ES2231685T3 - Compuestos heterociclicos para complicaciones vasculares diabeticas y relacionadas con la edad. - Google Patents

Compuestos heterociclicos para complicaciones vasculares diabeticas y relacionadas con la edad.

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ES2231685T3 ES02722547T ES02722547T ES2231685T3 ES 2231685 T3 ES2231685 T3 ES 2231685T3 ES 02722547 T ES02722547 T ES 02722547T ES 02722547 T ES02722547 T ES 02722547T ES 2231685 T3 ES2231685 T3 ES 2231685T3
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** y sus sales farmacéutica o cosméticamente aceptables donde, R1 se selecciona entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N, o S, y está opcionalmente substituido, seleccionándose los substituyentes entre un primer grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo y oxima o de un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhalo- heterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los substituyentes de dicho segundo grupo están opcionalmente substituidos con R10 y se unen opcional e independientemente con -(CO)O-, - (CO)NH-, -NH-, -NR8-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2), -(SO2)NH- o -NH(CO).

Description

Compuestos heterocíclicos para complicaciones vasculares diabéticas y relacionadas con la edad.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de anillo heterocíclico de cinco miembros y a su uso en el tratamiento de la diabetes y de enfermedades relacionadas. Mas particularmente, la invención se refiere a compuestos de esta seria, a métodos para su preparación, a una composición farmacéutica que contiene estos compuestos y a su uso en el tratamiento de complicaciones de la diabetes mellitus. Los compuestos de esta serie presentan actividad inhibidora y de ruptura de AGE, que es esencial para el tratamiento de complicaciones neurovasculares y vasculares diabéticas y relacionadas con la edad, incluyendo enfermedad renal, lesión de nervios, aterosclerosis, retinopatía, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, estrés oxidativo e indicaciones dermatológicas y cosméticas.
La invención también incluye un método para revertir la decoloración de los dientes debida al pardeamiento no enzimático en la cavidad oral por medio de la administración de una cantidad eficaz de estos compuestos para revertir las reticulaciones de glicosilación avanzada preformadas.
Estos compuestos también presentan actividad eliminadora de radicales libres y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades producidas por radicales libres aparte de sus aplicaciones cosméticas.
La triple función de un eliminador de radicales libres, un agente para romper AGE o un inhibidor de AGE de estos compuestos puede usarse eficazmente en composiciones cosméticas que sean capaces de detener y revertir el proceso de envejecimiento de la piel debido a una mayor acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE) sobre las proteínas de la piel, y las fotolesiones producidas por medio de las acciones de los radicales libres. La invención también se refiere a una composición y a un método para eliminar radicales libres de las células corporales.
Antecedentes de la invención
En 1912, Maillard descubrió que los azúcares reductores, tales como glucosa y ribosa, reaccionan con proteínas para formar pigmentos de color pardo. Otros estudios adicionales han demostrado que ésta es una reacción no enzimática irreversible que se produce en varios sistemas naturales incluyendo productos alimentarios almacenados. La reacción de Maillard se produce en dos fases, una temprana y una avanzada. Inicialmente, las proteínas reaccionan con glucosa para formar productos de Amadori estables, que posteriormente se reticulan para formar productos terminales de glicación avanzada (AGE). En la mayoría de los casos, la formación de AGE también va acompañada de un pardeamiento de las proteínas y de un aumento de la fluorescencia.
En la diabetes, donde el nivel de glucosa en sangre es significativamente mayor que el normal, la reacción de la glucosa con varias proteínas tales como hemoglobina, el cristalino y el colágeno, da lugar a la formación de AGE que, a su vez, es responsable de las complicaciones asociadas con la diabetes, tales como neuropatía, microangiopatía, disfunción endotelial y otras disfunciones de órganos. Además, también se ve afectada negativamente la actividad de varios factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento de fibroblastos básico. Los productos AGE, a diferencia de las proteínas normales de los tejidos, tienen una velocidad de renovación y reposición más lenta. Se ha notificado que los productos AGE, de hecho, pueden inducir una reacción inmunológica compleja en la que están implicados receptores RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada) y la activación de varios procesos inmunológicos definidos incompletamente. Se ha documentado que la diabetes con indicios de microangiopatía y macroangiopatía también muestra indicios de estrés oxidativo, cuyo mecanismo aún no se ha esclarecido.
La formación de AGE in vitro puede estudiarse en el laboratorio incubando azúcares reductores, tales como ribosa o glucosa con albúmina de suero bovino. La formación de AGE puede detectarse por aumento de fluorescencia o aumento de reactividad cruzada con anticuerpos anti-AGE. El aumento de fluorescencia parece preceder a la formación de epítopos antigénicos específicos de AGE. Este aumento de fluorescencia se usa para controlar el aumento de la formación de AGE in vitro (Brownlee M et al, Science 1986; 232:1629-1632). Además del aumento de fluorescencia, una de las características mas importantes de la formación de AGE in vitro es la formación de epítopos antigénicos que son específicos para AGE y no para las proteínas nativas. Por lo tanto, es posible inducir anticuerpos contra productos finales de la glicación avanzada de una proteína y usarlos para detectar la formación de AGE en otras proteínas. Esto ha servido como una herramienta analítica importante en la investigación de AGE.
Debido al significado clínico de la formación de AGE, se están usando muchas estrategias para diagnosticar, prevenir o revertir la formación de AGE en el cuerpo. La formación de AGE podría inhibirse por reacción con un producto de glicosilación temprano que resulta de la reacción original entre la proteína diana y la glucosa. Se creía que la inhibición tenía lugar ya que la reacción entre el inhibidor y el producto de glicosilación temprana parecía interrumpir la reacción posterior de la proteína glicosilada con material proteico adicional para formar el producto de fase tardía reticulado. Los compuestos tales como la aminoguanidina actúan inhibiendo la formación de AGE por tal mecanismo.
La formación de AGE sobre proteínas de larga duración también está asociada con la reticulación de estas proteínas. Se ha demostrado que las reticulaciones de proteínas derivadas de AGE se escinden por compuestos tales como bromuro de N-fenacil tiazolio (PTB), que reacciona y escinde las reticulaciones covalentes de proteínas derivadas de AGE (Vasan et al. Nature 1996; 382: 275-278; documento US 5.853.703, Fecha de Patente: 29 de diciembre de 1998). Es de esperar que el mecanismo para reducir el contenido de AGE en tejidos tenga lugar rápidamente, a diferencia de la aminoguanidina, que actúa lentamente por la naturaleza de su mecanismo de acción.
Los compuestos que son agentes de ruptura de AGE o inhibidores de AGE tienen una gran importancia en aplicaciones terapéuticas como las mencionadas anteriormente:
Agentes de ruptura de AGE
Los compuestos que pueden romper los AGE acumulados pueden usarse como un medicamento en el tratamiento de complicaciones diabéticas y enfermedades relacionadas con el envejecimiento producidas por la acumulación de AGE.
Los compuestos que pueden inhibir la acumulación de AGE por ruptura de AGE pueden usarse como un medicamento para detener la agravación de enfermedades tales como las complicaciones relacionadas con la diabetes y con el envejecimiento producidas por la acumulación de AGE.
Inhibidores de AGE
Los compuestos que pueden inhibir la acumulación de AGE por medio de la inhibición de la formación de AGE pueden usarse en un medicamento para enfermedades tales como las complicaciones de relacionadas con la diabetes y con el envejecimiento producidas por la acumulación de AGE.
La formación no controlada de AGE in vivo, tal como ocurre en enfermedades relacionadas con la diabetes, puede conducir a una alteración fisiológica grave. Por ejemplo, en la neuropatía y retinopatía diabéticas, la integridad funcional de la barrera de la pared de los capilares y la barrera sanguínea interna de la retina, respectivamente, son defectuosas, como se demuestra por una unión anormal del endotelio a la membrana basal. Este defecto es una consecuencia directa de la reticulación de proteínas estructurales por glicación. La etiología de trastornos neurovasculares diabéticos, así como trastornos inmunológicos, es la formación de AGE. Actualmente se cree que la inhibición de la formación de AGE, o la ruptura de AGE existentes, serían beneficiosas en una diversidad de enfermedades, incluyendo neuropatía, neuropatía, arteriosclerosis y trastornos dermatológicos.
Ciertos estudios han demostrado efectos positivos de agentes que rompen AGE, tal como en estudios sobre complicaciones cardiovasculares relacionadas con el envejecimiento, una afección que está acelerada en estados diabéticos experimentales (Wolffenbuttel et al, 1998).
En otra estrategia farmacológica para controlar los niveles de AGE en los tejidos, especialmente en los tejidos en los que ya se ha acumulado AGE a niveles que son responsables de una patología subclínica o clínica, la administración de agentes que revierten o rompen AGE ha resultado ser satisfactoria. Como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.656.261 y 5.853.703, se describen agentes y métodos que revierten (o escinden o rompen) la formación de AGE in vitro e in vivo.
También se han conseguido varias estrategias terapéuticas satisfactorias basándose en el bloqueo de la acumulación de AGE in vivo. Una estrategia, ejemplificada en la Patente de Estados Unidos Nº 4.758.583 se refiere a la inhibición de la formación de AGE a partir de sus precursores, por medio de la administración de agentes tales como aminoguanidina y compuestos relacionados.
Como se ha demostrado en las referencias citadas anteriormente, los compuestos que bloquean la formación de AGE, o rompen AGE, están correlacionados razonablemente con el tratamiento de trastornos relacionados con AGE, tales como la neuropatía diabética, neuropatía, retinopatía y arteriosclerosis, trastornos dermatológicos, pardeamiento no enzimático de la cavidad oral, disfunción endotelial o de otros órganos, y alteración del crecimiento.
La correlación entre el inicio de AGE con diversas enfermedades también se ha descrito en diversas referencias bibliográficas como se describe mas adelante.
La correlación entre la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE) y la neuropatía esta bien establecida por varias publicaciones de investigación. Beisswenger (1995) ha demostrado que la concentración de AGE en sujetos diabéticos humanos se correlaciona con una manifestación prematura de enfermedades renales. Makita et al (1991) han demostrado que el aumento en péptidos de AGE se corresponde con la gravedad de la disfunción renal. Las citas anteriores demuestran claramente que los AGE son la causa principal de la neuropatía diabética. Yamauchi (1997) demostró que la prevención de la formación de AGE por aminoguanidina inhibe el desarrollo de neuropatía diabética. También se ha demostrado que la administración de aminoguanidina reduce el engrosamiento de la membrana basal glomerular de ratas diabéticas (Ellis 1991). También se ha demostrado que la aminoguanidina atenúa la elevación de la albuminuria en ratas diabéticas experimentales (Soulis-Liparota, 1991).
También se ha demostrado que los AGE inducen la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular en células de Muller retinianas (Hirata, 1997, Murata, 1997) y, por lo tanto, pueden promover la neovascularización intraocular en la retinopatía diabética. Se ha demostrado que el tratamiento con aminoguanidina retrasa la progresión de retinopatía diabética en un modelo de rata (Hammes, 1991, Hammes, 1994, Roufail, 1998).
También se ha demostrado que el tratamiento con aminoguanidina mejora la velocidad de conducción nerviosa en ratas diabéticas (Kihara, 1991 Miyauchi, 1996 y Yagihashi, 1992).
Bucala (1996) ha revisado extensivamente diversos aspectos del desarrollo de la aterosclerosis e indicó que la acumulación de AGE puede inducir una serie de acontecimientos celulares, tales como estrés oxidativo celular, expresión de moléculas de adhesión, transmigración endotelial de monocitos etc., y que estos acontecimientos pueden conducir a una aterosclerosis. Kirstein (1990) ha demostrado que (i) las proteínas de AGE formadas in vitro e in vivo son quimiotácticas para monocitos sanguíneos humanos, (ii) que los AGE sub-endoteliales pueden inducir la migración de monocitos a través del endotelio intacto y (iii) que la interacción de monocitos con una matriz que contiene AGE tiene como resultado la inducción del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
De esta manera, puede concluirse que los AGE, tras la interacción con células endoteliales por medio de su receptor RAGE, activan al factor nuclear Kappa B e inducen diversos genes que expresan moléculas de adhesión. Las interacciones de AGE-endotelio también aumentan el estrés oxidativo, inician la migración de monocitos, bloquean el óxido nítrico endotelial y estimulan la angiogénesis. Todas estas afecciones tienen como resultado estados tales como la aterosclerosis.
Otras disfunciones que demandan una menor carga de AGE en los tejidos incluyen hipertensión, reestenosis, impedimento de tejido anormal en diálisis peritoneal, disfunción eréctil y enfermedad de Alzheimer. De manera similar, por otra parte, ciertas reticulaciones no enzimáticas de proteínas estructurales, tales como el colágeno, conducen a un aumento de la rigidez de las arterias y reducen la flexibilidad y distensibilidad arterial. De hecho, se ha demostrado que el tratamiento con un agente de ruptura de AGE, ALT-711, invierte el aumento de la rigidez arterial inducido por la diabetes y mejora la elasticidad arterial (Wolffenbutel 1998). Aronson et al (1996) revisaron el papel de los AGE en la promoción del reclutamiento de células inflamatorias y en la proliferación del músculo liso, y sugirieron que probablemente eran los causantes de una mayor reestenosis y del impedimento de tejido anormal en la velocidad de diálisis peritoneal en pacientes diabéticos.
Seftel (1997) ha mostrado una elevación significativa de pentosidina en el tejido del pene de pacientes diabéticos en comparación con pacientes no diabéticos. Han especulado un mecanismo de disfunción eréctil mediada por AGE por medio de la regulación positiva del óxido nítrico inducible y la regulación negativa del óxido nítrico endotelial en tejidos del pene.
Vitek et al (1994) han notificado que ciertos péptidos beta amiloides (\betaAP) se agregan lentamente en condiciones fisiológicas normales, mientras que los \betaAP modificados por AGE mostraron una agregación mucho mas rápida. El número de placas aumenta en asociación con la degeneración neuronal y la reducción cognitiva en la AD. Los \betaAP agregados pero no los monoméricos son activamente neurotóxicos. Por lo tanto, la interferencia con el proceso por medio del cual la formación de AGE aumenta la agregación de \betaAP, la inhibición de la formación de AGE o la terapia con agentes que rompen AGE proporcionarán nuevas oportunidades terapéuticas para reducir los cambios patofisiológicos asociados con la enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, los inhibidores/agentes de ruptura de AGE serían beneficiosos para reducir la agregación de \betaAP, conduciendo a la prevención/tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Li et al (1996) han proporcionado indicios de una interrelación entre las dos manifestaciones clave del envejecimiento fisiológico en el deterioro cardiovascular y renal de rata y han considerado que el proceso bioquímico espontáneo asociado con la edad denominado glicación avanzada contribuye a una lesión progresiva de los tejidos y al fallo de los órganos. En su estudio, se descubrió que la aminoguanidina (un inhibidor de AGE) previene significativamente las lesiones tisulares como resultado de la inhibición de la formación de AGE. Se descubrió que una menor carga de AGE tisulares en ratas como resultado de la administración de aminoguanidina conservaba un nivel más satisfactorio de función cardiovascular y renal como se demuestra por el aspecto generalmente mas sano de las ratas de edad avanzada tratadas por aminoguanidina en comparación con los controles no tratados de edad y peso similar. Por lo tanto, podrían usarse inhibidores de AGE para la prevención de trastornos relacionados con el envejecimiento.
La reacción de pardeamiento no enzimático que se produce en la cavidad oral tiene como resultado la decoloración de los dientes. Se ha notificado que ciertos agentes antiplaca tales como la clorhexidina aceleran la reacción de pardeamiento no enzimático y además la coloración de los dientes. (Nordbo, J, Dent. Res., 58, p. 1429 (1979)). Nordbo ha propuesto que la clorhexidina ocasiona la coloración de los dientes de dos formas: en primer lugar, aumentando la formación de la película que contiene más grupos amino y, en segundo lugar, por catálisis de la reacción de Maillard que conduce a productos coloreados.
Se ha demostrado la capacidad de inhibidores de la reacción de pardeamiento no enzimática para prevenir la decoloración de proteínas en una superficie, tal como la que se produce en la superficie de los dientes, con experimentos in vitro en la Patente de Estados Unidos Nº 5.137.916; y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.272.176.
Se ha reivindicado que los compuestos que tienen la capacidad de inhibir o invertir AGE son útiles para la inhibición o reversión de la decoloración de los dientes debida a un pardeamiento no enzimático en la cavidad oral. (Patente de Estado Unidos Nº 5.272.176; y la Patente de Estados Unidos Nº 5.853.703).
Todas estas pruebas indican un mecanismo subyacente común para las afecciones patofisiológicas asociadas con la diabetes y que es la formación de productos finales de glicación avanzada. Según aumenta la carga tisular total de AGE, también aumenta la gravedad de los síntomas patológicos. Por otra parte, si la cantidad de AGE se controla por compuestos tales como aminoguanidina, también se retrasa la progresión de la enfermedad. En la presente invención se describe la inhibición de productos finales de glicación avanzada.
La enfermedad renal es una causa de muerte y debilidad en la diabetes. La diálisis crónica y el trasplante renal son bastante rutinarios en pacientes con insuficiencia renal debida a la diabetes. La diálisis peritoneal (PD) se basa en los mismos principios que la hemodiálisis, pero la sangre se limpia mientras está dentro del cuerpo en lugar de a través de una máquina. La diferencia principal en las formulaciones de dializado peritoneal en comparación con la hemodiálisis es la mayor concentración de glucosa usada como agente osmótico (1,5, 2,5 ó 4,25 g/dl). La alta formación de glucosa en los seres humanos está asociada con la formación progresiva de productos finales de glicosilación avanzada (AGE) que dañan la función de ciertos órganos. Los AGE contribuyen al desarrollo de tejido fibroso anormal y reducen la capacidad del peritoneo de filtrar fluidos, conduciendo un fallo del procedimiento de PD.
Los compuestos que pueden alterar el contenido de AGE de los tejidos podrían usarse para prevenir este proceso y otras complicaciones médicas debidas a la formación de AGE. El uso de un agente de ruptura o inhibidor de AGE en el fluido de diálisis inhibiría la formación de tejido fibroso anormal y, por lo tanto, facilitaría el procedimiento de diálisis peritoneal. Por consiguiente, el compuesto de la invención puede usarse para la preparación de un fluido de diálisis para diálisis peritoneal de un paciente diabético.
Es de esperar que la reducción de la carga tisular de AGE revierta estas afecciones, mientras que la prevención de la acumulación hasta una masa crítica prevendría la aparición de la afección. Estas afecciones se indican a continuación:
a. complicaciones vasculares y neurovasculares.
b. trastorno nefrológico,
c. trastorno neurológico,
d. aterosclerosis,
e. trastorno retiniano,
f. trastorno dermatológico,
g. pardeamiento no enzimático de la cavidad oral,
h. disfunción endotelial o de otro órgano,
i. alteración del crecimiento,
j. trastorno inflamatorio,
k. trastorno inmunológico,
l. estrés oxidativo,
m. complicación de envejecimiento y diabética,
n. enfermedad de Alzheimer,
o. reestenosis, obstrucción de tejido anormal en diálisis peritoneal,
p. obstrucción de tejido anormal en diálisis peritoneal y
q. disfunción eréctil.
Los compuestos que muestran actividad de ruptura/inhibición de AGE también pueden ser útiles por su utilidad cosmética.
El aspecto sano, elástico y joven de la piel depende, entre otras cosas, de varias clases clave de moléculas biológicas. Las moléculas cutáneas clave son el colágeno y la elastina. El colágeno es una proteína que forma la red estructural que soporta otras estructuras cutáneas. Proporciona a la piel su resistencia y durabilidad. Como cualquier otra proteína, el colágeno se compone de aminoácidos. Sin embargo, es inusualmente rico en algunos aminoácidos específicos: prolina, hidroxiprolina, lisina y glicina. La elastina también es una proteína, más elástica que el colágeno y ayuda a mantener la resiliencia y elasticidad de la piel. Contiene dos aminoácidos especiales: desmosina e isodesmosina. Cuando tanto la elastina como el colágeno son escasos y están dañados, la piel pierde su forma después de estirarse o plegarse conduciendo a la formación de arrugas y a la flaccidez facial que tienen lugar durante el proceso del envejecimiento.
