TW202136213A - 黏著性光保護化合物及其用途 - Google Patents

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菲利普 普樂帝
丹尼斯 卡爾尼托
伊莎貝爾 勞爾特
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法商肌膚歐希芙公司
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Abstract

本發明係關於由下式(I)表示之化合物： A[B-(C)v ]w (I)， 其中A係光保護部分，B係連接子，C係官能基，v係1至2000之整數，及w係1至6之整數。本發明亦係關於包含該化合物之組合物，且更特定言之，係關於化妝品或防曬劑組合物。本發明亦係關於此等化合物於化妝品及治療應用中之用途。本發明亦係關於此等化合物用於降低藥品及化妝品之光降解及/或光不穩定性之用途。本發明進一步係關於包含撐體及黏著於該撐體之此化合物之材料。

Description

黏著性光保護化合物及其用途
本發明係關於具有黏著性性質之光保護化合物。本發明亦係關於包含該化合物之組合物，且更特定言之，係關於化妝品或防曬劑組合物。本發明亦係關於此等化合物於化妝品及治療應用中之用途。本發明亦係關於此等化合物用於降低藥品及化妝品之光降解及/或光不穩定性之用途。本發明進一步係關於包含撐體及黏著於該撐體之此化合物之材料。
太陽之電磁能中幾乎5%係以UV光之形式發射。此UV光可分為三組：UV-A (400至315 nm)、UV-B (315至280 nm)及UV-C (280至100 nm)。UV光，且更特定言之，UV-B光，可對身體具有損傷之短期或長期影響。嚴重之皮膚損傷可由於曝露於UV光而發生，諸如加速之皮膚老化或皮膚癌。因此，在整個UV輻射光譜內提供有效保護之新穎防曬劑之研發已成為首要關注及主要問題。如今可在市場上購買獲得許多防曬劑。儘管具有不可否認之效用，但已證實此等防曬劑之活性劑可穿透皮膚進入表皮細胞內，且亦已在尿液或母乳中偵測到。已針對防曬劑組合物研發小且非黏著性奈米顆粒，且目前可在市場上購買獲得。然而，已證實此等材料亦可穿透皮膚。生物黏著性顆粒亦已經設計以黏著於皮膚並囊封活性劑，使得該等顆粒或該等活性劑均無法穿透皮膚。然而，此等生物黏著性顆粒係藉由複雜且昂貴之製造方法製備。
因此，仍需產生可容易產生之高效黏著性光保護化合物。
在此內文中，發明人已研發包含光保護部分及官能基之光保護化合物，光保護部分及官能基均通過連接子彼此連接。該等官能基容許該光保護化合物具有黏著性，且更特定言之，生物黏著性。該光保護化合物可通過其官能基與任何撐體(諸如生物、有機及/或無機撐體)反應，使得其在光保護領域中尤其高效。特定言之，根據本發明之化合物可用於化妝品或治療應用中，諸如治療或預防皮膚及黏膜疾病或病症，或降低醫藥活性成分或化妝品之光降解及/或光不穩定性。
因此，本發明係關於由下式(I)表示之化合物 A[B-(C)v ]w (I)， 其中： A係光保護部分， B係連接子， C係官能基， v係1至2000之整數，及 w係1至6之整數。
在一特定實施例中，光保護部分A係衍生自UV濾光劑及/或SPF增強劑。較佳地，該光保護部分A係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、雙二磺唑二鈉、鄰胺基苯甲酸䓝酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、百索三唑、氧苯酮、舒利苯酮(sulisobenzone)、異苦嗪醇(iscotrizinol)、辛氧酸酯(octinoxate)、水楊酸辛酯(octisalate)、辛基三嗪酮(octyltriazone)、二甲胺苯酸辛酯(padimate O)、胡莫柳酯(homosalate)、阿米洛酸酯(amiloxate)、奧克立林(octocrylene)、PEG-25 PABA、恩索利唑(ensulizole)、三乙醇胺水楊酸酯(trolamine salicylate)、西諾沙酯(cinoxate)、二苯甲酮-9、二氧苯酮、阿伏苯宗(avobenzone)、恩紮卡明(enzacamene)、萘二甲酸二乙基己酯(diethylhexyl naphthalate)、二乙基己基亞丁香基(diethylhexyl syringylidene)、四甲基羥基哌啶醇(tetramethylhydroxy piperidinol)、苯并三唑基丁基苯酚磺酸鈉(sodium benzotriazolyl butylphenol sulfonate)、苯并三唑十二烷基對甲酚磺酸鹽(benzotriazole dodecyl p-cresol sulfonate)、聚酯-8、丙烯酸酯共聚物、水楊酸丁基辛酯、雙(氰基乙酸丁酯)蒽二亞基、二甲基癸醯胺或乙基己基甲氧基克林。更佳地，該光保護部分A係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、舒利苯酮、水楊酸辛酯、奧克立林、恩索利唑、阿伏苯宗、聚酯-8、雙二磺唑二鈉、鄰胺基苯甲酸䓝酯、氧苯酮-3、異苦嗪醇、辛酸酯、辛基三嗪酮、二甲胺苯酸辛酯、西諾沙酯、二苯甲酮-9或二氧苯酮。甚至更佳地，該光保護部分A係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸或奧克立林。
在一特定實施例中，連接子B係直鏈聚合物、分支鏈聚合物、超分支聚合物、樹枝狀體或其殘基。在一更特定實施例中，該連接子B進一步包含至少一個-S(O)2 -基團。
在另一特定實施例中，連接子B由下式(II)表示： -[Y-(CH2 )q -(O-CH2 -CH2 )p -Z-(CH2 )s ]k -  (II)， 其中： Ø Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-； q係0至35，較佳0至12，更佳0至6之整數； 條件為，當Y係-O-時，q不同於0； p係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數；及 p+q不同於0；或 Ø Y-(CH2 )q 可形成選自由吡咯啶基及哌啶基組成之群之雜環；及 p係0； Ø Z係選自單鍵、-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -； Ø s係0至6之整數；及 Ø k係1至4，較佳1至2之整數。
在一較佳實施例中，Z係選自-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -。在一更佳實施例中，Z係-S(O)2 -。
在一特定實施例中，官能基C係選自醛、縮醛、硫縮醛、硫醇、馬來醯亞胺、米凱爾受體、乙烯基碸、二氫硫基吡啶、磺醯氮丙啶、環氧化物、鹵乙醯基、異氰酸酯、異硫氰酸酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基磺基琥珀醯亞胺酯、羥基、胺基、銨、鈲、亞胺基碳酸酯、羧酸、羧酸酯、酸酐、磺酸、葉酸、生物素、鏈黴親和素、親和素、抗體，及單鏈抗體或其片段及其衍生物。較佳地，該官能基C係選自硫醇、縮醛、馬來醯亞胺、乙烯基碸、二氫硫基吡啶、鈲、葉酸、生物素及其衍生物，更佳C係馬來醯亞胺或其衍生物。
在一特定實施例中，部分B-(C)v 由下式中之任何一者表示：
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、
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或
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、
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、
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、
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或
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、 其中，在各式中， n獨立地係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數，及 t獨立地係0至30，較佳0至12之整數。
在一特定實施例中，根據本發明之化合物係選自由以下組成之群： - 2,2’-[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]雙[5-[(3-丙基-1H-吡咯-2,5-二酮)氧基]苯酚]； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、6-馬來醯亞胺基-1-己醇酯； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、2-(2-吡啶基二氫硫基)乙醇酯； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、N-[5-(-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮)戊基]醯胺； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、N-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)丁烷]醯胺； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、生物素-PEG2-醯胺； - N-[4-(-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮)丁基]水楊基醯胺； - 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、6-馬來醯亞胺基-1-己醇酯； - 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、葉酸-PEG-1k酯； - 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、1,3-雙(乙烯基磺醯基)-1-丙醇酯； - 2-苯基-1H-苯并咪唑-5-(生物素-PEG8-N-乙基)磺醯胺； - 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-(生物素-PEG8-N-乙基)磺醯胺； - [N-(2-氰基-3,3-二苯基丙烯醯基)-哌啶-4-基磺醯基]乙酸； - N-[(2-羥基苯甲醯基)-哌啶-4-基磺醯基]乙酸； - (3-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(第三丁基)-4-羥基苯基)丙酸、N-[(4-哌啶-4-基磺醯基)乙酸]醯胺； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙基酯； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基-苯甲醯基]苯甲酸、2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基酯； - 2-氰基-N-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺； - 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基磺醯基]乙基酯； - 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]丙烯醯胺； - 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]丙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]丙基]丙烯醯胺；及 - 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺。
本發明亦係關於包含至少一種如本文定義之式(I)化合物及至少一種賦形劑之組合物。在一特定實施例中，該組合物係防曬劑組合物或化妝品組合物。在另一特定實施例中，該組合物係醫藥或獸醫組合物。
本發明之另一目標係如本文定義之組合物之化妝品用途，其用於對抗及/或減少皮膚老化之徵象諸如形成皺紋及/或細紋、皮膚下垂、緊緻度降低、膚色之光澤度及/或均勻度降低，及/或用於增強皮膚屏障。
本發明之另一目標係化妝品方法，其用於對抗及/或減少皮膚老化之徵象諸如形成皺紋及/或細紋、皮膚下垂、皮膚緊緻度降低、膚色之光澤度及/或均勻度降低，及/或用於增強皮膚屏障，包括將如本文定義之組合物局部施用至皮膚。
本發明之另一目標係包含以下之套組： -如本文定義之組合物， -洗滌組合物，較佳粉末，洗髮劑、肥皂、洗劑、溶液、固體、擦洗劑、刮除劑、慕絲、泡沫、合成洗滌劑、凝膠、沐浴露、噴霧劑、薄霧、蠟、帶狀物、酶組合物、洗滌劑組合物或織布或不織布，及 -視需要說明指南。
本發明亦係關於如本文定義之組合物，用於治療及/或預防皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症。較佳地，該皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症係選自脂肪營養不良、瘢痕疙瘩、痤瘡、乾癬、異位性皮炎、光化性角化病、酒渣、肝斑、黑色素瘤、默克細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、疤痕治療、傷口癒合、脫髮、白斑症、蕁麻疹(urticaria/hives)、唇皰疹、膿皰病、濕疹、皮疹、魚鱗癬、疣、水皰、瘙癢、壞疽、挫傷、膿皰、細菌性皮膚感染(諸如麻瘋、癰、蜂窩性組織炎、膿皰病)、真菌感染(諸如運動員腳病(Athlete’s foot) (擦爛)及孢子絲菌病、真菌指甲感染)、病毒感染(諸如皰疹)、曬傷、蝨、疥瘡、壓迫性潰瘍消毒及壓迫性潰瘍癒合。
在一特定實施例中，如本文定義之組合物或如本文定義使用之組合物係局部組合物。在一更特定實施例中，如本文定義之組合物或如本文定義使用之組合物係呈以下形式：懸浮液、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、脂、棒、凝膠、軟膏、洗劑、溶液、固體、乳液、微乳液、油、凍乾劑、乳狀液、粉末、糊劑、蠟、慕絲、貼劑、膜、微胞、脂質體或泡沫。
本發明亦係關於至少一種如本文定義之式(I)化合物用於降低醫藥活性成分或化妝品之光降解及/或光不穩定性之用途。在此特定應用中，該至少一種化合物係呈微胞或脂質體之形式。
本發明之另一目標係包含撐體及至少一種如本文定義之式(I)化合物之材料，該化合物係黏著於該撐體。較佳地，該撐體係天然或合成聚合物撐體、天然或合成纖維撐體、石頭、金屬、塑膠、橡膠或玻璃撐體。
光保護化合物 本發明係關於包含光保護部分之化合物，光保護部分經通過至少一個連接子連接至該光保護部分之至少一個官能基官能化。該等連接子可為直鏈、分支鏈、超分支或樹枝狀的，且可為聚合物或不為聚合物。該官能基可使本發明之化合物具有黏著性，較佳生物黏著性。
本發明之化合物通常由下式(I)表示： A[B-(C)v ]w (I)， 其中： A係光保護部分， B係連接子， C係官能基， v係1至2000之整數，及 w係1至6之整數。
因此，根據本發明之式(I)化合物包含連接至至少一個連接子B (w)之光保護部分A，其具有至少一個官能基C (v)。
如本文使用，w表示連接至光保護部分A之基團[B-(C)v ]之數量。根據本發明，w係1至6之整數。換而言之，該光保護部分A係連接至1至6個連接子B。例如，當w係3時，該光保護部分A係連接至3個連接子B。
在一特定實施例中，w係1至4，較佳1至3之整數，及更佳w係1或2。
如本文使用，v表示連接至各連接子B之官能基C之數量。根據本發明，v係1至2000之整數。換而言之，各連接子B係獨立地連接至1至2000個官能基C。例如，當v係2時，該連接子B包含2個官能基C。在一特定實施例中，v係100至1000，較佳150至500，及更佳150至250之整數。在另一特定實施例中，v係1或2，較佳1。
光保護部分A及連接子B可彼此共價及/或非共價(例如離子地)連接(或「結合」)。較佳地，該光保護部分A及該等連接子B彼此共價連接。
連接子B及官能基C可彼此共價及/或非共價(例如離子地)連接(或「結合」)。較佳地，該等連接子B及該等官能基C彼此共價連接。
光保護部分 A 根據本發明，式(I)化合物包含光保護部分A。如本文使用，「光保護部分」係指經剝奪一或多個原子或原子團之光保護劑，其中該光保護部分之光保護活性大體上類似於係衍生自其之光保護劑之光保護活性。光保護劑通常係可阻斷或吸收所有或一部分光(特定言之，可對待保護之主體或材料造成損傷之光，諸如紫外(「UV」)光)之有機物質。光保護劑通常係UV濾光劑及/或SPF增強劑。
在一特定實施例中，光保護部分A係衍生自UV濾光劑及/或SPF增強劑。
特定言之，UV濾光劑可為UVA濾光劑，諸如UVA I或UVA II濾光劑、UV B濾光劑或其組合。
UVA I濾光劑之實例包括(但不限於)雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯(DHHB)、雙二磺唑二鈉、鄰胺基苯甲酸䓝酯或依莰舒(ecamsule)。
