和脑中细胞程序死亡的神经保护剂。因此，GSK3β抑制剂可用于减轻神经变性疾病的病程。
双相性精神障碍(BD)
双相性精神障碍的特征在于躁狂发作和抑郁发作。基于其情绪稳定作用，锂已经用于治疗BD。锂的缺点是窄的治疗窗口以及导致锂中毒的剂量过度的危险。发现锂在治疗浓度抑制GSK3已经提高了该酶代表脑中锂作用的关键靶点的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.6:1664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 93:8455-8459，1996；Gould等人，Neuropsychopharmacology，1:32-8，2004)。已经表明GSK3抑制剂在强迫游泳试验—一种用于评估抑郁行为的模型中能够降低稳定时间(O’Brien等人，J Neurosci 2004，24:66791-6798)。已经表明GSK3与II型双相性精神障碍中发现的多形性有关(Szczepankiewicz等人，Neuropsychobiology.2006；53(1):51-6)。因此，抑制GSK3β可以在具有情感病的BD以及AD患者的治疗中具有治疗相关性。
精神分裂症
越来越多的证据表明在情绪障碍和精神分裂症中GSK3的异常活性。GSK3参与多个细胞过程的信号传导级联，特别是在神经元发育期间。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000May；157(5):831-3)发现，在精神分裂症患者中，GSK3β水平比对照个体低41％。该研究表明，精神分裂症涉及神经发育病变，并且异常GSK3调节可能在精神分裂症中起作用。此外，据报道，在表现出精神分裂症的患者中具有降低的β-连环蛋白水平(Cotter等人，Neuroreport 9:1379-1383(1998))。非典型精神抑制药物例如奥氮平、氯氮平、喹迪平和齐拉西酮通过提高ser9磷酸化而抑制GSK3，这表明精神抑制药物可能通过GSK3抑制而施加其有益作用(Rosborough等人，Int J Neuropsychopharmacol，4:1-13 2006)。
糖尿病
胰岛素通过去磷酸化以及由此激活糖原合酶而刺激骨骼肌中的糖原合成。在休止状态下，GSK3通过去磷酸化将糖原合酶磷酸化和失活。GSK3还在II型糖尿病患者的肌肉中过度表达(Nikoulina等人，Diabetes2000Feb；49(2):263-71)。抑制GSK3增强了糖原合酶的活性，并且通过葡萄糖向糖原的转化而降低了葡萄糖水平。在糖尿病动物模型中，GSK3抑制剂把血浆葡萄糖水平降低了最高达50％(Cline等人，Diabetes，2002，51:2903-2910；Ring等人，Diabetes 2003，52:588-595)。GSK3抑制可因此在治疗I型和II型糖尿病以及糖尿病性神经病的治疗中具有治疗相关性。
脱发
GSK3磷酸化和降解β-连环蛋白。β-连环蛋白是keratonin合成途径的效应器。β-连环蛋白稳定可导致头发发育增加。通过GSK3磷酸化的位点的突变而表达稳定β-连环蛋白的小鼠经历了类似于重新毛发形态发生的过程(Gat等人，Cell 1998 Nov 25；95(5):605-14))。新的毛囊形成皮脂腺和真皮乳头，其通常仅在胚胎发生中建立。因此，GSK3抑制可治疗脱发。
骨相关疾病和病症
GSK3抑制剂可用于治疗涉及需要新的和增加的骨形成的骨相关疾病或其他病症。骨骼的再造是连续过程，由全身激素例如甲状旁腺激素(PTH)、局部因子(例如前列腺素E2)、细胞因子以及其他生物活性物质控制。两种细胞类型是至关重要的:成骨细胞(负责骨形成)和破骨细胞(负责骨吸收)。通过RANK、RANK配体和osteoprotegerin调节系统，这两种类型细胞相互作用以保持正常骨更新(Bell NH，CurrentDrug Targets-Immune，Endocrine & Metabolic Disorders，2001，1:93-102)。
骨质疏松是一种骨骼病症，其中低的骨质和骨微结构的退化导致骨易碎性和骨折危险增加。为了治疗骨质疏松，有两种主要方法来抑制骨吸收或刺激骨形成。目前市售的用于治疗骨质疏松的大部分药物所起的作用都是通过抑制破骨细胞骨吸收来增加骨质。应该认识到。能够提高骨形成的药物在治疗骨质疏松以及具有提高患者骨折愈合可能性方面具有高的价值。
GSK3抑制剂的应用在原发性和继发性骨质疏松中的应用，其中原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松以及在男性和女性中的老年骨质疏松，并且继发性骨质疏松包括可的松诱导的骨质疏松，以及任何其他类型的诱导的继发性骨质疏松。除此以外，GSK3抑制剂还可用于治疗骨髓瘤。在不同的制剂方案中，GSK3抑制剂可以局部或全身给药以治疗这些病症。
炎性疾病
发现GSK3抑制剂提供了抗炎作用，已经提出了使用GSK3抑制剂来治疗干预炎性疾病的可能性(Martin等人，Nat Immunol 2005，6:777-784；rev.in Jope等人，Neurochem Res 2006，Aug 30)。炎症是多种病症，包括阿尔茨海默病和情绪障碍的共同特征。
发明详述
本发明的目的是提供化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈(化合物(I))的盐，即2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐，
Figure A200780004153D00101
所述盐具有在GSK3的选择性抑制作用、良好的生物利用度、良好的溶解度以及低的吸湿性，这使得其适于配制成药物制剂。