Las teorías más modernas del envejecimiento se han centrado en la noción de que el deterioro relacionado con la edad se debe principalmente a modificaciones estructurales y funcionales de los constituyentes celulares. Las hipótesis populares actuales sobre el envejecimiento son la teorías de radicales libres, la teoría de glicación o la teoría de Maillard. La primera hipótesis propone que los efectos relacionados con la edad se deben a relaciones de radicales libres que dañan a los constituyentes celulares. "Radical libre" se refiere a una molécula inestable que tiene un electrón desapareado o impar en un orbital exterior, que reacciona indiscriminadamente con otras moléculas ocasionando daños en los lípidos, en el ADN y en las proteínas. La última hipótesis propone que la causa principal del envejecimiento es el daño celular debido a la modificación de macromoléculas inducido por glicación no enzimática y reacciones de Maillard para formar productos finales de glicosilación avanzada (AGE). La glicación no enzimática es la unión química de azúcares a proteínas que finalmente ocasiona la reticulación de la proteína, que es irreversible. Aunque éstas hipótesis se formularon independientemente, sugiere que los radicales libres, la glicación y las reacciones de Maillard pueden representar realmente elementos parcialmente interactivos de una sola ruta bioquímica más compleja, y que el deterioro relacionado con la edad se produce por la suma de las lesiones inducidas por las tres hipótesis, y por sus interacciones.
La piel, un órgano muy diferenciado y estructurado de manera compleja es particularmente vulnerable a las lesiones por radicales libres tras la exposición a radiación UV dando como resultado una mayor acumulación de AGE en la piel así como una mayor producción de singletes de oxígeno y radicales superóxido que dañan a moléculas importantes de la piel tales como el colágeno y la elastina. En situaciones tales como un estado antioxidativo por medio de la eliminación de radicales libres, sin duda la piel podría mantener su elasticidad e integridad normales contra las lesiones.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una aplicación cosmética con una molécula activa capaz de revertir las reticulaciones de AGE y crear un medio antioxidativo en tejidos por medio de sus acciones de inactivación de radicales libres y de ruptura de AGE, ralentizando de esta manera significativamente las manifestaciones del envejecimiento.
La piel es el órgano más grande del cuerpo, constituyendo aproximadamente un 15% del peso corporal. En términos de composición química, la piel consta de aproximadamente un 70% de agua, un 25% de proteína y un 2% de lípidos. El resto incluye oligoelementos, ácidos nucleicos, glicosaminoglicanos, proteoglicanos y otros agentes químicos.
La piel consta de 3 capas principales: epidermis, dermis y tejido subcutáneo. La epidermis es la primera barrera entre nosotros y el mundo exterior. Esta capa consta de 3 tipos de células: queratinocitos, melanocitos y células de langerhans. La dermis es la capa media de la piel, la más espesa de las capas de la piel, y comprende una malla apretada y fuerte de fibras de colágeno (de tipo I y III) y de elastina que son proteínas de la piel muy importantes. La dermis también consta de fibroblastos, capilares, ganglios linfáticos, glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas y folículos pilosos. El tejido subcutáneo es la capa más interna de la piel que comprende principalmente adipocitos, actúa como un absorbente de choques y produce aislamiento térmico, protegiendo a los tejidos subyacentes del frío y de traumatismos mecánicos.
El envejecimiento es un fenómeno biológico que se simboliza por arrugas y flaccidez de la piel. Según envejece una persona, las células de la piel se dividen más lentamente y la piel interna, o dermis, empieza a adelgazarse. Los adipocitos presentes por debajo de la dermis comienzan a atrofiarse y la red subyacente de fibras de elastina y colágeno, que proporciona el soporte para las capas superficiales, se suelta y desenreda. La piel pierde su elasticidad; cuando se presiona, ya no vuelve a su posición inicial, sino que en su lugar se queda fláccida y forma surcos. La capacidad de la piel de retener la humedad disminuye; las glándulas secretoras de sudor y de aceite se atrofian, privando a la piel de sus emulsiones de agua-lípidos protectoras. Como consecuencia, la piel se vuelve seca y escamosa. Además, la capacidad de la piel de auto-repararse disminuye con la edad, de forma que las heridas cicatrizan de manera más lenta. Empiezan a aparecer las líneas de fruncir el ceño (entre las cejas) y patas de gallo (líneas que parten desde las comisuras de los ojos) debido a las contracciones permanentes del músculo pequeño. Las expresiones faciales habituales también forman líneas características, y la gravedad exarcerba la situación, contribuyendo a la formación de papada y párpados caídos. Como la piel representa el órgano más visible del envejecimiento, hay un interés creciente en la fisiología y la inversión de las arrugas, elastosis y xerosis senil. El envejecimiento cutáneo es un fenómeno complejo que consta de factores de envejecimiento intrínsecos y extrínsecos determinados genéticamente (Boni R, Burg G: Schweiz Med Wochenschi (200) Sept 9; 130 (36): 1272-8).
Principalmente, hay dos procesos de envejecimiento biológicamente independientes que se producen simultáneamente, que responden de los cambios principales observados en la piel a lo largo del tiempo.
1. Envejecimiento extrínseco o fotoenvejecimiento/factores externos y
2. Envejecimiento innato o intrínseco/factores internos.
Envejecimiento extrínseco o fotoenvejecimiento: que se produce cuando la piel se expone a elementos tales como la radiación ultravioleta (UV), contaminantes químicos, alergenos, lesiones mecánicas etc. El envejecimiento extrínseco principalmente se debe a la radiación ultravioleta del sol.
El envejecimiento intrínseco afecta a la piel por medio de una generación lenta e irreversible de los tejidos. Los factores que producen el envejecimiento intrínseco son factores genéticos, nerviosos (estrés), inmunes, trastornos hormonales y otros. El envejecimiento intrínseco puede observarse en toda la superficie del cuerpo, incluyendo la piel protegida de la radiación ultravioleta del sol. El fenómeno de glicación como se ha descrito anteriormente juega un papel importante en el envejecimiento intrínseco. Las proteínas de la dermis, elastina y colágeno reaccionan con los azúcares del cuerpo, especialmente la glucosa, para dar como resultado la unión de las fibras de colágeno y la síntesis de radicales libres. Esto modifica la estructura de la piel haciendo que pierda flexibilidad y se vuelva más rígida. De esta manera, los cambios más notables de la piel facial se deben a una combinación de procesos de envejecimiento intrínsecos y extrínsecos.
Básicamente, dos factores - los radicales libres y la formación de AGE, son los aceleradores prominentes de las arrugas cutáneas. La teoría de Maillard del envejecimiento de la piel data de 1912 cuando Maillard descubrió que ciertos azúcares reductores tales como la glucosa y la ribosa reaccionan con proteínas para formar pigmentos de color pardo. La reacción de Maillard es una serie de reacciones complejas que producen la reticulación de proteínas por medio de la interacción de azúcares reductores con grupos amino de proteínas para formar productos de Amadori estables, que posteriormente se reticulan para formar productos finales de glicación avanzada (AGE). Otra propiedad con un significado biológico crítico es la observación de que los productos de Amadori continúan reticulando y polimerizando incluso en ausencia de glucosa libre. La reticulación de proteínas es importante ya que es la responsable del arrugamiento profundo de la dermis. La formación de reticulaciones de AGE también es una parte natural del envejecimiento y todos los procesos en los que el envejecimiento de proteínas es un problema serio. Durante el proceso de envejecimiento, el azúcar reductor se une químicamente a proteínas de soporte de la piel tales como elastina y colágeno, haciendo que se vuelvan gradualmente rígidas y ralentizando su renovación. Esta unión no específica y no enzimática del azúcar al colágeno y a la elastina conduce a la formación de AGE que continúan reticulando y polimerizando incluso en ausencia de glucosa libre. Los estudios sobre el papel de los AGE en el envejecimiento del colágeno usando un microscopio de fuerza de exploración revela que en presencia de una mayor concentración de AGE, se han observado alteraciones estructurales significativas en las fibrillas de colágeno de ratas de edad avanzada (Odetti P, Aragno I, et al. Gerontology (1998); 44 (4); 187-91). Como resultado de este proceso de envejecimiento, el colágeno pierde su elasticidad y la piel desarrolla arrugas.
La unión covalente de glucosa al grupo amino de la proteína sola no es suficiente para responder de los cambios estructurales observados en el colágeno. Los radicales de oxígeno formados durante la oxidación de la glucosa, y la oxidación de proteínas glicadas, pueden estar implicados directamente en la formación de AGE y en la reticulación del colágeno. Ciertos estudios in vitro demuestran que la presencia de oxígeno es indispensable para la glicación avanzada y la reticulación del colágeno. Se ha demostrado que el estado antioxidativo y los eliminadores de radicales libres inhiben o ralentizan la formación de AGE y la reticulación del colágeno. También se ha demostrado que los eliminadores de radicales libres son esenciales para proteger a la epidermis de las lesiones producidas por radicales libres generados tanto por factores ambientales como por factores endógenos (Pugliese PT, Dermatol. Nurs (1998) Dec: 10 (6): 401-16; quiz 417-18).
La piel, que tiene una estructura organizativa muy diferenciada e indudablemente compleja, es particularmente vulnerable a las lesiones inducidas por radicales libres debido a su contacto con el oxígeno y otros estímulos ambientales (Calabrese V. Scapagnini G et al., Drugs Exp. Clin Res. (1999); 25(6): 281-7). Ciertos estudios han demostrado que la radiación UV aumenta la formación de AGE sobre el colágeno, la elastina y otras proteínas de la piel. Forma un círculo vicioso aumentando la acumulación de AGE sobre la piel y además aumenta la producción de singletes de oxígeno y radicales superóxido, que dañan a las proteínas de la piel. En los últimos años se ha realizado un progreso substancial al desenredar los mecanismos subyacentes del fotoenvejecimiento. Se han identificado recientemente la inducción de metaloproteinasas de matriz como consecuencia de la proteína activadora (AP)-1 y la activación del factor nuclear (NF)-kB, así como mutaciones del ADN mitocondrial (Bemeburg M, et al. Photodermatol Photoimmunol. Photomed (2000) Dec: 16 (6):238-44). En una de las primeras fases de la glicación, la condensación de azúcares reductores tales como glucosa con grupos amino de proteínas genera radicales libres de singlete de oxígeno generados por radiación UVA. Se notifica que los AGE son un factor importante para promover el fotoenvejecimiento en la piel por medio de la generación de especies de oxígeno activo que implican O_{2}-, H_{2}O y -OR (Masaki H. et. al. Biochem Biophys. Res Commun (1997) Jun 18:235). Basándose en estudios de fibroblastos in vitro, se propone un posible mecanismo en el que los AGE bajo irradiación UVA generan especies de oxígeno activo que incluyen O_{2}-, H_{2}O_{2} y OH, mientras que las especies de OH juegan un papel perjudicial para promover las lesiones celulares (Hitoshi Masaki et. al. Biochemica at Biophysica Acta 1428 (1999) 45-56). Estos radicales rompen el equilibrio natural de la piel estimulando a las células de la piel para que sinteticen metaloproteinasas. Los enzimas metaloproteinasas degradan el colágeno sin sintetizar antimetaloproteinasas que mantienen un control sobre la degradación de las proteínas de la piel, que es una respuesta biológica normal. La producción de metaloproteinasas desequilibrada con respecto a las anti-metaloproteinasas inducida por radicales libres de singlete de oxígeno conduce a la degradación del colágeno y de la elastina de la piel. Esto va seguido de una reparación imperfecta de las heridas de la matriz de colágeno dañada y la acumulación de material elástico, como consecuencia de la flaccidez y las arrugas de la piel.
Debido a la exposición de los AGE a radiaciones UVA, aumenta la generación de aniones superóxido. Esto se consigue por medio de una cadena de transferencia de electrones celular en la que la energía UVA-AGE aumenta el paso de electrones al oxígeno en estado basal. Esto aumenta la formación de anión superóxido durante la síntesis de adenosina trifosfato (ATP). Un enzima superóxido dismutasa convierte el anión superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno. Finalmente, la acción catalítica del hierro y el cobre transforma el peróxido de hidrógeno en radical hidroxilo tóxico y provoca la degradación del colágeno y la elastina de la piel que va seguida de una curación imperfecta de las heridas y del desarrollo de cicatrices solares que fotoenvejecen la piel.
Las estanterías de los mercados de cosméticos están llenas de productos que tratan el envejecimiento extrínseco, pero aún existe un vacío de un producto que se dirija al envejecimiento intrínseco inhibiendo los AGE en las proteínas de soporte de la piel.
La capacidad de inhibir la formación de productos finales de glicación avanzada (en proteínas de soporte de la piel, tales como el colágeno) junto con la actividad de ruptura de AGE y la actividad de eliminación de radicales libres, lleva consigo implicaciones significativas en el tratamiento del envejecimiento de la piel y de las arrugas.
De esta manera, usando las moléculas que pueden alterar la presencia de AGE, es posible prevenir los signos del envejecimiento de la piel y de la formación de arrugas, por lo que pueden utilizarse en aplicaciones cosméticas.
La experiencia demuestra que el envejecimiento de la piel y la formación de arrugas tienen lugar a pesar de tener un buen cuidado de la piel. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar un agente para prevenir o tratar el envejecimiento de la piel causado por la formación de AGE. Los compuestos de la presente invención son agentes no peptídicos capaces de modificar la formación de reticulación de AGE en el colágeno y la elastina. Los compuestos de la presente invención pueden formularse junto con otros agentes en una preparación cosmética.
Para prevenir o retardar la aparición de arrugas de la piel, es importante inhibir la formación de AGE, revertir los AGE ya formados y reducir el estrés oxidativo por medio de un antioxidante o eliminador de radicales libres. Esencialmente, una molécula que inhibe los AGE, rompe los AGE, ralentiza la formación de AGE y previene la degradación del colágeno, sería un candidato ideal para productos cosméticos. Las moléculas de la presente invención presentan las propiedades de ser un inhibidor de AGE y un potente agente de ruptura de AGE, así como un eliminador de radicales libres, por lo que son muy adecuadas para aplicaciones cosméticas.
Los radicales libres son átomos o moléculas que tienen uno o más electrones desapareados en sus estructuras atómicas y son muy reactivos. En sistemas de mamíferos se están produciendo continuamente especies de oxígeno reactivas (ROS) con radicales libres como consecuencia de los procesos metabólicos normales. Las fuentes exógenas de ROS incluyen el ejercicio, la contaminación (especialmente el humo de los cigarrillos o los gases de escape de los coches), el alcohol, la luz solar y ciertos fármacos (tales como anestésicos). Aunque los radicales libres tienen un papel importante en los mecanismos fisiológicos normales, la producción excesiva de ROS tiene como resultado un estrés oxidativo - el término aplicado normalmente al resultado de la lesión oxidativa en moléculas biológicamente importantes tales como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Desde hace mucho tiempo se sabe que las proteínas son susceptibles a la oxidación por ROS. Son particularmente vulnerables los aminoácidos aromáticos tales como la cistina y los enlaces disulfuro. Todos los materiales biológicos contienen una diversidad de ácidos grasos poliinsaturados, que están localizados predominantemente en lípidos de membrana. Son muy susceptibles a las lesiones por ROS.
El grupo de compuestos conocidos como antioxidantes (también denominados "eliminadores de radicales libres") es la defensa principal contra el estrés oxidativo. Estos compuestos actúan protegiendo a la membrana y a los componentes citosólicos frente a las lesiones por ROS. Los antioxidantes primarios, que previenen la formación de nuevas especies de radicales, incluyen sistemas enzimáticos tales como superóxido dismutasa (SOD) y glutatión peroxidasa (GSH Px). Los antioxidantes secundarios atrapan especies de radicales, impidiendo de esta manera reacciones de cadena, e incluyen nutrientes tales como vitamina E, vitamina C, taurina y \beta-caroteno. La línea final de defensa antioxidante se proporciona por sistemas de reparación tales como el enzima metionina sulfóxido reductasa que regenera los restos de metionina dentro de proteínas oxidadas y restaura su función.
Se cree que la lesión oxidativa endógena en componentes celulares, principalmente proteínas, lípidos y ADN, contribuye a la patogénesis de numerosas enfermedades crónicas. Ahora está bien documentada la asociación entre el estado antioxidante comprometido, índices de lesiones oxidativas y afecciones clínicas tales como diabetes mellitus, asma, insuficiencia renal crónica, hepatitis, colitis, dermatitis atópica, artritis y diversos trastornos degenerativos. Existen indicios circunstanciales considerables que asocian una reducción del estado antioxidante, incluyendo eliminadores enzimáticos y no enzimáticos, con una mayor lesión oxidativa y una mayor gravedad de la enfermedad.
Existe la necesidad de moléculas con capacidad de romper/inhibir la reticulación de proteínas además de tener actividad antioxidante, de forma que aparte de usarse en varios estados de enfermedad en cuya patogénesis juega un papel importante el estrés oxidativo, puedan usarse eficazmente para la aplicaciones cosméticas como se menciona más adelante:
a) reversión y prevención de las arrugas,
b) reversión y prevención de líneas de expresión,
c) promoción del crecimiento epidérmico,
d) fotoprotección de la piel,
e) reversión y prevención de la decoloración de la piel,
f) reversión y prevención de las manchas de la piel,
g) acondicionamiento y prevención de manchas de sequedad,
h) reversión y prevención de marcas de estiramiento,
i) reversión y prevención de manchas,
j) cuidado y acondicionamiento de la piel,
k) reversión y prevención de xerosis senil,
l) acondicionamiento y prevención de quemaduras solares,
m) prevención y reversión de pérdida de colágeno,
n) mejora de la textura de la piel,
o) mejora del tono de la piel,
p) aumento del espesor de la piel,
q) reducción del tamaño de los poros,
r) restauración del lustre de la piel,
s) minimización de los signos de fatiga,
t) reducción del acné,
u) tratamiento de la telangiectasia y
v) mejora del aspecto estético del cabello y las uñas.
Aplicación farmacéutica de la propiedad eliminadora de radicales libres (anti-oxidante) de las moléculas
Aparte del uso de los compuestos para aplicaciones cosméticas basadas en su actividad de ruptura de AGE/inhibición de AGE y en su actividad de eliminación de radicales libres, la última actividad de estos compuestos puede usarse en estrategias dirigidas para controlar el estrés oxidativo para un tratamiento eficaz de las afecciones descritas más adelante.
Trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer (A.D.), la enfermedad de Parkinson (P.D.), la enfermedad de Huntington (H.D.), la enfermedad de motoneuronas (M.N.D.) y enfermedad por priones
Según envejecen las personas, sus niveles de antioxidantes disminuyen, y estos bajos niveles están asociados directamente con las enfermedades asociadas con el envejecimiento tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Una de las hipótesis principales es que el estrés oxidativo inducido por especies de oxígeno relativas (ROS) daña ciertos componentes esenciales de las neuronas, ocasionando finalmente la muerte neuronal. El estrés oxidativo está implicado en diversos acontecimientos divergentes que conducen a lesiones neuronales, incluyendo un aumento de la rigidez de la membrana, la ruptura de la cadena de ADN y la alteración de la captación de la glucosa. Se han identificado bien varias fuentes potenciales de estrés oxidativo en diferentes trastornos neurodegenerativos [Munch G, et al. 1998].
En la disfunción mitocondrial de la A.D., los procesos mediados por el amiloide \beta; la acumulación de metales de transición y ciertos factores genéticos son responsables del desequilibrio redox [Smith MA, et al 2000].
En la forma familiar de MND se conocen mutaciones puntuales de enzimas superóxido dismutasa.
Las alteraciones del metabolismo de energía neuronal se han implicado como mecanismo patogénico para la H.D. [Browne SE, et al. 1999].
Diabetes y complicaciones vasculares de la diabetes (DVC)
La causa del estrés oxidativo en la diabetes aún no se entiende completamente, pero se cree que se debe a una disfunción mitocondrial, a una inhibición enzimática directa por hiperglucemia, autooxidación de glucosa y activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH)-oxidasa. El estrés oxidativo de la diabetes también aumenta debido a que existen defensas debilitadas por una reducción de los antioxidantes endógenos. El estrés oxidativo se manifiesta como concentraciones elevadas de productos de peroxidación de lípidos, fragilidad de eritrocitos y reducciones en los sistemas de enzimas antioxidantes (CAT, GSH, Px, SOD). Ciertos estudios recientes también han mostrado una correlación positiva entre la concentración de glucosa en sangre y las lesiones en el ADN de los linfocitos inducidas por oxidantes [E.J. Harper The 24^{th} Annual WALTHAM®/OSU SYMPOSIUM].