UVA II/UVB濾光劑之實例包括(但不限於)氧苯酮、舒利苯酮、異苦嗪醇、辛氧酸酯、水楊酸辛酯、辛基三嗪酮、二甲胺苯酸辛酯、胡莫柳酯、阿米洛酸酯、奧克立林、PEG-25 PABA、恩索利唑、三乙醇胺水楊酸酯、西諾沙酯、二苯甲酮-9、二氧苯酮或阿伏苯宗。
UVA/UVB濾光劑之實例包括(但不限於)恩紮卡明或百索三唑。
特定言之，SPF增強劑可為T-T淬滅劑、激發態淬滅劑或其組合。
T-T淬滅劑之實例包括(但不限於)萘二甲酸二乙基己酯或二乙基己基亞丁香基。
激發態淬滅劑之實例包括(但不限於)四甲基羥基哌啶醇、苯并三唑基丁基苯酚磺酸鈉、苯并三唑十二烷基對甲酚磺酸鹽、聚酯-8、丙烯酸酯共聚物、水楊酸丁基辛酯、雙(氰基乙酸丁酯)蒽二亞基、二甲基癸醯胺或乙基己基甲氧基克林。
在一特定實施例中，光保護部分A係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯(Uvinul® A Plus)、雙二磺唑二鈉、鄰胺基苯甲酸䓝酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸(亦稱為依莰舒)、百索三唑、氧苯酮、舒利苯酮、異苦嗪醇、辛氧酸酯、水楊酸辛酯、辛基三嗪酮、二甲胺苯酸辛酯、胡莫柳酯、阿米洛酸酯、奧克立林、PEG-25 PABA、恩索利唑、三乙醇胺水楊酸酯、西諾沙酯、二苯甲酮-9、二氧苯酮、阿伏苯宗、恩紮卡明、萘二甲酸二乙基己酯、二乙基己基亞丁香基、四甲基羥基哌啶醇、苯并三唑基丁基苯酚磺酸鈉、苯并三唑十二烷基對甲酚磺酸鹽、聚酯-8、丙烯酸酯共聚物、水楊酸丁基辛酯、雙(氰基乙酸丁酯)蒽二基、二甲基癸醯胺或乙基己基甲氧基克林。
在一較佳實施例中，光保護部分A係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、舒利苯酮、水楊酸辛酯、奧克立林、恩索利唑、阿伏苯宗、聚酯-8、雙二磺唑二鈉、鄰胺基苯甲酸䓝酯、氧苯酮-3、異苦嗪醇、辛酸酯、辛基三嗪酮、二甲胺苯酸辛酯、西諾沙酯、二苯甲酮-9或二氧苯酮。
在一更佳實施例中，光保護部分係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸或奧克立林。
在一甚至更佳之實施例中，光保護部分A係衍生自對苯二亞甲基二樟腦磺酸或二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯。
在一特定實施例中，光保護部分A係衍生自參芳基三嗪。參芳基三嗪之實例包括(但不限於) US 8,106,108中描述之參芳基三嗪化合物。在另一特定實施例中，該光保護部分A係衍生自羥基苯基苯并三唑。羥基苯基苯并三唑之實例包括(但不限於)百索三唑、苯丙酸、3-(2H-苯并三唑-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基)-4-羥基-及其C7 -C9 -分支鏈或直鏈烷基酯。
官能基 C 根據本發明，C表示官能基。如本文使用，「官能基」係可與任何材料、任何組織、細胞、細胞內或細胞外材料之任何撐體反應或結合，使得式(I)化合物具有黏著性或生物黏著性之基團。
在一特定實施例中，官能基C係選自醛、縮醛、硫縮醛、硫醇、馬來醯亞胺、米凱爾受體、乙烯基碸、二氫硫基吡啶、磺醯氮丙啶、環氧化物、鹵乙醯基、異氰酸酯、異硫氰酸酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基磺基琥珀醯亞胺酯、羥基、胺基、銨、鈲、亞胺基碳酸酯、羧酸、羧酸酯、酸酐、磺酸、葉酸、生物素、鏈黴親和素、親和素、抗體，及單鏈抗體或其片段。在一更特定實施例中，C進一步包括如上文詳細描述之此等官能基之任何衍生物。
例如，術語「馬來醯亞胺」 (Mal)係指馬來醯亞胺基及其任何衍生物。特定言之，該馬來醯亞胺(Mal)包括式(Mal 1)及(Mal 2)之兩個下列基團：
Figure 02_image081
(Mal 1)
Figure 02_image083
(Mal 2)。 如用於本申請案揭示之式中，式中之符號「 - - - - - 」表示鍵，該式之部分由該鍵結合至分子之剩餘部分。例如，上文於(Mal 1)或(Mal 2)中表示之該符號表示鍵，該部分由該鍵結合至連接子B。
在一較佳實施例中，官能基C係選自硫醇、縮醛、馬來醯亞胺、乙烯基碸、二氫硫基吡啶、鈲、葉酸、生物素及其衍生物。
在一較佳實施例中，C係馬來醯亞胺(亦稱為「Mal」)或如上文揭示之馬來醯亞胺之衍生物。更佳地，C係Mal 1或Mal 2。
在另一特定實施例中，C表示天然官能基。
如本文使用，聚合物之「天然官能基」係固有存在於該聚合物之結構中並因此尚未轉化為另一官能基之官能基。例如，羥基係纖維素之天然官能基，及羧酸(或羧酸酯)係聚甲基丙烯酸之天然官能基。
在另一特定實施例中，C表示經修飾之官能基。
如本文使用，聚合物之「經修飾之官能基」係由如本文定義之天然官能基轉化為另一官能基產生之官能基，例如，由連接至纖維素之羥基之纖維素或生物素之羥基之氧化產生之醛基。
連接子 B 根據本發明，式(I)化合物包含至少一種連接子B (w)。
「連接子」係指具有至少一個碳之任何有機鏈，其將光保護部分連接至至少一個官能基。該連接子B可為直鏈、分支鏈、超分支或樹枝狀的。B可為聚合物或可不為聚合物。
在一特定實施例中，連接子B係可生物降解的。
術語「可生物降解之連接子(或化合物)」係指將在物理、化學及/或生物條件下降解或侵蝕為可由受試者代謝、消除或排泄之較小單元或化學物種之連接子(或化合物)。降解時間及速度係組合物及/或形態學之函數。降解時間可為數小時至數週。
在一特定實施例中，連接子B係直鏈聚合物、分支鏈聚合物、超分支聚合物、樹枝狀體(或「樹枝狀聚合物」)或其殘基。
如本文使用，術語「直鏈聚合物」係指不具有任何分支之聚合物。術語「分支鏈聚合物」係指直鏈經初級分支，及視需要次級分支取代之聚合物。術語「超分支聚合物」係指具有無規排佈之初級及次級分支之聚合物。術語「樹枝狀體」 (亦稱為「樹枝狀聚合物」或「樹枝化聚合物」)係指具有對稱及有組織之樹狀結構之重複分支鏈聚合物，其中分支起源於共有分支點。術語「聚合物之殘基」係指經剝奪其官能基中之一或多者(諸如-NH2 、-COOH、-OH)或其原子中之一或多者(諸如H或-OH)之聚合物。
該直鏈、分支鏈、超分支或樹枝狀聚合物之聚合物可為均聚物或共聚物。該直鏈、分支鏈、超分支或樹枝狀聚合物之聚合物可為天然、半合成(semi-synthetic)、半合成(hemi-synthetic)或合成的。
術語「均聚物」一般係指包含相同單體之聚合物。
術語「共聚物」一般係指包含兩個或更多個不同單體之聚合物。該共聚物可以任何形式，諸如無規、嵌段或接枝。該等共聚物可具有任何端基。
半合成或合成聚合物之實例包括(但不限於)聚(羥基酸) (諸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)及聚(乳酸-共-乙醇酸))、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醯胺、聚碳酸酯、聚甘油、聚烯烴(諸如聚乙烯及聚丙烯)、聚烷二醇(諸如聚(乙二醇))、聚環氧烷(諸如聚(環氧乙烷))、聚對苯二甲酸烷二醇酯(諸如聚(對苯二甲酸乙二醇酯))、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基酯、聚鹵乙烯(諸如聚(氯乙烯))、聚乙烯基吡咯啶酮、聚矽氧烷、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯及其共聚物、衍生之纖維素，諸如烷基纖維素、羥基烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、羥基丁基甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、羧基乙基纖維素、三乙酸纖維素及硫酸纖維素鈉鹽(在本文中統稱為「合成纖維素」)、丙烯酸、甲基丙烯酸之聚合物或其共聚物或其衍生物(包括酯)、丙烯酸酯及甲基丙烯酸銨之共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)及聚(丙烯酸十八烷基酯) (在本文中統稱為「聚丙烯酸」)、聚(丁酸)、聚(戊酸)及聚(丙交酯-共-己內酯)、其共聚物及共混物。
天然聚合物之實例包括(但不限於)蛋白質(諸如白蛋白、膠原、凝明膠及醇溶蛋白(例如玉米蛋白))，及多醣(諸如海藻酸鹽、聚葡糖、幾丁聚醣、纖維素衍生物)及聚羥基鏈烷酸酯(例如聚羥基丁酸酯)及微生物類毒素。
在一特定實施例中，連接子B進一步包含至少一個-S(O)2 -基團。該(等)-S(O)2 -基團可於該連接子B之任何位置。例如，該(等)-S(O)2 -基團可於該連接子B之一端或兩端及/或可於任何位置中斷該連接子B。該(等)-S(O)2 -基團有利地改善本發明之化合物之光保護性質。特定言之，可獲得本發明之化合物之較高折射率及/或較高透明度。
根據本發明，連接子B係連接至至少一個官能基C (v)。在一實施例中，該連接子B包含聚合物之至少一個殘基。在此實施例中，該等官能基C係連接至該連接子B之聚合物之至少一個殘基。在此實施例中，C表示該連接子(B)之聚合物之至少一個殘基之一或多個官能基。
為針對部分[B-(C)v ]闡述各種實施例，基於纖維素作為聚合物連接子B，下文提供部分[B-(C)v ]之不同表示。
- [B-(C)v ]可為纖維素。在此實施例中，B表示纖維素之殘基，C表示羥基(其等係纖維素之天然基團)，及v係羥基之數量；
- [B-(C)v ]亦可為經醛-修飾之纖維素。在此實施例中，B表示纖維素之殘基，C表示醛基(其等係纖維素之經修飾之基團)，及v係醛基之數量；
- [B-(C)v ]亦可為經生物素-修飾之纖維素。在此實施例中，B表示纖維素之殘基，C表示生物素基團(其等係纖維素之經修飾之基團)，及v係生物素基團之數量。
在另一特定實施例中，連接子B由下式(II)表示： -[Y-(CH2 )q -(O-CH2 -CH2 )p -Z-(CH2 )s ]k -  (II)， 其中： Ø Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-； q係0至35，較佳0至12，更佳0至6之整數； 條件為，當Y係-O-時，q係不同於0； p係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數；及 p+q係不同於0；或 Ø Y-(CH2 )q 可形成選自由吡咯啶基及哌啶基組成之群之雜環；及 p係0； Ø Z係選自單鍵、-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -； Ø s係0至6之整數；及 Ø k係1至4，較佳1至2之整數。
在另一特定實施例中，連接子B由下式(II)表示： -[Y-(CH2 )q -(O-CH2 -CH2 )p -Z-(CH2 )s ]k -  (II)， 其中： Ø Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-，較佳-O-； q係1至35，較佳1至12，更佳1至6之整數；及 p係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數； 或 Ø Y-(CH2 )q 可形成選自由吡咯啶基及哌啶基組成之群之雜環；及 p係0； Ø Z係選自單鍵、-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -； Ø s係0至6之整數；及 Ø k係1至4，較佳1至2之整數。
在一特定實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-，較佳-O-及-NH-； q係0至12，較佳0至6之整數； 條件為，當Y係-O-時，q係不同於0； p係0至50，較佳0至20；更佳0至12之整數；及 p+q係不同於0。
在一更特定實施例中，p係0。
在另一更特定實施例中，p係1至50，更佳1至12之整數。
在另一特定實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Y-(CH2 )q 形成選自由吡咯啶基及哌啶基組成之群之雜環，及p係0。
在一特定實施例中，Z係選自單鍵、-NH-、-NH-C(O)-及-S(O)2 -。在一較佳實施例中，Z係單鍵。在另一較佳實施例中，Z係選自-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -，更佳Z係-S(O)2 -。
在一特定實施例中，s係0至2之整數，及較佳地，s係0。在另一特定實施例中，s係1至6之整數。
在一特定實施例中，k係1。
在一特定實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Ø Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-，較佳選自-O-及-NH-； q係0至35，較佳0至12，更佳0至6之整數； 條件為，當Y係-O-時，q係不同於0； p係0至50，較佳0至12之整數，更佳p係0；及 p+q係不同於0；或 Ø Y-(CH2 )q 可形成選自由吡咯啶基及哌啶基組成之群之雜環；及 p係0； Ø Z係選自單鍵、-NH-、-O-及-S(O)2 -； Ø s係0或1，較佳0；及 Ø k係1。
在一更特定實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Ø Y係選自-O-及-NH-； q係1至12，較佳1至6之整數； p係0； Ø Z係單鍵； Ø s係0；及 Ø k係1。
在此實施例中，官能基C係較佳二氫硫基吡啶、馬來醯亞胺、乙烯基碸、縮醛或其衍生物，更佳馬來醯亞胺或其衍生物。
在另一更特定實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Ø Y-(CH2 )q 形成選自由吡咯啶基及哌啶基組成之群之雜環；及 p係0； Ø Z係-S(O)2 -； Ø s係1至6，較佳1至3之整數；及 Ø k係1。
在此實施例中，官能基C係較佳羧酸。
在一特定實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Ø Y係選自-O-及-NH-； q係1至12，更佳1至6之整數； p係1至50，較佳1至12之整數；及 Ø Z係選自單鍵、-NH-、-O-及-S(O)2 -； Ø s係0；及 Ø k係1。
在此實施例中，官能基C係較佳生物素或葉酸。
在另一特定實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Ø Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-； q係1至35，較佳2至12，更佳2至4之整數； p係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數；及 ；或 Ø Z係選自-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -； Ø s係1至6之整數；及 Ø k係1或2。
在一較佳實施例中，連接子B具有式(II)，其中： Ø Y係選自-O-及-NH-； q係1至6，較佳q係2至4之整數； p係0至12，較佳0至6之整數； Ø Z係選自-NH-C(O)-及-S(O)2 -，較佳-NH-C(O)-； Ø s係1至6之整數，較佳s係2；及 Ø k係1。
在此實施例中，官能基C係較佳馬來醯亞胺(亦稱為「Mal」)或如上文揭示之馬來醯亞胺之衍生物。
在另一特定實施例中，連接子B具有式(II)且進一步包含-S(O)2 -基團。在此實施例中，該-S(O)2 -基團可於式(II)基團之任何位置。根據此特定實施例，該連接子B可由下式(II’)表示： -[Y-(CH2 )q’ -S(O)2 -(CH2 )q’’ -(O-CH2 -CH2 )p -Z-(CH2 )s ]k -  (II’)， 其中： Ø Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-，較佳-O-； q’及q”各為0至35，較佳1至12，更佳1至6之整數； q’ + q”包含在0與35之間； 條件為，當Y係-O-時，q’+q”係不同於0； p係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數；及 p+q係不同於0；或 Ø Z係選自單鍵、-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -，較佳-NH-C(O)-； Ø s係0至6，較佳1至4之整數；及 Ø k係1至4，較佳1至2之整數，更佳1。
式(II’)連接子B之一項實例包括(但不限於)：
Figure 02_image085
。
在一較佳實施例中，連接子B由下式中之一者表示：
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image098
。
在一較佳實施例中，部分[B-(C)v ]係使得： - v係1， - B係選自下式：
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image085
及
Figure 02_image104
；及 - C係如上文表示之式(Mal 1)官能基。 在另一較佳實施例中，部分[B-(C)v ]係使得： - v係1， - B由下式表示：
Figure 02_image095
；及 - C係如上文表示之式(Mal 2)官能基。
