JP2004323525A - ２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸の新規ヘテロ環誘導体、および有効な光保護剤としての使用 - Google Patents

２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸の新規ヘテロ環誘導体、および有効な光保護剤としての使用 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸の新規ヘテロ環誘導体、それらの合成法およびそれらを含有する組成物に関する。
本発明の他の課題はまた、上記に定義された化粧品組成物の経口投与または前記皮膚への局所投与による皮膚を治療する化粧方法に関する。
【解決手段】本発明はまた、組成物または組成物の製造における2-オキサチアゾリジン-4-カルボン酸の少なくとも1種のヘテロ環誘導体の使用に関するものであり、前記誘導体または前記組成物が、有利には皮膚の有効な光保護を誘発するように日光を受ける皮膚を準備し、および/またはUV暴露中または暴露後の皮膚および他の表皮成長物を保護することを意図している。
【選択図】図１

Description

本発明は、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸の新規ヘテロ環誘導体、それらの合成法およびそれらを含有する組成物に関する。
本発明はまた、組成物または組成物の製造における2-オキサチアゾリジン-4-カルボン酸の少なくとも1種のヘテロ環誘導体の使用に関するものであり、前記誘導体または前記組成物が、有利には皮膚の有効な光保護を誘発するように日光を受ける皮膚を準備し、および/またはUV暴露中または暴露後の皮膚および他の表皮成長物を保護するように意図される。
本発明の他の課題はまた、上記に定義された化粧品組成物の経口投与または前記皮膚への局所投与による皮膚を治療する美容方法に関する。
日光の有害作用から皮膚を保護するために、2つの方法:
- 光子により供給されるエネルギーを吸収することにより(すなわち、標準的UVA活性および/またはUVB活性な有機および/または無機日焼け止めである);
- 物理的日焼け止め剤、例えば二酸化チタンを用いて光を散乱することにより、
UV作用を防止する薬剤の局所皮膚適用により人工的光保護を提供することがよく知られている。「完全な日焼け止め」クリームは、一般にこのような製品プラス化学的遮光剤を含有する。
細胞酸化ストレス作用を軽減する上で価値があると思われるビタミンE、カロテノイド類またはグルタチオンなどの抗酸化剤もまた提供できる。これらの薬剤は、UV照射により誘導される損傷に対して皮膚細胞の自然防御システムを刺激することにより有効な光保護を誘導する。
2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸の使用は、特に種々のタイプのストレスに対する身体を保護する目的で既に多数の研究および特許の課題であった。このように、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸およびそのエステル類は、ヒト身体のある一定の細胞内でのグルタチオン合成を刺激できることが文献米国特許第5 208 249号(Clintec)により知られている。全ての真核生物細胞内に見られるグルタチオンは、以下の3種のアミノ酸:グルタミン酸、システインおよびグリシンからなるトリペプチドである。グルタチオンは、フリーラジカルにより引き起こされるような種々のタイプの損傷に対する細胞保護に関与し(米国特許第5 208 249号)、内因性および外因性起源のフリーラジカルならびに毒性化合物に対する抗酸化防御系の中心的な役割を演じること(J. Med. Chem.、1999年、42巻、23号、4733〜4740頁)が特に知られている。
さらに、細胞上のフリーラジカルにより引き起こされる酸化的損傷を防ぐのに十分な量で細胞内グルタチオンレベルを維持するすることにより、哺乳動物における加齢化過程を遅らせるために、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸またはそのエステル類を含有する組成物を使用することは、文献EP 0 655 245(Free Radical Science)により知られた実践である。
それにもかかわらず、個人の皮膚の外観を維持、または改善するために酸化的および光酸化ストレスに対して皮膚および他の表皮成長物を保護する欲求により、皮膚および他の表皮成長物を保護するために効果的である新規薬品に関する間断のない探究が進められており、さらに前記試剤は、十分に代謝され、組成物、特に化粧用組成物に製剤化できる必要性が依然として残っている。
式(II)のヘテロ環誘導体を合成する方法は実際、先行技術(Bull. Chem. Soc. Jpn.、1964年、37(2)、242〜244頁)に報告されているが、この誘導体は、グルタチオンの分子内合成を刺激する薬品として記載されていない。
Figure 2004323525
 米国特許第5 208 249号(Clintec) EP 0 655 245 EP-A2-0 815 840 J. Med. Chem. 1999年、42巻、23号、4733〜4740頁 Bull. Chem. Soc. Jpn.、1964年、37(2)、242〜244頁 Kligman、A. M.ら、Journal of Cutaneous Aging and Cosmetic Dermatology、1巻、1号、5〜12頁(1988) 「Protective Groups in Organic Synthesis」、T. W. Greene、P. G. M. Wuts (Wiley Interscience) Peptide Chemistry-A Practical Textbook、Miklos Bodansky、1988年(Springer Verlag) FR-A-2 528 420 FR-A-2 639 347 EP 0 660 701 EP 0 392 883 EP-895 779 EP-524 109 WO 99/10318 WO 99/32077 WO 99/22707 WO 93/18743 EP-1 038 519 J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology 57 (2000) 102〜112頁 TOBIら「Glutathione modulates the level of free radicals produced in UVA irradiated cells」
本願特許出願人は、皮膚に日光を受ける備えをさせ、および/またはUV暴露中または暴露後の皮膚および他の表皮成長物を保護することを可能にするグルタチオンの分子内合成を刺激することにより、皮膚の有効な光保護を誘導できる薬品である2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸の新規ヘテロ環誘導体を、驚くべきことに、また予想外にも発見した。
本発明は、下記に定義される式(I)の2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸の新規ヘテロ環誘導体が、グルタチオンの分子内合成を刺激するための優れた薬品であるという本願特許出願人の観察に基づいている。
したがって、本発明の課題の1つは、下式(I):
Figure 2004323525
(式中:
- Xは、酸素原子またはNR"基を表し;
- R"は、1個から12個の炭素原子を含有する直鎖、環式または分枝鎖アルキル基を表し、1個から6個の炭素原子が有利であり、これらは、好ましくは少なくとも1つの-COOH基、-NH2基、-OH基および/または-SH基により場合によっては置換されており;
- Yは、(CH2)n基を表し;
- Zは、(CRR')基を表し;
- nは、0、1、2および3、好ましく0または1から選択される整数であり、nは0に等しいことが有利であり;
- RおよびR'は、同一であっても、または異なっていてもよく:
- 水素原子;
- -Si-(CH3)3基、-Si-(CH3)2-OH、Si-(CH3)2-OEt基、
-Si-(CH3)2-O-CH2-Ph基または-Si-(iPr)2-OEt基;
- ハロゲン;
- 上記に定義されたアルキル基;
- 場合によっては置換されているアリール基;
- 場合によっては置換されているアリールアルキル基を表し;
Xが、NR"基を表す場合、R"基およびR'基は一緒になって、それらをなす2個の原子により、4個、5個または6個の炭素原子、好ましくは4個の炭素原子を含有するヘテロ環を形成できることが解され;
- またはYおよびZの各々は、炭素原子を表し、また一緒になって5個、6個または7個の炭素原子、好ましくは6個の炭素原子を含有する芳香族ヘテロ環または環を形成し、前記環またはヘテロ環が場合によっては置換されている)に対応する2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸誘導体、その光学異性体および/または幾何異性体の単独またはあらゆる割合の混合物および生理的に許容できるこれらの塩類である。
したがって本発明はまた、式(I)の誘導体の光学異性体、および/または幾何異性体の単独またはあらゆる割合の混合物および生理的に許容できるこれらの塩に関する。
式(I)の誘導体の塩類としては、式(I)の誘導体と、特に塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸から選択される無機酸、または特にコハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸および酒石酸から選択される有機酸との添加により得られる塩が挙げられる。
本発明の目的に関して、用語の「アリール基」は、5員または6員芳香環あるいは5員または6員芳香族ヘテロ環であるものとして解される。本発明による特に好ましいアリール基は、フェニル基である。
本発明によれば、用語の「アリールアルキル基」とは、好ましくは6個から12個の炭素原子を含有するアルキルアリール基を意味し、ここでの用語、アリールの定義は、5員または6員芳香環あるいは5員または6員芳香族ヘテロ環であるものとして解される。好ましくは、本発明によれば、アリールアルキル基は、C7〜C10からなる。本発明による特に好ましいアリールアルキル基は、ベンジル基である。
用語の「置換アリール基」と「置換アリールアルキル基」とは、芳香族部分が、ヒドロキシル基(-OH)、シアノ基(-CN)、トリフルオロメチル基(-CF3)、メトキシ基(-OCH3)またはハロゲン原子から選択される少なくとも1つの基で置換されている基を意味する。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素から選択できる。
本発明による好ましい置換アリール基は、アルキル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で置換されたフェニル基である。
本発明による好ましい置換アリールアルキル基は、アルキル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基から選択される少なくとも1つの基で置換されたベンジル基である。
好ましくは、本発明によれば、アルキル基は、C1〜C4からなり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基およびt-ブチル基、特にメチル基またはエチル基から選択される。
本発明の1つの好ましい実施態様によれば、式(I)の誘導体は、少なくとも以下の条件の1つなどであり、好ましくは、これらの条件の全てが満足されている:
- Xは、酸素原子またはNR"基を表し;
- nは、0に等しく;
- Zは、(CRR')基を表し;
- RおよびR"は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子、上記に定義されたアルキル基またはシクロアルキル基を表し;
- R'は、水素原子、フェニル基、ベンジル基またはアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンのアミノ酸から好ましくは選択されるアミノ酸側鎖を表し;
R"およびRが一緒になって、それらをなす2個の原子により、プロリン側鎖を形成できることが解され;
