JP2022547445A - 活性剤を含む生体接着性粒子、及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式(I):{A-[(B)_n-C]_m}.Xの少なくとも1種の生体接着性粒子を含む一群の粒子[式中、Aは、ポリマーコアを表し、Bは、直鎖状リンカーを表し、Cは、官能基を表し、nは、0又は1であり、mは、1～10²⁵の整数である]であって、前記生体接着性粒子が少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている、一群の粒子に関する。本発明は、それを含む組成物、より詳細には化粧料又は日焼け止め組成物にも関する。本発明は、医薬、特に皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態を治療及び/又は予防するための医薬における一群の粒子の使用にも関する。

Description

本発明は、活性剤内包生体接着性粒子を含む一群の粒子(a set of particle)に関する。本発明は、一群の粒子を含む組成物、更に詳細には化粧料又は日焼け止め組成物にも関する。本発明は、医薬、特に皮膚及び粘膜の疾患又は状態を治療する又は予防するための医薬における一群の粒子の使用にも関する。

ナノ及びマイクロ粒子の開発は、この20年間にわたって急成長している分野であり、そのような材料の21世紀の社会における役割は、ますます傑出している。これらの小さな物体の主な関心は、それらの形態及びサイズに由来する特性にある。更に詳細には、これらの粒子は、生物との普通でない相互作用により、診断的又は予防的用途にとって又は薬物送達において強力なツールになる。また、そのような材料の、化粧料製造業者による広範囲に及ぶ使用は、それらのカラー、透明度、又は溶解度等の非典型な物理的特性の直接的な結果でもある。それらは固有の特性を越えて、それらのカプセル化又は活性剤との結合を介して担体としての使用により、効果を組み合わせ又は予想外の効果を明らかにし、それに応じて用途を広げることが可能になる。

ナノ及びマイクロ粒子は、UV防御の分野において欠点に対処するのに適切なツールとしても現れる。UVB線は、太陽曝露の最も有害な影響の原因となる主要な因子であるとみなされ、その結果、皮膚加齢の加速から皮膚がんまで重篤な皮膚損傷を生じる。UVAのネガティブな影響も、深く調査されてきた。その結果、UV線スペクトル全体にわたって効果的な保護をもたらす新しい日焼け止めの開発は、最大の関心事及び主要な問題になってきた。今日では、多くの日焼け止めが市場で入手可能である。申し分のない有効性にもかかわらず、これらの日焼け止めの活性剤は、皮膚を通じて表皮細胞に浸透することができ、尿又は母乳中にも検出されてきたことが明らかになった。小型で非接着性のナノ粒子が日焼け止め組成物用に開発されており、現在市場で入手可能である。しかし、そのような材料は、皮膚浸透性であることも判明した。この点で、生体接着性粒子は、皮膚に接着し、活性剤をカプセル化するように設計されており、したがって粒子も活性剤も皮膚に浸透しない。しかし、そのような粒子は、いくつかの弱点、特に中程度の生体接着及び複雑な製造プロセスがあることを示す。

したがって、生成が容易である、効率的な活性剤内包生体接着性粒子を生成することが依然として求められている。

米国特許第3,960,757号 米国特許第6,143,211号

E. Mathiowitzら、J. Scanning Microscopy、4:329 (1990) L.R. Beckら、Fertil. Steril.、31:545 (1979) L.R. Beckら、Am. J Obstet. Gynecol.、135(3) (1979) S. Benitaら、J. Pharm. Sci.、73:1721 (1984) Graft Copolymers、Hadjichristidisら、Encyclopedia of Polymer Science and Technology、2010年9月 Copolymers: Synthesis, Self-Assembly, and Applications、Fengら、Polymers、2017、9, 494 Hybrid Block Copolymers Constituted by Peptides and Synthetic Polymers: An Overview of Synthetic Approaches, Supramolecular Behavior and Potential Applications、M. Morellら、Polymers、2013、5, 188-224 Polym Int、6(7), 1014-1021、2012 Cuneyt H. Unluら、Int. J. Mol. Sci.、2018、19, 3799

この点に関して、本発明者らは、ポリマーコア及び官能基を含む生体接着性粒子であって、ポリマーコアと官能基の両方が直接に又は直鎖状リンカーを介して互いに共有結合されている生体接着性粒子を開発した。生体接着性粒子は、粒子コア内にカプセル化されるか、且つ/又は粒子の表面に結合されうる1種又は複数の活性剤を更に含む。生体接着性粒子は、治療的用途から診断的又は予防的用途まで多くの用途において、また、化粧品、更に詳細には日焼け止め組成物、メイクアップ及び刺青用途においても担体として特に適したものとするそれらの官能基を介して、組織、細胞、細胞表面、細胞内又は細胞外材料と相互作用することができる。

したがって、本発明は、次式(I):
{A-[(B)_n-C]_m} (I)
[式中、
- Aは、ポリマーコアを表し、
- Bは、直鎖状リンカーを表し、
- Cは、官能基を表し、
- nは、0又は1であり、
- mは、1～10²⁵の整数、好ましくは1～2000の整数である]
によって表される少なくとも1種の生体接着性粒子を含む一群の粒子であって、前記生体接着性粒子が、少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている、一群の粒子に関する。

本発明はまた、本明細書に定義される一群の粒子及び少なくとも1種の許容される添加物を含む組成物にも関する。

本発明は更に、しわ及び/若しくは小じわの形成、皮膚のたるみ、ハリの喪失、顔色の輝き及び/若しくは均一性の喪失等皮膚加齢の徴候を抑制及び/若しくは低減する、且つ/又は皮膚バリアを強化するための、本明細書に定義される組成物の化粧用使用にも関する。

本発明の更なる目的は、しわ及び/若しくは小じわの形成、皮膚のたるみ、皮膚のハリの喪失、顔色の輝き及び/若しくは均一性の喪失等皮膚加齢の徴候を抑制及び/若しくは低減する、且つ/又は皮膚バリアを強化する化粧方法であって、皮膚に本明細書に定義される組成物を局所適用する工程を含む化粧方法である。

本発明のもう1つの目的は、
- 本明細書に定義される組成物、
- 洗浄用組成物、好ましくは粉末、シャンプー、石けん、ローション、溶液、固体、スクラビング、スクレーパー、ムース、フォーム、合成洗剤、ゲル、シャワーゲル、スプレー、ミスト、ワックス、ストリップ、酵素組成物、洗剤組成物、又は織布若しくは不織布、及び
- 任意選択で取扱説明書
を含むキットである。

本発明のもう1つの目的は、薬物、予防若しくは治療ワクチン、好ましくは細菌性、ウイルス性若しくはがん抗原を使用した予防若しくは治療ワクチン、又はアレルゲンを使用した抗アレルギーワクチンとしての使用のための、本明細書に定義される一群の粒子又は本明細書に定義される組成物である。

本発明のもう1つの目的は、少なくとも1種の活性剤Xをそれを必要とする対象の組織、好ましくは皮膚、粘膜又は眼角膜に送達する方法であって、本明細書に定義される組成物の有効量を投与する工程を含む方法である。

本発明はまた、皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に定義される組成物を投与する工程を含む方法にも関する。本発明は更に、皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態を予防及び/又は治療するための使用のための、本明細書に定義される組成物にも関する。好ましくは、前記皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態は、脂肪ジストロフィ、ケロイド瘢痕、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、日光角化症、酒さ、肝斑、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、瘢痕治療、創傷治癒、脱毛症、白斑、じんま疹(発疹)、口唇ヘルペス、膿痂疹、湿疹、発疹皮膚炎、魚鱗癬、いぼ、疱疹、掻痒症、壊疽、挫傷、膿疱、ハンセン病のような細菌性皮膚感染症、よう、蜂窩織炎、膿痂疹、足白癬(間擦疹)及びスポロトリコーシスのような真菌感染症、真菌性爪感染症、ヘルペスのようなウイルス感染症、サンバーン、シラミ、疥癬、褥瘡消毒及び褥瘡治癒、膣炎、膀胱がん、子宮内膜症、ブドウ膜炎、角膜疾患、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜、角膜ジストロフィ、咽頭炎、皮膚及び粘膜アレルギーから選択される。

本発明はまた、本明細書に定義される一群の粒子を含む医療機器にも関する。

定義
本発明によれば、以下の用語は、次の意味を有する。

用語「ホモポリマー」は一般的に、同一のモノマーから構成されるポリマーを指す。

用語「コポリマー」は一般的に、異なる2種以上のモノマーから構成されるポリマーを指す。コポリマーは、ランダム、ブロック、又はグラフト等いずれの形とすることもできる。コポリマーは、いかなる末端基を有することもできる。

用語「ポリマーの残基」は、ポリマーの官能基(-NH₂、-COOH、-OH等)又はそれらの原子(複数可)(H又は-OH等)の1つ又は複数が取り除かれているそのポリマーを指す。

粒子の「平均直径」という用語は一般的に、粒子の母集団における粒子の統計的平均粒径(直径)を指す。本明細書では、非球状粒子の直径は、粒子の表面上の2点間の最大直線距離を指すことができる。平均粒径は、動的光散乱法、走査型電子顕微鏡法、又は透過型電子顕微鏡法等当技術分野において公知である方法を使用して測定されうる。

粒子の母集団に対して「単分散」(又は「均一サイズ分布」)という用語は、粒子のすべてが同じ又はほぼ同じサイズである、粒子の母集団を表す。本明細書では、単分散分布は、分布の90%以上が中央粒径の15%以内、より好ましくは中央粒径の10%以内、最も好ましくは中央粒径の5%以内に入っている粒子分布を指す。用語「均一サイズ(uniform size)」又は「均質サイズ(homogenous size)」は、粒子の単分散母集団を表すために定性的に使用されうる。

一方、粒子の母集団に対して「多分散」という用語は、前記母集団のサイズ分布が大いに異なる、粒子の母集団を表す。特に、多分散分布は、単分散分布に対して以上に定義された分布の範囲に含まれない粒子分布を指す。用語「不均一サイズ(non-uniform size)」又は「不均質サイズ(heterogenous size)」は、粒子の多分散母集団を表すために定性的に使用されうる。

用語「生分解性材料」は、物理的、化学的、及び/又は生物学的条件下で、より小さい単位又は化学種に分解又は腐食し、対象によって代謝、排出、又は排泄されうる材料を指す。分解時間及び速度は、組成及び/又は形態に依る。分解時間は、何時間～何週間でありうる。

用語「生体適合性材料」及び「生物学的に適合した材料」は、その任意の代謝物又は分解生成物が共に、一般的にレシピエントに無毒性であり、レシピエントにいずれの著しい有害作用も引き起こさない、材料を指す。一般的に言えば、生体適合性材料は、患者に投与されたとき著しい炎症又は免疫応答を誘発しない材料である。

粒子
本発明は、少なくとも1個の官能基で官能化されたポリマーコアを含む生体接着性粒子であって、その少なくとも1個の官能基がポリマーコアに直接に又は直鎖状リンカーを介して連結されている、生体接着性粒子に関する。直鎖状リンカーは、ポリマーであってもよいし、又はそうでなくてもよい。更に詳細には、ポリマーコアは、少なくとも1つのポリマー残基(すなわち、その官能基の1つ又は複数が取り除かれている少なくとも1つのポリマー)を含み、少なくとも1個の官能基が、ポリマーコアに直接又は粒子を生体接着性にすることができる直鎖状リンカーを介して連結されている。

本発明の生体接着性粒子は、典型的に次式(I):
{A-[(B)_n-C]_m} (I)
[式中、
- Aは、ポリマーコアを表し、
- Bは、直鎖状リンカーを表し、
- Cは、官能基を表し、
- nは、0又は1であり、
- mは、1～10²⁵の整数、好ましくは1～2000の整数である]
によって表すことができ、前記生体接着性粒子は、少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている。

本発明によれば、Aは、ポリマーコアを表す。ポリマーコアは、粒子のコアを代表する少なくとも1つのポリマーを含む。特に、ポリマーコアAは、以上に定義したポリマーの少なくとも1つの残基を含む。

ポリマーは、ホモポリマーでも、コポリマーでもよい。ポリマーは、天然、セミ合成、ヘミ合成、又は合成ポリマーとすることができる。

セミ合成、ヘミ合成又は合成ポリマーの例としては、ポリヒドロキシ酸、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリエチレン及びポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキシド、例えばポリ(エチレンオキシド)、ポリ乳酸-b-ポリエチレングリコール、ポリアルキレンテレフタレート、例えばポリ(エチレンテレフタレート)、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、例えばポリ(ビニルクロリド)、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリスチレン、ポリウレタン及びそのコポリマー、誘導体化セルロース、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシルエチルセルロース、セルローストリアセテート、及び硫酸セルロースナトリウム塩(本明細書で一緒に「合成セルロース」と呼ばれる)、アクリル酸、メタクリル酸のポリマー又はそれらのコポリマー若しくはエステルを含めて誘導体、アクリレートとメタクリル酸アンモニウム、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、及びポリ(オクタデシルアクリレート)とのコポリマー(本明細書で一緒に「ポリアクリル酸」と呼ばれる)、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、及びポリ(ラクチド-co-カプロラクト
ン)、それらのコポリマー及びブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。

天然ポリマーの例としては、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン及びプロラミン(例えば、ゼイン)等のタンパク質、アルギネート、デキストラン、キトサン、セルロース誘導体及びポリヒドロキシアルカノエート(例えば、ポリヒドロキシブチレート)等の多糖、並びに微生物アナトキシンが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、前記ポリマーは生分解性である。

