KR20030086340A - 노화-관련 및 당뇨병 혈관성 합병증에 사용되는헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 종류의 일반식 (I)의 헤테로사이클릭 5각 고리 화합물 및 이의 약학적으로 또는 화장적으로 허용가능한 염을 개시하며,
이 때, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X 및 Y는 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법 및 특히 노화 관련 및 당뇨성 혈관 합병증의 처치에 있어서의 이들의 치료적 및 화장적 적용을 개시한다. 본 화합물 <i> </i>은 AGE (진행성 글리케이션 최종생성물, Advanced Glycation Endproducts) 파괴제, AGE 억제제 및 유리기 소거제의 3중 작용에 의하여 작용하며, 이들 작용은 본 화합물들을 상이한 치료적 및 화장적 적용에 가능하도록 한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 및 화장용 조성물 및 신체 세포 내에서의 AGE 및 유리기 축적에 의하여 발생되는 질병의 치료 방법을 개시한다.

Description

노화-관련 및 당뇨병 혈관성 합병증에 사용되는 헤테로사이클릭 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR AGING-RELATED AND DIABETIC VASCULAR COMPLICATIONS}
1912년, Maillard는 글루코오스 및 리보오스와 같은 환원성 당이 단백질과 반응하여 갈색 색소를 형성한다는 것을 발견하였다. 이는 추가적인 연구에 의하여 저장 식품을 포함하여 일부 자연계에서 발생하는 비가역적 비효소적 반응이라는 것이 밝혀졌다. Maillard 반응은 초기 및 진행성의 2 단계로 일어난다. 우선, 단백질이 글루코오스와 반응하여 안정한 아마도리 생성물(Amadori products)을 생성하며, 이는 이어서 크로스링킹하여 진행성 글리케이션 최종생성물(AGE)을 생성한다. 대부분의 경우에 있어서, AGE의 생성은 또한 단백질의 갈변 및 형광성의 증가를 동반한다.
당뇨병에 있어서, 혈당농도가 정상치보다 상당히 높은 경우, 헤모글로빈, 수정체(lens crystallin) 및 콜라겐과 같은 몇몇 단백질과 글루코오스와의 반응에 의하여 AGE가 생성되며, 이는 신장병(nephropathy), 미세혈관병증(microangiopathy), 내피 기능장애(endotherial dysfunction) 및 다른 기관 기능장애와 같이, 당뇨병과관련된 합병증을 유발한다. 게다가, 섬유아세포 성장인자와 같은 일부 성장인자들의 활성 또한 손상된다. AGE 생성물은, 조직내의 정상적인 단백질과 달리, 대사회전(turnover) 및 충전(replenishment) 속도가 느리다. AGE 생성물은 사실상 RAGE (AGE 수용체)를 수반하는 복합 면역학적 반응 및 몇 가지의 완전하게 확인되지 않은 면역 작용의 활성화를 유도할 수 있다는 것이 보고되어 있다. 미세혈관병증 및 대혈관병증(macroangiopathy) 징후를 보이는 당뇨병 또한 규명되지 않은 메카니즘, 산화 스트레스의 징후를 보인다는 것이 보고되어 있다.
생체외에서, 리보오스 또는 글루코오스와 같은 환원성 당을 소의 혈청 알부민과 인큐베이팅시킴으로써 실험실내에서의 AGE 생성을 연구할 수 있다. AGE의 생성은 형광성의 증가 및 항-AGE 항체와의 교차 반응성의 증가에 의하여 검출할 수 있다. 형광성의 증가는 AGE 특이적 항원 에피토프의 생성에 우선하는 것으로 보인다. 이러한 형광성의 증가는 생체외에서의 증가된 AGE 생성을 모니터하는데 사용된다 (Brownlee M et al, Science 1986; 232: 1629-1632). 형광성의 증가 외에도, 생체외 AGE 생성의 가장 중요한 특징 중 하나는 AGE에 특이적이면서 천연 단백질에는 특이적이지 않은 항원 에피토프의 생성이다. 따라서, 한 단백질의 진행성 글리케이션 최종생성물을 생성시키고 이를 다른 단백질에서의 AGE 생성을 검출하는데 사용하는 것이 가능하다. 이는 AGE 연구에 있어서 하나의 중요한 분석 수단으로서 사용되고 있다.
AGE 생성의 임상적 중요성 때문에, 체내에서의 AGE 생성의 진단, 예방 및 복귀를 위하여 많은 접근이 행해지고 있다. 표적 단백질과 글루코오스 간의 본래 반응에 의하여 발생하는 초기 글리코실화 생성물과의 반응에 의하여, AGE 생성을 억제할 수 있다. 이러한 억제는 크로스링킹된 후기 생성물을 생성하는 글리코실화된 단백질과 다른 단백질 물질과의 후속하는 반응을 방해하는 것으로 보이는 초기 글리코실화 생성물과 억제제 간의 반응으로서 발생하는 것으로 생각된다. 아미노구아니딘과 같은 화합물은 이러한 메카니즘에 의하여 AGE 생성을 억제하는 작용을 한다.
또한, 장명(long-lived) 단백질 상에서의 AGE 생성은 이들 단백질의 크로스링크와 관련있다. AGE 유래 단백질 크로스링크는 공유적 AGE 유래 단백질 크로스링크와 반응하여 절단하는 N-페나실 티아졸륨 브로마이드(N-phenacyl thiazolium bromide, PTB)와 같은 화합물에 의하여 절단되는 것으로 나타났다 (Vasan et al. Nature 1996; 382 : 275-278; US 5,853,703, Date of Patent: Dec. 29,1998). 조직 내의 AGE 함량을 감소시키는 메카니즘은 자신의 작용 메카니즘의 성질에 의하여 천천히 작용하는 아미노구아니딘과 비교하여 비교적 신속하게 발생할 것으로 예상된다.
AGE 파괴제(breakers) 또는 AGE 억제제인 화합물은 하기하는 바와 같은 치료적 적용에 있어서 가장 중요하다:
AGE 파괴제:
AGE의 축적을 파괴할 수 있는 화합물이 AGE 축적에 의하여 야기되는 노화-관련 질병 및 당뇨병 합병증의 치료에 있어서 약제로서 사용될 수 있다.
AGE를 파괴하여 AGE의 축적을 억제할 수 있는 화합물은 AGE 축적에 의하여야기되는 당뇨병 및 노화 관련 합병증과 같은 질병의 악화를 저지하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
AGE 억제제:
AGE 생성을 억제함으로써 AGE의 축적을 억제하는 화합물이 AGE 축적에 의하여 야기되는 당뇨병 및 노화 관련 합병증과 같은 질병에 사용되는 약제에 사용될 수 있다.
당뇨병 관련 질병의 환자에서와 같이 생체내에서의 억제되지 않은(unchecked) AGE 생성은 심각한 생리적 손상을 야기할 수 있다. 예컨대, 당뇨성 신경병 및 망막증에 있어서, 내피의 기저막에의 비정상적 부착에 의하여 알 수 있는 바와 같이, 모세관 벽 관문(capillary wall barrier) 및 내 혈관 망막 관문(inner blood retinal barrier) 각각의 기능적 보전에 결함이 있다. 이러한 결함은 글리케이션에 의한 구조 단백질의 크로스링크의 직접적인 결과이다. 당뇨성 면역 장애 뿐 아니라 당뇨성 신경혈관성 장애의 병인은 AGE의 생성이다. 일반적으로, AGE 생성을 억제하는 것 또는 기존의 AGE를 파괴하는 것이 신장병, 신경병, 동맥경화증 및 피부과적 장애를 포함하는 다양한 질병에 유리할 것이라고 생각된다.
노화, 실험적 당뇨병 증상에서 가속화되는 증상과 관련된 심장혈관성 합병증에 대한 연구에 있어서와 같이, 많은 연구들이 AGE를 파괴하는 제제의 긍정적인 효과를 보여주고 있다 (Wolffenbuttel et al., 1998).
조직내, 특히 AGE가 이미 준임상적 또는 임상적 병변을 초래하는 농도로 축적되어 있는 조직내의 AGE 농도를 조절하는 또 다른 약리학적 접근에 있어서, AGE를 되돌리거나 파괴하는 제제의 투여가 성공적인 것으로 나타났다. 미국특허 제5,656,261호 및 제5,853,703호에 생체외 및 생체내에서 AGE 형성을 역행 (또는 절단 또는 파괴)시키는 제제 및 방법이 개시되어 있다.
또한, 생체내 AGE 축적을 차단하는 것에 기초하는 성공적인 몇 가지 치료적 접근이 있었다. 미국특허 제4,758,583호에 예시되어 있는 한 가지 접근은 아미노구아니딘 및 관련 화합물과 같은 제제의 투여에 의하여 전구물질로부터의 AGE 생성을 억제하는 것과 관련있다.
상기한 인용문헌에 나타난 바와 같이, AGE 생성을 차단하거나 AGE를 파괴하는 화합물이 당뇨성 신장병, 신경병, 망막증 및 동맥경화증, 피부과적 장애, 구강의 비-효소적 갈변, 내피 또는 다른 기관의 기능장애 및 성장 손상과 같은 AGE-관련 장애의 치료에 상당히 상호 관련되어 있다.
또한, AGE 징후와 다양한 질병 사이의 상호 관련성이 하기하는 바와 같이 많은 문헌에 기재되어 있다.
몇 몇 연구 간행물에 의하여 진행성 글리케이션 최종생성물 (AGE)과 신장병 간의 상호 관련성이 잘 입증되어 있다. Beisswenger (1995)는 당뇨병 환자의 AGE 농도가 신장 질병의 초기 징후와 상호 관련있다는 것을 보여주었다. Makita et al. (1991)은 AGE 펩타이드의 증가가 신장 기능이상의 심각성과 병행한다는 것을 보여주었다. 상기 인용문헌들은 AGE가 당뇨성 신장병의 주요한 요인임을 명백히 보여준다. Yamauchi (1997)는 아미노구아니딘에 의한 AGE 생성의 예방이 당뇨성 신장병의 발병을 억제한다는 것을 보여주었다. 아미노구아니딘 투여 역시 당뇨병 래트의 사구체 기저막의 비후화를 개선시키는 것으로 나타났다 (Ellis 1991). 또한, 아미노구아니딘은 당뇨병 실험 래트에서의 단백뇨증(albuminuria)의 증가를 감소시키는 것으로 나타났다 (Soulis-Liparota, 1991).
또한, AGE는 망막 뮬러 세포(retinal muller cells)에서의 혈관 내피 성장 인자의 발현을 유도하고 (Hirata, 1997, Murata, 1997), 따라서, 당뇨성 망막증에 있어서 안구내 신혈관형성을 촉진할 수 있는 것으로 나타난다. 아미노구아니딘 치료는 래트 모델에 있어서 당뇨성 망막증의 진행을 지연시키는 것으로 나타났다 (Hammes, 1991, Hammes, 1994, Roufail, 1998).
아미노구아니딘 치료는 또한 당뇨병 래트의 신경 전도 속도를 향상시키는 것으로 나타났다 (Kihara, 1991 Miyauchi, 1996 및 Yagihashi, 1992).
Bucala (1996)는 아테롬성 동맥경화증(Atheroscelrosis) 발병의 다양한 측면을 검토하였으며, AGE 축적이 세포 산화 스트레스, 부착 분자의 발현, 단핵세포의 내피 이주(transmigration) 등과 같은 일련의 세포 사건을 유발시킬 수 있으며, 이러한 사건들은 아테롬성 동맥경화증을 야기할 수 있다고 기재되어 있다. Kirstein (1990)은 (i) 생체외 및 생체내 생성된 AGE 단백질은 인간 혈액 단핵세포에 대하여 주화성을 가지며, (ii) 내피하부(sub-endotherial) AGE가 원형 그대로의 내피를 가로지르는 단핵세포 이동을 유도할 수 있고, (iii) 단핵세포와 기질을 포함하는 AGE와의 상호작용이 혈소판 유래 성장인자의 유발을 초래한다는 것을 보여주었다.
따라서, AGE는 자신의 수용체 RAGE를 통한 내피 세포와의 상호작용에 의하여 핵 인자 카파 B (Kappa B)를 활성화시키고, 부착 분자를 발현하는 다양한 유전자를유도한다고 결론지을 수 있다. AGE-내피 상호작용은 또한 산화 스트레스를 증가시키고, 단핵세포 이동을 개시시키고, 내피 산화질소를 차단시키고, 혈관형성(angiogenesis)을 자극한다. 이러한 모든 조건은 아테롬성 동맥경화증과 같은 증상을 초래한다.
낮은 조직 AGE 존재량을 요구하는 다른 기능이상은 고혈압, 재발협착증(Restenosis), 복막투석에 있어서의 비정상적 조직 장애, 발기성 기능이상 및 알츠하이머병을 포함한다. 한편, 이와 유사하게, 콜라겐과 같은 구조 단백질의 비-효소적 크로스링크에 의하여 동맥의 단단함이 증가되고 동맥의 탄성 및 팽창성이 감소된다. 사실상, AGE-파괴제 ALT-711의 치료가 동맥 경도 증가가 유발된 당뇨병을 역행시키고 동맥 탄성을 향상시키는 것으로 나타났다 (Wolffenbutel 1998). Aronson et al. (1996)은 염증성 세포 복귀 및 위 근육 증식 촉진에 있어서의 AGE의 역할을 연구하여 이것이 당뇨병 환자에서의 복막투석률에서의 비정상적 조직 장애, 대규모 재발협착증의 가능한 이유가 될 수 있다고 제시하였다.
Seftel (1997)은 당뇨병 환자가 아닌 경우와 비교하여 당뇨병 환자의 음경 조직에서 펜토시딘(pentosidine)의 현저한 상승이 나타났다. 이는 음경 조직에서의 내피 산화질소의 하향조절 및 유도성 산화질소의 상향조절에 의한 AGE 매개 발기성 기능이상의 한 메카니즘이라고 추측된다.
Vitek et al (1994)는 베타 아밀로이드 펩타이드(βAP)는 정상적인 생리 조건 하에서 서서히 응집하는 반면 AGE 변형 (βAP)는 보다 빠르게 응집한다. AD에서의 인지력 감퇴 및 뉴런 변성과 함께 플라크 수가 증가한다. 응집되어 있지만 단일펩타이드로 되어 있지 않은 βAP가 활성화된 신경독성을 갖는다. 따라서, AGE 생성이 βAP 응집을 강화시키는 과정의 방해 또는 AGE 생성의 억제 또는 AGE 파괴제 요법은 알츠하이머병과 관련된 병리생리학적 변화를 감소시키는 새로운 치료 기회를 제공할 것이다.