- YおよびZの各々は、炭素原子を表し、また一緒になって6個の炭素原子を含有する、場合によっては置換されている芳香環を形成する。
本発明による好ましい化合物は、以下の化合物から選択される:
- テトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-エチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-プロピルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-イソ-プロピルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-プロピルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-[1-メチルプロピル]テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-イソブチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-フェニルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-ベンジルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-(メチルスルファニル)エチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-(エチルスルファニル)メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 7-メチルテトラヒドロテトラ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 7-エチルテトラヒドロテトラ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- テトラヒドロ-1H,5H-ピロロ[1,2a][1,3]チアゾロ[3,4d]ピラジン-3,5,10(10aH)トリオン;
- 3-(3,5,8-トリオキソヘキサヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-6-イル)プロピオン酸;
- 6-メルカプトメチルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 7-メチルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6,7-ジメチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-エチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-プロピル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-イソ-プロピル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-プロピル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-[1-メチルプロピル]-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-イソ-ブチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-フェニル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-ベンジル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-(メチルスルファニル)エチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-(エチルスルファニル)メチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 3-(3,5,8-トリオキソヘキサヒドロ-7-メチルチアゾロ[3,4-a]ピラジン-6-イル)プロピオン酸;
- 6-メルカプトメチル-7-メチルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 1H-[1,3]チアゾロ[4,3-c]オキサジン-3,5,8-[6H,8aH]トリオン;
- 1,10a-ジヒドロ-9-オキサ-2-チア-3a-アザベンゾ[f]アズレン-3,4,10-トリオン;
- 6-オクタノイル-1,10a-ジヒドロ-9-オキサ-2-チア-3a-アザベンゾ[f]-アズレン-3,4,10-トリオン;
- (6-カルボキシメチル-3,5,8-トリオキソテトラヒドロチアゾロ-[4,3-c][1,4]オキサジン-6-イル)酢酸、その光学異性体および/または幾何異性体の単独またはあらゆる割合の混合物および生理的に許容できるこれらの塩類。
本発明による特に好ましい化合物は、以下の化合物から選択される:
- 1H-[1,3]チアゾロ[4,3-c]オキサジン-3,5,8-[6H,8aH]トリオン;
- ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]チアゾロ[3,4-d]ピラジン-3,5,10-トリオン;
- 6-ベンジルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- テトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
- 6-フェニルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン、
その光学異性体および/または幾何異性体の単独またはあらゆる割合の混合物および生理的に許容できるこれらの塩類。
このように、本発明の他の課題は、組成物または組成物の製造における上記に定義された2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸の少なくとも1種のヘテロ環誘導体の使用に関するものであり、前記誘導体または前記組成物が、有利には皮膚の有効な光保護を誘発するように、日光を受ける皮膚を準備し、および/またはUV暴露中または暴露後の皮膚および他の表皮成長物を保護するように意図される。
用語の「他の表皮成長物」とは、例えば、毛髪および爪を意味する。
本発明の他の課題はまた、グルタチオンの分子内合成を刺激するための薬品として、および/または細胞上のフリーラジカルにより引き起こされた酸化的損傷を防ぐのに十分な量でグルタチオンの分子内レベルを維持するために、上記に定義された式(I)の少なくとも1つの化合物の化粧品としての使用に関する。
皮膚の加齢化は、内因性因子または外因性因子を含む2つの異なる、また独立した過程から生じる。内因性の加齢化すなわち時間生物学的加齢化は、「正常な」すなわち年齢に関連した生理的な加齢化に相当する。外因的加齢化は、一般に環境、より具体的には、日光、光またはその他の放射への暴露による光加齢によって引き起こされる加齢化に相当する(EP-A2-0 815 840、Kligman、A. M.ら、Journal of Cutaneous Aging and Cosmetic Dermatology、1巻、1号、5〜12頁(1988))。
皮膚への内因性因子または外因性因子の影響から生じる皮膚の加齢化は、一般にしわや小じわの出現、色素形成跡の出現を伴うしわの出現に発展する皮膚の黄色化、弾力性、しなやかさ、および張りの喪失をもたらすエラスチンおよびコラーゲン線維の組織の破壊、また毛細血管拡張の出現により表される。
グルタチオンの分子内合成を刺激することにより、および/またはグルタチオンの分子内レベルを維持することにより、本発明による式(I)の誘導体は、上記の内因性因子または外因性因子の皮膚への影響を防止し、または軽減することを可能にする。
有利な点として、このように本発明は、組成物または組成物の製造における上記に定義された式(I)の少なくとも1つの誘導体の使用に関するものであり、前記誘導体または前記組成物が、皮膚の内因性加齢化および/または外因性加齢化を防ぐことを意図している。
さらに、式(I)の誘導体の有利な点として、Xが上記に定義されたように酸素原子を表す誘導体は、皮膚の剥離を促進のために、および/または表皮再生を刺激するために優れた活性剤を構成し、また皮膚の内因性加齢化および/または外因性加齢化を防ぐことを、より効果的に可能にする。
本発明の他の課題は、組成物または組成物の製造において上記に定義された式(I)の少なくとも1つの誘導体の使用に関するものであり、前記誘導体または前記組成物が、皮膚の剥離を促進すること、および/または表皮再生を刺激することを意図し、また有利な点として皮膚の内因性加齢化および/または外因性加齢化を防ぐことを意図している。
本発明による式(I)の誘導体を製造する方法は、図1に示される一般合成スキームに従う(図1)。
出発物質は、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸およびアミノ酸、ヒドロキシ酸またはハロ酸であり、その酸性官能基は、保護されている(P*)。
出発のアミノ酸は、α、βまたはγ-アミノ酸である。
出発のヒドロキシ酸は、α-、β-またはγ-ヒドロキシ酸である。
出発のハロ酸は、α-、β-またはγ-ハロ酸である。
出発のアミノ酸、ヒドロキシ酸またはハロ酸は、当業者によく知られている、例えば、文献「Protective Groups in Organic Synthesis」、T. W. Greene、P. G. M. Wuts (Wiley Interscience)に記載されているもので、従来から有機合成で使用されている方法に従って保護形態で得られる。
遊離の、または保護形態であるアミノ酸、ヒドロキシ酸またはハロ酸は、供給会社から直接入手することもできる。
本発明による式(I)は、当業者によく知られている、例えば、文献「Peptide Chemistry-A Practical Textbook」、Miklos Bodansky、1988年(Springer Verlag)に記載されているもので、従来から使用されているペプチドカップリング法に従って得られる。
したがって、本発明の他の課題はまた、以下のステップ:
i) 塩基存在下、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸と、酸官能基が保護されているアミノ酸、ヒドロキシ酸またはハロ酸との間のカップリング反応;
ii) ステップi)後に得られた生成物の保護酸官能基と酸性剤との脱保護反応;
iii) ペプチドタイプの分子内環化反応
を含み、分子内環化がステップii)と同時に行われない場合、ステップiii)が実施されることが理解されていることを特徴とする、L-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸から上記に定義された式(I)の誘導体を製造する方法に関する。
本発明の1つの好ましい実施態様によれば、前記方法は、以下の条件の少なくとも1つ、好ましくは、これら条件の全てが満足されることである:
出発物質がハロ酸である場合、ステップi)は;
- 2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸を、好ましくは無水、好ましくはアセトニトリルまたはDMFである極性溶媒中に入れること;
- 少なくとも1種の有機または無機塩基、好ましくは炭酸カリウムの好ましくは0.1当量から2当量を加えること;
- その酸性官能基が保護されているハロ酸、好ましくはブロモ酸を、好ましくは1当量から3当量を加えることからなる。
出発物質が、アミノ酸またはヒドロキシ酸である場合、ステップi)は;
- 2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸を、好ましくは無水、好ましくはアセトニトリルである極性溶媒中に入れること;
- 少なくとも1種のカップリング剤の好ましくは1当量、および/またはカップリングの際の鏡像異性化を防止する添加物の好ましくは1当量を加えること;
- その酸性官能基が保護されているアミノ酸またはヒドロキシ酸の好ましくは1当量、および塩基、好ましくは第三級アミン、有利なものとしてトリエチルアミンの好ましくは1当量を加えることからなる。酸官能基が保護されているアミノ酸が塩酸塩形態である場合、2当量の塩基、好ましくはトリエチアミンが用いられる。