根據本發明之式(I)化合物可由下式(III)表示： A-{[Y-(CH2 )q -(O-CH2 -CH2 )p -Z-(CH2 )s ]k -(C)v }w (III)， 其中A、C、v、w、Y、Z、q、p、s及k係如上文定義，包括所有較佳及特定實施例。
在一特定實施例中，其中連接子B具有式(II)，v係1至15，較佳1至6之整數，更佳地，v係1或2，及甚至更佳地，v係1。根據此更佳實施例，即當v係1時，官能基C較佳於式(II)連接子B之末端。
在一實施例中，其中v係大於1，一個官能基C較佳於式(II)連接子B之末端，及額外官能基C可於該連接子B之任何位置。通常，該額外官能基C中之各者可各置換式(II)連接子B之氫原子。
在一特定實施例中，部分[B-(C)v ]由下式中之一者表示：
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
或
Figure 02_image144
， 其中，在各式中， n獨立地係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數，及 t獨立地係0至30，較佳0至12之整數。
較佳地，部分B-(C)v 由下式中之一者表示：
Figure 02_image011
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
或
Figure 02_image155
。 其中，在各式中， n獨立地係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數，及 t獨立地係0至30，較佳0至12之整數。
更佳地，部分B-(C)v 由下式中之一者表示：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
或
Figure 02_image159
。
在一特定實施例中，根據本發明之化合物係選自由以下組成之群： - 2,2’-[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]雙[5-[(3-丙基-1H-吡咯-2,5-二酮)氧基]苯酚]； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、6-馬來醯亞胺基-1-己醇酯； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、2-(2-吡啶基二氫硫基)乙醇酯； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、N-[5-(-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮)戊基]醯胺； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、N-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)丁烷]醯胺； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、生物素-PEG2-醯胺； - N-[4-(-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮)丁基]水楊基醯胺； - 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、6-馬來醯亞胺基-1-己醇酯； - 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、葉酸-PEG-1k酯； - 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、1,3-雙(乙烯基磺醯基)-1-丙醇酯； - 2-苯基-1H-苯并咪唑-5-(生物素-PEG8-N-乙基)磺醯胺； - 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-(生物素-PEG8-N-乙基)磺醯胺； - [N-(2-氰基-3,3-二苯基丙烯醯基)-哌啶-4-基磺醯基]乙酸； - N-[(2-羥基苯甲醯基)-哌啶-4-基磺醯基]乙酸； -(3-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(第三丁基)-4-羥基苯基)丙酸、N-[(4-哌啶-4-基磺醯基)乙酸]醯胺； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙基酯； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基-苯甲醯基]苯甲酸、2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基酯； - 2-氰基-N-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺； - 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基磺醯基]乙基酯； -3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]丙烯醯胺； -3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]丙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]丙基]丙醯胺；及 -3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺。
較佳地，根據本發明之化合物係選自由以下組成之群： - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙基酯； - 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基-苯甲醯基]苯甲酸、2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基酯； - 2-氰基-N-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺； - 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基磺醯基]乙基酯； -3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]丙烯醯胺； -3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]丙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]丙基]丙醯胺；及 -3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺。
式 (I) 化合物之性質 根據本發明，式(I)化合物係黏著性的。更特定言之，式(I)化合物可為生物黏著性的。
表達「黏著性化合物」表示可通過一或多個官能基(例如如本文定義之官能基C)黏著至任何撐體之化合物，該撐體係生物、有機及/或無機的。更具體言之，該化合物通過其官能基(例如如本文定義之官能基C)中之一或多者黏著，該等官能基可與該撐體之反應性基團或實體反應。
「生物黏著性化合物」係指如上文定義之黏著性化合物，其中該撐體係生物的。撐體之實例生物包括(但不限於)組織(例如皮膚)、細胞(例如軟骨細胞、成骨細胞、纖維母細胞、血球、漿細胞)、細胞內或細胞外材料(例如蛋白質、醣蛋白、膠原、彈性蛋白、醣胺聚醣、蛋白多醣)。
該等撐體，且更特定言之，該等生物撐體上可發現之反應性基團包括(但不限於)胺、銨、鈲、硫醇、羧酸及羧酸酯。
該等官能基C可有利地與該撐體上發現之特定反應性基團選擇性反應。
例如： -馬來醯亞胺、硫醇、米凱爾受體、磺醯基氮丙啶、乙烯基碸、異氰酸酯或硫氰酸酯可通常對硫醇基具有選擇性； -羧酸、醛、縮醛、酯、NHS酯、磺酸基-NHS酯或酸酐可通常對胺基具有選擇性； -羧酸酯可通常對銨具有選擇性； -胺可通常對羧酸具有選擇性；及 -銨及鈲可通常對羧酸酯具有選擇性。
式(I)化合物之官能基C與反應性基團反應產生鍵，諸如醯胺、二硫化物、硫醚、硫胺甲酸酯、亞胺或離子對-NH3 + 、- OOC-。式(I)化合物之官能基與撐體之反應性基團之間產生之結合可為共價鍵或離子鍵。該結合係宜可逆的。該結合可藉由使用選自以下之裂解材料裂解：化學及物理藥劑(例如蛋白質、肽(例如麩胱甘肽)、胺基酸、酶(例如組織蛋白酶B)、硫醇(例如2-巰基乙醇、N-乙醯基半胱胺酸)、二硫酚(例如二硫蘇糖醇)、pH修飾劑、酸、鹼、溶劑及/或編織或非編織組織。取決於結合及/或組合物之性質，熟習技工可選擇適當之裂解材料。
在一特定實施例中，式(I)化合物係生物可相容的。
術語「生物可相容化合物」係指連同其任何代謝物或降解產物一起，一般對受體無毒，且不對該受體造成任何顯著副作用之化合物。一般而言，生物可相容材料(或化合物)係當向病患投與時，不引發顯著之發炎或免疫反應之化合物。
在另一特定實施例中，式(I)化合物係可生物降解的。
組合物 本發明之另一目標係包含至少一種如本文定義之式(I)化合物及至少一種賦形劑之組合物。
在一特定實施例中，相對於組合物之總重量，該組合物包含0.01重量%至99重量%之式(I)化合物，較佳0.01重量%至90重量%，更佳1重量%至70重量%，甚至更佳5重量%至50重量%。
特定言之，根據本發明之組合物可呈懸浮液、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、脂、棒、凝膠、軟膏、洗劑、溶液、固體、乳液、微乳液、油、凍乾劑、乳狀液、粉末、糊劑、蠟、慕絲、貼劑、膜、微胞、脂質體或泡沫之形式。該組合物可根據熟習技工已知的方法製備。
本發明之組合物可包含溶劑或分散介質，其包含(例如)水、乙醇、一或多種多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、油(諸如植物油(例如，花生油、玉米油、芝麻油等))及其組合。
賦形劑之實例包括(但不限於)表面活性劑、分散劑、乳化劑、pH修飾劑、pH緩衝劑、黏度修飾劑、防腐劑、聚合劑、顏料、著色劑、穩定劑、助流劑、稀釋劑、黏合劑、水溶性聚合物、潤滑劑、崩解劑、溶脹劑、填充劑、穩定劑、抗氧化劑、乳化劑、潤膚劑、滲透增強劑、推進劑、氣體、脫色劑、成膜劑、膠凝劑、保濕劑、著色劑、香精成分、去角質劑、增溶劑、溶劑、結合劑、增積劑、濕潤劑、清潔劑、彈性體、收斂劑、掩蔽劑、抗靜電劑、保護劑、變性劑、吸收劑、抗結塊劑、消光劑、結構劑、氧化劑、還原劑、富脂劑、活性增強劑及其組合。
組合物中可包含之額外藥劑之實例包括(但不限於)脫皮劑、美白劑、張力效應劑、舒緩劑、抗刺激劑、皮脂調節劑、傷口癒合劑、抗炎劑、抗痤瘡劑、抗醣化劑、減肥劑、自曬黑劑、抗老化劑、抗皺劑。
可用於組合物中之表面活性劑可為陰離子、陽離子、兩性或非離子的。陰離子表面活性劑之實例包括(但不限於)含有羧酸根、磺酸根及硫酸根離子之表面活性劑，諸如長鏈烷基磺酸酯及烷基芳基磺酸酯之鈉、鉀、銨鹽(諸如十二烷基苯磺酸鈉)；磺基琥珀酸二烷基鈉，諸如十二烷基苯磺酸鈉；磺基琥珀酸二烷基鈉，諸如雙-(2-乙基硫烴氧基)-磺基琥珀酸鈉；硫酸化蓖麻油、丙二醇、卵磷脂、癸酸/辛酸甘油三酯、PEG-12油酸酯(FANCOL® HS3 US®)，及烷基硫酸鹽，諸如十二烷基硫酸鈉。陽離子表面活性劑包括(但不限於)季銨化合物，諸如苯紮氯銨、氯化本索寧、西曲溴銨、硬脂基二甲基苯甲基氯化銨、聚氧乙烯及椰子胺。非離子表面活性劑之實例包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉荳蔻酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、聚甘油-4-油酸酯、脫水山梨醇醯化物、蔗糖醯化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、POLOXAMER® 401、硬脂醯基單異丙醇醯胺、聚氧乙烯氫化牛脂醯胺，但亦乳化蠟、甘油單油酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、山梨醇酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、環糊精、甘油單硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚維酮、棕櫚酸十六烷基酯。兩性表面活性劑之實例包括N-十二烷基-β-丙胺酸鈉、N-十二烷基-β-亞胺基二丙酸鈉、肉豆蔻醯兩性基乙酸鈉、十二烷基甜菜鹼及十二烷基磺基甜菜鹼。
防腐劑之實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉、苯紮氯銨、氯化本索寧、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、紫蘇酸及硫柳汞。
水溶性聚合物之實例包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮、聚葡糖、羧甲基纖維素及聚乙二醇。
合適之穩定劑包括(但不限於)丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、其鹽及酯、維生素E、生育酚及其鹽、亞硫酸鹽(諸如焦亞硫酸鈉)、半胱胺酸及其衍生物、檸檬酸、五倍子酸丙酯及丁基化羥基茴香醚(BHA)。
可用於組合物中之pH緩衝劑之一項實例係三乙醇胺。
潤膚劑之實例包括(但不限於)杏仁油、蓖麻油、麥角提取物、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、膽固醇、棉籽油、環甲矽油、乙二醇棕櫚硬脂酸酯、甘油、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、羊毛脂、卵磷脂、輕質礦物油、中鏈甘油三酸酯、礦物油及羊毛脂醇、凡士林、凡士林及羊毛脂醇、豆油、澱粉、硬脂醇、葵花籽油、木糖醇及其組合。
乳化劑之實例包括(但不限於)阿拉伯樹膠、陰離子乳化蠟、硬脂酸鈣、卡波姆、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、膽固醇、二乙醇胺、乙二醇棕櫚硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羊毛脂、水合、羊毛脂醇、卵磷脂、中鏈甘油三酸酯、甲基纖維素、礦物油及羊毛脂醇、磷酸二氫鈉、單乙醇胺、非離子乳化蠟、油酸、泊洛沙姆、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、海藻酸丙二醇酯、自乳化甘油單硬脂酸酯、脫水檸檬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、山梨醇酯、硬脂酸、葵花籽油、黃蓍膠、三乙醇胺、三仙膠、PEG-100硬脂酸酯/甘油硬脂酸酯(Arlacel 165®)、癸基葡糖苷(Plantaren 2000®)、十二烷基葡糖苷(Plantaren1200®)、鯨蠟硬脂基葡糖苷、鯨蠟硬脂醇(Emulgade PL68/50®)及其組合。
滲透增強劑之實例包括(但不限於)脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇醚、胺基酸、磷脂、卵磷脂、膽酸鹽、酶、胺及醯胺、錯合劑(脂質體、環糊精、經修飾之纖維素及二醯亞胺)、大環(諸如大環內酯)、酮及酸酐及環脲、表面活性劑、N-甲基吡咯啶酮及其衍生物、DMSO及相關化合物、離子化合物、氮酮及相關化合物，及溶劑(諸如醇)、酮、醯胺、多元醇(例如，乙二醇)。
推進劑之實例包括(但不限於)二氯氟甲烷、二氟乙烷、異丁烷、正丁烷、丙烷、二氯氟甲烷、氮、二氧化碳。
脫皮劑之實例包括(但不限於) β羥基酸、α羥基酸、尿素、桂皮酸、槐花提取物、蛋白酶(諸如胰蛋白酶)。
脫色劑之實例包括(但不限於)維生素C及其衍生物、阿魏酸、間苯二酚、α及β熊果苷。
抗醣化劑之實例包括(但不限於)紅茶提取物及歐洲越桔(Vaccinium myrtillus)提取物。
減肥劑之實例包括(但不限於)咖啡因、茶提取物、常春藤提取物及可可鹼。
舒緩劑及抗刺激劑之實例包括(但不限於)咖啡因、維生素E、C、B5、B3、甘草酸、鹽或其衍生物。
皮脂調節劑之實例包括(但不限於)鋅鹽(諸如葡萄糖酸鋅或焦麩胺酸鋅)、維生素B6、氯化硒及過氧化苯甲醯。
傷口癒合劑之實例包括(但不限於)精胺酸、羥基脯胺酸、幾丁聚醣及衍生物、蜂膠提取物、葉酸及幾丁聚醣。
自曬黑劑之一項實例包括(但不限於)赤藻酮糖。
抗老化劑之實例包括(但不限於)胎盤提取物、β葡聚醣、岩藻依聚醣、透明質酸鈉及膠原。
抗靜電劑之實例包括(但不限於)甲基磺醯基甲烷。
增積劑之一項實例包括(但不限於)聚丙烯A。
成膜劑之實例包括(但不限於) 1-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物及聚季銨鹽-6。
應用 本發明之組合物可經口、局部、非經腸、皮下、表皮、皮內、透皮、肌內、腸內、鼻內、呼吸內、血管內、眼用製劑、陰道內、尿道內或藉由鼻吸入投與。在一特定實施例中，本發明之組合物係經皮下、表皮、皮內、透皮或局部投與，較佳局部投與。本發明之組合物可由微針或貼劑投與。