已经惊奇地发现，本发明式(I)化合物的柠檬酸盐表现出优于如在WO 03/082853中所述制备的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐的改善的化学稳定性，这使得其特别适于配制成药物制剂。
在药物制剂的配制中，对于可药用化合物(活性药物化合物)来说，重要的是呈可以方便地操作和加工的形式。不仅从获得商业可用生产方法的角度来看这是重要的，而且从随后包含该活性药物化合物的药物制剂的生产的角度来看也是重要的。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性以及“储存期限”也是非常重要的因素。药物化合物以及含有该药物化合物的制剂应当能够有效地贮存适当时间，而不表现出活性成分的物化性质例如其化学组成、密度、吸湿性以及溶解度的显著改变。
术语“化学稳定性”是指，化合物可以以分离的形式储存，或者在制剂形式中储存，其存在于制剂中与可药用载体、稀释剂或辅助剂(例如在口服剂型例如片剂、胶囊等中)混合，在正常储存条件下，发生很小或者没有化学降解或分解。
因此，在商业可用以及可药用药物制剂的生产中，在可能时，提供基本上结晶且稳定形式的药物化合物是重要的。
本文所用术语“基本上结晶”是指至少约50％的结晶，并且最高达100％结晶状态。本发明提供了2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐，所述盐是至少约50％结晶，至少约60％结晶，至少约70％结晶，至少约80％结晶，至少约90％结晶，至少约95％结晶，至少约98％结晶，或约100％结晶形式。
药物制剂
根据本发明的一个方面，提供了包含化合物(I)，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的柠檬酸盐、用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的药物制剂。
所述制剂可以呈适于口服给药的形式，例如片剂，作为无菌溶液或悬浮液的胃肠外用注射剂，用于在体腔或骨腔内局部给药的形式，例如无菌注射溶液或悬浮液。
通常，上述制剂可以通过常规方法，使用药物载体或稀释剂来制备。在治疗哺乳动物，包括人时，当经口给药时，式(I)化合物的盐的合适的日剂量为大约0.01至250mg/kg体重，在胃肠外给药时，日剂量为约0.001至250mg/kg体重。活性组分的典型日剂量在宽的范围内改变，并且将取决于多种因素例如相关适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别，可以由医师确定。
对于兽医应用，不同成分的量、剂型以及药物的剂量可以改变，并且取决于多种因素例如所治疗动物的个体需求。
式(I)化合物的可药用盐可以以其自身的形式使用，但是通常以药物制剂的形式施用，在药物制剂中，式(I)化合物盐(活性组分)与可药用稀释剂或载体混合。根据给药方式，药物制剂可包含0.05-99％w(重量百分比)，例如0.10-50％w的活性组分，所有重量百分比都是基于总组合物计的。
稀释剂或惰性载体包括水、聚(乙二醇)水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖(例如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或可可油。
本发明制剂可以呈片剂或注射剂形式。片剂还可以包含崩解剂和/或可以被包衣(例如用肠溶衣包衣或者用包衣剂例如羟丙基甲基纤维素包衣)。
本发明还提供了制备本发明药物制剂的方法，所述方法包括将如上文所定义的式(I)化合物的可药用盐与可药用稀释剂或惰性载体混合。
本发明药物制剂的实例是注射溶液，其中包含如上所定义的本发明化合物或可药用盐和无菌水，以及如果需要的话氢氧化钠或盐酸以将最终制剂的pH调节至约pH5，和任选表面活性剂以帮助溶解。
合适的制剂的一个实例是液体溶液，其中含有溶解于纯水中至100％的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐5.0％mg/mL。
医药应用
已经惊奇地发现，本发明中定义的新的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐非常适于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期所述本发明化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性有关的病症，即所述化合物可用于在需要这种预防和/或治疗的哺乳动物，包括人中产生GSK3的抑制作用。
GSK3在中枢和周围神经系统以及其他组织中高度表达。因此，预期本发明化合物非常适于预防和/或治疗中枢和周围神经系统中与糖原合酶激酶-3有关的病症。特别是，预计本发明化合物适于预防和/或治疗与认知功能障碍和前发狂(predemented)状态有关的病症，尤其是痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症中的认知功能缺陷(CDS)、轻度认知功能损害(MCI)、与年龄有关的记忆损害(AAMI)、与年龄有关的认知功能下降(ARCD)和认知功能损害No痴呆(CIND)、与神经原纤维缠结病理有关的疾病、额颞痴呆(FTD)、额颞痴呆帕金森型(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮克病，尼曼-皮克病，皮层基底变性(CBD)，创伤性脑损伤(TBI)和拳击家痴呆。
本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗阿尔茨海默病，尤其是用于延迟阿尔茨海默病的疾病进展。
