KR20220119066A - 접착성 광보호성 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
A[B-(C)v]w (I)
[식 중, A 는 광보호성 부분이고, B 는 링커이며, C 는 관능기이고, v 는 1 내지 2000 의 정수이며, w 는 1 내지 6 의 정수이다]. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 보다 구체적으로는 화장용 또는 일광 차단용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화장적 및 치료적 적용에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품 및 화장품의 광분해 및/또는 광 불안정성을 감소시키기 위한, 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지지체 및 상기 지지체에 접착된 이러한 화합물을 포함하는 물질에 관한 것이다.

Description

접착성 광보호성 화합물 및 이의 용도
본 발명은 접착 특성을 갖는 광보호성 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 보다 구체적으로는 화장용 또는 일광 차단용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화장적 및 치료적 적용에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품 및 화장품의 광분해 및/또는 광 불안정성을 감소시키기 위한, 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지지체 및 상기 지지체에 접착된 이러한 화합물을 포함하는 물질에 관한 것이다.
태양의 전자기 에너지의 거의 5 % 는 UV 광의 형태로 방출된다. 이러한 UV 광은 UV-A (400-315 nm), UV-B (315-280 nm) 및 UV-C (280-100 nm) 의 세 그룹으로 나눌 수 있다. UV 광, 및 보다 구체적으로 UV-B 광은 신체에 대한 단기간 또는 장기간 효과에 손상을 줄 수 있다. UV 광에 노출되면, 가속화된 피부 노화 또는 피부암과 같은 심각한 피부 손상이 발생할 수 있다. 결과적으로, 전체 UV 방사 스펙트럼에 걸쳐 효과적인 보호를 제공하는 새로운 일광 차단제의 개발이 주요 관심사이자 주요 문제가 되었다. 오늘날 일광 차단제가 시장에서 입수 가능하다. 부인할 수 없는 효능에도 불구하고, 이들 일광 차단제의 활성제는 피부를 통해 표피 세포에 침투할 수 있으며, 또한 소변 또는 모유에서 검출되는 것으로 입증되었다. 작고 비-접착성인 나노입자가 일광 차단용 조성물을 위해 개발되었으며, 현재 시장에서 입수 가능하다. 그러나, 이러한 물질은 또한 피부 침투성인 것으로 입증되었다. 생체 접착성 입자는 또한 피부에 접착되고, 활성제를 캡슐화하여, 입자나 활성제가 피부에 침투하지 않도록 설계되었다. 그러나, 이러한 생체 접착성 입자는 복잡하고 비용이 많이 드는 제조 공정에 의해 제조된다.
그러므로, 용이하게 제조될 수 있는 효율적인 접착성 광보호성 화합물을 제조할 필요성이 남아 있다.
이러한 맥락에서, 본 발명자들은 링커를 통해 서로 연결된 광보호성 부분 및 관능기를 포함하는 광보호성 화합물을 개발하였다. 관능기는 광보호성 화합물이 접착성, 및 보다 특히 생체 접착성이 되게 한다. 광보호성 화합물은 이의 관능기를 통해 생물학적, 유기 및/또는 무기 지지체와 같은 임의의 지지체와 상호 작용할 수 있으며, 이는 이것을 광보호 분야에서 특히 효율적이게 만든다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 피부 및 점막 질환 또는 상태의 치료 또는 예방, 또는 약학적 활성 성분 또는 화장품의 광분해 및/또는 광 불안정성의 감소와 같은 화장적 또는 치료적 용도에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
A[B-(C)v]w (I)
[식 중:
A 는 광보호성 부분이고,
B 는 링커이고,
C 는 관능기이고,
v 는 1 내지 2000 의 정수이고,
w 는 1 내지 6 의 정수이다].
특정한 구현예에 있어서, 광보호성 부분 A 는 UV 필터 및/또는 SPF 부스터로부터 유도된다. 바람직하게는, 광보호성 부분 A 는 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 비스디술리졸 이나트륨, 메라디메이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산, 비소크트리졸, 옥시벤존, 술리소벤존, 이스코트리지놀, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 옥틸트리아존, 파디메이트 O, 호모살레이트, 아밀록세이트, 옥토크릴렌, PEG-25 PABA, 엔술리졸, 트롤아민 살리실레이트, 시녹세이트, 벤조페논-9, 디옥시벤존, 아보벤존, 엔자카멘, 디에틸헥실 나프탈레이트, 디에틸헥실 시린길리덴, 테트라메틸히드록시 피페리디놀, 나트륨 벤조트리아졸릴 부틸페놀 술포네이트, 벤조트리아졸 도데실 p-크레졸 술포네이트, 폴리에스테르-8, 아크릴레이트 공중합체, 부틸옥틸 살리실레이트, 비스(시아노 부틸아세테이트) 안트라센디일리덴, 디메틸카프르아미드 또는 에틸헥실 메톡시크릴렌으로부터 유도된다. 보다 바람직하게는, 광보호성 부분 A 는 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산, 술리소벤존, 옥티살레이트, 옥토크릴렌, 엔술리졸, 아보벤존, 폴리에스테르-8, 비스디술리졸 이나트륨, 메라디메이트, 옥시벤존-3, 이스코트리지놀, 옥타노에이트, 옥틸트리아존, 파디메이트 O, 시녹세이트, 벤조페논-9 또는 디옥시벤존으로부터 유도된다. 더욱 바람직하게는, 광보호성 부분 A 는 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산 또는 옥토크릴렌으로부터 유도된다.
특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 선형 중합체, 분지형 중합체, 초분지형 중합체, 덴드리머, 또는 이의 잔류물이다. 보다 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 하나 이상의 -S(O)2- 기를 추가로 포함한다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
-[Y-(CH2)q-(O-CH2-CH2)p-Z-(CH2)s]k- (II)
[식 중:
- Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)- 에서 선택되고;
q 는 0 내지 35, 바람직하게는 0 내지 12, 보다 바람직하게는 0 내지 6 의 정수이고;
단, Y 가 -O- 이면, q 는 0 과 다르고;
p 는 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고;
p+q 는 0 과 다르고; 또는
- Y-(CH2)q 는 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
p 는 0 이고;
- Z 는 단일 결합, -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택되고;
- s 는 0 내지 6 의 정수이고;
- k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2 의 정수이다].
바람직한 구현예에 있어서, Z 는 -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택된다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, Z 는 -S(O)2- 이다.
특정한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 알데히드, 아세탈, 티오세탈, 티올, 말레이미드, 미카엘 수용체, 비닐술폰, 디술파닐피리딘, 술포닐아지리딘, 에폭시드, 할로아세틸, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시술포숙신이미드 에스테르, 히드록시, 아미노, 암모늄, 구아니디늄, 이미도카보네이트, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 무수물, 술폰산, 폴산, 비오틴, 스트렙트아비딘, 아비딘, 항체, 및 단일 사슬 항체 또는 이의 단편, 및 이의 유도체에서 선택된다. 바람직하게는, 관능기 C 는 티올, 아세탈, 말레이미드, 비닐술폰, 디술파닐피리딘, 구아니디늄, 폴산, 비오틴, 및 이의 유도체에서 선택되고, 보다 바람직하게는 C 는 말레이미드 또는 이의 유도체이다.
특정한 구현예에 있어서, 부분 B-(C)v 는 하기 화학식 중 하나로 표시된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
[식 중:
n 은 독립적으로 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고,
t 는 독립적으로 0 내지 30, 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이다].
특정한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
- 2,2'-[6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스[5-[(3-프로필-1H-피롤-2,5-디온)옥시]페놀];
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 2-(2-피리디닐디술파닐)에탄올 에스테르;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[5-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)펜틸]아미드;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)부탄]아미드;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 비오틴-PEG2-아미드;
- N-[4-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)부틸]살리실아미드;
- 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르;
- 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 폴레이트-PEG-1k 에스테르;
- 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 1,3-비스(비닐술포닐)-1-프로판올 에스테르;
- 2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드;
- 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드;
- [N-(2-시아노-3,3-디페닐프로페노일)-피페리딘-4-일술포닐]아세트산;
- N-[(2-히드록시벤조일)-피페리딘-4-일술포닐]아세트산;
- (3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-5-(tert-부틸)-4-히드록시페닐)프로판산, N-[(4-피페리딘-4-일술포닐)아세트산]아미드;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에틸 에스테르;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시-벤조일]벤조산, 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸 에스테르;
- 2-시아노-N-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸]-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드;
- 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술포닐]에틸 에스테르;
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]프로펜아미드;
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로폭시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]프로필]프로펜아미드; 및
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]프로판아미드.
본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 일광 차단용 조성물 또는 화장용 조성물이다. 또다른 특정한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약학적 또는 수의학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 목적은 주름 및/또는 잔주름 형성, 피부 처짐, 탄력 상실, 광채 및/또는 안색의 균일성 상실과 같은 피부 노화의 징후를 방지 및/또는 감소시키기 위한, 및/또는 피부 장벽을 강화하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 조성물의 화장적 용도이다.
본 발명의 또다른 목적은 본원에서 정의한 바와 같은 조성물을 피부에 국소 적용하는 것을 포함하는, 주름 및/또는 잔주름 형성, 피부 처짐, 피부 탄력 상실, 광채 및/또는 안색의 균일성 상실과 같은 피부 노화의 징후를 방지 및/또는 감소시키기 위한, 및/또는 피부 장벽을 강화하기 위한 화장 방법이다.
본 발명의 또다른 목적은 다음을 포함하는 키트이다:
- 본원에서 정의한 바와 같은 조성물,
- 세정 조성물, 바람직하게는 분말, 샴푸, 비누, 로션, 용액, 고체, 스크러빙, 스크래퍼, 무스, 포움, 신데트, 젤, 샤워 젤, 스프레이, 미스트, 왁스, 스트립, 효소 조성물, 세제 조성물, 또는 직포 또는 부직포, 및
- 임의로 취급 설명서.
본 발명은 또한 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태는 지방 이영양증, 켈로이드 흉터, 여드름, 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 주사비, 기미, 흑색종, 머커 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흉터 치료, 상처 치유, 탈모증, 백반증, 심마진 (두드러기), 구순 포진, 농가진, 습진, 발진 피부염, 어린선, 사마귀, 물집, 가려움증, 괴저, 타박상, 농포, 나병과 같은 박테리아 피부 감염, 낭종, 봉와직염, 농가진, 무좀 (간찰진) 및 스포로트리코증과 같은 진균 감염, 진균 손발톱 감염, 포진과 같은 바이러스 감염, 일광 화상, 이, 옴, 욕창 소독 및 욕창 치유에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에서 정의한 바와 같은 조성물 또는 본원에서 정의한 바와 같이 사용하기 위한 조성물은 본원에서 국소 조성물이다. 보다 특정한 구현예에 있어서, 본원에서 정의한 바와 같은 조성물 또는 본원에서 정의한 바와 같이 사용하기 위한 조성물은 본원에서 현탁액, 크림, 스프레이, 에어로졸, 버터, 스틱, 젤, 연고, 로션, 용액, 고체, 유화액, 마이크로-유화액, 오일, 동결 건조물, 밀크, 분말, 페이스트, 왁스, 무스, 패치, 필름, 미셀, 리포솜 또는 포움의 형태이다.
본 발명은 또한 약학적 활성 성분 또는 화장품의 광분해 및/또는 광 불안정성을 감소시키기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 특정한 적용에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 미셀 또는 리포솜의 형태이다.
본 발명의 또다른 목적은 지지체 및 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 물질이며, 상기 화합물은 상기 지지체에 접착된다. 바람직하게는, 상기 지지체는 천연 또는 합성 중합체 지지체, 천연 또는 합성 섬유 지지체, 석재, 금속, 플라스틱, 고무 또는 유리 지지체이다.
광보호성 화합물
본 발명은 하나 이상의 링커를 통해 광보호성 부분에 연결된 하나 이상의 관능기로 관능화된 광보호성 부분을 포함하는 화합물에 관한 것이다. 링커는 선형, 분지형, 초분지형 또는 수지상일 수 있으며, 중합체성 일 수 있거나 아닐 수 있다. 관능기는 본 발명의 화합물에 접착성, 바람직하게는 생체 접착성을 부여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 하기 화학식 (I) 로 표시된다:
A[B-(C)v]w (I)
[식 중:
A 는 광보호성 부분이고,
B 는 링커이고,
C 는 관능기이고,
v 는 1 내지 2000 의 정수이고,
w 는 1 내지 6 의 정수이다].
따라서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 관능기 C (v) 를 갖는 하나 이상의 링커 B (w) 에 연결된 광보호성 부분 A 를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, w 는 광보호성 부분 A 에 연결된 기 [B-(C)v] 의 수를 나타낸다. 본 발명에 따르면, w 는 1 내지 6 의 정수이다. 즉, 광보호성 부분 A 는 1 내지 6 개의 링커 B 에 연결된다. 예를 들어, w 가 3 이면, 광보호성 부분 A 는 3 개의 링커 B 에 연결된다.