따라서, AGE 억제제/파괴제는 βAP의 응집을 감소시키는데 유리하여, 알츠하이머병의 예방/치료를 가능하게 할 수 있다.
Li et al (1996)은 진행성 조직 손상 및 기관 기능부전에 기여하는 것으로 생각되는 진행성 글리케이션이라 칭해지는 자연적 연령 관련 생화학적 과정과 래트의 심장혈관 및 신장 쇠퇴에 있어서의 중요한 두 가지 생리학적 노화의 징후 간의 상호관련성의 증거를 제시하였다. 이들의 연구에 있어서, 아미노구아디닌 (AGE 억제제)이 AGE 생성의 결과로서 조직 손상을 상당히 방지한다는 것을 밝혀냈다. 아미노구아니딘으로 처리된 늙은 래트가 연령 및 무게가 맞춰진 미처리 대조군과 비교하여 대체로 보다 건강해 보이는 것에 의하여 증명된 바와 같이, 아미노구아니딘 투여에 의한 래트에서의 낮은 조직 AGE 존재량이 전체적으로 보다 만족스러운 수준의 심장혈관 및 신장 기능을 유지시킨다는 것이 밝혀졌다. 따라서, AGE 억제제는 노화 관련 질병의 예방을 위하여 사용될 수 있다.
구강 내에서 일어나느 비효소적 갈변반응은 치아의 변색을 초래한다. 클로르헥시딘 (chlorhexidine)과 같은 안티-프라그제가 비-효소적 갈변 반응과 더 나아가서 치아의 착색을 촉진시킨다고 보고되어 있다 (Nordbo, J. Dent. Res., 58, p. 1429 (1979)). Nordbo는 클로르헥시딘이 다음의 두 가지 방법으로 치아 착색을 초래한다고 제시하였다: 첫 번째는 보다 많은 아미노기를 포함하는 치태(pelicle)의 생성을 증가시키는 방법, 두 번째는 유색 생성물을 발생시키는 Maillard 반응의 촉매 작용.
미국특허 제5,137,916호 및 제5,272,176호에 치아 표면에서 발생하는 것과 같은 표면상에서의 단백질 변색을 방지하는 비-효소적 갈변 반응 억제제의 활성이 생체외 실험에 의하여 증명되어 있다.
AGE를 억제하거나 되돌리는 활성을 갖는 화합물은 구강 내의 비효소적 갈변으로부터 야기되는 치아의 변색을 억제하거나 되돌리는데 유용할 것이 요구된다 (미국특허 제5,272,176호; 미국특허 제5,853,703호).
이들 모든 증거는 당뇨병과 관련된 병리생리학적 조건, 즉 진행성 글리케이션 최종생성물의 생성에 대한 공통된 기본적인 메카니즘을 보여준다. AGE의 조직 총존재량이 증가할수록, 병리학적 증상의 심각성도 역시 증가한다. 한편, AGE의 양이 아미노구아니딘과 같은 화합물에 의하여 조절되면, 질병의 진행은 지연된다. 본 발명에, 진행성 글리케이션 최종생성물의 억제가 개시된다.
신장병은 당뇨병에 있어서의 사망 및 장애의 주된 원인이다. 만성적 투석 및 신장이식은 당뇨병에 의한 신장 기능부전을 갖는 환자에 있어서 매우 일상적인 것이다. 복막 투석 (PD)은 혈액투석과 동일한 원리로 작용하지만, 혈액이 기계를 통하기 보다는 신체 내부에서 걸러진다. 혈액투석과 비교한 복막 투석물 제제의 주요한 차이는 삼투제로서 고농도의 글루코오스 (1.5, 2.5 또는 4.25 g/dL)를 사용한다는 것이다. 인체내의 높은 글루코오스 생성은 기관 기능에 손상을 주는 진행성 글리코실레이션 최종생성물(AGEs)의 계속적인 생성과 관련이 있다. AGEs는 비정상적 섬유 조직의 발생에 기여하고 복막의 체액 여과 기능을 감소시켜, PD 과정의 실패를 가져온다.
조직의 AGE 함량을 변화시킬 수 있는 화합물은 상기 과정 및 AGEs 생성에 기인하는 다른 내과적 합병증의 예방에 사용될 수 있었다. 투석액에 AGE 파괴제 또는 억제제의 사용에 의하여 비정상적 섬유 조직의 형성을 억제되고, 이로 인하여, 복막투석 과정을 용이하게 하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 환자의 복막투석을 위한 투석액의 제조에 사용될 수 있다.
AGE의 조직 존재량을 감소시키는 것이 이러한 증상을 되돌릴 것으로 예상되는 반면, 축적을 임계량까지로 억제하는 것은 상기 증상의 발생을 방지할 수 있다. 이러한 증상을 하기에 열거한다:
a. 혈관성 및 신경-혈관성 합병증,
b. 신장 질환,
c. 신경 질환,
d. 아테롬성 동맥경화증,
e. 망막 질환,
f. 피부과적 질환,
g. 구강의 비-효소적 갈변,
h. 내피 또는 다른 기관의 기능이상,
i. 성장 손상,
j. 염증성 질환,
k. 면역 질환,
l. 산화 스트레스,
m. 노화 및 당뇨성 합병증,
n. 알츠하이머병,
o. 복막투석시의 비정상적 조직 장애, 재발협착증,
p. 복막투석시의 비정상적 조직 장애 및
q. 발기부전.
AGE 파괴/억제 활성을 보이는 화합물은 또한 화장용 용도로 사용가능하다.
건강하고 탄력있고 젊어보이는 피부는 다른 무엇보다도 몇가지 중요한 종류의 생물학적 분자에 의존한다. 중요한 피부 분자는 콜라겐과 엘라스틴이다. 콜라겐은 피부 구조를 지탱하는 구조적 격자를 형성하는 단백질이다. 콜라겐은 피부에 강도와 내구성을 부여한다. 콜라겐은, 다른 단백질과 같이, 아미노산으로 구성되어 있다. 그러나, 유난히 몇 가지 특정 아미노산을 많이 포함하고 있다; 프롤린, 하이드록시 프롤린, 라이신 및 글리신. 엘라스틴 역시 단백질이며, 콜라겐보다 잘 늘어나고, 피부 탄력 및 신축성을 유지하도록 도와준다. 엘라스틴은 2 가지의 특수한 아미노산을 포함한다: 데스모신(desmosine) 및 이소데스모신(isodesmosine). 엘라스틴과 콜라겐이 모두 부족하고 손상되면, 피부는 늘어나거나 접힌 후 형상이 느슨해져서 노화 과정중에 발생하는 피부 처짐 및 주름이 생긴다.
노화의 최신 이론은 연령-관련 쇠퇴는 주로 세포 성분의 구조적 및 기능적변형에 기인한다는 개념에 중점을 두고 있다. 현재 유행하는 가설에는 노화의 유리기 이론, 글리케이션 또는 Maillard 이론이 있다. 첫 번째 가설은 연령-관련 결과는 세포 성분에 손상을 가하는 유리기에 기인한다고 제안한다. "유리기(Free Radical)"은 바깥 궤도에 짝짓지 않은(unpaired) 전자 또는 홀(odd) 전자를 갖는 불안정한 분자로서, 다른 분자들과 무차별적으로 반응하여 지질, DNA 및 단백질 손상을 야기하는 것을 의미한다. 후자의 가설은 노화의 주요 원인이 진행성 글리코실레이션 최종생성물 (AGEs)를 생성하는 비-효소적 글리케이션 및 Maillard 반응에 의하여 유도되는 거대분자의 변형에 기인하는 세포 손상이라고 제안한다. 비효소적 글리케이션은 결과적으로 단백질 크로스링크를 초래하는 당의 단백질에의 화학적 부착이며, 비가역적이다. 상기의 가설들은 독립적으로 공식화되었지만, 자유기, 글리케이션 및 Maillard 반응은 사실상 하나의 보다 복잡한 생화학 경로의 부분적으로 상호 영향을 미치는 요소들일 수 있으며, 연령-관련 쇠퇴는 3 가지 가설 모두와 이들 간의 상호작용의 합에 의하여 발생한다고 제안할 수 있다.
고도로 분화되고 복잡하게 구조화된 기관인 피부는 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 중요한 피부 분자들을 손상시키는 일중항산소(singlet oxygen) 및 수퍼 옥사이드 라디칼(super oxide radicals)의 생산을 증가시킬 뿐 아니라 피부상의 AGEs 축적을 증가시키는 결과를 가져오는 자외선 노출에 의한 유리기 손상에 특히 취약하다. 이러한 상황하에서, 유리기 소거를 통한 항-산화 조건은 확실히 피부가 자신의 정상적인 탄력과 손상에 대하여 본래의 모습을 유지하는 것을 가능하게 할 것이다.
따라서, 본 발명은 AGE 크로스링크를 되돌릴 수 있는 활성 분자를 화장용 용도에 적용시키는 것과 관련된 것으로, AGE 파괴 및 유리기 소멸 작용을 통하여 조직내 항-산화 환경을 만들어서 노화 징후를 현저하게 늦춘다.
피부는 신체 중에서 가장 광대한 기관이며, 체중의 약 15%를 차지한다. 화학적 구성에서 보면, 피부는 약 70 %의 물, 25 %의 단백질 및 2 %의 지질로 되어있다. 나머지는 미네랄, 핵산, 글리코소아미노글리칸(glycosoaminoglycan), 프로테오글리칸 및 많은 다른 화학물질을 포함한다.
피부는 3 개의 주요층으로 구성된다: 표피, 진피, 피하조직. 표피는 생물체와 외부 세상 상이의 첫 번째 보호층이다. 표피층은 3 가지 유형의 세포로 구성된다; 케라틴 세포(keretinocytes), 멜라닌 세포(melanocytes) 및 랑게르한스 세포(langerhans cells). 진피는 피부의 중간층으로, 가장 두꺼운 피부층이며, 매우 중요한 피부 단백질인 콜라겐(type-I 및 III) 및 엘라스틴 섬유로 된 촘촘하고 단단한 망상조직을 포함한다. 또한, 진피는 섬유아세포, 모세혈관, 림프절, 피지샘, 땀샘 및 모낭으로 구성되어 있다. 피하조직은 피부의 가장 내부층으로 주로 지방세포를 포함하며, 충격 흡수 및 열 차단 역할을 하며, 추위 및 기계적 외상으로부터 하부 조직들을 보호한다.
노화는 주름과 패인 피부로 상징되는 생물학적 현상이다. 사람의 나이가 들어감에 따라, 피부 세포가 보다 천천히 분열하고, 피부 내부 또는 진피가 얇아지기 시작한다. 진피 아래의 지방세포는 퇴화하기 시작하고, 표층의 골격을 제공하는 기저의 엘라스틴 및 콜라겐 섬유망은 느슨해지고 풀어진다. 피부 탄력이 감소되어; 피부를 누르면, 더이상 본래의 위치로 튀어나오지 않고, 대신 패이고 홈이 생긴다.피부의 수분 보유 능력이 감소되어; 땀-분비샘 및 유분-분비샘이 퇴화하고, 피부로부터 보호 수분-지질 에멀전을 빼앗는다. 그 결과로, 피부는 건조해지고 각질이 생긴다. 게다가, 나이가 들어감에 따라 피부의 자가 치유 능력이 감소되어, 상처가 느리게 치유된다. 영구적인 소근육 수축 때문에 찌푸린 선 (눈썹 사이) 및 눈꼬리 주름 (crow's feet, 눈가로부터 뻗어나온 선)이 생긴다. 습관적인 얼굴 표정 또한 특징적인 선을 형성하고, 중력이 이러한 현성을 심화시켜서, 늘어진 턱과 처진 눈꺼풀을을 형성한다. 피부는 노화의 가장 눈에 띄는 기관을 대표하기 때문에, 주름, 엘라스토오스(elastoses) 및 노인성 건조증의 반전에 대한 생리학적 관심이 증대되고 있다. 피부 노화는 일반적으로 결정되는 내인성 및 외인성 노화 인자로 구성되는 복합적인 현상이다 (Boni R, Burg G: Schweiz Med Wochenschr (2000) Sept 9; 130 (36): 1272-8).
주요하게, 동시에 일어나는 2 가지의 독립적인 생물학적 노화 과정이 있는데, 세월에 의하여 피부에서 나타나는 주요한 변화를 설명한다.
1. 외인성 노화 또는 광노화/외재적 요인 및
2. 선천적 또는 내인성 노화/내재적 요인
외인성 노화 또는 광노화는 피부가 자외선, 화학적 오염물질, 알레르겐, 기계적 손상 등과 같은 요소에 노출에 의하여 야기된다. 외인성 노화는 주로 태양의 자외선에 의해 야기된다.
내인성 노화는 조직의 느리고 비가역적인 퇴화에 의하여 피부에 영향을 미친다. 내재적 노화를 야기시키는 요인은 유전적, 신경성(스트레스), 면역, 호르몬 장애 등이다. 내인성 노화는 태양의 자외선으로부터 보호된 피부를 포함하여 신체의 전표면에 걸쳐서 관찰될 수 있다. 상기한 바와 같은 글리케이션 현상은 내인성 노화에 중대한 역할을 한다. 진피의 단백질, 엘라스틴 및 콜라겐은 체내의 당, 특히 글루코오스와 반응하여 콜라겐 섬유의 결합 및 유리기의 형성을 초래한다. 이는 피부의 구조를 변화시켜, 피부의 유연성을 감소시켜 보다 경화시키는 결과를 야기한다. 따라서, 얼굴 피부상의 가장 눈에 띄는 변화는 내인성 및 외인성 노화 과정에 복합적으로 기인한다.