特定言之，組合物可施用至黏膜、角質層、表皮、真皮、上皮、內皮、皮膚、皮膚附屬器官、結締組織或骨組織，較佳皮膚、皮膚附屬器官或黏膜。
在一實施例中，本發明之組合物係選自防曬劑組合物、化妝品組合物、皮膚科組合物及治療組合物。在一較佳實施例中，該組合物係防曬劑或化妝品組合物。
局部組合物 在一特定實施例中，本發明之組合物係局部組合物。該局部組合物包含至少一種如本文定義之式(I)化合物，及至少一種局部可接受之賦形劑。
如本文使用，「局部可接受之賦形劑」表示適用於局部應用之賦形劑。此賦形劑可由熟習技工明智地選自上文描述之賦形劑。
該局部組合物可為皮膚科組合物、治療組合物及/或化妝品組合物。
局部組合物可特定言之呈懸浮液、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、脂、棒、凝膠、軟膏、洗劑、溶液、固體、乳液、微乳液、油、凍乾劑、乳狀液、粉末、糊劑、蠟、慕絲、貼劑、膜、微胞、脂質體或泡沫之形式。該組合物可根據熟習技工已知的方法製備。
較佳地，局部組合物係選自霜劑、噴霧劑、凝膠、軟膏、洗劑、乳劑、泡沫、懸浮液及乳狀液。
局部組合物可施用至黏膜、角質層、表皮、真皮、上皮、內皮、皮膚或皮膚附屬器官(例如頭髮及指甲)，較佳黏膜、皮膚或皮膚附屬器官。
化妝品組合物 在另一特定實施例中，本發明之組合物係化妝品組合物。
該化妝品組合物包含至少一種根據本發明之式(I)化合物，及至少一種化妝品上可接受之賦形劑。
如本文使用，「化妝品上可接受之賦形劑」表示適用於化妝品應用之賦形劑。此賦形劑可由熟習技工明智地選自例如上文描述之賦形劑。
化妝品組合物可經口、局部、非經腸、皮下、表皮、皮內、透皮、肌內、腸內、鼻內、呼吸內或藉由鼻吸入投與。在一較佳實施例中，該化妝品組合物係經局部投與。
較佳地，化妝品組合物係局部組合物或皮膚科組合物，更佳局部組合物。
特定言之，化妝品組合物可施用至黏膜、角質層、表皮、真皮、上皮、內皮、皮膚或皮膚附屬器官(例如頭髮及指甲)，較佳黏膜、皮膚或皮膚附屬器官。
化妝品組合物可特定言之呈懸浮液、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、脂、棒、凝膠、軟膏、洗劑、溶液、固體、乳液、微乳液、油、凍乾劑、乳狀液、粉末、糊劑、蠟、慕絲、貼劑、膜、微胞、脂質體或泡沫之形式。該組合物可根據熟習技工已知的方法製備。
本發明之組合物可尤其適用於對抗及/或減少皮膚老化之徵象諸如形成皺紋及/或細紋、皮膚下垂、緊緻度降低、膚色之光澤度及/或均勻度降低，及/或用於增強皮膚屏障。
皮膚老化之徵象可與年齡相關之固有因素相關，但亦可與外在因素(特定言之，UV光曝露)相關。
本發明之一目標係關於本發明之組合物之化妝品用途，其用於對抗及/或減少皮膚老化之徵象諸如形成皺紋及/或細紋、皮膚下垂、緊緻度降低、膚色之光澤度及/或均勻度降低，及/或用於增強皮膚屏障。
本發明之另一目標係化妝品方法，其用於對抗及/或減少皮膚老化之徵象諸如形成皺紋及/或細紋、皮膚下垂、皮膚緊緻度降低、膚色之光澤度及/或均勻度降低，及/或用於增強皮膚屏障，包括向皮膚或其附屬器官局部施用本發明之組合物。
防曬劑 在另一特定實施例中，本發明之組合物係防曬劑組合物。
防曬劑組合物係有利地經局部施用(即局部組合物)。該防曬劑組合物可特定言之呈懸浮液、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、脂、棒、凝膠、軟膏、洗劑、溶液、固體、乳液、微乳液、油、凍乾劑、乳狀液、粉末、糊劑、蠟、慕絲、貼劑、膜、微胞、脂質體或泡沫之形式。在一特定實施例中，該防曬劑組合物係調配物防曬劑型脂。
治療組合物 在一特定實施例中，本發明之組合物係治療組合物且更特定言之，該組合物係醫藥組合物或獸醫組合物。
治療組合物包含至少一種根據本發明之式(I)化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
如本文使用，術語「醫藥上可接受」係指根據機構諸如食品藥品監督管理局之指導方針，化合物、材料、組合物及/或劑型於合理之醫學判斷之範圍內適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理之利益/風險比相稱。如本文使用，「醫藥上可接受之賦形劑」係指促進組合物活體內之製造、保存及/或遞送之醫藥或治療組合物之所有組分。醫藥上可接受之賦形劑包括(但不限於)稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、溶脹劑、填充劑、穩定劑及其組合。
治療組合物可經口、局部、非經腸、皮下、表皮、皮內、透皮、肌內、腸內、鼻內、呼吸內或藉由鼻吸入投與。在一較佳實施例中，該治療組合物係經局部投與。
在一特定實施例中，將治療組合物施用至選自以下之組織：皮膚、皮膚附屬器官、黏膜、角質層、表皮、真皮、上皮、內皮、結締組織、骨組織及其組合，較佳皮膚、皮膚附屬器官、黏膜、角質層、表皮、真皮、上皮及內皮，及更佳皮膚、皮膚附屬器官及黏膜。在另一實施例中，將該治療組合物施用至循環介質(諸如血液或血漿)。
在一特定實施例中，治療組合物係皮膚科組合物。
本發明之另一目標係根據本發明之式(I)化合物或本發明之組合物(特定言之，治療組合物)，用於治療及/或預防皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症。
較佳地，皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症係選自脂肪營養不良、瘢痕疙瘩、痤瘡、乾癬、異位性皮炎、光化性角化病、酒渣、肝斑、黑色素瘤、默克細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、疤痕治療、傷口癒合、脫髮、白斑症、蕁麻疹(urticaria/hives)、唇皰疹、膿皰病、濕疹、皮疹、魚鱗癬、疣、水皰、瘙癢、壞疽、挫傷、膿皰、細菌性皮膚感染(諸如麻瘋、癰、蜂窩性組織炎、膿皰病)、真菌感染(諸如運動員腳病(擦爛)及孢子絲菌病、真菌指甲感染、病毒感染(諸如皰疹)、曬傷、蝨、疥瘡、壓迫性潰瘍消毒、壓迫性潰瘍癒合、陰道炎、膀胱癌、子宮內膜異位症、葡萄膜炎、角膜疾病、角膜角膜炎、角膜皰疹、圓錐角膜、角膜營養不良、咽炎、皮膚及黏膜過敏。更佳地，該皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症係選自脂肪營養不良、瘢痕疙瘩、痤瘡、乾癬、異位性皮炎、光化性角化病、酒渣、肝斑、黑色素瘤、默克細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、疤痕治療、傷口癒合、脫髮、白斑症、蕁麻疹(urticaria/hives)、唇皰疹、膿皰病、濕疹、皮疹、魚鱗癬、疣、水皰、瘙癢、壞疽、挫傷、膿皰、細菌性皮膚感染(諸如麻瘋、癰、蜂窩性組織炎、膿皰病)、真菌感染(諸如運動員腳病(擦爛)及孢子絲菌病、真菌指甲感染)、病毒感染(諸如皰疹)、曬傷、蝨、疥瘡、壓迫性潰瘍消毒及壓迫性潰瘍癒合。
如本文使用，術語「預防(prevent、preventing或prevention)」係指受試者發展病症、疾病或疾患或其症狀之傾向或風險之任何降低(無論如何輕微)。出於預防之目的，該受試者係任何受試者，及較佳係處於發展病症、疾病或疾患之風險下或易患其等之受試者。術語「預防」包括在處於風險下之個體中完全預防臨床上明顯之病症、疾病或疾患之發作或預防臨床前明顯之病症、疾病或疾患之發作。此包括在發展病症、疾病或疾患之風險下之受試者之預防性治療。
如本文使用，術語「治療(treat、treatment或treating)」疾病、疾患或病症包含減輕其至少一種症狀、降低其嚴重性或延遲或抑制其進展。治療無需意謂完全治癒該疾病、疾患或病症。有用之本文組合物僅需降低疾病、疾患或病症之嚴重性、降低與其相關聯之症狀之嚴重性、向病患或受試者之生活品質提供改善或延遲或抑制疾病、疾患或病症之發作。
本發明之另一目標係向有需要受試者之組織遞送至少一種式(I)化合物之方法，其包括投與有效量之本發明之組合物。本發明亦提供向受試者之組織遞送至少一種式(I)化合物之方法，其包括：向有需要受試者局部投與適用於治療該組織之疾病、疾患或病症之治療有效量之任何本文描述之組合物。
特定言之，該組織係選自皮膚、皮膚附屬器官、角質層、表皮、真皮、上皮、內皮、結締組織、骨組織及其組合。較佳地，該組織係皮膚、皮膚附屬器官或黏膜。
如本文使用，「有效量」或「治療有效量」係指如本文揭示之本發明之藥物或組合物有效減輕疾病或疾患之一或多種症狀、延遲其發作或預防其之量。
本發明之另一目標係治療或預防皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症之方法，其包括向有需要受試者投與本發明之組合物(特定言之，治療組合物)，該組合物包含至少一種如本文定義之式(I)化合物。
本發明之另一目標係治療或預防受試者之皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病、疾患或病症之方法，其包括：向有需要受試者局部投與適用於治療皮膚、黏膜或眼角膜疾病、疾患或病症之治療有效量之任何本文描述之組合物。在一特定實施例中，該皮膚、黏膜或眼角膜疾病、疾患或病症係選自脂肪營養不良、瘢痕疙瘩、痤瘡、乾癬、異位性皮炎、光化性角化病、酒渣、肝斑、黑色素瘤、默克細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、疤痕治療、傷口癒合、脫髮、白斑症、蕁麻疹(urticaria/hives)、唇皰疹、膿皰病、濕疹、皮疹、魚鱗癬、疣、水皰、瘙癢、壞疽、挫傷、膿皰、細菌性皮膚感染(諸如麻瘋、癰、蜂窩性組織炎、膿皰病)、真菌感染(諸如運動員腳病(擦爛)及孢子絲菌病、真菌指甲感染)、病毒感染(諸如皰疹)、曬傷、蝨、疥瘡、壓迫性潰瘍消毒及壓迫性潰瘍癒合、葡萄膜炎、角膜疾病、角膜角膜炎、角膜皰疹、圓錐角膜、角膜營養不良、咽炎、皮膚及黏膜過敏。
為清晰起見，本文描述之任何方法或組合物或過程之任何元素或特徵可與本文描述之任何其他方法或組合物或過程之任何其他元素或特徵組合。
本發明之另一目標係本發明之式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防皮膚、黏膜、眼角膜、皮膚附屬器官疾病或病症之組合物。
本發明之另一目標係本發明之式(I)化合物或本發明之組合物(特定言之，治療組合物)，用於治療及/或預防選自由以下組成之群之疾病或病症：脂肪營養不良、瘢痕疙瘩、痤瘡、乾癬、異位性皮炎、光化性角化病、酒渣、肝斑、黑色素瘤、默克細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、疤痕治療、傷口癒合、脫髮、白斑症、蕁麻疹(urticaria/hives)、唇皰疹、膿皰病、濕疹、皮疹、魚鱗癬、疣、水皰、瘙癢、壞疽、挫傷、膿皰、細菌性皮膚感染(諸如麻瘋、癰、蜂窩性組織炎、膿皰病)、真菌感染(諸如運動員腳病(擦爛)及孢子絲菌病、真菌指甲感染)、病毒感染(諸如皰疹)、曬傷、蝨、疥瘡、壓迫性潰瘍消毒及壓迫性潰瘍癒合、陰道炎、癌症(諸如膀胱癌)、子宮內膜異位症、葡萄膜炎、角膜疾病、角膜角膜炎、角膜皰疹、圓錐角膜、角膜營養不良、咽炎、皮膚及黏膜過敏。
套組 本發明亦係關於包含以下之套組： -根據本發明之組合物， -洗滌組合物，及 -視需要說明指南。
在一較佳實施例中，套組中根據本發明之組合物係局部組合物。在一更佳實施例中，套組中根據本發明之組合物係化妝品或防曬劑組合物，較佳防曬劑組合物。
「洗滌組合物」係指可移除先前施用至受試者之組織(諸如皮膚、皮膚附屬器官或黏膜)之根據本發明之組合物之部分或所有之組合物。更具體言之，洗滌組合物可移除黏著性化合物。
洗滌組合物可包含至少一種「洗滌劑」及視需要一或多種賦形劑。該「洗滌劑」係指可破壞黏著於組織之黏著性化合物與該組織間之鍵之化學或生物藥劑。該洗滌劑可為蛋白質、肽(例如麩胱甘肽)、胺基酸、酶(例如組織蛋白酶B)、硫醇(例如2-巰基乙醇、N-乙醯基半胱胺酸)、二硫酚(例如二硫蘇糖醇)、pH修飾劑、酸、鹼、溶劑、生理鹽水溶液(例如氯化鈉溶液)或其組合。該洗滌劑可由熟習技工取決於黏著於組織之黏著性化合物與該組織間之鍵之性質明智地選擇。
在一特定實施例中，該洗滌組合物係粉末、洗髮劑、肥皂、洗劑、溶液、固體、擦洗劑、刮除劑(scraper)、慕絲、泡沫、合成洗滌劑、凝膠、沐浴露、噴霧劑、薄霧、蠟、帶狀物、酶組合物、洗滌劑組合物或織布或不織布。
其他應用：光保護及光不穩定性 本發明之另一目標係至少一種如本文定義之化合物於降低醫藥活性成分或化妝品之光降解及/或光不穩定性之用途。
術語「光降解」係指由光(特定言之，UV光)誘導之部分或完全降解。
術語「光不穩定性」係指由光(特定言之，UV光)誘導之不穩定性。
「醫藥活性成分」包括(但不限於)物理、生理或藥理活性物質。醫藥活性成分係可用於治療(例如，治療劑、疫苗抗原或抗原性材料)、預防(例如，預防劑、疫苗)、診斷(例如，診斷劑)、治癒或減輕疾病或病之物質。活性劑亦可為影響身體之結構或功能之物質，或前藥，其等在已放置於預定之生理環境中後變得有生物活性或更大之活性。
「化妝品」係用於化妝品用途、方法及過程中之物質，諸如防曬劑、染料、香精、除臭劑、微生物調節劑、皮膚修飾劑及皮膚脂質調節劑。
在一特定實施例中，用於降低醫藥活性成分或化妝品之光降解及/或光不穩定性之至少一種化合物係呈微胞或脂質體之形式。該醫藥活性成分或化妝品可特定言之囊封於呈微胞或脂質體之形式之至少一種本發明之化合物內。
本發明之另一目標係包含撐體及至少一種如本文定義之化合物之材料，該化合物係黏著於該撐體。
撐體可由任何有機及/或無機物質製成。在一特定實施例中，該撐體係天然或合成聚合物撐體、天然或合成纖維撐體、石頭、金屬、塑膠、橡膠或玻璃撐體。
本發明亦將更詳細描述於下列實例中，該等實例非意欲限制如由隨附申請專利範圍定義之本發明之範圍。
實例 實例1：式(I)化合物之製備化合物 #1 ： 2,2’-[6-(4- 甲氧基苯基 )-1,3,5- 三嗪 -2,4- 二基 ] 雙 [5-[(3- 丙基 -1H- 吡咯 -2,5- 二酮 ) 氧基 ] 苯酚 ]
Figure 02_image161
向2,4-雙[2,4-二羥基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪(200 mg，0.49 mmol)及碳酸銫(163 mg，0.5 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液添加1-(3-溴丙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(128 mg，0.58 mmol)。將該反應混合物回流整夜，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，有機相用水洗，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。粗殘餘物用DIPE研磨以獲得呈白色固體之所需產物(250 mg)。1 H NMR (400 Mhz, CDCl3), δ (ppm): 2.02 (4H, t), 3.80 (4H, t, J = 2.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (4H, t, J = 7.0 Hz), 6.58 (2H, dd, J = 1.6 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.15 (2H, ddd, J = 8.8, 1.4, 0.4 Hz), 7.45 (4H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 -7.88 (4H)。
化合物 #2 ： 2-[4-( 二乙基胺基 )-2- 羥基苯甲醯基 ]- 苯甲酸、 6- 馬來醯亞胺基 -1- 己醇酯
Figure 02_image163
在室溫下將156 mg (0.5 mmol) 2-(4-二乙基胺基-2-羥基苯甲醯基)苯甲酸、78 mg (0.5 mmol) EDCI、100 mg (0.5 mmol) 6-馬來醯亞胺基-1-己醇及10 mg DMAP於30 mL二氯甲烷中之溶液攪拌2 h。該反應混合物用水、1N HCl、水性NaHCO3 洗並再次用水洗，用Na2 SO4 乾燥並在真空下蒸發溶劑。粗產物通過矽膠短柱(溶劑EtOAc)過濾並獲得75 mg呈淺黃色固體之所需產物。1 HNMR (CDCl3), δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.29-1.44 (4H), 1.64 (2H, tt, J = 7.6, 7.1 Hz), 1.73 (2H, tt, J = 7.4, 7.1 Hz), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.39 (1H, dd), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.8, 7.7, 1.3 Hz), 7.58-7.71 (3H), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 0.4 Hz)。
化合物 #3 ： 2-[4-( 二乙基胺基 )-2- 羥基苯甲醯基 ] 苯甲酸、 2-(2- 吡啶基二氫硫基 ) 乙醇酯
Figure 02_image165