Durante la oxidación de la glucosa y la formación de productos finales de glicosilación avanzada (AGE) se generan ROS. Se han acumulado pruebas que indican que la generación de ROS juega un papel importante en el desarrollo de DVC. Muchas rutas bioquímicas asociadas con la hiperglucemia tales como la glicosilación avanzada, la autooxidación de glucosa y la ruta de polioles pueden aumentar la producción de radicales libres. La hiperglucemia en pacientes diabéticos conduce a un exceso de auto-oxidación de la glucosa, reduciéndose de esta manera el oxígeno molecular y produciendo intermedios oxidantes tales como iones superóxido (O_{2}), radicales hidroxilo (OH) y peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}). Los radicales libres aceleran la formación de productos finales de glicosilación avanzada (AGE), debido a que la fragmentación y los cambios conformacionales que se producen durante la glicosilación y la oxidación de glucosa, como se ha demostrado, son dependientes de los radicales libres. Los AGE a su vez suministran más radicales libres; denominándose este proceso glicosilación oxidativa o glicoxidación. Estos radicales libres afectan negativamente a la relajación vascular por medio de la inactivación del óxido nítrico (NO) y también afectan adversamente a la función endotelial. Los indicios también sugieren que la reacción de Maillard actúa como un amplificador de las lesiones oxidativas en el envejecimiento y en la diabetes [D. Guigliano et al, 1996].
Enfermedades intestinales
El estrés oxidativo es una causa importante de lesiones de tejidos que se producen en la inflamación e isquemia. La isquemia intestinal, enteritis de radiación, enfermedad inflamatoria del intestino y la promoción de cánceres gástricos y colorrectales son algunas de las afecciones gastrointestinales en cuya patogénesis está implicado el estrés oxidativo.
Enfermedades hepáticas
Enfermedad hepática alcohólica - El etanol induce un aumento de la peroxidación de lípidos aumentando ROS o reduciendo el nivel de antioxidantes endógenos. El etanol también induce varios enzimas citocromo P450 en los microsomas y xantina oxidasas en el citosol. El papel de estos enzimas en la generación de estrés oxidativo ha estado bien establecido en diversos estudios [Ishii H, et al. 1997].
Hepatitis C crónica - El aumento de estrés oxidativo inicia una cascada de fibrogénesis en el hígado de pacientes con hepatitis C crónica. Se están produciendo pruebas que confirman una ruta de estrés oxidativo que conduce a una fibrogénesis activa en la hepatitis C crónica. Esta cascada de fibrogénesis característica de la hepatitis C crónica grave (por ejemplo, estrés oxidativo, inducción de c-myb, activación de células estelares y expresión del gen del colágeno) se estimula por ROS.
Cánceres
La lesión oxidativa en el ADN es un resultado de la interacción del ADN con ROS, en particular el radical hidroxilo. Los radicales hidroxilo producen múltiples modificaciones en el ADN. El ataque oxidativo por el radical OH en el resto de desoxirribosa conduce a la liberación de bases libres desde el ADN, generando rupturas de cadena con diversas modificaciones de azúcares y sitios abásicos sencillos (AP).
Los ROS también interaccionan y modifican las proteínas celulares, los lípidos y el ADN, dando como resultado una función alterada en la célula diana. La acumulación de lesiones oxidativas se ha implicado tanto en lesiones celulares agudas como en lesiones celulares crónicas incluyendo la posible participación en la formación de cánceres. La lesión oxidativa aguda puede producir una muerte celular selectiva y un aumento compensatorio en la proliferación celular. Este estímulo puede dar como resultado la formación de células preneoplásicas recién iniciadas y/o aumentar la expansión clonal selectiva de células preneoplásicas iniciadas latentes. De forma similar, la lesión oxidativa aguda subletal puede producir lesiones de ADN no reparadas y dar como resultado la formación de nuevas mutaciones y, potencialmente, nuevas células iniciadas. Por lo tanto, los ROS pueden tener múltiples efectos en la fase de inicio de la carcinogénesis mediando la activación de carcinógenos, produciendo lesiones en el ADN e interfiriendo con la reparación de las lesiones del ADN.
Se han estudiado extensivamente los efectos beneficiosos de diversos antioxidantes en la prevención o tratamiento de los siguientes cánceres
1) Cáncer de pulmón
2) Cáncer colorrectal
3) Cáncer cervical
4) Cáncer de mama
5) Melanoma maligno
Estrés oxidativo en enfermedades cardiacas
Se supone que los altos niveles a lo largo de la vida de nutrientes antioxidantes protegen contra el desarrollo de enfermedades cardiacas. Se ha demostrado que altas dosis de antioxidantes en el mes siguiente a un ataque cardiaco agudo reducen significativamente el número de muertes, así como el grado de lesión cardiaca en casos no fatales.
Actualmente se cree que el aumento del estrés oxidativo está implicado en la fatofisiología de la disfunción endotelial que acompaña a varios factores de riesgo cardiovasculares incluyendo hipercolesterolemia, hipertensión y el hábito de fumar cigarrillos. También juega un papel central en la evolución de estados clínicos tales como la aterosclerosis y la insuficiencia cardiaca. El estrés oxidativo puede activar cascadas de quinasas sensibles a reacciones redox y factores de transcripción tales como NF_{K}B y AP1, con aumentos resultantes en la expresión de factores asociados con una respuesta inflamatoria y la proliferación celular. Hay tres sistemas enzimáticos que producen especies de oxígeno reactivas en la pared vascular: NADH/NADPH oxidasa, xantina oxidorreductasa y óxido nítrico sintasa endotelial (Zalba G. et al., 2000, Rosenfeld ME, 1998).
La aterogénesis se considera el resultado de interacciones entre múltiples estímulos. La disfunción endotelial juega un papel clave en el desarrollo de la aterosclerosis. Las elevadas concentraciones de homocisteína están asociadas con un rápido inicio de la disfunción endotelial, que es otro mecanismo por medio del cual un aumento del estrés oxidativo contribuye a la aterosclerosis. La oxidación de lipoproteínas de baja densidad juega un papel importante en varias etapas de la aterogénesis. El estrés oxidativo también activa NF_{K}B, que induce la expresión de genes que controlan la expresión de citoquinas y la adhesión de leucocitos a la pared vascular (Maxell, et al. 1997).
Ciertos estudios animales han proporcionado indicios que sugieren que los radicales libres pueden promover la trombosis, dañar directamente a las células vasculares y otros tejidos, e interferir con la regulación vasomotora con las secuelas clínicas del infarto de miocardio y el ataque isquémico.
En tejidos en los que se usa un suministro de oxígeno después de una isquemia, como en el caso de la isquemia de miocardio, el enzima xantina oxidasa se cambia a una forma que tiene la capacidad de reducir el oxígeno para formar superóxidos. Tras la readmisión del oxígeno, por ejemplo, por reperfusión, hay un estallido de generación de radicales libres. En un miocardio post-isquémico se forman ROS a una velocidad acelerada. De esta manera, las lesiones bioquímicas debidas a los radicales libres contribuyen a la lesión isquémica.
El estrés oxidativo también parece ser uno de los mecanismos que pueden producir defectos de membrana y dar como resultado una sobrecarga de calcio intracelular, y disfunción contráctil cardiaca en el miocardio dañado.
Degeneración macular y cataratas
Las lesiones oxidativas en el cristalino del ojo que se producen al aumentar la edad contribuyen de forma importante a la formación de las cataratas. La degeneración macular también se considera una consecuencia de la lesión oxidativa.
Enfermedad por VIH
Se ha observado una perturbación del sistema de defensa antioxidante en diversos tejidos en pacientes infectados por VIH. El estrés oxidativo puede contribuir a varios aspectos de la patogénesis de la enfermedad producida por VIH tales como replicación viral, respuesta inflamatoria y reducción de la proliferación de células inmunes, pérdida de función inmune, apoptosis y pérdida de peso crónica. Los antioxidantes pueden ofrecer un tratamiento prometedor a los pacientes infectados por VIH.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
La alteración del metabolismo alveolar y pulmonar del glutatión se reconoce ampliamente como una característica central de muchas enfermedades pulmonares inflamatorias incluyendo la COPD. Estos cambios son el resultado de la alteración de la expresión génica de la gamma-glutamil cistina sintasa (Ganima-GCS), el enzima limitante de la velocidad en la síntesis de glutatión. El estrés oxidativo está implicado en la patogénesis de la COPD, ya que produce una inactivación de antiproteinasas, lesiones epiteliales, hipersecreción de moco, aumento del influjo de neutrófilos en los pulmones, activación del factor de transcripción y expresión génica de mediadores pro-inflamatorios [MacNee W, et al. 2001].
Enfermedad renal
Los ROS se han implicado no sólo en la génesis de diferentes formas de enfermedad renal, predominantemente glomerulonefritis inducida experimentalmente, sino también en diferentes formas de insuficiencia renal aguda.
Asma
Aunque la patogénesis del asma no se ha definido completamente, una característica típica es un aumento del número de células inflamatorias en el pulmón. Tales células generan ROS, que están implicados en la patofisiología del asma, incluyendo la contracción del músculo liso de las vías respiratorias, el aumento de la reactividad de las vías respiratorias y el aumento de la permeabilidad vascular.
Efecto del estado antioxidantes sobre la función inmunológica
El sistema inmune es particularmente sensible al estrés oxidativo, principalmente porque las células inmunes se basan fuertemente en la comunicación de una célula a otra para funcionar de una manera eficaz. La peroxidación de las membranas celulares compromete la integridad de la membrana y altera la señalización intracelular.
Cataratas
La lesión oxidativa en el cristalino del ojo que se produce al aumentar la edad ha sido una contribución importante a la formación de cataratas.
De esta manera, por medio de la eliminación de los radicales libres, pueden tratarse las siguientes enfermedades.
1)
Trastornos neurodegenerativos
(a)
Enfermedad de Alzheimer
(b)
Enfermedad de Parkinson
(c)
Enfermedad de Huntington
(d)
Enfermedad de motoneuronas
(e)
Enfermedad por priones
2)
Diabetes y complicaciones vasculares de la diabetes
3)
Enfermedades intestinales
(a)
Isquemia intestinal
(b)
Enteritis por radiación
(c)
Enfermedad inflamatoria del intestino
(d)
Cáncer gástrico y colorrectal.
4)
Enfermedades hepáticas
(a)
Enfermedad hepática alcohólica
(b)
Hepatitis C crónica
5)
Cánceres
(a)
Cáncer pulmonar
(b)
Cáncer colorrectal
(c)
Cáncer cervical
(d)
Cáncer de mama
(e)
Melanoma maligno
6)
Enfermedades cardiacas
(a)
Aterosclerosis
(b)
Infarto de miocardio
(c)
Apoplejía isquémica
(d)
Disfunción endotelial
7)
Trastornos oftálmicos
(a)
Formación de cataratas
(b)
Degeneración macular
8)
Enfermedad por VIH
9)
Enfermedades respiratorias
(a)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
(b)
Asma
10)
Enfermedades renales
(a)
Glomerulonefritis
(b)
Insuficiencia renal aguda
Sumario de la invención
El primer objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva clase de compuestos de anillo heterocíclico de cinco miembros que sean útiles para el tratamiento de complicaciones vasculares relacionadas con la diabetes y con el envejecimiento y, particularmente, para el tratamiento de complicaciones de la diabetes mellitus y otras afecciones relacionadas con el envejecimiento tales como complicaciones vasculares y neurovasculares incluyendo enfermedad renal, lesión de nervios, aterosclerosis, retinopatía, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, estrés oxidativo e indicaciones dermatológicas y cosméticas. La invención también incluye el método para revertir la decoloración de los dientes debida a un pardeamiento no enzimático en la cavidad oral, que comprende la administración de una cantidad eficaz para revertir las reticulaciones de glicosilación avanzadas preformadas.
El segundo objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de anillo heterocíclico de cinco miembros que presentan actividades de ruptura y de inhibición de AGE.
El tercer objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar compuestos de anillo heterocíclico de cinco miembros que presentan actividades de ruptura e inhibición de AGE.
El cuarto objeto de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas con una nueva clase de compuestos de anillo heterocíclico de cinco miembros de acuerdo con la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con vehículos, disolventes, excipientes y diluyentes adecuados y otros medios empleados normalmente para preparar tales composiciones.
El quinto objeto de la invención es proporcionar el uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente diabético por medio de la administración de los compuestos de la invención, individualmente o en combinación con fármacos para terapia antidiabética, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la dosificación requerida en mezcla con un diluyente, disolvente, excipientes, vehículos u otros medios farmacéuticamente aceptables que puedan ser apropiados para el fin.
El sexto objeto de la invención es proporcionar una nueva clase de compuestos que tienen
a) actividad de eliminación de radicales libres b) actividad de ruptura de AGE y c) actividad inhibidora de AGE en la misma molécula.
El séptimo objeto de la invención es proporcionar una composición cosmética que comprende esos compuestos como ingredientes activos.
El octavo objeto de la invención es proporcionar un proceso para fabricar la composición cosmética.
El noveno objeto de la invención es proporcionar un método para aplicación cosmética aplicando la composición cosmética de la invención.
El décimo objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para eliminar radicales libres de las células corporales.
El undécimo objeto de la invención es proporcionar el uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para eliminar radicales libres de las células corporales de un mamífero.
El duodécimo objeto de la invención es proporcionar el uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades producidas por la acumulación de radicales libres en las células corporales de un mamífero.
El decimotercer objeto de la invención es proporcionar el uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir AGE y también una composición para inhibir AGE en un mamífero.
Otro objeto de la invención es proporcionar un fluido de diálisis útil para la diálisis peritoneal de un paciente diabético.
La invención también proporciona un método de tratamiento cosmético por medio de la aplicación de la composición como se ha indicado anteriormente. La invención también proporciona una composición farmacéutica útil para eliminar radicales libres de las células corporales de un mamífero, que comprende el compuesto como se ha definido anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables mezcladas con un vehículo, diluyente, excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona el uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para eliminar radicales libres de las células corporales de un mamífero por medio de la administración de la composición farmacéutica como se ha mencionado anteriormente o un método de tratamiento de enfermedades producidas por la acumulación de radicales libres por medio de la administración de dicha composición.
La invención también proporciona un método para inhibir AGE y una composición para inhibir AGE por medio del uso de los compuestos de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de agentes de ruptura de AGE de fórmula I
1
en la que
R1 es un grupo alquilo o arilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por azufre, oxígeno, nitrógeno o alquilo;
A y B se seleccionan independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno o carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OR_{7}, NO_{2}, alquilo, arilo incluyendo heteroarilo, formilo, acilo, C(O)NR_{6}R_{7}, C(O)OR_{6}, NR_{6}R_{7}, N = C(R_{6})(R_{7}), SR_{6}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}alquilo, SO_{2} arilo; R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden unirse opcionalmente para formar un sistema de anillo;
Si se cuaterniza, R_{5} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo o arilo; si no se cuaterniza, R_{5} es nulo y X es nulo;
R_{6} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo y arilo incluyendo heteroarilo, con la condición de que R_{6} puede ser diferente para R_{2}, R_{3} y R_{4} en el mismo compuesto;
R_{7} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo y arilo incluyendo heteroarilo y en cada caso opcionalmente diferente del substituyente R_{6}, con la condición de que R_{7} puede ser diferente para R_{2}, R_{3} y R_{4} en el mismo compuesto; si se cuaterniza, X se selecciona entre el grupo compuesto por un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico; ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}
con la condición de que cuando dos grupos alquilo están presentes sobre el mismo carbono o nitrógeno, se unen opcionalmente para formar una estructura cíclica.
Como se usa en este documento, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido unido mediante enlaces sencillos carbono-carbono y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono unidos. El grupo hidrocarburo del alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico y estar saturado o insaturado. Los substituyentes se seleccionan entre F, Cl, Br, I, N, S, O y arilo. Preferiblemente, no están presentes más de tres substituyentes.
Como se usa en este documento "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente substituido en el que al menos un anillo tiene un sistema p-electrón conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillo conjugados o condensados. Arilo incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente substituidos. Los substituyentes se seleccionan entre F, Cl, Br, I, N, S, O e hidrocarburo con 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada.
En una realización preferida, la invención proporciona una nueva clase de agentes de ruptura de AGE, inhibidores de AGE y eliminadores de radicales libres de fórmula (1) y sus sales farmacéutica o cosméticamente aceptables
2
donde,
R_{1} se selecciona entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N, o S, y está opcionalmente substituido, seleccionándose los substituyentes entre un primer grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo y oxima o de un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los substituyentes de dicho segundo grupo están opcionalmente substituidos con R_{10} y se unen opcional e independientemente con -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR_{8}-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO_{2}), -(SO_{2})NH- o -NH(CO)-;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por nulo, alquil (con 1 a 12 átomos de carbono)-Z o alquilo (con 2 a 12 átomos de carbono), donde Z se selecciona entre azufre, oxígeno o nitrógeno;
A y B se seleccionan independientemente entre NH, NR_{6}, azufre, oxígeno o carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre un primero grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, NO_{2}, N=C(R_{8})(R_{9}), -NR_{8}R_{9}, -OR_{8}, perhaloalquilo, -(CO)NR_{8}R_{9}, -(CO)R_{8}, -(CO)OR_{8}, -O(CO)R_{8}, -NH(CO) R_{8} o entre un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, donde uno o más miembros de dicho segundo grupo, cuando están presentes, están opcionalmente substituidos con R_{10} y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N o S;
R_{5} es nulo o se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo; CH_{2}(CO)R_{7}, CH_{2}(CO)NHR_{8}, CH_{2}(CO)NR_{8}R_{9}, y CH_{2}(CO)OR_{7} que están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, benzoílo alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los miembros de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alcoxiarilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiarilo, perhaloalquilo, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), perhalocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, cianoheterocicloalquilo, perhaloheterocicloalquilo, cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, perhaloarilo, perhaloheteroarilo, donde los substituyentes de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{10} se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, perhaloalquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) u oxima;
X se selecciona entre el grupo compuesto por un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-}, con la condición de que cuando los grupos/substituyentes están presentes sobre el mismo o átomos de carbono o nitrógeno adyacentes, juntos pueden formar opcionalmente un anillo de cinco o de seis o de siete miembros que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
Los compuestos de fórmula (1) que se han definido anteriormente, se entiende que incluyen sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y sus solvatos cosméticamente aceptables.
Los ejemplos no limitantes de sales farmacéutica/cosméticamente aceptables de los compuestos de estas invención incluyen, pero sin limitación, sales del resto ácido carboxílico tales como sales de metales alcalinos tales como sales de Li, Na y K; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de Ca y Mg; sales de bases orgánicas, por ejemplo lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares; sales de amonio o de amonio substituido y sales de aluminio; las sales pueden ser sales de adición de ácidos, por ejemplo sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares.
Los siguientes nuevos compuestos se sugieren sólo a modo de ejemplo de los compuestos representativos de la fórmula general I que se ha definido anteriormente y de ninguna manera restringen la invención.
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 1);
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio (compuesto 2);
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio, (compuesto 3);
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio, (compuesto 4);
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio, (compuesto 5);
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio, (compuesto 6);
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio, (compuesto 7);
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio, (compuesto 8);
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio, (compuesto 9);
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol, (compuesto 10);
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio, (compuesto 11);
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio, (compuesto 12);
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio, (compuesto 13);
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio, (compuesto 14);
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio (compuesto 15);
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-enoximetil)pirazol-5-il]-piridinio (compuesto 16);
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-l)metil)pirazol-5-il]-piridinio (compuesto 17);
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio (compuesto 18);
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 19);
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio(compuesto 20);
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 21);
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 22);
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 23);
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 24);
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 25);
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio (compuesto 26);
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 27);
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 28);
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 29);
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 30);
ee) cloruro de pirazol-1-(-2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 31);
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio (compuesto 32);
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 33);
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 34);
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 35);
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 36);
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-clohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 37);
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 38);
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina (compuesto 39);
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina (compuesto 40);
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina (compuesto 41);
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina (compuesto 42);
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 43);
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 44);
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 45);
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 46);
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 47);
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 48);
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 49);
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 50);
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 51);
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 52);
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 53);
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio (compuesto 54);
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio (compuesto 55) y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina (compuesto 56).
A continuación se muestra una lista de compuestos de substituyentes de los compuestos anteriores en relación a la fórmula estructural general (I) de los compuestos que se han definido anteriormente:
TABLA 1
3
4
5
6
De acuerdo con la realización de la presente invención, los presentes compuestos se usan para el tratamiento de complicaciones diabéticas y complicaciones vasculares y neurovasculares relacionadas con el envejecimiento incluyendo enfermedad renal, lesión de nervios, aterosclerosis, retinopatía, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, estrés oxidativo, indicaciones dermatológicas y cosméticas y coloración de los dientes debida a altos niveles de AGE preformados. Los niveles aumentados de AGE preformados pueden controlarse rompiendo/inhibiendo los productos AGE usando los compuestos mencionados en la invención.
Los nuevos compuestos de la invención de fórmula general I pueden sintetizarse. Una manera de preparar los compuestos es haciendo reaccionar acetilpiridinas \alpha-substituidas/no substituidas con alquil/arilésteres en presencia de una base adecuada. Además, se cicla mediante varios métodos sintéticos. Si se requiere, puede realizarse la cuaternización con un reactivo apropiado calentando a reflujo en disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, propanol, etc., y con disolventes de alto punto de ebullición tales como tolueno, xileno o DMF durante 6-48 h, para dar los compuestos deseados.