특정한 구현예에 있어서, w 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수이며, 보다 바람직하게는 w 는 1 또는 2 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, v 는 각각의 링커 B 에 연결된 관능기 C 의 수를 나타낸다. 본 발명에 따르면, v 는 1 내지 2000 의 정수이다. 즉, 각각의 링커 B 는 독립적으로 1 내지 2000 개의 관능기 C 에 연결된다. 예를 들어, v 가 2 이면, 링커 B 는 2 개의 관능기 C 를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, v 는 100 내지 1000, 바람직하게는 150 내지 500, 및 보다 바람직하게는 150 내지 250 의 정수이다. 또다른 특정한 구현예에 있어서, v 는 1 또는 2, 바람직하게는 1 이다.
광보호성 부분 A 와 링커 B 는 공유적으로 및/또는 비-공유적으로, 예를 들어 이온적으로 서로 연결 (또는 "결합") 될 수 있다. 바람직하게는, 광보호성 부분 A 와 링커 B 는 서로 공유적으로 연결된다.
링커 B 와 관능기 C 는 공유적으로 및/또는 비-공유적으로, 예를 들어 이온적으로 서로 연결 (또는 "결합") 될 수 있다. 바람직하게는, 링커 B 와 관능기 C 는 서로 공유적으로 연결된다.
광보호성 부분 A
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물은 광보호성 부분 A 를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "광보호성 부분" 은 하나 이상의 원자 또는 원자단이 결핍된 광보호제를 지칭하며, 여기에서 광보호성 부분의 광보호 활성은 이것을 유도하는 광보호제의 광보호 활성과 실질적으로 유사하다. 광보호제는 전형적으로 광, 특히 보호할 대상 또는 물질에 손상을 줄 수 있는 광, 예컨대 자외선 ("UV") 광의 전부 또는 일부를 차단하거나 또는 흡수할 수 있는 유기 물질이다. 광보호제는 전형적으로 UV 필터 및/또는 SPF 부스터이다.
특정한 구현예에 있어서, 광보호성 부분 A 는 UV 필터 및/또는 SPF 부스터로부터 유도된다.
특히, UV 필터는 UVA 필터, 예컨대 UVA I 또는 UVA II 필터, UV B 필터, 또는 이의 조합일 수 있다.
UVA I 필터의 예는 비제한적으로 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트 (DHHB), 비스디술리졸 이나트륨, 메라디메이트 또는 에캄슐을 포함한다.
UVA II/UVB 필터의 예는 비제한적으로 옥시벤존, 술리소벤존, 이스코트리지놀, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 옥틸트리아존, 파디메이트 O, 호모살레이트, 아밀록세이트, 옥토크릴렌, PEG-25 PABA, 엔술리졸, 트롤아민 살리실레이트, 시녹세이트, 벤조페논-9, 디옥시벤존 또는 아보벤존을 포함한다.
UVA/UVB 필터의 예는 비제한적으로 엔자카멘 또는 비소크트리졸을 포함한다.
특히, SPF 부스터는 T-T 퀀처, 여기 상태 퀀처, 또는 이의 조합일 수 있다.
T-T 퀀처의 예는 비제한적으로 디에틸헥실 나프탈레이트 또는 디에틸헥실 시린길리덴을 포함한다.
여기 상태 퀀처의 예는 비제한적으로 테트라메틸히드록시 피페리디놀, 나트륨 벤조트리아졸릴 부틸페놀 술포네이트, 벤조트리아졸 도데실 p-크레졸 술포네이트, 폴리에스테르-8, 아크릴레이트 공중합체, 부틸옥틸 살리실레이트, 비스(시아노 부틸아세테이트) 안트라센디일리덴, 디메틸카프르아미드 또는 에틸헥실 메톡시크릴렌을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 광보호성 부분 A 는 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트 (Uvinul® A Plus), 비스디술리졸 이나트륨, 메라디메이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산 (에캄슐이라고도 함), 비소크트리졸, 옥시벤존, 술리소벤존, 이스코트리지놀, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 옥틸트리아존, 파디메이트 O, 호모살레이트, 아밀록세이트, 옥토크릴렌, PEG-25 PABA, 엔술리졸, 트롤아민 살리실레이트, 시녹세이트, 벤조페논-9, 디옥시벤존, 아보벤존, 엔자카멘, 디에틸헥실 나프탈레이트, 디에틸헥실 시린길리덴, 테트라메틸히드록시 피페리디놀, 나트륨 벤조트리아졸릴 부틸페놀 술포네이트, 벤조트리아졸 도데실 p-크레졸 술포네이트, 폴리에스테르-8, 아크릴레이트 공중합체, 부틸옥틸 살리실레이트, 비스(시아노 부틸아세테이트) 안트라센디일리덴, 디메틸카프르아미드 또는 에틸헥실 메톡시크릴렌으로부터 유도된다.
바람직한 구현예에 있어서, 광보호성 부분 A 는 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산, 술리소벤존, 옥티살레이트, 옥토크릴렌, 엔술리졸, 아보벤존, 폴리에스테르-8, 비스디술리졸 이나트륨, 메라디메이트, 옥시벤존-3, 이스코트리지놀, 옥타노에이트, 옥틸트리아존, 파디메이트 O, 시녹세이트, 벤조페논-9 또는 디옥시벤존으로부터 유도된다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 광보호성 부분은 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산 또는 옥토크릴렌으로부터 유도된다.
더욱 바람직한 구현예에 있어서, 광보호성 부분 A 는 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산 또는 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트로부터 유도된다.
특정한 구현예에 있어서, 광보호성 부분 A 는 트리스-아릴트리아진으로부터 유도된다. 트리스-아릴트리아진의 예는 비제한적으로 US 8,106,108 에 기재된 트리스-아릴트리아진 화합물을 포함한다. 또다른 특정한 구현예에 있어서, 광보호성 부분 A 는 히드록시페닐 벤조트리아졸로부터 유도된다. 히드록시페닐 벤조트리아졸의 예는 비제한적으로 비소크트리졸, 벤젠프로판산, 3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-5-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시- 및 이의 C7-C9-분지형 또는 선형 알킬 에스테르를 포함한다.
관능기 C
본 발명에 따르면, C 는 관능기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "관능기" 는 임의의 물질, 임의의 조직, 세포, 세포내 또는 세포외 물질의 임의의 지지체와 반응하거나 또는 이러한 지지체에 결합하여 화학식 (I) 의 화합물을 접착성 또는 생체 접착성이 되게 할 수 있는 기이다.
특정한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 알데히드, 아세탈, 티오세탈, 티올, 말레이미드, 미카엘 수용체, 비닐술폰, 디술파닐피리딘, 술포닐아지리딘, 에폭시드, 할로아세틸, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시술포숙신이미드 에스테르, 히드록시, 아미노, 암모늄, 구아니디늄, 이미도카보네이트, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 무수물, 술폰산, 폴산, 비오틴, 스트렙트아비딘, 아비딘, 항체, 및 단일 사슬 항체 또는 이의 단편에서 선택된다. 보다 특정한 구현예에 있어서, C 는 상술한 바와 같은 이러한 관능기의 임의의 유도체를 추가로 포함한다.
예를 들어, 용어 "말레이미드" (Mal) 는 말레이미드기 및 이의 임의의 유도체를 지칭한다. 특히, 말레이미드 (Mal) 는 하기 화학식 (Mal 1) 및 (Mal 2) 의 2 개의 기를 포함한다:
Figure pct00005
본 출원에 개시된 화학식에서 사용되는 바와 같은, 화학식에서의 기호 " - - - - - " 는 상기 화학식의 부분이 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타낸다. 예를 들어, 상기 (Mal 1) 또는 (Mal 2) 에서 표시된 상기 기호는 부분이 링커 B 에 부착되는 결합을 나타낸다.
바람직한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 티올, 아세탈, 말레이미드, 비닐술폰, 디술파닐피리딘, 구아니디늄, 폴산, 비오틴, 및 이의 유도체에서 선택된다.
바람직한 구현예에 있어서, C 는 말레이미드 ("Mal" 이라고도 함) 또는 상기에서 개시한 바와 같은 말레이미드의 유도체이다. 보다 바람직하게는, C 는 Mal 1 또는 Mal 2 이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, C 는 천연 관능기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 중합체의 "천연 관능기" 는 중합체의 구조에 본질적으로 존재하며, 따라서 또다른 관능기로 전환되지 않은 관능기이다. 예를 들어, 히드록시기는 셀룰로오스의 천연 관능기이며, 카르복실산 (또는 카르복실레이트) 은 폴리메타크릴산의 천연 관능기이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, C 는 개질된 관능기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 중합체의 "개질된 관능기" 는 본원에서 정의한 바와 같은 천연 관능기에서 또다른 관능기로의 전환으로부터 생성되는 관능기, 예를 들어 셀룰로오스의 히드록시기 또는 셀룰로오스의 히드록시기에 연결된 비오틴의 산화로부터 생성되는 알데히드기이다.
링커 B
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 링커 B (w) 를 포함한다.
"링커" 는 광보호성 부분을 하나 이상의 관능기에 연결하는 하나 이상의 탄소를 갖는 임의의 유기 사슬을 지칭한다. 링커 B 는 선형, 분지형, 초분지형 또는 수지상일 수 있다. B 는 중합체성일 수 있거나 아닐 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 생분해성이다.
용어 "생분해성 링커 (또는 화합물)" 는 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 조건하에서, 대상에 의해 대사, 제거 또는 분비될 수 있는 더 작은 단위 또는 화학 종으로 분해되거나 약화되는 링커 (또는 화합물) 를 지칭한다. 분해 시간 및 속도는 조성 및/또는 형태의 함수이다. 분해 시간은 몇 시간 내지 몇 주일 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 선형 중합체, 분지형 중합체, 초분지형 중합체, 덴드리머 (또는 "수지상 중합체"), 또는 이의 잔류물이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "선형 중합체" 는 임의의 분지를 갖지 않는 중합체를 지칭한다.
용어 "분지형 중합체" 는 1차 분지, 및 임의로 2차 분지로 치환된 선형 사슬을 갖는 중합체를 지칭한다. 용어 "초분지형 중합체" 는 무작위로 배열된 1차 및 2차 분지를 갖는 중합체를 지칭한다. 용어 "덴드리머" ("수지상 중합체" 또는 "수지상화된 중합체" 라고도 함) 는 분지가 공통 분지점에서 유래하는, 대칭적이고 조직화된 트리-구조를 갖는 반복적으로 분지화된 중합체를 지칭한다. 용어 "중합체의 잔류물" 은 이의 관능기 (예컨대, -NH2, -COOH, -OH), 또는 이의 원자 (예컨대, H 또는 -OH) 중 하나가 결핍된 중합체를 지칭한다.
상기 선형, 분지형, 초분지형 또는 수지상 중합체의 중합체는 단일중합체 또는 공중합체일 수 있다. 상기 선형, 분지형, 초분지형 또는 수지상 중합체의 중합체는 천연, 세미-합성, 헤미-합성 또는 합성일 수 있다.
용어 "단일중합체" 는 일반적으로 동일한 단량체로 구성된 중합체를 지칭한다.
용어 "공중합체" 는 일반적으로 2 개 이상의 상이한 단량체로 구성된 중합체를 지칭한다. 공중합체는 랜덤, 블록 또는 그래프트와 같은 임의의 형태일 수 있다. 공중합체는 임의의 말단기를 가질 수 있다.
세미-합성, 헤미-합성 또는 합성 중합체의 예는 비제한적으로 폴리(히드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 및 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리글리세롤, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 예컨대 폴리(비닐 클로라이드), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 이의 공-중합체, 유도체화된 셀룰로오스, 예컨대 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 셀룰로오스 술페이트 나트륨 염 (본원에서 총칭하여 "합성 셀룰로오스" 라고 함), 아크릴산, 메타크릴산의 중합체 또는 공중합체 또는 이의 유도체, 예를 들어 에스테르, 아크릴레이트 및 암모늄 메타크릴레이트의 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (본원에서 총칭하여 "폴리아크릴산" 이라고 함), 폴리(부티르산), 폴리(발레르산) 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 이의 공중합체 및 블렌드를 포함한다.
천연 중합체의 예는 비제한적으로 단백질, 예컨대 알부민, 콜라겐, 젤라틴 및 프롤라민 (예를 들어, 제인), 및 다당류, 예컨대 알기네이트, 덱스트란, 키토산, 셀룰로오스 유도체 및 폴리히드록시 알카노에이트 (예를 들어, 폴리히드록시 부티레이트) 및 미생물성 아나톡신을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 하나 이상의 -S(O)2- 기를 추가로 포함한다. -S(O)2- 기는 링커 B 의 임의의 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, -S(O)2- 기는 링커 B 의 1 또는 2 개의 말단에 있을 수 있으며, 및/또는 임의의 위치에서 링커 B 를 간섭할 수 있다. -S(O)2- 기는 유리하게는 본 발명의 화합물의 광보호성 특성을 개선한다. 특히, 본 발명의 화합물의 더 높은 굴절률 및/또는 더 높은 투명도가 수득될 수 있다.
본 발명에 따르면, 링커 B 는 하나 이상의 관능기 C (v) 에 연결된다. 하나의 구현예에 있어서, 링커 B 는 중합체의 하나 이상의 잔기를 포함한다. 이러한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 링커 B 의 중합체의 하나 이상의 잔기에 연결된다. 이러한 구현예에 있어서, C 는 링커 (B) 의 중합체의 하나 이상의 잔기의 하나 이상의 관능기를 나타낸다.