特定の実施形態において、Aは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリアクリル酸、アクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸、ポリアルキルアクリレート(例えば、ポリメタクリレート、ポリブチルアクリレート)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリビニルアセテートフタレート(polyvinylacetate phtalate)、セルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンクロスポリマー、スチレンコポリマー、ナイロン、ポリメチルシルセスキオキサン、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポビドン、アルギネート、キトサン、デキストラン、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)コポリマー、ポリ乳酸-b-ポリエチレングリコール、及びそれらの組合せから選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含む。

好ましい実施形態において、Aは、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-co-グリコール酸)から選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含む。本明細書では、ポリ乳酸は「PLA」によって表すことができ、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)は「PLGA」によって表すことができる。

ポリ乳酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、又はポリ乳酸-b-ポリエチレングリコール中の乳酸単位は、D-乳酸単位、L-乳酸単位、又はそれらの混合物であってよい。特に、ポリ乳酸は、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(L-乳酸)又はポリ(D-乳酸)とであってよい。

本発明によれば、mは、[(B)_n-C]部分の数を表す。mは、官能基Cの数も表すことができる。特定の実施形態において、mは、1～2000の間に、好ましくは100～1000の間に、より好ましくは150～500の間に、更により好ましくは150～250の間に含まれる。mは更に、10～10¹⁸の間に、100～10¹⁵の間に、1000～10¹²の間に、1000～10⁸の間に、1000～10⁵の間に、又は100～10³の間に含まれていてもよい。

式(I)中、Cは、官能基を表す。本明細書では、「官能基」は、組織、細胞、細胞内又は細胞外材料と反応することができ又はそれらに結合されており、式(I)の粒子を生体接着性にする基である。

本発明の特定の実施形態において、Cは、アルデヒド、アセタール、チオアセタール(thiocetal)、チオール、マレイミド、マイケル(Mickael)アクセプター、ビニルスルホン、スルホニルアジリジン、エポキシド、ハロアセチル、イソシアネート、イソチオシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ヒドロキシ、アミノ、アンモニウム、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、無水物、スルホン酸、葉酸、ビオチン、ストレプトアビジン、アビジン、抗体、単鎖抗体又はそれらの断片から選択される。別の実施形態において、Cは、細胞接着ペプチド、例えばRGDペプチド(アルギニルグリシルアスパラギン酸)又はHAVペプチドである。更なる特定の実施形態において、Cとしては更に、以上に詳述したような官能基の任意の誘導体が挙げられる。

例えば、用語「マレイミド」(Mal)は、マレイミド基及びその任意の誘導体を指す。特に、マレイミド(Mal)としては、次の式(Mal 1)及び(Mal 2)の2つの基:

が挙げられる。

本発明の好ましい実施形態において、Cは、以上に開示したマレイミド(「Mal」とも呼ばれる)又はマレイミドの誘導体である。

本発明の更なる好ましい実施形態において、Cは、ビニルスルホン(「VS」とも呼ばれる)である。

更なる特定の実施形態において、Cは、生来の官能基を表す。

本明細書では、ポリマーの「生来の官能基」は、ポリマーの構造に本来存在し、したがって別の官能基に変換されていない官能基である。例えば、ヒドロキシ基は、セルロースの生来の官能基であり、カルボン酸(又はカルボキシレート)は、ポリメタクリル酸の生来の官能基である。

更なる特定の実施形態において、Cは、修飾官能基を表す。

本明細書では、ポリマーの「修飾官能基」は、本明細書に定義される生来の官能基の別の官能基への変換により生じる官能基であり、例えば、セルロースのヒドロキシ基の酸化により生じるアルデヒド基又はセルロースのヒドロキシ基に連結しているビオチンである。

式(Ia)の粒子
本発明の特定の実施形態において、nは0である。この実施形態によれば、式(I)の生体接着性粒子は、直鎖状リンカーBを有さない。

そのような実施形態において、式(I)の生体接着性粒子は、次式(Ia):
{A-[C]_m} (Ia)
[式中、A、C、及びmは、以上に定義した通りである]
によって表すことができ、前記生体接着性粒子は、少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている。

したがって、式(Ia)の生体接着性粒子は、以上に定義したポリマーコア(A)及びm個の官能基(C)を含む部分A-[C]_mを含み、生体接着性粒子には、少なくとも1種の活性剤(X)がカプセル化され又は付着されている。式(Ia)において、m個の官能基Cは、ポリマーコアAに、更に詳細にはポリマーの1つ又は複数の残基に直接に連結している。それに応じて、m個の官能基Cはポリマーの残基と共に、1つ又は複数のポリマーを形成する。

以下の例は、部分A-[C]_mについてさまざまな実施形態を説明するために、参考のために記載されているにすぎない。
- A-[C]_m部分は、セルロースとすることができる。この実施形態において、Aは、セルロースの残基を表し、Cは、(セルロースの生来の基である)ヒドロキシ基を表し、mは、ヒドロキシ基の数である;
- A-[C]_m部分は、アルデヒド修飾セルロースとすることもできる。この実施形態において、Aは、セルロースの残基を表し、Cは、アルデヒド基を表し、mは、(セルロースの修飾基である)アルデヒド基の数である;及び
- A-[C]_m部分は、ビオチン修飾セルロースとすることもできる。この実施形態において、Aは、セルロースの残基を表し、Cは、ビオチン基を表し、mは、(セルロースの修飾基である)ビオチン基の数である。

式(Ib)の粒子
特定の実施形態において、nは1である。この実施形態によれば、式(I)の生体接着性粒子は、直鎖状リンカーBを含む。

そのような実施形態において、式(I)の生体接着性粒子は、次式(Ib):
{A-[B-C]_m} (Ib)
[式中、A、B、C、及びmは、以上に定義した通りである]
によって表すことができ、前記生体接着性粒子は、少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている。

式(Ib)の特定の実施形態において、Cは、チオール、マレイミド、マイケルアクセプター、ビニルスルホン、スルホニルアジリジン、エポキシド、ハロアセチル、イソシアネート、イソチオシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ヒドロキシ、アミノ、グアニジニウム、アンモニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、無水物、スルホン酸、葉酸、ビオチン、ストレプトアビジン、アビジン、抗体、単鎖抗体又はそれらの断片、及びそれらの誘導体から選択される。好ましくは、Cは、マレイミド若しくはその誘導体、又はビニルスルホンであり、より好ましくはマレイミド又はその誘導体である。

したがって、式(Ib)の生体接着性粒子は、ポリマーコアA及びポリマーコア(A)にBを介して直接に共有結合されているm個の部分[B-C]を含む部分A-[B-C]_mを含み、各[B-C]は独立に、直鎖状リンカー(B)が同一の又は異なる1個又は複数の官能基Cに結合されており、生体接着性粒子には、少なくとも1種の活性剤(X)がカプセル化され又は付着されている。式(Ib)において、mは、A及び1個又は複数の官能基(C)に共有結合されている直鎖状リンカーBの数を表す。m個の部分[B-C]は、ポリマーコアAの1つ又は複数のポリマーの残基に連結している。

本発明によれば、Bは、直鎖状リンカーを表す。「直鎖状リンカー」は、分岐状でないリンカーを指す。例えば、「直鎖状リンカー」は、直鎖状ポリマー(又はその残基)とすることができるが、分岐状又は超分岐状ポリマーとすることはできない。好ましい実施形態において、直鎖状リンカーは超分岐状ポリグリセロールではない。

直鎖状リンカー(B)は、1個又は複数の官能基(C)に結合されていてよい。特定の実施形態において、直鎖状リンカー(B)は、単一の官能基(C)に結合されている。別の特定の実施形態において、直鎖状リンカー(B)は、いくつか(すなわち、2個以上)の官能基(C)に結合されている。

実施形態において、式(Ib)における直鎖状リンカーBは、ポリマーの少なくとも1つの残基を含む。そのような実施形態において、官能基Cは、直鎖状リンカーBのポリマーの少なくとも1つの残基に連結されている。そのような実施形態において、式(Ib)におけるCは、直鎖状リンカー(B)のポリマーの少なくとも1つの残基の1個又は複数の官能基を表す。

以下の例は、部分[B-C]についてさまざまな実施形態を説明するために、参考のために記載されているにすぎない。
- [B-C]は、セルロースとすることができる。この実施形態において、Bは、セルロースの残基を表し、Cは、(セルロースの生来の基である)ヒドロキシ基を表す;
- [B-C]は、アルデヒド修飾セルロースとすることもできる。この実施形態において、Bは、セルロースの残基を表し、Cは、(セルロースの修飾基である)アルデヒド基を表す;
- [B-C]は、ビオチン修飾セルロースとすることもできる。この実施形態において、Bは、セルロースの残基を表し、Cは、(セルロースの修飾基である)ビオチン基を表す;
- [B-C]は、PEG-Mal部分とすることもできる。この実施形態において、Bは、ポリエチレングリコール(PEG)の残基を表し、Cは、マレイミド又はその誘導体を表す。そのような部分は、次式:

[hは、PEG単位の数に相当する;
- [B-C]は、PEG-VS部分とすることもできる。この実施形態において、Bは、PEGの残基を表し、Cは、VSを表す]
によって表すことができる。

もう1つの特定の実施形態において、直鎖状リンカー(B)は、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、ポリメタクリル酸、ポリメタクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポビドン、及びポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)コポリマー、及びそれらの組合せから選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含む。

好ましい実施形態において、直鎖状リンカー(B)は、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含む。

ポリエチレングリコールは、例えば44～20000Daの間に、好ましくは1000～15000Daの間に、より好ましくは5000～10000Daの間に含まれる分子量を有することができる。

更なる特定の実施形態において、Bは、式(II):
-[Y-(CH₂)_q]_k-(O-CH₂-CH₂)_p- (II)
[式中、
- Yは、-O-、-NH-、及び-C(O)-から選択され、好ましくは-C(O)-であり、
- pは、0～25の整数であり、好ましくは0～12の整数であり、
- kは、0又は1であり、
- qは、1～10の整数であり、
- p+kは、0と異なる]
の基である。

好ましい実施形態において、Bは、式(II)の基であり、式中、kは0であり、pは、1～12の整数、好ましくは1～6の整数である。

更なる好ましい実施形態において、Bは、式(II)の基であり、式中、kは0であり、pは1であり、又はYはOであり、qは2であり、kは1であり、pは0である。この好ましい実施形態によれば、Bは、式-O-CH₂-CH₂-の基、すなわちオキシエチレン基である。

特定の実施形態において、Bは、本明細書に定義される式(II)の基であり、Cは、以上に定義したマレイミド若しくはその誘導体又はビニルスルホンであり、好ましくはマレイミドである。

以上に表された式(II)の基は、その左側でポリマーコアAに、その右側で官能基Cに連結している。nが1であり、Bが式(II)の基である実施形態において、式(I)の生体接着性粒子は、以下の通り:
{A-[[Y-(CH₂)_q]_k-(O-CH₂-CH₂)_p-C]_m}
[式中、A、Y、C、m、p、k、及びqは、本明細書に定義した通りである]
表すことができ、前記生体接着性粒子は、少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている。

好ましい実施形態において、本明細書に定義される式(Ib)の生体接着性粒子は、以下等である。
- Aは、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-co-グリコール酸)から選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含み、
- Bは、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含み、又はBは、式(II)の基[式中、kは0であり、pは1である]であり、
- Cは、マレイミド若しくはその誘導体、又はビニルスルホンであり、
- mは、1～10²⁵の間に、例えば10～10¹⁸の間に、100～10¹⁵の間に、1000～10¹²の間に、1000～10⁸の間に、1000～10⁵の間に、100～10³の間に、1～2000の間に、100～1000の間に、150～500の間に、又は150～250の間に含まれる。

本明細書に定義される式(Ib)の生体接着性粒子の好ましい例は、以下等である。
- Aは、ポリ乳酸の少なくとも1つの残基を含み、Bは、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含み、Cは、マレイミド又はその誘導体であり、mは、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれ(「PLA-PEG-Mal」とも呼ばれる)、
- Aは、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)の少なくとも1つの残基を含み、Bは、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含み、Cは、ビニルスルホンであり、mは、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれ(「PLGA-PEG-VS」とも呼ばれる)、
- Aは、ポリ乳酸の少なくとも1つの残基を含み、Bは、式(II)の基[式中、kは0であり、pは1である]であり、Cは、マレイミド又はその誘導体であり、mは、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれる(「PLA-O-CH₂-CH₂-Mal」とも呼ばれる)。

これらのより好ましい例では、mは、特に10～10¹⁸の間に、100～10¹⁵の間に、1000～10¹²の間に、1000～10⁸の間に、1000～10⁵の間に、100～10³の間に、1～2000の間に、100～1000の間に、150～500の間に、又は150～250の間に含まれていてもよい。

本発明の生体接着性粒子を調製するのに適した市販のポリマーの例は、Nanosoft Polymers社(USA)から購入されうる。

活性剤X
本発明によれば、本明細書に定義される式(I)の生体接着性粒子は、少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている。

本明細書で同義に使用される用語「活性剤」又は「生体活性剤」は、限定されるものではないが、物理的、生理的又は薬理的に活性な物質を包含する。活性剤は、治療(例えば、治療剤、ワクチン抗原又は抗原性材料)、予防(例えば、予防剤、ワクチン)、診断(例えば、診断剤)、疾患又は体調不良の治癒又は軽減のために使用することができる物質である。活性剤は、身体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又は所定の生理環境に置かれた後に生物活性若しくはより活性になるプロドラッグとすることもできる。活性剤は、日焼け止め、染料、着香剤、脱臭剤、微生物叢モジュレーター、皮膚モディファイアー、及び皮膚脂質モジュレーター等化粧品使用、方法及びプロセスにおいて使用される物質でもある。