A continuación se proporcionan ejemplos de derivados de piridina substituidos que pueden usarse para la preparación de compuestos específicos de la invención:
1. N,N'-bis(nicotinil)hidrazina
2. 3-[(2-piridin)hidrazinocarbonil]piridina
3. 3-[2-metanosulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
4. 3-[(2-benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridina
5. 3-[(2-fenilsulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
6. 3-[(2-acetoxi)etiloxicarbonil]piridina
7. 3-[(2-benzoiloxi)etiloxicarbonil]piridina
8. 3-[(2-metoxi)etiloxicarbonil]piridina
9. 3-[(2-fenilaminocarbonil)hidrazinocarbonil)piridina
10. 3-[(2-acetoxi)etilaminocarbonil]piridina
11. 3-[(2-(4-metilfenilsulfonilhidrazinocarbonil))]piridina
12. 3-[(2-benzoil)-hidrazinocarbonil]piridina
13. 3-[(2-fenilmetanosulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
14. 3-[(2-(3-ciclohexilpropanoil)hidrazinocarbonil]piridina
15. 3-[(2-metoxi)etilaminocarbonil]piridina
16. 3-[1-oxo-1-(2-metoxicarbonil)piridin]hidrazinopiridina
A continuación se proporcionan ejemplos de agentes de cuaternización, que pueden usarse en la reacción:
1. 2-bromoacetiltiofeno
2. 2-cloroacetiltiofeno
3. bromuro de fenacilo
4. cloruro de fenacilo
5. bromuro de 2,4-diclorofenacilo
6. N-fenilcloroacetamida
7. N-ciclopropilcloroacetamida
8. bromoacetato de etilo
9. bromoacetilfurano
10. N-isopropilcloroacetamida
11. N-cloroacetil-2-pirrolidinona
12. ácido cloroacético
Investigación in vitro de actividad de ruptura de AGE Ejemplo 1A
La formación de AGE in vitro, estudiada en el laboratorio, incubando el azúcar reductor glucosa con la proteína albúmina de suero bovino, dio domo resultado el pardeamiento de la solución y un aumento de la fluorescencia. La fluorescencia se usó como criterio para controlar el aumento de la formación de AGE.
Materiales
Albúmina de suero bovino (fracción V) (BSA)
Glucosa, calidad analítica
Solución salina tamponada con fosfato (PBS)
Equipo
Lector de Microplacas ELISA Spectramax Plus (Molecular Devices, Estados Unidos)
Lavador de microplacas, (Bio -Tec Instruments, Estados Unidos)
medidor del pH
Métodos de experimento: Elisa (Ensayo de Inmunoabsorbente Unido a Enzima)
Se disolvieron 160 mg/ml de proteína, albúmina de suero bovino, BSA y glucosa 1,6 M en solución salina tamponada con fosfato, PBS. Se añadió azida sódica a una concentración del 0,02% como conservante. La solución se filtró asépticamente a través de un filtro de 0,22 \mum y se mantuvo a 37ºC durante 16 semanas. Después de 16 semanas, la solución se dializó frente a PBS, se cogieron alícuotas y se almacenaron a -20ºC.
Para determinar la actividad de ruptura de AGE, se incubaron 10 \mug/ml de AGE-BSA de 16 semanas con concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo a 37ºC durante 24 horas y se determinó la actividad de ruptura de AGE de los compuestos de ensayo mediante ELISA.
El ELISA se realizó como se indica a continuación:
1. Se aplicaron diferentes concentraciones de AGE-BSA de 16 semanas como un recubrimiento sobre una placa de microtitulación como patrón. Cada concentración se aplica por triplicado.
2. Las muestras de ensayo se aplicaron como un recubrimiento sobre una placa de microtitulación a una concentración de 5 ng a 20 ng por pocillo y por triplicado.
3. La placa se incubó a 37ºC durante una hora.
4. Después de la incubación, la placa se lavó con PBST (PBS con Tween 20 al 0,05%).
5. Se realizó el bloqueo con leche desnatada al 5% en PBS a 37ºC durante una hora.
6. La placa se lavó con PBST.
7. Se añadió anticuerpo primario frente a AGE-BSA y la placa se incubó a 37ºC durante una hora.
8. La placa se lavó con PBST.
9. Se añadió conjugado de anticuerpo secundario anti conejo HRPO (peroxidasa de rábano picante) y la placa se incubó a 37ºC durante una hora.
10. La placa se lavó con PBST.
11. Se reveló el color con OPD (diclorhidrato de ortofenilendiamina) y peróxido de hidrógeno.
12. Se midió la OD (densidad óptica) a (lectura a 450 nm - lectura a 620 nm) después de la incubación a 37ºC durante 15 minutos con un Lector de Microplacas ELISA.
La actividad de ruptura de los compuestos se determinó mediante la siguiente fórmula:
% de actividad de ruptura = \frac{OD_{450-620} \ Control-OD_{450-620} \ Ensayo}{OD_{450-620} \ Control} x 100
OD_{450-620} Control = Absorción de 20 ng de AGE-BSA después de la incubación a 37ºC durante 24 horas sin compuesto de ensayo.
OD_{450-620} Ensayo = Absorción de 20 ng de AGE-BSA después de la incubación a 37ºC durante 24 horas con la concentración requerida de compuesto de ensayo.
Ejemplo 1B Método basado en cromatografía de exclusión molecular
Se usó un método basado en cromatografía de exclusión molecular para determinar las actividades de ruptura de AGE de los compuestos.
Principio
La separación por cromatografía de exclusión molecular (GPC) depende de las diferencias de tamaño, más precisamente del volumen hidrodinámico de las proteínas de una muestra. Las moléculas más grandes no entran en los poros de las partículas de la columna y eluyen en el volumen vacío de la columna (V_{0}). Las partículas más pequeñas acceden de forma diferente a las partículas de poros de la columna dependiendo de su tamaño. Este volumen de la columna se llama (V_{i}). El volumen total accesible (V_{t}) es la suma del volumen fuera de las partículas (V_{0}) y el volumen accesible en el interior de las partículas (V_{i}):
V_{t} = V_{0} + V_{i}
Por lo tanto, en un ensayo de cromatografía de exclusión molecular (GPC) típico, las moléculas de alto peso molecular eluyen a un tiempo de retención menor mientras que las moléculas de menor peso molecular se retienen durante más tiempo. Para la cuantificación, se registra el área bajo la curva para la molécula respectiva. Se ha aplicado el mismo principio en la investigación in vitro de las moléculas de la presente invención. Se prepararon productos finales glicosilados avanzados (AGE) altamente reticulados in vitro incubando albúmina de suero bovino (BSA) con glucosa durante un periodo de 16 semanas. El peso molecular del BSA y AGE-BSA difiere significativamente en una columna de GPC y, por lo tanto, hay una muy buena resolución entre los dos. La reducción en el área de AGE-BSA incubada en presencia de agente de ruptura de AGE en comparación con el de AGE BSA de control (incubado en ausencia de agente de ruptura de AGE) da una estimación de la actividad de ruptura de AGE del fármaco. Para comprobar la actividad no específica de la molécula, se repitió un experimento similar con BSA como tal.
Metodología
Se incubó una concentración conocida de AGE-BSA de 16 semanas con y sin una concentración predeterminada del fármaco a 37ºC durante 24 horas en tubos de ensayo de vidrio transparentes y limpios. La solución sin fármaco sirvió como control y la solución que contenía el fármaco se trató como muestra de ensayo.
Se realizó una cromatografía de exclusión molecular sobre volúmenes iguales de la preparación de AGE-BSA de control y sobre la solución de AGE-BSA tratada con fármaco. Se calcularon las áreas medias de los dos cromatogramas.
Se observaron dos picos principales en el cromatograma de control y en las muestras de AGE-BSA tratadas:
Pico I = Pico de alto peso molecular
Pico II = Pico de bajo peso molecular
Pico I + Pico II = AGE-BSA total
Cálculos:
% de ruptura en el pico I = 100 -- \frac{\text{(Área media del pico I en la muestra tratada)}}{\text{(Área media del Pico I en la muestra de control)}} x 100
% de ruptura en el pico II = 100 -- \frac{\text{(Área media del pico II en la muestra tratada)}}{\text{(Área media del Pico II en la muestra de control)}} x 100
% de ruptura total = 100 -- \frac{\text{(Área media del pico I + pico II en la muestra tratada)}}{(\text{Área media del Pico I + pico II en la muestra de control)}} x 100
Usando compuestos representativos, se calculó el % de actividad de ruptura de AGE y los resultados se registran en la tabla 2 mostrada a continuación:
TABLA 2
7
De esta manera, los compuestos 7, 8, 11-19, 21-25, 27, 34, 35, 37 y 40 muestran una actividad de ruptura de AGE muy buena, siendo la potencia de los compuestos 8, 11-13, 15, 16, 19, 21, 22, 24, 25, 27, 34 y 37 significativamente de orden superior.
Actividad inhibidora de AGE de los compuestos
Además, en vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para prevenir el comienzo de la formación de AGE mediante la acción inhibidora ahora descubierta, podría prevenirse o reducirse el desarrollo de la afección patológica provocada por AGE. Las actividades duales de los compuestos como agente de ruptura de AGE y también como inhibidores de AGE hace que sean aún más útiles para la enfermedad relacionada con el envejecimiento y con complicaciones diabéticas, enfermedades renales, lesión nerviosa, retinopatía, neuropatía, disfunción endotelial, aterosclerosis, microangiopatía, pardeamiento que aparece en la cavidad oral, tal como pardeamiento de los dientes, alzheimer, elasticidad y distensibilidad arterial, reestenosis, impedimento de tejido anormal en diálisis peritoneal, disfunción eréctil y otra disfunción en la que la carga de AGE sobre la célula es muy importante. De hecho, una acción triple de los compuestos (a) agente de ruptura de AGE, (b) inhibidor de AGE, (c) eliminador de radicales libres, puede utilizarse de forma eficaz para la reversión de la prevención de varias afecciones patológicas así como para la reversión y prevención de aspectos cosméticos de la edad.
Ejemplo 1C Ensayo de actividad inhibidora de AGE
El siguiente método se usó para determinar el efecto inhibidor de los compuestos de ensayo.
El siguiente método se usó para determinar el efecto inhibidor de los compuestos de ensayo sobre la reacción de Maillard in vitro. Este método se adopta de la Patente de Estados Unidos Nº 5.514.676 y la Patente Europea Nº 0 339 496 A2.
Se preparó una solución de albúmina de suero bovino (BSA), ribosa y compuesto de ensayo en solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,4) para que tuviera una concentración final de BSA y ribosa a 10 mg/ml y 500 mM respectivamente. La adición del compuesto se realizó en condiciones asépticas. También se añadió azida sódica (0,02%) en esta solución con el fin de prevenir el crecimiento microbiano. También se incubó un tubo separado que contenía BSA, ribosa y azida sódica en la misma concentración y tampón que antes, pero sin compuesto de ensayo, como control positivo. Después de la incubación a 37ºC durante 7 días, se retiró una muestra de 40 microlitros de cada tubo y se diluyó con PBS para que tuviera una concentración final de BSA a 1 mg/ml. Se midió la fluorescencia de todas las muestras a una excitación máxima de 355 nm y a la emisión máxima de 460 nm usando un Fluorímetro f-MAX (Molecular Device, Estados Unidos). Con el fin de estudiar el efecto del compuesto de ensayo sobre la fluorescencia, la solución de compuesto recién preparada se mezcló con el control positivo incubado previamente (es decir, BSA + ribosa), para conseguir la misma concentración de todos los componentes que las de las muestras de ensayo.
El porcentaje de inhibición del compuesto de ensayo se midió con se indica a continuación:
% de Inhibición = \frac{F4-F3}{F4} x 100
Donde
F3 = Fluorescencia de BSA + ribosa + compuesto,
F4 es fluorescencia de (BSA + ribosa) incubada + compuesto de ensayo recién añadido.
Los compuestos representativos de fórmula general (I) se han ensayado con respecto a la actividad como inhibidores de AGE y los resultados se han registrado en la tabla 3 mostrada a continuación:
TABLA 3
8
Agente de ruptura de AGE
Como se ha mostrado en la tabla 2, los compuestos de la presente invención son útiles para romper AGE. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse como un medicamento en el tratamiento de complicaciones diabéticas y enfermedades relacionadas con el envejecimiento, provocadas por la acumulación de AGE. Además, estos compuestos pueden inhibir la acumulación de AGE rompiendo AGE y pueden usarse como un medicamento para controlar y reducir la agravación de estados de enfermedad tales como complicaciones relacionadas con la diabetes y con el envejecimiento provocadas por la acumulación de AGE.
Es probable que la mayor carga de AGE en cualquier tejido dado dé como resultado un estado patológico y, posteriormente, mediante mecanismos diferentes puede conducir a varios estados de enfermedad. De esta manera, reduciendo la carga tisular de AGE, los compuestos de la presente invención pueden revertir estas afecciones, y la prevención de la acumulación de AGE hasta una masa crítica puede prevenir que aparezca la afección en el primer lugar. De hecho, en la diabetes crónica y en la edad avanzada hay una acumulación gradual de AGE durante un periodo de años (Yong Ming Li et al., 1996; Brownlee, 1995). Las complicaciones asociadas con tales mamíferos aparecen según aumenta la carga de AGE en los tejidos durante un periodo de tiempo. El incremento de la carga tisular de AGE a lo largo del tiempo podría prevenirse en pacientes en los que se acaba de diagnosticar el estado de enfermedad administrando un agente de ruptura o inhibidor de AGE suficientemente pronto. Este método prevendría y/o retardaría el desarrollo de las complicaciones indicadas anteriormente en estos pacientes.
Inhibidores de AGE
Como se muestra en la tabla 3, los compuestos de la presente invención también son útiles para inhibir AGE.
De esta manera, pueden usarse como un medicamento en el tratamiento de complicaciones diabéticas y de enfermedades relacionadas con el envejecimiento provocadas por la acumulación de AGE, ya que estos compuestos pueden inhibir la formación de AGE. Además, los compuestos pueden inhibir la acumulación de AGE inhibiendo la formación de AGE y pueden usarse como un medicamento para prevenir enfermedades tales como las complicaciones relacionadas con la diabetes y con el envejecimiento provocadas por la acumulación de AGE.
Además, las afecciones indicadas más adelante que se producen debido a la formación de AGE pueden prevenirse o tratarse mediante los compuestos de fórmula general (I) por dos razones: en primer lugar debido a su actividad de ruptura de AGE y en segundo lugar debido a su actividad inhibidora de AGE. De hecho, ambas actividades biológicas contribuyen al control de los siguientes estados de enfermedad:
1.
complicaciones vasculares y neurovasculares,
2.
trastorno nefrológico,
3.
trastorno neurológico,
4.
aterosclerosis;
5.
trastorno de la retina,
6.
trastorno dermatológico,
7.
pardeamiento no enzimático de la cavidad oral,
8.
disfunción endotelial o de otro órgano,
9.
alteración del crecimiento,
10.
trastorno inflamatorio,
11.
trastorno inmunológico,
12.
estrés oxidativo,
13.
complicación de edad y diabética,
14.
enfermedad de alzheimer,
15.
reestenosis, impedimento de tejido anormal en diálisis peritoneal,
16.
impedimento de tejido anormal en diálisis peritoneal y
17.
disfunción eréctil,
Ejemplo 1D Actividad eliminadora de radicales libres
Este método mide la capacidad relativa de substancias eliminadoras de radicales libres para eliminar ABTS^{+}, es decir, el catión del radical 2,2-azino-bis-(3-etil-benzotiazolina-6-sulfonato) en comparación con una cantidad convencional de antioxidantes o eliminadores de radicales libres convencionales. La incubación de ABTS con peroxidasa (metmioglobina) y peróxido de hidrógeno da como resultado la producción del catión radical ABTS^{+}. Esta especie es de color azul-verde y puede detectarse a 730 nm. Los antioxidantes o eliminadores de radicales libres en la muestra añadida provocan la supresión del color hasta un grado que es proporcional a su concentración.
Protocolo Preparación de soluciones tampón
a. Tampón Fosfato Citrato (pH 5,0): 48,5 ml de ácido cítrico 0,1 M con suficiente fosfato de hidrógeno disódico 0,2 M para producir 100 ml.
b. Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS): Disolver 40,0 g de NaCl, 1,0 g de KCl, 1,0 g de KH_{2}PO_{4} y 3,05 g de Na_{2}HPO_{4}en 1 litro de agua mili-Q. Diluir 200 ml de la solución anterior hasta 1 litro con agua mili-Q (pH 7,4-7,6).
Preparación de solución madre de ABTS (2 mM)
Se disolvió 1 comprimido (10 mg) en tampón fosfato citrato (pH 5,0) para dar una solución 2 mM.
Preparación de solución de trabajo de peroxidasa de rábano picante
Se disolvieron 0,1 mg en 10 ml de solución salina tamponada con fosfato y 1 ml de esta solución se diluyó hasta 100 ml con PBS.
Preparación de solución de peróxido de hidrógeno (1,08 mM)
Se diluyeron 12 \mul de peróxido de hidrógeno (30% p/v) hasta 100 ml con PBS.
Preparación de soluciones de fármaco
Se preparó una solución madre 0,1 mM que se diluyó en serie en PBS para conseguir soluciones 0,05 mM, 0,025 mM y 0,0125 mM.
Preparación de solución madre de radical ABTS
A 2 ml de solución madre de ABTS se le añadió 1 ml de solución de trabajo de peroxidasa de rábano picante.
En cuanto se añadieron 2 ml de solución de peróxido de hidrógeno a la solución anterior, apareció el color azul-verde de los radicales ABTS. Esta solución se incubó a 30ºC durante 30 min para garantizar que se había completado la reacción. El volumen se enrasó a 10 ml con PBS.
Preparación de solución de control
Se añadieron 900 \mul de solución madre de radical ABTS a un tubo eppendorf. A esto se le añadieron 100 \mul de solución de PBS.
Preparación de la solución de ensayo
Se añadieron 900 \mul de soluciones madre de ABTS a tubos eppendorf diferentes. A esto se le añadieron 100 \mul de diversas concentraciones de solución de fármaco.
Medición de la absorción (O.D.)
La absorción de las muestras de control y de ensayo se registró inmediatamente a 730 nm tomando PBS como blanco.
Cálculo
El porcentaje de actividad antioxidante se calculó de acuerdo con la fórmula:
% de actividad antioxidante = 100 - [O.D. de la muestra de ensayo/O.D. del control + 100]
Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 4.
TABLA 4
10
De esta manera se descubre que los compuestos de fórmula general (I) como se han definido anteriormente son capaces de eliminar radicales libres, aparte de sus actividades inhibidoras de AGE y de ruptura de AGE.
Discusión de los resultados del ensayo sobre la actividad de eliminación de radicales libres (i) Para aplicación cosmética
Aparte de la actividad de ruptura de AGE y eliminadora de radicales libres de los compuestos de la invención, su potencial para inhibir AGE hace que sean ideales para diferentes aplicaciones cosméticas como las discutidas anteriormente.
De esta manera, los compuestos de la presente invención han demostrado que tienen capacidad para romper las reticulaciones de AGE formadas en las proteínas. Los compuestos también han demostrado la capacidad de inactivar los radicales libres, que pueden ocasionar daños irreversibles en los ácidos nucleicos de las proteínas, etc. La capacidad para invertir la formación de productos finales de glicación avanzada (en proteínas de soporte de la piel tales como el colágeno y proteínas capilares de tipo queratina) junto con la inactivación de radicales libres, conlleva implicaciones significativas y hace que sean útiles en aplicaciones cosméticas.
Los compuestos de la presente invención mejoran el aspecto estético de la piel deteniendo las complicaciones de la piel en más de una etapa crítica. Rompen los productos finales de glicación avanzada (AGE) formados en las proteínas de soporte de la piel y retrasan el envejecimiento intrínseco (C. Jeanmaire et al., British Journal of Dermatology 2001: 145: 10-18). Los compuestos de la presente invención también inactivan los radicales libres generados por exposición a radiación UV, agentes contaminantes, etc., en la piel, por lo que previenen el envejecimiento extrínseco o el fotoenvejecimiento. La inactivación de radicales libres también prevendrá el daño irreversible provocado en las proteínas y en el ácido nucleico. Además, en virtud de la inactivación de radicales libres, estos compuestos reducirán la carga de radicales libres generada por los AGE preformados. La reducción del estrés oxidativo a su vez reducirá la formación de intermedios reactivos implicados en la formación de productos de Amadori.