부분 [B-(C)v] 에 대한 다양한 구현예를 예시하기 위해서, 중합체 링커 B 로서 셀룰로오스를 기반으로 하는 부분 [B-(C)v] 의 상이한 표현이 이하에서 제공된다.
- [B-(C)v] 는 셀룰로오스일 수 있다. 이러한 구현예에 있어서, B 는 셀룰로오스의 잔기를 나타내고, C 는 히드록시기 (셀룰로오스의 천연 기임) 를 나타내며, v 는 히드록시기의 수이다;
- [B-(C)v] 는 또한 알데히드-개질된 셀룰로오스일 수 있다. 이러한 구현예에 있어서, B 는 셀룰로오스의 잔기를 나타내고, C 는 알데히드기 (셀룰로오스의 개질된 기임) 를 나타내며, v 는 알데히드기의 수이다;
- [B-(C)v] 는 또한 비오틴-개질된 셀룰로오스일 수 있다. 이러한 구현예에 있어서, B 는 셀룰로오스의 잔기를 나타내고, C 는 비오틴기 (셀룰로오스의 개질된 기임) 를 나타내며, v 는 비오틴기의 수이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
-[Y-(CH2)q-(O-CH2-CH2)p-Z-(CH2)s]k- (II)
[식 중:
- Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)- 에서 선택되고;
q 는 0 내지 35, 바람직하게는 0 내지 12, 보다 바람직하게는 0 내지 6 의 정수이고;
단, Y 가 -O- 이면, q 는 0 과 다르고;
p 는 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고;
p+q 는 0 과 다르고; 또는
- Y-(CH2)q 는 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
p 는 0 이고;
- Z 는 단일 결합, -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택되고;
- s 는 0 내지 6 의 정수이고;
- k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2 의 정수이다].
또다른 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
-[Y-(CH2)q-(O-CH2-CH2)p-Z-(CH2)s]k- (II)
[식 중:
- Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)-, 바람직하게는 -O- 에서 선택되고;
q 는 1 내지 35, 바람직하게는 1 내지 12, 보다 바람직하게는 1 내지 6 의 정수이고;
p 는 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고;
또는
- Y-(CH2)q 는 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
p 는 0 이고;
- Z 는 단일 결합, -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택되고;
- s 는 0 내지 6 의 정수이고;
- k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2 의 정수이다].
특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)-, 바람직하게는 -O- 및 -NH- 에서 선택되고;
q 는 0 내지 12, 바람직하게는 0 내지 6 의 정수이고;
단, Y 가 -O- 이면, q 는 0 과 다르고;
p 는 0 내지 50, 바람직하게는 0 내지 20; 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고;
p+q 는 0 과 다르다.
보다 특정한 구현예에 있어서, p 는 0 이다.
더욱 특정한 구현예에 있어서, p 는 1 내지 50, 보다 바람직하게는 1 내지 12 의 정수이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
Y-(CH2)q 는 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클을 형성하고, p 는 0 이다.
특정한 구현예에 있어서, Z 는 단일 결합, -NH-, -NH-C(O)- 및 -S(O)2- 에서 선택된다. 바람직한 구현예에 있어서, Z 는 단일 결합이다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, Z 는 -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택되고, 보다 바람직하게는 Z 는 -S(O)2- 이다.
특정한 구현예에 있어서, s 는 0 내지 2 의 정수이고, 바람직하게는 s 는 0 이다. 또다른 특정한 구현예에 있어서, s 는 1 내지 6 의 정수이다.
특정한 구현예에 있어서, k 는 1 이다.
특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
- Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)-, 바람직하게는 -O- 및 -NH- 에서 선택되고;
q 는 0 내지 35, 바람직하게는 0 내지 12, 보다 바람직하게는 0 내지 6 의 정수이고;
단, Y 가 -O- 이면, q 는 0 과 다르고;
p 는 0 내지 50, 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고, 보다 바람직하게는 p 는 0 이며;
p+q 는 0 과 다르고; 또는
- Y-(CH2)q 는 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
p 는 0 이고;
- Z 는 단일 결합, -NH-, -O- 및 -S(O)2- 에서 선택되고;
- s 는 0 또는 1, 바람직하게는 0 이고;
- k 는 1 이다.
보다 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
- Y 는 -O- 및 -NH- 에서 선택되고;
q 는 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6 의 정수이고;
p 는 0 이고;
- Z 는 단일 결합이고;
- s 는 0 이고;
- k 는 1 이다.
이러한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 바람직하게는 디술파닐피리딘, 말레이미드, 비닐술폰, 아세탈 또는 이의 유도체, 보다 바람직하게는 말레이미드 또는 이의 유도체이다.
더욱 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
- Y-(CH2)q 는 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클을 형성하고;
p 는 0 이고;
- Z 는 -S(O)2- 이고;
- s 는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수이고;
- k 는 1 이다.
이러한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 바람직하게는 카르복실산이다.
특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
- Y 는 -O- 및 -NH- 에서 선택되고;
q 는 1 내지 12, 보다 바람직하게는 1 내지 6 의 정수이고;
p 는 1 내지 50, 바람직하게는 1 내지 12 의 정수이고;
- Z 는 단일 결합, -NH-, -O- 및 -S(O)2- 에서 선택되고;
- s 는 0 이고;
- k 는 1 이다.
이러한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 바람직하게는 비오틴 또는 폴산이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
- Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)- 에서 선택되고;
q 는 1 내지 35, 바람직하게는 2 내지 12, 보다 바람직하게는 2 내지 4 의 정수이고;
p 는 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고;
또는
- Z 는 -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택되고;
- s 는 1 내지 6 의 정수이고;
- k 는 1 또는 2 이다.
바람직한 구현예에 있어서, 링커 B 는 다음과 같은 화학식 (II) 이다:
- Y 는 -O- 및 -NH- 에서 선택되고;
q 는 1 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 의 정수이고;
p 는 0 내지 12, 바람직하게는 0 내지 6 의 정수이고;
- Z 는 -NH-C(O)- 및 -S(O)2-, 바람직하게는 -NH-C(O)- 에서 선택되고;
- s 는 1 내지 6 의 정수이고, 바람직하게는 s 는 2 이며;
- k 는 1 이다.
이러한 구현예에 있어서, 관능기 C 는 바람직하게는 말레이미드 ("Mal" 이라고도 함) 또는 상기에서 개시한 바와 같은 말레이미드의 유도체이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 링커 B 는 화학식 (II) 이며, -S(O)2- 기를 추가로 포함한다. 이러한 구현예에 있어서, 상기 -S(O)2- 기는 화학식 (II) 의 기의 임의의 위치에 있을 수 있다. 이러한 특정한 구현예에 따르면, 링커 B 는 하기 화학식 (II') 로 표시될 수 있다:
-[Y-(CH2)q'-S(O)2-(CH2)q"-(O-CH2-CH2)p-Z-(CH2)s]k- (II')
[식 중:
- Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)-, 바람직하게는 -O- 에서 선택되고;
q' 및 q" 는 각각 0 내지 35, 바람직하게는 1 내지 12, 보다 바람직하게는 1 내지 6 의 정수이고;
q' + q" 는 0 내지 35 이고;
단, Y 가 -O- 이면, q'+q" 는 0 과 다르고;
p 는 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고;
p+q 는 0 과 다르고; 또는
- Z 는 단일 결합, -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2-, 바람직하게는 -NH-C(O)- 에서 선택되고;
- s 는 0 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 정수이고;
- k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2, 보다 바람직하게는 1 의 정수이다].
화학식 (II') 의 링커 B 의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다:
Figure pct00006
.
바람직한 구현예에 있어서, 링커 B 는 하기 화학식 중 하나로 표시된다:
Figure pct00007
바람직한 구현예에 있어서, 부분 [B-(C)v] 는 다음과 같다:
- v 는 1 이고,
- B 는 하기 화학식에서 선택되고:
Figure pct00008
- C 는 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Mal 1) 의 관능기이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 부분 [B-(C)v] 는 다음과 같다:
- v 는 1 이고,
- B 는 하기 화학식으로 표시되고:
Figure pct00009
;
- C 는 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Mal 2) 의 관능기이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (III) 으로 표시될 수 있다:
A-{[Y-(CH2)q-(O-CH2-CH2)p-Z-(CH2)s]k-(C)v}w (III)
[식 중, A, C, v, w, Y, Z, q, p, s 및 k 는 모든 바람직하고 특정한 구현예를 포함해서, 상기에서 정의한 바와 같다].
링커 B 가 화학식 (II) 인 특정한 구현예에 있어서, v 는 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 6 의 정수이고, 보다 바람직하게는 v 는 1 또는 2 이며, 더욱 바람직하게는 v 는 1 이다. 이러한 보다 바람직한 구현예에 따르면, 즉, v 가 1 이면, 관능기 C 는 바람직하게는 화학식 (II) 의 링커 B 의 말단에 위치한다.
v 가 1 초과인 구현예에 있어서, 하나의 관능기 C 는 바람직하게는 화학식 (II) 의 링커 B 의 말단에 있으며, 추가의 관능기 C 는 링커 B 의 임의의 위치에 있을 수 있다. 전형적으로, 각각의 상기 추가의 관능기 C 는 각각 화학식 (II) 의 링커 B 의 수소 원자를 대체할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 부분 [B-(C)v] 는 하기 화학식 중 하나로 표시된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
[식 중,
n 은 독립적으로 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고,
t 는 독립적으로 0 내지 30, 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이다].
바람직하게는, 부분 B-(C)v 는 하기 화학식 중 하나로 표시된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
[식 중,
n 은 독립적으로 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고,
t 는 독립적으로 0 내지 30, 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이다].
보다 바람직하게는, 부분 B-(C)v 는 하기 화학식 중 하나로 표시된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
특정한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
- 2,2'-[6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스[5-[(3-프로필-1H-피롤-2,5-디온)옥시]페놀];
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 2-(2-피리디닐디술파닐)에탄올 에스테르;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[5-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)펜틸]아미드;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)부탄] 아미드;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 비오틴-PEG2-아미드;
- N-[4-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)부틸]살리실아미드;
- 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르;
- 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 폴레이트-PEG-1k 에스테르;
- 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 1,3-비스(비닐술포닐)-1-프로판올 에스테르;
- 2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드;
- 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드;
- [N-(2-시아노-3,3-디페닐프로페노일)-피페리딘-4-일술포닐]아세트산;
- N-[(2-히드록시벤조일)-피페리딘-4-일술포닐]아세트산;
- (3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-5-(tert-부틸)-4-히드록시페닐)프로판산, N-[(4-피페리딘-4-일술포닐)아세트산]아미드;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에틸 에스테르;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시-벤조일]벤조산, 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸 에스테르;
- 2-시아노-N-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸]-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드;
- 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술포닐]에틸 에스테르;
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]프로펜아미드;
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로폭시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]프로필]프로판아미드; 및
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]프로판아미드.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에틸 에스테르;
- 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시-벤조일]벤조산, 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸 에스테르;
- 2-시아노-N-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸]-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드;
- 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술포닐]에틸 에스테르;
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]프로펜아미드;
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로폭시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]프로필]프로판아미드; 및
- 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]프로판아미드.
화학식 (I) 의 화합물의 특성
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물은 접착성이다. 보다 구체적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 생체 접착성일 수 있다.
표현 "접착성 화합물" 은 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 본원에서 정의한 바와 같은 관능기 C) 를 통해 임의의 지지체에 접착할 수 있는 화합물을 나타내며, 상기 지지체는 생물학적, 유기 및/또는 무기이다. 보다 상세하게는, 상기 화합물은 이의 관능기 (예를 들어, 본원에서 정의한 바와 같은 관능기 C) 중 하나 이상을 통해 접착되며, 이는 상기 지지체의 반응성 기 또는 실체와 반응할 수 있다.
"생체 접착성 화합물" 은 상기에서 정의한 바와 같은 접착성 화합물을 지칭하며, 여기에서 지지체는 생물학적이다. 생물학적 지지체의 예는 비제한적으로 조직 (예를 들어, 피부), 세포 (예를 들어, 연골 세포, 조골 세포, 섬유 아세포, 혈액 세포, 형질 세포), 세포내 또는 세포외 물질 (예를 들어, 단백질, 당단백질, 콜라겐, 엘라스틴, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸) 을 포함한다.
상기 지지체 상에서, 및 보다 구체적으로 상기 생물학적 지지체 상에서 발견될 수 있는 반응성 기는 비제한적으로 아민, 암모늄, 구아니디늄, 티올, 카르복실산 및 카르복실레이트를 포함한다.
상기 관능기 C 는 유리하게는 상기 지지체 상에서 발견되는 특정한 반응성 기와 선택적으로 반응할 수 있다.