化合物#3係使用與化合物#2相同之方案，以2-(2-吡啶基二氫硫基)乙醇代替6-馬來醯亞胺基-1-己醇來製備。獲得54 mg呈淺黃色固體之所需產物。1 HNMR (CDCl3) d (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.45 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz), 7.16-7.25 (2H, dl), 7.36 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 0.5 Hz), 7.58-7.71 (4H), 7.79-7.88 (2H), 8.43 (1H, ddd, J = 5.4, 1.9, 0.5 Hz)。
化合物 #4 ： 2-[4-( 二乙基胺基 )-2- 羥基苯甲醯基 ] 苯甲酸、 N-[5-(-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -2,5- 二酮 ) 戊基 ] 醯胺
Figure 02_image167
化合物#4係使用與化合物#2相同之方案，以1-(5-胺基戊基)-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮代替6-馬來醯亞胺基-1-己醇來製備。獲得210 mg呈白色固體之所需產物。1 HNMR (CDCl3) d (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (2H, tt, J = 7.4, 7.1 Hz), 1.61-1.77 (4H), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.58-7.71 (4H), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 0.4 Hz)。
化合物 #5 ： 2-[4-( 二乙基胺基 )-2- 羥基苯甲醯基 ] 苯甲酸、 N-[4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 丁烷 ] 醯胺
Figure 02_image169
化合物#5係使用與化合物#2相同之方案，以4-(1,3-二氧戊環-2-基)丁-1-胺代替6-馬來醯亞胺基-1-己醇來製備。獲得165 mg呈米色固體之所需產物。1 HNMR (CDCl3) d (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.62 (6H, dt, J = 7.4, 7.3 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.77-3.92 (4H, 3.84 (ddd, J = 10.4, 9.2, 5.7 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.55-7.67 (4H), 7.82 (1H, dl, J = 7.9 Hz)。
化合物 #6 ： 2-[4-( 二乙基胺基 )-2- 羥基苯甲醯基 ] 苯甲酸、生物素 -PEG2- 醯胺
Figure 02_image171
化合物#6係使用與化合物#2相同之方案，以生物素-PEG2-胺代替6-馬來醯亞胺基-1-己醇來製備。獲得257 mg呈白色固體之所需產物。1 HNMR (DMSO d6 ) d (ppm): 1.05-1.24 (8H), 1.41-1.62 (3H), 1.54 (1H, tt, J = 7.7, 7.4 Hz), 2.13-2.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.05-3.19 (2H, dd), 3.37-3.42 (4H, q), 3.43-3.51 (6H), 3.53-3.60 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.62-3.67 (4H, t, J = 4.2 Hz), 3.74 (1H, dt, J = 5.8, 4.5 Hz), 3.94-4.06 (2H, dl, J = 8.1, 5.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.55-7.67 (4H, dl, J = 7.8), 7.82 (1H, dl, J = 7.9 Hz)。
化合物 #7 ： N-[4-(-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -2,5- 二酮 ) 丁基 ] 水楊基醯胺
Figure 02_image173
將水楊醯氯(156 mg，1 mmol)溶解於THF (10 mL)中並將1-(4-胺基丁基)-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮(168 mg，1 mmol)添加至所得溶液。將該溶液攪拌10分鐘，然後將三乙胺(279 µL，2 mmol)緩慢添加至該混合物。將該反應攪拌3小時。該反應混合物之TLC分析顯示起始材料完全消失。然後該反應用40 mL 10%鹽酸溶液淬滅。該溶液用二氯甲烷(2 x 30 mL)萃取。組合之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 20 mL)洗，乾燥並在真空下蒸發。所得殘餘物係藉由快速管柱層析術(矽膠，階躍梯度自9:1二氯甲烷/MeOH至MeOH)純化以獲得236 mg產物。1 HNMR (CDCl3) d (ppm): 1.58 (2H, tt, J = 7.9, 7.2 Hz), 1.70 (2H, tt, J = 7.9, 7.6 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 8.1, 7.4, 1.3 Hz), 7.40-7.49 (4H)。
化合物 #8 ： 2- 氰基 -3,3- 二苯基丙烯酸、 6- 馬來醯亞胺基 -1- 己醇酯
Figure 02_image175
在室溫下將125 mg (0.5 mmol) 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、78 mg (0.5 mmol) EDCI、100 mg (0.5 mmol) 6-馬來醯亞胺基-1-己醇及10 mg DMAP於30 mL二氯甲烷中之溶液攪拌6 h。該反應混合物用水、稀HCl、水性NaHCO3 洗並再次用水洗，經Na2 SO4 乾燥並在真空下蒸發溶劑。通過矽膠短柱(溶劑EtOAc)過濾粗產物並獲得175 mg淺黃色固體之所需產物。1 HNMR (CDCl3) d (ppm): 1.29-1.44 (4H, tt, J = 7.1, 7.0 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 7.6, 7.1 Hz), 1.73 (2H, tt, J = 7.4, 7.1 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.45 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.51-7.60 (4H), 7.70-7.79 (6H)。
化合物 #9 ： 2- 氰基 -3,3- 二苯基丙烯酸、葉酸 -PEG-1k 酯
Figure 02_image177
化合物#9係使用與化合物#8相同之方案，以葉酸-PEG-OH 1kDA (納米軟聚合物)代替6-馬來醯亞胺基-1-己醇並使用DMF作為溶劑來製備。反應結束時，蒸發DMF，殘餘物於甲醇/丙酮之混合物中沈澱，用丙酮洗數次並在真空下乾燥。
化合物 #10 ： 2- 氰基 -3,3- 二苯基丙烯酸、 1,3- 雙 ( 乙烯基磺醯基 )-1- 丙醇酯
Figure 02_image179
化合物#10係使用與化合物#8相同之方案，以1,3-雙(乙烯基磺醯基)-1-丙醇代替6-馬來醯亞胺基-1-己醇來製備。獲得71 mg呈白色固體之所需產物。1 HNMR (CDCl3) d (ppm): 2.17-2.29 (2H, dt, J = 7.5, 7.0 Hz), 3.61-3.69 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.11 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.92-7.01 (2H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 7.14-7.37 (3H, dd, J = 16.9, 1.8 Hz), 7.51-7.80 (11H)。
化合物 #11 ： 2- 苯基 -1H- 苯并咪唑 -5-( 生物素 -PEG8-N- 乙基 ) 磺醯胺
Figure 02_image181
向O-(2-胺基乙基)-O'-[2-(生物素胺基)乙基]八乙二醇(285 mg，0.41 mmol)及三乙胺(279 µL，2 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺醯氯鹽酸鹽(164 mg，0.5 mmol)。將該反應攪拌4小時及然後用40 mL 10%鹽酸溶液淬滅。該溶液用二氯甲烷(2 x 30 mL)萃取。組合之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 20 mL)洗，乾燥並在真空下蒸發。所得殘餘物係藉由快速管柱層析術(矽膠，階躍梯度自9:1二氯甲烷/MeOH至MeOH)純化以獲得326 mg產物。 HRMS (M+H)+ = 939
化合物 #12 ： 2- 羥基 -4- 甲氧基二苯甲酮 -5-( 生物素 -PEG8-N- 乙基 ) 磺醯胺
Figure 02_image183
化合物#12係使用與化合物#11相同之方案，以2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺醯氯代替2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺醯氯鹽酸鹽來製備。獲得76 mg呈米色固體之所需產物。 MRMS (M+H)+ = 973
化合物 #13 ： [N-(2- 氰基 -3,3- 二苯基丙烯醯基 )- 哌啶 -4- 基磺醯基 ] 乙酸
Figure 02_image185
在室溫下將125 mg (0.5 mmol) 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、78 mg (0.5 mmol) EDCI、110 mg (0.5 mmol)甲基-(哌啶-4-基磺醯基)乙酸酯及10 mg DMAP於30 mL二氯甲烷中之溶液攪拌整夜。該反應混合物用水、稀HCl、水性NaHCO3 洗並再次用水洗，經Na2 SO4 乾燥並在真空下蒸發溶劑。通過矽膠短柱(溶劑DCM/MeOH)過濾粗產物並獲得203 mg呈灰白色固體之所需酯。稍後將此懸浮於5 mL THF中並添加1 mL NaOH 1N。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h，用HCl 0.5N酸化並將沈澱過濾以產生180 mg所需產物。1 HNMR (DMSO d6) d (ppm): 2.14 (2H, dl), 2.60 (2H, dl), 3.23-3.40 (4H, 3.31), 3.50 (1H, tt, J = 10.3, 2.7 Hz), 4.36 (2H, s), 7.50-7.59 (4H), 7.68-7.76 (6H)。
化合物 #14 ： N-[(2- 羥基苯甲醯基 )- 哌啶 -4- 基磺醯基 ] 乙酸
Figure 02_image187
在室溫下將70 mg (0.5 mmol) 2-羥基苯甲酸、78 mg (0.5 mmol) EDCI、110 mg (0.5 mmol)甲基-(哌啶-4-基磺醯基)乙酸酯及3 mg DMAP於10 mL二氯甲烷中之溶液攪拌整夜。該反應混合物用水、稀HCl、水性NaHCO3 洗並再次用水洗，經Na2 SO4 乾燥並在真空下蒸發溶劑。通過矽膠短柱(溶劑DCM/MeOH)過濾粗產物並獲得147 mg呈灰白色固體之所需酯。稍後將此懸浮於5 mL THF中並添加1 mL NaOH 1N。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h，用HCl 0.5N酸化並將沈澱過濾以產生89 mg所需產物。1 HNMR (DMSO d6) d (ppm): 2.15 (2H, dl), 2.59 (2H, dl), 3.27-3.42 (4H), 3.49 (1H, tt, J = 10.3, 2.7 Hz), 4.36 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.3Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 8.1, 7.4, 1.3 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.3, 7.4, 1.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz)。
化合物 #15 ： (3-(2H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -2- 基 )-5( 第三丁基 )-4- 羥基苯基 ) 丙酸、 N-[(4- 哌啶 -4- 基磺醯基 ) 乙酸 ] 醯胺
Figure 02_image189
在室溫下將170 mg (0.5 mmol) 3-(3-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(第三丁基)-4-羥基苯基)丙酸、78 mg (0.5 mmol) EDCI、110 mg (0.5 mmol)甲基-(哌啶-4-基磺醯基)乙酸酯及5 mg DMAP於15 mL二氯甲烷中之溶液攪拌整夜。該反應混合物用水、稀HCl、水性NaHCO3 洗並再次用水洗，經Na2 SO4 乾燥並在真空下蒸發溶劑。通過矽膠短柱(溶劑DCM/MeOH)過濾粗產物並獲得98 mg呈灰白色固體之所需酯。稍後將此懸浮於5 mL THF中並添加1 mL NaOH 1N。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h，用HCl 0.5N酸化並將沈澱過濾以產生75 mg所需產物。1 HNMR (DMSO d6) d (ppm): 1.26 (9H, s), 2.16 (2H, dl), 2.54-2.65 (4H), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.27-3.42 (4H), 3.49 (1H, tt, J = 10.3, 2.7 Hz), 4.36 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (2H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.9 Hz), 8.25 (2H, ddd, J = 8.0, 1.9, 0.5 Hz)。
化合物 #16 ： 2-[4-( 二乙基胺基 )-2- 羥基苯甲醯基 ]- 苯甲酸、 2-[2-[3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 ) 丙醯基胺基 ] 乙氧基 ] 乙基酯
Figure 02_image191
a) 3-(二乙基胺基)苯并[c][1]苯并氧呯-6,11-二酮
在配備磁力攪拌之50 mL梨形燒瓶中，向2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基-苯甲醯基]苯甲酸(4.90 g；15.64 mmol)於20 ml乙酸乙酯中之懸浮液添加DCC (3.48 g；16.89 mmol)於10 ml乙酸乙酯中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌18 h。然後添加30 ml石油醚。攪拌0.5 h後，過濾固體並用AcOEt/石油醚洗以產生3.97 g呈黃色固體之3-(二乙基胺基)苯并[c][1]苯并氧呯-6,11-二酮(產率=86%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =296
b) 2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]丙醯胺 在配備磁力攪拌之100 mL圓底燒瓶中，將2-(2-胺基乙氧基)乙醇(1.185 g；11.27 mmol)裝入DCM (100 mL)中。在+5℃下，緩慢添加3-(馬來醯亞胺基)丙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(3.00 g；11.27 mmol)。在室溫(「RT」)下將該反應攪拌4 h。在減壓下蒸發DCM以產生4.25 g呈無色油之2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]丙醯胺(產率=定量)。該產物無需純化即可直接用於下一步驟中。 LCMS-ESI: [M+H]+ =257