本発明によれば、Xは、式(I)の生体接着性粒子にカプセル化され又は付着されている。特定の実施形態において、Xは、式(I)の粒子内にカプセル化されるか、且つ/又は前記粒子の表面に結合されている。実施形態において、Xは、式(I)の粒子内にカプセル化されている。別の実施形態において、Xは、式(I)の粒子の表面に結合されている。

特定の実施形態において、生体接着性粒子は、次式(III):
{A-[(B)_n-C]_m}.X (III)
[式中、
- Aは、ポリマーコアを表し、
- Bは、直鎖状リンカーを表し、
- Cは、官能基を表し、
- Xは、少なくとも1種の活性剤を表し、
- nは、0又は1であり、
- mは、1～10²⁵の整数、好ましくは1～2000の整数である]
によって表されうる。

式(III)では、「{A-[(B)_n-C]_m}」と「X」の間のドットは、粒子と活性剤Xの間の相互作用を示す。好ましい実施形態において、Xは、式(I)の粒子と非共有結合されている(例えば、イオン結合、弱結合、水素結合、π-スタッキング、静電的相互作用、ファンデルワールス相互作用)。

式(I)の粒子は、活性剤Xを、例えば何時間～何週間にわたって放出するように設計されうる。前記放出は、媒体のpH及び粒子組成(すなわち、A、B、及び/又はCの性質)等のさまざまなパラメータによって制御されうる。したがって、式(I)の粒子は、活性剤Xの送達にとって有用でありうる。或いは、式(I)の粒子は、活性剤Xを実質的に放出しないように設計されうる。

特定の実施形態において、Xは、UVフィルター、治療剤、診断剤、予防剤、栄養補助食品、化粧剤、昆虫忌避剤、細菌、染料、脱臭剤、着香剤、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、UVフィルターブースター、機能性化粧品、抗生物質、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、殺虫剤、スキンケア剤、ヘアケア剤、ネイルケア剤、スキンキュア剤、ヘアキュア剤、ネイルキュア剤、防腐剤、角質溶解剤、UVフィルター可溶化剤、抗炎症剤、抗酸化剤、アレルゲン、ワクチン抗原、刺青染料、動物用活性剤、及び任意のそれらの組合せから選択される。

Xは、タンパク質、ペプチド、炭水化物、多糖、及び核酸分子からも選択されうる。特に、Xは、ヘミ合成、合成又は天然タンパク質(酵素、ペプチド-ホルモン、受容体、増殖因子、サイトカイン、抗体、シグナル伝達分子を含む)、及びヘミ合成、合成又は天然核酸(RNA、DNA、アンチセンスRNA、三重鎖DNA、阻害性RNA(RNAi)、及びオリゴヌクレオチドを含む)、及びそれらの生理活性部分とすることができる。

治療剤としては、抗生物質、抗アレルギー薬、静菌薬、防腐薬、抗ウイルス薬、殺真菌薬、抗寄生虫(蠕虫、原生動物)薬、抗血管新生剤、抗がん薬(ドキソルビシン、シクロスポリン、マイトマイシンC、シスプラチン及びカルボプラチン、BCNU、SFU、メトトレキセート、アドリアマイシン、カンプトテシン、エポチロンA-F、及びタキソール、チェックポイント阻害薬等の細胞傷害性薬を含めて、本明細書で「化学療法薬」と呼ばれる)、抗体及びそれらの生物活性断片(ヒト化単鎖及びキメラ抗体を含む)、抗原及びワクチン製剤、ペプチド薬、抗炎症薬、ビタミン等の栄養補助食品、並びにオリゴヌクレオチド薬(DNA、RNA、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、リボヌクレアーゼPのための外部ガイド配列、及び三重鎖形成剤を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。

診断剤の代表的クラスとしては、常磁性分子、蛍光化合物、磁性分子、及び放射性核種が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な材料としては、酸化鉄等の金属酸化物、金粒子等の金属粒子、バイオマーカー等が挙げられるが、これらに限定されない。

画像処理には、テクネチウム99(^99mTc)等の放射性物質又はFe₂O₃等の磁性材料が使用されうる。

タンパク質の例としては、インスリンや、ソマトメジン、上皮成長因子及び他の皮膚成長因子、血管新生成長因子を含む成長ホルモン等のホルモンが挙げられるが、これらに限定されない。

紫外線フィルター(本明細書で「UVフィルター」又は「UVブロッカー」とも呼ばれる)としては、酸化亜鉛(ZnO)、二酸化チタン(TiO₂)、アボベンゾン、ビス-エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン(Tinosorb S)、Mexoryl SX、ヘリオプレックス、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル(Uvinul MC 80)、オクトクリレン、オキシベンゾン、オクチサレート、ホモサレート、エチルヘキシルトリアゾン(Uvinul T 150)、シノキセート、アミノ安息香酸、パジメートO、エンスリゾール、ジオキシベンゾン、メラジメート、スリソベンゾン、サリチル酸トロラミン、エンザカメン、ビスジスリゾール二ナトリウム、ウバソーブHEB、アミロキセート、ベモトリジノール、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル(Uvinul A Plus)、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム(Neo Heliopan AP)、ドロメトリゾールトリシロキサン(dometrizole trisiloxane)(Mexoryl XL)、メラジメート、ビスオクトリゾール(Tinosorb M)、エカムスル、ベンゾフェノン-3(Uvinul M40)、ベンゾフェノン-4(Uvinul MS 40)、イスコトリジノール(Uvosorb EHB)、オクチルトリアゾン、ホモサレート、アミロキセート、PEG-25 PABA(Uvinul P25)、ポリシリコーン-15(パルソールSLX)、トリスビフェニルトリアジン(Tinosorb A2B)、アミノ安息香酸、サリチル酸トロラミン、ベンゾフェノン9(Uvinul DS 49)、ベンゾフェノン8(ジオキシベンゾン)、ジメチル4-アミノ安息香酸オクチル(Padimite A)、ポリシリコーン-15及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいUVフィルターは、オクトクリレン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、ビス-エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、エチルヘキシルトリアゾン、ベモトリジノール、及びエカムスルである。より好ましいUVフィルターは、オクトクリレン及びジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル(Uvinul A Plus)である。

特定の実施形態において、一群の粒子は式(I)の粒子を含み、式(I)の粒子はすべて同じUVフィルターを含む。或いは、一群の粒子は式(I)の粒子を含み、式(I)の粒子は、同じ粒子及び/又は異なる粒子と結合されている異なる2つ以上のUVフィルターを含む。

或いは、一群の粒子は、同じ粒子及び/又は異なる粒子と結合されている異なる2つ以上のUVフィルターを含むことができる。

フリーラジカル捕捉剤の例としては、ポリフェノール、インデゴイド(indegoid)、レチノイド、メラニン及びメラニン誘導体、アスコルビン酸、クエン酸、シュウ酸、フィチン酸、ポリポディウムロイコトモス(polypodium leucotomos)エキス、カラギナン、ミルクシスル(milk thistle)エキス、補酵素Q10、グルコン酸亜鉛、バイオフラボノイド、イソフラボン、他のフラボン及びフラボノール、ルテイン、リコペン、コンニャク、αリポ酸、βカロテン、ブドウ種子エキス、α-酢酸トコフェロール、ナイアシンアミド、ニコチンアミド(nicotinomide)、緑茶エキス、グルコン酸銅、リスベラトロール及び他のスチルベノイド、コレカルシフェロール、亜セレン酸ナトリウム/セレン、コケモモ果実、葉酸、アスタキサンチン(紅藻エキス)、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、アントシアニン及び他のシアニン、ケイ皮酸及び他のシンナメート、サリチル酸、クルクミン、並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

UVフィルターブースター(本明細書で「SPFブースター」とも呼ばれる)としては、ジメチルカプラミド(Hallstar社からのSpectrasolv(商標) DMDA)、サリチル酸オクチル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

光安定剤は、UVフィルターが日光下で有効性を失うのを防ぐ助けとなる化合物である。光安定剤の例としては、ポリエステル-8(Hallstar社)、Avobrite(商標)(Hallstar社)、SolaStay(商標) S1 (Hallstar社)、Polycrylene(商標)(Hallstar社)、オクチルシランで処理された二酸化チタン(AEROXIDE(商標) TIO2 T805(Evonik社))、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

例示的な抗酸化剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、AntiOX GT(商標)(Hallstar社)、緑茶エキス及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

例示的な昆虫忌避剤としては、N,N-ジエチル-3-メチルベンズアミド(DEET)、天然又は精油昆虫忌避剤、例えばシトロネラ油、ニーム油、バーチタール、ヤチヤナギ、及びペルメトリンが挙げられるが、これらに限定されない。

予防化合物は、着香剤、グリセロール、ワセリン、染料、防腐剤(例えば、クロルフェネシン、フェノキシエタノール)、タンパク質、安定剤、酸化第二鉄(Fe₂O₃)、炭酸亜鉛、脱臭剤(例えば、炭酸、炭酸水素塩、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、アルミニウムクロロヒドロキシ乳酸ナトリウム、N-ラウリルサルコシンナトリウム)、制汗剤(例えば、アルミニウム又はジルコニウム収斂塩又は錯体)、サンレスタンニング剤(例えば、インドール、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン)、抗刺激剤(例えば、アロエベラ、αビサボロール、甘草エキス(licoric extract)、グリシルリチン酸及びその誘導体)、抗炎症剤(例えば、ヒドロコルチゾン、ピロキシカム、ケトプロフェン、ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン)、抗アレルギー剤(例えば、セチリジン、オマリズマブ、ロドキサミン、ケトチフェン、ロラタジン、フルオシノニド)、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤及び抗ウイルス剤を含めた抗菌剤(例えば、βラクタム薬、テトラサイクリン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、カナマイシン(kanmycin)、ストレプトマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、ミコナゾール塩酸塩、トナルフェート、クロトリマゾール)、抗新生物剤(例えば、ドキソルビシン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、ビンブラスチン、シクロスポリン、アクチノマイシンD、テルフェナジン、ベラパミル)、抗うつ薬(例えば、クロミプラミン、ロフェプラミン、フルオキセチン)、抗フケ剤(例えば、ピリチオン亜鉛、コールタール、クロトリマゾール、ピロクトンオラミン、シクロピロクスオラミン、硫化セレン、フルコナゾール(fluoconazole)、サリチル酸、チオコナゾール、ケトコナゾール)、角質溶解剤(例えば、サリチル酸、レゾルシノール、レチノイン酸)、抗ヒスタミン薬(例えば、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン)、及びそれらの混合物等ローション、クリーム及びゲルにおいてよく使用される他の成分も含むことができる。

特定の実施形態において、Xは、UVフィルター、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、及びUVフィルターブースターから選択される。好ましくは、Xは、UVフィルターである。より好ましくは、Xは、オクトクリレン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、ビス-エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、エチルヘキシルトリアゾン、ベモトリジノール、又はエカムスルであり、更により好ましくは、Xは、オクトクリレン又はジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル(Uvinul A Plus)である。

好ましい実施形態において、式(Ib)の生体接着性粒子は、以下等である。
- Aは、ポリ乳酸及びポリ(乳酸-co-グリコール酸)から選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含み、
- Bは、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含み、又はBは、式(II)の基[式中、kは0であり、pは1である]であり、
- Cは、マレイミド若しくはその誘導体、又はビニルスルホンであり、
- mは、1～10²⁵の間に、例えば10～10¹⁸の間に、100～10¹⁵の間に、1000～10¹²の間に、1000～10⁸の間に、1000～10⁵の間に、100～10³の間に、1～2000の間に、100～1000の間に、150～500の間に、又は150～250の間に含まれ、
- 前記生体接着性粒子は、UVフィルター、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、及びUVフィルターブースターから、好ましくはUVフィルターから選択される少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている。

式(Ib)の生体接着性粒子のより好ましい例は、以下等である。
- Aは、ポリ乳酸の少なくとも1つの残基を含み、Bは、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含み、Cは、マレイミド若しくはその誘導体であり、mは、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれ、前記生体接着性粒子は、UVフィルター、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、及びUVフィルターブースターから選択される少なくとも1種の活性剤X(好ましくは、XはUVフィルターである)をカプセル化するか、又はそれに付着されており、
- Aは、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)の少なくとも1つの残基を含み、Bは、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含み、Cは、ビニルスルホンであり、mは、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれ、前記生体接着性粒子は、UVフィルター、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、及びUVフィルターブースターから選択される少なくとも1種の活性剤X(好ましくは、XはUVフィルターである)をカプセル化するか、又はそれに付着されており、或いは
- Aは、ポリ乳酸の少なくとも1つの残基を含み、Bは、式(II)の基[式中、kは0であり、pは1である]であり、Cは、マレイミド若しくはその誘導体であり、mは、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれ、前記生体接着性粒子は、UVフィルター、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、及びUVフィルターブースターから選択される少なくとも1種の活性剤X(好ましくは、XはUVフィルターである)をカプセル化するか、又はそれに付着されている。

これらのより好ましい実施例において、Xは、好ましくはオクトクリレン又はジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル(Uvinul A Plus)である。

これらのより好ましい実施例において、mは、特に10～10¹⁸の間に、100～10¹⁵の間に、1000～10¹²の間に、1000～10⁸の間に、1000～10⁵の間に、100～10³の間に、1～2000の間に、100～1000の間に、150～500の間に、又は150～250の間に含まれていてもよい。

興味深いことに、UVフィルターがカプセル化され又は付着されている生体接着粒子は、対応するUVフィルターそれ自体より広いUVスペクトル域を示す。

式(I)の粒子の物理化学的特徴
本発明によれば、式(I)の粒子は生体接着性である。

本明細書で「粘着性粒子」とも呼ばれる「生体接着性粒子」という表現は、1個又は複数の官能基(例えば、本明細書に定義される官能基C)を介して、タンパク質等の組織、細胞、細胞内又は細胞外材料に接着することができる粒子を示す。更に詳細には、前記粒子は、皮膚等の組織、細胞(例えば、軟骨細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、血液細胞、形質細胞)、細胞内又は細胞外材料(例えば、タンパク質、糖タンパク質、コラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン)の反応性基又は本体と反応することができる官能基(例えば、本明細書に定義される官能基C)の1個又は複数を介して生体接着する。