其他病症选自唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森神经功能障碍、雷维小体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、克罗伊茨费尔特-雅各布疾病和朊病毒疾病。
其他病症选自注意涣散症(ADD)、注意涣散多动症(ADHD)和情感障碍，其中所述情感障碍是双相性精神障碍，包括急性躁狂，双相性抑郁症，双相性保持(bipolar maintenance)，重性抑郁障碍(MDD)，包括抑郁症，重性抑郁症，情绪稳定，精神分裂情感障碍，包括精神分裂症和精神抑郁症。
其他病症选自I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病、脱发和炎性疾病。
本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗哺乳动物中的骨相关病症。
本发明的另一个方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐在预防和/或治疗哺乳动物中骨质疏松中的应用。
本发明的一个方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐在促进和/或提高哺乳动物中骨形成中的应用。
本发明的一个方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐在提高哺乳动物中骨矿物质密度中的应用。
本发明的另一个方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐在哺乳动物中降低骨折速度和/或提高骨折愈合速度中的应用。
本发明的另一个方面涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐在提高哺乳动物中松质骨形成和/或新骨形成中的应用。
治疗或预防性治疗具体疾病或具体病症所需的剂量必须根据所治疗宿主、给药途径以及正在治疗的疾病或损伤的严重程度而改变。
本发明还涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的药物中的应用。
在本申请说明书上下文中，除非另有说明，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应当相应的解释。
本发明还提供了用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗和/或预防的哺乳动物，包括人或动物施用治疗有效量的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐。
成盐方法
式(I)化合物的盐，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐的形成可以通过将2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈与柠檬酸在溶剂存在下混合而制得。柠檬酸的当量可以为1至3摩尔当量。
该反应可以在溶剂中进行，合适的溶剂有醚例如1，4-二氧杂环己烷、乙醚，或醇例如甲醇、乙醇、丙醇，或酮例如丙酮、异丁基甲基酮，或乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯，或有机酸例如乙酸，或其混合物，任选使用水作为添加剂。作为乙醇与水或乙酸的混合物的溶剂是合适的。
使用的溶剂的总体积可以为1(v/w)至100(v/w)体积份/原料重量，优选为10(v/w)至45(v/w)体积份/原料重量。反应的温度可以为-30至+150℃，优选为-5℃至+100℃。
纯的式(I)化合物，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐可以这样获得:使用或不使用添加剂，在合适的溶剂中结晶，以获得纯度为约95％，优选约98％的结晶固体。
本发明的另一个目的是如上所述的成盐方法。
工作实施例
下列实施例描述但不限制本发明。
实施例1
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐
在室温将2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈(5.14kg，15.4mol)悬浮在乙醇(54L)中。将该悬浮液加热至70℃的内温，加入柠檬酸(3.424kg，17.82mol)在水(103L)中的溶液，把内温保持在65℃以上。将该混合物加热至回流。将所得溶液与活性炭(0.412kg)混合后，继续回流3.5小时，之后把该反应混合物在83℃过滤，然后用20小时冷却至室温。过滤后，将沉淀用冷的乙醇/水混合物(6.9L/13.7L)洗涤两次。在50℃真空干燥后，以82.2％产率获得了6.648kg2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐，其纯度为至少98％。钯含量小于1ppm，并且锌含量低于10ppm。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 14.7(br s，1H)，11.55(s，1H)，10.98(s，1H)，8.31(s，1H)，8.08(br d，J＝1.84Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(br d，J＝8.92Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz)，4.28(s，2H)，3.97(m，2H)，3.94(m，2H)，3.35(m，9H)，3.32(m，2H)ppm；13C NMR(d6-DMSO，400MHz)δ168.9，148.5，142.7，139.8，137.5，126.4，124.9，124.8，120.9，119.4，118.4，113.3，109.0，101.6，85.7，63.1，55.5，50.3，40.1，39.9，39.7，39.2，39.0，38.8ppm；MS(ES)m/z[M++1]335.