예를 들어:
- 말레이미드, 티올, 미카엘 수용체, 술포닐아제리딘, 비닐술폰, 이소시아네이트 또는 티오시아네이트는 전형적으로 티올기에 대해 선택적일 수 있다;
- 카르복실산, 알데히드, 아세탈, 에스테르, NHS 에스테르, 술포-NHS 에스테르 또는 무수물은 전형적으로 아민기에 대해 선택적일 수 있다;
- 카르복실레이트는 전형적으로 암모늄에 대해 선택적일 수 있다;
- 아민은 전형적으로 카르복실산에 대해 선택적일 수 있다;
- 암모늄 및 구아니디늄은 전형적으로 카르복실레이트에 대해 선택적일 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 관능기 C 와 반응성 기의 반응은 아미드, 디술파이드, 티오에테르, 티오카르바메이트, 이민, 또는 이온 쌍 -NH3 +,-OOC- 와 같은 결합을 생성한다. 화학식 (I) 의 화합물의 관능기와 지지체의 반응성 기 사이에 생성된 결합은 공유성 또는 이온성일 수 있다. 상기 결합은 유리하게는 가역적이다. 상기 결합은 화학적 및 물리적 작용제 (예를 들어, 단백질, 펩티드 (예를 들어, 글루타티온), 아미노산, 효소 (예를 들어, 카텝신 B), 티올 (예를 들어, 2-메르캅토에탄올, N-아세틸 시스테인), 디티올 (예를 들어, 디티오트레이톨)), pH 조정제, 산, 염기, 용매, 및/또는 직포 또는 부직포 조직에서 선택되는 절단 물질의 사용에 의해 절단될 수 있다. 당업자는 결합의 성질 및/또는 조성물에 따라 적절한 절단 물질을 선택할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 생체 적합성이다.
용어 "생체 적합성 화합물" 은 임의의 대사산물 또는 이의 분해 생성물과 함께, 일반적으로 수용자에게 비-독성이고, 수용자에게 임의의 심각한 부작용을 일으키지 않는 화합물을 지칭한다. 일반적으로 말해서, 생체 적합성 물질 (또는 화합물) 은 환자에게 투여할 때 상당한 염증 또는 면역 반응을 유발하지 않는 화합물이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 생분해성이다.
조성물
본 발명의 또다른 목적은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물이다.
특정한 구현예에 있어서, 조성물은 조성물의 총 중량에 대해서 0.01 wt% 내지 99 wt%, 바람직하게는 0.01 wt% 내지 90 wt%, 보다 바람직하게는 1 wt% 내지 70 wt%, 더욱 바람직하게는 5 wt% 내지 50 wt% 의 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 특히 현탁액, 크림, 스프레이, 에어로졸, 버터, 스틱, 젤, 연고, 로션, 용액, 고체, 유화액, 마이크로-유화액, 오일, 동결 건조물, 밀크, 분말, 페이스트, 왁스, 무스, 패치, 필름, 미셀, 리포솜 또는 포움의 형태일 수 있다. 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 물, 에탄올, 하나 이상의 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 예컨대 식물성 오일 (예를 들어, 낙화생유, 옥수수유, 참깨씨유 등), 및 이들의 조합을 포함하는, 용매 또는 분산매를 포함할 수 있다.
부형제의 예는 비제한적으로 계면활성제, 분산제, 유화제, pH 조정제, pH 완충제, 점도 조정제, 방부제, 중합제, 안료, 착색제, 안정화제, 활택제, 희석제, 결합제, 수용성 중합체, 윤활제, 붕괴제, 팽윤제, 충전제, 안정화제, 항산화제, 유화제, 연화제, 침투 강화제, 추진제, 가스, 탈색제, 필름 형성제, 겔화제, 보습제, 착색제, 향료 성분, 각질 제거제, 가용화제, 용매, 결합제, 벌크화제, 습윤제, 세정제, 엘라스토머, 수렴제, 마스킹제, 대전방지제, 보호제, 변성제, 흡수제, 고결방지제, 소광제, 구조화제, 산화제, 환원제, 과지방화제, 활성 부스터, 및 이들의 조합을 포함한다.
조성물에 포함될 수 있는 추가의 작용제의 예는 비제한적으로 탈피제, 미백제, 긴장 효과제, 진정제, 자극 방지제, 피지 조절제, 상처 치유제, 항염증제, 여드름 방지제, 당화 방지제, 슬리밍제, 셀프-태닝제, 노화 방지제, 주름 방지제를 포함한다.
조성물에 사용될 수 있는 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성일 수 있다. 음이온성 계면활성제의 예는 비제한적으로 카르복실레이트, 술포네이트 및 술페이트 이온-함유 계면활성제, 예컨대 장쇄 알킬 술포네이트 및 알킬 아릴 술포네이트의 접착성 화합물, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 나트륨 술포숙시네이트, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 나트륨 술포숙시네이트, 예컨대 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-술포숙시네이트; 술페이트화된 피마자유, 프로필렌 글리콜, 레시틴, 카프르산/카프릴산 트리글리세리드, PEG-12 올레에이트 (FANCOL® HS3 US®) 및 알킬 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 비제한적으로 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민을 포함한다. 비이온성 계면활성제의 예는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로오스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, POLOXAMER® 401, 스테아로일 모노이소프로판올아미드, 폴리옥시에틸렌 수소화된 탤로우 아미드, 뿐만 아니라, 유화 왁스, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 시클로덱스트린, 글리세린 모노스테아레이트, 폴록사머, 포비돈, 세틸 팔미테이트를 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 예는 나트륨 N-도데실-.베타.-알라닌, 나트륨 N-라우릴-.베타.-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 술포베타인을 포함한다.
방부제의 예는 비제한적으로 벤조산, 부틸 파라벤, 에틸 파라벤, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페릴산 및 티메로살을 포함한다.
수용성 중합체의 예는 비제한적으로 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 안정화제는 비제한적으로 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산, 이의 염 및 에스테르, 비타민 E, 토코페롤 및 이의 염, 메타중아황산 나트륨과 같은 아황산염, 시스테인 및 이의 유도체, 시트르산, 프로필 갈레이트 및 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA) 을 포함한다.
조성물에 사용될 수 있는 pH 완충제의 예는 트리에탄올아민이다.
연화제의 예는 비제한적으로 아몬드유, 피마자유, 세라토니아 추출물, 세토스테아로일 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 콜레스테롤, 면실유, 시클로메티콘, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 레시틴, 경질 광유, 중쇄 트리글리세리드, 광유 및 라놀린 알코올, 페트롤라툼 및 라놀린 알코올, 대두유, 전분, 스테아릴 알코올, 해바라기유, 자일리톨 및 이들의 조합을 포함한다.
유화제의 예는 비제한적으로 아카시아, 음이온성 유화 왁스, 칼슘 스테아레이트, 카보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 라놀린, 하이드러스, 라놀린 알코올, 레시틴, 중쇄 트리글리세리드, 메틸셀룰로오스, 광유 및 라놀린 알코올, 일염기성 인산 나트륨, 모노에탄올아민, 비이온성 유화 왁스, 올레산, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 자가-유화 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 시트레이트 탈수화물, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 해바라기유, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 크산탄 검, PEG-100 스테아레이트/글리세릴 스테아레이트 (Arlacel 165®), 데시글루코시드 (Plantaren 2000®), 라우릴글루코시드 (Plantaren 1200®), 세테아릴 글루코시드, 세테아릴 알코올 (Emulgade PL68/50®), 및 이들의 조합을 포함한다.
침투 강화제의 예는 비제한적으로 지방 알코올, 지방 산 에스테르, 지방 산, 지방 알코올 에테르, 아미노산, 인지질, 레시틴, 콜레이트 염, 효소, 아민 및 아미드, 착물화제 (리포솜, 시클로덱스트린, 개질된 셀룰로오스 및 디이미드), 매크로시클릭, 예컨대 매크로시클릭 락톤, 케톤, 및 무수물 및 시클릭 우레아, 계면활성제, N-메틸 피롤리돈 및 이의 유도체, DMSO 및 관련 화합물, 이온성 화합물, 아존 및 관련 화합물, 및 용매, 예컨대 알코올, 케톤, 아미드, 폴리올 (예를 들어, 글리콜) 을 포함한다.
추진제의 예는 비제한적으로 디클로로플루오로메탄, 디플루오로에탄, 이소부탄, n-부탄, 프로판, 디클로로플루오로메탄, 질소, 이산화탄소를 포함한다.
탈피제의 예는 비제한적으로 베타 히드록시산, 알파 히드록시산, 우레아, 신남산, 사포라 자포니카 (Saphora japonica) 추출물, 트립신과 같은 프로테아제를 포함한다.
탈색제의 예는 비제한적으로 비타민 C 및 이의 유도체, 페룰산, 레소르시놀, 알파 및 베타 알부틴을 포함한다.
당화 방지제의 예는 비제한적으로 홍차 추출물 및 박시니움 미르틸루스 (Vaccinium myrtillus) 추출물을 포함한다.
슬리밍제의 예는 비제한적으로 카페인, 차 추출물, 헤데라 헬릭스 (Hedera helix) 추출물 및 테오브로민을 포함한다.
진정제 및 자극 방지제의 예는 비제한적으로 카페인, 비타민 E, C, B5, B3, 글리시레트산, 이의 염 또는 유도체를 포함한다.
피지 조절제의 예는 비제한적으로 아연 글루코네이트 또는 아연 피돌레이트와 같은 아연 염, 비타민 B6, 셀레늄 클로라이드 및 벤조일 퍼옥사이드를 포함한다.
상처 치유제의 예는 비제한적으로 아르기닌, 히드록시프롤린, 키토산 및 유도체, 프로폴리스 추출물, 폴산 및 키토산을 포함한다.
셀프-태닝제의 예는 비제한적으로 에리트룰로오스를 포함한다.
노화 방지제의 예는 비제한적으로 태반 추출물, 베타 글루칸, 푸코이단, 나트륨 히알루로네이트 및 콜라겐을 포함한다.
대전방지제의 예는 비제한적으로 메틸 술포닐 메탄을 포함한다.
벌크화제의 예는 비제한적으로 폴리프로필렌 A 를 포함한다.
필름 형성제의 예는 비제한적으로 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 및 폴리쿼터늄-6 을 포함한다.
적용
본 발명의 조성물은 경구, 국소, 비경구, 피하, 표피, 피내, 경피, 근육내, 장내, 비강내, 호흡기내, 혈관내, 안과용 제제, 질내, 요도내, 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 피하, 표피, 피내, 경피 또는 국소, 바람직하게는 국소 투여된다. 본 발명의 조성물은 마이크로니들 또는 패치에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 특히 점막, 각질, 표피, 진피, 상피, 내피, 피부, 피부 부속 기관, 결합 조직 또는 골 조직, 바람직하게는 피부, 피부 부속 기관 또는 점막에 적용될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 일광 차단용 조성물, 화장용 조성물, 피부과용 조성물 및 치료용 조성물에서 선택된다. 바람직한 구현예에 있어서, 조성물은 일광 차단용 또는 화장용 조성물이다.
국소 조성물
특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 국소 조성물이다. 국소 조성물은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 국소적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "국소적으로 허용 가능한 부형제" 는 국소 적용에 적합한 부형제를 나타낸다. 이러한 부형제는, 예를 들어 상기에서 기술한 부형제 중에서 당업자에 의해 신중하게 선택될 수 있다.
상기 국소 조성물은 피부과용 조성물, 치료용 조성물 및/또는 화장용 조성물일 수 있다.
국소 조성물은 특히 현탁액, 크림, 스프레이, 에어로졸, 버터, 스틱, 젤, 연고, 로션, 용액, 고체, 유화액, 마이크로-유화액, 오일, 동결 건조물, 밀크, 분말, 페이스트, 왁스, 무스, 패치, 필름, 미셀, 리포솜 또는 포움의 형태일 수 있다. 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
바람직하게는, 국소 조성물은 크림, 스프레이, 젤, 연고, 로션, 유화액, 포움, 현탁액 및 밀크에서 선택된다.
국소 조성물은 점막, 각질, 표피, 진피, 상피, 내피, 피부 또는 피부 부속 기관 (예를 들어, 모발 및 손톱), 바람직하게는 점막, 피부 또는 피부 부속 기관에 적용될 수 있다.
화장용 조성물
또다른 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 화장용 조성물이다.
상기 화장용 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 화장적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "화장적으로 허용 가능한 부형제" 는 화장적 용도에 적합한 부형제를 나타낸다. 이러한 부형제는, 예를 들어 상기에서 기술한 부형제 중에서 당업자에 의해 신중하게 선택될 수 있다.
화장용 조성물은 경구, 국소, 비경구, 피하, 표피, 진피내, 경피, 근육내, 장내, 비강내, 호흡기내, 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 화장용 조성물은 국소 투여된다.
바람직하게는, 화장용 조성물은 국소 조성물 또는 피부과용 조성물, 보다 바람직하게는 국소 조성물이다.
화장용 조성물은 특히 점막, 각질, 표피, 진피, 상피, 내피, 피부 또는 피부 부속 기관 (예를 들어, 모발 및 손톱), 바람직하게는 점막, 피부 또는 피부 부속 기관에 적용될 수 있다.