기본적으로, 두 가지 요인 -유리기 및 AGE 생성-은 피부 주름의 현저한 촉진제이다. 피부 노화의 Maillard 이론은 Maillard가 글루코오스 및 리보오스와 같은 환원성 당이 단백질과 반응하여 갈색 색소를 생성한다는 것을 발견한 1912년으로 소급된다. Maillard 반응은 환원성 당과 단백질의 아미노기와의 상호작용을 통한 단백질의 크로스링킹을 일으켜서 안정한 아마도리(Amadori) 생성물을 생성하고, 이어서 크로스링킹하여 진행성 글리케이션 최종생성물(AGE)를 생성하는 일련의 복합적인 반응이다. 또 다른 중대한 생물학적 중요성은 아마도리 생성물이 유리 글루코오스의 부재시에도 크로스링크와 중합을 계속한다는 관찰이다. 단백질 크로스링크는 진피의 깊은 주름의 원인이 되기 때문에 중요하다. AGE 크로스링크의 생성 또한 노화 및 단백질 노화가 심각한 손상원인 모든 과정의 자연적인 일부분이다. 노화 과정 중에 환원성 당이 엘라스틴과 콜라겐과 같은 피부 지탱 단백질에 화학적으로 부착하여, 점차적으로 경화되게 하고 재생이 느려지게 한다. 이러한 당의 콜라겐 및 엘라스틴에의 비-특이적 및 비-효소적 부착에 의하여 유리 글루코오스의 부재시에도 크로스링크와 중합을 계속하는 AGE의 생성이 야기된다. 주사 력 현미경(scanning force microscope)을 사용하는 노화 콜라겐의 AGE의 역할에 관한 연구에 의하여 AGEs가 증가된 농도로 존재시에 늙은 래트의 콜라겐 미세섬유에서 중대한 구조적 변화가 관찰된다는 것이 밝혀졌다 (Odetti P, Aragno I, et al. Gerontology (1998); 44 (4); 187-91). 이러한 노화 과정의 결과로서, 콜라겐은 탄성을 잃고 피부 주름이 발생한다.
글루코오스의 단백질 아미노기에의 공유적 결합만으로는 콜라겐에서 관찰되는 구조적 변화를 설명하기에 충분하지 않다. 글루코오스 산화 동안에 형성되는 산소 라디칼과 글리케이션된 단백질 산화는 직접적으로 AGEs의 생성과 콜라겐 크로스링킹을 수반할 수 있다. 생체내 연구에 의하여 산소의 존재가 콜라겐의 크로스링크와 진행성 글리케이션에 필수 불가결하다는 것을 보여준다. 항산화 조건 및 유리기 소거가 AGEs 생성과 콜라겐의 크로스링킹을 억제하거나 늦춘다는 것이 입증되었다. 또한, 유리기 소거는 환경 및 내생 요인 모두에 의하여 발생되는 유리기에 의한 손상으로부터 표피를 보호하는데 필수적이다 (Pugliese PT, Dermatol. Nurs (1998) Dec : 10 (6): 401-16; quiz 417-18).
고도로 분화되고 확실하게 복잡한 조직적 구조인 피부는 산소 및 다른 환경적 자극과의 접촉에 의한 유리기 손상에 특히 취약하다 (Calabrese V, Scapagnini G et. al., Drugs Exp. Clin Res. (1999); 25 (6): 281-7). 자외선이 콜라겐, 엘라스틴 및 다른 피부 단백질 상에서의 AGEs 생성을 증가시킨다는 것이 입증되었다. 이는 피부 단백질을 손상시키는 수퍼 옥사이드 라디칼과 일중항산소의 증가된 생산뿐 아니라 피부상의 AGEs의 축적의 증가에 의한 악성 순환이다.
최근 몇 년, 광노화의 기본적인 메카니즘을 규명하는데 실질적인 진전이 있어왔다. 미토콘드리아 DNA의 돌연변이 뿐 아니라 활성제 단백질 (AP)-1 및 핵 인자 (NF)-κB 활성화의 결과로서 매트릭스 메탈로프로테이나제 (metalloproteinases)가 유도된다는 것을 최근 확인하였다 (Berneburg M, et. al. Photodermatol Photoimmunol. Photomed (2000) Dec : 16 (6): 238-44). 글리케이션의 초기단계에 있어서, 단백질의 아미노기를 포함하는 글루코오스와 같은 환원성 당의 농축에 의하여 UVA 광 생성 일중항산소 유리기가 발생된다. AGE가 02 -, H202및 -OH를 포함하는 활성 산소 종(active oxygen species)의 생성을 통하여 피부에서의 광노화를 촉진시키는 중요한 인자라는 것이 보고되었다 (Masaki H. et. al., Biochem Biophys. Res. Commun (1997) Jun 18 : 235). 생체외 섬유아세포 연구에 기초하여, UVA 조사 하에서 AGEs가 02 -, H202및 -OH를 포함하는 활성 산소 종을 생성하고 OH 종이 세포 손상의 촉진에 있어서 유해한 역할을 하는 가능한 메카니즘이 제안되었다 (Hitoshi Masaki et. al. Biochemica et Biophysica Acta 1428 (1999) 45-56). 이러한 라디칼들은 피부 세포의 메탈로프로테이나제 합성을 촉진하여 피부의 본래 균형을 파괴한다. 메탈로프로테이나제 효소는 정상적인 생물학적 반응인 피부 단백질 분해를 검사하는 항-메탈로프로테이나제의 합성 없이 콜라겐을 분해한다. 일중항산소 유리기에 의하여 유도되는 항-메탈로프로테이나제에 대한 메탈로프로테이나제의 불균형생산은 피부의 콜라겐과 엘라스틴의 파괴를 초래한다. 이어서, 손상된 콜라겐 메트릭스의 상처가 불완전하게 치유되고, 탄력소(elastotic) 물질이 축적되어, 그 결과로 피부 처짐 및 주름이 생긴다.
AGEs이 UV A 방사선에 노출됨에 의하여, 수퍼 옥사이드 음이온의 생성이 증진된다. 이는 UV A-AGEs 에너지가 바닥 상태의 산소 상으로의 전자 통과를 증진시키는 세포 전자 전달 체인을 통하여 달성된다. 이는 아데노신 트리포스페이트 (Adenosine Triphosphate, ATP) 합성 동안의 수퍼 옥사이드 음이온의 형성을 증진시키는 결과를 가져온다. 수퍼 옥사이드 디스무타아제 효소는 수퍼 옥사이드 음이온을 과산화수소와 산소로 변환시킨다. 결론적으로, 철 및 구리의 촉매적 작용이 과산화수소를 독성 히드록시기로 전환시키고 피부 콜라겐과 엘라스틴의 분해를 초래하고, 그 후, 상처의 불완전한 치유와 햇빛 화상이 피부의 광노화를 발달시킨다.
화장품 시장의 저장고에는 외인성 노화를 치료하는 제품들로 가득차 있지만 피부 지지 단백질에서의 AGE 억제에 의하여 내인성 노화를 표적으로 하는 제품은 없다.
(콜라겐과 같은 피부 지지 단백질에서의) 진행성 글리케이션 최종생성물의 생성을 억제하는 활성은 AGE 파괴 활성 및 유리기 소거 활성과 함께 피부 노화와 주름 등에 있어서 중요한 의미를 갖는다.
따라서, AGE의 존재를 변화시킬 수 있는 분자를 사용하여 피부노화 및 주름 형성 등의 징후의 예방이 가능하고, 이들을 사용하여 화장품에 적용할 수 있다.
경험상 피부 노화와 주름 형성은 충분한 피부 관리에도 불구하고 발생한다.따라서, AGE의 형성에 의하여 야기되는 피부 노화를 예방 또는 치료하는 제제의 개발이 필요하다. 본 발명의 화합물은 비-펩티드이고, 콜라겐과 엘라스틴에서의 AGE 교차-결합 형성을 변형시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 제제와 함께 화장용 제제로 제제화될 수 있다.
피부 주름을 예방하거나 지연시키기 위하여, 항산화제 또는 유리기 소거제에 의하여 한화 스트레스를 낮추는 것 뿐 아니라 AGE의 생성을 억제하고 이미 생성된 AGE를 되돌리는 것이 중요하다. 본질적으로, AGE를 억제하고; AGE를 파괴하고 AGE의 생성을 늦추고 콜라겐 분해를 방지하는 분자는 의약화장품 (cosmeceuticals)의 이상적인 후보이다. 본 발명의 분자는 유리기 소거제 뿐 아니라 AGE 억제제 및 잠재적 AGE 파괴제의 특성을 나타내어 화장품에의 적용에 가장 적합하다.
유리기는 자신의 원자구조 내에 하나 이상의 비결합 전자를 가지며 매우 반응성이 큰 원자 또는 분자이다. 유리기 - 반응성 산소 종 (ROS) - 은 정상적인 대사 과정의 결과로서 포유류 시스템에서 계속적으로 생산된다. ROS의 외부 소스는 운동, 오염 (특히 담배 연기 및 자동차 배기가스), 알코올, 햇빛, 및 약물 (마취제 등)을 포함한다. 유리기가 정상적인 생리적 메카니즘에 중요한 역할을 하지만, ROS의 과다한 생성은 산화적 스트레스 -이 용어는 통상적으로 단백질, 지질 및 핵산과 같은 생물학적으로 중요한 분자에 대한 산화적 손상의 결과에 적용됨- 를 초래한다. 단백질은 ROS에 의하여 산화되기 쉽다고 오래 전부터 알려져 왔다. 시스틴과 같은 방향족 아미노산과 디설파이드 결합은 특히 취약하다. 모든 생물학적 물질은 멤브레인 지질에 위치하는 다양한 폴리불포화 지방산을 포함한다. 이들은 ROS에 의한 손상에 매우 민감하다.
항산화제 ("유리기 소거제"라고 칭해지기도 함)로 알려진 화합물 군은 산화적 스트레스에 대하여 주요한 방어물질이다. 이들 화합물은 멤브레인과 시토졸 성분을 ROS에 의한 손상으로부터 보호하는 기능을 한다. 새로운 라디칼 종의 생성을 방지하는 일차적 항산화제는 수퍼 옥사이드 디스무타아제 (SOD)와 글루타치온 퍼옥시다제 (GSH Px)와 같은 효소 시스템을 포함한다. 이차적 산화제는 라디칼 종을 가두어 연쇄 반응을 방지하고, 비타민 E, 비타민 C, 타우린 및 β-카로틴과 같은 영양분을 포함한다. 항산화 방어의 마지막 계열은 산화 단백질 내에 메티오닌 잔기를 재생성시키고 기능을 회복시키는 메티오닌 술폭사이드 환원효소와 같은 회복 시스템에 의하여 제공된다.
세포 성분, 일차적 단백질, 지질 및 DNA에 대한 내인성 산화적 손상은 많은 만성적 질병의 발병에 기여하는 것으로 생각된다. 손상된 항산화제 상태, 산화 손상 지수 및 당뇨병 (diabetes mellitus), 천식(asthma), 만성 신부전 (chronic renal failure), 간염 (hepatitis), 대장염 (colitis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 관절염 (arthritis) 및 다양한 퇴행성 장애와 같은 만성적 상태 사이의 관련성이 이제 충분히 입증된다. 증가된 산화 손상 및 질병 증세에 대하여, 효소적 및 비효소적 소거제를 포함하는 항산화제 손상 상태와 관련된 주목할만한 정황적 증거가 있다.
산화 스트레스가 발병에 있어서 중대한 역할을 하는 몇 가지 질병 상태에서의 용도 외에도 하기하는 바와 같은 화장적 적용에 효과적으로 사용하기 위하여,항-산화 활성 외에도 단백질 크로스링크를 파괴/억제하는 능력을 갖는 분자가 필요하다:
a) 주름 방지 및 되돌림(reversal),
b) 잔주름 (fine lines)의 예방 및 되돌림,
c) 상피 성장 촉진,
d) 피부의 광보호,
e) 피부 변색 예방 및 되돌림,
f) 흑반 (age spots) 예방 및 되돌림,
g) 건반 (dry spot) 컨디셔닝 및 예방,
h) 스트레치 마크(stretch marks) 예방 및 되돌림,
i) 흠집 (blemishes)의 예방 및 되돌림,
j) 피부 관리 및 컨디셔닝,
k) 노인 건조증 (senile xerosis) 예방 및 되돌림,
l) 햇빛 화상 예방 및 컨디셔닝,
m) 콜라겐 감소 예방 및 되돌림,
n) 피부 조직 개선,
o) 피부 톤 개선,
p) 피부 촘촘함 증진,
q) 모공 크기 감소,
r) 피부 윤기 회복,
s) 피로 징후 최소화,
t) 여드름 감소,
u) 모세관 확장증 (Telangiectasia) 치료 및
v) 모발 및 손톱의 미적 외관 개선.
분자의 유리기 소거 (항-산화) 특성의 약학적 적용.
AGE-파괴/AGE-억제 및 유리기 소거 활성에 기초한 화장적 적용을 위한 화합물의 용도 외에도, 이들 화합물의 후자 활성을 하기에서 논의될 상태의 효과적인 통제를 위한 산화 스트레스의 제어하도록 처방된 방법에 이용할 수 있다.:
알츠하이머병 (A.D.), 파킨슨병 (P.D.), 헌팅톤병 (H.D.), 운동뉴런 질환 (M.N.D), 프리온 질환 (Prion disease)과 같은 신경-변성 장애 (Neuro-degenerative disorders)
사람이 나이가 들어감에 따라, 그들의 항산화 수준이 감소되고 이러한 낮은 수준은 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같이 노화와 관련된 많은 질병에 직접적으로 연관된다. 유력한 가설들 중 하나는 상대 산소 종 (Relative Oxygen Species, ROS)에 의하여 유발되는 산화 스트레스가 뉴런의 필수 성분을 손상시켜, 궁극적으로는 뉴런 괴사를 일으킨다는 것이다. 산화 스트레스는, 멤브레인 경직도의 증가, DNA 가닥 파괴, 및 글루코오스 업테이크의 손상을 포함하여, 신경 손상을 일으키는 다양한 파생적 현상들이 수반된다. 상이한 신경변성 장애에 있어서의 산화 스트레스의 몇 가지 잠재적인 소스들이 잘 알려져있다 [Munch G, et al. 1998].
A.D. 미토콘드리아 기능장애에 있어서, 아밀로이드 베타 매개 과정; 전이금속 축적 및 유전 인자에 의하여 산화환원반응 불균형이 초래된다 [Smith MA, et al 2000].
수퍼옥사이드 디스무타아제 (Superoxide Dismutase) 효소에서의 점돌연변이가 MND의 가족형에 알려져 있다.