La glicación de proteínas es un fenómeno universal, bien conocido al nivel de la piel. Sin embargo, este fenómeno también puede producirse en otras partes relacionadas tales como en las uñas o en el pelo, particularmente en la queratina (documentos EP1068864 A1 y EP 1110539A1).
La glicación de las proteínas dérmicas, particularmente el colágeno, conduce a efectos cosméticos adversos, por ejemplo, consecuencias que dañan la piel. Pueden esperarse las mismas consecuencias como resultado de la glicación de proteínas de partes relacionadas con la piel, tales como las uñas y/o el cabello, y en todo el sistema de proteínas.
La presente invención describe moléculas con capacidad para romper las reticulaciones de las proteínas. Además, estas moléculas han mostrado tener actividad eliminadora de radicales libres (anti-oxidante) y, por lo tanto, son útiles en varios estados de enfermedad en cuya patogénesis juega un papel vital el estrés oxidativo además de sus aplicaciones cosméticas como se han descrito anteriormente.
De esta manera, los compuestos de la presente invención son eficaces para al menos una de las siguientes aplicaciones:
a)
reversión y prevención de arrugas,
b)
reversión y prevención de líneas de expresión,
c)
promoción del crecimiento epidérmico,
d)
fotoprotección de la piel,
e)
reversión y prevención de la decoloración de la piel,
f)
reversión y prevención de manchas de envejecimiento,
g)
acondicionamiento y prevención de manchas de sequedad,
h)
reversión y prevención de marcas de estiramiento,
i)
reversión y prevención de imperfecciones,
j)
cuidado y acondicionamiento de la piel,
k)
reversión y prevención de xerosis senil,
l)
acondicionamiento y prevención de quemaduras solares,
m)
prevención y reversión de la pérdida de colágeno,
n)
mejora de la textura de la piel,
o)
mejora del tono de la piel,
p)
mejora del grosor de la piel,
q)
disminución del tamaño de los poros,
r)
restitución del lustre de la piel,
s)
minimización de las señales de fatiga,
t)
reducción del acné,
u)
tratamiento de telangiectasia y
v)
mejora del aspecto estético del pelo y las uñas.
ii) Para aplicación no cosmética
Aparte del uso de los compuestos de Fórmula General (I) para aplicaciones cosméticas basadas en sus actividades de ruptura de AGE/inhibidoras de AGE y eliminadora de radicales libres, la última actividad de estos compuestos puede usarse para el control del estrés oxidativo para el manejo eficaz de ciertas afecciones.
Los compuestos de ensayo indicados en la tabla anterior muestran actividad eliminadora de radicales libres (antioxidante) in vitro. La producción excesiva de especies oxidativas reactivas de radicales libres (ROS) da como resultado el estrés oxidativo. Por lo tanto, estas moléculas serían muy eficaces en la reducción del estrés oxidativo por su capacidad para atrapar ROS. Se ha notificado que los antioxidantes (eliminadores de radicales libres) son eficaces en el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con el estrés oxidativo seleccionadas entre el grupo compuesto por:
1)
Trastornos neurodegenerativos
(a)
Enfermedad de Alzheimer
(b)
Enfermedad de Parkinson
(c)
Enfermedad de Huntington
(d)
Enfermedad de Motoneuronas
(e)
Enfermedad por priones
2)
Diabetes y Complicaciones Vasculares de la Diabetes
3)
Enfermedades Intestinales
(a)
Isquemia intestinal
(b)
Enteritis por radiación
(c)
Enfermedad Inflamatoria del Intestino
(d)
Cáncer Gástrico y Colorrectal
4)
Enfermedades Hepáticas
(a)
Enfermedad Hepática Alcohólica
(b)
Hepatitis C Crónica
5)
Cánceres
(a)
Cáncer de Pulmón
(b)
Cáncer Colorrectal
(c)
Cáncer Cervical
(d)
Cáncer de Mama
(e)
Melanoma Maligno
6)
Enfermedades Cardiacas
(a)
Aterosclerosis
(b)
Infarto de Miocardio
(c)
Apoplejía Isquémica
(d)
Disfunción Endotelial
7)
Trastornos Oftálmicos
(a)
Formación de Cataratas
(b)
Degeneración Macular
8)
Enfermedad de VIH
9)
Enfermedades Respiratorias
(a)
Enfermedades Pulmonares Obstructivas Crónicas (COPD)
(b)
Asma
10)
Enfermedades Renales
(a)
Glomerulonefritis
(b)
Insuficiencia Renal Aguda
Preparación de los compuestos de la presente invención
A continuación se proporciona un posible método no limitante para preparar compuestos de la presente invención:
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa 1: Formación del compuesto 1,3-diceto
Etapa 2: Reacción de Ciclación
Etapa 3: Reacción de Cuaternización
Los siguientes ejemplos proporcionan un método para preparar los compuestos específicos de acuerdo con la invención que se han mostrado en la tabla 1 anterior.
Etapa 1
Formación del compuesto 1,3-diceto
Método 1
El compuesto 1,3-diceto puede prepararse haciendo reaccionar acetilpiridinas no substituidas/substituidas con alquil/arilésteres en una base adecuada
4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-piridin-3-il-butano-1,3-diona
A una suspensión de butóxido potásico terciario (16,5 g, 0,147 mol) en THF seco, es decir, tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió una mezcla de 3-acetilpiridina (18 g, 0,148 mol) y 3,5-dimetil-pirazolil-acetato de etilo diluida en THF (100 ml) a 5-10ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (30ºC) durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el pH se ajustó a \sim4,0 con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y finalmente la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El acetato de etilo se concentró u/v a 50ºC para producir el producto bruto. La trituración adicional con una espátula en éter dietílico produjo un producto sólido. El sólido separado se filtró y se secó para producir el producto requerido.
Rendimiento: 12,0 g
^{1}H RMN (DMSO-d6 400 MHz) \delta:
8,95 (1H, s), 8,75-8,73 (1H, d), 8,11-8,08 (1H, m), 7,42-7,39 (1H, m), 5,95 (1H, s), 5,78 (1H, s), 4,89 (2H, s).2,28 (3H, s), 2,19 (3H, s).
MASA (m/z): 258,259
IR (KBr, cm^{-1}): 2924, 1621, 1557, 1455
Método 2
Como alternativa, el compuesto 1,3-diceto puede prepararse haciendo reaccionar arilésteres no substituidos/substituidos con arilmetilcetona no substituida/substituida en una base adecuada.
Preparación de 1-Fenil-3-quinolina-3-il-propano-1,3-diona
Una solución de 3-quinolinato de etilo (0,50 g, 0,0025 mol) y acetofenona (0,30 g, 0,002 mol) se añadió a una suspensión enfriada con hielo de butóxido potásico terciario en THF (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se acidificó con ácido acético diluido (10%).El sólido resultante se filtró, se secó al aire y se recristalizó en acetato de etilo en ebullición para producir el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 0,20 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta:
9,58 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,25-8,13 (4H, m), 7,94 (1H, t), 7,77-7,62 (5H, m).
MASA (m/z): 272
Etapa 2
Reacción de ciclación 3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)-1-fenil}pirazol-5-il]piridina
A una solución agitada y enfriada de 4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-piridin-3-il-butano-1,3-diona (0,8 g, 0,003 mol) en metanol (30 ml) se le añadió lentamente fenilhidrazina (0,6 g, 0,005 mol) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (30ºC) durante 3 horas y ésta se concentró a presión reducida para producir un producto bruto oleoso. El producto bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:hexano (1:1) como eluyente para producir el producto requerido en forma de un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 0,6 g.
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta:
8,52-8,50 (1H, d), 8,42 (1H, s), 7,59-7,56 (1H, m), 7,45-7,34 (4H, m), 7,28-7,26 (2H, m), 6,57 (1H, s), 5,83 (1H, s), 5,23 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,09 (3H, s).
MASA (m/z): 330, 331, 332
3-[3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina
A una solución agitada y enfriada de 4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-piridin-3-il-butano-1, 3-diona (2,5 g, 0,0097 mol) en metanol (70 ml) se le añadió lentamente hidrazina hidrato (3,0 ml, 0,06 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (30ºC) durante 3 horas y se concentró a presión reducida para conseguir un material oleoso. Se añadió agua fría y la mezcla de reacción se raspó con una espátula, produciendo un sólido El sólido separado se filtró y se recristalizó con metanol para producir el producto deseado.
Rendimiento: 1,35 g.
^{1}H RMN (DMSO-d6 400 MHz) \delta:
8,98-8,95(1H, d), 8,50-8,48(1H, d), 8,11 (1H, s), 7,45-7,40(1H, d), 6,66-6,61 (1H, d), 5,81 (1H, s), 5,21-5,14(2H, d), 2,28(3H, s), 2,07(3H, s).
MASA (m/z): 254, 255
3-[3-{(3,5-dimetil-pirazol-1-il metil)-1-ciclohexil}pirazol-5-il]piridina
A una solución enfriada de ácido trifluoroacético (22,2 g,0,20 mol) se le añadió 1-(t-butoxicarbonil)ciclohexil-hidrazina (5,0 g, 0,0236 mol) y se agitó a temperatura ambiente (30ºC) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir un producto oleoso bruto. Al producto bruto se le añadió agua y se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La solución neutralizada se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un producto bruto oleoso (2,50 g).
Además, el producto oleoso (2,5 g, 0,022 mol) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió lentamente a una solución de 4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-1-piridin-3-il-butano-1,3-diona (2,0 g,0,0078 mol) en metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (30ºC) durante 7 horas y después se concentró a presión reducida para producir un producto oleoso de color pardo. La purificación del producto bruto se realizó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente para producir el producto requerido en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,96 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta:
8,65-8,63 (1H, m), 7,85-7,82 (1H, m), 7,54-7,51 (1H, m), 6,15 (1H, s), 5,8 (1H, s), 5,13 (2H, s), 3,98 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,9-1,85 (4H, m), 1,78-1,75 (2H, m), 1,62-1,559 (1H, m), 1,27-1,16 (3H, m).
MASA (m/z): 336, 337, 338
Síntesis de 3-[3-(fenilmetil)-isoxazol-5-il]-piridina
Una mezcla de fenilnicotinoil acetona 0,500 g (0,0021 mol), alcohol isopropílico (5 ml) y base libre de hidroxilamina (en 7 ml de metanol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días (72 h). La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos (3:1). El compuesto purificado (oxima) se disolvió en IPA (10 ml) y se le añadió HCl 2 N (4 gotas). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró finalmente a sequedad para producir el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 0,216 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
9,01 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,56 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 6,46 (1H, s), 4,11 (2H, s).
MASA (m/z): 237 (M^{+} + 1)
Etapa 3
Reacción de cuaternización
Si se requiere, la cuaternización de la piridina substituida puede realizarse con un reactivo de cuaternización en un disolvente alcohólico y/o de alto punto de ebullición a la temperatura de reflujo durante 6-48 h para dar el compuesto deseado.
Ejemplo 2 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 4)
A una suspensión de 3-[3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina (0,5 g, 0,002 mol) en IPA (35 ml) se le añadió \alpha-bromo-2-acetiltiofeno (0,46 g, 0,0026 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Además se enfrió a temperatura ambiente (30ºC). El sólido separado se filtró y se recristalizó usando una mezcla de metanol y acetato de etilo para producir el compuesto requerido en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,51 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,66 (1H, s), 9,49 (1H, s), 9,03-9,01 (1H, d), 8,89-8,88 (1H, d), 8,26-8,21 (3H, m), 7,43-7,41 (1H, t), 6,77 (1H, s), 6,39 (2H, s), 5,84 (1H, s), 5,27 (2H, s), 2,27 (3H, s), 2,08 (3H, s).
MASA (m/z): 378, 379, 380
IR (KBr, cm^{-1}): 1676, 1638, 1591
Siguiendo el método sintético anterior se han preparado los compuestos de la invención identificados por sus datos fisicoquímicos en los ejemplos 3-57 mostrados a continuación.
Ejemplo 3 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 1)
Rendimiento: 51%
IR (KBr, cm^{-1}): 1656, 1637, 1572
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,44 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,98(1H, d), 8,86 (1H, d), 8,24 (3H, m), 7,41 (1H, t), 7,34-7,30 (5H, m), 6,69 (1H, s), 6,38 (2H, s), 4,06 (2H, s).
MASA (m/z): 360, 361, 362, 363
Ejemplo 4 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(5-fenilmetil)oxazol-3-il]piridinio (Compuesto 2)
Rendimiento: 36%
IR (KBr, cm): 1747, 1671, 1456
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,65 (1H, s), 9,12-9,08 (2H, m) 8,39 (1H, t), 8,26-8,23 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,38-7,33 (5H, m), 7,23 (1H, s), 6,40 (2H, s), 4,15 (2H, s).
MASA (m/z): 361, 362, 363
Ejemplo 5 Dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 3)
Rendimiento: 71%
IR (KBr, cm^{-1}) 1666, 1500, 1451
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,81 (1H, s), 9,54 (1H, s), 9,03-9,01 (1H, d), 8,93-8,91 (1H, d), 8,71-8,69 (2H, d), 8,30-8,13 (7H, m), 7,44-7,39 (2H, m), 7,09 (1H, s), 6,42 (2H, s), 6,21 (2H, s), 4,84 (2H, s).
MASA (m/z): 517, 518, 519, 520
Ejemplo 6 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 5)
Rendimiento: 22%
IR (KBr, cm^{-1}): 1671, 1585, 1550
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,24 (1H, s), 8,96-8,95 (1H, d), 8,24-8,21 (2H, m), 8,19-8,18 (1H, d), 8,15-8,14 (1H, d), 8,07-8,02 (1H, m), 7,97-7,95 (1H, d), 7,41-7,31 (6H, m), 7,25-7,22 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,32 (2H, s), 4,08 (2H, s).
MASA (m/z): 437, 438, 440
Ejemplo 7 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil-1-(2-piridin)}pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 6)
Rendimiento: 31%
IR (KBr, cm^{-1}): 3418, 3069, 2929, 1670, 1507, 1470
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,25 (1H, s), 8,97-8,95 (1H, d), 8,61-8,59 (1H, d), 8,24-8,16 (4H, m), 8,09-8,05 (1H, m), 7,94-7,92 (1H, d), 7,42-7,39 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,33 (2H, s), 5,85 (1H, s), 5,31 (2H, s), 2,33 (3H, s), 2,08 (3H, s).
MASA (m/z): 455, 456, 457, 458
Ejemplo 8 Bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 7)
Rendimiento: 59%
IR (KBr, cm^{-1}): 3373, 3064, 1667, 1577
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,69 (1H, s), 9,41 (1H, s), 8,95 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,16 (1H, t), 6,80 (1H, s), 5,84 (1H, s), 5,39 (2H, s), 5,26 (2H, s), 3,89-3,82 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,12 (4H, d).
MASA (m/z): 353, 354, 355
Ejemplo 9 Bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 8)
Rendimiento: 24%
IR (KBr, cm^{-1}):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,70 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,03 (1H, d), 8,87-8,85 (2H, m), 8,26 (1H, t), 6,77 (1H, s), 6,42 (2H, s), 5,84 (1H, s), 5,27 (2H, s), 2,27 (3H, s), 2,07 (3H, s),
MASA (m/z): 423, 424
Ejemplo 10 Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 9)
Rendimiento: 36%
IR (KBr, cm^{-1}): 3653, 3436, 3061, 1674, 1567, 1479
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,46 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,93 (1H, d), 8,82 (1H, d), 8,72-8,71 (1H, d), 8,19-8,14 (1H, t), 7,36-7,23 (5H, m), 6,72 (1H, s), 5,38 (2H, s), 4,06 (2H, s), 2,71-2,66 (1H, m), 0,70-0,66 (2H, m), 0,50-0,46 (2H, m).
MASA (m/z): 333, 334, 335
Ejemplo 11 Dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol (Compuesto 10)
Rendimiento: 34%
IR (KBr, cm^{-1}): 3425, 3088, 2927, 1673, 1505, 1407.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,66 (2H, s), 9,09-9,02 (4H, m), 8,41 (2H, s a), 8,27-8,26 (4H, m), 7,66 (1H, s), 7,45-7,43 (2H, t), 6,47 (4H, s).
MASA (m/z): 471, 472, 473, 474
Ejemplo 12 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 11)
Rendimiento: 42%
IR (KBr, cm^{-1}): 3302,3029, 1672, 1503.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,20 (1H, s), 8,94-8,93 (1H, d), 8,24-8,20 (3H, m), 8,16-8,13 (1H, m), 7,50-7,31 (10H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 6,73 (1H, s), 6,32 (2H, s), 4,06 (2H, s).
MASA (m/z): 436, 437, 438, 439, 440
Ejemplo 13 Cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 12)
Rendimiento: 44%
IR (KBr, cm-^{1}): 3745, 1654, 1518, 1455. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,52 (1H, s), 9,48 (1H, s), 8,99-8,97 (1H, d), 8,90-8,88 (1H, d), 8,24-8,21 (1H, t), 8,04-8,03 (1H, d), 7,35-7,22 (5H, m), 7,14-7,13 (1H, d), 6,70 (1H, s), 6,36 (2H, s), 4,07 (2H, s), 2,59 (3H, s).
MASA (m/z): 374, 375, 376, 377
Ejemplo 14 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil, 3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil)}pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 13)
Rendimiento: 27%
IR (KBr, cm^{-1}):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,22 (1H, s), 8,95-8,93 (1H, d), 8,25-8,21 (3H, m), 8,16-8,12 (1H, m), 7,64-7,60 (1H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 7,42-7,36 (3H, m), 6,71 (1H, s), 6,33 (2H, s), 5,84 (1H, s), 5,28 (2H, s), 2,29 (3H, s), 2,08 (3H, s).
MASA (m/z): 454, 455, 456, 457, 458.
Ejemplo 15 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 14)
Rendimiento: 14%
IR (KBr, cm^{-1}): 3746, 3099, 1691, 1518
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,44 (1H, s), 9,45 (1H, s), 9,01-8,99 (1H, d), 8,85-8,84 (1H, d), 8,26-8,23 (1H, t), 8,07-8,06 (2H, d), 7,82-7,78 (1H, t), 7,69-7,65 (2H, t), 7,36-7,21 (5H, m), 6,68 (1H, s), 6,45 (2H, s), 4,07 (2H, s).
MASA (m/z): 354, 355
Ejemplo 16 Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 15)
Rendimiento: 7%
IR (KBr, cm-^{1}): 3395, 3026, 1689, 1503.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,14-8,05 (2H, m), 7,44-7,23 (10H, m), 6,74 (1H, s), 5,31 (2H, s), 4,05 (2H, s), 2,66 (1H, s), 0,68-0,67 (2H, s), 0,46 (2H, s).
MASA (m/z): 409, 410, 411, 412
Ejemplo 17 Bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 16)
Rendimiento:
IR (KBr, cm-^{1}): 3060, 1656, 1594
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,84 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,98 (1H, d), 8,83 (1H, d), 8,21 (1H, t), 7,35-7,27 (4H, m), 7,23-7,19 (3H, m), 7,09-7,04 (3H, m), 6,98 (1H, t), 5,83-5,73 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,29 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,17-3,0 (1H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,56 (2H, d), 1,99-1,84 (1H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,36-1,28 (1H, m), 1,10-1,04 (1H, m).
MASA (m/z): 467, 468, 469
Ejemplo 18 Cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio (Compuesto 17)
Rendimiento: 24%
IR (KBr, cm^{-1}): 3049, 2994, 1692, 1552.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,76 (1H, s), 9,50 (1H, s), 9,03-9,02 (1H, d), 8,90-8,88 (1H, d), 8,26 (1H, s a), 8,08-8,06 (2H, d), 7,81-7,78 (1H, m), 7,68-7,65 (2H, m), 6,75 (1H, s), 6,49 (2H, s), 5,83 (1H, s), 5,26 (2H, s), 2,26 (3H, s), 2,06 (3H, s).
MASA (m/z): 372, 373, 374.
Ejemplo 19 Cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 18)
Rendimiento: 34%
IR (KBr, cm-^{1}): 3322, 2923, 1659, 1552.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,71 (1H, s), 9,48 (1H, s), 9,01-8,99 (1H, d), 8,89-8,87 (1H, d), 8,23 (1H, s a), 8,04-8,03 (1H, d), 7,13 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,33 (2H, s), 5,83 (1H, s), 5,26 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,07 (3H, s).
MASA (m/z): 392, 393, 394, 395
Ejemplo 20 Cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 19)
Rendimiento: 63%
IR (KBr, cm^{-1}): 3351, 3235, 3030, 1694, 1504.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,17 (1H, s), 8,93-8,91 (1H, d), 8,25-8,23 (1H, d), 8,17-8,14 (1H, t), 8,06-8,04 (2H, d), 7,81-7,78 (1H, t), 7,68-7,64 (2H, t), 7,49-7,44 (3H, m), 7,38-7,30 (6H, m), 7,24-7,20 (1H, m), 6,72 (1H, s), 6,40 (2H, s), 4,05 (2H, s).