添加物は、出発のアミノ酸またはヒドロキシ酸が光学的に純粋である場合、結合中の鏡像異性化を防止するために使用される。
ステップii)は、
- ステップi)から得られた生成物の好ましくは1当量を、非プロトン性溶媒中に入れること;
- 酸性試薬、有利なものとしてトリフルオロ酢酸の好ましくは5当量を、有利にはシラン、好ましくはトリエチルシランまたはトリイソプロピルシランの好ましくは1当量の存在下で加えることからなる。
ステップii)後に得られた生成物は、ステップiii)に直接用いても、または当業者によく知られている方法に従って処理してもよい。
ステップii)後に得られた中間誘導体の性質に依って、前記処理は異なる:
a)化合物が親油性である場合、生成物を有機溶媒に溶解してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。引き続き水層を酸性にしてから有機溶媒に溶解する。
b)化合物が親水性である場合、無極性溶媒、例えばジエチルエーテル中で沈殿させる。他の方法によれば、親水性化合物を水に溶解してから有機溶媒で洗浄する。前記水層を凍結乾燥する。
ステップiii)は、
- ステップii)後に得られた生成物の好ましくは1モル当量を、極性の好ましくは無水溶媒、好ましくはアセトニトリル中に入れること;
- 少なくとも1種のカップリング剤の好ましくは1モル当量を、および/またはカップリング中に鏡像異性化を防止する添加物の好ましくは1モル当量を加えることからなる。場合によっては、有機塩基、有利なものとして第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの好ましくは1モル当量を加える。
ステップiii)後に得られた式(I)の誘導体は、2つのタイプであり得る。
a) プロトン性溶媒(水、メタノール)中で安定である誘導体の場合:
乾燥生成物を有機溶媒に溶解してから水洗する。
有機相の通常処理後、乾燥生成物を溶媒に溶解すると、残りのカップリング剤は不溶性で残り、これらをろ過により除く。
b) プロトン性溶媒(水、メタノール)中で不安定である誘導体の場合:
乾燥生成物をカラムクロマトグラフィーまたは無極性溶媒、例えばジエチルエーテルからの沈殿により精製する。
式(I)の生成物は、当業者らによく知られている方法、例えば逆相HPLCなどのHPLCにより光学的に純粋形態で単離できる。
本発明による好ましいカップリング剤は、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)およびEDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド、HCl)から選択される。
結合中、鏡像異性化を防止する本発明による好ましい添加物は、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)およびNHS(N-ヒドロキシスクシンイミド)から選択される。
本発明による好ましいその場(in situ)活性化剤は、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム)である。
ステップi)によれば、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸が、酸性官能基の保護されているヒドロキシ酸と反応する場合、DCCおよびNHSが用いられる。
本発明によれば、本発明によるステップi)に用いられる出発アミノ酸、ヒドロキシ酸またはハロ酸は、少なくとも1つの-COOH基、-NH2基、-OH基および/または-SH基で置換されたアルキル側鎖を含有し、前記基は、従来から有機合成で使用され、当業者らによく知られている方法、例えば、文献「Protective Groups in Organic Synthesis」、T. W. Greene、P. G. M. Wuts (Wiley Interscience)に記載されている方法に従って保護される。
有利なものとして、側鎖に存在する-COOH基は、t-ブチル基により保護され;側鎖に存在する-NH2基は、tBoc(t-ブチルオキシカルボニル)により保護され;側鎖に存在する-OH基または-SH基は、t-ブチル基またはtBoc基により保護される。これらの-COOH基、-NH2基、-OH基および/または-SH基は、ステップii)における酸性媒体中で脱保護される。
本発明による合成法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を用いて実施できる。出発の2-オキサチアゾリジン-4-カルボン酸は、ラセミ体またはL-体で商品として入手でき、またD体で合成的に得ることができる。
式(I)の誘導体が、ラセミ混合物の形態で得られる場合、この混合物の種々の成分ジアステレオ異性体は、当業者によく知られている方法に従って、例えば、分取HPLCにより分離できる。
本発明の他の課題は、生理的に許容できる媒体中、上記に定義された式(I)の少なくとも1つの誘導体を含有する組成物に関する。
本発明に従って用いることができる式(I)の誘導体(類)の量は、明らかに所望の効果に依存し、したがって広範囲に変えることができる。
大きさの程度を示すと、この化合物は、組成物の全量に比して0.0001%から10%を表す量、好ましくは組成物の全量に比して0.0005%から5%を表す量、より好ましくは組成物の全量に比して0.001%から1%を表す量で使用できる。
用語「生理的に許容できる媒体」とは、皮膚に適合性があり、その外皮(まつ毛、爪または毛髪)および/または粘膜とも適合できる媒体を意味する。
本発明による組成物は、皮膚に対する局所適用または経口投与に好適である。
本発明の組成物は、皮膚に対する局所適用または経口投与に好適である任意の考えられる提供形態であり得る。
本発明の組成物は、化粧用または皮膚科使用の目的であり得る。本発明の組成物は、化粧品としての使用に好ましい。本発明の組成物は、経口投与または皮膚に対する局所投与目的の化粧品組成物であることが非常に好ましい。
本発明の組成物は、それを用いて個人の皮膚の一般的外観を維持、もしくは改善することを意図するための化粧品組成物である。
経口投与としては、前記組成物は、任意の好適な形態、特に飲用可能な溶液、シロップ、錠剤、ゲル状カプセルまたはウエハースカプセルの形態であり得る。本発明の組成物は、ゲル状カプセルの形態をとるのが好ましい。
皮膚への局所適用を意図する場合、前記組成物は、化粧品に通常使用される任意の提供形態であり得、特に場合によっては、ゲル化水溶液、ローションタイプの分散液、場合によっては二相のローション、水相中脂肪相(O/W乳剤)またはその逆(W/O乳剤)を分散させることにより得られる乳剤、または三重乳剤(W/O/WまたはO/W/O乳剤)またはイオン性タイプおよび/または非イオン性タイプの小胞性分散液の形態であり得る。これらの組成物は、常法に従って調製される。水中油乳剤形態の組成物を、本発明に従って使用することが好ましい。
この組成物は、多かれ少なかれ流動性であってよく、白色または着色クリーム、軟膏、ミルク、ローション、漿液、ペーストまたはムースの外観を示すことができる。これは、場合によってはエアゾールの形態で適用できる。これはまた、固体形態、特にスティックの形態であり得る。これは、ケア製品として使用でき、および/または皮膚用メーキャップ製品として使用できる。
知られた様式で、本発明により使用される組成物はまた、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、抗酸化剤、溶媒、芳香剤、充填剤、UV遮光剤、顔料、臭気吸収剤および染料などの化粧品において一般的なある一定の補助剤を含有できる。これら種々の補助剤の量は、考慮中の本分野で従来から使用されている量であり、例えば、組成物の全重量に対して0.01%から20%である。これらの補助剤は、それらの性質に依って脂肪相、水相または脂質小胞中に導入できる。どの場合においても、これらの補助剤、またその割合は、本発明による式(I)の化合物の所望の性質を害さないように選択される。
本発明により使用される組成物が乳剤である場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して5重量%から80重量%の範囲、好ましくは5重量%から50重量%の範囲であり得る。乳剤形態における組成物中に用いられる油、乳化剤および共乳化剤は、対象とする本分野で従来から使用されているものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量に対して0.3重量%から30重量%、好ましくは0.5重量%から20重量%の範囲の割合で組成物中に存在する。
本発明に使用できるオイルとして、鉱油類(液体石油ゼリー)、植物起源の油類(アボガド油または大豆油)、動物起源の油類(ラノリン)、合成油類(ペルヒドロスクワレン)、シリコーン油類(シクロメチコーン)およびフルオロ油類(ペルフルオロポリエーテル類)が挙げられる。脂肪族アルコール類(セチルアルコール)、脂肪酸類およびワックス類(カルナウバろうまたは地ろう)もまた、脂肪物質として使用できる。
本発明に使用できる乳化剤および共乳化剤の例として、ステアリン酸PEG-100などのポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類、ステアリン酸グリセリルなどのグリセロールの脂肪酸エステル類、またはそれらの混合物が挙げられる。
親水性ゲル化剤としては、特にカルボキシビニルポリマー類(カルボマー)、アクリレート/アルキルアクリレートコポリマー類などのアクリルコポリマー類、ポリアクリルアミド類、多糖類、天然ガム類およびクレー類が挙げられ、親油性ゲル化剤としては、修飾クレー類、例えば、ベントン類、脂肪酸金属塩類、疎水性シリカおよびポリエチレン類が挙げられる。
UV遮光剤としては、ベンジリデンカンファー誘導体およびベンゾトリアゾール誘導体が挙げられる。
前記ベンジリデンカンファー誘導体は、
- Chimexにより「Mexoryl SD」の名称で製造される3-ベンジリデンカンファー、
- Merckにより「Eusolex 6300」の名称で販売される4-メチルベンジリデンカンファー、
- Chimexにより「Mexoryl SO」の名称で製造されるメト硫酸カンファーベンザルコニウム、
- Chimexにより「Mexoryl SW」の名称で製造されるポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、
- 以下のスルホン酸化合物:
- Chimexにより「Mexoryl SL」の名称で製造されるベンジリデンカンファースルホン酸、
- および特に、Chimexにより「Mexoryl SX」の名称で製造され、テレフタリデンジカンファースルホン酸としても知られている、ベンゼン-1,4-ビス-(3-メチリデン-10-カンファースルホン酸)、およびその種々の塩、具体的には280 nmから400 nmの間の波長、320 nmから400 nmの間、特に約345 nmの最大吸収で紫外線を吸収できる、それ自体が既に知られている遮光剤(「広帯域」遮光剤)である、特に特許出願FR-A-2 528 420およびFR-A-2 639 347に記載されているもの、
から選択されるのが有利である。これらの遮光剤は下記の一般式(III):
Figure 2004323525
に相当し、
式中Bは、水素原子、アルカリ金属、あるいは同一であっても、または異なっていてもよいR基が、水素原子、C1〜C4アルキル基またはヒドロキシアルキル基またはMn+/pを示すNH(R)3 +基であり、Mn+が、多価金属カチオンを示し、pが2、3または4に等しく、Mn+が好ましくは、Ca2+、Zn2+、Mg2+、Ba2+、Al3+、およびZr4+から選択される金属カチオンを示す。上記式(III)の化合物は、1つまたは複数の二重結合の周囲に「シス-トランス」異性体を生じることができ、全ての異性体が本発明の文脈内に入ることは明瞭に解される。
ベンゾトリアゾール誘導体の中で、特許EP 0 660 701およびEP 0 392 883に記載されているシリカ誘導体を挙げることができる。これらは特に、
下式(1):
O(3-a)/2Si(R7)a-G (1)
(式中:
- R7は、場合によってはハロゲン化されているC1〜C10アルキル基、フェニル基、またはトリメチルシリルオキシ基を表し、
- aは、0から3まで選択される整数であり、および
- 記号Gは、ケイ素原子に直接結合した一価基を示し、またそれは、下式(2):