뉴런 에너지 대사의 장애는 H.D.에 대한 발병 메카니즘이라고 알려져 있다 [Browne SE, et al. 1999]
당뇨병 및 당뇨성 혈관 합병증 (DVCs)
당뇨병에서의 산화 스트레스의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 미토콘드리아 기능장애, 고혈당에 의한 직접적 효소 억제, 글루코오스의 자기-산화, 및 니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트-옥시다제 (nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-oxidase)의 활성화에 기인한다고 알려져 있다. 당뇨병에서의 산화 스트레스는 또한 내인성 항산화의 감소에 기인하는 방어력의 약화에 의하여 증가된다. 산화 스트레스는 그 자체가 고농도의 지질 과산화 생성물, 적혈구 취약성 및 항산화제 효소 시스템 (CAT, GSH Px, SOD)의 감소임을 나타낸다. 또한, 최근의 연구는 혈당농도와 산화제-유발 림프구 DNA 손상 간의 양성 상관관계를 보여주었다 [E. J. Harper The 24th Annual WALTHAM/OSU SYMPOSIUM]
ROS는 글루코오스 산화와 진행성 글리코실레이션 최종생성물 (AGE) 형성 동안에 생성된다. ROS의 생성이 DVCs의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주는 증거들이 축적되어 있다. 진행성 글리코실레이션, 글루코오스 자기 산화 및 폴리올경로와 같이 고혈당과 관련된 많은 생화학적 경로들이 유리기의 생성을 증가시킬 수 있다. 당뇨병 환자에서의 고혈당증은 글루코오스의 과다한 자기-산화를 유발하여 분자 산소를 감소시키고 수퍼옥사이드 이온 (02 -), 히드록시기 (OH), 및 과산화수소 (H202)와 같은 산화 중간산물을 생성한다. 글리코실레이션과 글루코오스 산화를 발생시키는 파쇄 및 형태적 변형이 유리기에 의존하는 것으로 나타났기 때문에, 유리기는 진행성 글리코실레이션 최종생성물 (AGE)의 형성을 촉진시킨다. AGEs는 차례로 더 많은 유리기를 공급한다; 이러한 과정을 산화적 그리코실레이션 또는 글리코옥시데이션이라고 한다. 이러한 유리기는 질소산화물 (NO)을 불활성화시키거나 억제시킴으로써 혈관 이완을 손상시키고 또한 내피 기능에 악영향을 미친다. 또한, Maillard 반응이 노화와 당뇨병에 있어서 산화 손상의 증폭제로 작용한다는 것을 제시하는 보고가 있다 [D. Guigliano et al, 1996].
장질환
산화 스트레스는 염증과 허혈 (ischemia)을 발생시키는 조직 손상의 중요한 원인이다. 장허혈, 방사선 장염 (radiation enteritis), 염증성 장질환과 위암 및 결장암 촉진은 산화 스트레스가 발병과 연루되어 있는 위장 상태 중 일부이다.
간질환
알코올성 간질환 - 에탄올은 ROS를 증가시키거나 또는 내인성 항산화제 수준을 감소시킴으로써 지질 과산화의 증가를 유발한다. 에탄올은 또한 다양한 마이크로솜 내의 시토크롬 P450 효소 및 시토졸 내의 크산틴 옥시다제를 유발시킨다. 산화 스트레스 발생에 있어서의 이러한 효소들의 작용은 다양한 연구에 의하여 잘 확립되어 있다 [Ishii H, et al. 1997].
만성 C형 간염 - 증가된 산화 스트레스는 만성 C형 간염을 앓는 환자의 간에서 섬유조직발생 캐스케이드를 개시시킨다. 만성 C형 간염에서의 섬유조직발생을 활성화시키는 결과를 초래하는 산화 스트레스 경로를 뒷받침하는 증거들이 있다. 중증 만성 C형 간염의 이러한 섬유조직발생 캐스케이드 특성 (예컨대, 산화스트레스, c-myb 유도, 성상세포 (stellate cells)의 활성화, 및 콜라겐 유전자 발현)은 ROS에 의하여 자극된다.
암
DNA에 대한 산화 손상은 DNA와 ROS, 특히 히드록시기와의 상호작용의 결과이다. 히드록시기는 DNA에서 다양한 변형을 일으킨다. 데옥시리보오스 모이어티에 대한 OH기의 산화적 공격은 DNA로부터 유리 염기를 방출시키고 다양한 당 변형과 함께 가닥의 파괴가 발생하고 단순한 염기제거 (abasic, AP) 부위가 발생된다.
ROS는 또한 세포 단백질, 지질 및 DNA와 상호작용하고 이들을 변형시켜서, 표적 세포 기능을 변화시키는 결과를 가져온다. ROS는 또한 세포 단백질, 지질 및 DNA와 상호작용하고 이들을 변형시켜, 표적 세포 기능을 변화시키는 결과를 가져온다. 산화 손상의 축적은 암 생성에 있어서의 가능한 관여를 포함하여 급성 및 만성 세포 손상 모두와 연관되어 있다. 급성 산화 손상은 선택적 세포 사멸 및 세포 증식에 있어서의 보상적 증가를 발생시킬 수 있다. 이러한 자극은 새로운 개시 전종양 (preneoplastic) 세포의 형성을 일으키거나 및/또는 잠재적 개시 전종양 세포의선택적인 클론 확장을 강화시킬 수 있다. 이와 유사하게, 준치명적(sublethal)인 급성 산화 손상은 회복되지 않은 DNA 손상을 일으키고 새로운 변이 및, 잠재적으로, 새로운 개시 세포의 형성을 초래할 수 있다. 따라서, ROS는 발암물질 활성화 매개, DNA 손상 유발 및 , DNA 손상의 회복 방해에 의한 발암의 초기 단계에 다중적 효과를 갖는다.
다음과 같은 암의 예방 또는 치료에 있어서의 다양한 항산화제의 이점이 광범위하게 연구되어 왔다.
1) 폐암
2) 결장암
3) 자궁경부암
4) 유방암
5) 악성 흑색종
심장 질환에 있어서의 산화 스트레스
일생동안 높은 수준의 항산화제 영양분은 심장 질환의 발생으로부터 보호한다고 추측된다. 급성 심장 발작 다음 달의 높은 항산화제 투여량에 의하여 비-치명적 경우의 심장 손상 범위 뿐 아니라 사망 수를 현저하게 감소된다고 나타나 있다.
고콜레스테롤혈증, 고혈압 및 흡연을 포함하여 많은 심혈관성 위험 인자를 동반하는 병리생리학적 내피 기능장애에 산화 스트레스의 증가가 수반된다는 것이 최근 알려졌다. 이는 또한 아테롬성 동맥경화증 및 심부전과 같은 임상적 상태의 발달에 있어서 중추적인 역할을 한다. 산화 스트레스는 산화환원-민감 키나아제 캐스케이드와 NFKB 및 AP-1과 같은 전사인자를 활성화시킬 수 있으며, 염증성 반응 및 세포 증식과 관련된 인자의 발현을 증가시키는 결과를 야기한다. 혈관벽에서 반응성 산소 종을 발생시키는 3 가지 효소 시스템이 있다: NADH/NADPH 옥시다제, 크산틴 산화환원효소 및 내피 질소 산화물 신타아제 (Zalba G. et. al, 2000, Rosenfeld ME, 1998).
아테로마형성 (Atherogenesis)는 다수의 자극 간의 상호작용 결과로 간주된다. 내피 기능장애는 아테롬성 동맥경화증 발생에 있어서 중요한 역할을 한다. 호모시스테인 농도의 증가는 내피 기능장애의 급속한 발병과 관련있으며, 이는 이에 의하여 산화 스트레스의 증가가 아테롬성 동맥경화증에 기여하는 또 다른 메카니즘이다. 저-밀도 지질단백질의 산화는 아테로마 형성의 몇 가지 단계에 중요한 역할을 한다. 산화 스트레스는 또한 NFKB를 활성화시켜서 혈관벽에의 백혈구 부착 및 사이토카인 (cytokine) 발현을 조절하는 유전자의 발현을 유도한다 (Maxwell, et al. 1997).
동물 연구에 의하여 유리기가 혈전증을 촉진시키고, 직접적으로 혈관 세포와 다른 조직을 손상시키고, 심근경색 및 허혈성 뇌졸중의 임상적 후유증에 대한 혈관 운동 제어를 억제시킨다는 것을 제안하는 증거가 제공된다.
심근 허혈에서와 같이, 허혈 후에 산소 공급이 고갈되는 조직에 있어서, 크산틴 옥시다제 효소는 산소를 수퍼옥사이드로 환원시키는 잠재력을 갖는 형태로 변한다. 예컨대, 재관류 (reperfusion)에 의한, 산소의 재진입(readmission)에 의하여, 유리기가 돌발적으로 발생된다. 허혈 후 심근층에서 가속된 속도로 ROS가 생성된다. 따라서, 유리기에 의한 생화학적 손상이 허혈성 손상에 기여한다.
산화적 손상은 또한 멤브레인 결함을 발생시키고 세포내 칼슘 과부하 및 자극된 (stunned) 심근층에서의 심장 수축 기능장애를 일으킬 수 있는 메카니즘 중 하나인 것으로 보인다.
황반변성 (Macular degeneration) 및 백내장 (cataract)
연령 증가에 따른 눈의 수정체에 대한 산화적 손상은 백내장 형성에 기여하는 주된 요인이다. 황반변성 또한 산화적 손상의 결과로 인식된다.
HIV 질환
항-산화제 방어 시스템의 동요가 HIV 환자의 다양한 조직에서 관찰되었다. 산화 스트레스는 바이러스성 복제, 감염성 반응 및 면역 세포 증식 감소, 면역 기능의 손실, 세포 사멸 (apoptosis), 만성적 체중 감소와 같은 HIV 질환 발병의 몇 가지 측면에 기여할 수 있다. 항산화제는 HIV 환자들에게 유망한 치료를 제공할 수 있다.
만성 폐색성 폐질환 (Chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)
글루타치온의 폐 대사 및 폐포에서의 변화가 COPD를 포함하는 많은 염증성 폐 질환의 중요한 특징으로서 광범위하게 인식된다. 이러한 변화는 글루타치온 합성에서의 속도-제한 효소인, 감마-글루타밀 시스틴 신타아제 (gamma-glutamyl cystine synthase, Gamma-GCS)의 유전자 발현에 있어서의 변화의 결과이다. 산화 스트레스는, 항 프로테이나제 불활성화, 공기층 상피 손상, 점액과분비 (mucus hypersecretion), 폐로의 호중구 (neutrophil) 유입의 증가, 전사 인자 활성화 및향-염증성 매개자 (pro-inflammatory mediators)를 유발시키기 때문에, COPD의 발병에 연관되어 있다 [MacNee W, et al. 2001].
신장질환
ROS는 상이한 형태의 신장 질환, 실험적으로 우세하게 유발되는 사구체신염 (glomerulonephritis) 뿐 아니라 상이한 형태의 급성 신부전과 연관되어 있다.
천식
천식의 발병이 완전하게 밝혀진 것은 아니지만, 전형적 특징은 폐에서 염증성 세포의 수가 증가한다는 것이다. 이러한 세포들은 ROS를 생성하고, 이는 기도 (airway) 평활근 수축, 기도 반응성 증가 및 혈관 투과성 증가를 포함하는 천식의 병리생리에 수반된다.
면역학적 기능에 대한 항산화제 상태의 효과
주로 면역 세포가 세포-대-세포 커뮤니케이션에 매우 많이 의존하여 유효하게 작용하기 때문에, 면역 시스템은 산화 스트레스에 대하여 특히 민감하다. 세포 멤브레인의 과산화가 멤브레인 본래 모습을 손상시키고 세포내 신호화를 붕괴시킨다.
백내장
연령의 증가에 따른 눈의 수정체의 산화적 손상은 백내장 형성에 기여하는 주된 요인이다.
따라서, 유리기를 소거함으로써, 하기의 질병을 제어할 수 있다.
1) 신경변성 장애
(a) 알츠하이머병
(b) 파킨슨병
(c) 헌팅톤병
(d) 운동신경 질환
(e) 프리온 질환
2) 당뇨병 및 당뇨 혈관성 합병증
3) 장질환
(a) 장허혈 (Intestinal Ischemia)
(b) 방사선 장염
(c) 염증성 장 질환
(d) 위암 및 결장암
4) 간질환
(a) 알코올성 간질환
(b) 만성 C형 간염
5) 암
(a) 폐암
(b) 결장암
(c) 자궁경부암
(d) 유방암
(e) 악성 흑색종
6) 심장질환
(a) 아테롬성 동맥경화증
(b) 심근경색
(c) 허혈성 뇌졸중
(d) 내피 기능장애
7) 안질환
(a) 백내장 형성
(b) 황반변성
8) HIV 질환
9) 호흡기질환
(a) 만성 폐색성 폐질환 (COPD)
(b) 천식
10) 신장질환
(a) 사구체신염
(b) 급성 신부전증
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 목적은 당뇨병 및 노화 관련 혈관성 합병증의 제어 및 특히 신장 질환, 신경 손상, 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 염증성 질환, 면역 장애, 산화 스트레스와 피부과 및 미용적 징후를 포함하는 혈관성 및 신경혈관성 합병증과 같은 진성당뇨병 및 다른 노화 관련 증상의 합병증의 치료에 사용 가능한 신규한 종류의 헤테로사이클릭 5각 고리 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 이미-형성된 진행성 글리코실레이션 크로스링크를 되돌리는데 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 구강내 비효소적 갈변에 기인하는 치아의 변색을 되돌리는 방법까지 확장된다.
본 발명의 두 번째 목적은 AGE 파괴 및 억제 활성을 보이는 헤테로사이클릭 5각 고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 AGE 파괴 및 억제 활성을 보이는 헤테로사이클릭 5각 고리 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 네 번째 목적은 새로운 종류의 화합물인 본 발명에 따른 헤테로사이클릭 5각 고리 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이며, 상기 조성물은 적절한 담체, 용매, 부형제, 희석액 및 일반적으로 이러한 조성물의 제조에 사용되는 다른 보존액 (media)과 조합되어 있다.
본 발명의 다섯 번째 목적은 본 발명의 화합물을, 단독 또는 항-당뇨 치료에 사용되는 약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 함께, 필요한 양으로, 약학적으로 허용가능한 희석액, 용매, 부형제 담께 또는 상기 목적에 부합될 수 있는 다른 보존액과의 혼합물로서 투여함으로써 당뇨병 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 여섯 번째 목적은 동일한 분자 내에서 a) 유리기 소거 활성 b) AGE 파괴 활성 및 c) AGE 억제 활성을 갖는 신규한 종류의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일곱 번째 목적은 상기와 같은 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 화장용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 여덟 번째 목적은 화장용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 아홉 번째 목적은 본 발명의 화장용 조성물을 적용함에 의한 화장적 적용방법을 제공하는 것이다. .