화장용 조성물은 특히 현탁액, 크림, 스프레이, 에어로졸, 버터, 스틱, 젤, 연고, 로션, 용액, 고체, 유화액, 마이크로-유화액, 오일, 동결 건조물, 밀크, 분말, 페이스트, 왁스, 무스, 패치, 필름, 미셀, 리포솜 또는 포움의 형태일 수 있다. 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 주름 및/또는 잔주름 형성, 피부 처짐, 탄력 상실, 광채 및/또는 안색의 균일성 상실과 같은 피부 노화의 징후를 방지 및/또는 감소시키는데, 및/또는 피부 장벽을 강화하는데 특히 충분히 적합할 수 있다.
피부 노화의 징후는 노화와 관련된 내적 요인, 뿐만 아니라, 외적 요인, 특히 UV-광 노출과 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 목적은 주름 및/또는 잔주름 형성, 피부 처짐, 탄력 상실, 광채 및/또는 안색의 균일성 상실과 같은 피부 노화의 징후를 방지 및/또는 감소시키기 위한, 및/또는 피부 장벽을 강화하기 위한, 본 발명의 조성물의 화장적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 조성물을 피부 또는 이의 부속 기관에 투여하는 것을 포함하는, 주름 및/또는 잔주름 형성, 피부 처짐, 피부 탄력 상실, 광채 및/또는 안색의 균일성 상실과 같은 피부 노화의 징후를 방지 및/또는 감소시키기 위한, 및/또는 피부 장벽을 강화하기 위한 화장 방법이다.
일광 차단제
또다른 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 일광 차단용 조성물이다.
일광 차단용 조성물은 유리하게는 국소 적용된다 (즉, 국소 조성물). 일광 차단용 조성물은 특히 현탁액, 크림, 스프레이, 에어로졸, 버터, 스틱, 젤, 연고, 로션, 용액, 고체, 유화액, 마이크로-유화액, 오일, 동결 건조물, 밀크, 분말, 페이스트, 왁스, 무스, 패치, 필름, 미셀, 리포솜 또는 포움의 형태일 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 일광 차단용 조성물은 일광 차단제 유형 버터 제제이다.
치료용 조성물
특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 치료용 조성물이며, 보다 구체적으로 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 수의학적 조성물이다.
치료용 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한" 은 식품 의약국과 같은 기관의 지침에 따라서, 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용 가능한 부형제" 는 생체 내에서 조성물의 제조, 보존 및/또는 전달을 용이하게 하는 약학적 또는 치료적 조성물의 모든 성분을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 비제한적으로 희석제, 방부제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 팽윤제, 충전제, 안정화제, 및 이들의 조합을 포함한다.
치료용 조성물은 경구, 국소, 비경구, 피하, 표피, 진피내, 경피, 근육내, 장내, 비강내, 호흡기내, 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 치료용 조성물은 국소 투여된다.
특정한 구현예에 있어서, 치료용 조성물은 피부, 피부 부속 기관, 점막, 각질, 표피, 진피, 상피, 내피, 결합 조직, 골 조직 및 이들의 조합, 바람직하게는 피부, 피부 부속 기관, 점막, 각질, 표피, 진피, 상피 및 내피, 및 보다 바람직하게는 피부, 피부 부속 기관 및 점막에서 선택되는 조직에 적용된다. 또다른 구현예에 있어서, 치료용 조성물은 혈액 또는 혈장과 같은 순환 매체에 적용된다.
특정한 구현예에 있어서, 치료용 조성물은 피부과용 조성물이다.
본 발명의 또다른 목적은 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 본 발명의 조성물 (특히, 치료용 조성물) 이다.
바람직하게는, 상기 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태는 지방 이영양증, 켈로이드 흉터, 여드름, 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 주사비, 기미, 흑색종, 머커 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흉터 치료, 상처 치유, 탈모증, 백반증, 심마진 (두드러기), 구순 포진, 농가진, 습진, 발진 피부염, 어린선, 사마귀, 물집, 가려움증, 괴저, 타박상, 농포, 나병과 같은 박테리아 피부 감염, 낭종, 봉와직염, 농가진, 무좀 (간찰진) 및 스포로트리코증과 같은 진균 감염, 진균 손발톱 감염, 포진과 같은 바이러스 감염, 일광 화상, 이, 옴, 욕창 소독, 욕창 치유, 질염, 방광암, 자궁 내막증, 포도막염, 각막 질환, 각막 피부염, 각막 포진, 원추 각막, 각막 이영양증, 인두염, 피부 및 점막 알레르기에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태는 지방 이영양증, 켈로이드 흉터, 여드름, 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 주사비, 기미, 흑색종, 머커 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흉터 치료, 상처 치유, 탈모증, 백반증, 심마진 (두드러기), 구순 포진, 농가진, 습진, 발진 피부염, 어린선, 사마귀, 물집, 가려움증, 괴저, 타박상, 농포, 나병과 같은 박테리아 피부 감염, 낭종, 봉와직염, 농가진, 무좀 (간찰진) 및 스포로트리코증과 같은 진균 감염, 진균 손발톱 감염, 포진과 같은 바이러스 감염, 일광 화상, 이, 옴, 욕창 소독 및 욕창 치유에서 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방" 은 상태, 질환, 장애 또는 이의 증상이 발병할 대상의 경향 또는 위험이 아무리 경미하더라도, 임의의 감소를 지칭한다. 예방의 목적을 위해, 대상은 임의의 대상이며, 바람직하게는 상태, 질환, 장애가 발병할 위험이 있거나 또는 경향이 있는 대상이다. 용어 "예방" 은 위험에 처한 개체에서 임상적으로 명백한 상태, 질환, 장애의 발병을 전부 예방하거나, 또는 전임상적으로 명백한 상태, 질환, 장애의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 이것은 상태, 질환, 장애가 발병할 위험이 있는 대상의 예방적 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 질환, 장애 또는 상태의 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는" 의 용어는 이의 하나 이상의 증상의 완화, 이의 중증도의 감소, 또는 이의 진행의 지연 또는 억제를 포함한다. 치료는 질환, 장애 또는 상태가 전체적으로 처치되는 것을 의미할 필요는 없다. 본원에서 유용한 조성물은 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키고, 이와 관련된 증상의 중증도를 감소시키며, 환자 또는 대상의 삶의 질을 개선하거나, 또는 질환, 장애 또는 상태의 발병을 지연 또는 억제하는 데에만 필요하다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 이를 필요로 하는 대상의 조직에 전달하는 방법이다. 본 발명은 또한 조직의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한 현재 기재된 임의의 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 대상의 조직에 전달하는 방법을 제공한다.
특히, 상기 조직은 피부, 피부 부속 기관, 각질, 표피, 진피, 상피, 내피, 결합 조직, 골 조직, 및 이들의 조합에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 조직은 피부, 피부 부속 기관 또는 점막이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "유효량" 또는 "치료적 유효량" 은 질환 또는 장애 중 하나 이상의 증상의 완화, 발병 지연 또는 예방에 효과적인, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 약물 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 조성물 (특히, 치료용 조성물) 을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법이며, 상기 조성물은 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 피부, 점막 또는 눈 각막의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한 현재 기재된 임의의 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 예방 방법이다. 특정한 구현예에 있어서, 피부, 점막 또는 눈 각막의 질환, 장애 또는 상태는 지방 이영양증, 켈로이드 흉터, 여드름, 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 주사비, 기미, 흑색종, 머커 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흉터 치료, 상처 치유, 탈모증, 백반증, 심마진 (두드러기), 구순 포진, 농가진, 습진, 발진 피부염, 어린선, 사마귀, 물집, 가려움증, 괴저, 타박상, 농포, 나병과 같은 박테리아 피부 감염, 낭종, 봉와직염, 농가진, 무좀 (간찰진) 및 스포로트리코증과 같은 진균 감염, 진균 손발톱 감염, 포진과 같은 바이러스 감염, 일광 화상, 이, 옴, 욕창 소독 및 욕창 치유, 포도막염, 각막 질환, 각막 피부염, 각막 포진, 원추 각막, 각막 이영양증, 인두염, 피부 및 점막 알레르기에서 선택된다.
명확성을 위해, 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물 또는 공정의 임의의 요소 또는 특징은 본원에 기재된 임의의 다른 방법 또는 조성물 또는 공정의 임의의 다른 요소 또는 특징과 조합될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 피부, 점막, 눈 각막, 피부 부속 기관의 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물을 제조하기 위한, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 목적은 지방 이영양증, 켈로이드 흉터, 여드름, 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 주사비, 기미, 흑색종, 머커 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흉터 치료, 상처 치유, 탈모증, 백반증, 심마진 (두드러기), 구순 포진, 농가진, 습진, 발진 피부염, 어린선, 사마귀, 물집, 가려움증, 괴저, 타박상, 농포, 나병과 같은 박테리아 피부 감염, 낭종, 봉와직염, 농가진, 무좀 (간찰진) 및 스포로트리코증과 같은 진균 감염, 진균 손발톱 감염, 포진과 같은 바이러스 감염, 일광 화상, 이, 옴, 욕창 소독 및 욕창 치유, 질염, 방광암과 같은 암, 자궁 내막증, 포도막염, 각막 질환, 각막 피부염, 각막 포진, 원추 각막, 각막 이영양증, 인두염, 피부 및 점막 알레르기로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 또는 본 발명의 조성물 (특히, 치료용 조성물) 이다.
키트
본 발명은 또한 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:
- 본 발명에 따른 조성물,
- 세정 조성물, 및
- 임의로 취급 설명서.
바람직한 구현예에 있어서, 키트에서의 본 발명에 따른 조성물은 국소 조성물이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 키트에서의 본 발명에 따른 조성물은 화장용 또는 일광 차단용 조성물, 바람직하게는 일광 차단용 조성물이다.
"세정 조성물" 은 대상의 피부, 피부 부속 기관 또는 점막과 같은 조직에 이전에 적용된, 본 발명에 따른 조성물의 일부 또는 전부를 제거할 수 있는 조성물을 지칭한다. 보다 상세하게는, 세정 조성물은 접착성 화합물의 제거를 가능하게 한다.
세정 조성물은 하나 이상의 "세척제" 및, 임의로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. "세척제" 는 조직에 접착된 접착성 화합물과 상기 조직 사이의 결합을 파괴할 수 있는 화학적 또는 생물학적 작용제를 지칭한다. 세척제는 단백질, 펩티드 (예를 들어, 글루타티온), 아미노산, 효소 (예를 들어, 카텝신 B), 티올 (예를 들어, 2-메르캅토에탄올, N-아세틸 시스테인), 디티올 (예를 들어, 디티오트레이톨), pH 조정제, 산, 염기, 용매, 식염수 용액 (예를 들어, 염화 나트륨 용액) 또는 이의 조합일 수 있다. 상기 세척제는 조직에 접착된 접착성 화합물과 상기 조직 사이의 결합의 성질에 따라 당업자에 의해 신중하게 선택될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 상기 세정 조성물은 분말, 샴푸, 비누, 로션, 용액, 고체, 스크러빙, 스크래퍼, 무스, 포움, 신데트, 젤, 샤워 젤, 스프레이, 미스트, 왁스, 스트립, 효소 조성물, 세제 조성물, 또는 직포 또는 부직포이다.
다른 적용 - 광보호 및 광 불안정성
본 발명의 또다른 목적은 약학적 활성 성분 또는 화장품의 광분해 및/또는 광 불안정성을 감소시키기 위한, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화합물의 용도이다.
용어 "광분해" 는 광, 특히 UV-광에 의해 유도된 부분적인 또는 전체적인 분해를 지칭한다.
용어 "광 불안정성" 은 광, 특히 UV-광에 의해 유도된 불안정성을 지칭한다.
"약학적 활성 성분" 은 비제한적으로 물리적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 약학적 활성 성분은 치료 (예를 들어, 치료제, 백신 항원 또는 항원성 물질), 예방 (예를 들어, 예방제, 백신), 진단 (예를 들어, 진단제), 질환 또는 질병의 처치 또는 완화에 사용될 수 있는 물질이다. 활성제는 또한 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질, 또는 소정의 생리학적 환경에 배치된 후에 생물학적으로 활성이 되거나 더 활성이 되는 프로드러그일 수 있다.
"화장품" 은 일광 차단제, 염료, 향료, 탈취제, 미생물군 조절제, 피부 개질제 및 피부 지질 조절제와 같은, 화장품 용도, 방법 및 공정에서 사용되는 물질이다.
특정한 구현예에 있어서, 약학적 활성 성분 또는 화장품의 광분해 및/또는 광 불안정성을 감소시키기 위해 사용되는 하나 이상의 화합물은 미셀 또는 리포솜의 형태이다. 상기 약학적 활성 성분 또는 화장품은 특히 미셀 또는 리포솜의 형태로 본 발명의 하나 이상의 화합물 내에 캡슐화될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 지지체 및 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 물질이며, 상기 화합물은 상기 지지체에 접착된다.
지지체는 임의의 유기 및/또는 무기 물질로 제조될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 지지체는 천연 또는 합성 중합체 지지체, 천연 또는 합성 섬유 지지체, 석재, 금속, 플라스틱, 고무 또는 유리 지지체이다.
본 발명은 또한 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기의 실시예에서 더욱 상세하게 설명될 것이다.