Figure 2004323525
に相当し、
(式中:
- 同一であってもまたは異なっていてもよいY'は、C1〜C8アルキル基、ハロゲン類およびC1〜C4アルコキシ基から選択され、後者の場合、同一の芳香核上の2つの隣接Y'基は一緒になって、アルキリデンジオキシ基を形成でき、前記アルキリデン基は1個または2個の炭素原子を含有し、
- X'は、OまたはNHを表し、
- Z'は、水素またはC1〜C4アルキル基を表し、
- n'は、0と3を含めた間の整数であり、
- mは、0または1であり、
- pは、1と10を含めた間の整数を表す)の少なくとも1単位を含むベンゾトリアゾール官能基を含有するシラン類および/またはポリオルガノシロキサン類である。
ベンゾトリアゾール官能基を含有する前記ケイ素誘導体は、下式(5)または(6):
Figure 2004323525
Figure 2004323525
(式中:
- 同一であってもまたは異なっていてもよいR7は、C1〜C10アルキル基、フェニル、3,3,3-トリフルオロプロピル基およびトリメチルシリルオキシ基から選択され、数字で表してR7基の少なくとも80%がメチルであり、
- 同一であってもまたは異なっていてもよいDは、R7基とG基とから選択され、
- rは、0と50を含めた間の整数であり、sは、0と20を含めた間の整数であり、s = 0である場合、2つの記号Dの少なくとも1つがGを示し、
- uは、1と6を含めた間の整数であり、tは、0と10を含めた間の整数であり、t+uが3以上であることが理解され、
- 記号Gは、上式(2)に対応する)に相当することが有利である。
ベンゾトリアゾール官能基を含有する好ましいケイ素誘導体の1つの族は、0≦r≦10、1≦s≦10である下式(7):
Figure 2004323525
に対応し、式中Eは、二価基
Figure 2004323525
を表す。
特に好ましい様式において、ベンゾトリアゾール官能基を含有する前記ケイ素誘導体は、以下の式を有するドロメトリゾールトリシロキサンである。
Figure 2004323525
この化合物は特に、Rhodia Chimieにより「Silatrizole」の名称で販売されている。
前記UV遮光剤は一般に、組成物の全重量に対して0.1重量%から20重量%の範囲の割合、好ましくは組成物の全重量に対して0.2重量%から15重量%の範囲の割合で、本発明による組成物中に存在する。
活性剤として、保湿剤;脱色素化剤または着色促進剤;抗汚染剤および/またはフリーラジカル捕捉剤;抗菌剤;NO-シンターゼ阻害剤;真皮または表皮の高分子の合成誘発剤および/またはそれらの分解防止剤;線維芽細胞および/またはケラチノサイトの増殖誘発剤またはケラチノサイト分化誘発剤;真皮脱収縮剤;緊張剤;鎮静剤;毛細血管循環作用剤;細胞のエネルギー代謝作用剤;およびこれらの混合物から選択された少なくとも1種の化合物を、本発明に従って用いられる組成物に導入することは有利である。
このようなさらなる化合物の例を下記に挙げる。
1. 保湿剤
用語の「保湿剤」とは:
- 角質層の保湿を維持するためにバリア機能に作用する化合物、または閉塞性化合物(セラミド類、スフィンゴイド基剤化合物、レシチン類、グリコスフィンゴ脂質類、リン脂質類、コレステロールおよびその誘導体、フィトステロール類(スチグマステロール、β-シトステロールまたはキャンペステロール)、必須脂肪酸、1,2-ジアセチル-グリセロール、4-クロマノン、ウルソール酸などの五環性トリテルペン類、石油ゼリーおよびラノリンが挙げることができる);
- または、トレハロースおよびその誘導体、ヒアルロン酸およびその誘導体、グリセロール、ペンタンジオール、ピドール酸ナトリウム(sodium pidolate)、セリン、キシリトール、乳酸ナトリウム、アクリル酸ポリグリセリル、エクトインおよびその誘導体、キトサン、オリゴ糖類および多糖類、環式炭酸エステル類、N-ラウロイル-ピロリドンカルボン酸およびN-α-ベンゾイル-L-アルギニンなどの角質層の水分量を直接増加させる化合物;
- または、ステロイド誘導体(DHEA、その7-オキシドおよび17-アルキル誘導体ならびにサポゲニン類)およびビタミンDおよびその誘導体などの皮脂腺を活性化する化合物、
を意味する。
これらの化合物は、本発明による組成物の全重量に対して0.001%から30%、好ましくは0.01%から20%を示すことができる。
上記の湿潤剤を含む本発明による組成物は、皮膚の乾燥、特に乾皮症を予防し、または治療するために意図することが有利である。
2. 脱色素化剤または着色促進剤
本発明による組成物に組み込むことができる脱色素化剤は、例えば、以下の化合物:コウジ酸;エラグ酸;特許出願EP-895 779およびEP-524 109に記載されたものなどのアルブチンおよびその誘導体;ヒドロキノン;特許出願WO 99/10318およびWO 99/32077に記載されたものなどのアミノフェノール誘導体、特にN-コールステリルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノールおよびN-エチルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノール;イミノフェノール誘導体、特に特許出願WO 99/22707に記載されたもの;L-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸またはプロシステイン、またその塩類およびエステル類;アスコルビン酸およびその誘導体、特にアスコルビルグルコシド;および植物抽出物、特に甘草、クワの実およびタツナミソウの抽出物を含むが、このリストに限定されない。
着色促進剤としては、Maruzen社により販売されているワレモコウ(Sanguisorba officinalis)抽出物、およびキク(Chrysanthemum morifolium)抽出物を挙げることができる。
上記の脱色素化剤を含む本発明による組成物は、色素過剰症、特に皮膚の加齢化に伴う色素化しみを予防、または治療するために意図することが有利である。
その部分に関して、上記の着色促進剤を含有する組成物は、好ましくは禿頭症を治療する目的で意図されることが好ましい。
3. 抗菌剤
本発明による組成物に使用できる抗菌剤は、特に2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル(すなわちトリクロサン)、3,4,4'-トリクロロブアニリド、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾールおよびその塩類、ミコナゾールおよびその塩類、イトラコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、サペルコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルファコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、シクロピロックス、シクロピロキソラミン、ウンデシレン酸およびその塩類、ベンゾイルペルオキシド、3-ヒドロキシ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フィチン酸、N-アセチル-L-システイン酸、リポ酸、アゼライン酸およびその塩、アラキドン酸、レゾルシノール、2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル、3,4,4'-トリクロロカルブアニリド、オクトピロックス、オクトキシグリセリン、オクタノイルグリシン、カプリリルグリコール、10-ヒドロキシ-2-デカン酸、特許WO 93/18743に記載されたジクロロフェニルイミダゾールジオキソランおよびその誘導体、ファルネソールおよびフィトスフィンゴシン類、およびそれらの混合物から選択できる。
好ましい抗菌剤は、トリクロサン、フェノキシエタノール、オクトキシグリセリン、オクタノイルグリシン、10-ヒドロキシ-2-デカン酸、カプリリルグリコール、ファルネソール、およびアゼライン酸である。
例として、抗菌剤は、組成物の全重量に対して0.1%から20%、好ましくは0.1%から10%を示す量で本発明による組成物中に使用できる。
抗菌剤を含有する組成物は、特にアクネ傾向の脂性皮膚、アクネまたは頭皮ふけを治療する上での使用に好適である。
4. 抗汚染剤またはフリーラジカル捕捉剤
用語の「抗汚染剤」とは、オゾン、単環式またはベンゾピレンなどの多環式芳香族化合物、および/またはコバルト、水銀、カドミウムおよび/またはニッケルなどの重金属を捕捉できる任意の化合物を意味する。用語の「フリーラジカル捕捉剤」とは、フリーラジカルを捕捉できる任意の化合物を意味する。
本発明による組成物に使用できるオゾン捕捉剤として、特にビタミンCおよびアスコルビルグルコシドなどのその誘導体;フェノール類およびポリフェノール類、特にタンニン類、エラグ酸およびタンニン酸;エピガロカテキンおよびそれを含有する天然抽出物;オリーブ木の葉の抽出物;茶、特に緑茶の抽出物;アントシアン類;マンネンロウの抽出物;フェノール酸類、特にクロロゲン酸;スチルベン類、特にレスベラトロール;硫黄含有アミノ酸誘導体、特にS-カルボキシメチルシステイン;エルゴチオネイン;N-アセチル-システイン;キレート化剤、例えばN,N'-ビス(3,4,5-トリメトキシベンジル)エチレンジアミンまたはその塩類の1つ、金属錯体またはエステル類;クロセチンなどのカロテノイド類;および種々の出発物質、例えば、CPP LS 2633-12F(登録商標)の商標でLaboratories Serobiologiquesにより販売されているアルギニン、ヒスチジン、リボ核酸、マンニトール、アデノシン三リン酸、ピリドキシン、フェニルアラニン、チロシンおよび加水分解RNAの混合物、Phytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシの水溶性分画、Induchem社によりUnicotrozon C-49(登録商標)の商標で販売されているカラクサケマン(fumitory)抽出物とレモン抽出物の混合物、およびPronalen Bioprotect(登録商標)の商標でProvital社により販売されているチョウセンニンジン、リンゴ、桃、小麦および大麦抽出物の混合物が挙げられる。
本発明による組成物に使用できる、単環式またはベンゾピレンなどの多環式芳香族化合物を捕捉する薬品として、特にエラグ酸のようなタンニン類;インドール誘導体、特に3-インドールカルビノール;茶、特に緑茶の抽出物、ホテイアオイすなわちEichhornia crassipesの抽出物;およびPhytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシの水溶性分画を挙げることができる。
最後に、本発明による組成物に使用できる重金属捕捉剤として、特にEDTA、エチレンジアミンテトラメチレンリン酸の五ナトリウム塩、およびN,N'-ビス(3,4,5-トリメトキシベンジル)エチレンジアミンまたはその塩の1つ、その金属錯体またはエステル類などのキレート化剤;フィチン酸;キトサン誘導体;茶、特に緑茶の抽出物;エラグ酸のようなタンニン類;システインなどの硫黄含有アミノ酸類;ホテイアオイ(Eichhornia crassipes)の抽出物;およびPhytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシの水溶性分画を挙げることができる。
本発明による組成物に使用できるフリーラジカル捕捉剤は、上記の一定の抗汚染剤の他に、ビタミンEおよび酢酸トコフェリルなどのその誘導体;バイオフラボノイド類;補酵素Q10またはユビキノン;ある一定の酵素、例えば、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ラクトペルオキシダーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびキノンレダクターゼ;グルタチオン;ベンジリデンカンファー;ベンジルシクラノン類;置換ナフタレノン類;ピドレート類;フィタントリオール;ガンマ-オリザノール;リグナン類;およびメラトニンを含む。
5. NO-シンターゼ阻害剤