본 발명의 열 번째 목적은 신체 세포로부터 유리기를 소거하는데 사용되는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 열 한 번째 목적은 포유류의 신체 세포로부터 유리기를 소거하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 열 두 번째 목적은 포유류의 신체 세포 내에서의 유리기 축적에 의하여 야기되는 질병의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 열 세 번째 목적은 AGE의 억제방법 및 포유류에서의 AGE 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 당뇨병 환자의 복막 투석에 사용되는 투석액을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 상기의 조성물을 적용함에 의한 화장적 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석액, 부형제 또는 용매와의 혼합물로서 포함하는 포유류 신체 세포로부터 유리기를 소거하는데 사용가능한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 약학적 조성물을 투여함으로써 포유류 신체 세포로부터 유리기를 소거하는 방법 및 상기 조성물을 투여함으로써 유리기 축적에 의하여 야기되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 AGE 억제 방법 및 본 발명의 화합물을 사용하는 AGE 억제 용 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규한 화합물 종류의 헤테로사이클릭 5각 고리 화합물 (five membered heterocyclic ring compositions) 및 당뇨병 및 이와 관련된 질병에서의 이들의 용도에 관련된 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 이러한 계열의 화합물, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 진성당뇨병(diabetes mellitus)의 합병증에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관련된 것이다. 이러한 계열의 화합물은 AGE 파괴 및 억제 활성을 가지며, 이는 신장 질환, 신경 손상, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 망막증(retinopathy), 염증성 질환, 면역성 질환, 산화 스트레스(oxidative stress) 및 피부과 및 미용적 징후를 포함하는 노화-관련 및 당뇨병 혈관성 및 신경혈관성 합병증의 치료에 필수적이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 유효량을 투여하여 이미 형성된 진행성 글리코실화 크로스링크(advanced glycosylation crosslinks)를 되돌림으로써, 구강 내의 비효소적 갈변에 의하여 발생하는 치아의 변색을 되돌리는 방법으로 확대된다.
또한, 상기 화합물은 유리기 소거 활성(free radical scavenging activity)을 나타내기 때문에, 화장적 적용 이외에도, 유리기에 의하여 야기되는 질병의 치료에 유용하다.
상기 화합물의 유리기 소거, AGE 파괴 및 AGE 억제라는 3 가지 기능은 피부 단백질 상의 진행성 글리케이션 최종생성물(advanced glycation end-products, AGEs) 축적의 증가 및 유리기 작용을 통한 광 손상에 의하여 발생하는 피부 노화의진행을 억제하고 되돌릴 수 있는 화장용 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 신체 세포(body cells)로부터 유리기를 소거하는 조성물 및 방법에 관련된 것이다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 종류의 AGE-파괴제를 제공한다
상기 식중,
Rl은 알킬 또는 아릴기;
Y는 황, 산소, 질소 또는 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고;
A 및 B는 질소, 황, 산소 또는 탄소 중에서 독립적으로 선택되어 헤테로방향족 고리 시스템을 형성하고;
R2, R3 및 R4는 F, Cl, Br, I, OR7, NO2, 알킬, 헤테로아릴을 포함하는 아릴, 포르밀, 아실, C(O)NR6R7, C(O)OR6, NR6R7, N=C(R6)(R7), SR6, S02NH2, SO2알킬,SO2아릴 중에서 독립적으로 선택되고; R2, R3및 R4는 임의적으로 서로 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있고;
4차화되는 경우, R5는 알킬 또는 아릴로 구성되는 군 중에서 독립적으로 선택되고; 4차화되지 않는 경우, R5는 존재하지 않고, X도 존재하지 않으며;
동일한 화합물 내에서 R6이 R2, R3및 R4와 상이한 경우, R6은 H, 알킬 및 헤테로아릴을 포함하는 아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고;
동일한 화합물 내에서 R7이 R2, R3및 R4와 상이한 경우, R7은 H, 알킬 및 헤테로아릴을 포함하는 아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며 각각의 경우에 있어서 임의적으로 치환기 R6과 상이하고;
4차화되는 경우, X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트 이온, 포스페이트 이온, BF4 -및 PF6로 이루어진 군 중에서 선택되고,
단, 2 개의 알킬기가 동일한 탄소 또는 질소 상에 존재하는 경우, 이들은 임의적으로 서로 결합하여 고리구조를 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 단일 탄소-탄소 결합에 의하여 결합되고서로 결합된 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 탄화수소기를 의미한다. 알킬 탄화수소기는 선형, 분지형 또는 고리형, 포화 또는 비포화일 수 있다. 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, N, S, O 및 아릴 중에서 선택된다. 바람직하게는, 3 개 이하의 치환기가 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"은 2 개까지의 접합되거나 융합된 고리 시스템을 포함하는, 접합된 pi-전자 시스템을 갖는 고리를 하나 이상 포함하는 임의적으로 치환된 방향족기를 의미한다. 아릴은 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 비아릴(biaryl) 기들을 포함하며, 이들은 모도 임의적으로 치환될 수 있다. 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, N, S, O 및 직쇄형 또는 분지형 C1-C6탄화수소 중에서 선택된다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 신규한 종류의 화학식 (I)의 AGE 파괴제, AGE 억제제 및 유리기 소거제 및 이들의 약학적 또는 화장적으로 허용가능한 염을 제공한다
상기 식 중,
R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 중에서 선택되고, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 독립적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택되며, 임의적으로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 옥심으로 이루어지는 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 알콕시알킬, 티오알킬 및 C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, 퍼할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시아노헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로헤테로아릴로 이루어지는 두 번째 군 중에서 선택되고, 상기 군의 치환기는 임의적으로 R10에 의하여 치환되며;
R10은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 퍼할로알킬 (C1-C6), 또는 옥심 중에서 선택되고;
X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트 이온, 포스페이트 이온, BF4-및 PF6-를 포함하는 군 중에서 선택되고
상기 기/치환기가 동일한 또는 인접한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 서로 임의적으로 하나 이상의 이중결합을 포함하고 임의적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 또는 7각 고리를 형성할 수 있다.
상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 이들의 유사체, 이들의 호변체 (tautomeric forms), 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체 (polymorphs), 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화합물 및 이들의 화장적으로 허용가능한 용매화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 약학적/화장적 허용가능한 염의 비-한정적 예는 Li, Na 및 K 염 등의 알칼리 금속염과 같은 카르복시산 모이어티의 염; Ca 및 Mg 염과 같은 알칼리 토금속 염; 예컨대, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 등의 유기 염기의 염; 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염을 포함하며; 염은, 예컨대, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 히드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 팔모에이트(palmoates), 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 히드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등과 같은 산첨가 염일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기하는 신규한 화합물은 단지 상기 정의된 일반식 I의 화합물의 대표적인 예로서 제시되는 것으로, 결코 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 1);
b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 (화합물 2);
c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4 티오}메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 디브로마이드 (화합물 3);
d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 4);
e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 (화합물 5);
f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜}피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 6);
g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일)메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 (화합물 7);
h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 (화합물 8);
i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 9);
j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 (화합물 10);
k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 11);
1) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 12);
m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐,3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일)메틸)}피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 (화합물 13);
n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 (화합물 14);
o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 (화합물 15);
p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 16);
q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 (화합물 17);
r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 18) ;
s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 19);
t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 20);
u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 21);
v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 22);
w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 23);
x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 24) ;
y) 1-[2-(l-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 25);
z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 26);
aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 27);
bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 28);
cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 29);
dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 30);
ee) 피라졸 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 31) ;
ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸 피라졸)-1-일)-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 32);
gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 33);
hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 34);
ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 35);
jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 36);
kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 37);
ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 38);
mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 (화합물 39);
nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 (화합물 40);
oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸)피라졸-5-일] 피리딘 (화합물 41);
pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 (화합물 42);
qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 43);
rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 44);
ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 45);
tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 46);
uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 47);
vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 48);
ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 49);
xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 50);
yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 51);
zz) l-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 52);
aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 53);
bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐)피라졸-5-일]-5 브로모-피리디늄 클로라이드 (화합물 54);
ccc) 1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐)피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 55) 및
ddd) 3-[(3-페닐)피라졸-5-일)] 퀴놀린 (화합물 56).
상기 정의된 바와 같은 화합물의 일반 구조식 (I)과 관련된 상기 화합물의 치환기의 복합식 목록을 다음과 같이 표로 만들었다:
표-1
* HCl 염 형태로 분리.
구조 (a)
구조 (b)
본 발명의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 신장 질환, 신경 손상, 아테롬성 동맥경화증, 망막증, 염증성 질환, 면역 장애, 산화 스트레스, 피부과 및 미용적 징후 및 높은 레벨의 미리 형성된 AGE에 기인하는 치아의 착색을 포함하는 당뇨병 합병증 및 노화 관련 혈관성 및 신경혈관성 합병증의 치료를 위하여 사용된다. 미리 형성된 AGE 레벨의 증가는 본 발명에서 개시된 화합물을 사용하여 AGE 생성물을 파괴/억제함으로써 억제할 수 있다.
일반식 I의 본발명의 신규한 화합물은 합성될 수 있다. 상기 화합물을 제조하는 한 가지 방법은 적절한 염기의 존재하에서 α-치환/비치환 아세틸 피리딘을 알킬/아릴 에스테르와 반응시킴에 의한다. 또한, 이는 다양한 합성 방법에 의하여 순환된다. 필요하다면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 등과 같은 알코올성 용매 및 톨루엔, 크실렌 또는 DMF와 같은 비휘발성 용매에서 6 내지 48 시간 동안 환류시켜 원하는 화합물을 생성함으로써 적절한 시약을 사용하여 4차화 (quarternization)를 수행할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물의 제조에 사용될 수 있는 치환된 피리딘 유도체의 예는 다음과 같다:
1. N,N'-비스(니코티닐) 히드라진
2. 3-[(2-피리딜)히드라지노카보닐] 피리딘
3. 3-[2-메탄술포닐)히드라지노카보닐] 피리딘
4. 3-[(2-벤조일옥시)에틸아미노카보닐] 피리딘
5. 3-[(2-페닐술포닐)히드라지노카보닐] 피리딘
6. 3-[(2-아세톡시)에틸옥시카보닐] 피리딘
7. 3-[(2-벤조일옥시)에틸옥시카보닐] 피리딘
8. 3-[(2-메톡시)에틸옥시카보닐] 피리딘
9. 3-[(2-페닐아미노카보닐)히드라지노카보닐] 피리딘
10. 3-[(2-아세톡시)에틸아미노카보닐] 피리딘
11. 3-[(2-(4-메틸페닐 술포닐히드라지노카보닐))] 피리딘
12. 3-[(2-벤조일)-히드라지노 카보닐] 피리딘
13. 3-[(2-페닐메탄 술포닐)히드라지노 카보닐] 피리딘
14. 3-[(2-(3-시클로헥실프로파노일) 히드라지노 카보닐] 피리딘
15. 3-[(2-메톡시)에틸아미노카보닐] 피리딘
16. 3-[1-옥소-1-(2-메톡시카보닐) 피리딜] 히드라지노 피리딘
반응에 사용될 수 있는 4차화 (quaternizing) 시약의 예는 다음과 같다:
1. 2-브로모아세틸 티오펜
2. 2-클로로아세틸 티오펜
3. 페나실브로마이드
4. 페나실클로라이드
5. 2,4-디클로로페나실브로마이드
6. N-페닐 클로로아세트아미드
7. N-시클로프로필 클로로아세트아미드
8. 에틸브로모아세테이트
9. 브로모 아세틸푸란
10. N-이소프로필클로로아세트아미드
11. N-클로로아세틸-2-피롤리디논
12. 클로로아세트산
AGE-파괴 활성에 대한 생체외 (In-vitro) 스크리닝
실시예 1A
소의 혈청 알부민과 함께, 환원당 글루코오스를 배양하여, 실험실에서 연구된, 생체외 AGE 생성은 용액의 갈변 및 형광성의 증가를 일으킨다. 형광성을 AGE 생성의 증가를 모니터하기 위한 기준으로 사용하였다.
재료:
소의 혈청 알부민 (분획 V) (BSA)
글루코오스, 분석등급 (analytical grade)
포스페이트 버퍼 살린 (PBS)
장치:
마이크로플레이 ELISA 판독기 - Spectramax Plus (Molecular Devices, USA)
마이크로플레이트 세척기, (Bio-Tec Instruments, USA)
pH 미터
실험 방법: Elisa (Enzyme Linked Immunosorbent Assay)
160 mg/ml의 단백질, 소의 혈청 알부민, BSA 및 1.6M 글루코오스 당을 포스페이트 버퍼 살린, PBS에 용해시켰다. 방부제로서 소듐 아지드를 0.02 % 농도로 첨가하였다. 상기 용액을 0.22 □M 필터를 통하여 무균적으로 여과시키고 숙성을 위하여 37 ℃에서 16 주 동안 놓아두었다. 16 주 후, 상기 용액을 PBS에 대하여 투석시키고 분취하여 -20 ℃에서 저장하였다.
AGE 파괴 활성을 측정하기 위하여, To determine the AGE breaking activity, 16 주된 AGE-BSA 10 □g/ml을 상이한 농도의 테스트 화합물과 함께 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이팅하고 테스트 화합물의 AGE 파괴 활성을 ELISA에 의하여 측정하였다.
ELISA는 다음과 같이 수행하였다:
1. 기준으로서 상이한 농도의 16 주된 AGE-BSA를 마이크로타이터 플레이트에 코팅시켰다. 각각의 농도를 3 중으로 코팅하였다.
2. 테스트 샘플을 웰 당 5 ng 내지 20 ng의 농도로 마이크로타이터 플레이트 상에 3 중으로 코팅하였다.
3. 상기 플레이트를 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이팅하였다.
4. 인큐베이팅 후, 상기 플레이트를 PBST (0.05% Tween 20를 포함하는 PBS)로 세척하였다.
5. PBS에 용해된 5% 탈지유로 37 ℃에서 1 시간 동안 블로킹을 수행하였다.
6. 상기 플레이트를 PBST로 세척하였다.
7. AGE-BSA에 대한 일차 항체를 첨가하고 상기 플레이트를 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이팅하였다.
8. 상기 플레이트를 PBST로 세척하였다.
9. 이차 항체 항 레빗 HRPO (Horse-Radish Per Oxidase) 콘쥬게이트를 첨가하고 상기 플레이트를 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이팅하였다.