通过X-射线粉末衍射(XRPD)来分析晶体。晶形A的衍射图表现出以下以埃给出的d-值和相对强度:12.7(vs)，7.6(w)，6.8(vs)，6.3(s)，5，9(w)，5.7(m)，5.1(m)，4.87(w)，4.57(m)，4.38(s)，4.23(s)，4.16(w)，4.07(m)，3.80(w)，3.69(m)，3.65(w)，3.41(m)，3.37(w)，3.32(m)，3.17(m)，3.12(m)，2.88(w)，2.86(m)，2.78(w)，2.65(w)，2.50(w)，2.45(w).
显著的以埃给出的d-值和相对强度是:12.7(vs)，6.8(vs)，6.3(s)，4.38(s)，4.23(s)，3.41(m).
如下所述，通过X-射线粉末衍射(XRPD)来分析2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐的结晶度:
已经从柠檬酸盐结晶的衍射图中提取了用由Bragg公式计算的d-值和强度表征的峰。仅把是最有特征的、显著的、独特的和/或可再现的主要峰列在表格中，但是另外的峰也可以使用常规方法从衍射图中提取出来。在大多数情况下，这些可再现并且在误差限度内的主要峰的存在足以确定所述结晶盐的存在。相对强度(rel.int.)较不可靠，使用下列定义来替代数值:
vs(非常强):     >60％相对强度
s(强):          23-60％相对强度
m(中等):          9-23％相对强度
w(弱):            4-9％相对强度
vw(非常弱):       <4％相对强度
X-射线衍射分析是使用PANalytical X’Pert Pro MPD衍射仪，从1至40°2θ进行64分钟，使用或不使用内标参照物。2θ角是针对标准值校正的，随后计算成d-值(间距值)。d-值可以在最后给出的一位小数位上以±2改变。样本制备是用标准方法进行的，例如在Giacovazzo，C.等人(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.and Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London or Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley andSons，New York中描述的方法。
药理学
在闪烁亲近GSK3β测定中测定ATP竞争
GSK3β闪烁亲近测定
在透明底微量滴定板(Wallac，Finland)中，使用10个不同浓度的抑制剂以一式两份进行竞争实验。将生物素化的肽底物，生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)在测定缓冲液中以1μM的最终浓度加入，所述缓冲液含有1mU重组人GSK3β(Dundee University，UK)，12mM吗啉丙磺酸(MOPS)，pH7.0，0.3mM EDTA，0.01％β-巯基乙醇，0.004％Brij 35(一种天然洗涤剂)，0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl。通过加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和终浓度为1μM未标记的ATP来开始反应，测定体积为25μl。在室温培养20分钟后，通过加入25μl停止溶液来终止每一反应，所述停止溶液含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg链霉抗生物素蛋白包被的闪烁亲近测定(SPA)珠(Amersham，UK)。6小时后，在液体闪烁计数器(1450MicroBeta Trilux，Wallac)中测定放射性。使用GraphPad Prism，USA通过非线性回归来分析抑制曲线。对于GSK3β，用于计算化合物的抑制常数(Ki)的ATPKm值为20μM。
使用下列缩写:
MOPS              吗啉丙磺酸
EDTA              乙二胺四乙酸
BSA               牛血清白蛋白
ATP               三磷酸腺苷
SPA               闪烁亲近测定
GSK3              糖原合酶激酶3
结果
本发明2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐的Ki值为0.001nM至300nM。
化学稳定性
吸湿性
动态蒸汽吸收分析(DVS)
实验采用Dynamic Vapour Sorption Appararatus(DVS，SurfaceMeasurement Systems，London UK)来进行。该装置由放置于温度控制室内的Cahn微量天平构成。所有实验都是在25℃进行。使用DVS来表征在不同相对湿度(RH)下的水分摄取(w/w％)。把样本(5-10mg)直接称重到DSV样本杯中，并且暴露于不同的相对湿度下。
结果
Figure A200780004153D00171
从上面的结果可以清楚地看出，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的柠檬酸盐表现出比其盐酸盐低的吸湿性，因此更适于制备药物制剂。