組織、細胞、細胞内又は細胞外材料上に見出されうる反応性基としては、アミン、アンモニウム、グアニジニウム、チオール、カルボン酸、及びカルボキシレートが挙げられるが、これらに限定されない。

前記官能基Cは、有利には、組織、細胞、細胞内又は細胞外材料上に見出される特定の反応性基と選択的に反応することができる。

例えば、
- マレイミド、チオール、マイケルアクセプター、スルホニルアゼリジン、ビニルスルホン、イソシアネート、又はチオシアネートは、典型的にチオール基に対して選択的でありうる;
- カルボン酸、アルデヒド、アセタール、エステル、NHSエステル、スルホ-NHSエステル、又は無水物は、典型的にアミン基に対して選択的でありうる;
- カルボキシレートは、典型的にアンモニウムに対して選択的でありうる;
- アミンは、典型的にカルボン酸に対して選択的でありうる;また
- アンモニウム及びグアニジニウムは、典型的にカルボキシレートに対して選択的でありうる。

生体接着性粒子の官能基Cと組織、細胞、細胞内又は細胞外材料の反応性基との反応は、アミド、ジスルフィド、チオエーテル、チオカルバメート、イミン、又はイオン対-NH₃ ⁺、^-OOC-等の結合を生み出す。生体接着性粒子の官能基と組織、細胞、細胞内又は細胞外材料の反応性基との間に生み出された結合は、共有結合又はイオン結合とすることができる。前記結合は、有利には可逆的である。前記結合は、化学的及び物理的作用剤(例えば、タンパク質、ペプチド(例えば、グルタチオン)、アミノ酸、酵素(例えば、カテプシンB)、チオール(例えば、2-メルカプトエタノール、N-アセチルシステイン)、ジチオール(例えば、ジチオスレイトール)、pH調整物質、酸、塩基、溶媒、及び/又は織若しくは不織組織)から選択される切断材料の使用によって切断されうる。当業者は、結合の性質及び/又は組成に応じて適切な切断材料を選択することができる。

特定の実施形態において、式(I)の生体接着性粒子は生体適合性である。

式(I)の生体接着性粒子は、1nm～1mmの間に、例えば50nm～500μmの間に、100nm～100μmの間に、500nm～1μmの間に、1nm～500nmの間に、1μm～500μmの間に、500μm～1mmの間に、100nm～50μmの間に、100nm～5μmの間に、200nm～1μmの間に、200nm～5μmの間に、又は200nm～999μmの間に含まれる平均直径を有することができる。

平均直径は、対象とする用途に応じて、当業者によって思慮深く選択されうる。いくつかの治療用途では、平均直径は、有利には1nm～999μmの間に、好ましくは100nm～50μmの間に、より好ましくは200nm～50μmの間に含まれる。いくつかの化粧料用途では、平均直径は、有利には1nm～999μmの間に、好ましくは100nm～50μmの間に、より好ましくは200nm～50μmの間に含まれる。

好ましい実施形態において、式(I)の生体接着性粒子の多分散度は、約0.05～5とすることができる。本発明の粒子の多分散度は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー等当業者に公知の任意の方法によって測定される。

式(I)の生体接着性粒子は、単分散性、多分散性、単峰形及び/又は多峰形とすることができる。特定の実施形態において、式(I)の生体接着性粒子は単分散性である。

一群の粒子
本発明の目的は、本明細書に定義される式(I)の少なくとも1種の生体接着性粒子を含む一群の粒子である。本発明による一群の粒子は2種以上の粒子を指し、それらの少なくとも1種は、式(I)の生体接着性粒子である。より一般的には、本発明による一群の粒子は、複数の粒子を指し、それらの少なくとも1種は、式(I)の生体接着性粒子である。

本発明の一群の粒子は、本明細書に定義される式(I)の少なくとも1種の生体接着性粒子を含む。特定の実施形態において、前記一群の粒子は、一群の総質量に対して少なくとも20質量%、30質量%、40質量%、50質量%、60質量%、70質量%、80質量%、90質量%、99.9質量%又は100質量%の式(I)の生体接着性粒子を含む。

一群の粒子は、ポリマー粒子等式(I)の粒子と異なり、本明細書に定義される活性剤X等少なくとも1種の活性剤を任意選択で含む、粒子を更に含むことができる。これらの粒子は、生体接着性又は非生体接着性とすることができる。特定の実施形態において、これらの粒子は生体接着性であり、本明細書に定義される官能基C等少なくとも1個の官能基を含む。

特定の実施形態において、考察中の一群の粒子(すなわち、式(I)の粒子及び式(I)の粒子と異なる粒子)の、数において少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%は生体接着性である。

特定の実施形態において、一群の粒子は、式(I)の少なくとも1種の粒子[式中、nは0である]及び式(I)の少なくとも1種の粒子[式中、nは1である]を含む。それに応じて、そのような実施形態においては、一群の粒子は、式(Ia)の少なくとも1種の粒子及び式(Ib)の少なくとも1種の粒子を含む。

本発明による一群の粒子は、有利には生体適合性である。

実施形態において、一群の粒子は、式(I)の粒子を含み、それぞれ1種のXを含む。或いは、一群の粒子は、式(I)の粒子を含み、それぞれ2種以上のXを含み、Xはそれぞれ、同じ粒子及び/又は異なる粒子において同一である。或いは、一群の粒子は、式(I)の粒子を含み、それぞれ2種以上のXを含み、Xは、同じ粒子及び/又は異なる粒子において異なる。それに応じて、式(I)の粒子の任意の組合せ及び活性剤Xの任意の組合せを含むそのような一群の粒子は、治療、予防及び/又は化粧料効果について相乗作用をもたらすことができる。

実施形態において、一群の粒子は、式(I)の粒子を含み、それぞれ本明細書に開示される少なくとも1種の治療剤及び本明細書に開示される少なくとも1種の診断剤、好ましくは磁性剤又は磁性分子を含む。そのような一群の粒子は、がんを治療するための磁気誘導システムに特に適している。

粒子の調製方法
ポリマー粒子を調製する方法は、当技術分野において公知である。よく見られるマイクロカプセル化技法としては、スプレー乾燥、界面重合、ホットメルトカプセル化、相分離カプセル化(自発的エマルションマイクロカプセル化、溶媒蒸発マイクロカプセル化、及び溶媒除去マイクロカプセル化)、コアセルベーション法、低温ミクロスフェア形成、及び転相ナノカプセル化(PIN)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法の概要については以下に提示する。いくつかの実施形態において、粒子はエマルションベースの技法を使用して調製される。特定の実施形態において、粒子は、二重エマルション溶媒蒸発技法を使用して調製される。

相分離マイクロカプセル化
相分離マイクロカプセル化技法では、ポリマー溶液は、任意選択で1種又は複数のカプセル化対象の活性剤の存在下で、撹拌される。材料を撹拌することによって均一に懸濁させ続けながら、ポリマーに対する非溶媒をゆっくりと溶液に添加して、ポリマーの溶解度を低下させる。ポリマーの溶媒及び非溶媒に対する溶解度に応じて、ポリマーは沈殿するか、又はポリマーリッチ相及びポリマープア相に相分離する。適当な条件下において、ポリマーリッチ相中のポリマーは連続相との界面に移動し、活性剤を、ポリマー外殻をもつ液滴の中にカプセル化する。

自発的エマルションマイクロカプセル化
自発的乳化は、温度を変化させ、溶媒を蒸発させ、又は化学的架橋剤を添加することによって上記で形成された乳化液体ポリマー液滴を固化するものである。カプセル材の物理的及び化学的特性並びに新生粒子に任意選択で組み込まれる1種又は複数の活性剤の特性によって、好適なカプセル化方法が決定される。疎水性、分子量、化学安定性、及び熱安定性等の因子は、カプセル化に影響を及ぼす。

溶媒蒸発マイクロカプセル化
溶媒蒸発技法を使用してミクロスフェアを形成する方法については、E. Mathiowitzら、J. Scanning Microscopy、4:329 (1990); L.R. Beckら、Fertil. Steril.、31:545 (1979); L.R. Beckら、Am. J Obstet. Gynecol.、135(3) (1979); S. Benitaら、J. Pharm. Sci.、73:1721 (1984);及びMorishitaらに発行された米国特許第3,960,757号に記載されている。ポリマーは、塩化メチレン等揮発性有機溶媒に溶解される。組み入れられる1種又は複数の活性剤が、溶液に任意選択で添加され、混合物は、ポリビニルアルコール等の表面活性剤を含有する水性溶液に懸濁される。得られたエマルションは、有機溶媒の大部分が蒸発し、固体のマイクロ粒子/ナノ粒子が残るまで撹拌される。この方法は、ポリエステル及びポリスチレンのような比較的安定なポリマーにとって有用である。

転相ナノカプセル化(PIN)
ナノ粒子は、転相ナノカプセル化(PIN)方法を使用して形成することもできる。その場合、ポリマーを「良」溶媒に溶解し、ポリマー溶液中で、薬物等組み入れられる物質の微粒子を混合し若しくは溶解し、混合物をポリマーに対する強非溶媒に注ぎ込んで、ポリマーマイクロスフェアを好ましい条件下で自発的に生成し、ポリマーを粒子でコーティングするか、又は粒子をポリマーに分散させる。例えば、Mathiowitzらの米国特許第6,143,211号を参照のこと。この方法を使用して、例えば約100ナノメートル～約10ミクロンを含む広範囲のサイズのナノ粒子及びマイクロ粒子の単分散母集団を生成することができる。

マイクロフルイディクス
ナノ粒子は、マイクロ流体デバイスを使用して調製されうる。ポリマー材料は、水混和性有機溶媒中で薬物又は薬物組合せと混合される。水混和性有機溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル及びジメチルスルホキシド(DMSO)のうちの1つ又は複数とすることができる。次いで、得られた混合物溶液は水性溶液に添加されて、ナノ粒子溶液が得られる。

当技術分野において周知である他の方法は、ポリマーコアを含む粒子を調製するために実施される。例えば、
- 活性剤を含有するホットメルト材料をスプレーすることによる液滴の形成及び周囲/冷空気中における又は化学反応による固化で構成される造粒カプセル化方法;
- ポリマー溶液を熱空気中でスプレーすることで構成されるスプレー乾燥によるマイクロカプセル化;
- コアセルベーション、網目形成、熱ゲル化、固化、界面又はin-situ重合、溶媒蒸発によるエマルション(o/w、w/o、二重エマルション)により形成された液滴の安定化で構成されるエマルションによるカプセル化方法;
- 液体ポリマー溶液を小液滴に分解し、乾燥されることで構成される微粒化;並びに
- ポリマー溶液に高せん断をかけて微細エマルションを発生させる超音波処理方法。

ポリマーを官能化する方法は、当技術分野において周知である(Graft Copolymers、Hadjichristidisら、Encyclopedia of Polymer Science and Technology、2010年9月; Copolymers: Synthesis, Self-Assembly, and Applications、Fengら、Polymers、2017、9, 494; Hybrid Block Copolymers Constituted by Peptides and Synthetic Polymers: An Overview of Synthetic Approaches, Supramolecular Behavior and Potential Applications、M. Morellら、Polymers、2013、5, 188-224)。

特定の実施形態において、式(I)の粒子のポリマーコアは、
(a1)ポリマーコアの少なくとも1個の生来の官能基を修飾する工程(例えば、ポリマーコアの少なくとも1個のアルコール基をアルデヒドに酸化するか、又はビオチンをポリマーコアの少なくとも1個のアルコール基にグラフト化する工程)
を含む官能化工程にかけることができる。

別の実施形態において、ポリマーコアは、
(a2-1)ポリマーコアの少なくとも1個の官能基を、少なくとも1個の反応性基を有する少なくとも1種のリンカーBと反応させる工程であって、ポリマーコアの少なくとも1個の官能基及びBの少なくとも1個の反応性基は、一緒に反応して、結合を生み出すことができるように相補的である、工程、並びに
(a2-2)Bの少なくとも1個の生来の官能基を任意選択で修飾して(例えば、Bの少なくとも1個のアルコール基をアルデヒドに酸化するか、又はビオチンをBの少なくとも1個のアルコール基にグラフト化して)、リンカーBに連結されている少なくとも1個の官能基Cを形成する工程
を含む官能化工程にかけることができる。

別の実施形態において、ポリマーコアは、
(a3)ポリマーコアの少なくとも1個の官能基を、少なくとも1個の反応性基を有する少なくとも1個の[B-C]基と反応させる工程であって、ポリマーコアの少なくとも1個の官能基及び[B-C]の少なくとも1個の反応性基は、一緒に反応して、結合を生み出すことができるように相補的である、工程
を含む官能化工程にかけることができる。

例えば、
- 少なくとも1個のカルボン酸官能基を有するポリマーコアを、典型的に有機溶媒中カップリング試薬及び任意選択で活性化剤の存在下で少なくとも1個のアルコール又はアミン基を有する少なくとも1個のB又は[B-C]と反応させる;
- 少なくとも1個のアミン又はアルコール官能基を有するポリマーコアを、有機溶媒中カップリング試薬及び任意選択で活性化剤の存在下で少なくとも1個のカルボン酸官能基を有する少なくとも1個のB又は[B-C]とカップリングさせる。

カップリング試薬の例としては、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

有機溶媒の例としては、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アセトン、アルコール(例えば、エタノール、メタノール、プロパノール)、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、炭化水素(例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン)、水、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