10. 상기 플레이트를 PBST로 세척하였다.
11. OPD (orthophenylenediamine dihydrochloride) 및 과산화수소를 사용하여 발색시켰다.
12. (450nm 리딩 - 620nm 리딩)에서의 OD (흡광도)를 37 ℃에서 15 분 동안 인큐베이팅한 후 마이크로플레이트 ELISA 판독기를 사용하여 측정하였다.
화합물의 파괴제 활성을 다음과 같은 식에 의하여 측정하였다:
OD450-62O대조군 - OD450-620시험군
% 파괴제 활성 = ------------------------------ x 100
OD450-620대조군
OD450-620 대조군 = 테스트 화합물을 사용하지 않고 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이팅 한 후의 20 ng의 AGE-BSA의 흡광도
OD450-620 시험군 = 필요한 농도의 테스트 화합물을 사용하여 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이팅 한 후의 20 ng의 AGE-BSA의 흡광도.
실시예 1B
겔 침투 크로마토그래피 (Gel Permeation Chromatography)에 기초한 방법
화합물의 AGE 파괴 활성을 측정하기 위하여 겔 침투 크로마토그래피에 기초한 방법을 사용하였다.
원리:
겔 침투 크로마토그래피 (GPC)에 의한 분리는 샘플 내의 단백질 크기, 보다 정확하게는 유체 역학적 볼륨의 차이에 의존한다. 보다 큰 분자는 컬럼 입자의 세공에 들어갈 수 없고 컬럼의 공극 볼륨 (Vo) 내에서 용리한다. 컬럼 입자의 세공은 그 크기에 따라 보다 작은 입자에 차별적으로 접근가능하다. 컬럼의 볼륨을 (Vi)이라 칭한다. 접근가능한 총 볼륨 (Vt)은 입자의 외부 볼륨 (Vo) 및 입자의 내부에 접근가능한 볼륨 (Vi)의 합이다:
Vt = Vo + Vi
따라서, 전형적인 겔 침투 크로마토그래피 (GPC) 흐름에 있어서, 고분자량의 분자들이 짧은 체류시간에 용리하는 반면, 저분자량의 분자들은 긴 시간동안 체류한다. 정량하기 위하여, 각각의 분자에 대한 곡선 아래 면적을 기록한다. 동일한 원리가 본 발명의 분자의 생체외 스크리닝에 적용되었다. 소의 혈청 알부민 (BSA)을 16주의 기간동안 글루코오스와 함께 인큐베이팅함으로써, 고도로 크로스링킹된 진행성 글리코실레이션 최종생성물 (AGE)을 생체외 제조하였다. BSA 및 AGE-BSA의 분자량은 GPC 상에서 현저하게 다르기 때문에, 이들 둘 간에 우수한 분해성이 있다. 대조군 AGE-BSA (AGE 파괴제 부재하에서 인큐베이팅)의 경우와 비교하여 AGE 파괴제의 존재하에서 인큐베이팅된 AGE-BSA의 면적이 감소되는 것은 약물의 AGE 파괴제 활성 평가를 제공한다. 분자의 비-특이적 활성을 조사하기 위하여, BSA를 사용하는 유사한 실험을 또한 반복하였다.
방법:
농도를 알고 있는 16-주 AGE-BSA를 미리 정해진 농도의 약물과 함께 및 약물을 없이 37 ℃에서 24 시간 동안 깨끗하고 투명한 시험관 내에서 인큐베이팅하였다. 약물을 포함하지 않는 용액을 대조군으로 사용하였고 약물을 함유하는 용액을 테스트 샘플로서 처리하였다.
동일한 부피의 대조군 AGE-BSA 제제 및 약물로 처리된 AGE-BSA 용액에 대하여 겔 침투 크로마토그래피를 수행하였다. 두 크로마토그램의 평균 면적을 계산하였다.
대조군 및 처리된 AGE-BSA 샘플의 크로마토그램에서 2 개의 주요한 피크가 관찰되었다:
피크 I = 고분자량 피크
피크 II = 저분자량 피크
피크 I + 피크 II = 총 AGE-BSA
계산:
(처리된 샘플에서의 피크 I의 평균 면적)
피크 I에서의 % 파괴 = 100 - -------------------------------------- x100
(대조군 샘플에서의 피크 I의 평균 면적)
(처리된 샘플에서의 피크 II의 평균 면적)
피크 II에서의 % 파괴 = 100 - ------------------------------------- x100
(대조군 샘플에서의 피크 II의 평균 면적)
(처리된 샘플에서의 피크 I+피크 II의 평균 면적)
총 % 파괴 = 100 - ---------------------------------------------- x 100
(대조군 샘플에서의 피크 I+피크 II의 평균 면적)
각각의 화합물을 사용하여, % AGE 파괴 활성을 계산하고 그 결과를 다음과 같이 표 2에 기록하였다:
표 2
샘플 (화합물No.) 농도 (mM) % 파괴
화합물 7 1.0 51.72
화합물 8 5 85.31
화합물 11 5.0 76.84
화합물 12 10 89.23
화합물 13 10 81.05
화합물 14 10 58.14
화합물 15 10 80.03
화합물 16 10 95.51
화합물 17 10 52.27
화합물 18 5.0 52.97
화합물 19 10 91.22
화합물 21 10 93.43
화합물 22 10 100.00
화합물 23 10 53.29
화합물 24 10 97.72
화합물 25 5 98.59
화합물 26 10 42.37
화합물 27 10 86.98
화합물 31 10 45.72
화합물 34 10 100.0
화합물 35 10 66.66
화합물 37 10 85.45
화합물40 10 66.06
이에 따르면, 화합물 7, 8, 11-19, 21-25, 27, 34, 35, 37 및 40은 매우 우수한 AGE 파괴 활성을 나타냈으며, 이중에서 화합물 8, 11-13, 15, 16, 19, 21, 22, 24, 25, 27, 34 및 37의 효과는 현저하게 높은 수준이다.
화합물의 AGE 억제 활성
또한, 현재 발견된 억제 작용에 의하여 AGE 형성의 개시를 예방하는 본 발명 화합물의 능력의 견지에서 볼 때, AGE에 의하여 야기되는 병리적 상태의 발전을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 AGE 파괴제 및 AGE 억제제로서의 이중 활성은 상기 화합물이 노화 및 당뇨병 합병증, 신장 질환, 신경 손상, 망막증, 신경병, 내피 기능장애, 아테롬성 동맥경화증, 미세혈관병증, 치아의 갈변과 같이 구강내에서 발생하는 갈변, 알츠하이머, 동맥 탄력성 및 팽창성, 재발협착증, 복막 투석에 있어서의 비정상적 조직 장애, 발기부전 및 세포에서의 AGE 축적이 매우 결정적인 다른 기능장애와 관련된 질병에 보다 유용하도록 한다. 사실, 화합물의 삼중 작용 (a) AGE 파괴제 (b) AGE 억제제 (c) 유리기 소거제 작용은 몇 가지 병리학적 상태의 되돌림 및 예방 뿐 아니라 노화의 미용적 측면의 되돌림 및 예방을 위하여 효과적으로 이용될 수 있다.
실시예 1C
AGE 억제 활성에 대한 테스트.
하기하는 방법은 테스트 화합물의 억제 효과를 측정하기 위하여 사용된다
하기하는 방법은 테스트 화합물의 생체외에서의 Maillard 반응에 대한 억제 효과를 측정하기 위하여 사용된다. 이러한 방법은 미국특허 No. 5,514,676 및 유럽특허 No. 0 339 496 A2로부터 차용하였다.
소의 혈청 알부민 (BSA), 리보오스 및 테스트 화합물의 용액을 포스페이트 버퍼 살린 (PBS, pH 7.4)에서 BSA 및 리보오스의 최종 농도가 각각 lO mg/ml 및 500 mM이 되도록 제조하였다. 무균 조건하에서 화합물을 첨가하였다. 미생물 성장을 억제하기 위하여 소듐 아지드 (0.02%)를 또한 상기 용액에 첨가하였다. 상기한 바와 같은 동일한 농도의 BSA, 리보오스 및 소듐 아지드, 및 버퍼를 함유하며 어떠한 테스트 화합물도 포함하지 아니하는 별도의 시험관을 또한 양성 대조군으로서 인큐베이팅하였다. 37 ℃에서 7 일 동안 인큐베이션시킨 후, 각각의 시험관으로부터 샘플을 40 마이크로 리터 씩 제거하고 PBS로 희석하여 BSA의 최종 농도가 1 mg/ml가 되도록 하였다. 모든 샘플의 형광성을 f-MAX 형광계 (Molecular Device, USA)를 이용하여 355nM의 여기 최대값 (Excitation Maximum) 및 460 nM의 방출 최대값 (Emission Maximum)에서 측정하였다. 형광성에 대한 테스트 화합물의 효과를 연구하기 위하여, 새로 제조된 화합물 용액을 미리 인큐베이팅된 양성 대조군 (즉. BSA + 리보오스)와 혼합하여, 모든 성분의 농도를 테스트 샘플과 동일하게 하였다.
테스트 화합물의 % 억제를 다음과 같이 측정하였다:
F4-F3
% 억제 = --------- X 100
F4
여기서, F3 = BSA + 리보오 + 화합물의 형광성,
F4는 인큐베이팅된 (BSA + 리보오스) + 새로 첨가된 테스트 화합물의 형광성.
일반식 (I)의 각각의 화합물의 AGE 억제제로서의 활성을 테스트하여 하기하는 바와 같이 표 3에 기록하였다:
표-3
화합물 No. 농도 % 억제 (7 일)
화합물 6 lO mM 66
화합물 10 2.5 mM 75
화합물 11 1.25 mM 32.9
화합물 13 lO mM 57
화합물 17 2.5 mM 57.43
화합물 18 5 mM 79
화합물 19 5 mM 64.23
화합물 22 2.5 mM 51
화합물 24 5 mM 82.5
화합물 26 5 mM 61.45
화합물 29 5 mM 55.22
화합물 34 5 mM 60
화합물 35 lO mM 73.8
AGE 파괴제 :
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 AGE를 파괴하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 AGE의 축적에 의하여 야기되는 당뇨병 합병증 및 노화 관련 질병의 치료의 약제로서 사용가능하다. 또한, 이러한 화합물은 AGE를 파괴함으로써 AGE의 축적을 억제할 수 있고, AGE의 축적에 의하여 야기되는 당뇨병 및 노화 관련 합병증과 같은 질병 상태의 악화를 제어하고 감소시키기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
모든 주어진 조직에서의 AGE 존재량의 증가는 병리학적 상태를 일으킬 수 있으며, 그 다음의 상이한 메카니즘에 의하여 다양한 질병 상태를 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 AGE의 존재량을 감소시켜 이들 형태를 되돌릴 수 있고, AGE 축적을 임계량까지 억제하여 이러한 상태가 처음부터 발생하지 않도록 할수 있다. 사실, 만성 당뇨병 환자 및 고령자에 있어서, 다년 동안의 기간에 걸쳐서 AGE가 서서히 축적된다 (Yong Ming Li et al., 1996 ; Brownlee, 1995). 이와 같이 포유류와 관련된 합병증은 시간에 걸친 AGE 증가의 조직 존재량으로서 발생한다. 시간에 걸친 AGE의 조직 존재량의 증가는 새롭게 진단된 환자에 있어서 AGE 파괴제 또는 AGE 억제제 화합물을 충분히 일찍 투여함으로써 예방할 수 있다. 이러한 방법은 이러한 환자들에서의 상기 열거된 합병증의 발생을 예방 및/또는 지연시킬 것이다.
AGE 억제제:
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 AGE를 억제하는데 사용된다.
따라서, 상기 화합물이 AGE 생성을 억제할 수 있기 때문에, AGE의 축적에 의하여 야기되는 당뇨병 합병증 및 노화-관련 질병의 치료에 있어서의 약제로서 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 AGE의 생성을 억제함으로써 AGE의 축적을 억제할 수 있고, AGE의 축적에 의하여 야기되는 당뇨병 및 노화 관련 합병증과 같은 질병의 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
따라서, AGE 생성에 의하여 일어나는 하기 열거된 상태는 2 가지 이유로 일반식 (I)의 화합물에 의하여 예방 또는 치료될 수 있다: 첫 번째는 그들의 AGE 파괴 활성 때문이고, 두 번째는 그들의 AGE 억제 활성 때문이다. 사실상, 두 가지 생물학적 활성이 모두 다음의 질병 상태를 조절하는데 기여한다:
1. 혈관성 및 신경-혈관성 합병증,
2. 신장 (nephrological) 질환,
3. 신경 질환,
4. 아테롬성 동맥경화증;
5. 망막 질환,
6. 피부과적 질환,
7. 구강 내의 비-효소적 갈변,
8. 내피 또는 다른 기관의 기능부전,
9. 성장 손상,
10. 염증성 질환,
11. 면역 질환,
12. 산화 스트레스,
13. 노화 및 당뇨병 합병증,
14. 알츠하이머병,
15. 재발협착증, 복막 투석에 있어서의 비정상적 조직 장애,
16. 복막 투석에 있어서의 비정상적 조직 장애 및
17. 발기부전.
실시예 1D
유리기 소거 활성:
이 방법은 ABTS+, 즉, 2,2-아지노-비스-(3-에틸 벤조 티아졸린-6-술포네이트) 래디칼 양이온을 소거하는 유리기 소거 물질의 상대적 활성을 표준 또는 유리기 소거 항산화제의 표준량과 비교하여 측정한다. ABTS를 퍼옥시다제 (메트미로글로빈, metmyoglobin) 및 과산화수소와 함께 인큐베이팅함으로써 래디칼 양이온 ABTS+를 생산하는 결과가 생긴다. 이러한 종들은 청녹색이며 730 nm에서 검출된다. 샘플에 첨가된 항산화제 또는 유리기 소거제는 그들의 농도와 비례하는 정도까지 발색을 억제시킨다.
프로토콜:
버퍼 용액의 제조:
a. 포스페이트 시트레이트 버퍼 (pH 5.0): 충분한 0.2 M 디소듐 히드로겐 포스페이트와 함께 48.5 ml의 O.1 M 시트르산으로 100 ml를 만든다.
b. 포스페이트 버퍼 살린 (PBS): Dissolve NaCl 40.0 g of NaCI, KCl 1.0 g, KH2P041.0 g 및 Na2HP043.05 g를 milli-Q 워터 1 리터에 용해시킴. milli-Q 워터 (pH 7.4-7.6)를 사용하여 상기 용액 200 ml를 1 리터까지로 희석시킴.