本発明の使用に好適なNO-シンターゼ阻害剤の例は、特にLeucocyanidines de raisins extraの名称でEuromed社により、Leucoselect(登録商標)の名称でIndena社により、または最後にExtrait de marc de raisinの名称でHansen社により販売されているVitis vinifera種の植物抽出物;好ましくは、オリーブの木の葉から得られ、特に乾燥抽出物の形態でVinyals社により、またはEurol BTの商標でBiologia & Technologia社により販売されているOlea europaea種の植物抽出物;およびGingko biloba extrait standardの商標でBeaufour社により販売されている、好ましくはこの植物の乾燥水性抽出液であるGingko biloba種の植物抽出物を含む。
上記のNO-シンターゼ阻害剤を含む本発明による組成物は、皮膚の老化兆候および/または過敏性皮膚を防止、または治療するために使用できる点で有利である。
6. 真皮または表皮の高分子の合成誘発剤および/またはそれらの分解防止剤
真皮高分子を誘発する、またはそれらの分解を予防する活性剤の中で、
- Centella asiaticaの抽出物;アシアチコシド類および誘導体;アスコルビン酸またはビタミンCおよびその誘導体;ラミンなどの合成ペプチド類、バイオペプチドCLまたはSederma社により販売されているパルミトイルオリゴペプチド;Phytokine(登録商標)の商標でColetica社により販売されている大豆加水分解物など植物から抽出されるペプチド類;およびオーキシンおよびリグナン類などの植物ホルモンなどコラーゲン合成;
- またはCytovitin(登録商標)の商標でLSN社により販売されているSaccharomyces cerivisiae抽出物;Kelpadelie(登録商標)の商標でSecma社により販売されている藻類Macrocystis pyrifera抽出物などエラスチン合成;
- またはBiomin yogourth(登録商標)の商標でBrooks社により販売されているLactobacillus vulgarisによるミルク発酵製品;HSP3(登録商標)の商標でAlban Muller社により販売されている褐藻類Padina pavonica抽出物;特にFirmalift(登録商標)の商標でSilab社、またはCytovitin(登録商標)の商標でLSN社から入手できるSaccharomyces cerevisiaeの抽出物などのグリコサミノグリカン合成;
- またはGP4G(登録商標)の商標でSeporga社により販売されている動物性プランクトンSalina抽出物;特にDrieline(登録商標)の商標でAlban Muller社から入手できる酵母抽出物;およびMatrixil(登録商標)の商標でSederma社により販売されているパルミトイルペンタペプチドなどフィブロネクチン合成;
- または、より具体的にはMMP1、2、3または9などのメタロプロテアーゼ(MMP)類の阻害(レチノイド類と誘導体、オリゴペプチド類およびリポペプチド類、リポアミノ酸類、Collalift(登録商標)の商標でColetica社により販売されているモルト抽出物;ブルーベリーまたはマンネンロウの抽出物;リコペン;イソフラボン類、それらの誘導体またはそれらを含有する植物抽出物、特に大豆抽出物(例えば、Flavosterone SB(登録商標)の商標でIchimaru Pharcos社により販売されている)、ムラサキツユクサの抽出物、アマの抽出物、葛根の抽出物、またはサルビアの抽出物を挙げることができる);
- または白血球エラスターゼまたはカテプシンGなどのセリンプロテアーゼ類の阻害(Parelastyl(登録商標)の商標でLSN社により販売されているLeguminosa種(Pisum sativum)のペプチド抽出物;ヘパリノイド類;および{2-[アセチル-(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-3-メチルブチニルアミノ}酢酸などのプソイドジペプチド類を挙げることができる)、
に作用するものが挙げられる。
フィラグリンおよびケラチン類など表皮高分子を誘発する活性剤の中で、特にStructurine(登録商標)の商標でSilab社により販売されているハウチワマメの抽出物;Gatuline(登録商標)の商標でGattefosse社により販売されているブナFagus sylvatica芽の抽出物;またはGP4G(登録商標)の商標でSeporga社により販売されている動物性プランクトンSalinaの抽出物を挙げることができる。
1つまたは複数の上記化合物を含有する本発明による組成物は、皮膚の加齢化兆候、特に皮膚の張りの喪失および/または、皮膚の弾力性喪失の予防、または治療に使用する目的に特に好適である。
7. 線維芽細胞および/またはケラチノサイトの増殖誘発剤またはケラチノサイト分化誘発剤
本発明による組成物に使用できる線維芽細胞の増殖を誘発する薬品は、例えば、植物蛋白質またはポリペプチド類、特に大豆抽出物(例えば、Eleseryl SH-VEG 8(登録商標)の名称でLSN社により販売されている大豆抽出物、またはRaffermine(登録商標)の商標でSilab社により販売されている大豆抽出物);およびジベレリン類およびサイトカイニン類などの植物ホルモンから選択できる。
本発明による組成物に使用できるケラチノサイトの増殖を誘発する薬品は、特にレチノールおよびパルミチン酸レチニルを含むそのエステル類などのレチノイド類;フロログルシノール;Gattefosse社から販売されているナッツケークの抽出物;Sederma社から販売されているSolanum tuberosumの抽出物を含む。
ケラチノサイト分化を誘発する薬品は、例えば、カルシウムなどのミネラル類;Photopreventine(登録商標)の商標でSilab社により販売されているハウチワマメの抽出物; Phytocohesine(登録商標)の商標でSeporga社により販売されているベータ-シトステリル硫酸ナトリウム;およびPhytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシの抽出物;およびセコイソラリシレシノールなどのリグナン類を含む。
これらの化合物を含む本発明による組成物は、皮膚の加齢化兆候を予防し、または治療するための使用が意図されていることが好ましい。
8. 真皮脱収縮剤
本発明による組成物に使用できる真皮脱収縮剤は、アルベリンとその塩類、グルコン酸マンガン、ジアゼパム、Lipotec社により販売されているヘキサペプチドアルギレリンR、ある一定のカルボニル化第二級アミン類と第三級アミン類、アデノシン、またサポゲニンおよび特にそれらを含有するWild Yamの天然抽出物を含む。
これらの化合物を含む本発明による組成物は、皮膚の加齢化兆候、特に小じわを予防、または治療するための使用が意図されていることが好ましい。
9. 緊張剤
用語の「緊張剤」とは、皮膚に張りを与えることができる化合物を意味し、その効果は、しわや小じわなどの皮膚表面上の不揃いを一時的に消失させることである。
本発明による組成物に使用できる緊張剤の中で、特に
(1) ポリウレタンラテックスまたはアクリル-シリコーンラテックスなどの合成ポリマー類、特にプロピルチオ(ポリメチルアクリレート)、プロピルチオ(ポリメチルメタクリレート)、およびプロピルチオ(ポリメタクリル酸)グラフト化ポリジメチルシロキサン、あるいはプロピルチオ(ポリイソブチルメタクリレート)、およびプロピルチオ(ポリメタクリル酸)グラフト化ポリジメチルシロキサンなどの特許出願EP-1 038 519に記載されているもの(このようなグラフト化シリコーンポリマー類は、特にVS 80、VS 70またはLO21の商標で3M社により販売されている)、
(2) 天然起源のポリマー類、特に(a)ポリホロシド類、例えば(i)特にコメ、トウモロコシ、ジャガイモ、キャッサバ、エンドウ豆、Triticum aestivum麦、エンバクなどから誘導される澱粉の形態、またはii)カラゲーナン、アルギン酸塩、寒天、ゲラン類、セルロース基剤ポリマー類およびペクチン類、有利には、ゲルミクロ粒子の水性分散液としての形態、および(b)シェラック樹脂、サンダラックガム、ダンマル樹脂、エレミ樹脂、コーパル樹脂およびセルロース基剤誘導体、およびそれらの混合物からなるラテックス類、
(3) 特にトウモロコシ、ライムギ、Triticum aestivum麦、ソバ、ゴマ、スペルト小麦、エンドウ豆、豆、ヒラマメ、大豆およびハウチワマメからの植物蛋白質および蛋白加水分解物、
(3) 混合ケイ酸塩、特にフィロケイ酸塩、特にラポナイト類、
(4) 例えば、カルナウバろう、カンデリラろう、およびアルファルファろうから選択されたワックスミクロ粒子、
(5) 例えば、シリカ、シリク-アルミナ混成物、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、アルミナ、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、酸化亜鉛および二酸化チタンから選択される0.1 nmと100 nmとの間、好ましくは3 nmと30 nmとの間の数平均直径を有するミネラル充填剤のコロイド状粒子、を挙げることができる。
上記の緊張剤を含む本発明による組成物は、皮膚の加齢化兆候、特にしわや小じわの治療に意図されていることが有利である。
10. 鎮静剤
本発明による組成物に使用できる鎮静剤としては、五環式トリテルペン類およびそれらを含有する植物(例えば、Glycyrrhiza glabra)の抽出物、例えば、β-グリシルレチニン酸ならびにその塩類および/またはその誘導体(グリシルレチニン酸モノグルコロニド、グリシルレチニン酸ステアリル、または3-ステアロイル-オキシグリシルレチニン酸)、ウルソール酸およびその塩類、オレアノール酸およびその塩類、ベツリン酸およびその塩類、Paeonia suffruticosaおよび/またはlactifloraの抽出物、サリチル酸塩類および特にサリチル酸亜鉛、Codif社による多糖類、Laminaria saccharinaの抽出物、カノラ(canola)油、ビスアボロール(bisabolol)およびカモミレ抽出物、アラントイン、SEPPICによるSepivital EPC(ビタミンEおよびCのリン酸ジエステル)、じゃこうバラ油などのオメガ-3不飽和油、ブラックカラント(blackcurrant)油、エキウム(ecchium)油、魚油、プランクトン抽出物、カプリロイルグリシン、SEPPICによるSeppicalm VG(パルミトイルプロリンナトリウムおよびNymphea alba)、Pygeumの抽出物、Boswellia serrataの抽出物、Centipeda cunnighamiの抽出物、Helianthus annuusの抽出物、Linum usitatissiumの抽出物、トコトリエノール類、Cola nitidaの抽出物、ピペロナール、チョウジの抽出物、Epilobium angustifoliumの抽出物、Aloe vera、Bacopa monieraの抽出物、フィトステロール類、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、インドメタシンおよびベータメタゾンを挙げることができる。
11. 毛細血管循環作用剤
毛細血管循環に作用する活性剤(血管保護剤または血管拡張剤)は、フラボノイド類、ラスコゲニン(ruscogenin)類、エスクロシド(esculoside)類、通常のセイヨウトチノキから抽出されるエシン(escin)、ニコチン酸塩、ヘペリジンメチルカルコン、ラベンダーまたはマンネンロウの精油、およびAmmi visnagaから選択できる。
これら活性剤の量は、広範囲内に変えることができる。一般に、これらの活性剤は、組成物の全重量に対して0.01重量%から15重量%の範囲の濃度、好ましくは0.05重量%から10重量%の範囲の濃度で存在する。
12. 細胞のエネルギー代謝作用剤
関係する活性剤は、皮膚のエネルギー代謝、例えば、限定はしないが、ATP合成に作用するものであり、また、細胞の呼吸連鎖またはエネルギー貯蔵に関与するものである。補酵素Q10(ユビキノン)、チトクロームC、クレアチンまたはホスホクレアチンを挙げることができる。
本発明の課題はまた、それを使用して個人の皮膚の一般的外観を維持し、または改善するため、上記に定義された化粧品組成物の経口投与または皮膚への局所投与により皮膚を治療するための化粧法である。
本発明を、以下の実施例により詳細に説明する。これらの実施例は、本発明の範囲をいかなる方法においても限定し得ない。
(実施例1):式(I)の誘導体を合成するための一般法