活性化剤の例としては、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt)、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

組成物
本発明の別の目的は、本明細書に定義される本発明の一群の粒子及び少なくとも1種の許容される添加物を含む組成物である。

特定の実施形態において、本発明による組成物は、組成物の総質量に対して0.01質量%～99質量%の粒子、好ましくは0.01質量%～90質量%の粒子、より好ましくは1質量%～70質量%の粒子、更により好ましくは5質量%～50質量%の粒子を含む。

本発明による組成物は、特に懸濁液、クリーム、スプレー、エアロゾル、バター、スティック、ゲル、軟膏、ローション、溶液、固体、乳濁液、油、凍結乾燥物、ミルク、粉末、ペースト、ワックス、ムース又はフォームの形をとることができる。組成物は、当業者に公知の方法に従って調製されうる。

本発明の組成物は、例えば水、エタノール、1種又は複数のポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール)、植物油等の油(例えば、落花生油、トウモロコシ油、ゴマ油等)、及びそれらの組合せを含む溶媒又は分散媒を含むことができる。適当な流動性は、例えば、レシチン等コーティングの使用、分散体の場合に必要とされる粒径の維持、及び/又は界面活性剤の使用によって維持されうる。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。

添加物の例としては、界面活性剤、分散剤、乳化剤、pH調整剤、pH緩衝液、粘性改質剤、防腐剤、重合剤、顔料、着色剤、安定剤、流動化剤、希釈剤、結合剤、水溶性ポリマー、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、軟化剤、浸透増強剤、噴射剤、ガス、脱色剤、皮膜形成剤、ゲル化剤、保湿剤、着色剤、着香剤成分、スクラブ剤、可溶化剤、溶媒、結合剤、増量剤、湿潤剤、クレンジング剤、エラストマー、収斂剤、マスキング剤、帯電防止剤、保護剤、変性剤、吸収剤、固化防止剤、艶消し剤、構造化剤、酸化剤、還元剤、過脂肪剤、活性ブースター、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

組成物中に含まれうる追加の作用剤の例としては、剥離剤、美白剤、緊張効果剤、無痛化剤、抗刺激剤、脂肪調節剤、創傷治癒剤、抗炎症剤、抗アクネ剤、抗糖化剤、スリミング剤、セルフタンニング剤、抗加齢剤、抗しわ剤が挙げられるが、これらに限定されない。

組成物中で使用することができる界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性とすることができる。アニオン界面活性剤の例としては、カルボキシレート、スルホネート及びスルフェートイオンを含む界面活性剤、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等の長鎖アルキルスルホネート及びアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム;ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のジアルキルナトリウムスルホサクシネート;ビス-(2-エチルチオキシル)-スルホコハク酸ナトリウム等のジアルキルナトリウムスルホサクシネート;硫酸化ヒマシ油、プロピレングリコール、レシチン、カプリン酸/カプリル酸トリグリセリド、オレイン酸PEG-12(FANCOL(登録商標) HS3 US(登録商標))、及びラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。カチオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレン及びココナッツアミンが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル-4-オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ラウリン酸PEG-150、モノラウリン酸PEG-400、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、PEG-1000セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、POLOXAMER(登録商標) 401、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、ポリオキシエチレン水添タロウアミドが挙げられるが、乳化ワックス、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、グリセリンモノステアレート、ポロキサマー、ポビドン、パルミチン酸セチルも挙げられる。両性界面活性剤の例としては、N-ドデシル-β-アラニンナトリウム、N
-ラウリル-β-イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン及びラウリルスルホベタインが挙げられる。

防腐剤の例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、ペリル酸及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。

水溶性ポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

好適な安定剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸、その塩及びエステル、ビタミンE、トコフェロール及びその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩、システイン及びその誘導体、クエン酸、没食子酸プロピル、及びブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)が挙げられるが、これらに限定されない。

組成物中で使用することができるpH緩衝液の例はトリエタノールアミンである。

軟化剤の例としては、アーモンド油、ヒマシ油、セラトニアエキス、セトステアロイルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、綿実油、シクロメチコン、エチレングリコールパルミトステアレート、グリセリン、グリセリンモノステアレート、グリセリルモノオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラノリン、レシチン、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、鉱油及びラノリンアルコール、ワセリン、ワセリン及びラノリンアルコール、ダイズ油、デンプン、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、キシリトール並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

乳化剤の例としては、アカシア、アニオン乳化ワックス、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアレート、グリセリンモノステアレート、グリセリルモノオレエート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラノリン、加水ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、鉱油及びラノリンアルコール、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、非イオン性乳化ワックス、オレイン酸、ポロキサマー、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、プロピレングリコールアルギネート、自己乳化グリセリルモノステアレート、クエン酸ナトリウム無水物(dehydrate)、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、キサンタンガム、ステアリン酸PEG-100/グリセリルステアレート(Arlacel 165(登録商標))、デシルグルコシド(decylglucoside)(Plantaren 2000(登録商標))、ラウリルグルコシド(Plantarenl200(登録商標))、セテアリルグルコシド、セテアリルアルコール(Emulgade PL68/50(登録商標))、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

浸透増強剤の例としては、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、アミノ酸、リン脂質、レシチン、コール酸塩、酵素、アミン及びアミド、錯化剤(リポソーム、シクロデキストリン、修飾セルロース、及びジイミド)、大環状ラクトン、ケトン及び無水物等大環状物質並びに環状尿素、界面活性剤、N-メチルピロリドン及びそれらの誘導体、DMSO及び関連化合物、イオン化合物、アゾン及び関連化合物、並びにアルコール、ケトン、アミド、ポリオール(例えば、グリコール)等の溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。

噴射剤の例としては、ジクロロフルオロメタン、ジフルオロエタン、イソブタン、n-ブタン、プロパン、ジクロロフルオロメタン、窒素、二酸化炭素が挙げられるが、これらに限定されない。

剥離剤の例としては、β-ヒドロキシ酸、α-ヒドロキシ酸、尿素、ケイ皮酸、サホラジャポニカ(Saphora japonica)エキス、トリプシンのようなプロテアーゼが挙げられるが、これらに限定されない。

脱色剤の例としては、ビタミンC及びその誘導体、フェルラ酸、レゾルシノール、α及びβ-アルブチンが挙げられるが、これらに限定されない。

抗糖化剤の例としては、紅茶エキス及びビルベリー(Vaccinium myrtillus)エキスが挙げられるが、これらに限定されない。

スリミング剤の例としては、カフェイン、茶エキス、ヘデラヘリックス(Hedera helix)エキス、及びテオブロミンが挙げられるが、これらに限定されない。

無痛化剤及び抗刺激剤の例としては、カフェイン、ビタミンE、C、B5、B3、グリシルレチン酸、その塩又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

脂肪調節剤の例としては、グルコン酸亜鉛又はピドール酸亜鉛等の亜鉛塩、ビタミンB6、塩化セレン、及び過酸化ベンゾイルが挙げられるが、これらに限定されない。

創傷治癒剤の例としては、アルギニン、ヒドロキシプロリン、キトサン及び誘導体、プロポリスエキス、葉酸、並びにキトサンが挙げられるが、これらに限定されない。

セルフタンニング剤の例としては、エリトルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

抗加齢剤の例としては、胎盤エキス、β-グルカン、フコイダン、ヒアルロン酸ナトリウム、及びコラーゲンが挙げられるが、これらに限定されない。

帯電防止剤の例としては、メチルスルホニルメタンが挙げられるが、これらに限定されない。

増量剤の例としては、ポリプロピレンAが挙げられるが、これらに限定されない。

皮膜形成剤の例としては、1-ビニル-2-ピロリドンとビニルアセテートのコポリマー、及びポリクオタニウム-6が挙げられるが、これらに限定されない。

用途
本発明の組成物は、経口投与、局所投与、非経口投与、皮下投与、皮膚上投与、皮内投与、経皮投与、筋肉内投与、経腸投与、鼻腔内投与、呼吸器内投与、血管内投与、点眼投与(ophthalmic preparation)、腟内投与、尿道内投与、又は経鼻吸入されうる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、皮下、皮膚上、皮内、経皮、又は局所投与され、好ましくは局所投与される。特定の実施形態において、本発明の組成物は、マイクロニードル又は貼付剤によって投与される。

組成物は、特に粘膜、角質、表皮、真皮、上皮、内皮、皮膚、皮膚付属器官、結合組織、又は骨組織、好ましくは皮膚、皮膚付属器官、又は粘膜に適用されうる。

実施形態において、本発明の組成物は、化粧料組成物、皮膚科学的組成物、治療組成物、及びそれらの組合せから選択される。

局所組成物
特定の実施形態において、本発明の組成物は、局所組成物である。局所組成物は、本発明による一群の粒子及び少なくとも1種の局所的に許容される添加物を含む。

本明細書で「局所的に許容される添加物」は、局所適用に適している添加物を示す。そのような添加物は、例えば上記の添加物のうち、当業者によって慎重に選択されうる。

前記局所組成物は、皮膚科学的組成物、治療組成物及び/又は化粧料組成物とすることができる。

局所組成物は、特に懸濁液、クリーム、スプレー、ゲル、エアロゾル、バター、スティック、軟膏、ローション、溶液、固体、エマルション、油、凍結乾燥物、ミルク、粉末、ペースト、ワックス、ムース又はフォームの形をとることができる。組成物は、当業者に公知の方法に従って調製されうる。

好ましくは、局所組成物は、クリーム、スプレー、ゲル、軟膏、ローション、エマルション、フォーム、懸濁液及びミルクから選択される。

局所組成物は、粘膜、角質、表皮、真皮、上皮、内皮、皮膚又は皮膚付属器官(例えば、毛髪及び爪)、好ましくは粘膜、皮膚又は皮膚付属器官に適用されうる。

化粧料組成物
別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、化粧料組成物である。

前記化粧料組成物は、本発明による一群の粒子及び少なくとも1種の化粧料として許容される添加物を含む。そのような実施形態において、式(I)の粒子中のXは、有利には化粧料である。

本明細書で「化粧料として許容される添加物」は、化粧料適用に適している添加物を示す。そのような添加物は、例えば上記の添加物のうち、当業者によって慎重に選択されうる。

化粧料組成物は、経口投与、局所投与、非経口投与、皮下投与、皮膚上投与、皮内投与、経皮投与、筋肉内投与、経腸投与、鼻腔内投与、呼吸器内投与、又は経鼻吸入されうる。好ましい実施形態において、化粧料組成物は局所投与される。

好ましくは、化粧料組成物は、局所組成物又は皮膚科学的組成物、より好ましくは局所組成物である。

化粧料組成物は、特に粘膜、角質、表皮、真皮、上皮、内皮、皮膚又は皮膚付属器官(例えば、毛髪及び爪)、好ましくは粘膜、皮膚又は皮膚付属器官に適用されうる。

化粧料組成物は、特に懸濁液、クリーム、スプレー、エアロゾル、バター、スティック、ゲル、軟膏、ローション、溶液、固体、エマルション、油、凍結乾燥物、ミルク、粉末、ペースト、ワックス、ムース又はフォームの形をとることができる。組成物は、当業者に公知の方法に従って調製されうる。

化粧料組成物は、特にメイクアップ、スキンケア、スキンスタイリング、スキンカラー、ヘアケア、ヘアスタイリング又はヘアカラー組成物とすることができる。

メイクアップの例としては、プライマー、セッティング用スプレー、フェイスパウダー、アイパウダー、ほお紅、コンシーラー、ハイライター、イルミネーター、ブロンザー、リキッド若しくはパウダーファンデーション、コントゥアリング、リップスティック、グロス、リップカラー、アイライナー、リップライナー、マスカラ、アイシャドー、コール、サンレス、タンニングフォーミュレーション、ネイルコート、ネイルラッカー、又はネイルポリッシュが挙げられるが、これらに限定されない。

スキンケアの例としては、フェイス用マスク、洗浄剤、皮膚保湿剤、スーザー（soother）、アフターシェーブ、シェイビング用ゲル、シェイビング用フォーム、シャワー用ゲル、及びボディ用ゲルが挙げられるが、これらに限定されない。

ヘアケアの例としては、シャンプー、毛髪保湿剤、又はコンディショナーが挙げられるが、これらに限定されない。

ヘアスタイリングの例としては、ヘアゲル、ヘアワックス、ヘアフォーム、ヘアスプレー、ヘアボリューマイザー、又はヘアポマードが挙げられるが、これらに限定されない。

ヘアカラーの例としては、染料が挙げられるが、これに限定されない。

化粧料組成物は、一時的又は永久的刺青とすることもできる。

化粧料組成物は、着香剤とすることもできる。

本発明の組成物は、しわ及び/若しくは小じわの形成、皮膚のたるみ、ハリの喪失、顔色の輝き及び/若しくは均一性の喪失等皮膚加齢の徴候を抑制及び/若しくは低減する、且つ/又は皮膚バリアを強化するのに特に好都合でありうる。

皮膚加齢の徴候は、加齢性の内因子と関係付けることができるが、UV光曝露、喫煙、及び/又は汚染等外因子とも関係付けることができる。

本発明の目的は、しわ及び/若しくは小じわの形成、皮膚のたるみ、ハリの喪失、顔色の輝き及び/若しくは均一性の喪失等皮膚加齢の徴候を抑制及び/若しくは低減する、且つ/又は皮膚バリアを強化するための、本発明の組成物の化粧用使用に関する。