c) 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙基酯 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將3-(二乙基胺基)苯并[c][1]苯并氧呯-6,11-二酮(3.10 g；10.50 mmol)及2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]丙醯胺(3.90 g；10.50 mmol)裝入50 mL二甘二甲醚中。添加DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯) (0.16 g；1.05 mmol)並在室溫下將該反應攪拌4天。在減壓下蒸發二甘二甲醚且於40 g SiO2 管柱上直接純化粗油，以環己烷-丙酮自95/5至50/50之梯度溶析以產生1.40 g呈黃色油之2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙基酯(產率=24%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =5521 H NMR 400 MHz, DMSOd6 , δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7 Hz), 3.10 (2H, t), 3.29-3.31 (2H, m), 3.37 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.41 (2H, sl), 3.58 (2H, t, J = 7 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.10 (1H, sl), 6.20 (1H, dd, J = 8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.0 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (2H, td), 8.0 (2H, d, J = 8 Hz), 12.54 (1H, sl)。
於乙醇/DMSO 9/1中之二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯之ƛmax UV吸光度係在357 nm下量測及化合物#16之ƛmax UV吸光度係在357 nm下量測。
化合物 #17 ： 2-[4-( 二乙基胺基 )-2- 羥基 - 苯甲醯基 ] 苯甲酸、 2-[3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 ) 丙醯基胺基 ] 乙基酯
Figure 02_image193
a) 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-(2-羥基乙基)丙醯胺
在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將2-胺基乙醇(0.838 g，13.72 mmol)裝入DCM (100 mL)中。在+5℃下，緩慢添加3-(馬來醯亞胺基)丙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(3.32 g；12.47 mmol)。在室溫下將該反應攪拌2 h。在減壓下蒸發DCM以產生4.15 g呈白色固體之3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-(2-羥基乙基)丙醯胺。該產物無需純化即可直接用於下一步驟中。 LCMS-ESI: [M+H]+ =213
b) 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基-苯甲醯基]苯甲酸、2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基酯 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將3-(二乙基胺基)苯并[c][1]苯并氧呯-6,11-二酮(3.68 g；12.47 mmol)及3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-(2-羥基乙基)丙醯胺(4.08 g；12.47 mmol)裝入50 mL二甘二甲醚中。添加DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯) (0.16 g；1.05 mmol)並在室溫下將該反應攪拌4天。在減壓下蒸發二甘二甲醚且於40 g SiO2 管柱上直接純化粗油，梯度環己烷-丙酮自95/5至50/50以產生1.40 g呈黃色固體之2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基-苯甲醯基]苯甲酸、2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基酯(產率=22%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =5081 H NMR 400 MHz, DMSOd6 , δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.24 (2H, dl), 3.37 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.09 (1H, s), 6.18 (1H, dd, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 6.97 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (2H, td), 8.04 (2H, d, J = 8 Hz), 12.51 (1H, sl)。
於乙醇/DMSO 9/1中之二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯之ƛmax UV吸光度係在357 nm下量測及化合物#17之ƛmax UV吸光度係在357 nm下量測。
化合物 #18 ： 2- 氰基 -N-[2-[3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 ) 丙醯基胺基 ] 乙基 ]-3,3- 二苯基 - 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image195
a) 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸
在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將奧克立林(10.48 g，28.99 mmol)溶解於THF (75 mL)中。然後在5℃下添加1N氫氧化鈉溶液(31.89 mL，31.89 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌18 h，然後用HCl 1N (31.89 mL，31.89 mmol)酸化。在減壓下蒸發THF，粗產物用水(400 mL)及庚烷(150 mL)之混合物攪拌並過濾。固體用水及庚烷再次洗，以產生6.26 g呈白色固體之2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸(產率=87%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =250
b) N-[2-[(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯基)胺基]乙基]胺甲酸第三丁基酯 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸(2 g，8.02 mmol)裝入DCM (50 mL)及DMF (催化量)中。在5℃下，緩慢添加草醯氯(1.36 mL，16.05 mmol)。在室溫下將該反應攪拌1 h。在減壓下蒸發溶劑及過量之草醯氯以產生呈黃色固體之醯氯。
在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將N-Boc-乙二胺(2.7 g，16.85 mmol)裝入DCM (50 mL)中。然後緩慢添加先前醯氯於DCM中之溶液(20 mL)。在室溫下將該反應攪拌1 h。該反應混合物用水(3 x 50 mL)洗，經MgSO4 乾燥並濃縮至乾燥以產生3.19 g呈灰白色固體之N-[2-[(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯基)胺基]乙基]胺甲酸第三丁基酯(產率=定量)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =292
c) N-(2-胺基乙基)-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將N-[2-[(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯基)胺基]乙基]胺甲酸第三丁基酯(3.14 g，8.02 mmol)裝入DCM (50 mL)中。在5℃下，緩慢添加TFA (40.5 mL，529 mmol)。在室溫下將該反應攪拌1 h (直至氣體逸出結束)。在真空下濃縮該反應混合物，添加25 mL DCM，所得溶液用NaOH 0.5N (8 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥並濃縮至乾燥以產生2.4 g呈無色油之N-(2-胺基乙基)-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺(產率=91%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =292
d) 2-氰基-N-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將N-(2-胺基乙基)-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺(2.33 g，8.01 mmol)裝入60 mL DCM中。緩慢添加3-(馬來醯亞胺基)丙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(2.774 g，10.42 mmol)。在室溫下將該反應攪拌18 h，該溶液用水(50 mL)洗並經Na2 SO4 乾燥。粗產物係於矽膠墊上過濾，用DCM、AcOEt及丙酮循序溶析。在真空下濃縮丙酮層以產生灰白色固體，其自乙腈/ iPrOH：1 / 4之混合物結晶以產生660 mg所需化合物。濃縮濾液後，自乙腈/ iPrOH：1/4第二次結晶產生322 mg第二批。將該等兩批組合並於20 mL二異丙醚中攪拌1 h，過濾並乾燥以產生945 mg呈白色固體之2-氰基-N-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺(產率=26%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =4431 H NMR 400 MHz, DMSOd6 , δ (ppm): 2.27 (2H, tl), 2.79 (2H, dl), 2.97 (2H, dl), 3.58 (2H, tl), 7.01 (2H, s), 7.16-7.5 (10H, m), 7.84 (1H, sl, NH), 8.54 (1H, sl, NH)。
於乙醇/DMSO 9/1中之奧克立林之ƛmax UV吸光度係在305 nm下量測及化合物#18之ƛmax UV吸光度係在293 nm下量測。
化合物 #19 ： 2- 氰基 -3,3- 二苯基 - 丙 -2- 烯酸酯、 2-[2-[3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 ) 丙醯基胺基 ] 乙基磺醯基 ] 乙基酯
Figure 02_image197
a)第三丁基-N-[2-(2-羥基乙基氫硫基)乙基]胺甲酸酯
在配備磁力攪拌之250 mL梨形燒瓶中，向Boc2 O (2.12 g，9.69 mmol)於20 mL DCM中之溶液添加2-((2-胺基乙基)-硫基)乙醇(1.17 g，9.69 mmol)於10 mL DCM中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發溶劑以產生2.21 g呈無色油之第三丁基-N-[2-(2-羥基乙基氫硫基)乙基]胺甲酸酯(產率=定量)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =122 (-Boc)
b) 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基氫硫基]乙基酯 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸(2 g，8.02 mmol)裝入DCM (100 mL)及DMF (催化量)中。在+5℃下，緩慢添加草醯氯(1.36 mL，16.05 mmol)。在室溫下將該反應攪拌1 h。在減壓下蒸發溶劑及過量之草醯氯以產生呈黃色固體之醯氯。
在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將第三丁基-N-[2-(2-羥基乙基氫硫基)乙基]胺甲酸酯(2.13 g，9.63 mmol)裝入DCM (50 mL)、吡啶(973 µl)及催化量之DMAP中。然後緩慢添加先前醯氯於DCM中之溶液(20 mL)。在室溫下將該反應攪拌1 h。該溶液用水(3 x 50 mL)洗，經MgSO4 乾燥並在減壓下濃縮以產生3.49 g呈無色油之2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基氫硫基]乙基酯(產率=96%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =353 (-Boc)
c) 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基磺醯基]乙基酯 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基氫硫基]乙基酯(3.49 g，7.71 mmol)裝入100 ml DCM中。添加m-CPBA (3.992 g，23.13 mmol)並在室溫下將該反應攪拌1 h。該DCM溶液用NaHCO3 洗，經Na2 SO4 並在減壓下濃縮以產生3.9 g呈無色油之2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基磺醯基]乙基酯(產率=定量)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =385 (-Boc)
d) 2-[2-(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯基)氧基乙基磺醯基]乙基銨、2,2,2-三氟乙酸酯 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基磺醯基]乙基酯(3.55 g，9.07 mmol)裝入DCM (100 mL)中。在+5℃下，緩慢添加TFA (6.94 mL，90.69 mmol)。在室溫下將該反應攪拌1 h (直至氣體逸出結束)。在真空下濃縮該反應混合物。添加2 x 25 ml甲苯并濃縮至乾燥以產生4.5 g呈淺黃色油之2-[2-(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯基)氧基乙基磺醯基]乙基銨；2,2,2-三氟乙酸酯(產率=99%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =385
e) 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基磺醯基]乙基酯 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，將2-[2-(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯醯基)氧基乙基磺醯基]乙基銨；2,2,2-三氟乙酸酯(4.5 g，9.03 mmol)裝入50 mL DCM中。緩慢添加3-(馬來醯亞胺基)丙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(2.884 g，10.83 mmol)，接著緩慢添加DIPEA (15.72 mL，9.03 mmol)。在室溫下將該反應攪拌2 h。該溶液用水(50 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮以產生無色油(5.8 g)。粗油係於80 g SiO2 管柱上純化，裝載固體，以自DCM 100%至AcOEt 100%之梯度溶析以產生2 g呈白色固體之2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基磺醯基]乙基酯(產率=41%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =5361 H NMR 400 MHz, DMSOd6 , δ (ppm): 2.32 (2H, t), 3.21 (2H, t), 3.39 (4H, m), 3.59 (2H, t), 4.42 (2H, t), 6.99 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.38-7.52 (8H, m), 8.23 (1H, sl, NH)。