ABTS 모액 (2 mM)의 제조:
1 타블렛 (lO mg)을 포스페이트 시트레이트 버퍼 (pH 5.0)에 용해시켜 2 mM 용액을 만든다.
HRP (Horse Radish Peroxidase) 작업액의 제조:
0.1 mg을 포스페이트 버퍼 살린 10 ml에 용해시키고, 상기 용액 1 ml을 PBS를 사용하여 100 ml로 희석시켰다.
과산화수소 (1.08 mM) 용액의 제조:
과산화수소 (30% w/v) 12 ㎕를 PBS를 사용하여 100 ml로 희석하였다.
약물 용액의 제조:
약물 모액 O.l mM을 제조하고 연속하여 PBS에 희석시켜, 0.05 mM, 0.025 mM 및 0.0125 mM 용액을 얻었다.
ABTS 래디칼 모액의 제조:
ABTS 모액 2 ml에 HRP 작업액 1 ml를 첨가하였다.
과산화수소 용액 2 ml를 상기 용액에 첨가하자마자, ABIS 래디칼의 색이 청록색으로 나타났다. 완전한 반응을 확실하게 하기 위하여 이 용액을 30 ℃엣 ㅓ30분 동안 인큐베이팅하였다. PBS를 사용하여 부피를 10 ml로 만들었다.
대조군 용액의 제조:
ABTS 래디칼 모액 900 ㎕를 에펜도르프 튜브 (eppendorf tube)에 넣었다. 여기에 PBS 용액 100 ㎕를 첨가하였다.
테스트 용액의 제조:
ABTS 래티칼 모액 900 ㎕를 서로 다른 에펜도르프 튜브에 각각 넣었다. 여기에 다양한 농도의 약물 용액을 100 ㎕씩 첨가하였다.
흡광도 (O.D)의 측정:
대조군 및 테스트 샘플의 흡광도를 블랭크로서 PBS를 취하여 730 nm에서 즉시 기록하였다.
계산:
다음의 식에 따라 % 항산화제 활성을 계산하였다:
% 항산화제 활성 = 100 -[테스트 샘플의 O.D/대조군의 O.D] x 100
그 결과를 하기의 표 4에 나타내었다.
표 4
화합물 No. ABTS에 대한 상대적 유리기 소거 활성 (%)
12.5 μM 25.0 μM 50.0 μM 100.0 μM
화합물 6 21.99 40.56 61.68 81.04
화합물 8 22.22 38.18 67.14 99.71
화합물 10 1.01 72.97 85.75 87.04
화합물 11 26.78 45.74 70.61 86.46
화합물 12 22.34 40.97 71.47 84.62
화합물 13 25.58 41.78 64.01 82.54
화합물 17 8.34 54.43 83.56 94.81
화합물 18 28.65 53.8 84.41 95.32
화합물 19 8.37 19.42 37.62 55.18
화합물 20 6.15 9.06 34.31 57.75
화합물 22 22.52 29.52 30.31 31.40
화합물 24 43.66 74.64 83.24 90.12
화합물 26 21.18 34.22 41.66 75.27
화합물 27 16.16 27.12 39.05 51.04
화합물 29 31.82 46.84 58.84 55.22
화합물 34 13.2 19.08 26.39 29.40
화합물 35 28.27 38.78 58.34 74.36
화합물 37 21.79 37.92 41.95 39.46
화합물 38 27.70 44.78 61.98 66.92
이에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물이, AGE 억제 및 AGE 파괴 활성 외에도, 유리기 소거 능력을 갖는다는 것을 알 수 있다.
유리기 소거 할성에 대한 시험 결과 검토:
(i) 화장적 적용에 관하여
본 발명의 화합물의 AGE 파괴 및 유리기 소거 활성 이외의, AGE를 억제하는 가능성은 상기 화합물을 상기되 바와 같이 다른 화장적 적용에 이상적이도록 한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단백질 내에 형성된 AGE 크로스 링크를 파괴하는 능력을 보여주었다. 상기 화합물은 또한 단백질, 핵산 등에 비가역적인 손상을 야기할 수 있는 유리기의 제지 능력을 나타낸다. 유리기 제지와 함께 진행성 글리케이션 최종생성물 (콜라겐과 같은 피부 지지 단백질 및 케라틴과 같은 모발 단백질에서의) 생성을 되돌리는 능력은 중요한 의미를 가지며 화장적 적용에 유용하도록 한다.
본 발명의 화합물은 피부 합병증을 하나 이상의 결정적인 단계에서 제지시킴으로써 미적 외관을 향상시킨다. 이것은 피부 지지 단백질에 형성된 이미 형성된 진행성 글리케이션 최종생성물 (AGE)을 파괴하고 내인성 노화를 진화시킨다 (C. Jeanmaire et. al., British Journal of Dermatology 2001: 145: 10-18). 본 발명의 화합물은 또한 UV 노출, 오염물질에 의하여 발생되는 유리기를 없애고, 이에 의하여 피부에서의 외인성 또는 광노화를 예방한다. 유리기 소거는 또한 단백질 및 핵산에 대하여 야기되는 비가역적인 손상을 예방할 것이다. 게다가, 유리기를 소거함으로써, 이러한 화합물은 이미 형성된 AGE's의 로드를 감소시킬 것이다. 산화 스트레스의 감소는 차례로 아마도리 생성물 (Amadori Product) 생성에 수반되는 반응성 중간생성물의 생성을 감소시킬 것이다.
단백질의 글리케이션은 일반적인 현상이며, 피부 수준에서 잘 알려져 있다. 그러나, 이러한 현상은 또한 손톱 또는 모발, 특히 케라틴과 같이 다른 관련된 부분에서 발생할 수 있다 (EP1068864 Al 및 EP 1110539A1).
피부 단백질, 특히 콜라겐에서의 글리케이션은, 예컨대, 피부에 손상을 주는 결과에 대한 화장적 부작용을 야기시키며, 동일한 결과가 손톱 및/또는 모발과 같은 피부 관련 부분 및 모든 단백질 시스템의 단백질의 글리케이션의 결과로서 예상될 수 있다.
본 발명은 단백질 크로스 링킹을 파괴하는 능력을 갖는 분자를 개시하고 있다. 또한, 이들 분자는 유리기 소거 (항-산화제) 활성을 보여주기 때문에, 상기한 바와 같은 이들의 화장적 적용 이외에도, 산화 스트레스가 발병에 치명적인 역할을 하는 질병 상태에 사용가능하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 다음의 적용 중 적어도 한 가지 이상에 유효하다:
a) 주름의 되돌림 및 예방,
b) 잔주름 (fine lines)의 예방 및 되돌림,
c) 상피 성장 촉진,
d) 피부의 광보호,
e) 피부 변색 되돌림 및 예방,
f) 흑반 (age spots) 되돌림 및 예방,
g) 건반 (dry spot) 컨디셔닝 및 예방,
h) 스트레치 마크(stretch marks) 되돌림 및 예방,
i) 흠집 (blemishes)의 되돌림 및 예방,
j) 피부 관리 및 컨디셔닝,
k) 노인 건조증 (senile xerosis) 되돌림 및 예방,
l) 햇빛 화상 예방 및 컨디셔닝,
m) 콜라겐 감소 예방 및 되돌림,
n) 피부 조직 개선,
o) 피부 톤 개선,
p) 피부 촘촘함 증진,
q) 모공 크기 감소,
r) 피부 윤기 회복,
s) 피로 징후 최소화,
t) 여드름 감소,
u) 모세관 확장증 (Telangiectasia) 치료 및
v) 모발 및 손톱의 미적 외관 개선.
i) 비-화장적 적용
AGE-파괴/AGE-억제 및 유리기 소거 활성에 기초한 일반식 (I)의 화합물의 화장적 적용 이외에도, 이들 화합물의 유리기 소거 활성은 증상의 효과적인 처치를 위한 산화 스트레스의 제어를 위하여 사용될 수 있다.
상기에 열거된 테스트 화합물은 생체외 유리기 소거 (항산화제) 활성을 보여준다. 유리기 반응성 산화 종 (reactive oxidative species, ROS)의 과도한 생산은 산화 스트레스를 초래한다. 따라서, 이러한 분자들은 그들의 ROS를 트래핑하는 활성에 의하여 산화 스트레스를 감소시키는데 매우 효과적이다. 항산화제 (유리기 소거제)는 다음으로 구성된 군 중에서 선택된 다양한 산화 스트레스 관련 질병의 처치에 효과적이라고 보고되어 있다:
1) 신경변성 질환
(a) 알츠하이머병
(b) 파킨슨병
(c) 헌팅톤병
(d) 운동신경 질환
(e) 프리온 질환
2) 당뇨병 및 당뇨성 혈관성 합병증
3) 장 질환
(a) 장 허혈(Intestinal Ischemia)
(b) 방사선 장염 (Radiation Enteritis)
(c) 염증성 장질환
(d) 위암 및 결장암
4) 간질환
(a) 알코올성 간 질환
(b) 만성 C형 간염
5) 암
(a) 폐암
(b) 결장암
(c) 자궁경부암
(d) 유방암
(e) 악성 흑색종
6) 심장질환
(a) 아테롬성 동맥경화증
(b) 심근경색
(c) 허혈성 뇌졸중
(d) 내피 기능장애
7) 안질환
(a) 백내장 형성
(b) 황반변성
8) HIV 질병
9) 호흡기 질환
(a) 만성 폐색성 폐질환 (COPD)
(b) 천식
10) 신장질환
(a) 사구체신염
(b) 급성 신부전증
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 제조를 위하여 가능한 한 가지 비-한정적 방법은 다음과 같다:
본 발명의 화합물은 다음의 단계들에 따라서 제조될 수 있다
단계-1 : 1,3 디케토 화합물의 생성
단계-2: 고리화 (Cyclization) 반응
단계-3: 4차화 (Quaternization) 반응
다음의 실시예들은 상기 표 1에 열거된 바와 같은 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계-1: 1,3 디케토 화합물의 생성
방법 1
적절한 염기 내에서 비치환/치환된 아세틸 피리딘을 알킬/아릴 에스테르와 반응시켜 1,3 디케토 화합물을 제조할 수 있다.
4- (3,5-디메틸-피라졸-1-일)-1-피리딘-3-일-부탄-1, 3-디온
포타슘 삼차 부톡사이드 (16. 5gm. 0.147mole)를 건조 THF, 즉 테트라히드로 푸란 (150ml)에 현탁시킨 현탁액에 THF (100ml)에 희석된 에틸-3,5-디메틸 피라졸릴 아세테이트 및 3-아세틸 피리딘 (18 gm., 0.148mole)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 5 - 10 ℃ 에서 첨가하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 실온 (30℃)에서 6 시간 동안 교반시켰다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 얼음 냉수에 넣고 아세트산으로 pH를 ~ 4.0으로 조절하고 에틸 아세테이트 (4 x 250 ml)를 사용하여 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 마지막으로 유기층을 물로 세척하고 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 50 ℃에서 u/v 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 디에틸 에테르에서 스팍툴라를 사용하여 추가적으로 틸루레이션 (tiluration)하여 고체 생성물을 얻었다. 분리된 소체 생성물을 여과하고 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다.
수율: 12.0 gm
1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ:
8.95 (1H, s), 8.75-8.73(1H, d), 8.11-8.08 (1H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.78 (lH. s), 4.89 (2H. s), 2.28 (3H. s), 2.19 (3H. s).
MASS (m/z): 258,259
IR (KBr cm-l) : 2924,1621,1557,1455
방법 2
또한, 적절한 염기에서 비치환/치환된 아릴 에스테르를 비치환/치환된 아릴 메틸과 반응시켜 1,3 디케토 화합물을 제조할 수 있다.
1-페닐-3-퀴놀린-3-일-프로판-1,3-디온의 제조
에틸-3-퀴놀리네이트 (0.5O gm, 0.0025 mole) 및 아세토페논 (0.30 gm, 0.0025 mole) 용액을 포타슘 삼차 부톡사이드를 THF (5.O ml)에 현탁시킨 얼음-냉각 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 희석 아세트산 (10%)으로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 거르고, 공기 건조시키고, 비등 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서 원하는 생성물을 담황색 고체로서 얻었다.
수율: 0.20 gm.
1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz) δ:
9.58 (1H, s), 9.23(1H, s), 8.25-8.13(4H, m), 7.94 (1H, t), 7.77-7.62 (5H, m)
MASS (m/z) : 272
단계-2 : 고리화 반응
3-[3{(3,5-디메틸 피라졸-1-일 메틸)-1-페닐}피라졸-5-일] 피리딘
4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-1-피리딘-3-일-부탄-1,3-디온 (0.8 gm., 0.003 mole)을 메탄올 (30ml)에 교반시킨 냉각 용액에 페닐 히드라진 (0.6gm., 0.005 mole)을 메탄올 (10ml)에 용해시킨 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (30 ℃)에서 3 시간 동안 교반시켰고, 이를 감압하에서 농축하여 미정제 유성 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 용리액으로서 에틸아세테이트:헥산 (1:1)를 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 노란색 고체로서 얻었다.
수율 : 0.6 gm.
1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:
8.52-8.50 (1H, d), 8.42 (1H, s), 7.59-7.56 (1H, m), 7.45-7.34 (4H, m), 7.28-7.26 (2H, m), 6.57 (1H, s), 5.83(1H, s), 5.23(2H, s), 2.31 (3H, s), 2.09 (3H, s).
MASS (m/z): 330,331,332
3-[3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘
4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-1-피리딘-3-일-부탄-1,3-디온 (2.5 gm., 0.0097mole)을 메탄올 (70ml)에 교반시킨 냉각 용액에 히드라진 하이드레이트 (3.0 ml, 0.06 mole)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (30 ℃)에서 3 시간 동안 교반시켰고, 감압하에서 농축하여 유성 물질을 얻었다. 냉수를 첨가하고 반응 혼합물을 스팍툴라로 긁어서 고체를 얻었다. 분리된 고체를 여과하고 메탄올을 사용하여 재결정하여 원하는 생성물을 얻었다.
수율 : 1.35 gm.
1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:
8.98-8.95 (1H, d), 8.50-8.48 (1H, d), 8.11 (1H, s), 7.45-7.40 (1H, d), 6.66-6.61 (1H, d), 5.81 (1H, s), 5.21-5.14 (2H, d), 2.28 (3H, s), 2.07 (3H, s).