本発明の別の目的は、しわ及び/若しくは小じわの形成、皮膚のたるみ、皮膚ハリの喪失、顔色の輝き及び/若しくは均一性の喪失等皮膚加齢の徴候を抑制及び/若しくは低減する、且つ/又は皮膚バリアを強化する化粧方法であって、皮膚又はその付属器に本発明の組成物を局所適用する工程を含む化粧方法である。そのような実施形態において、活性剤Xは、特に皮膚美白剤、皮膚サンレスタンニング剤、消臭剤、制汗剤、抗細菌剤、抗真菌剤、皮脂還元剤、角質溶解剤のような抗ざ瘡剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、麻酔剤、抗痒疹剤、抗原虫剤、抗新生物剤、免疫モジュレーター、インターフェロン、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、ビタミン剤、ホルモン剤、抗フケ剤から選択されうる。

日焼け止め
別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、日焼け止め組成物である。

日焼け止め組成物は、有利には局所適用される(すなわち、局所組成物)。日焼け止め組成物は、特に懸濁液、クリーム、スプレー、エアロゾル、バター、スティック、ゲル、軟膏、ローション、溶液、固体、エマルション、油、凍結乾燥物、ミルク、粉末、ペースト、ワックス、ムース又はフォームの形をとることができる。特定の実施形態において、日焼け止め組成物は、フォーミュレーション日焼け止め型バターである。

そのような実施形態において、活性剤Xは、有利にはUV線を吸収及び/又はを反射する活性剤である。特に、Xは、UVフィルター、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、及びUVフィルターブースターから選択されうる。好ましくは、XはUVフィルターである。

治療組成物
特定の実施形態において、本発明の組成物は、治療組成物又は医薬組成物である。

治療組成物は、本発明による一群の粒子及び少なくとも1種の薬学的に許容される添加物を含む。そのような実施形態において、式(I)の粒子中の活性剤Xは、有利には治療剤から選択される。

本明細書では用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触している使用に適しており、食品医薬品局等の機関の指針に従って、合理的なベネフィット/リスク比に相応した、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。本明細書では「薬学的に許容される添加物」は、組成物の製造、保存及び/又はインビボでの送達を促進する医薬品又は治療組成物のすべての成分を指す。薬学的に許容される添加物としては、希釈剤、防腐剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤、安定剤、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

治療組成物は、経口投与、局所投与、非経口投与、皮下投与、皮膚上投与、皮内投与、経皮投与、筋肉内投与、経腸投与、鼻腔内投与、呼吸器内投与、又は経鼻吸入されうる。好ましい実施形態において、治療組成物は局所投与される。

特定の実施形態において、治療組成物は、皮膚、皮膚付属器官、粘膜、角質、表皮、真皮、上皮、内皮、結合組織、骨組織、及びそれらの組合せ、好ましくは皮膚、皮膚付属器官、粘膜、角質、表皮、真皮、上皮、及び内皮、より好ましくは皮膚、皮膚付属器官、及び粘膜から選択される組織に適用される。別の実施形態において、治療組成物は、血液又は血漿等の循環媒体に適用される。

特定の実施形態において、治療組成物は、皮膚科学的組成物である。

本発明の別の目的は、薬物、予防ワクチン又は治療ワクチンとしての使用のための、本発明の一群の粒子又は本発明の組成物である。

本発明の別の目的は、皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態の治療及び/又は予防における使用のための、本発明の一群の粒子又は本発明の組成物(特に、治療組成物)である。好ましくは、前記皮膚、粘膜、又は眼角膜の疾患又は状態は、脂肪ジストロフィ、ケロイド瘢痕、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、日光角化症、酒さ、肝斑、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、瘢痕治療、創傷治癒、脱毛症、白斑、じんま疹(ハイブズ)、口唇ヘルペス、膿痂疹、湿疹、発疹皮膚炎、魚鱗癬、いぼ、疱疹、掻痒症、壊疽、挫傷、膿疱、ハンセン病のような細菌性皮膚感染症、よう、蜂窩織炎、膿痂疹、足白癬(間擦疹)及びスポロトリコーシスのような真菌感染症、真菌性爪感染症、ヘルペスのようなウイルス感染症、サンバーン、シラミ、疥癬、褥瘡消毒及び褥瘡治癒、膣炎、膀胱がん、子宮内膜症、ブドウ膜炎、角膜疾患、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜、角膜ジストロフィ、咽頭炎、皮膚及び粘膜アレルギーから選択される。

本明細書では、用語「予防する」、「予防すること」、又は「予防」は、如何に軽度であろうと、状態、疾患、障害又はその症状を発症する対象の素因又はリスクの任意の低減を指す。予防の目的で、対象は、任意の対象であり、好ましくは状態、疾患、障害を発症するリスク又は素因がある対象である。用語「予防」は、リスクがある個体において、臨床的に明らかな状態、疾患、障害の発生を完全に予防すること、又は前臨床的に明らかな状態、疾患、障害の発生を予防することを含む。これは、状態、疾患、障害を発症するリスクがある対象の予防的治療を含む。

本明細書では、疾患、障害、又は状態の「治療する」、「治療」又は「治療すること」という用語は、少なくとも1つのその症状の軽減、その重症度の低減、又はその進行の遅延若しくは阻害を包含する。治療とは、疾患、障害、又は状態が完全に治癒されることを意味する必要はない。本明細書で有用な組成物は、疾患、障害、若しくは状態の重症度を低減し、それに伴う症状の重症度を低減し、患者若しくは対象の生活の質に改善をもたらすか、又は疾患、障害、若しくは状態の発生を遅延若しくは阻害する必要があるだけである。

本発明の別の目的は、少なくとも1種の活性剤Xをそれを必要とする対象の組織又は循環媒体(例えば、血液、血漿)、好ましくは組織に送達する方法であって、有効量の本発明の組成物を投与する工程を含む方法である。本発明は、少なくとも1種の活性剤Xを対象の組織に送達する方法であって、それを必要とする対象に、組織の疾患、障害、又は状態を治療する際に有用である本明細書に記載のいずれかの組成物の治療有効量を局所投与する工程を含む方法も提供する。特に、前記組織は、皮膚、皮膚付属器官、角質、表皮、真皮、上皮、内皮、結合組織、骨組織、及びそれらの組合せから選択される。好ましくは、前記組織は、皮膚、皮膚付属器官、又は粘膜である。

本明細書では「有効量」又は「治療有効量」は、疾患又は障害の1つ又は複数の症状を軽減し、その発生を遅延させ、又は予防するのに有効な、本明細書に開示される本発明の薬物又は組成物の量を指す。

本発明の別の目的は、皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に本発明の組成物(特に、治療組成物)を投与する工程を含み、前記組成物が本明細書に定義される式(I)の少なくとも1種の生体接着性粒子を含む、方法である。好ましい実施形態において、Xは、皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態を治療又は予防するのに適した治療剤である。本発明の別の目的は、対象における皮膚、粘膜、又は眼角膜の疾患、障害、又は状態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、皮膚、粘膜、又は眼角膜の疾患、障害、又は状態を治療する際に有用である本明細書に記載の任意の組成物の治療有効量を局所投与する工程を含む方法である。特定の実施形態において、皮膚、粘膜、又は眼角膜の疾患、障害、又は状態は、脂肪ジストロフィ、ケロイド瘢痕、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、日光角化症、酒さ、肝斑、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、瘢痕治療、創傷治癒、脱毛症、白斑、じんま疹(ハイブズ)、口唇ヘルペス、膿痂疹、湿疹、発疹皮膚炎、魚鱗癬、いぼ、疱疹、掻痒症、壊疽、挫傷、膿疱、ハンセン病のような細菌性皮膚感染症、よう、蜂窩織炎、膿痂疹、足白癬(間擦疹)及びスポロトリコーシスのような真菌感染症、真菌性爪感染症、ヘルペスのようなウイルス感染症、サンバーン、シラミ、疥癬、褥瘡消毒及び褥瘡治癒、膣炎、膀胱がん、子宮内膜症、ブドウ膜炎、角膜疾患、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜、角膜ジストロフィ、咽頭炎、皮膚及び粘膜アレルギーから選択される。

はっきりさせるために、本明細書に記載される任意の方法又は組成物又は方法の任意の要素又は特徴は、本明細書に記載される他の任意の方法又は組成物又はプロセスの他の任意の要素又は特徴と組み合わせることができる。

本発明の別の目的は、皮膚、粘膜、眼角膜の疾患又は状態を治療及び/又は予防するための組成物を作製するための、本発明の一群の粒子の使用である。

本発明の別の目的は、脂肪ジストロフィ、ケロイド瘢痕、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、日光角化症、酒さ、肝斑、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、瘢痕治療、創傷治癒、脱毛症、白斑、じんま疹(ハイブズ)、口唇ヘルペス、膿痂疹、湿疹、発疹皮膚炎、魚鱗癬、いぼ、疱疹、掻痒症、壊疽、挫傷、膿疱、ハンセン病のような細菌性皮膚感染症、よう、蜂窩織炎、膿痂疹、足白癬(間擦疹)及びスポロトリコーシスのような真菌感染症、真菌性爪感染症、ヘルペスのようなウイルス感染症、サンバーン、シラミ、疥癬、褥瘡消毒及び褥瘡治癒、膣炎、膀胱がん等のがん、子宮内膜症、ブドウ膜炎、角膜疾患、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜、角膜ジストロフィ、咽頭炎、皮膚及び粘膜アレルギーからなる群において選択される疾患又は状態の治療及び/又は予防における使用のための、本発明の一群の粒子又は本発明の組成物(特に、治療組成物)である。

本発明の更なる目的は、がん、動脈瘤塞栓形成、血管腫、腫瘍、血栓の治療及び/又は予防、好ましくは磁気誘導による治療及び/又は予防における使用のための、本発明の一群の粒子又は本発明の組成物である。特定の実施形態において、一群の粒子は、Xが治療剤である粒子及びXが磁性剤又は磁性分子である粒子を含む。別の特定の実施形態において、一群の粒子は、Xの一方が治療剤であり、他方のXが磁性剤又は磁性分子である粒子を含む。

本発明の更なる目的は、アレルギー、特に食物アレルギー、例えばピーナッツ又はミルク/ラクトースアレルギーの治療及び/又は予防における使用のための、本発明の一群の粒子又は本発明の組成物である。

本発明の更なる目的は、寄生虫を駆除するための使用のための、本発明の一群の粒子又は本発明の組成物である。本明細書では、表現「寄生虫を駆除すること」及び「寄生虫の駆除」は、対象における寄生虫の低減、除去、死滅、予防及び/又は治療を含む。寄生虫の例としては、例えば外部寄生虫及び内部寄生虫、例えば昆虫、マダニ、ノミ、サシチョウバエ、ダニ、及び蠕虫が挙げられる。

医療機器
本発明の別の目的は、本発明による一群の粒子を含む医療機器である。

特定の実施形態において、前記医療機器は、インプラント、硬膏剤、創傷被覆材、貼付剤及びレンズから選択される。医療機器は、本発明の一群の粒子でコーティング又はグラフト化することができる。

本明細書では「インプラント」は、1種又は複数の活性剤を植込み部位において長期間にわたって放出することによって治療上の利点を提供するように、身体の特異的領域において構造化、サイジング、又はその他の方法で、好ましくは注射又は外科的インプラントによってインプラントされるように構成されている機器又は要素を指す。

キット
本発明は、
- 本発明による組成物、
- 洗浄用組成物、及び
- 任意選択で取扱説明書
を含むキットにも関する。

好ましい実施形態において、キット中の本発明による組成物は、局所組成物である。より好ましい実施形態において、キット中の本発明による組成物は、化粧料又は日焼け止め組成物、好ましくは日焼け止め組成物である。

「洗浄用組成物」は、対象の組織、例えば皮膚、皮膚付属器官又は粘膜に以前に適用された本発明による組成物の一部又は全部の除去を可能にする組成物を指す。更に詳細には、洗浄用組成物は、組織に接着する生体接着性粒子の除去を可能にする。

洗浄用組成物は、少なくとも1種の「洗浄剤」、及び任意選択で1種又は複数の添加物を含むことができる。「洗浄剤」は、組織に接着されている生体接着性粒子と前記組織の間の結合を切断することができる化学的又は生物学的作用剤を指す。洗浄剤は、タンパク質、ペプチド(例えば、グルタチオン)、アミノ酸、酵素(例えば、カテプシンB)、チオール(例えば、2-メルカプトエタノール、N-アセチルシステイン)、ジチオール(例えば、ジチオスレイトール)、pH調整物質、酸、塩基、溶媒、生理食塩液(例えば、塩化ナトリウム溶液)又はそれらの組合せとすることができる。前記洗浄剤は、組織に接着されている生体接着性粒子と前記組織の間の結合の性質に応じて、当業者によって慎重に選択されうる。

特定の実施形態において、前記洗浄用組成物は、粉末、シャンプー、石けん、ローション、溶液、固体、スクラビング、スクレーパー、ムース、フォーム、合成洗剤、ゲル、シャワーゲル、スプレー、ミスト、ワックス、ストリップ、酵素組成物、洗剤組成物又は織布若しくは不織布である。

本発明は、以下の実施例にも更に詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。

PEG鎖端部に官能基を有する両親媒性ポリ(エチレングリコール)(PEG)ジブロックコポリマーの合成法は、Xiaohan Wu及びSuming Li (Polym Int、6(7), 1014-1021、2012)に記載された手順を適用した。

(実施例1)
ポリメタクリレート-PEG-OPSSの粒子の調製
Eudragit L100-PEG-OPSS
8.9gのEudragit L100(Mn=125000)及び1gのOPSS-PEG-NH2(Mw=3500)をDMFに懸濁した。0.013mLのジイソプロピルカルボジイミド(DIC)及び10mgのDMAPを添加し、不活性雰囲気中、反応混合物を室温で数日間撹拌した。DMFを濃縮乾固し、残留物をアセトン及びメタノールの混合物で粉砕し、遠心分離した。上澄みを取り除き、残留物を大量のメタノールで洗浄して、カップリングしていないPEGを除去した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥して、Eudragit L100-PEG-OPSSを非結晶固体として得た。