出発物質としてアミノ酸またはヒドロキシ酸を用いる第1ステップ
真空窒素下で乾燥後、窒素下で、4 gのL-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(供給社:Aldrich)(0.0271 mol、1当量)を500 mLの三口フラスコに入れる。200 mLの無水アセトニトリルを加え、溶解が完了するまで混合物を加熱する。3.15 gの98% N-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、0.0271 mol、1当量)を一度に加える。混合物を0℃に冷却し、次いで70 mLの無水アセトニトリルに溶解した5.61 gの98%ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.0271 mol、1当量)を滴下により加える。
前記混合物を0℃で1時間攪拌してから、室温で1時間攪拌する。塩酸アミノ酸のt-ブチルエステルまたはヒドロキシ酸のt-ブチルエステルの1当量を、7.58 mLのトリエチルアミン(TEA、0.0544 mol、2当量)と共に一度に加える。前記アミノ酸のt-ブチルエステルまたはヒドロキシ酸のt-ブチルエステルが塩酸塩でない場合、1当量だけのトリエチルアミンを用いる。
混合物を15時間攪拌する。
得られた白色沈殿物をろ過して除き、ろ液を減圧蒸発する(200 mbarの圧、40℃の温度)。得られた油を200 mLの酢酸エチル(またはジクロロメタン)に溶解し、3×100 mLの水および100 mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧蒸発する(p = 220 mbar、T = 40℃)。
純粋生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、0.04〜0.063 mm)により得られる。溶出液:98/2ジクロロメタン/メタノール。
出発物質としてハロ酸を用いる第1ステップ
DMFに溶解した20 mmolのL-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸および10.2 mmolのK2CO3溶液を80℃にしてから、22.4 mmolのハロ酸(t-ブチルエステル体で保護)を加える。この反応媒体を80℃で3時間攪拌する。室温に冷却後、反応媒体を300 mLの酢酸エチルで希釈してから、100 mLの水で3回洗浄し、次いで10 mLの飽和NaCl溶液でもう一度洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮する(p = 220 mbar、T = 40℃)。
第2ステップ
65 mLの1,2-ジクロロエタン中、第1ステップから得られた生成物(0.01764 mol、1当量)の1当量を、100 mLの3頚フラスコに入れる。6.75 mLのトリフルオロ酢酸(TFA、0.0882 mol、5当量)および2.82 mLのトリエチルシラン(0.01764 mol、1当量)を加える。この混合物を50℃で15時間加熱する。
1,2-ジクロロエタンを減圧蒸発させる(p = 200 mbar、T = 40℃)。
後処理:
a) 化合物が親油性である場合:得られた油を100 mLの酢酸エチルに溶解し、2×50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、次いで2×50 mLの水で抽出する。水相を6N塩酸溶液でpH = 2の酸性にしてから、6×100 mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧蒸発する(p = 220 mbar、T = 40℃)。
b) 化合物が親水性である場合:得られた油を100 mLの水に溶解し、2×40 mLのジクロロメタンで洗浄してから、凍結乾燥する(p = 10 -2 mbar、T = -50℃)。
第3ステップ
真空アルゴン下で乾燥後、第2ステップから得られた1当量の生成物(0.01385 mol)を、500 mLの三口フラスコ内の100 mLの無水アセトニトリル中に入れる。1.606 gの98% N-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHS、0.01385 mol、1当量)および2.657gの塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド(EDCI、0.01385 mol、1当量)を加える。前記混合物を室温で2時間攪拌する。この溶液を400 mLの無水アセトニトリルで希釈し、1.93 mLのトリエチルアミン(TEA、0.01385 mol、1当量)を加え、生じた混合液を室温で3時間攪拌する。
反応混合物を減圧蒸発する(p = 200 mbar)。
後処理:
a) 水安定性誘導体の場合:
蒸発した粗製物を、100 mLのジクロロメタンに溶解し、3×20 mLの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧蒸発する(p = 950 mbar、T = 40℃)。白色固体が得られ、これを8 mLのアセトンに溶解する。沈殿物をろ過して除き、3×2 mLのアセトンで洗浄する。この操作を2回繰り返す(N-ヒドロキシスクシンイミドを全部除去)。純粋生成物は、減圧乾燥(p = 10-1 mbar、室温)後に得られる。
b) 水不安定性誘導体の場合:
蒸発させた粗製物を、カラムクロマトグラフィー(パーソナルフラッシュマスター、BP SUPカラム)により精製する。溶出液:8/2シクロヘキサン/アセトン。得られた固体を2 mLのアセトンに溶解する。沈殿が生じるまでジエチルエーテルを徐々に加える。純粋生成物を、減圧乾燥(p = 10-1 mbar、室温)後の沈殿により単離する。
(実施例2):実施例1の合成法に従って得られた化合物
化合物1:6-フェニルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン
Figure 2004323525
ジアステレオ異性体A/B:5/1の混合物
1H NMR (400 MHz; DMSO)δppm 3.58 (m, 4H); 4.93 (dd, 1H, J=10.98 Hzおよび7.69 Hz, A); 5.14 (dd, 1H, J=10.43 Hzおよび8.23 Hz, B); 5.21 (s, 1H, A); 5.37 (s, 1H, B); 7.40 (m, 10H); 8.86 (s, 1H, B); 9.18 (s, 1H, A)。
生成物の質量は、以下のマススペクトルにより確認される。
MS: m/z=285 (M+Na, 100%)、261 (MH-, 100%)。
化合物2:テトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン
Figure 2004323525
1H NMR (400 MHz; DMSO)δppm 3.53 (d, 2H, H7, J=9.51 Hz); 3.72 (dd, 1H, H4, J=4.66 Hzおよび17.2 Hz); 4.17 (d, 1H, H4, J=17.2 Hz); 5.00 (t, 1H, H6a, J=9.51 Hz); 8.52 (s, 1H, NH)。
生成物の質量は、以下のマススペクトルにより確認される。
MS: m/z=186.91 (MH+, 10%)、208.91 (M+Na, 6%)、185.08 (M-, 2%)。
化合物3:6-ベンジルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン
Figure 2004323525
1H NMR (400 MHz; DMSO)δppm 3.01 (dd, 1H, H1', J=5.49 Hzおよび13.54 Hz); 3.14 (dd, 1H, H', J=6.86 Hzおよび13.72 Hz); 3.40 (m, 2H, H7); 4.06 (dd, 1H, H6a, J=10.98および7.68 Hz); 4.19 (dd, 1H, H4, J=10.71および5.58 Hz); 7.20 (m, 2H, C6H5); 7.33 (m, 3H, C6H5); 8.57 (s, 1H, NH)。
生成物の質量は、以下のマススペクトルにより確認される。
MS: m/z=276.98 (MH+, 14%)、298.95 (M+Na, 100%)、275.03 (M-, 100%)。
化合物4:ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]チアゾロ[3,4-d]ピラジン-3,5,10-トリオン
Figure 2004323525
1H NMR (400 MHz; DMSO)δppm: 1.87 (m, 2H, H5); 2.05 (m, 1H, H4); 2.18 (m, 1H, H4); 3.41 (m, 2H, H6); 3.54 (dd, 2H, H8, J=4.02 Hzおよび9.33 Hz); 4.49 (t, 1H, H3a, J=7.96 Hz); 5.13 (t, 1H, H7a, J=9.24 Hz)。
生成物の質量は、以下のマススペクトルにより確認される。
MS: m/z=226.96 (MH+, 15%)、248.95 (M+Na, 100%)、225.00 (M-, 100%)。
化合物5:1H-[1,3]チアゾロ[4,3-c]オキサジン-3,5,8-[6H,8aH]トリオン
Figure 2004323525
1H NMR (400 MHz; DMSO)δppm
3.64 (m, 1H, H3a); 3.94 (m,1 2H, H3b); 5.09 (d, 1H, H6a); 5.35 (m,1H, H4); 5.53 (d, 1H, H6b)
13C NMR (400 MHz; DMSO)δppm
29.28 (C3); 57.49 (C4); 64.48 (C6); 164.98 (C7); 167. 98 (C5); 172 (C1)
(実施例3):ケラチノサイト上に誘発したUVA酸化ストレスに対する本発明誘導体の有効な光保護を評価する方法
光保護評価法は、よく知られた方法(J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology 57 (2000) 102〜112頁 TOBIら:「Glutathione modulates the level of free radicals produced in UVA irradiated cells」)により実施する。この方法は、蛍光プローブ、包括的な細胞内酸化ストレスのマーカー、二酢酸2',7'-ジクロロフルオレセイン(DCFH-DA)を使用する。
原理
酸化ストレスマーカーとしてのDCFH-DAの使用は、その物理化学的特性に基づく。これは、細胞膜を通って拡散できる非イオン性無極性分子である。DCFH-DAは、細胞内では細胞内エステラーゼ類により非蛍光化合物:DCFHまたは2,7-ジクロロフルオレセインに加水分解される。活性酸素種の存在下、DCFHは迅速に、高蛍光性化合物:DCFまたは2,7-ジクロロフルオレセインに酸化される。
手順
1. 式(I)の化合物によるケラチノサイトの処理
合流点で、ケラチノサイトは、用量効果(3種の濃度)に従って培養媒体中、5%CO2、37℃で式(I)の化合物存在下で24時間温置する。
2. DCFH-DAの組み込み
式(I)の化合物で前処理されたケラチノサイトを濯いでから、暗所でDCFH-DAの存在下、温置する。
3. UVAに対する暴露
この温置後、DCFH-DA溶液を除いてから細胞をUVAに暴露する。
コメント:非暴露対照プレートを室温で暗所に保存する。
4. 蛍光測定
分光蛍光分析により、UVAに対する暴露直後にDCFの蛍光を評価する(励起:480 nm; 発光:530 nm)。
5. 結果
この結果は、UVAに暴露された対照に比した蛍光%として表される:
Figure 2004323525
化合物2の光保護効果を、0.05、0.5、および5 mMで評価した。
この結果は、UVA酸化ストレスに関して用量効果により誘導された化合物2の保護効果を示す:最適効果は、5 mMで得られる(約36%の蛍光減少)。
本発明による式(I)の誘導体は、未処理の対照と比較して皮膚の有効な光保護を誘導することが明らかに見られる。
(実施例4):組成物
圧縮後得られた0.2 g舐剤:
- 化合物1 0.001 g
- 澱粉 0.114 g