溶液稳定性
制备分别含有抗坏血酸(0.5％(w/v))，并且用HCl(2M)和NaOH(2M)调节至pH2和4的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的柠檬酸盐和盐酸盐的等渗溶液(0.1mg/ml)，并且在4-8℃储存4周。
分析方法
HPLC:          HP1100
柱:            Symmetry C18，5μm，3.9×150mm
停留时间:      5min
波长:          361nm
注射体积:      10μl
流速:          1ml/min
流动相0.05M磷酸盐缓冲液pH3:乙腈:磷酸盐缓冲液(80:20)
结果
分析后，结果表明，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的盐酸盐降解了大约10％，而2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的柠檬酸盐是稳定的，并且没有表现出任何降解产物。
大批物质的光稳定性
在Suntest CPS+室中测定2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的游离碱以及相应的盐酸盐和柠檬酸盐的光稳定性。暴光是250Wh/m2和1.2百万勒小时，暴光29小时。
结果
 
曝光时间(小时) HCl盐 柠檬酸盐 游离碱
0 97.5 99.0 96.6
29对照样本(在黑暗中储存) 97.7 99.1 96.1
29 89.0 98.1 83.8
从结果中清楚地看出，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的柠檬酸盐表现出比其盐酸盐和游离碱高很多的光稳定性，因此更适于制备药物制剂。
结论
通过比较2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈的游离碱、盐酸盐和柠檬酸盐可以清楚地看出，其柠檬酸盐比盐酸盐更稳定地抗分解，并因此更适于制备药物制剂。

Claims (51)

1.一种盐，所述盐是2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐。
2.基本上结晶形式的权利要求1的盐。
3.权利要求1-2任一项的盐，其中所述盐是晶形A，其特征在于X-射线粉末衍射d-值和相对强度:12.7(vs)，6.8(vs)，6.3(s)，4.38(s)，4.23(s)和3.41(m)
Figure A200780004153C00021
4.制备权利要求1-3的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐的方法，所述方法包括将2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈与柠檬酸在溶剂中反应。
5.权利要求4的方法，其中所述溶剂选自醚、醇、酮、乙酸酯或有机酸或其混合物，任选使用水作为添加剂。
6.权利要求5的方法，其中所述溶剂是乙醇与水或乙酸的混合物。
7.权利要求4-6任一项的方法，其中所述方法是在-5℃至+100℃温度下进行的。
8.药物制剂，其中包含治疗有效量的权利要求1-3任一项的盐作为活性组分，并且任选与稀释剂、赋形剂或惰性载体组合。
9.用于治疗的权利要求1-3任一项的盐。
10.权利要求1-3任一项的盐在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的药物中的应用。
11.权利要求1-3任一项的盐在制备用于预防和/或治疗认知功能障碍的药物中的应用。
12.权利要求11的应用，其中所述认知功能障碍是痴呆、精神分裂症中的认知功能缺陷(CDS)、轻度认知功能损害(MCI)、与年龄有关的记忆损害(AAMI)、与年龄有关的认知功能下降(ARCD)或认知功能损害No Dementia(CIND)。
13.权利要求12的应用，其中所述疾病是精神分裂症中的认知功能缺陷。
14.权利要求12的应用，其中所述痴呆与神经原纤维缠结病理有关。
15.权利要求12的应用，其中所述痴呆是额颞痴呆(FTD)、额颞痴呆帕金森型(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮克病、尼曼-皮克病、皮层基底变性、创伤性脑损伤(TBI)或拳击家痴呆。
16.权利要求12的应用，其中所述痴呆是阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森神经功能障碍、雷维小体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、克罗伊茨费尔特-雅各布疾病或朊病毒疾病。
17.权利要求16的应用，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
18.权利要求17的应用，其中所述应用是延迟阿尔茨海默病的疾病进展。
19.权利要求1-3任一项的盐在制备用于预防和/或治疗注意涣散症(ADD)、注意涣散多动症(ADHD)或情感障碍的药物中的应用。
20.权利要求19的应用，其中所述情感障碍是双相性精神障碍包括急性躁狂，双相性抑郁症，双相性保持，重性抑郁障碍(MDD)，包括抑郁症，重性抑郁症，情绪稳定，精神分裂情感障碍包括精神分裂症，或精神抑郁症。
21.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病、脱发或炎性疾病的药物中的应用。
22.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物骨相关疾病或病症的药物中的应用。