・ポリマー溶液の調製
10グラムのEudragit L100-PEG-OPSSを、撹拌下に室温で容器中の100グラムの酢酸エチルに5分間で添加し、50℃に加熱し、撹拌下に約20分間溶解して、均一溶液にした。

ポリマー溶液を室温に冷却し、30グラムのDMSOに溶解させた7グラムのオクトクリレン(BASF社、Uvinul(登録商標) N 539 T)を、撹拌下にポリマー溶液に約8分間で添加した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
200グラムの水を2%(w/w)のPVA Mowiol 4-88と混合することによって、水性溶液を調製した。

20グラムの酢酸エチルを水相に添加し、次いでその水に、Ultra Turax(Ystral社)を16000tr/分で用いてポリマー溶液を5分間で徐々に添加した。

超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で60秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴サイズを低減した。

微細なエマルションを直ちに500グラムの水に希釈した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶液を遠心分離し、凍結乾燥して、ナノ粒子を得た。

(実施例2)
Eudragit RSPO(登録商標)アンモニウムメタクリレートコポリマー型B(ポリ(エチルアクリレート)-co-(メチルメタクリレート)-co-(トリメチルアンモニウム-エチルメタクリレートクロリド)の粒子の調製
Eudragit RSPO(登録商標)
・ポリマー溶液の調製
10グラムのEudragit RSPOを、撹拌下に室温で容器中の100グラムの酢酸エチルに5分間で添加し、50℃に加熱し、撹拌下に約20分間溶解して、均一溶液にした。

ポリマー溶液を室温に冷却し、30グラムのテトラヒドロフランに溶解させた10グラムのベモトリジノール(BASF社、Tinosorb S)を、撹拌下にポリマー溶液に約8分間で添加した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
200グラムの水を2%(w/w)のPVA Mowiol 4-88と混合することによって、水性溶液を調製した。

20グラムの酢酸エチルを水相に添加し、次いでその水に、Ultra Turax(Ystral社)を16000tr/分で用いてポリマー溶液を5分間で徐々に添加した。

超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で60秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴サイズを低減した。

微細なエマルションを直ちに500グラムの水に希釈した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶液を遠心分離し、凍結乾燥して、ナノ粒子を得た。

(実施例3)
ヒドロキシエチルセルロース-OC(O)-(CH₂)₁₀-マレイミドの粒子の調製
ヒドロキシエチルセルロース-OC(O)-(CH₂)₁₀-マレイミド
Natrosol 250(50g)を、機械的撹拌下に90℃で2500mLの新鮮なLiCl/DMAc溶媒(9%(wt/wt))に30分間溶解した。マレイミド-(CH₂)₁₀-COOH(0.93g)、無水酢酸(0.32mL)、及びHClO₄触媒(0.002mL)の混合物を90℃で1時間撹拌した。熱い混合物を、先に調製したnatrosol溶液に注ぎ込んだ。次いで、全体を機械的撹拌下に130℃で数時間還流した。反応の終わりに、大量の50%含水エタノールを用いて沈殿させることによって、エステル化ヒドロキシエチルセルロースを回収した。懸濁液をフリットガラスで真空濾過し、エタノール及び脱イオン水で徹底洗浄し、105℃で恒量になるまで乾燥して、デシケーター中、室温で貯蔵した。

・ポリマー溶液の調製
10グラムのヒドロキシエチルセルロース-OC(O)-(CH₂)₁₀-マレイミドを、撹拌下に室温で容器中の100グラムのテトラヒドロフランに5分間で添加し、35℃に加熱し、撹拌下に約20分間溶解して、均一溶液にした。

ポリマー溶液を室温に冷却し、30グラムのテトラヒドロフランに溶解させた10グラムのオクチルトリアゾン(BASF社、Uvinul(登録商標) T150)を、撹拌下にポリマー溶液に約8分間で添加した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
200グラムの水を2%(w/w)のPVA Mowiol 4-88と混合することによって、水性溶液を調製した。

20グラムの酢酸エチルを水相に添加し、次いでその水に、Ultra Turax(Ystral社)を16000tr/分で用いてポリマー溶液を5分間で徐々に添加した。

超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で60秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴サイズを低減した。

微細なエマルションを直ちに500グラムの水に希釈した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶液を遠心分離し、凍結乾燥して、ナノ粒子を得た。

(実施例4)
ポリ乳酸-PEGマレイミドの粒子の調製
ポリ乳酸Gotalene RS411-PEGマレイミド
乾燥DCM中15gのGotalene RS411(Mw=96500Da、Mn=77000Da)及び4.8gのマレイミド-PEG5K-OHの溶液に、48mgのN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC-HCl)及び10mgのDMAPを添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気中、室温で2日間撹拌した。次いで、溶液を濃縮乾固し、残留物をメタノールで数回粉砕して、微量の未反応PEGを除去した。沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥して、PLA-PEG-マレイミドを得た。

・ポリマー溶液の調製
10グラムのポリ乳酸Gotalene RS411-PEGマレイミドを、撹拌下に室温で容器中の200グラムのジクロロメタンに5分間で添加し、撹拌下に約20分間溶解して、均一溶液にした。

ポリマー溶液を室温に冷却し、30グラムのテトラヒドロフランに溶解させた10グラムのベモトリジノール(BASF社、Tinosorb S)を、撹拌下にポリマー溶液に約8分間で添加した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
200グラムの水を2%(w/w)のPVA Mowiol 4-88と混合することによって、水性溶液を調製した。

20グラムの酢酸エチルを水相に添加し、次いでその水に、Ultra Turax(Ystral社)を16000tr/分で用いてポリマー溶液を5分間で徐々に添加した。

超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で60秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴サイズを低減した。

微細なエマルションを直ちに500グラムの水に希釈した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶液を遠心分離し、凍結乾燥して、ナノ粒子を得た。

(実施例5)
セルロースアセテート-ε-チオカプロラクトンの粒子の調製
セルロースアセテート-ε-チオカプロラクトン
2.5gのセルロースアセテート、10mLのチオカプロラクトン(Cuneyt H. Unluら、Int. J. Mol. Sci.、2018、19, 3799に従って調製)及び0.1質量%の触媒2-エチルヘキサノエートスズ(II)の混合物を、恒温油浴を用いて180℃で、減圧下に窒素ガスを連続パージしながら15分間反応させた。次いで、複合体は、少量のトルエンでポリマー生成物を溶解し、次いでそれらを熱メタノール中で沈殿させて、未反応チオカプロラクトン及び短鎖ポリチオカプロラクトンを除去することによって更に精製した。抽出された試料を60℃で24時間真空乾燥した。

・ポリマー溶液の調製
10グラムのセルロースアセテート-チオカプロラクトンを、撹拌下に室温で容器中の200グラムのジメチルスルホキシドに5分間で添加し、撹拌下に約20分間溶解して、均一溶液にした。

ポリマー溶液を室温に冷却し、50グラムのジメチルスルホキシドに溶解させた5グラムのオクチサレート(BASF社、Tinosorb S)を、撹拌下にポリマー溶液に約10分間で添加した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
200グラムの水を2%(w/w)のポリソルベート80と混合することによって、水性溶液を調製した。

20グラムのジメチルスルホキシドを水相に添加し、次いでその水に、Ultra Turax(Ystral社)を16000tr/分で用いてポリマー溶液を5分間で徐々に添加した。

超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で60秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴サイズを低減した。

微細なエマルションを直ちに500グラムの水に希釈した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶液を遠心分離し、凍結乾燥して、ナノ粒子を得た。

(実施例6)
キトサン-PEG₂₄-マレイミドの粒子の調製
キトサン-PEG₂₄-マレイミド
25mgのキトサン及び10mgのマレイミド-PEG₂₄-スクシンイミジルエステルをH₂O(5mL)に溶解した。次いで、35mgのEDC-HClを4分割して30分毎に添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いでサイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、白色フォームを得た。

・ポリマー溶液の調製
10グラムのキトサン-PEG₂₄-マレイミドを、撹拌下に室温で容器中の200グラムのジメチルスルホキシドに5分間で添加し、撹拌下に約20分間溶解して、均一溶液にした。

ポリマー溶液を室温に冷却し、50グラムのジメチルスルホキシドに溶解させた5グラムのメラジメートを、撹拌下にポリマー溶液に約10分間で添加した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
200グラムのエタノールを2%(w/w)のポリソルベート80で調製した。

20グラムのジメチルスルホキシドをエタノール溶液に添加し、次いでその水に、Ultra Turax(Ystral社)を16000tr/分で用いてポリマー溶液を5分間で徐々に添加した。

超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で60秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴サイズを低減した。

微細なエマルションを直ちに500グラムのエタノールに希釈した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶液を遠心分離し、凍結乾燥して、ナノ粒子を得た。

(実施例7)
キトサン-NH-CO-(CH₂)₁₀-マレイミドの粒子の調製
THF(2.5mL)及びH₂O(2.5mL)の混合物中の、25mgのキトサン、6mgのマレイミド-(CH₂)₁₀-COOH、及び100μLの16.8mg/mLのN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)溶液の懸濁液に、35mgのEDC-HClを4分割して30分毎に添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、次いでサイズ排除クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、白色フォームを得た。

・ポリマー溶液の調製
10グラムのキトサン-NH-CO-(CH₂)₁₀-マレイミドを、撹拌下に室温で容器中の200グラムの緩衝液に5分間で添加し、撹拌下に約20分間溶解して、均一溶液にした。

ポリマー溶液を室温に冷却し、50グラムの緩衝液に溶解させた7グラムのスリソベンゾンを、撹拌下にポリマー溶液に約10分間で添加した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
で200グラムのトルエンを2%(w/w)のポリソルベート80で調製した。

20グラムの緩衝液をトルエン溶液に添加し、次いでその水に、Ultra Turax(Ystral社)を16000tr/分で用いてポリマー溶液を5分間徐々に添加した。

超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で60秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴サイズを低減した。

微細なエマルションを直ちに500グラムのトルエンに希釈した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶液を遠心分離し、凍結乾燥して、ナノ粒子を得た。

(実施例8)
ポリDL乳酸(PLA)-ポリエチレングリコール(PEG)-マレイミド(Mal)(PLA-PEG-Mal)+Uvinul A Plusの粒子-バッチ2の調製
・ポリマー溶液の調製
150mgのPLA 10KDa-PEG 1KDa-Mal(Nanosoft Polymers社(USA)にて購入)を、4.8mLのアセトンに可溶化した。50mgのUvinul A Plus(BASF社)を添加し、混合物を室温で完全に溶解するまで混合した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
2%(w/w)のポリビニルアルコール(Mw 31000)水溶液を調製した。8グラムのPVA溶液を撹拌下にポリマー溶液に添加した。超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で3秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴を小さくした。

微細なエマルションを直ちに20mLの水に希釈し、30秒間激しく混合した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。懸濁液をAmicon 100KDa遠心管中3000rpmで遠心分離した。粒子を含有する遠心分離溶液を水に再懸濁し、冷蔵庫で貯蔵した。

エタノール中遊離Uvinul A plusのUV吸光度λmaxを357nmで測定し、水中Uvinul A plusカプセル化PLA-PEG-Mal粒子のUV吸光度λmaxを360nmで測定した。

酢酸溶液中で粒子を処理した後、HPLCにより30%(w/w)のUVフィルターカプセル化率を決定した。PLA-PEG-Mal+Uvinul A Plusの他の2バッチを用いて、40%(バッチ3)及び47%(バッチ4)のUVフィルターカプセル化率を得た。

(実施例9)
ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)-b-ポリエチレングリコール-ビニルスルホン(PLGA-PEG-VS)＋Uvinul A Plusの粒子-バッチ5の調製
・ポリマー溶液の調製
155mgのPLGA 10KDa-PEG 2KDa-VS(Nanosoft Polymers社(USA)にて購入)を、4.8mLのアセトンに可溶化した。50mgのUvinul A Plus(BASF社)を添加し、混合物を室温で完全に溶解するまで混合した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
2%(w/w)のポリビニルアルコール(Mw 31000)水溶液を調製した。8グラムのPVA溶液を、撹拌下にポリマー溶液に添加した。超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で3秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴を小さくした。

微細なエマルションを直ちに20mLの水に希釈し、30秒間激しく混合した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。懸濁液をAmicon 100KDa遠心管中3000rpmで遠心分離した。粒子を含有する遠心分離溶液を水に再懸濁し、冷蔵庫で貯蔵した。

エタノール中遊離Uvinul A plus及び水中Uvinul A plusカプセル化PLGA-PEG-VS粒子のUV吸光度λmaxは共に357nmで測定した。酢酸溶液中で粒子を処理した後、HPLCにより4.7%(w/w)のUVフィルターカプセル化率を決定した。

(実施例10)
ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)-b-ポリエチレングリコール-ビニルスルホン(PLGA-PEG-VS)＋オクトクリレンの粒子-バッチ6の調製
ポリマー溶液の調製
155mgのPLGA 10KDa-PEG 2KDa-VS(Nanosoft Polymers社(USA)にて購入)を、4.8mLのアセトンに可溶化した。50mgのオクトクリレン(BASF社)を添加し、混合物を室温で完全に溶解するまで混合した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
2%(w/w)のポリビニルアルコール(Mw 31000)水溶液を調製した。8グラムのPVA溶液を、撹拌下にポリマー溶液に添加した。超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で3秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴を小さくした。

微細なエマルションを直ちに20mLの水に希釈し、30秒間激しく混合した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。懸濁液をAmicon 100KDa遠心管中3000rpmで遠心分離した。粒子を含有する遠心分離溶液を水に再懸濁し、冷蔵庫で貯蔵した。