실시예
실시예 1. 화학식 (I) 의 화합물의 제조
화합물 #1. 2,2'-[6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스[5-[(3-프로필-1H-피롤-2,5-디온)옥시]페놀]
Figure pct00018
아세토니트릴 (10 mL) 중의 2,4-비스[2,4-디히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진 (200 mg, 0.49 mmol) 및 탄산 세슘 (163 mg, 0.5 mmol) 의 현탁액에 1-(3-브로모프로필)-1H-피롤-2,5-디온 (128 mg, 0.58 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DIPE 로 분쇄하여 원하는 생성물을 백색 고체 (250 mg) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.02 (4H, t), 3.80 (4H, t, J = 2.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (4H, t, J = 7.0 Hz), 6.58 (2H, dd, J = 1.6 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.15 (2H, ddd, J = 8.8, 1.4, 0.4 Hz), 7.45 (4H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 -7.88 (4H).
화합물 #2. 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르
Figure pct00019
30 mL 의 디클로로메탄 중의 156 mg (0.5 mmol) 의 2-(4-디에틸아미노-2-히드록시벤조일)벤조산, 78 mg (0.5 mmol) 의 EDCI, 100 mg (0.5 mmol) 의 6-말레이미도-1-헥산올 및 10 mg 의 DMAP 의 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1 N HCl, 수성 NaHCO3 및 다시 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 짧은 실리카 컬럼 (용매 EtOAc) 을 통해 여과하고, 75 mg 의 원하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.29-1.44 (4H), 1.64 (2H, tt, J = 7.6, 7.1 Hz), 1.73 (2H, tt, J = 7.4, 7.1 Hz), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.39 (1H, dd), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.8, 7.7, 1.3 Hz), 7.58-7.71 (3H), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 0.4 Hz).
화합물 #3. 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 2-(2-피리디닐디술파닐)에탄올 에스테르
Figure pct00020
6-말레이미도-1-헥산올을 2-(2-피리디닐디술파닐)에탄올로 대체해서 화합물 #2 와 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 #3 을 제조하였다. 54 mg 의 원하는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.45 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz), 7.16-7.25 (2H, dl), 7.36 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 0.5 Hz), 7.58-7.71 (4H), 7.79-7.88 (2H), 8.43 (1H, ddd, J = 5.4, 1.9, 0.5 Hz).
화합물 #4. 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[5-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)펜틸]아미드
Figure pct00021
6-말레이미도-1-헥산올을 1-(5-아미노펜틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온으로 대체해서 화합물 #2 와 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 #4 를 제조하였다. 210 mg 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (2H, tt, J = 7.4, 7.1 Hz), 1.61-1.77 (4H), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.58-7.71 (4H), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 0.4 Hz).
화합물 #5. 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)부탄]아미드
Figure pct00022
6-말레이미도-1-헥산올을 4-(1,3-디옥솔란-2-일)부탄-1-아민으로 대체해서 화합물 #2 와 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 #5 를 제조하였다. 165 mg 의 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.62 (6H, dt, J = 7.4, 7.3 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.77-3.92 (4H), 3.84 (ddd, J = 10.4, 9.2, 5.7 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.55-7.67 (4H), 7.82 (1H, dl, J = 7.9 Hz).
화합물 #6. 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 비오틴-PEG2-아미드
Figure pct00023
6-말레이미도-1-헥산올을 비오틴-PEG2-아민으로 대체해서 화합물 #2 와 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 #6 을 제조하였다. 257 mg 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.05-1.24 (8H), 1.41-1.62 (3H), 1.54 (1H, tt, J = 7.7, 7.4 Hz), 2.13-2.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.05-3.19 (2H, dd), 3.37-3.42 (4H, q), 3.43-3.51 (6H), 3.53-3.60 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.62-3.67 (4H, t, J = 4.2 Hz), 3.74 (1H, dt, J = 5.8, 4.5 Hz), 3.94-4.06 (2H, dl, J = 8.1, 5.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.55-7.67 (4H, dl, J = 7.8), 7.82 (1H, dl, J = 7.9 Hz).
화합물 #7. N-[4-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)부틸]살리실아미드
Figure pct00024
살리실로일 클로라이드 (156 mg, 1 mmol) 를 THF (10 mL) 에 용해시키고, 1-(4-아미노부틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온 (168 mg, 1 mmol) 을 생성된 용액에 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (279 μL, 2 mmol) 을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보여준다. 이어서, 반응물을 40 mL 의 10 % 염산 용액으로 급냉시켰다. 용액을 디클로로메탄 (2 × 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액 (2 × 20 mL) 으로 세정하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/MeOH 에서 MeOH 로의 단계 구배) 로 정제하여 236 mg 의 생성물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.58 (2H, tt, J = 7.9, 7.2 Hz), 1.70 (2H, tt, J = 7.9, 7.6 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 8.1, 7.4, 1.3 Hz), 7.40-7.49 (4H).
화합물 #8. 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르
Figure pct00025
30 mL 의 디클로로메탄 중의 125 mg (0.5 mmol) 의 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 78 mg (0.5 mmol) 의 EDCI, 100 mg (0.5 mmol) 의 6-말레이미도-1-헥산올 및 10 mg 의 DMAP 의 용액을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 묽은 HCl, 수성 NaHCO3 및 다시 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 짧은 실리카 컬럼 (용매 EtOAc) 을 통해 여과하고, 175 mg 의 원하는 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.29-1.44 (4H, tt, J = 7.1, 7.0 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 7.6, 7.1 Hz), 1.73 (2H, tt, J = 7.4, 7.1 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.45 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.51-7.60 (4H), 7.70-7.79 (6H).
화합물 #9. 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 폴레이트-PEG-1k 에스테르
Figure pct00026
6-말레이미도-1-헥산올을 폴레이트-PEG-OH 1kDA (나노소프트 중합체) 로 대체하고, 용매로서 DMF 를 사용해서 화합물 #8 과 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 #9 를 제조하였다. 반응의 종료시, DMF 를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/아세톤의 혼합물에 침전시키고, 아세톤으로 여러번 세정하고, 진공하에서 건조시켰다.
화합물 #10. 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 1,3-비스(비닐술포닐)-1-프로판올 에스테르
Figure pct00027
6-말레이미도-1-헥산올을 1,3-비스(비닐술포닐)-1-프로판올로 대체해서 화합물 #8 과 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 #10 을 제조하였다. 71 mg 의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.17-2.29 (2H, dt, J = 7.5, 7.0 Hz), 3.61-3.69 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.11 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.92-7.01 (2H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 7.14-7.37 (3H, dd, J = 16.9, 1.8 Hz), 7.51-7.80 (11H).
화합물 #11. 2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드
Figure pct00028
THF (15 mL) 중의 O-(2-아미노에틸)-O'-[2-(비오티닐아미노)에틸]옥타에틸렌 글리콜 (285 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (279 μL, 2 mmol) 의 용액에 2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-술포닐클로라이드 하이드로클로라이드 (164 mg, 0.5 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반한 후, 40 mL 의 10 % 염산 용액으로 급냉시켰다. 용액을 디클로로메탄 (2 × 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액 (2 × 20 mL) 으로 세정하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 디클로로메탄/MeOH 에서 MeOH 로의 단계 구배) 로 정제하여 326 mg 의 생성물을 수득하였다.
HRMS (M+H)+ = 939
화합물 #12. 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드
Figure pct00029
2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-술포닐클로라이드 하이드로클로라이드를 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-술포닐 클로라이드로 대체해서 화합물 #11 과 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 #12 를 제조하였다. 76 mg 의 원하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
MRMS (M+H)+ = 973
화합물 #13. [N-(2-시아노-3,3-디페닐프로페노일)-피페리딘-4-일술포닐]아세트산
Figure pct00030
30 mL 의 디클로로메탄 중의 125 mg (0.5 mmol) 의 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 78 mg (0.5 mmol) 의 EDCI, 110 mg (0.5 mmol) 의 메틸-(피페리딘-4-일술포닐) 아세테이트 및 10 mg 의 DMAP 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 묽은 HCl, 수성 NaHCO3 및 다시 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 짧은 실리카 컬럼 (용매 DCM/MeOH) 을 통해 여과하여, 203 mg 의 원하는 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다. 이것을 이후에 5 mL 의 THF 에 현탁시키고, 1 mL 의 1 N NaOH 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 0.5 N HCl 로 산성화시키고, 침전물을 여과하여 180 mg 의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.14 (2H, dl), 2.60 (2H, dl), 3.23-3.40 (4H, 3.31), 3.50 (1H, tt, J = 10.3, 2.7 Hz), 4.36 (2H, s), 7.50-7.59 (4H), 7.68-7.76 (6H).
화합물 #14. N-[(2-히드록시벤조일)-피페리딘-4-일술포닐] 아세트산
Figure pct00031
10 mL 의 디클로로메탄 중의 70 mg (0.5 mmol) 의 2-히드록시벤조산, 78 mg (0.5 mmol) 의 EDCI, 110 mg (0.5 mmol) 의 메틸-(피페리딘-4-일술포닐) 아세테이트 및 3 mg 의 DMAP 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 묽은 HCl, 수성 NaHCO3 및 다시 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 짧은 실리카 컬럼 (용매 DCM/MeOH) 을 통해 여과하여, 147 mg 의 원하는 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다. 이것을 이후에 5 mL 의 THF 에 현탁시키고, 1 mL 의 1 N NaOH 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 0.5 N HCl 로 산성화시키고, 침전물을 여과하여 89 mg 의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.15 (2H, dl), 2.59 (2H, dl), 3.27-3.42 (4H), 3.49 (1H, tt, J = 10.3, 2.7 Hz), 4.36 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 8.1, 7.4, 1.3 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.3, 7.4, 1.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz).
화합물 #15. (3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-5-(tert-부틸)-4-히드록시페닐)프로판산, N-[(4-피페리딘-4-일술포닐)아세트산]아미드
Figure pct00032
15 mL 의 디클로로메탄 중의 170 mg (0.5 mmol) 의 3-(3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-5-(tert-부틸)-4-히드록시페닐)프로판산, 78 mg (0.5 mmol) 의 EDCI, 110 mg (0.5 mmol) 의 메틸-(피페리딘-4-일술포닐) 아세테이트 및 5 mg 의 DMAP 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 묽은 HCl, 수성 NaHCO3 및 다시 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 짧은 실리카 컬럼 (용매 DCM/MeOH) 을 통해 여과하여, 98 mg 의 원하는 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다. 이것을 이후에 5 mL 의 THF 에 현탁시키고, 1 mL 의 1 N NaOH 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 0.5 N HCl 로 산성화시키고, 침전물을 여과하여 75 mg 의 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.26 (9H, s), 2.16 (2H, dl), 2.54-2.65 (4H), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.27-3.42 (4H), 3.49 (1H, tt, J = 10.3, 2.7 Hz), 4.36 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (2H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.9 Hz), 8.25 (2H, ddd, J = 8.0, 1.9, 0.5 Hz).
화합물 #16. 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에틸 에스테르
Figure pct00033
a) 3-(디에틸아미노)벤조[c][1]벤족세핀-6,11-디온
자기 교반기가 장착된 50 mL 복숭아형 플라스크에서, 20 ml 의 에틸 아세테이트 중의 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시-벤조일]벤조산 (4.90 g, 15.64 mmol) 의 현탁액에, 10 ml 의 에틸 아세테이트 중의 DCC (3.48 g, 16.89 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 30 ml 의 석유 에테르를 첨가하였다. 0.5 h 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, AcOEt/석유 에테르로 세정하여, 3.97 g 의 3-(디에틸아미노)벤조[c][1]벤족세핀-6,11-디온을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 = 86 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 296
b) 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]프로판아미드
자기 교반기가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (1.185 g, 11.27 mmol) 을 DCM (100 mL) 에 넣었다. +5 ℃ 에서, 3-(말레이미도)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (3.00 g, 11.27 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온 ("RT") 에서 4 h 동안 교반하였다. DCM 을 감압하에서 증발시켜, 4.25 g 의 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]프로판아미드를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 = 정량적). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS-ESI: [M+H]+ = 257
c) 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에틸 에스테르
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(디에틸아미노)벤조[c][1]벤족세핀-6,11-디온 (3.10 g, 10.50 mmol) 및 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]프로판아미드 (3.90 g, 10.50 mmol) 를 50 mL 의 디글라임에 넣었다. DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) (0.16 g; 1.05 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 RT 에서 4 일 동안 교반하였다. 디글라임을 감압하에서 증발시키고, 미정제 오일을 95/5 에서 50/50 으로의 시클로헥산-아세톤의 구배로 용리시키는 40 g SiO2 컬럼 상에서 직접 정제하여, 1.40 g 의 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일) 프로파노일아미노]에톡시]에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 = 24 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 552
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7 Hz), 3.10 (2H, t), 3.29-3.31 (2H, m), 3.37 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.41 (2H, sl), 3.58 (2H, t, J = 7 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.10 (1H, sl), 6.20 (1H, dd, J = 8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.0 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (2H, td), 8.0 (2H, d, J = 8 Hz), 12.54 (1H, sl).
에탄올/DMSO 9/1 중에서의 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트의 λmax UV 흡광도는 357 nm 에서 측정하였으며, 화합물 #16 의 λmax UV 흡광도는 357 nm 에서 측정하였다.