MASA (m/z): 430, 431, 432
Ejemplo 21 Cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 20)
Rendimiento: 30%
IR (KBr, cm^{-1}): 3072, 2920, 1658, 1519, 1450.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,33 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,99-8,97 (1H, d), 8,92-8,90 (1H, d), 8,26-8,22 (1H, t), 8,06-8,05 (1H, d), 7,14 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,40 (2H, s), 2,71-2,67 (2H, t), 2,59 (3H, s), 1,75-1,63 (5H, m), 1,57-1,52 (2H, c), 1,24-1,16 (4H, m), 0,95-0,90 (2H, m).
MASA (m/z): 394, 395, 396
Ejemplo 22 Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 21)
Rendimiento: 39%
IR (KBr, cm-^{1}): 3174, 2923, 1682, 1548.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,25 (1H, s), 9,40 (1H, s), 8,94-8,91 (1H, d), 8,85-8,84 (1H, d), 8,60-8,58 (1H, d), 8,18-8,15 (1H, m), 6,79 (1H, s), 5,43 (2H, s), 3,90-3,85 (1H, m), 2,71-2,67 (2H, t), 1,75-1,63 (5H, m), 1,58-1,52 (2H, c), 1,24-1,12 (8H, m), 0,96-0,88 (2H, m).
MASA (m/z): 355, 356, 357.
Ejemplo 23 Cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 22)
Rendimiento: 65%
IR (KBr, cm^{-1}): 3059, 2924, 1698, 1519.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,26 (1H, s), 9,49 (1H, s), 9,00-8,98 (1H, d), 8,88-8,86 (1H, d), 8,28-8,24 (1H, m), 8,09-8,07 (2H, d), 7,83-7,79 (1H, t), 7,70-7,66 (2H, t), 6,75 (1H, s), 6,50 (2H, s), 2,69 (2H, t), 1,75-1,61 (5H, m), 1,58-1,52 (2H, c), 1,27-1,08 (4H, m), 0,96-0,88 (2H, m).
MASA (m/z): 374, 375, 376
Ejemplo 24 Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 23)
Rendimiento: 9%
IR (KBr, cm-^{1}): 3165, 2994, 1662, 1500, 1452.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,11 (1H, s), 9,01-9,00 (1H, d), 8,69-8,67 (1H, d), 8,60-8,58 (1H, d), 8,27-8,24 (1H, m), 7,33-7,29 (4H, m), 7,22-7,19 (1H, m), 6,38 (1H, s), 5,42 (2H, s), 4,08-4,02 (1H, m), 3,96 (2H, s), 3,91-3,85 (1H, m), 1,89 (4H, s a), 1,78-1,75 (2H, d), 1,64-1,61 (1H, d), 1,41 (2H, s a), 1,2H,16 (1H, m), 1,13-1,12 (4H, d).
MASA (m/z): 417, 418, 419
Ejemplo 25 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 24)
Rendimiento: 18%
IR (KBr, cm^{-1}): 3060, 2957, 1665, 1595, 1491.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,82 (1H, s), 9,55 (1H, s), 9,06-9,04 (1H, d), 8,93-8,91 (1H, d), 8,30-8,22 (3H, m), 7,44-7,43 (1H, m), 7,35-7,31 (2H, m), 7,08-7,05 (3H, m), 7,01-6,97 (1H, m), 6,43 (2H, s), 5,22 (2H, s)
MASA (m/z): 376, 377, 378
Ejemplo 26 Cloruro de 1-{2-(1-adamantilamino-2-oxoetil)}-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 25)
Rendimiento: 27%
IR (KBr, cm^{-1}): 3060, 2908, 1679, 1554.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,45 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,91 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,14 (1H, t), 7,35-7,31 (5H, m), 6,74 (1H, s), 5,36 (2H, s), 4,07 (2H, s), 2,02-1,95 (9H, m), 1,62 (6H, s).
MASA (m/z): 427, 428, 429
Ejemplo 27 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenil-pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 26)
Rendimiento: 47%
IR (KBr, cm^{-1}): 3410, 3035, 2943, 1693, 1500.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,19 (1H, s), 8,93-8,91 (1H, d), 8,25-8,23 (1H, d), 8,18-8,14 (1H, m), 8,07-8,05 (2H, m), 7,82-7,79 (1H, m), 7,69-7,64 (2H, m), 7,53-7,47 (3H, m), 7,40-7,37 (2H, m), 6,71 (1H, s), 6,40 (2H, s), 5,84-5,83 (1H, s), 5,28 (2H, s), 2,29 (3H, s), 2,08 (3H, s).
MASA (m/z): 448, 449
Ejemplo 28 Bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 27)
Rendimiento: 56%
IR (KBr, cm-^{1}): 3421, 3032, 2935, 1688, 1541.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,30 (1H, d), 9,14 (1H, s), 9,04-9,02 (1H, d), 8,87-8,86 (1H, d), 8,79-8,77 (1H, d), 8,38-8,35 (1H, m), 6,46 (2H, s), 6,36 (1H, s), 5,82 (1H, s), 5,18 (2H, s), 4,15-4,10 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,90-1,84 (4H, m), 1,8H,77 (2H, d), 1,66-1,63 (1H, d), 1,38-1,19 (3H, m).
MASA (m/z): 505, 506, 507
Ejemplo 29 Bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il) piridinio (Compuesto 28)
Rendimiento: 48%
IR (KBr, cm-^{1}): 3078, 3005, 1695, 1541, 1339
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,24 (1H, s), 9,48 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,0 (1H, d), 8,87-8,84 (2H, m), 8,27 (1H, t), 6,76 (1H, s), 6,46 (2H, s), 2,69 (2H, t), 1,99-1,61 (5H, m), 1,58-1,52 (2H, c), 1,26-1,12 (4H, m), 0,96-0,87 (2H, m).
MASA (m/z): 425
Ejemplo 30 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 29)
Rendimiento: 16%
IR (KBr, cm^{-1}): 3347, 3022, 2906, 1682, 1503
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,3 (1H, s), 9,0 (1H, s), 8,29-8,24 (4H, m), 7,6-7,3 (8H, m), 7,0 (3H, s), 6,97 (1H, s), 6,38 (2H, s), 5,2 (2H, s).
MASA (m/z): 452, 453, 454
Ejemplo 31 Bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 30)
Rendimiento: 23%
IR (KBr, cm^{-1}): 3092, 3003, 2932, 1687, 1509
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,298 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,917 (1H, d), 8,85-8,84 (1H, m), 8,54 (1H, d), 8,17-8,14 (1H, m), 7,50-7,45 (3H, m), 7,39-7,31 (6H, m), 7,25-7,22 (1H, m), 6,7 (1H, s), 6,357 (2H, s), 4,0 (2H, s).
MASA (m/z): 481, 482
Ejemplo 32 Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 31)
Rendimiento: 34%
IR (KBr, cm^{-1}): 3647, 3420, 3227, 2958, 1675
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,82 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,87 (1H, d), 8,77 (1H, m) (1H, d), 8,207 (1H, t), 7,33 (2H, t), 7,1 (1H, s), 7,059 (2H, d), 6,98 (1H, t), 5,4 (2H, s), 5,21 (2H, s), 2,7-2,68 (1H, m), 0,715-0,685 (2H, m), 0,55-0,50 (2H, m).
MASA (m/z): 349, 350, 351
Ejemplo 33 Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 32)
Rendimiento: 41%
IR (KBr, cm^{-1}): 3425, 3174, 2938, 1658, 1500
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,1 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,88 (1H, d), 8,86 (1H, d), 8,273 (1H, t), 6,36-6,34 (1H, s), 5,8 (1H, s), 5,4 (2H, s), 5,18 (2H, s), 4,13-4,079 (1H, m), 2,7-2,68 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,074 (3H, s), 1,99-1,75 (6H, m), 1,64-1,61 (1H, m), 1,34-1,31 (2H, m), 1,24-1,17 (1H, m), 0,70-0,69 (2H, m), 0,50-0,49 (2H, m).
MASA (m/z): 433, 434, 435
Ejemplo 34 Bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 33)
Rendimiento: 74%
IR (KBr, cm^{-1}): 2853, 2682, 1674, 1594
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,8 (1H, s),9,53 (1H, s), 9,03 (1H, d), 8,89 (1H, d), 8,3-8,26 (1H, m), 8,16 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,33 (2H, t), 7,08 (3H, t), 6,98 (1H, t), 6,38 (2H, s), 5,2 (2H, s).
MASA (m/z): 410, 412, 413
Ejemplo 35 Cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 34)
Rendimiento: 25%
IR (KBr, cm^{-1}): 3020, 2905, 1701, 1634, 1595
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,23 (1H, s), 8,96 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,21 (1H, t), 8,07 (2H, d), 7,81 (1H, t), 7,68 (2H, t), 7,51-7,50 (3H, m), 7,41 (2H, d), 7,32 (2H, t), 7,08-7,06 (3H, m), 6,97 (1H, t), 6,42 (2H, s), 5,21 (2H, s).
MASA (m/z): 446, 447
Ejemplo 36 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 35)
Rendimiento: 26%
IR (KBr, cm-^{1}): 3422, 2937, 1678, 1505, 1251
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,17 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,76 (1H, d), 8,35 (1H, t), 8,25-8,24 (2H, m), 7,42 (1H, t), 6,41 (2H, s), 6,36 (1H, s), 5,85 (1H, s), 5,18 (2H, s), 4,13-4,10 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,99-1,86 (4H, m), 1,83-1,76 (2H, m), 1,66-1,63 (1H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 1,22-1,16 (1H, m).
MASA (m/z): 460, 461, 462
Ejemplo 37 Bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 36)
Rendimiento: 9%
IR (KBr, cm^{-1}): 3200, 1682, 1595
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,29 (1H, s),9,06 (1H, s), 8,97 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,10 (1H, t), 7,48 (3H, s), 7,39-7,18 (5H, m), 7,14-7,07 (2H, m), 6,97 (1H, t), 5,43 (2H, s), 5,20 (2H, s), 2,68-2,62 (1H, m), 0,70-0,62 (2H, m), 0,50-0,44 (2H, m).
MASA (m/z): 425, 426, 427
Ejemplo 38 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 37)
Rendimiento: 31%
IR (KBr, cm^{-1}): 3423, 3324, 2922, 1674, 1506
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,25 (1H, s), 8,90 (1H, d), 8,27-8,23 (3H, m), 8,19-8,15 (1H, m), 7,49-7,41 (4H, m), 7,35 (2H, d), 6,8 (1H, s), 6,37 (2H, s), 2,69 (2H, t), 1,77 (2H, d), 1,69-1,55 (5H, m), 1,32 (1H, m), 1,26-1,12 (3H, m), 0,97-0,89 (2H, m).
MASA (m/z): 456, 457, 458
Ejemplo 39 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 38)
Rendimiento: 18%
IR (KBr, cm-^{1}): 3396, 2934, 1670, 1638, 1594
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,25 (1H, s), 9,10 (1H, d), 8,82 (1H, d), 8,39 (1H, t), 8,26-8,25 (2H, m), 7,43 (1H, t), 7,30 (2H, t), 7,04 (2H, d), 6,95 (1H, t), 6,75 (1H, s), 6,46 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,20-4,15 (1H, m), 1,93-1,77 (6H, m), 1,67 (1H, d), 1,36-1,20 (3H, m).
MASA (m/z): 458, 459, 460
Ejemplo 40 Clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina (Compuesto 39)
Rendimiento: 73%
IR (KBr, cm^{-1}): 3056, 1611, 1559
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,18 (1H, s), 8,73 (2H, d), 7,93 (1H, t), 7,35-7,22 (5H, m), 6,77 (1H, s), 4,04 (2H, s).
MASA (m/z): 236, 237
Ejemplo 41 Clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il)piridina (Compuesto 40)
Rendimiento: 65%
IR (KBr, cm^{-1}): 3035, 1601, 1562
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
9,25 (1H, s), 8,77 (2H, s), 7,97 (1H, t), 7,32 (2H, t), 7,12 (1H, s), 7,05 (2H, d), 6,97 (1H, t), 5,17 (2H, s).
MASA (m/z): 252, 253, 254
Ejemplo 42 3-[(3,5-Dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina (Compuesto 41)
Rendimiento: 93%
IR (KBr, cm^{-1}): 3080, 1559
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
13,30 (1H, s a), 8,96 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,43 (1H, s a), 6,63 (1H, s), 5,81 (1H, s), 5,17 (2H, s), 2,28 (3H, s), 2,07 (3H, s).
MASA (m/z): 254, 255, 256
Ejemplo 43 3-[3-(2-ciclohexiletil)-pirazol-5-il]piridina (Compuesto 42)
Rendimiento: 76%
IR (KBr, cm^{-1}):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta:
12,73 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,46-7,38 (1H, d), 6,57 (1H, s), 2,63 (2H, t), 1,75-1,60 (5H, m), 1,56-1,50 (2H, m), 1,25-1,08 (4H, m), 0,95-0,87 (2H, m).
MASA (m/z): 256, 257, 258.
Ejemplo 44 Bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 43)
Rendimiento: 30%
IR (KBr, cm^{-1}): 3417, 2340, 1638, 1536, 1144
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 13,8 (1H, s), 9,58 (1H, s), 9,08-9,06 (1H, d), 8,95-8,93 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,32 (1H, t), 8,25-8,23 (1H, d), 8,18-8,16 (1H, d), 8,10-8,05 (2H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 7,33 (2H, t), 7,10 (1H, s), 7,06-7,04 (2H, d), 6,98 (1H, t), 6,63 (2H, s), 5,23 (2H, s).
MASA (m/z): 420, 421
Ejemplo 45 Cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 44)
Rendimiento: 31%
IR (KBr, cm^{-1}): 3051, 1523, 1466
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 13,48 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,05-9,03 (1H, d), 8,91-8,90 (1H, d) 8,15 (1H, t) 7,55 (2H, m), 7,45-7,43 (3H, m), 7,34-7,25 (5H, m) 6,79 (1H, s), 5,88 (2H, s), 4,06 (2H, s).
MASA (m/z): 326, 327, 328
Ejemplo 46 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 45)
Rendimiento: 22%
IR (KBr, cm^{-1}): 3057, 1671, 1517
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 13,60 (1H, s), 9,40 (1H, s) 8,97-8,95 (1H, d), 8,86-8,85 (1H, d), 8,23-8,18 (3H, m), 8,10-8,08 (1H, d), 7,87-7,86 (1H, d), 7,55-7,44 (4H, m), 7,40 (1H, t), 6,55-6,52 (1H, s), 6,40 (2H, s), 4,54 (2H, s).
MASA (m/z): 410, 411,412
Ejemplo 47 Cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 46)
Rendimiento: 22%
IR (KBr, cm^{-1}): 3068, 1691, 1519
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 13,55 (1H, s), 9,50 (1H, s), 9,01 (1H, d), 8,87 (1H, d), 8,26 (1H, t) 8,07 (2H, m), 7,81 (1H, d), 7,68 (3H, t), 7,40 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,49 (2H, s) 4,30 (2H, s).
MASA (m/z): 360, 361
Ejemplo 48 Cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 47)
Rendimiento: 24%
IR (KBr, cm^{-1}): 3068, 1661, 1450
^{1}H RMN (DMSO-d6,400 MHz) \delta: 13,33 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,97-8,95 (1H, d), 8,87-8,86 (1H, d), 8,26-8,22 (1H, t), 8,05-8,04 (1H, d), 7,31-7,14 (6H, m), 6,78 (1H, s), 6,34 (2H, s), 2,98 (4H, s), 2,59 (3H, s).
MASA (m/z): 388, 3 89, 390
Ejemplo 49 Cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 48)
Rendimiento: 30%
IR (KBr, cm^{-1}): 3057, 1665, 1452
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 13,34 (1H, s), 9,48 (1H, s), 8,99-8,97 (1H, d), 8,23 (1H, t), 8,05-8,04 (1H, d), 7,28 (1H, t), 7,15-7,14 (1H, d), 6,94-6,92 (3H, d) 6,83 (1H, s), 6,35 (2H, s), 4,02 (2H, t), 2,86 (2H, t), 2,27 (2H, t).
MASA (m/z): 418, 419, 420
Ejemplo 50 Bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 49)
Rendimiento: 15%
IR (KBr, cm^{-1}): 3418, 2364, 1648
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 9,43 (1H, s), 9,09-9,07 (1H, d), 8,88-8,86 (1H, d), 8,16 8,13 (1H, m), 7,36-7,14 (5H, m), 6,84 (1H, s), 4,06 (2H, s), 1,65-1,63 (6H, d).
MASA (m/z): 278, 279, 280
Ejemplo 51 Cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-feniltiometil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 50)
Rendimiento: 31%
IR (KBr, cm^{-1}): 3365, 1650, 1452
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta:13,58 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,98-8,96 (1H, d), 8,87-8,85 (1H, d), 8,25-8,21 (1H, m), 8,04-8,03 (1H, d), 7,37-7,30 (5H, m), 7,15-7,14 (1H, d), 6:88 (1H, s), 6,32 (2H, s), 4,36 (2H, s), 2,59 (3H, s).
MASA (m/z): 406, 407, 408, 409.
Ejemplo 52 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio (compuesto 51)
Rendimiento: 20%
IR (KBr, cm^{-1}): 3070,1669, 1410
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 9,32-9,30 (1H, m), 9,00-8,92 (2H, m), 8,77-8,76 (1H, d), 8,19-8,15 (2H, m), 8,10-8,07 (1H, m), 7,47-7,45 (1H, d), 7,39-735 (3H, m) 7,19-7,10 (2H, m) 7,03-7,00 (1H, t), 6,34 (2H, s), 4,22 (1H, s), 3,79 (3H, s).
MASA (m/z): 413
Ejemplo 53 Bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 52)
Rendimiento: 38%
IR (KBr, cm^{-1}): 3066, 1675, 1518
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 13,25 (1H, s), 9,53 (1H, s) 9,02-9,0 (1H, d), 8,92-8,91 (1H, d), 8,84 (1H, s), 8,32-8,04 (5H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 6,75 (1H, s), 6,63 (2H, s), 2,33 (3H, s).
MASA (m/z): 328, 329, 330
Ejemplo 54 Cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio (Compuesto 53)
Rendimiento: 32%
IR (KBr, cm^{-1}): 3445, 3068, 1678
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 13,45 (1H, s), 10,61 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,97-8,95 (1H, d), 8,91-8,89 (1H, d), 8,2 (1H, t), 7,34-7,19 (6H, m), 6,99-6,97 (1H, d), 6,84-6,82 (1H, d), 6,72 (1H, s), 5,61 (2H, s), 4,21 (4H, s), 4,06 (2H, s).
MASA (m/z): 427, 428, 429
Ejemplo 55 Cloruro de 1-(2-tien-2-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio (Compuesto 54)
Rendimiento: 31%
IR (KBr, cm^{-1})
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 9,63 (1H, s), 9,36 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,27-8,24 (2H, m), 7,81-7,79 (2H, d), 7,57-7,52 (3H, m), 7,46-7,42 (2H, m), 6,40 (2H, s).
MASA (m/z): 426, 427, 428
Ejemplo 56 Cloruro de 1-(2-tien-2-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio (Compuesto 55)
Rendimiento: 26%
IR (KBr, cm^{-1})
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 10,18 (1H, s), 9,81 (1H, s) 8,45-8,40 (3H, m), 8,29-8,28 (1H, d), 8,21 (1H, t), 8,08 (1H, t) 7,87-7,85 (2H, d), 7,57-7,55 (3H, m), 7,50-7,45 (2H, m), 6,96 (2H, s).
MASA (m/z): 396, 397, 398
Ejemplo 57 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina (Compuesto 56)
Rendimiento: 70%
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) \delta: 9,45 (1H, s a), 8,75 (1H, s), 8,05 (2H, d), 7,87 (2H, s a), 7,77 (1H, t), 7,65 (1H, t), 7,55-7,45 (3H, m), 7,39 (1H, s a).
MASA (m/z): 272 (M^{+}+1)
Preparación cosmética
La preparación para el uso en aplicaciones cosméticas puede contener una o más concentraciones del compuesto en un vehículo cosméticamente aceptable. La cantidad del compuesto de la invención preferiblemente variará entre un 0,005 y un 50% en peso (a menos que se indique otra cosa, todas las cantidades fraccionarias se expresan en porcentajes en peso), más preferiblemente entre un 0,20% y un 5,0% p/p. La composición debe aplicarse basándose en la necesidad en un área afectada. Los vehículos o excipientes adecuados para el almacenamiento y/o liberación del nuevo compuesto de esta invención pueden proporcionarse en una loción, líquido, pomada, geles, cremas, nebulización, emplasto u otras formas, y preferiblemente tendrá un carácter lipófilo, hidrófilo o anfífilo. Los vehículos adecuados incluyen vaselina, triglicéridos, diversos ésteres, alcoholes grasos, ácido graso, alquilenglicoles y etanol, de los cuales los más preferidos son el polietilenglicol y el polipropilenglicol; si se desea, también son adecuadas combinaciones compatibles de estos vehículos.