於乙醇/DMSO 9/1中之奧克立林之ƛmax UV吸光度係在305 nm下量測及化合物#19之ƛmax UV吸光度係在308 nm下量測。
化合物 #20 ： 3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 )-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 ) 丙醯基胺基 ] 乙基胺磺醯基甲基 ]-7,7- 二甲基 -3- 側氧基 - 降莰烷 -2- 亞基 ] 甲基 ] 苯基 ] 亞甲基 ]-7,7- 二甲基 -2- 側氧基 - 降莰烷 -1- 基 ] 甲基磺醯基胺基 ] 乙基 ] 丙醯胺
Figure 02_image199
a) N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]胺甲酸第三丁基酯之合成
在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，在冷凍劑中裝入於THF (60 mL)中之N-Boc-乙二胺(2.24 g，14.01 mmol)及TEA (2.7 mL，20.01 mmol)。在+5℃下冷卻該溶液，及然後，緩慢添加依莰舒磺醯氯(4 g，6.67 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h，及然後，用水(150 mL)稀釋。將沈澱過濾，用水洗以產生5.47g呈淺黃色固體之N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]胺甲酸第三丁基酯(產率=97%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =747 (-Boc)
b) N-(2-胺基乙基)-1-[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-(2-胺基乙基胺磺醯基甲基)-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲烷磺醯胺，雙三氟乙酸鹽 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，添加於DCM (20 mL)中之先前胺甲酸第三丁基酯(5.46 g，6.45 mmol)。添加TFA (19.7 mL，257.82 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌1 h，在減壓下濃縮以產生9.5 g淺黃色固體。該固體用EtOH (30 mL)及水(10 mL)稀釋，在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之5.67 g所需化合物(產率=100%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =647
c) 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]丙醯胺 在配備磁力攪拌之250 mL圓底燒瓶中，添加於THF (50 mL)中之先前TFA鹽(3.5 g，4 mmol)及3-(馬來醯亞胺基)丙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(2.13 g，8 mmol)。然後添加DIPEA (2.09 mL，12 mmol)並在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。將該反應混合物倒入水(150 mL)中，用DCM萃取。有機層係經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮以產生黃色固體(4.2 g)。該固體係藉由快速層析術於40 g SiO2 管柱上純化，以梯度DCM 100%至DCM / MeOH 9/1溶析以產生1.26 g呈白色固體之3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]丙醯胺(產率=33%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ = 949.81 H NMR 400 MHz, DMSOd6 , δ (ppm): 0.76 (s, 6H), 1.08 (s, 6H), 1.59 (dd, 4H), 2.24 (sl, 2H), 2.34 (t, 4H), 3.03-3.13 (m, 12H), 3.41 (d, 2H), 3.61 (t, 4H), 7.01 (s, 4H), 7.14 (sl, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.64 (s, 4H), 8.07 (s, 2H)。
於乙醇/H2 O/DMSO 5/3/2中之依莰舒之ƛmax UV吸光度係在341 nm下量測及化合物#20之ƛmax UV吸光度係在344 nm下量測。
化合物 #21 ： 3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 )-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 ) 丙醯基胺基 ] 丙氧基 ]-2- 羥基 - 苯基 ]-6-(4- 甲氧基苯基 )-1,3,5- 三嗪 -2- 基 ]-3- 羥基 - 苯氧基 ] 丙基 ] 丙醯胺
Figure 02_image201
a)胺甲酸N-[3-[3-羥基-4-[4-[2-羥基-4-[3-第三丁氧基羰基胺基)丙氧基]苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基]丙基]第三丁氧基酯
在配備磁力攪拌之50 mL圓底燒瓶中，將根據ES 2 730 924製備之4-[4-(2,4-二羥基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯-1,3-二醇(300 mg，0.74 mmol)及碳酸鉀(206 mg，1,49 mmol)裝入N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中。添加3-(Boc-胺基)丙基溴(370 mg，1,56 mmol)。在50℃下將該反應混合物攪拌6 h。添加另一3-(Boc-胺基)丙基溴(176 mg 0.74 mmol)並在80℃下將該反應混合物攪拌9 h。冷卻後，在攪拌下添加水(20 mL)；將所得固體過濾，用水洗並在減壓下乾燥以產生454 mg灰白色固體。將該固體溶解於3 ml熱DMF中，添加3 ml ACN。冷卻並攪拌30 min後，將該固體過濾，用ACN洗以產生340 mg呈灰白色固體之所需化合物(產率=64%)。
b) 5-(3-胺基丙氧基)-2-[4-[4-(3-胺基丙氧基)-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚、雙鹽酸鹽 在配備磁力攪拌之15 mL反應器中，將N-[3-[3-羥基-4-[4-[2-羥基-4-[3-(第三丁氧基羰基胺基)丙氧基]苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基]丙基]胺甲酸酯(273 mg，0.38 mmol)裝入二噁烷(5 mL)中。添加HCl 6N (317 µL，1.90 mmol)並在50℃下將該反應混合物攪拌1 h，然後在室溫下攪拌18 h。在減壓下濃縮該反應混合物以產生200 mg呈灰白色固體之5-(3-胺基丙氧基)-2-[4-[4-(3-胺基丙氧基)-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚(產率定量)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =518
c) 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]丙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]丙基]丙醯胺 在配備磁力攪拌之15 mL反應器中，將5-(3-胺基丙氧基)-2-[4-[4-(3-胺基丙氧基)-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚(197 mg，0.38 mmol)及二異丙基乙胺(133 µL，0.76 mmol)裝入二噁烷(3 mL)中。添加3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(233 mg，0.88 mmol)。在室溫下將該反應攪拌3 h。將該混合物倒入水(20 mL)中，將固體過濾，用水洗以產生200 mg灰白色固體。該固體係於AcOH (1 mL)中結晶，過濾，用AcOH及ACN循序洗以產生100 mg呈棕色固體之3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]丙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]丙基]丙醯胺(產率=32%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ =820.31 H NMR (400 Mhz, DMSOd6 , δ (ppm): 1.91 (4H, sl), 2.34 (4H, sl), 3.18 (4H, sl), 3.62 (4H, sl), 3.90 (3H, s), 4.04 (4H, sl), 6.52 (2H, d), 6.65 (2H, sl), 7.01 (4H,s), 7.21 (2H, sl), 8.08 (2H, d), 8.34 (4H, sl), 13.19 (2H, sl)。
於乙醇/苯甲醇/DMSO/苯氧基乙醇63/18/10/9中之雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪之ƛmax UV吸光度係在342 nm下量測及化合物#21之ƛmax UV吸光度係在342 nm下量測。
化合物 #22 ： 3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 )-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5- 二側氧基吡咯 -1- 基 ) 丙醯基胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-2- 羥基 - 苯基 ]-6-(4- 甲氧基苯基 )-1,3,5- 三嗪 -2- 基 ]-3- 羥基 - 苯氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 丙醯胺
Figure 02_image203
a) N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺甲酸第三丁基酯
在配備磁力攪拌之50 mL圓底燒瓶中，將4-[4-(2,4-二羥基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯-1,3-二醇(590 mg，1.46 mmol)及K2 CO3 (404 mg，2.93 mmol)裝入N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)中。添加(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(998 mg，2.93 mmol)。在50℃下將該反應混合物攪拌18 h。添加水(20 mL)；有機層用AcOEt萃取，用水、鹽水洗並經MgSO4 乾燥。將該混合物過濾並在減壓下濃縮溶劑。粗油係藉由層析術於SiO2 管柱上純化，以DCM 100%至DCM / MeOH (93/7)溶析以產生1.58 g呈黃色油之所需產物(產率=定量)。
b) 5-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚；雙鹽酸鹽 在配備磁力攪拌之100 mL圓底燒瓶中，將N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺甲酸第三丁基酯(1.40 g，1.46 mmol)裝入二噁烷(5 mL)中。添加HCl 6N (1.22 mL，7.31 mmol)並在60℃下將該反應混合物攪拌1 h，然後在室溫下攪拌18 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將所得固體溶解於MeOH中，用Na2 SO4 、膨潤土及木炭研磨。攪拌30 min後，使該溶液濾過矽藻土墊並在減壓下濃縮以產生0.80 g呈黃色固體之5-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚、雙鹽酸鹽(產率=72%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ : 754
c) 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺 在配備磁力攪拌之15 mL反應器中，將先前化合物(0.80 g，1.06 mmol)及DIPEA (0.37 mL，2.12 mmol)裝入二噁烷(6 mL)中。添加3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(0.65 g，2.43 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3 h。將該溶液倒入水(100 mL)中，用AcOEt萃取。有機層用水、鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗油係藉由層析術於SiO2 管柱上純化，以自庚烷100%至丙酮100%之梯度溶析以產生0.28 g呈黃色油之3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺(產率=25%)。 LCMS-ESI: [M+H]+ : 1056.4
實例2：式(I)化合物之生物黏著測試 化合物生物黏著係在溶液中進行，針對蛋白質結合，及針對半胱胺酸之氫硫基-反應性化學基團之特異性結合。將該等化合物與半胱胺酸之等莫耳溶液(針對包括兩種馬來醯亞胺之化合物，半胱胺酸為兩莫耳當量溶液)或過量之半胱胺酸溶液(五或十倍莫耳化合物濃度)混合並在乙醇-1X PBS，pH 6.8溶液中培養1至2分鐘。
化合物及結合至半胱胺酸之化合物係藉由LC-MSD (配備Uptisphere strategy C18或SunFire C18管柱之Agilent 1260 Infinity II)鑒別並藉由HPLC使用Agilent Infinity II Prime UHPLC UV偵測器系統分析。分離係藉由使用水及乙腈之梯度相於Agilent Poroshell 120 EC-C18管柱(3 x 100 mm，2.7 µM)上達成。
以等莫耳半胱胺酸溶液(針對包括兩種馬來醯亞胺之化合物，半胱胺酸為兩莫耳當量溶液)獲得之化合物#16至#20之生物黏著結果顯示於下表1中。
表1：藉由HPLC分析之游離化合物及結合半胱胺酸之化合物在等莫耳半胱胺酸:化合物溶液中之百分比。
化合物 游離化合物 結合半胱胺酸之化合物
化合物#16 25% 75%
化合物#17 22% 78%
化合物#18 27% 73%
化合物#19 29% 71%
化合物#20 15% 85%
表1之結果顯示，在半胱胺酸之等莫耳溶液(針對化合物#20，半胱胺酸為兩莫耳當量溶液)之存在下，本發明之化合物之71%至85%結合至半胱胺酸。此等結果證實以本發明之化合物獲得高效生物黏著。
以過量半胱胺酸溶液獲得之化合物#16、#18及#20之生物黏著結果顯示於下表2中。
表2：藉由HPLC以過量半胱胺酸分析之游離化合物及結合半胱胺酸之化合物之百分比。
化合物 游離化合物 結合半胱胺酸之化合物
化合物#16 8% 92%
化合物#18 1% 99%
化合物#20 0% 100%
表2之結果顯示，在過量半胱胺酸之存在下，本發明之化合物之92%至100%結合至半胱胺酸。此等結果亦證實以本發明之化合物獲得高效生物黏著。