화합물 #17. 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시-벤조일]벤조산, 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸 에스테르
Figure pct00034
a) 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-아미노에탄올 (0.838 g, 13.72 mmol) 을 DCM (100 mL) 에 넣었다. +5 ℃ 에서, 3-(말레이미도)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (3.32 g, 12.47 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. DCM 을 감압하에서 증발시켜, 4.15 g 의 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS-ESI: [M+H]+ = 213
b) 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시-벤조일]벤조산, 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸 에스테르
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 3-(디에틸아미노)벤조[c][1]벤족세핀-6,11-디온 (3.68 g, 12.47 mmol) 및 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드 (4.08 g, 12.47 mmol) 를 50 mL 의 디글라임에 넣었다. DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) (0.16 g; 1.05 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 RT 에서 4 일 동안 교반하였다. 디글라임을 감압하에서 증발시키고, 미정제 오일을 95/5 에서 50/50 으로의 시클로헥산-아세톤의 구배로 용리시키는 40 g SiO2 컬럼 상에서 직접 정제하여, 1.40 g 의 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시-벤조일]벤조산, 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 = 22 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 508
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.10 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.24 (2H, dl), 3.37 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.09 (1H, s), 6.18 (1H, dd, J = 8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 6.97 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (2H, td), 8.04 (2H, d, J = 8 Hz), 12.51 (1H, sl).
에탄올/DMSO 9/1 중에서의 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트의 λmax UV 흡광도는 357 nm 에서 측정하였으며, 화합물 #17 의 λmax UV 흡광도는 357 nm 에서 측정하였다.
화합물 #18. 2-시아노-N-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸]-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드
Figure pct00035
a) 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-엔산
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 옥토크릴렌 (10.48 g, 28.99 mmol) 을 THF (75 mL) 에 용해시켰다. 이어서, 1 N 수산화 나트륨 용액 (31.89 mL, 31.89 mmol) 을 5 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 18 h 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl (31.89 mL, 31.89 mmol) 로 산성화시켰다. THF 를 감압하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 물 (400 mL) 과 헵탄 (150 mL) 의 혼합물과 함께 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 및 헵탄으로 다시 세정하여, 6.26 g 의 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-엔산을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 = 87 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 250
b) tert-부틸 N-[2-[(2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노일)아미노]에틸]카르바메이트
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-엔산 (2 g, 8.02 mmol) 을 DCM (50 mL) 및 DMF (촉매량) 에 넣었다. 5 ℃ 에서, 옥살릴 클로라이드 (1.36 mL, 16.05 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 산 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다.
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N-Boc-에틸렌디아민 (2.7 g, 16.85 mmol) 을 DCM (50 mL) 에 넣었다. 이어서, DCM (20 mL) 중의 이전의 산 클로라이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 × 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축 건조시켜, 3.19 g 의 tert-부틸 N-[2-[(2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노일)아미노]에틸]카르바메이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 = 정량적).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 292
c) N-(2-아미노에틸)-2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 N-[2-[(2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노일)아미노]에틸]카르바메이트 (3.14 g, 8.02 mmol) 를 DCM (50 mL) 에 넣었다. 5 ℃ 에서, TFA (40.5 mL, 529 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다 (기체 발생의 종료시까지). 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 25 mL 의 DCM 을 첨가하고, 생성된 용액을 0.5 N NaOH (8 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축 건조시켜, 2.4 g 의 N-(2-아미노에틸)-2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 = 91 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 292
d) 2-시아노-N-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸]-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N-(2-아미노에틸)-2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드 (2.33 g, 8.01 mmol) 를 60 mL 의 DCM 에 넣었다. 3-(말레이미도)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (2.774 g, 10.42 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 18 h 동안 교반하고, 용액을 물 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 패드 상에서 여과하고, DCM, AcOEt 및 아세톤으로 연속적으로 용리시켰다. 아세톤 층을 진공하에서 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이것을 아세토니트릴 / iPrOH : 1 / 4 의 혼합물로부터 결정화시켜 660 mg 의 원하는 화합물을 수득하였다. 여과액을 농축시킨 후, 아세토니트릴 / iPrOH : 1 / 4 로부터 두번째로 결정화시켜 322 mg 의 두번째 배치를 수득하였다. 2 개의 배치를 합하고, 20 mL 의 디이소프로필 에테르 중에서 1 h 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 945 mg 의 2-시아노-N-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸]-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 = 26 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 443
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.27 (2H, tl), 2.79 (2H, dl), 2.97 (2H, dl), 3.58 (2H, tl), 7.01 (2H, s), 7.16-7.5 (10H, m), 7.84 (1H, sl, NH), 8.54 (1H, sl, NH).
에탄올/DMSO 9/1 중에서의 옥토크릴렌의 λmax UV 흡광도는 305 nm 에서 측정하였으며, 화합물 #18 의 λmax UV 흡광도는 293 nm 에서 측정하였다.
화합물 #19. 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술포닐]에틸 에스테르
Figure pct00036
a) tert-부틸-N-[2-(2-히드록시에틸술파닐)에틸]카르바메이트
자기 교반기가 장착된 250 mL 복숭아형 플라스크에서, 20 mL 의 DCM 중의 Boc2O (2.12 g, 9.69 mmol) 의 용액에, 10 mL 의 DCM 중의 2-((2-아미노에틸)-티오)에탄올 (1.17 g, 9.69 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 2.21 g 의 tert-부틸-N-[2-(2-히드록시에틸술파닐)에틸]카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 = 정량적).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 122 (-Boc)
b) 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술파닐]에틸 에스테르
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-엔산 (2 g, 8.02 mmol) 을 DCM (100 mL) 및 DMF (촉매량) 에 넣었다. +5 ℃ 에서, 옥살릴 클로라이드 (1.36 mL, 16.05 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에서 증발시켜 산 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다.
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸-N-[2-(2-히드록시에틸술파닐)에틸]카르바메이트 (2.13 g, 9.63 mmol) 를 DCM (50 mL), 피리딘 (973 μL) 및 촉매량의 DMAP 에 넣었다. 이어서, DCM (20 mL) 중의 이전의 산 클로라이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 물 (3 × 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 3.49 g 의 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술파닐]에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 = 96 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 353 (-Boc)
c) 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술포닐]에틸 에스테르
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술파닐]에틸 에스테르 (3.49 g, 7.71 mmol) 를 100 ml 의 DCM 에 넣었다. m-CPBA (3.992 g, 23.13 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. DCM 용액을 NaHCO3 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 3.9 g 의 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술포닐]에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (수율 = 정량적).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 385 (-Boc)
d) 2-[2-(2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노일)옥시에틸술포닐]에틸암모늄, 2,2,2-트리플루오로아세테이트
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술포닐]에틸 에스테르 (3.55 g, 9.07 mmol) 를 DCM (100 mL) 에 넣었다. +5 ℃ 에서, TFA (6.94 mL, 90.69 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다 (기체 발생의 종료시까지). 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 2 × 25 ml 의 톨루엔을 첨가하고, 농축 건조시켜, 4.5 g 의 2-[2-(2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노일)옥시에틸술포닐]에틸암모늄, 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 = 99 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 385
e) 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술포닐]에틸 에스테르
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-[2-(2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노일)옥시에틸술포닐]에틸암모늄, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4.5 g, 9.03 mmol) 를 50 mL 의 DCM 에 넣었다. 3-(말레이미도)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (2.884 g, 10.83 mmol), 이어서 DIPEA (15.72 mL, 9.03 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. 용액을 물 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일 (5.8 g) 을 수득하였다. 미정제 오일을 DCM 100 % 에서 AcOEt 100 % 로의 구배로 용리시키는 고체 로딩 80 g, SiO2 컬럼 상에서 정제하여, 2 g 의 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술포닐]에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 = 41 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 536
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.32 (2H, t), 3.21 (2H, t), 3.39 (4H, m), 3.59 (2H, t), 4.42 (2H, t), 6.99 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.38-7.52 (8H, m), 8.23 (1H, sl, NH).
에탄올/DMSO 9/1 중에서의 옥토크릴렌의 λmax UV 흡광도는 305 nm 에서 측정하였으며, 화합물 #19 의 λmax UV 흡광도는 308 nm 에서 측정하였다.
화합물 #20. 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]프로판아미드
Figure pct00037
a) tert-부틸 N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]카르바메이트의 합성
자기 교반기, 냉각기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N-Boc-에틸렌디아민 (2.24 g, 14.01 mmol) 및 TEA (2.7 mL, 20.01 mmol) 를 THF (60 mL) 에 넣었다. 용액을 +5 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 에캄슐 술포닐 클로라이드 (4 g, 6.67 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 물 (150 mL) 로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하여, 5.47 g 의 tert-부틸 N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]카르바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 = 97 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 747 (-Boc)
b) N-(2-아미노에틸)-1-[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-(2-아미노에틸술파모일메틸)-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄술폰아미드, 비스 트리플루오로아세트산 염
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 이전의 tert-부틸 카르바메이트 (5.46 g, 6.45 mmol) 를 DCM (20 mL) 에 첨가하였다. TFA (19.7 mL, 257.82 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켜 9.5 g 의 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOH (30 mL) 및 물 (10 mL) 로 희석시키고, 감압하에서 농축시켜, 5.67 g 의 원하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 = 100 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 647
c) 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]프로판아미드
자기 교반기가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 이전의 TFA 염 (3.5 g, 4 mmol) 및 3-(말레이미도)프로피온산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (2.13 g, 8 mmol) 를 THF (50 mL) 에 첨가하였다. 이어서, DIPEA (2.09 mL, 12 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL) 에 붓고, DCM 으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 황색 고체 (4.2 g) 를 수득하였다. 고체를 DCM 100 % 에서 DCM / MeOH 9/1 로의 구배로 용리시키는 40 g SiO2 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1.26 g 의 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]프로판아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 = 33 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 949.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.76 (s, 6H), 1.08 (s, 6H), 1.59 (dd, 4H), 2.24 (sl, 2H), 2.34 (t, 4H), 3.03-3.13 (m, 12H), 3.41 (d, 2H), 3.61 (t, 4H), 7.01 (s, 4H), 7.14 (sl, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.64 (s, 4H), 8.07 (s, 2H).
에탄올/H2O/DMSO 5/3/2 중에서의 에캄슐의 λmax UV 흡광도는 341 nm 에서 측정하였으며, 화합물 #20 의 λmax UV 흡광도는 344 nm 에서 측정하였다.
화합물 #21. 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로폭시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]프로필]프로판아미드
Figure pct00038
a) N-[3-[3-히드록시-4-[4-[2-히드록시-4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]페녹시]프로필]tert-부톡시 카르바메이트
자기 교반기가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, ES 2 730 924 에 따라서 제조한 4-[4-(2,4-디히드록시페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]벤젠-1,3-디올 (300 mg, 0.74 mmol) 및 탄산 칼륨 (206 mg, 1,49 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 에 넣었다. 3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드 (370 mg, 1,56 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 또다른 3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드 (176 mg, 0.74 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 9 h 동안 교반하였다. 냉각 후, 물 (20 mL) 을 교반하에서 첨가하였다; 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 454 mg 의 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 3 ml 의 고온 DMF 에 용해시키고, 3 ml 의 ACN 을 첨가하였다. 냉각 및 30 min 동안 교반 후, 고체를 여과하고, ACN 으로 세정하여 340 mg 의 원하는 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 = 64 %).
b) 5-(3-아미노프로폭시)-2-[4-[4-(3-아미노프로폭시)-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]페놀, 비스 하이드로클로라이드
자기 교반기가 장착된 15 mL 반응기에서, N-[3-[3-히드록시-4-[4-[2-히드록시-4-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]페녹시]프로필]카르바메이트 (273 mg, 0.38 mmol) 를 디옥산 (5 mL) 에 넣었다. 6 N HCl (317 μL, 1.90 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 1 h 동안, 이어서 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 200 mg 의 5-(3-아미노프로폭시)-2-[4-[4-(3-아미노프로폭시)-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]페놀을 회백색 고체로서 수득하였다 (수율 = 정량적).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 518
c) 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로폭시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]프로필]프로판아미드
자기 교반기가 장착된 15 mL 반응기에서, 5-(3-아미노프로폭시)-2-[4-[4-(3-아미노프로폭시)-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]페놀 (197 mg, 0.38 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (133 μL, 0.76 mmol) 을 디옥산 (3 mL) 에 넣었다. (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노에이트 (233 mg, 0.88 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 에 붓고, 고체를 여과하고, 물로 세정하여 200 mg 의 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 AcOH (1 mL) 중에서 결정화시키고, 여과하고, AcOH 및 ACN 으로 연속적으로 세정하여, 100 mg 의 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로폭시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]프로필]프로판아미드를 갈색 고체로서 수득하였다 (수율 = 32 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ = 820.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.91 (4H, sl), 2.34 (4H, sl), 3.18 (4H, sl), 3.62 (4H, sl), 3.90 (3H, s), 4.04 (4H, sl), 6.52 (2H, d), 6.65 (2H, sl), 7.01 (4H,s), 7.21 (2H, sl), 8.08 (2H, d), 8.34 (4H, sl), 13.19 (2H, sl).