- リン酸カルシウム 0.020 g
- ラクトース 0.060 g
- ステアリン酸マグネシウム 0.005 g
得られた舐剤は、経口投与に好適である。
経口懸濁液
- 化合物1 0.001 g
- グリセロール 0.500 g
- ソルビトール 0.500 g
- サッカリン酸ナトリウム 0.010 g
- パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040 g
- 風味剤 必要量
- 精製水で5 mLに調製
美顔クリーム
- 化合物3 1.00%
- ステアリン酸ナトリウム 3.00%
- 流動ワセリン 6.00%
- アルキルパラベン 0.05%
- ソルビン酸カリウム 10.00%
- ステアリルアルコール 1.00%
- 芳香剤 1.00%
- 水 全体を100.00%とする量
ボディクリーム
- 化合物3 0.5%
- ホホバ油 13.0%
- サイポール(Sipol)ワックス 6.0%
- パルミチン酸イソプロピル 2.0%
- グリセロール 15.0%
- アルキルパラベン 0.5%
- 芳香剤 1.0%
- 水 全体を100.00%とする量
日焼け止めケアクリーム
- 化合物3 1%
- オキシエチレン化(50)ポリエチレングリコール 3%
- ステアリン酸モノ-ジグリセリル 3%
- 流動ワセリン 24%
- セチルアルコール 5%
- 水 全体を100.00%とする量
日焼け止めボディケアクリーム
- 化合物3 0.5%
- サイポール(Sipol)ワックス 6.0%
- モノステアリン酸グリセリル 1.5%
- ステアリン酸ナトリウム 0.8%
- 流動ワセリン 6.0%
- パルミチン酸イソプロピル 2.0%
- グリセロール 15.0%
- 芳香剤 0.3%
- 水 全体を100.0%とする量
ケアクリーム
- 化合物3 0.1%
- ホホバ油 13.0%
- アルキルパラベン 0.05%
- ソルビン酸カリウム 0.30%
- シクロペンタジメチルシロキサン 10.00%
- ステアリルアルコール 1.00%
- ステアリン酸 4.00%
- ステアリン酸ポリエチレングリコール 3.00%
- ビタミンE 1.00%
- グリセロール 3.00%
- 水 全体を100.00%とする量
日焼け止めクリーム
Sinnowax AOの名称でCognis社により販売されている
セテアリルアルコール(および)Ceteareth-30 7%
Stearate de glycerol 50/50の名称でStearinerie Dubois
により販売されているステアリン酸グリセリル 2%
Lanette 16の名称でCognis社により販売されている
セチルアルコール 1.5%
DC 200 Fluid 350 CSの名称でDow Corning社により
販売されているジメチコーン 1.5%
Marcol 82の名称でEsso社により販売されている鉱油 15%
Mexoryl XLの名称でChimex社により販売されている
ドロメトリアゾールトリシロキサン 4%
Mexoryl SXの名称でChimex社により販売されている
テレフタリリデンジカンファースルホン酸 1.5%
Triethanolamine Careの名称でBASF社により販売され
ているトリエタノールアミン 0.26%
Pricerine 9091の名称でUniquema社により販売されている
グリセロール 20%
化合物3 0.1%
6-ベンジルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン
防腐剤 必要なだけ
水 全体を100ｇとする量
圧縮後得られた0.2 g舐剤:
- 化合物2 0.001 g
- 澱粉 0.114 g
- リン酸カルシウム 0.020 g
- ラクトース 0.060 g
- ステアリン酸マグネシウム 0.005 g
得られた舐剤は、経口投与に好適である。
経口懸濁液
- 化合物2 0.001 g
- グリセロール 0.500 g
- ソルビトール 0.500 g
- サッカリン酸ナトリウム 0.010 g
- パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040 g
- 風味剤 必要なだけ
- 精製水で5 mLに調製
美顔クリーム
- 化合物2 1.00%
- ステアリン酸ナトリウム 3.00%
- 流動ワセリン 6.00%
- アルキルパラベン 0.05%
- ソルビン酸カリウム 10.00%
- ステアリルアルコール 1.00%
- 芳香剤 1.00%
- 水 全体を100.00%とする量
ボディクリーム
- 化合物2 0.5%
- ホホバ油 13.0%
- サイポール(Sipol)ワックス 6.0%
- パルミチン酸イソプロピル 2.0%
- グリセロール 15.0%
- アルキルパラベン 0.5%
- 芳香剤 1.0%
- 水 全体を100.0%とする量
日焼け止めケアクリーム
- 化合物2 1%
- オキシエチレン化(50)ポリエチレングリコール 3%
- ステアリン酸モノ-ジグリセリル 3%
- 流動ワセリン 24%
- セチルアルコール 5%
- 水 全体を100%とする量
日焼け止めボディケアクリーム
- 化合物2 0.5%
- サイポール(Sipol)ワックス 6.0%
- モノステアリン酸グリセリル 1.5%
- ステアリン酸ナトリウム 0.8%
- 流動ワセリン 6.0%
- パルミチン酸イソプロピル 2.0%
- グリセロール 15.0%
- 芳香剤 0.3%
- 水 全体を100.0%とする量
ケアクリーム
- 化合物2 0.1%
- ホホバ油 13.00%
- アルキルパラベン 0.05%
- ソルビン酸カリウム 0.30%
- シクロペンタジメチルシロキサン 10.00%
- ステアリルアルコール 1.00%
- ステアリン酸 4.00%
- ステアリン酸ポリエチレングリコール 3.00%
- ビタミンE 1.00%
- グリセロール 3.00%
- 水 全体を100.00%とする量
日焼け止めクリーム
Sinnowax AOの名称でCognis社により販売されている
セテアリルアルコール(および)Ceteareth-30 7%
Stearate de glycerol 50/50の名称でStearinerie Dubois
により販売されているステアリン酸グリセリル 2%
Lanette 16の名称でCognis社により販売されている
セチルアルコール 1.5%
DC 200 Fluid 350 CSの名称でDow Corning社により
販売されているジメチコーン 1.5%
Marcol 82の名称でEsso社により販売されている鉱油 15%
Mexoryl XLの名称でChimex社により販売されている
ドロメトリアゾールトリシロキサン 4%
Mexoryl SXの名称でChimex社により販売されている
テレフタリリデンジカンファースルホン酸 1.5%
Triethanolamine Careの名称でBASF社により販売され
ているトリエタノールアミン 0.26%
Pricerine 9091の名称でUniquema社により販売されている
グリセロール 20%
化合物2 0.1%
テトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン
防腐剤 必要なだけ
水 全体を100 gとする量
本発明による式(I)の誘導体を製造する方法は、図1に示される一般合成スキームに従う(図1)。

Claims (28)

  1. 下式(I):
    Figure 2004323525
     ［式中:
    - Xは、酸素原子またはNR"基を表し;
    - R"は、場合によっては置換されている1個から12個の炭素原子を含有する直鎖、環式または分枝鎖アルキル基を表し;
    - Yは、(CH2)n基を表し;
    - Zは、(CRR')基を表し;
    - nは、0、1、2および3から選択される整数であり;
    - RおよびR'は、同一であっても、または異なっていてもよく:
    - 水素原子;
    - -Si-(CH3)3基、-Si-(CH3)2-OH、Si-(CH3)2-OEt基、
    - Si-(CH3)2-O-CH2-Ph基または-Si-(iPr)2-OEt基;
    - ハロゲン;
    - 上記に定義されたアルキル基;
    - 場合によっては置換されているアリール基;
    - 場合によっては置換されているアリールアルキル基を表し;
    XがNR"基を表す場合、R"基およびR'基は一緒になって、それらを保持する2個の原子と共に、4個、5個または6個の炭素原子を含有するヘテロ環を形成できると解され;あるいは
    - YおよびZの各々は、炭素原子を表し、一緒になって5個、6個または7個の炭素原子を含有する芳香族ヘテロ環または芳香環を形成し、前記環またはヘテロ環は場合によっては置換されている］の誘導体、
    その光学異性体および/または幾何異性体の単一物またはあらゆる割合の混合物、およびさらに生理的に許容できるその塩。
  2. nが0および1から選択されることを特徴とする請求項1に記載の式(I)の誘導体。
  3. 前記アリール基が、5員または6員の芳香環または芳香族ヘテロ環、有利にはフェニル基であることを特徴とする請求項1から2のいずれかに記載の式(I)の誘導体。
  4. 前記アリールアルキル基が、6個から12個の炭素原子の基であり、前記アリール部分が5員または6員の芳香環または芳香族ヘテロ環、あるいは5員または6員の芳香族ヘテロ環であることを特徴とする請求項1から2のいずれかに記載の式(I)の誘導体。
  5. 前記置換アリール基または置換アリールアルキル基が、ヒドロキシル基(-OH)、シアノ基(-CN)、トリフルオロメチル基(-CF3)、メトキシ基(-OCH3)、または塩素、臭素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子から選択される少なくとも1つの基で置換されていることを特徴とする請求項1から2のいずれかに記載の式(I)の誘導体。
  6. 前記置換アリール基が、アルキル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で置換されているフェニル基であることを特徴とする請求項5に記載の式(I)の誘導体。
  7. 前記置換アリールアルキル基が、アルキル基、ヒドロキシル基およびメトキシ基から選択される少なくとも1つの基で置換されているベンジル基であることを特徴とする請求項6に記載の式(I)の誘導体。
  8. 前記アルキル基が、C1〜C4からなり、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基およびt-ブチル基から選択されることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の誘導体。
  9. - Xは、酸素原子またはNR"基を表し;
    - Zは、(CRR')基を表し、またnは、0に等しく;
    - RおよびR"は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子、上記に定義されたアルキル基またはシクロアルキル基を表し;
    - R'は、水素原子、フェニル基、ベンジル基、または好ましくはアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンの側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し;
    R"およびRが一緒になって、それらを保持する2個の原子と共に、プロリン側鎖を形成できると解され; あるいは
    - YおよびZの各々は、炭素原子を表し、一緒になって6個の炭素原子を含有する、場合によっては置換されている芳香環を形成する
    ことを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の誘導体。