Figure 109145180-A0101-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種由下式(I)表示之化合物： A[B-(C)v ]w (I)， 其中： A係光保護部分， B係連接子， C係官能基， v係1至2000之整數，及 w係1至6之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中該光保護部分A係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、雙二磺唑二鈉(bisdisulizole disodium)、鄰胺基苯甲酸䓝酯(meradimate)、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、百索三唑(bisoctrizole)、氧苯酮(oxybenzone)、舒利苯酮(sulisobenzone)、異苦嗪醇(iscotrizinol)、辛氧酸酯(octinoxate)、水楊酸辛酯(octisalate)、辛基三嗪酮(octyltriazone)、二甲胺苯酸辛酯(padimate O)、胡莫柳酯(homosalate)、阿米洛酸酯(amiloxate)、奧克立林(octocrylene)、PEG-25 PABA、恩索利唑(ensulizole)、三乙醇胺水楊酸酯(trolamine salicylate)、西諾沙酯(cinoxate)、二苯甲酮-9、二氧苯酮、阿伏苯宗(avobenzone)、恩紮卡明(enzacamene)、萘二甲酸二乙基己酯(diethylhexyl naphthalate)、二乙基己基亞丁香基(diethylhexyl syringylidene)、四甲基羥基哌啶醇(tetramethylhydroxy piperidinol)、苯并三唑基丁基苯酚磺酸鈉(sodium benzotriazolyl butylphenol sulfonate)、苯并三唑十二烷基對甲酚磺酸鹽(benzotriazole dodecyl p-cresol sulfonate)、聚酯-8、丙烯酸酯共聚物、水楊酸丁基辛酯、雙(氰基乙酸丁酯)蒽二亞基(bis(cyano butylacetate) anthracenediylidene)、二甲基癸醯胺或乙基己基甲氧基克林(ethyl hexyl methoxycrylene)，較佳係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸、舒利苯酮、水楊酸辛酯、奧克立林、恩索利唑、阿伏苯宗、聚酯-8、雙二磺唑二鈉、鄰胺基苯甲酸䓝酯、氧苯酮-3、異苦嗪醇、辛酸酯、辛基三嗪酮、二甲胺苯酸辛酯、西諾沙酯、二苯甲酮-9或二氧苯酮，更佳係衍生自雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙胺基羥基苯甲醯基己基苯甲酸酯、對苯二亞甲基二樟腦磺酸或奧克立林。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該連接子B係直鏈聚合物、分支鏈聚合物、超分支聚合物、樹枝狀體或其殘基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該連接子B進一步包含至少一個-S(O)2 -基團。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該連接子B係由下式(II)表示： -[Y-(CH2 )q -(O-CH2 -CH2 )p -Z-(CH2 )s ]k -  (II)， 其中： Y係選自-O-、-NH-及-C(O)-； q係0至35，較佳0至12，更佳0至6之整數； 條件為，當Y係-O-時，q係不同於0； p係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數；及 p+q係不同於0；或 Y-(CH2 )q 可形成選自由吡咯啶基及哌啶基組成之群之雜環；及 p係0； Z係選自單鍵、-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -； s係0至6之整數；及 k係1至4，較佳1至2之整數。
  6. 如請求項5之化合物，其中Z係選自-NH-、-O-、-NH-C(O)-、-S-及-S(O)2 -。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中該官能基C係選自醛、縮醛、硫縮醛、硫醇、馬來醯亞胺、米凱爾受體(Mickael acceptor)、乙烯基碸、二氫硫基吡啶、磺醯氮丙啶、環氧化物、鹵乙醯基、異氰酸酯、異硫氰酸酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基磺基琥珀醯亞胺酯、羥基、胺基、銨、鈲、亞胺基碳酸酯、羧酸、羧酸酯、酸酐、磺酸、葉酸、生物素、鏈黴親和素(streptavidin)、親和素(avidin)、抗體及單鏈抗體或其片段及其衍生物，較佳選自硫醇、縮醛、馬來醯亞胺、乙烯基碸、二氫硫基吡啶、鈲、葉酸、生物素及其衍生物，更佳C係馬來醯亞胺或其衍生物。
  8. 如請求項1至5及7中任一項之化合物，其中該部分B-(C)v 係由下式中之任何一者表示：
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    或
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    或
    Figure 03_image243
    ， 其中，在各式中， n獨立地係0至250，較佳0至50，更佳0至12之整數，及 t獨立地係0至30，較佳0至12之整數。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 2,2’-[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]雙[5-[(3-丙基-1H-吡咯-2,5-二酮)氧基]苯酚]； 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、6-馬來醯亞胺基-1-己醇酯； 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、2-(2-吡啶基二氫硫基)乙醇酯； 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、N-[5-(-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮)戊基]醯胺； 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、N-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)丁烷]醯胺； 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸、生物素-PEG2-醯胺； N-[4-(-2,5-二氫-1H-吡咯-2,5-二酮)丁基]水楊基醯胺； 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、6-馬來醯亞胺基-1-己醇酯； 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、葉酸-PEG-1k酯； 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、1,3-雙(乙烯基磺醯基)-1-丙醇酯； 2-苯基-1H-苯并咪唑-5-(生物素-PEG8-N-乙基)磺醯胺； 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-(生物素-PEG8-N-乙基)磺醯胺； [N-(2-氰基-3,3-二苯基丙烯醯基)-哌啶-4-基磺醯基]乙酸； N-[(2-羥基苯甲醯基)-哌啶-4-基磺醯基]乙酸； (3-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(第三丁基)-4-羥基苯基)丙酸、N-[(4-哌啶-4-基磺醯基)乙酸]醯胺； 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]-苯甲酸、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙基酯； 2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基-苯甲醯基]苯甲酸、2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基酯； 2-氰基-N-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯醯胺； 2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸酯、2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基磺醯基]乙基酯； 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙基胺磺醯基甲基]-7,7-二甲基-3-側氧基-降莰烷-2-亞基]甲基]苯基]亞甲基]-7,7-二甲基-2-側氧基-降莰烷-1-基]甲基磺醯基胺基]乙基]丙烯醯胺； 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]丙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]丙基]丙醯胺；及 3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二側氧基吡咯-1-基)丙醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羥基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羥基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙醯胺。
  10. 一種組合物，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物及至少一種賦形劑。
  11. 如請求項10之組合物，其中該組合物係防曬劑組合物或化妝品組合物。
  12. 一種如請求項10之組合物之化妝品用途，其用於對抗及/或減少皮膚老化之徵象諸如形成皺紋及/或細紋、皮膚下垂、緊緻度降低、膚色之光澤度及/或均勻度降低，及/或用於增強皮膚屏障。
  13. 一種套組，其包含： 如請求項10之組合物， 洗滌組合物，較佳粉末，洗髮劑、肥皂、洗劑、溶液、固體、擦洗劑、慕絲(mousse)、泡沫、合成洗滌劑、凝膠、沐浴露、噴霧劑、薄霧、蠟、帶狀物或織布或不織布，及 視需要說明指南。
  14. 如請求項10之組合物，其中該組合物係醫藥或獸醫組合物。
  15. 如請求項14之組合物，其用於治療及/或預防皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症，較佳該皮膚、黏膜、眼角膜或皮膚附屬器官疾病或病症係選自脂肪營養不良，瘢痕疙瘩，痤瘡，乾癬，異位性皮炎，光化性角化病，酒渣(rosacea)，肝斑(melasma)，黑色素瘤，默克細胞癌，基底細胞癌，鱗狀細胞癌，疤痕治療，傷口癒合，脫髮，白斑症，蕁麻疹(urticaria/hives)，唇皰疹，膿皰病，濕疹，皮疹，魚鱗癬，疣，水皰，瘙癢，壞疽，挫傷，膿皰，細菌性皮膚感染(諸如麻瘋、癰、蜂窩性組織炎、膿皰病)，真菌感染(諸如運動員腳病(Athlete’s foot) (擦爛)及孢子絲菌病、真菌指甲感染)，病毒感染(諸如皰疹)，曬傷，蝨，疥瘡，壓迫性潰瘍消毒及壓迫性潰瘍癒合。
  16. 如請求項10、11或12之組合物或如請求項15使用之組合物，其中該組合物係局部組合物，較佳該組合物係呈以下形式：懸浮液、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、脂、棒、凝膠、軟膏、洗劑、溶液、固體、乳液、微乳液、油、凍乾劑、乳狀液、粉末、糊劑、蠟、慕絲、貼劑、膜、微胞、脂質體或泡沫。
  17. 一種至少一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於降低醫藥活性成分或化妝品之光降解及/或光不穩定性。
  18. 一種材料，其包含撐體及至少一種如請求項1至9中任一項之化合物，該化合物係黏著於該撐體，該撐體係較佳天然或合成聚合物撐體、天然或合成纖維撐體、石頭、金屬、塑膠、橡膠或玻璃撐體。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
WO2023247598A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Skinosive Multi-photoprotective compounds and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH484695A (de) * 1962-10-30 1970-01-31 Ciba Geigy Verwendung von neuen Hydroxyphenyl-1,3,5-triazinen als Ultraviolettschutzmittel ausserhalb der Textilindustrie
GB9408994D0 (en) * 1994-05-06 1994-06-22 Vanguard Medica Ltd Compounds
EP1802634A2 (en) * 2004-10-20 2007-07-04 Compass Pharmaceuticals LLC Thiophens and their use as anti-tumor agents
US7910179B2 (en) * 2005-11-23 2011-03-22 Lg Chem, Ltd. Vinylsulfone derivative, liquid crystal composition comprising the same and compensation film using the same liquid crystal composition
CN101610792A (zh) * 2005-11-24 2009-12-23 巴斯夫欧洲公司 结合角蛋白的效应分子以及通过将结合角蛋白的多肽与携带羧基或磺酸基的效应分子偶联而制备其的方法
WO2007060116A2 (de) * 2005-11-24 2007-05-31 Basf Se Keratinbindende effektormoleküle und verfahren zu deren herstellung durch kopplung keratinbindender polypeptide mit carboxylgruppen oder sulfonsäuregruppen tragenden effektormolekülen
AU2007294454B2 (en) * 2006-09-06 2012-09-13 Carl Zeiss Vision Australia Holdings Limited Ultraviolet light absorbing optical elements and compositions and methods for manufacture
EP2120846A2 (en) * 2007-03-07 2009-11-25 Basf Se Use of amines and amides for the stabilization of organic micronized uv absorbers
DE102007024347A1 (de) * 2007-05-22 2008-11-27 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitung mit ionischem UV-A-Filter und Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazin
DE102014207916A1 (de) * 2014-04-28 2015-10-29 Beiersdorf Aktiengesellschaft Sonnenschutzmittel mit reduzierter Neigung zur Textilverfleckung II
TW201600565A (zh) * 2014-06-18 2016-01-01 杭斯曼高級材料公司 反應性染料混合物
EP3350350B1 (en) * 2015-11-19 2021-04-14 Pacific Biosciences of California, Inc. Compounds and systems for improving signal detection
WO2017198806A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-23 Basf Se Micro-particulate organic uv absorber composition
CN110078711B (zh) * 2019-04-19 2020-09-18 北京九强生物技术股份有限公司 一种卡马西平衍生物及其在免疫检测中的用途

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