에탄올/벤질 알코올/DMSO/페녹시에탄올 63/18/10/9 중에서의 베모트리지놀의 λmax UV 흡광도는 342 nm 에서 측정하였으며, 화합물 #21 의 λmax UV 흡광도는 342 nm 에서 측정하였다.
화합물 #22. 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]프로판아미드
Figure pct00039
a) tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-에톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트
자기 교반기가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 4-[4-(2,4-디히드록시페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]벤젠-1,3-디올 (590 mg, 1,46 mmol) 및 K2CO3 (404 mg, 2.93 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에 넣었다. Tert-부틸 (2-(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (998 mg, 2.93 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 유기 층을 AcOEt 로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 DCM 100 % 에서 DCM / MeOH (93/7) 로 용리시키는 SiO2 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 1.58 g 의 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 = 정량적).
b) 5-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]페놀; 비스 하이드로클로라이드
자기 교반기가 장착된 100 mL 둥근 플라스크에서, tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-에톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트 (1.40 g, 1.46 mmol) 를 디옥산 (5 mL) 에 넣었다. 6 N HCl (1.22 mL, 7.31 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1 h 동안, 이어서 RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH 에 용해시키고, Na2SO4, 벤토나이트 및 챠콜로 분쇄하였다. 30 min 동안 교반한 후, 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 0.80 g 의 5-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]페놀, 비스 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 = 72 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ : 754
c) 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]프로판아미드
자기 교반기가 장착된 15 mL 반응기에서, 이전의 화합물 (0.80 g, 1.06 mmol) 및 DIPEA (0.37 mL, 2.12 mmol) 를 디옥산 (6 mL) 에 넣었다. (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노에이트 (0.65 g, 2.43 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 3 h 동안 교반하였다. 용액을 물 (100 mL) 에 붓고, AcOEt 로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 헵탄 100 % 에서 아세톤 100 % 로의 구배로 용리시키는 SiO2 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 0.28 g 의 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]프로판아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (수율 = 25 %).
LCMS-ESI: [M+H]+ : 1056.4
실시예 2. 화학식 (I) 의 화합물의 생체 접착성 시험
단백질 결합을 위해, 및 시스테인의 술프히드릴-반응성 화학적 기의 특이적 결합을 위해, 화합물의 생체 접착을 용액 중에서 수행하였다. 화합물을 시스테인의 동몰 용액 (2 개의 말레이미드를 포함하는 화합물에 대한 시스테인의 2 몰 당량 용액) 또는 과량의 시스테인 용액 (몰 화합물 농도의 5 또는 10 배) 과 혼합하고, 에탄올-1X PBS, pH 6.8 용액 중에서 1 내지 2 분 인큐베이션하였다.
화합물 및 시스테인에 결합된 화합물을 LC-MSD (Uptisphere strategy C18 또는 SunFire C18 컬럼이 장착된 Agilent 1260 Infinity II) 로 확인하였으며, Agilent Infinity II Prime UHPLC UV 검출기 시스템을 사용하는 HPLC 로 분석하였다. Agilent Poroshell 120 EC-C18 컬럼 (3 × 100 mm, 2.7 μM) 에서 물 및 아세토니트릴의 구배 상을 사용하여 분리를 수행하였다.
동몰 시스테인 용액 (2 개의 말레이미드를 포함하는 화합물에 대한 시스테인의 2 몰 당량 용액) 으로 수득한 화합물 #16 내지 #20 의 생체 접착 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
표 1. 동몰 시스테인 : 화합물 용액 중에서 HPLC 로 분석한 유리 및 시스테인-결합된 화합물의 백분율.
Figure pct00040
표 1 의 결과는 시스테인의 동몰 용액 (화합물 #20 에 대한 시스테인의 2 몰 당량 용액) 의 존재하에서, 본 발명의 화합물의 71 % 내지 85 % 가 시스테인에 결합된다는 것을 보여준다. 이들 결과는 본 발명의 화합물에 의해서 효율적인 생체 접착이 수득되었다는 것을 입증한다.
용액 중에서 과량의 시스테인으로 수득한 화합물 #16, #18 및 #20 의 생체 접착 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.
표 2. 과량의 시스테인을 사용하여 HPLC 로 분석한 유리 및 시스테인-결합된 화합물의 백분율.
Figure pct00041
표 2 의 결과는 과량의 시스테인의 존재하에서, 본 발명의 화합물의 92 % 내지 100 % 가 시스테인에 결합된다는 것을 보여준다. 이들 결과는 또한 본 발명의 화합물에 의해서 효율적인 생체 접착이 수득되었다는 것을 입증한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
    A[B-(C)v]w (I)
    [식 중:
    A 는 광보호성 부분이고,
    B 는 링커이고,
    C 는 관능기이고,
    v 는 1 내지 2000 의 정수이고,
    w 는 1 내지 6 의 정수이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 광보호성 부분 A 가 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 비스디술리졸 이나트륨, 메라디메이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산, 비소크트리졸, 옥시벤존, 술리소벤존, 이스코트리지놀, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 옥틸트리아존, 파디메이트 O, 호모살레이트, 아밀록세이트, 옥토크릴렌, PEG-25 PABA, 엔술리졸, 트롤아민 살리실레이트, 시녹세이트, 벤조페논-9, 디옥시벤존, 아보벤존, 엔자카멘, 디에틸헥실 나프탈레이트, 디에틸헥실 시린길리덴, 테트라메틸히드록시 피페리디놀, 나트륨 벤조트리아졸릴 부틸페놀 술포네이트, 벤조트리아졸 도데실 p-크레졸 술포네이트, 폴리에스테르-8, 아크릴레이트 공중합체, 부틸옥틸 살리실레이트, 비스(시아노 부틸아세테이트) 안트라센디일리덴, 디메틸카프르아미드 또는 에틸헥실 메톡시크릴렌, 바람직하게는 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산, 술리소벤존, 옥티살레이트, 옥토크릴렌, 엔술리졸, 아보벤존, 폴리에스테르-8, 비스디술리졸 이나트륨, 메라디메이트, 옥시벤존-3, 이스코트리지놀, 옥타노에이트, 옥틸트리아존, 파디메이트 O, 시녹세이트, 벤조페논-9 또는 디옥시벤존, 보다 바람직하게는 베모트리지놀, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 테레프탈릴리덴 디캄포르 술폰산 또는 옥토크릴렌으로부터 유도되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 링커 B 가 선형 중합체, 분지형 중합체, 초분지형 중합체, 덴드리머, 또는 이의 잔류물인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 B 가 하나 이상의 -S(O)2- 기를 추가로 포함하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 B 가 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
    -[Y-(CH2)q-(O-CH2-CH2)p-Z-(CH2)s]k- (II)
    [식 중:
    - Y 는 -O-, -NH- 및 -C(O)- 에서 선택되고;
    q 는 0 내지 35, 바람직하게는 0 내지 12, 보다 바람직하게는 0 내지 6 의 정수이고;
    단, Y 가 -O- 이면, q 는 0 과 다르고;
    p 는 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고;
    p+q 는 0 과 다르고; 또는
    - Y-(CH2)q 는 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    p 는 0 이고;
    - Z 는 단일 결합, -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택되고;
    - s 는 0 내지 6 의 정수이고;
    - k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2 의 정수이다].
  6. 제 5 항에 있어서, Z 가 -NH-, -O-, -NH-C(O)-, -S- 및 -S(O)2- 에서 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 관능기 C 가 알데히드, 아세탈, 티오세탈, 티올, 말레이미드, 미카엘 수용체, 비닐술폰, 디술파닐피리딘, 술포닐아지리딘, 에폭시드, 할로아세틸, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시술포숙신이미드 에스테르, 히드록시, 아미노, 암모늄, 구아니디늄, 이미도카보네이트, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 무수물, 술폰산, 폴산, 비오틴, 스트렙트아비딘, 아비딘, 항체, 및 단일 사슬 항체 또는 이의 단편, 및 이의 유도체, 바람직하게는 티올, 아세탈, 말레이미드, 비닐술폰, 디술파닐피리딘, 구아니디늄, 폴산, 비오틴, 및 이의 유도체에서 선택되고, 보다 바람직하게는 C 가 말레이미드 또는 이의 유도체인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 B-(C)v 가 하기 화학식 중 하나로 표시되는 화합물인 화합물:
    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045

    [식 중,
    n 은 독립적으로 0 내지 250, 바람직하게는 0 내지 50, 보다 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이고,
    t 는 독립적으로 0 내지 30, 바람직하게는 0 내지 12 의 정수이다].
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    - 2,2'-[6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디일]비스[5-[(3-프로필-1H-피롤-2,5-디온)옥시]페놀];
    - 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르;
    - 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 2-(2-피리디닐디술파닐)에탄올 에스테르;
    - 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[5-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)펜틸]아미드;
    - 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, N-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)부탄] 아미드;
    - 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 비오틴-PEG2-아미드;
    - N-[4-(-2,5-디히드로-1H-피롤-2,5-디온)부틸]살리실아미드;
    - 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 6-말레이미도-1-헥산올 에스테르;
    - 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 폴레이트-PEG-1k 에스테르;
    - 2-시아노-3,3-디페닐프로펜산, 1,3-비스(비닐술포닐)-1-프로판올 에스테르;
    - 2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드;
    - 2-히드록시-4-메톡시벤조페논-5-(비오틴-PEG8-N-에틸)술폰아미드;
    - [N-(2-시아노-3,3-디페닐프로페노일)-피페리딘-4-일술포닐]아세트산;
    - N-[(2-히드록시벤조일)-피페리딘-4-일술포닐]아세트산;
    - (3-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-5-(tert-부틸)-4-히드록시페닐)프로판산, N-[(4-피페리딘-4-일술포닐)아세트산]아미드;
    - 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]-벤조산, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에틸 에스테르;
    - 2-[4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤조일]벤조산, 2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸 에스테르;
    - 2-시아노-N-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸]-3,3-디페닐-프로프-2-엔아미드;
    - 2-시아노-3,3-디페닐-프로프-2-에노에이트, 2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술포닐]에틸 에스테르;
    - 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[[(3Z)-3-[[4-[(Z)-[4-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에틸술파모일메틸]-7,7-디메틸-3-옥소-노르보르난-2-일리덴]메틸]페닐]메틸렌]-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메틸술포닐아미노]에틸]프로펜아미드;
    - 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로폭시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]프로필]프로판아미드; 및
    - 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-히드록시페닐]-6-(4-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]-3-히드록시-페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]프로판아미드.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 조성물이 일광 차단용 조성물 또는 화장용 조성물인 조성물.
  12. 주름 및/또는 잔주름 형성, 피부 처짐, 탄력 상실, 광채 및/또는 안색의 균일성 상실과 같은 피부 노화의 징후를 방지 및/또는 감소시키기 위한, 및/또는 피부 장벽을 강화하기 위한, 제 10 항에 따른 조성물의 화장적 용도.
  13. 다음을 포함하는 키트:
    - 제 10 항에 따른 조성물,
    - 세정 조성물, 바람직하게는 분말, 샴푸, 비누, 로션, 용액, 고체, 스크러빙, 무스, 포움, 신데트, 젤, 샤워 젤, 스프레이, 미스트, 왁스, 스트립, 또는 직포 또는 부직포, 및
    - 임의로 취급 설명서.
  14. 제 10 항에 있어서, 상기 조성물이 약학적 또는 수의학적 조성물인 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물로서, 바람직하게는 상기 피부, 점막, 눈 각막 또는 피부 부속 기관의 질환 또는 상태는 지방 이영양증, 켈로이드 흉터, 여드름, 건선, 아토피성 피부염, 광선 각화증, 주사비, 기미, 흑색종, 머커 세포 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흉터 치료, 상처 치유, 탈모증, 백반증, 심마진 (두드러기), 구순 포진, 농가진, 습진, 발진 피부염, 어린선, 사마귀, 물집, 가려움증, 괴저, 타박상, 농포, 나병과 같은 박테리아 피부 감염, 낭종, 봉와직염, 농가진, 무좀 (간찰진) 및 스포로트리코증과 같은 진균 감염, 진균 손발톱 감염, 포진과 같은 바이러스 감염, 일광 화상, 이, 옴, 욕창 소독 및 욕창 치유에서 선택되는 조성물.
  16. 상기 조성물이 국소 조성물이고, 바람직하게는 상기 조성물이 현탁액, 크림, 스프레이, 에어로졸, 버터, 스틱, 젤, 연고, 로션, 용액, 고체, 유화액, 마이크로-유화액, 오일, 동결 건조물, 밀크, 분말, 페이스트, 왁스, 무스, 패치, 필름, 미셀, 리포솜 또는 포움의 형태인, 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제 15 항에 따라서 사용하기 위한 조성물.
  17. 약학적 활성 성분 또는 화장품의 광분해 및/또는 광 불안정성을 감소시키기 위한, 하나 이상의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 지지체 및 하나 이상의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 바람직하게는 천연 또는 합성 중합체 지지체, 천연 또는 합성 섬유 지지체, 석재, 금속, 플라스틱, 고무 또는 유리 지지체인 상기 지지체에 접착되는 물질.
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