  10. - テトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-エチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-プロピルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-イソ-プロピルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-プロピルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-[1-メチルプロピル]テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-イソブチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-フェニルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-ベンジルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-(メチルスルファニル)エチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-(エチルスルファニル)メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 7-メチルテトラヒドロテトラ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 7-エチルテトラヒドロテトラ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - テトラヒドロ-1H,5H-ピロロ[1,2a][1,3]チアゾロ[3,4d]ピラジン-3,5,10(10aH)トリオン;
    - 3-(3,5,8-トリオキソヘキサヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-6-イル)プロピオン酸;
    - 6-メルカプトメチルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 7-メチルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6,7-ジメチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-エチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-プロピル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-イソ-プロピル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-プロピル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-[1-メチルプロピル]-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-イソ-ブチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-フェニル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-ベンジル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-(メチルスルファニル)エチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 6-(エチルスルファニル)メチル-7-メチルテトラヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 3-(3,5,8-トリオキソヘキサヒドロ-7-メチルチアゾロ[3,4-a]ピラジン-6-イル)プロピオン酸;
    - 6-メルカプトメチル-7-メチルテトラヒドロチアゾロ[3,4-a]ピラジン-3,5,8-トリオン;
    - 1H-[1,3]チアゾロ[4,3-c]オキサジン-3,5,8-[6H,8aH]トリオン;
    - 1,10a-ジヒドロ-9-オキサ-2-チア-3a-アザベンゾ[f]アズレン-3,4,10-トリオン;
    - 6-オクタノイル-1,10a-ジヒドロ-9-オキサ-2-チア-3a-アザベンゾ[f]-アズレン-3,4,10-トリオン;
    - (6-カルボキシメチル-3,5,8-トリオキソテトラヒドロチアゾロ-[4,3-c][1,4]オキサジン-6-イル)酢酸
    から選択される請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の誘導体。
  11. 以下のステップ:
    i) 塩基存在下、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸と、酸官能基が保護されているアミノ酸、ヒドロキシ酸またはハロ酸との間のカップリング反応;
    ii) ステップi)後に得られた生成物の保護酸官能基の酸性剤による脱保護反応;
    iii) ペプチドタイプの分子内環化反応
    を含み、分子内環化がステップii)で自発的に起こらない場合、ステップiii)を実施すると解されることを特徴とする、L-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸より請求項1から10のいずれか一項に定義される式(I)の誘導体を製造する方法。
  12. 請求項1から10のいずれか一項に定義される式(I)の少なくとも1つの誘導体を、生理的に許容できる媒体中に含有する組成物。
  13. 式(I)の前記誘導体が、組成物の全量に対して0.0001%から10%を占めることを特徴とする請求項12に記載の組成物。
  14. 前記組成物が、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、抗酸化剤、溶媒、芳香剤、充填剤、UV遮光剤、顔料、臭気吸収剤および染料から選択される少なくとも1種の補助剤を含有することを特徴とする請求項12および13のいずれかに記載の組成物。
  15. 前記UV遮光剤が、ベンジリデンカンファー誘導体およびベンゾトリアゾール誘導体から選択されることを特徴とする請求項14に記載の組成物。
  16. 前記ベンジリデンカンファー誘導体が、
    - 3-ベンジリデンカンファー;
    - 4-メチルベンジリデンカンファー;
    - メト硫酸カンファーベンザルコニウム;
    - ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー;
    - スルホン酸化合物、例えば
    - ベンジリデンカンファースルホン酸;
    - ベンゼン-1,4-ビス(3-メチリデン-10-カンファースルホン酸)および下記の一般式(III)の種々の塩:
    Figure 2004323525
     (式中Bは、水素原子、アルカリ金属、またはNH(R)3 +基で、この式中R基は同一であっても、異なっていてもよく、かつ水素原子、C1〜C4アルキル基またはヒドロキシアルキル基を示し、あるいはMn+が多価金属カチオンを示し、pが2、3または4に等しいMn+/p基を示す)
    から選択されることを特徴とする請求項15に記載の組成物。
  17. ベンゾトリアゾール誘導体が、
    下式(1):
    O(3-a)/2Si(R7)a-G (1)
    [式中:
    - R7は、場合によってはハロゲン化されているC1〜C10アルキル基、フェニル基、またはトリメチルシリルオキシ基を表し、
    - aは、0から3まで選択される整数であり、および
    - 記号Gは、ケイ素原子に直接結合した一価基を示し、かつ下式(2):
    Figure 2004323525
     (式中:
    -Y'は、同一であってもまたは異なっていてもよく、かつC1〜C8アルキル基、ハロゲンおよびC1〜C4アルコキシ基から選択され、後者の場合、同一の芳香核上の2つの隣接Y'基は一緒になって、アルキリデンジオキシ基を形成でき、前記アルキリデン基は1個または2個の炭素原子を含有し、
    - X'は、OまたはNHを表し、
    - Z'は、水素またはC1〜C4アルキル基を表し、
    - n'は、0から3まで選択される整数であり、
    - mは、0または1であり、
    - pは、1から10まで選択される整数を表す)
    に対応する]
    の少なくとも1単位を含む、ベンゾトリアゾール官能基を含有するシラン類および/またはポリオルガノシロキサン類であることを特徴とする請求項15に記載の組成物。
  18. ベンゾトリアゾール官能基を含有する前記ケイ素誘導体が、下式(5)または(6):
    Figure 2004323525
     または
    Figure 2004323525
     (式中:
    -R7は、同一であってもまたは異なっていてもよく、かつC1〜C10アルキル基、フェニル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基およびトリメチルシリルオキシ基から選択され、数字で表してR7基の少なくとも80%がメチルであり、
    - Dは、同一であってもまたは異なっていてもよく、かつR7基とG基とから選択され、
    - rは、0から50まで選択される整数であり、sは、0から20まで選択される整数であり、s = 0である場合、2つの記号Dの少なくとも1つがGを示し、
    - uは、1から6まで選択される整数であり、tは、0から10まで選択される整数であり、t+uが3以上であると理解され、
    - 記号Gは、請求項18に定義された式(2)に対応する)
    のいずれかに対応することを特徴とする請求項17に記載の組成物。
  19. ベンゾトリアゾール官能基を含有する前記ケイ素誘導体が、下式(7):
    Figure 2004323525
     [式中、0≦r≦10、1≦s≦10であり、かつ式中Eは、二価基:
    Figure 2004323525
     を表す]
    に対応することを特徴とする請求項18に記載の組成物。
  20. ベンゾトリアゾール官能基を含有する前記ケイ素誘導体が、以下の式:
    Figure 2004323525
     を有するドロメトリゾールトリシロキサンであることを特徴とする請求項19に記載の組成物。
  21. 前記UV遮光剤が、組成物の全重量に対して0.1重量%から20重量%の範囲の割合で組成物中に存在することを特徴とする請求項14から20のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 保湿剤;脱色素化剤または着色促進剤;抗汚染剤および/またはフリーラジカル捕捉剤;抗菌剤;NO-シンターゼ阻害剤;真皮または表皮高分子の合成誘発剤および/またはそれらの分解防止剤;線維芽細胞および/またはケラチノサイトの増殖誘発剤またはケラチノサイト分化誘発剤;真皮脱収縮剤;緊張剤;鎮静剤;毛細血管循環作用剤および/または細胞のエネルギー代謝作用剤;およびこれらの混合物から選択された少なくとも1種の化合物をさらに含有することを特徴とする請求項12から21のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 組成物または組成物の製造における請求項1から10のいずれか一項に定義された式(I)の少なくとも1つの誘導体の使用であって、前記誘導体または前記組成物が、皮膚への有効な光保護を誘発することを意図する使用。
  24. 前記誘導体または前記組成物が、日光を受けるために皮膚を準備させ、および/またはUV暴露中または暴露後の皮膚および他の表皮成長物を保護するように意図することを特徴とする請求項23に記載の使用。
  25. 組成物または組成物の製造における請求項1から10のいずれか一項に定義された式(I)の少なくとも1つの誘導体の使用であって、前記誘導体または前記組成物が、皮膚の剥離を促進し、および/または表皮再生を刺激することを意図する使用。
  26. 前記誘導体または前記組成物が、皮膚の内因性、および/または外因性による老化を防ぐことを特徴とする請求項24および25のいずれかに記載の使用。
  27. グルタチオンの細胞内合成誘発剤として、請求項1から10のいずれか一項に定義された式(I)の少なくとも1つの化合物の美容的使用。
  28. 組成物を使用する個人の皮膚の一般的外観を維持または改善するために、請求項12から22のいずれか一項に記載された組成物の前記皮膚への局所適用または経口投与を含む皮膚を処理するための美容方法。
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