エタノール中遊離オクトクリレンのUV吸光度λmaxを304nmで測定し、水中オクトクリレンカプセル化PLGA-PEG-VS粒子のUV吸光度λmaxを360nmで測定した。

酢酸溶液中で粒子を処理した後、HPLCにより74.2%(w/w)のUVフィルターカプセル化率を決定した。

(実施例11)
ポリ(L-ラクチド)N-2-ヒドロキシエチルマレイミド(PLA-O-CH₂-CH₂-Mal)＋Uvinul A Plusの粒子-バッチ7の調製
・ポリマー溶液の調製
150mgのPLA-O-CH₂-CH₂-Mal(Sigma Aldrich社にて購入)を、8mLのジクロロメタンに可溶化した。50mgのUvinul A Plus(BASF社)を添加し、混合物を室温で完全に溶解するまで混合した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
2%(w/w)のポリビニルアルコール(Mw 31000)水溶液を調製した。8グラムのPVA溶液を、撹拌下にポリマー溶液に添加した。超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で3秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴を小さくした。

微細なエマルションを直ちに20mLの水に希釈し、30秒間激しく混合した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。懸濁液をAmicon 100KDa遠心管中3000rpmで遠心分離した。粒子を含有する遠心分離溶液を水に再懸濁し、冷蔵庫で貯蔵した。

エタノール中遊離Uvinul A plusのUV吸光度λmaxを357nmで測定し、水中Uvinul A plusカプセル化PLA-O-CH₂-CH₂-Mal粒子のUV吸光度λmaxを358nmで測定した。

酢酸溶液中で粒子を処理した後、HPLCにより3.3%(w/w)のUVフィルターカプセル化率を決定した。

(実施例12)
メトキシポリ(エチレングリコール)-ポリ(D,Lラクチド)(PLA-mPEG)の粒子-バッチ1の調製
・ポリマー溶液の調製
200mgのmPEG 15KDa-PLA 15KDa(Sigma Aldrich社にて購入)を、4.8mLのアセトンに可溶化した。50mgのUvinul A Plus(BASF社)を添加し、混合物を室温で完全に溶解するまで混合した。

・エマルションの調製及び生体接着性ナノ粒子の製造
2%(w/w)のポリビニルアルコール(Mw 31000)水溶液を調製した。8グラムのPVA溶液を、撹拌下にポリマー溶液に添加した。超音波処理プローブを100%の振幅で用いて室温で3秒間実施した超音波処理によって、エマルション液滴を小さくした。

微細なエマルションを直ちに20mLの水に希釈し、30秒間激しく混合した。

溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。懸濁液をAmicon 100KDa遠心管中3000rpmで遠心分離した。粒子を含有する遠心分離溶液を水に再懸濁し、冷蔵庫で貯蔵した。

エタノール中遊離Uvinul A plusのUV吸光度λmaxを357nmで測定し、水中Uvinul A plusカプセル化PLA-mPEG粒子のUV吸光度λmaxを354nmで測定した。

酢酸溶液中で粒子を処理した後、HPLCにより25%(w/w)のUVフィルターカプセル化率を決定した。

(実施例13)
生体接着試験
粒子生体接着は、タンパク質結合の場合コラーゲンマトリックスに、またスルフヒドリル反応性化学基の特異的結合の場合システイン-コラーゲンマトリックスに対して実施した。生体接着試験は、粒子中にカプセル化されているUVフィルターの存在に基づき、生体接着後の粒子の吸光度をアッセイする。

UV-starの96-ウェルプレート(Greiner Bio-One社、ref 655801)は、50μL/ウェルのコラーゲン(20μg/mL、Sigma C7661)溶液又はコラーゲン(20μg/mL)及びシステイン(2mg/mL、Wacker 60112636)溶液を室温で軽度の撹拌(200rpm)下に2時間インキュベートすることによってコーティングした。水を陰性対照(マトリックスコーティングなし)として使用した。過剰のコーティング溶液を除去した後、ウェルを100μL/ウェルの水で3回洗浄し、室温で16時間乾燥した。

生体接着については、100μL/ウェルの粒子を室温で軽度の撹拌(200rpm)下に1時間インキュベートした。11回の水洗後(pH7)、Omega FLUOstarプレートリーダー(BMG Labtech社)を使用して、特異的UVフィルター波長における吸光度をウェル底面にわたって読み取った。各試料は3つのウェルで実行し、各ウェルの吸光度の平均を計算した。

結果を以下の表１に示す。

コラーゲンマトリックス、特にシステイン-コラーゲン-マトリックス上の本発明の粒子の場合に、生体接着が明らかになった。カプセル化UVフィルター(Uvinul A Plus及びオクトクリレン)の性質にかかわらず、効率的な生体接着が得られた。

更に詳細には、PLGA-PEG-VS、PLA-PEG-Mal、及びPLA-O-CH₂-CH₂-Mal(バッチ2～7)の場合、コラーゲンマトリックス及びシステイン-コラーゲン-マトリックスに対して高い生体接着が得られた。

(実施例14)
粒子インビトロ皮膚接着試験
ヒトと同様の特性(トポグラフィー、表面張力、イオン強度、pH)を有する合成皮膚様ポリマー基材VITRO SKIN(登録商標)を使用する。VITRO SKIN(登録商標)の表面をポリ-L-リジン(PLL)でコーティングして、タンパク質リッチの角質層と同様のアミン密度を得る。粒子は、ローダミン123を内包している。粒子接着の測定は、基材を水で洗浄し、蛍光顕微鏡を用いて洗浄及び未洗浄基材上の結合粒子の耐水性を測定することによって行われる。

ウシ血清アルブミン(BSA)を基材にコーティングする。生体接着性粒子は、ローダミン123を内包している。粒子接着は、BSAコーティング基材を水性生理的緩衝液で洗浄した後、蛍光顕微鏡により対照に対して測定される。

Claims (20)

1. 次式(I):
   {A-[(B)_n-C]_m} (I)
   [式中、
   - Aは、ポリマーコアを表し、
   - Bは、直鎖状リンカーを表し、
   - Cは、官能基を表し、
   - nは、0又は1であり、
   - mは、1～10²⁵の整数、好ましくは1～2000の整数である]
   によって表される少なくとも1種の生体接着性粒子を含む一群の粒子であって、前記生体接着性粒子が、少なくとも1種の活性剤Xをカプセル化するか、又はそれに付着されている、一群の粒子。
2. Aが、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリアクリル酸、アクリル酸コポリマー、ポリ(メタクリル酸)、ポリアルキルアクリレート(例えば、ポリメタクリレート、ポリブチルアクリレート)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンクロスポリマー、スチレンコポリマー、ナイロン、ポリメチルシルセスキオキサン、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポビドン、アルギネート、デキストラン、キトサン、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)コポリマー、ポリ(乳酸)-b-ポリ(エチレングリコール)、及びそれらの組合せから選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含む、請求項1に記載の一群の粒子。
3. Cが、アルデヒド、アセタール、チオアセタール、チオール、マレイミド、マイケルアクセプター、ビニルスルホン、スルホニルアジリジン、エポキシド、ハロアセチル、イソシアネート、イソチオシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ヒドロキシ、アミノ、アンモニウム、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、無水物、スルホン酸、葉酸、ビオチン、ストレプトアビジン、アビジン、抗体、単鎖抗体若しくはそれらの断片、又はそれらの誘導体から選択される、請求項1又は2に記載の一群の粒子。
4. Xが、UVフィルター、治療剤、診断剤、予防剤、栄養補助食品、化粧剤、昆虫忌避剤、細菌、染料、脱臭剤、着香剤、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、UVフィルターブースター、機能性化粧品、抗生物質、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、殺虫剤、スキンケア剤、ヘアケア剤、ネイルケア剤、スキンキュア剤、ヘアキュア剤、ネイルキュア剤、防腐剤、角質溶解剤、UVフィルター可溶化剤、抗炎症剤、抗酸化剤、アレルゲン、ワクチン抗原、刺青染料、動物用活性剤及び任意のそれらの組合せから選択され、好ましくは粒子内にカプセル化されるか、且つ/又は粒子の表面と結合されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の一群の粒子。
5. Xが、UVフィルター、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤、及びUVフィルターブースターから選択され、好ましくはXはUVフィルターである、請求項1から4のいずれか一項に記載の一群の粒子。
6. nが0である、請求項1から5のいずれか一項に記載の一群の粒子。
7. nが1である、請求項1から5のいずれか一項に記載の一群の粒子。
8. Bがポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、ポリ(メタクリル酸)、ポリメタクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポビドン、及びポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)コポリマー、並びにそれらの組合せから選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含む、粒子を含む、請求項7に記載の一群の粒子。
9. Bが、式(II):
   -[Y-(CH₂)_q]_k-(O-CH₂-CH₂)_p- (II)
   [式中、
   - Yは、-O-、-NH-、及び-C(O)-から選択され、
   - pは、0～25の整数であり、
   - kは、0又は1であり、
   - qは、1～10の整数であり、
   - p+kは、0と異なる]
   の基である、請求項7又は8に記載の一群の粒子。
10. Cが、チオール、マレイミド、マイケルアクセプター、ビニルスルホン、スルホニルアジリジン、エポキシド、ハロアセチル、イソシアネート、イソチオシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ヒドロキシ、アミノ、グアニジニウム、アンモニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、無水物、スルホン酸、葉酸、ビオチン、ストレプトアビジン、アビジン、抗体、単鎖抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体から選択される、請求項7から9のいずれか一項に記載の一群の粒子。
11. - Aが、ポリ(乳酸)及びポリ(乳酸-co-グリコール酸)から選択されるポリマーの少なくとも1つの残基を含み、
    - Bが、ポリ(エチレングリコール)の少なくとも1つの残基を含み、又はBが、請求項9に規定の式(II)の基[式中、kは0であり、pは1である]であり、
    - Cが、マレイミド若しくはその誘導体、又はビニルスルホンであり、
    - mが、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれる、請求項7から10のいずれか一項に記載の一群の粒子。
12. - Aが、ポリ(乳酸)の少なくとも1つの残基を含み、Bが、ポリ(エチレングリコール)の少なくとも1つの残基を含み、Cが、マレイミド若しくはその誘導体であり、mが、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれるか、又は
    - Aが、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)の少なくとも1つの残基を含み、Bが、ポリエチレングリコールの少なくとも1つの残基を含み、Cが、ビニルスルホンであり、mが、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれるか、又は
    - Aが、ポリ(乳酸)の少なくとも1つの残基を含み、Bが、請求項9に規定の式(II)の基[式中、kは0であり、pは1である]であり、Cが、マレイミド若しくはその誘導体であり、mが、1～10²⁵の間に、好ましくは1～2000の間に含まれる、請求項7から11のいずれか一項に記載の一群の粒子。
13. 請求項1から12のいずれか一項に記載の一群の粒子及び少なくとも1種の許容される添加物を含む組成物。
14. 前記組成物が、局所組成物、好ましくは懸濁液、クリーム、スプレー、エアロゾル、バター、スティック、ゲル、軟膏、ローション、溶液、固体、エマルション、油、凍結乾燥物、ミルク、粉末、ペースト、ワックス、ムース又はフォームの形態の局所組成物である、請求項13に記載の組成物。
15. 前記組成物が、化粧料組成物、好ましくはスキンケア、ヘアケア、メイクアップ、スキンスタイリング、スキンカラー、ヘアスタイリング又はヘアカラー組成物である、請求項13又は14に記載の組成物。
16. しわ及び/若しくは小じわの形成、皮膚のたるみ、ハリの喪失、顔色の輝き及び/若しくは均一性の喪失等の皮膚の加齢の徴候を抑制及び/若しくは低減するための、且つ/又は皮膚バリアを強化するための、請求項13から15のいずれか一項に記載の組成物の化粧用使用。
17. - 請求項13から15のいずれか一項に記載の組成物、
    - 洗浄用組成物、好ましくは粉末、シャンプー、石けん、ローション、溶液、固体、スクラビング、スクレーパー、ムース、フォーム、合成洗剤、ゲル、シャワーゲル、スプレー、ミスト、ワックス、ストリップ、酵素組成物、洗剤組成物又は織布若しくは不織布、及び
    - 任意選択で取扱説明書
    を含むキット。
18. 薬物、予防ワクチン又は治療ワクチンとしての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の一群の粒子又は請求項13若しくは14に記載の組成物。
19. 皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態、好ましくは脂肪ジストロフィ、ケロイド瘢痕、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、日光角化症、酒さ、肝斑、悪性黒色腫、メルケル細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、瘢痕治療、創傷治癒、脱毛症、白斑、じんま疹(ハイブズ)、口唇ヘルペス、膿痂疹、湿疹、発疹皮膚炎、魚鱗癬、いぼ、疱疹、掻痒症、壊疽、挫傷、膿疱、ハンセン病のような細菌性皮膚感染症、よう、蜂窩織炎、膿痂疹、足白癬(間擦疹)及びスポロトリコーシスのような真菌感染症、真菌性爪感染症、ヘルペスのようなウイルス感染症、サンバーン、シラミ、疥癬、褥瘡消毒及び褥瘡治癒、膣炎、膀胱がん、子宮内膜症、ブドウ膜炎、角膜疾患、角膜炎、角膜ヘルペス、円錐角膜、角膜ジストロフィ、咽頭炎、皮膚及び粘膜アレルギーから選択される皮膚、粘膜又は眼角膜の疾患又は状態を治療及び/又は予防するための使用のための、請求項13又は14に記載の組成物。
20. 請求項1から12のいずれか一項に記載の一群の粒子を含む医療機器であって、好ましくはインプラント、硬膏剤、創傷被覆材、貼付剤及びレンズから選択される、医療機器。