23.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物骨质疏松的药物中的应用。
24.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于提高哺乳动物骨形成的药物中的应用，
25.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于提高哺乳动物松质骨形成和/或新骨形成的药物中的应用。
26.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于提高哺乳动物骨矿物质密度的药物中的应用。
27.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于降低哺乳动物骨折发生率的药物中的应用。
28.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于提高哺乳动物骨折愈合的药物中的应用。
29.权利要求22-28任一项的应用，其中所述哺乳动物是人。
30.权利要求22-28任一项的应用，其中所述哺乳动物是动物。
31.预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物，包括人施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的盐。
32.预防和/或治疗认知功能障碍的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物，包括人施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的盐。
33.权利要求32的方法，其中所述认知功能障碍是痴呆、精神分裂症中的认知功能缺陷(CDS)、轻度认知功能损害(MCI)、与年龄有关的记忆损害(AAMI)、与年龄有关的认知功能下降(ARCD)或认知功能损害No痴呆(CIND)。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病是精神分裂症中的认知功能缺陷。
35.权利要求33的方法，其中所述痴呆与神经原纤维缠结病理有关。
36.权利要求33的方法，其中所述痴呆是额颞痴呆(FTD)、额颞痴呆帕金森型(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮克病、尼曼-皮克病、皮层基底变性、创伤性脑损伤(TBI)或拳击家痴呆。
37.权利要求33的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森神经功能障碍、雷维小体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元疾病(MND)、克罗伊茨费尔特-雅各布疾病或朊病毒疾病。
38.权利要求37的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
39.权利要求38的方法，其中所述治疗是延迟阿尔茨海默病的疾病进展。
40.预防和/或治疗注意涣散(ADD)、注意涣散多动症(ADHD)或情感障碍的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物，包括人施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的盐。
41.权利要求40的方法，其中所述情感障碍是双相性精神障碍，包括急性躁狂，双相性抑郁症，双相性保持，重性抑郁障碍(MDD)，包括抑郁症，重性抑郁症，情绪稳定，精神分裂情感障碍，包括精神分裂症或精神抑郁症。
42.预防和/或治疗I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病、脱发或炎性疾病的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物，包括人施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的盐。
43.预防和/或治疗骨相关疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的盐。
44.预防和/或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物。
45.提高骨形成的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物。
46.提高松质骨形成和/或新骨形成的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物。
47.提高骨矿物质密度的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物。
48.降低骨折发生率的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物。
49.提高骨折愈合的方法，所述方法包括给需要这种预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物。
50.权利要求31-39任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
51.权利要求31-39任一项的方法，其中所述哺乳动物是动物。
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