Además, los vehículos están presentes según se necesiten para el sistema de liberación deseado. Los vehículos o excipientes también pueden tener agentes adicionales de acuerdo con la práctica convencional. Por ejemplo, la composición final puede contener diversos emolientes, emulsionantes, alcoholes, colorantes, fragancias, espesantes (tales como goma xantana), conservantes, humectantes, tensioactivos (aniónicos, catiónicos, no iónicos, anfóteros solos o en combinaciones), agentes que modifican la diferenciación y/o proliferación y/o pigmentación de la piel, agentes antiparasitarios, dispersantes, opacificadores, agentes gelificantes, agentes hidratantes, antioxidantes adicionales, extractos botánicos típicos tales como los derivados de aloe, frutas cítricas, Witch Hazel, camomila y otros tales como, por ejemplo, los que tienen efectos astringentes, antisépticos, de filtro solar o bronceadores, tonificantes de piel, siliconas, agentes exfoliantes, agentes queratolíticos, retinoides, agentes para mejorar la penetración en la piel, vitaminas, agentes trombolíticos, agentes anticoagulantes, protectores capilares, hormonas, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes anti-inflamatorios esteroideos, anestésicos, agentes anti-seborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacné, agentes anti-radicales libres, analgésicos, compuestos lipófilos, agentes antihistamínicos, repelentes de insectos, compuestos para refrigerar la piel, lubricantes, agentes anti-fúngicos o mezclas de los mismos. De manera similar, la composición también puede incluir un agente para mejorar la penetración tal como, pero sin limitación, ácido oleico, DMSO (dimetilsulfóxido), alcoholes, N-metilpirrolidona, dimetilisosorbida. También puede incluir uno o más ingrediente activos adicionales tales como agentes anti-inflamatorios, antibióticos, astringentes, factores de crecimiento, tocoferoles, retinoles y eliminadores de radicales libres.
Los siguientes ejemplos no limitantes son para la composición cosmética de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 58
Compuesto de la invención 0,3% p/p
Ácido oleico 10,0% p/p
Propilenglicol 70,0% p/p
Tween 80 0,1% p/p
Etanol absoluto, c.s. 100,0% p/p
Ejemplo 59
Compuesto de la invención 0,3% p/p
Ácido oleico 10,0% p/p
Dióxido de Silicio Coloidal 6,0% p/p
Tween 80 0,1% p/p
Triglicérido cáprico caprílico, c.s. 100,0% p/p
Un ácido graso orgánico cosméticamente aceptable puede estar presente opcionalmente de manera independiente en la composición en una cantidad, preferiblemente una cantidad bioactivamente eficaz, del 0,1% al 10,0%; la adición del ácido graso es un ingrediente preferido.
El efecto del compuesto de la invención mejora sinérgicamente cuando se combina con un humectante, un emoliente, antioxidantes adicionales o un agente anti-inflamatorio.
Ejemplo 60
Compuesto de la invención 0,4% p/p
Ácido graso 4,0% p/p
Aceite mineral 5,0% p/p
Estearato de isoacetilo 1,0% p/p
Antioxidante 0,05% p/p
Goma Xantana 0,2% p/p
Glicerol 50,0% p/p
Diazolidinilurea 0,2% p/p
Extracto de piel de limón 0,02% p/p
Alcohol 2,0% p/p
Agua purificada 100,0% p/p
Es de esperar que la adición de humectantes y emolientes a la composición antioxidante ayude en la rehidratación y mantenimiento de la hidratación de la piel en consideración. Se cree que la hidratación mejorada de la piel aumenta la absorción del eliminador de radicales libres por la piel y ayuda en la liberación del eliminador de radicales libres en el sitio activo.
Son ejemplos de emolientes que pueden usarse: aceite mineral, vaselina, parafina, ceresina, ozoquerina, cera microcristalina, perhidroescualeno dimetil polisiloxanos, metilfenil polisiloxanos, silicona, copolímeros de silicona-glicol, ésteres de triglicéridos, monoglicéridos acetilados, glicéridos etoxilados, alquil ésteres de ácidos grasos, ácidos grasos y alcoholes, lanolina y derivados de lanolina, ésteres alcohólicos polihidroxílicos, derivados de cera de abejas, alcoholes y poliéteres polihidroxílicos y amidas de ácidos grados. Aunque diversos emolientes conocidos en la técnica serían útiles en la presente invención, el emoliente preferido es la silicona.
Son apropiados humectantes que como se sabe en la técnica aumentan la hidratación de la piel cuando se aplican tópicamente, tales como alcoholes polihidroxílicos. Son ejemplos de humectantes adecuados: glicerina, propilenglicol, butilenglicol, diglicerol o derivados de éster de los mismos. Sin embargo, el humectante preferido es glicerina.
La preparación tópica de la presente invención puede contener un solo antioxidante, aparte del compuesto de la invención o una combinación de antioxidantes, formando de esta manera una mezcla antioxidante. El término "antioxidante" como se usa en este documento pretende incluir un solo antioxidante así como una mezcla de antioxidantes. El antioxidante también puede incorporarse en diversos vehículos para facilitar la aplicación tópica.
Para obtener composiciones tópicas elegantes en forma de crema, emulsiones, lociones o geles, tales composiciones pueden incluir de aproximadamente un 0,001% en peso a aproximadamente un 50% en peso de un antioxidante.
Las composiciones tópicas de la presente invención pueden fabricarse en forma de lociones o cremas.
El eliminador de radicales libres puede combinarse con la mayoría de los emulsionantes que se usan para fabricar lociones, cremas y otros vehículos tópicos adecuados. Los emulsionantes pueden ser catiónicos, aniónicos, no iónicos, anfóteros o una combinación de los mismos. Se prefieren los emulsionantes no iónicos. Son ejemplos de emulsionantes no iónicos los sorbitanos disponibles en el mercado, alcoholes grasos alcoxilados y alquilpoliglicósidos. Los emulsionantes aniónicos pueden incluir jabones, alquilsulfatos, monoalquil y dialquilfosfatos, alquilsulfonatos y acilisotionatos, un emulsionante anfótero que puede usarse es cloruro de lactamidopropiltrimonio.
Los vehículos adecuados para la composición de la presente invención también pueden contener espesantes. Los ejemplos de espesantes adecuados incluyen derivados de celulosa, tales como hidroxietil celulosa e hidroxipropil celulosa, así como polímeros de ácido poliacrílico.
Los ejemplos de conservantes que son adecuados para el uso con las composiciones incluyen alcanoles, especialmente etanol y alcohol bencílico; parabenos; sorbatos; derivados de urea e isotiazolinonas.
Pueden fabricarse lociones o cremas de acuerdo con la presente invención usando métodos de homogeneización convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. También es posible usar un proceso de microfluidización que implica co-mezclar la fase acuosa y la fase oleosa de tales cremas y lociones en un homogeneizador de alta presión que reduce el tamaño de las partículas de emulsión drásticamente a aproximadamente varios micrómetros en comparación con las de las cremas y lociones preparadas sin la aplicación de alta presión. La microfluidización permite preparar cremas y lociones estables y elegantes que contienen cantidades eficaces del compuesto sin el uso de emulsionantes y tensioactivos tradicionales.
También pueden formularse composiciones tópicas de la presente invención en forma de una microemulsión, que es una subcategoría de las emulsiones. Los aceites que pueden usarse son aceite mineral y aceite de silicona. Son ejemplos de alcoholes que pueden usarse alcohol cetílico, alcohol isoestearílico, alcohol estearílico, dodecanol y dodecenol. Los tensioactivos no iónicos pueden ser ésteres grasos, ésteres de alcoholes grasos o alcoholes etoxilados. Son ejemplos de tensioactivos no iónicos polietilenglicol, miristato de isopropilo, isooctadecanoato de cetilo, polipropilenglicoles, sorbitanos y oleato de isopropilo.
Ejemplo 61
Compuesto de la invención 0,2% p/p
Ácido graso 1,5% p/p
Tensioactivo 3,0% p/p
Codisolvente 70,0% p/p
Agua purificada (c.s.) 100,0% p/p
Las composiciones tópicas de la invención pueden formularse en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Las composiciones también pueden estar en forma de una emulsión multifase, tal como una emulsión de tipo de agua en aceite en agua.
Las composiciones de la invención también pueden fabricarse en forma de una formulación liposomal. En tales composiciones, la solución del compuesto puede meterse dentro de vesículas liposomales siendo la envuelta del liposoma un fosfolípido u otros lípidos adecuados (por ejemplo, lípidos de la piel). Para formar una composición tópica, los liposomas después pueden añadirse a cualquier sistema de vehículo descrito anteriormente de acuerdo con los modos de preparación, usos y composiciones de liposomas tópicos.
Ejemplo 62
Compuesto de la invención 0,4% p/p
Fosfolípido 6,0% p/p
Antioxidantes 0,5% p/p
Etanol 15,0% p/p
Medio hidrófilo (c.s.) 100,0% p/p
Las soluciones del compuesto y los antioxidantes también pueden incluirse en vesículas poliméricas con una envuelta que comprende un material polimérico adecuado, tal como gelatina, gelatina reticulada, poliamida, poliacrilatos y similares, para formar una vesícula que después se incorpora en la composición tópica.
La composición de acuerdo con la presente invención puede usarse para una o más de las siguientes aplicaciones cosméticas, particular (a) revertir y prevenir las arrugas, (b) revertir y prevenir las líneas de expresión, (c) promover el crecimiento epidérmico, (d) fotoprotección, (e) revertir y prevenir la decoloración de la piel, (f) revertir y prevenir las manchas del envejecimiento, (g) acondicionar y prevenir la sequedad, (h) revertir y prevenir las marcas de elasticidad, (i) revertir y prevenir las imperfecciones, (j) cuidado de la piel/acondicionamiento de la piel, (k) revertir y prevenir la xerosis senil, (l) acondicionar y prevenir las quemaduras solares, (m) prevenir y revertir la pérdida de colágeno, (n) mejorar la textura de la piel, (o) mejorar el tono de la piel, (p) mejorar el espesor de la piel, (q) reducir el tamaño de los poros, (r) restablecer el lustre de la piel, (s) minimizar las señales de fatiga, (t) reducir el acné, (u) tratamiento de telengiectasia y (v) mejorar el aspecto estético del pelo y las uñas.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas eficaces para eliminar los radicales libres y/o inhibir AGE pueden prepararse con una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula general I, individualmente o en combinación. La cantidad del compuesto de la invención estará preferiblemente en el intervalo del 0,00001 al 90% en peso. Las siguientes formulaciones farmacéuticas sugeridas sólo son ilustrativas y no restringen de manera alguna el alcance de la invención.
Formulaciones orales
Las formulaciones orales pueden administrarse como formas de dosificación sólidas, por ejemplo, bolitas, polvos, sobres o unidades discretas tales como comprimidos o cápsulas y similares. Otras preparaciones farmacéuticas administradas por vía oral incluyen formas de dosificación líquidas monofásicas y bifásicas preparadas para el uso en una o más formas adecuadas para reconstitución tales como mezclas, jarabes, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones además pueden contener diluyentes, agentes de dispersión, tampones, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos, conservantes, agentes quelante y/u otros aditivos farmacéuticos que se usan. Puede usarse un vehículo acuoso o no acuoso o una combinación del mismo y, si se desea, puede contener un edulcorante adecuado, agentes aromatizantes o substancias similares. En el caso de una suspensión o emulsión, además puede estar presente un agente espesante, agente de suspensión o agente emulsionante adecuado. Como alternativa, los compuestos pueden administrarse en su forma pura no asociada con otros aditivos, por ejemplo en forma de cápsulas o sobres. También pueden administrarse con un vehículo. Las preparaciones farmacéuticas pueden tener una liberación lenta, retardada o controlada de los ingredientes activos que se proporciona por un sistema controlado de matriz o difusión.
Cuando la presente invención o sus sales o sus complejos adecuados se presentan en una forma de dosificación unitaria discreta como un comprimido, éste puede contener además excipientes médicamente inertes que se usan en la técnica. También pueden usarse diluyentes tales como almidón, lactosa, fosfato dicálcico, talco, estearato de magnesio, substancias poliméricas tales como metilcelulosa, ácidos grasos y derivados, almidón glicolato sódico, etc.
Ejemplo 63 Preparación de una forma de dosificación oral
Un comprimido típico tiene la siguiente composición:
Ingrediente activo de fórmula general I una cantidad eficaz
Lactosa 100 mg
Celulosa Microcristalina 51 mg
Almidón 60 mg
Polivinilpirrolidona (K-30) 2 mg
Talco 1,5 mg
Estearato de Magnesio 1,0 mg
Ingrediente activo de fórmula general I una cantidad eficaz
Lactosa 130 mg
Almidón 75 mg
Polivinilpirrolidona (K-30) 1,5 mg
Talco 1,5 mg
Estearato de Magnesio 1,0 mg
Formulaciones parenterales
Para la administración parenteral, los compuestos o sus sales o los complejos adecuados de los mismos pueden estar presentes en un vehículo estéril que puede ser un vehículo acuoso o no acuoso o una combinación de los mismos. Son ejemplos de vehículos agua, oleato de etilo, aceites y derivados de polioles, glicoles y sus derivados. Puede contener aditivos comunes en preparaciones inyectables tales como estabilizantes, solubilizantes, modificadores del pH, tampones, antioxidantes, codisolventes, agentes complejantes, modificadores de la tonicidad, etc.
Algunos aditivos adecuados son, por ejemplo, tartrato, citrato o tampones similares, alcohol, cloruro sódico, dextrosa y polímeros de elevado peso molecular. Otra alternativa es la reconstitución de polvos estériles. El compuesto puede administrarse en forma de una inyección para más de una administración al día, o como una infusión intravenosa/goteo o preparación depósito adecuada.
Ejemplo 64 Preparación para administración parenteral
Ingrediente activo de fórmula general I una cantidad eficaz
Polietilenglicol (400) 20% p/v
Metabisulfito sódico 0,01% p/v
Solución salina isotónica/WFI c.s. hasta 100%
Otras formulaciones
Para la aplicación dermatológica y para la decoloración de los dientes, las formulaciones recomendadas son lociones, colutorios y pastas dentífricas que contienen una cantidad adecuada de los compuestos de fórmula general I.
Los ejemplos anteriores se presentan únicamente a modo de ilustración y no limitan de ningún modo el alcance de la invención.

Claims (59)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) y sus sales farmacéutica o cosméticamente aceptables
12
donde,
R_{1} se selecciona entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N, o S, y está opcionalmente substituido, seleccionándose los substituyentes entre un primer grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo y oxima o de un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los substituyentes de dicho segundo grupo están opcionalmente substituidos con R_{10} y se unen opcional e independientemente con -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR_{8}-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO_{2}), -(SO_{2})NH- o -NH(CO)-;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por nulo, alquil (con 1 a 12 átomos de carbono)-Z o alquilo (con 2 a 12 átomos de carbono), donde Z se selecciona entre azufre, oxígeno o nitrógeno;
A y B se seleccionan independientemente entre NH, NR_{6}, azufre, oxígeno o carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre un primero grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, NO_{2}, N=C(R_{8})(R_{9}), -NR_{8}R_{9}, -OR_{8}, perhaloalquilo, -(CO)NR_{8}R_{9}, -(CO)R_{8}, -(CO)OR_{8}, -O(CO)R_{8}, -NH(CO) R_{8} o entre un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, donde uno o más miembros de dicho segundo grupo, cuando están presentes, están opcionalmente substituidos con R_{10} y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N o S;
R_{5} es nulo o se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo; CH_{2}(CO)R_{7}, CH_{2}(CO)NHR_{8}, CH_{2}(CO)NR_{8}R_{9}, y CH_{2}(CO)OR_{7} que están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, benzoílo alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los miembros de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alcoxiarilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiarilo, perhaloalquilo, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), perhalocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, cianoheterocicloalquilo, perhaloheterocicloalquilo, cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, perhaloarilo, perhaloheteroarilo, donde los substituyentes de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{10} se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, perhaloalquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) u oxima;
X se selecciona entre el grupo compuesto por un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-},
con la condición de que cuando los grupos/substituyentes están presentes sobre el mismo o átomos de carbono o nitrógeno adyacentes, juntos pueden formar opcionalmente un anillo de cinco o de seis o de siete miembros que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichas sales farmacéutica/cosméticamente aceptables son sales del ácido carboxílico seleccionadas entre sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos; sales de bases orgánicas seleccionadas entre lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina; sales de amonio o de amonio substituido y sales de aluminio; o sales de adición de ácidos seleccionadas entre el grupo compuesto por sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es un grupo substituido o no substituido seleccionado entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde cuando están presentes uno o más heteroátomos, se seleccionan independientemente entre O, N y S.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y se selecciona entre el grupo compuesto por no existente, alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-Z y alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono, donde Z se selecciona entre azufre, oxígeno o nitrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A y B se seleccionan independientemente entre NH y NR_{6}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, NO_{2} y perhaloalquilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{5} no está presente o se selecciona entre el grupo de CH_{2}(CO)R_{7} y CH_{2}(CO)NHR_{8}, opcionalmente substituido con R_{10}.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es haluro.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo compuesto por los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-iclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina.
10. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula general (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) preparar el correspondiente compuesto 1,3-diceto mediante la reacción de acetil piridina sin substituir/substituidas con alquil/aril ésteres en una base adecuada o mediante la reacción de aril ésteres sin substituir/substituidos con aril metil cetona sin substituir/substituida en una base adecuada;
(b) ciclar el producto obtenido en la etapa (a) y opcionalmente,
(c) cuaternizar la piridina substituida obtenida en la etapa (b), con un agente de cuaternización en un disolvente alcohólico o con un alto punto de ebullición a reflujo durante 6-48 horas para dar el compuesto deseado.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula general (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo, en mezcla con un vehículo, diluyente, disolvente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en forma de una formulación oral.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho vehículo, diluyente, disolvente o excipiente aceptable se selecciona entre el grupo compuesto por almidón, lactosa, polivinil pirrolidona (K30), talco y estearato de magnesio.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en forma de una formulación parenteral.
15. El método para la preparación de una formulación parenteral de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende disolver uno o más compuestos de fórmula general (I), como se ha definido en la reivindicación 1, en polietilenglicol 400 y diluir la solución obtenida de esta forma con una solución isotónica o agua hasta una concentración deseada.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en forma de una loción, colutorio y dentífrico.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Uso de un compuesto representado por la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con otros fármacos para la terapia anti-diabética,
13
en la fabricación de un medicamento útil para la ruptura de AGE acumulados en el tratamiento de trastornos diabéticos y de enfermedades relacionadas con el envejecimiento provocadas por la acumulación de AGE
donde,
R_{1} se selecciona entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N, o S, y está opcionalmente substituido, seleccionándose los substituyentes entre un primer grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo y oxima o de un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los substituyentes de dicho segundo grupo están opcionalmente substituidos con R_{10} y se unen opcional e independientemente con -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR_{8}-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO_{2}), -(SO_{2})NH- o -NH(CO)-;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por nulo, alquil (con 1 a 12 átomos de carbono)-Z o alquilo (con 2 a 12 átomos de carbono), donde Z se selecciona entre azufre, oxígeno o nitrógeno;
A y B se seleccionan independientemente entre NH, NR_{6}, azufre, oxígeno o carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre un primero grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, NO_{2}, N=C(R_{8})(R_{9}), -NR_{8}R_{9}, -OR_{8}, perhaloalquilo, -(CO)NR_{8}R_{9}, -(CO)R_{8}, -(CO)OR_{8}, -O(CO)R_{8}, -NH(CO) R_{8} o entre un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, donde uno o más miembros de dicho segundo grupo, cuando están presentes, están opcionalmente substituidos con R_{10} y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N o S;
R_{5} es nulo o se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo; CH_{2}(CO)R_{7}, CH_{2}(CO)NHR_{8}, CH_{2}(CO)NR_{8}R_{9}, y CH_{2}(CO)OR_{7} que están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, benzoílo alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los miembros de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alcoxiarilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiarilo, perhaloalquilo, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), perhalocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, cianoheterocicloalquilo, perhaloheterocicloalquilo, cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, perhaloarilo, perhaloheteroarilo, donde los substituyentes de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{10} se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, perhaloalquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) u oxima;
X se selecciona entre el grupo compuesto por un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-},
con la condición de que cuando los grupos/substituyentes están presentes sobre el mismo o átomos de carbono o nitrógeno adyacentes, juntos pueden formar opcionalmente un anillo de cinco o de seis o de siete miembros que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de trastornos vasculares y neurovasculares provocados por la acumulación de AGE.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de enfermedades renales, lesiones nerviosas, retinopatía, trastornos inmunológicos, estrés oxidativo, aterosclerosis, microangiopatía y disfunciones endoteliales provocadas por la acumulación de AGE.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, reestenosis, impedimento de tejido anormal en diálisis peritoneal y disfunción eréctil provocados por la acumulación de AGE.
22. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios y decoloración de los dientes y disfunciones de otros órganos, provocados por acumulación de AGE.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho compuesto usado en la fabricación de medicamentos se selecciona entre el grupo compuesto por:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\newpage
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Uso de un compuesto representado pro la fórmula (1) o su sal farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con otros fármacos para la terapia anti-diabética
14
en la fabricación de un medicamento para inhibir la formación de AGE en un mamífero,
donde,
R_{1} se selecciona entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N, o S, y está opcionalmente substituido, seleccionándose los substituyentes entre un primer grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo y oxima o de un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhalo-heterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los substituyentes de dicho segundo grupo están opcionalmente substituidos con R_{10} y se unen opcional e independientemente con -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR_{8}-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO_{2}), -(SO_{2})NH- o -NH(CO)-;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por nulo, alquil (con 1 a 12 átomos de carbono)-Z o alquilo (con 2 a 12 átomos de carbono), donde Z se selecciona entre azufre, oxígeno o nitrógeno;
A y B se seleccionan independientemente entre NH, NR_{6}, azufre, oxígeno o carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre un primero grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, NO_{2}, N=C(R_{8})(R_{9}), -NR_{8}R_{9}, -OR_{8}, perhaloalquilo, -(CO)NR_{8}R_{9}, -(CO)R_{8}, -(CO)OR_{8}, - O(CO)R_{8}, -NH(CO) R_{8} o entre un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, donde uno o más miembros de dicho segundo grupo, cuando están presentes, están opcionalmente substituidos con R_{10} y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N o S;
R_{5} es nulo o se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo; CH_{2}(CO)R_{7}, CH_{2}(CO)NHR_{8}, CH_{2}(CO)NR_{8}R_{9}, y CH_{2}(CO)OR_{7} que están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, benzoílo alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los miembros de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alcoxiarilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiarilo, perhaloalquilo, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), perhalocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, cianoheterocicloalquilo, perhaloheterocicloalquilo, cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, perhaloarilo, perhaloheteroarilo, donde los substituyentes de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{10} se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, perhaloalquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) u oxima;
X se selecciona entre el grupo compuesto por un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-},
con la condición de que cuando los grupos/substituyentes están presentes sobre el mismo o átomos de carbono o nitrógeno adyacentes, juntos pueden formar opcionalmente un anillo de cinco o de seis o de siete miembros que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento y/o prevención de trastornos diabéticos y enfermedades relacionadas con el envejecimiento, provocadas por la acumulación de AGE.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de trastornos vasculares y neurovasculares provocados por la acumulación de AGE.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de enfermedades renales, lesiones nerviosas, retinopatía, trastornos inmunológicos, estrés oxidativo, aterosclerosis, microangiopatía y disfunciones endoteliales provocadas por la acumulación de AGE.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, reestenosis, impedimento de tejido anormal en diálisis peritoneal y disfunción eréctil provocados por la acumulación de AGE.
29. El uso de la reivindicación 24, en el que dicho medicamento es útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios y decoloración de los dientes y disfunciones de otros órganos, provocados por acumulación de AGE.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho compuesto usado en la fabricación de medicamentos se selecciona entre el grupo compuesto por:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Uso de un compuesto representado por la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, solo o con otros antioxidantes
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en la fabricación de un medicamento útil para la eliminación de radicales libres de las células corporales de un mamífero,
donde,
R_{1} se selecciona entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N, o S, y está opcionalmente substituido, seleccionándose los substituyentes entre un primer grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo y oxima o de un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhalo-heterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los substituyentes de dicho segundo grupo están opcionalmente substituidos con R_{10} y se unen opcional e independientemente con -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR_{8}-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO_{2}), -(SO_{2})NH- o -NH(CO)-;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por nulo, alquil (con 1 a 12 átomos de carbono)-Z o alquilo (con 2 a 12 átomos de carbono), donde Z se selecciona entre azufre, oxígeno o nitrógeno;
A y B se seleccionan independientemente entre NH, NR_{6}, azufre, oxígeno o carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre un primero grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, NO_{2}, N=C(R_{8})(R_{9}), -NR_{8}R_{9}, -OR_{8}, perhaloalquilo, -(CO)NR_{8}R_{9}, -(CO)R_{8}, -(CO)OR_{8}, -O(CO)R_{8}, -NH(CO) R_{8} o entre un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, donde uno o más miembros de dicho segundo grupo, cuando están presentes, están opcionalmente substituidos con R_{10} y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N o S;
R_{5} es nulo o se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo; CH_{2}(CO)R_{7}, CH_{2}(CO)NHR_{8}, CH_{2}(CO)NR_{8}R_{9}, y CH_{2}(CO)OR_{7} que están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, benzoílo alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los miembros de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alcoxiarilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiarilo, perhaloalquilo, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), perhalocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, cianoheterocicloalquilo, perhaloheterocicloalquilo, cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, perhaloarilo, perhaloheteroarilo, donde los substituyentes de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{10} se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, perhaloalquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) u oxima;
X se selecciona entre el grupo compuesto por un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-},
con la condición de que cuando los grupos/substituyentes están presentes sobre el mismo o átomos de carbono o nitrógeno adyacentes, juntos pueden formar opcionalmente un anillo de cinco o de seis o de siete miembros que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho medicamento es útil para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre el grupo compuesto por:
a) trastornos neurodegenerativos,
b) diabetes y trastornos vasculares diabéticos,
c) enfermedades intestinales,
d) enfermedades hepáticas,
e) cánceres,
f) enfermedades cardíacas,
g) trastornos oftálmicos,
h) enfermedad de VIH,
i) enfermedades respiratorias, y
j) enfermedades renales.
33. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. Una composición cosmética que comprende un compuesto representado por la fórmula (I):
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o su sal farmacéuticamente aceptable en mezcla con un diluyente, vehículo o excipiente cosméticamente aceptable,
donde
R_{1} se selecciona entre alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N, o S, y está opcionalmente substituido, seleccionándose los substituyentes entre un primer grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo y oxima o de un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhalo-heterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los substituyentes de dicho segundo grupo están opcionalmente substituidos con R_{10} y se unen opcional e independientemente con -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR_{8}-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO_{2}), -(SO_{2})NH- o -NH(CO)-;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por nulo, alquil (con 1 a 12 átomos de carbono)-Z o alquilo (con 2 a 12 átomos de carbono), donde Z se selecciona entre azufre, oxígeno o nitrógeno;
A y B se seleccionan independientemente entre NH, NR_{6}, azufre, oxígeno o carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre un primero grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, NO_{2}, N=C(R_{8})(R_{9}), -NR_{8}R_{9}, -OR_{8}, perhaloalquilo, -(CO)NR_{8}R_{9}, -(CO)R_{8}, -(CO)OR_{8}, -O(CO)R_{8}, -NH(CO) R_{8} o entre un segundo grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, donde uno o más miembros de dicho segundo grupo, cuando están presentes, están opcionalmente substituidos con R_{10} y donde cuando están presentes uno o más heteroátomos se seleccionan independientemente entre O, N o S;
R_{5} es nulo o se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo; CH_{2}(CO)R_{7}, CH_{2}(CO)NHR_{8}, CH_{2}(CO)NR_{8}R_{9}, y CH_{2}(CO)OR_{7} que están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono) lineal o ramificado, cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), alquilcicloalquilo, perhaloalquilo, perhalocicloalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralcoxilalquilo, perhaloarilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicliloalquilo, perhaloheterocicliloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilarilo, perhaloheteroarilo, acilo, benzoílo alcoxialquilo, tioalquilo y tioarilo, donde los miembros de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono) lineal o ramificado, alcoxiarilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiarilo, perhaloalquilo, alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 7 átomos de carbono), perhalocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, cianoheterocicloalquilo, perhaloheterocicloalquilo, cicloalquenilo (con 5 a 7 átomos de carbono), bicicloalquilo, bicicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, perhaloarilo, perhaloheteroarilo, donde los substituyentes de dicho grupo están opcionalmente substituidos con R_{10};
R_{10} se selecciona entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, perhaloalquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) u oxima;
X se selecciona entre el grupo compuesto por un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-},
con la condición de que cuando los grupos/substituyentes están presentes sobre el mismo o átomos de carbono o nitrógeno adyacentes, juntos pueden formar opcionalmente un anillo de cinco o de seis o de siete miembros que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
36. La composición de acuerdo con la reivindicación 35, que es adecuada para
a) reversión y prevención de las arrugas,
b) reversión y prevención de líneas de expresión,
c) promoción del crecimiento epidérmico,
d) fotoprotección de la piel,
e) reversión y prevención de la decoloración de la piel,
f) reversión y prevención de las manchas de la piel,
g) acondicionamiento y prevención de manchas de sequedad,
h) reversión y prevención de marcas de estiramiento,
i) reversión y prevención de manchas,
j) cuidado y acondicionamiento de la piel,
k) reversión y prevención de xerosis senil,
l) acondicionamiento y prevención de quemaduras solares,
m) prevención y reversión de pérdida de colágeno,
n) mejora de la textura de la piel,
o) mejora del tono de la piel,
p) aumento del espesor de la piel,
q) reducción del tamaño de los poros,
r) restauración del lustre de la piel,
s) minimización de los signos de fatiga,
t) reducción del acné,
u) tratamiento de la telangiectasia y
v) mejora del aspecto estético del cabello y las uñas.
37. Una composición útil para la aplicación cosmética que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, con eliminador de radicales libres, agente de ruptura de AGE y actividad inhibidora de AGE, como se ha definido en la reivindicación 1 o sus sales cosméticamente aceptables contenido en un recipiente cosméticamente aceptable, donde dicha composición es eficaz para al menos una de las siguientes aplicaciones:
a) reversión y prevención de las arrugas,
b) reversión y prevención de líneas de expresión,
c) promoción del crecimiento epidérmico,
d) fotoprotección de la piel,
e) reversión y prevención de la decoloración de la piel,
f) reversión y prevención de las manchas de la piel,
g) acondicionamiento y prevención de manchas de sequedad,
h) reversión y prevención de marcas de estiramiento,
i) reversión y prevención de manchas,
j) cuidado y acondicionamiento de la piel,
k) reversión y prevención de xerosis senil,
l) acondicionamiento y prevención de quemaduras solares,
m) prevención y reversión de pérdida de colágeno,
n) mejora de la textura de la piel,
o) mejora del tono de la piel,
p) aumento del espesor de la piel,
q) reducción del tamaño de los poros,
r) restauración del lustre de la piel,
s) minimización de los signos de fatiga,
t) reducción del acné,
u) tratamiento de la telangiectasia y
v) mejora del aspecto estético del cabello y las uñas.
38. La composición de acuerdo con la reivindicación 35 ó 37, en forma de una solución, gel, pomada, loción, crema, microemulsión, aerosol, dispersión o leche.
39. Un método de aplicación cosmética con efectos de reversión y prevención sobre el envejecimiento y el arrugamiento de la piel, por medio de la eliminación de radicales libres, que comprende aplicar una cantidad eficaz de una composición cosmética que comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 35 o sus sales cosméticamente aceptables, contenido en un vehículo cosméticamente aceptable.
40. Un método de aplicación cosmética con efectos de reversión y prevención sobre el envejecimiento y arrugamiento de la piel,
(a) por medio de la eliminación de radicales libres, (b) por medio de la inhibición de la formación de AGE y (c) por medio de la ruptura de AGE preformados,
que comprende aplicar una cantidad eficaz de una composición cosmética que comprende un compuesto con actividad de eliminación de radicales libres, de ruptura de AGE y de inhibición de AGE que tiene la fórmula (I) como se define en la reivindicación 35 o sus sales cosméticamente aceptables, contenido en un vehículo cosméticamente aceptable.
41. El método de acuerdo con la reivindicación 39 o 40, donde la cantidad eficaz es eficaz para revertir y prevenir el envejecimiento.
42. El método de acuerdo con la reivindicación 41, donde el envejecimiento es elenvejecimiento extrínseco y/o el envejecimiento intrínseco.
43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, donde el envejecimiento es el envejecimiento extrínseco.
44. El método de aplicación cosmética de acuerdo con la reivindicación 40 donde dicha composición tiene efectos de reversión y prevención sobre al menos una de las siguientes:
i) líneas de expresión,
ii) decoloración de la piel,
iii) manchas de envejecimiento
iv) marcas de estiramiento
v) imperfecciones
vi) xerosis senil y
vii) prevención y reversión de pérdida de colágeno.
45. Un método de aplicación cosmética con efectos de acondicionamiento y prevención de la sequedad de la piel y/o quemaduras solares que comprende aplicar una cantidad eficaz de una composición cosmética que comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) como se define en la reivindicación 35 o sus sales cosméticamente aceptables, contenido en un vehículo cosméticamente aceptable.
46. Un método de aplicación cosmética con efectos de promover el crecimiento epidérmico y/o la fotoprotección, mejorar la textura de la piel, mejorar el tono de la piel, aumentar el espesor de la piel, reducir el tamaño de los poros, restaurar el lustre de la piel, minimizar los signos de fatiga, reducir el tono o tratar la telangiectasia, que comprende aplicar una cantidad eficaz de una composición cosmética que comprende un compuesto con actividad de eliminación de radicales libres, de ruptura de AGE y de inhibición de AGE que tiene la fórmula (I) como se define en la reivindicación 35 o sus sales cosméticamente aceptables, contenido en un vehículo cosméticamente aceptable.
47. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por los siguientes compuestos:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-io}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por los siguientes compuestos:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\newpage
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por los siguientes compuestos:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
50. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por los siguientes compuestos:
a) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)oxazol-5-ilpiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
c) dibromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetilpiridinio-4-tio}metil-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
d) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3-{1-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
e) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[{3-fenilmetil}-1-{2-piridin}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
f) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil-1-piridin}pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
g) bromuro de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-3-[3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il) metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\newpage
h) bromuro de 1-{2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil}-3-[3{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil}-pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
i) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
j) dibromuro de 3,5-bis-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-piridinio-3-il]-pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
k) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
l) cloruro de 1-(2-(5'-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
m) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-fenil,3-{(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
n) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
p) bromuro de 1-(2-(4-bencil-1-piperidinil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
q) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)pirazol-5-il]-piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
r) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-[(3,-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)-pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
s) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
t) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
u) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
w) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y) cloruro de 1-[2-(1-adamantilamino)-2-oxoetil]-3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
z) bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[{3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)metil)}1-fenilpirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aa) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bb) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3[(3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
dd) bromuro de 1-(2-(4-nitro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ee) cloruro de pirazol-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ff) cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol)-1-il)-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
gg) bromuro de 1-(2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
hh) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
jj) bromuro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
kk) bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-fenil-3-(2-ciclohexiletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ll) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(1-ciclohexil-3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
mm) clorhidrato de 3-[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
nn) clorhidrato de 3-[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
oo) 3-[(3,5-dimetilpirazol-1-il-metil)pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
pp) 3-[3-(2-ciclohexil-etil)-pirazol-5-il]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
qq) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxoetil)-3[(3-fenoximetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
rr) cloruro de 1-(fenilmetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ss) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[(3-(1-naftil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tt) cloruro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-[3-(tienil-2-il-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
uu) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3(2-feniletil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vv) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[3-(3-fenoxipropil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ww) bromuro de 1-(isopropil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xx) cloruro de 1-(2-(5-metil-2-tienil)-2-oxoetil)-3-[(3-tiofenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
yy) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-(N-metil-indol-3-ilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
zz) bromuro de 1-(2-naftil-2-oxo-etil)-3[(3-metil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
aaa) cloruro de 1-(2-(1,4-benzodioxano-6-il-amino-2-oxoetil)-3[(3-fenilmetil)pirazol-5-il]piridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
bbb) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]-5-bromopiridinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ccc) cloruro de 1-(2-tien-2'-il)-2-oxoetil)-3[(3-fenil)pirazol-5-il]quinolinio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
ddd) 3-[(3-fenil)pirazol-5-il)]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
51. Una composición cosmética de acuerdo con la reivindicación 35, en la que la concentración de dicho compuesto está entre el 0,005 y el 50% en peso.
52. Una composición cosmética de acuerdo con la reivindicación 51, en la que la concentración preferida de dicho compuesto está entre el 0,25% y el 5,0% en peso.
53. Una composición cosmética que comprende el compuesto de fórmula (I) como se hadefinido en la reivindicación 35 u otras sales cosméticamente aceptables del mismo y uno o más agentes seleccionados entre el grupo compuesto por: emolientes, emulsionantes, agentes para modificar la diferenciación y/o proliferación y/o pigmentación de la piel, agentes antiparasitarios, conservantes, alcoholes, aromas, agentes espesantes, humectantes, colorantes, siliconas, agentes exfoliantes, agentes queratolíticos, retinoides, filtros solares, potenciadores de la penetración en la piel, agentes antiinflamatorios, vitaminas, agentes trombolíticos, agentes anticoagulantes, protectores capilares, antioxidantes adicionales, hormonas, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios esteroideos, anestésicos, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacné, agentes anti-radicales libres, analgésicos, compuestos lipófilos, agentes antihistamínicos, repelentes de insectos, compuestos para refrigerar la piel, lubricantes y agentes antifúngicos o una mezcla de los mismos.
54. Un método de aplicación cosmética que comprende aplicar una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 53.
55. Un compuesto representado por la fórmula (1)
17
en la que
R1 es un grupo alquilo o arilo;
Y se selecciona entre el grupo compuesto por azufre, oxígeno, nitrógeno y alquilo;
A y B se seleccionan independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno y carbono para formar un sistema de anillo heteroaromático;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OR_{7}, NO_{2}, alquilo, arilo, heteroarilo, formilo, acilo, C(O)NR_{6}R_{7}, C(O)OR_{6}, NR_{6}R_{7}, N=C(R_{6})(R_{7}), SR_{6}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}alquilo, SO_{2}arilo;
donde R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden unirse opcionalmente para formar un sistema de anillo;
X se selecciona entre el grupo compuesto por un ion haluro, ion acetato, ion perclorato, ion sulfonato, ion oxalato, ion citrato, ion tosilato, ion maleato, ion mesilato, ion carbonato, ion sulfito, ion hidrogeno fosfórico, ion fosfonato, ion fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}.
R_{5} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo o arilo si se cuaterniza; y si no se cuaterniza, R_{5} y X están ausentes;
R_{6} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, arilo y heteroarilo, con la condición de que R_{6} puede ser diferente para R_{2}, R_{3} y R_{4} en el mismo compuesto;
R_{7} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, arilo y heteroarilo y, en cada caso, es opcionalmente diferente del substituyente R_{6}, con la condición de que R_{7} puede ser diferente para R_{2}, R_{3} y R_{4} en el mismo compuesto,
donde "alquilo" representa un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido unido por enlaces sencillos carbono-carbono y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono unidos entre sí que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, saturados o insaturados y dichos substituyentes, cuando están presentes, se seleccionan entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, I, N, S, O y arilo con no más de tres substituyentes presentes al mismo tiempo,
y donde "arilo" representa un grupo aromático opcionalmente substituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillo conjugados o condensados,
con la condición de que, cuando dos grupos alquilo están presentes en el mismo átomo de carbono o nitrógeno, están opcionalmente unidos entre sí para formar una estructura cíclica.
56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, donde dichos substituyentes arilo, cuando están presentes, se seleccionan entre el grupo compuesto por arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, todos los cuales están opcionalmente substituidos, y dichos substituyentes, cuando están presentes, se seleccionan entre los grupos compuestos por F, Cl, Br, I, N, S, O e hidrocarburo con 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada.
57. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se ha definido en la reivindicación 55 o sus sales farmacéuticamente aceptables mezclado con un diluyente, vehículo, disolvente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
58. Uso de un compuesto representado por la fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 55 o sus sales farmacéuticamente aceptables, individualmente o con otros fármacos para terapia antidiabética, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos diabéticos y enfermedades relacionadas con el envejecimiento causadas por la acumulación de AGE.
59. Uso de uno o más compuestos como se han definido en la reivindicación 1 o 55 en la preparación de un fluido de diálisis útil para diálisis peritoneal de un paciente diabético.
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