MASS (m/z): 254,255
3-[3-{(3,5-디메틸-피라졸-1-일 메틸)-1-시클로헥실} 피라졸-5-일l 피리딘
트리플루오로아세트산 (22.2 gm., 0.20 mole) 냉각 용액에, l-(t-부톡시 카보닐) 시클로헥실 히드라진 (5.Ogm., 0.0236 mole)을 첨가하고 실온 (30 ℃)에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 미정제 유성 생성물을 얻었다. 물 (10ml)을 미정제 생성물에 첨가하고 소듐 비카보네이트 포화 용액으로 중화시켰다. 에틸아세테이트 (3 x 75 ml)를 사용하여 상기 중화된 용액을 추출하였다. 결합된 유기층을 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 미정제 유성 생성물 (2.50 gm.)를 얻었다.
추가적인 유성 생성물 (2.50gm., 0.022mole)이 메탄올 (10ml)에 용해된 용액을 4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-1-피리딘-3-일-부탄-1,3-디온 (2.0 gm., 0.0078 mole)이 메탄올 (20ml)에 용해된 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (30 ℃)에서 7 시간 동안 교반하고 난 후, 감압하에서 농축하여 갈색 유성 생성물을 얻었다. 용리액으로서 헥산에 용해된 25% 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 미정제 생산물을 정제하여 원하는 생성물을 흰색 고체로서 얻었다.
수율: 0.96 gm.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ:
8.65-8.63(1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 6.15 (1H, s), 5.8 (1H, s), 5.13(2H, s), 3.98 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.91-1.85 (4H, m), 1.78-1.75 (2H, m), 1.62-1.559, (1H, m), 1.27-1.16 (3H, m)
MASS (m/z) : 336,337,338
3-[3-(페닐메틸)-이소옥사졸-5-일]-피리딘의 합성
페닐니코티노일 아세톤 0.500g (0.0021 mol), 이소프로필 알코올 (5ml) 및 히드록실아민 유리 염기 (메탄올 7 ml에 용해)의 혼합물을 실온에서 3 일 (72 시간) 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조한 상태까지 농축시키고 에틸아세테이트와 헥산 (3:1) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 정제된 화합물 (옥심)을 IPA (10 ml)에 용해시키고 여기에 2 N HC1 (4 방울)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 마지막으로 상기 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하여 원하는 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
수율 : 0.216gm.
1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz) δ:
9.01 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.56 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.46 (1H, s), 4.11 (2H, s)
MASS (m/z) : 237 (M++ 1)
단계-3: 4차화 반응
6-48 시간 동안 환류하에서 비휘발성 용매 및/또는 알코올 내에서 4차화 시약을 사용하여 치환된 피리딘을 4차화시켜, 필요한 경우, 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 2
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 4)
IPA (35 ml)에 용해된 3-[3-(3,5-디메틸-피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 (0.5 gm., 0.002 mole)에 α-브로모 2-아세틸 티오펜 (0.46 gm., 0.0026 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서 실온 (30 ℃)으로 냉각시켰다. 분리된 고체를 여과시키고 메탄올과 에틸아세테이트 혼합물을 사용하여 재결정화시켜 원하는 화합물을 흰색 고체 형태로서 얻었다.
수율 : 0.51 gm.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.66 (1H, s), 9.49 (1H, s), 9.03-9.01 (1H, d), 8.89-8.88 (1H, d), 8. 26-8.21 (3H, m), 7.437.41 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.39 (2H, s), 5.84 (1H, s), 5.27 (2H, s), 2.27 (3H, s), 2.08 (3H, s),
MASS (m/z) : 378,379,380
IR (KBr, cm-1) : 1676,1638,1591
하기하는 실시예 3 - 57에 주어진 물리 화학적 데이타에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명의 화합물을 상기한 바와 같은 합성 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 3
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드. (화합물 1)
수율: 51 %
IR (KBr, cm-1) : 1656,1637,1572
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.44 (1H, s), 9.46 (1H, s), 8.98 (1H, d), 8.86 (1H, d), 8.24 (3H, m), 7.41 (1H, t), 7.34-7.30 (5H, m), 6.69 (1H, s), 6.38 (2H, s), 4.06 (2H, s)
MASS (m/z) : 360,361,362,363
실시예 4
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(5-페닐 메틸)옥사졸-3-일 피리디늄 브로마이드
(화합물 2)
수율 : 36%
IR (KBr, cm): 1747,1671,1456
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.65 (1H, s), 9.12-9.08 (2H, m) 8.39 (1H, t) 8.26-8.23(2H, m), 7.42 (1H, m) 7.38 0 7.33(5H, m), 7.23(1H, s) 6.40 (2H, s), 4.15 (2H, s)
MASS (m/z): 361, 362, 363
실시예 5
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4-티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 디브로마이드.
(화합물 3)
수율 : 71%
IR (KBr, cm-1): 1666,1500,1451
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.81 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.03-9.01 (1H, d), 8.93-8.91 (1H, d), 8.71-8.69 (2H, d), 8.30-8.13(7H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.09 (1H, s), 6.42(2H, s), 6.21 (2H, s), 4.84 (2H, s)
MASS (m/z): 517,518,519,520
실시예 6
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]피리디늄 브로마이드.
(화합물 5)
수율 : 22%
IR (KBr, cm-1) : 1671,1585,1550
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.24 (1H, s), 8.96-8.95 (1H, d), 8.24-8.21 (2H, m), 8.19-8.18 (1H, d), 8.15-8.14 (1H, d), 8.07-8.02 (1H, m), 7.97-7.95 (1H, d), 7.41-7.31 (6H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.32 (2H, s), 4.08 (2H, s)
MASS (m/z): 437,438,440
실시예 7
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-(2-피리딜)} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드.
(화합물 6)
수율 : 31%
IR (KBr, cm-1) : 3418,3069,2929,1670,1507,1470
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.25 (1H, s), 8. 97-8.95 (1H, d), 8.61-8.59 (1H, d), 8.24-8.16 (4H, m), 8.09-8.05 (1H, m), 7.94-7.92 (1H, d), 7.42-7.39 (2H, m), 6.72 (1H, s), 6.33(2H, s), 5.85 (1H, s), 5.31 (2H, s), 2.33(3H, s), 2.08 (3H, s)
MASS (m/z): 455,456,457,458
실시예 8
1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드.
(화합물 7)
수율 : 59%
IR (KBr, cm-1) : 3373,3064,1667,1577
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.69 (1H, s), 9.41 (1H, s), 8.95 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.16 (1H, t), 6.80 (1H, s), 5.84 (1H, s), 5.39 (2H, s), 5.26 (2H, s), 3.89-3.82 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.12 (4H, d)
MASS (m/z): 353,354,355
실시예 9
1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일)메틸}- 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드.
(화합물 8)
수율 : 24%
IR (KBr, cm-1) :
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.70 (1H, s), 9.47 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.03(1H, d), 8.87-8.85 (2H, m), 8.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6. 42 (2H, s), 5.84 (1H, s), 5.27 (2H, s), 2.27 (3H, s), 2.07 (3H, s),
MASS (m/z): 423,424
실시예 10
1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 9)
수율 : 36%
IR (KBr, cm-1) : 3653,3436,3061,1674,1567,1479
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.46 (1H, s), 9.37 (1H, s), 8.93(1H, d), 8.82 (1H, d), 8.72-8.71 (1H,d), 8.19-8.14 (1H, t), 7.36-7.23(5H, m), 6.72 (1H, s), 5.38 (2H, s), 4.06 (2H, s), 2.71-2.66 (1H, m), 0.70-0.66 (2H, m), 0.50-0.46 (2H, m)
MASS (m/z): 333,334,335
실시예 11
3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드.
(화합물 10)
수율 : 34%
IR (KBr, cm-1) : 3425,3088,2927,1673,1505,1407.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.66 (2H, s), 9.09-9.02 (4H, m), 8.41 (2H, bs), 8.27-8.26 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.45-7.43(2H, t), 6.47 (4H, s)
MASS (m/z): 471,472,473,474
실시예 12
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드.
(화합물 11)
수율 : 42%
IR (KBr, cm-1) : 3302,3029,1672,1503.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.20 (1H, s), 8.94-8.93(1H, d), 8. 24-8.20 (3H, m), 8.16-8.13(1H, m), 7.50-7.31 (10H, m), 7.25-7.23(1H, m), 6.73(1H, s), 6.32 (2H, s), 4.06 (2H, s)
MASS (m/z): 436,437,438,439,440
실시예 13
1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 12)
수율 : 44%
IR (KBr, cm-1) : 3745,1654,1518,1455.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.52 (1H, s), 9.48 (1H, s), 8.99-8.97 (1H, d), 8.90-8.88 (1H, d), 8.24-8.21 (1H, t), 8.048.03(1H, d), 7.35-7.22 (5H, m), 7.14-7.13(1H, d), 6.70 (1H, s), 6.36 (2H, s), 4.07 (2H, s), 2.59 (3H, s)
MASS (m/z): 374,375,376,377
실시예 14
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸피라졸-1-일)메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드
(화합물 13)
수율 : 27%
IR (KBr, cm-1) :
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.22 (1H, s), 8. 95-8.93(1H, d), 8.25-8.21 (3H, m), 8.16-8.12 (1H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.42-7. 36 (3H, m), 6.71 (1H, s), 6.33(2H, s), 5.84 (1H, s), 5.28 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.08 (3H, s)
MASS (m/z): 454,455,456,457,458.
실시예 15
1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드.
(화합물 14)
수율 : 14%
IR (KBr, cm-1) : 3746,3099,1691,1518.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.44 (1H, s), 9.45 (1H, s), 9.01-8.99 (1H, d), 8. 85-8.84 (1H, d), 8.26-8.23(1H, t), 8.078. 06 (2H, d), 7.82-7.78 (1H, t), 7.69-7.65 (2H, t),7.36-7.21(5H, m), 6.68 (1H, s), 6.45 (2H, s), 4.07 (2H, s)
MASS (m/z): 354,355
실시예 l6
1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸)피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드.
(화합물 15)
수율 : 7%
IR (KBr, cm-1) : 3395,3026,1689,1503.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.15 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.14-8.05 (2H, m), 7.44-7.23(10H, m), 6.74 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.05 (2H, s), 2.66 (1H, s), 0.68-0.67 (2H, s), 0.46 (2H, s).
MASS (m/z): 409,410,411,412
실시예 l7
1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드.
(화합물 16)
수율 :
IR (KBr, cm-1) : 3060,1656,1594
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.84 (1H, s), 9.45 (1H, s), 8. 98 (1H, d), 8.83(1H, d), 8.21 (1H, t), 7.35-7. 27 (4H, m), 7.23-7.19 (3H, m), 7.09-7.04 (3H, m), 6.98 (1H, t), 5.83-5.73(2H, m), 5.21 (2H, s), 4.29 (1H, d), 3.75(1H, d), 3.17-3.0(1H, m), 2.69-2.63(1H, m), 2.56 (2H, d), 1.99-1.84 (1H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.36-1.28 (1H, m), 1.10-1.04 (1H, m)
MASS (m/z) : 467,468,469
실시예 18
1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드.
(화합물 17)
수율 : 24%
IR (KBr, cm-1); 3049,2994,1692,1552.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.76 (1H, s), 9.50 (1H, s), 9.03-9.02 (1H, d), 8.90-8.88 (1H, d), 8.26 (1H, bs), 8.08-8.06 (2H, d), 7.81-7.78 (1H, m), 7.68-7.65 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.49 (2H, s), 5.83(1H, s), 5.26 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.06 (3H, s).
MASS (m/z) : 372,373,374.
실시예 19
1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일)메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 18)
수율 : 34%
IR (KBr, cm-1) : 3322,2923,1659,1552.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.71 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.01-8.99 (1H, d), 8.89-8.87 (1H, d), 8.23(1H, bs), 8.04-8.03(1H, d), 7.13(1H, s), 6.76 (1H, s), 6.33(2H, s), 5.83(1H, s), 5.26 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.07 (3H, s)
MASS (m/z) : 392,393,394,395
실시예 20
1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 19)
수율 : 63%
IR (KBr, cm-1) : 3351,3235,3030,1694,1504.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.17 (1H, s), 8.93-8.91 (1H, d), 8.25-8.23(1H, d), 8.17-8.14(1H, t), 8.06-8.04 (2H, d), 7.81-7.78 (1H, t), 7.68-7.64 (2H, t), 7.49-7.44 (3H, m), 7.38-7.30 (6H, m), 7.24-7.20 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.40 (2H, s), 4.05 (2H, s).
MASS (m/z) : 430,431,432 ,,
실시예 21
1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드..
(화합물 20)
수율 : 30%
IR (KBr, cm-1) : 3072,2920,1658,1519,1450.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.33(1H, s), 9.52 (1H, s), 8.99-8.97 (1H, d), 8.92-8.90 (1H, d), 8.26-8.22 (1H, t), 8.06-8.05 (1H, d), 7.14 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.40 (2H, s), 2.71-2.67 (2H, t), 2.59 (3H, s), 1.75-1.63(5H, m), 1.57-1.52 (2H, q), 1.24-1.16 (4H, m), 0.95-0.90 (2H, m).
MASS (m/z) : 394,395,396
실시예 22
1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 21)
수율 : 39%
IR (KBr, cm-1) : 3174,2923,1682,1548.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.25 (1H, s), 9.40 (1H, s), 8.94-8.91 (1H, d), 8.85-8.84 (1H, d), 8.60-8.58 (1H, d), 8.18-8.15 (1H, m), 6.79 (1H, s), 5.43(2H, s), 3.90-3.85 (1H, m), 2.71-2.67 (2H, t), 1.75-1.63(5H, m), 1. 58-1. 52 (2H, q), 1.24-1.12 (8H, m), 0.96-0.88 (2H, m)
MASS (m/z) : 355,356,357.
실시예 23
1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 22)
수율 : 65%
IR (KBr, cm-1) : 3059,2924,1698,1519.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.26 (1H, s), 9.49 (1H, s), 9.00-8.98 (1H, d), 8.88-8.86 (1H, d), 8.28-8.24 (1H, m), 8.09-8.07 (2H, d), 7.83-7.79 (1H, t), 7.70-7.66 (2H, t), 6.75 (1H, s), 6.50 (2H, s), 2.69 (2H, t), 1.75-1.61 (5H, m), 1.58-1.52 (2H, q), 1.27-1.08 (4H, m), 0.96-0.88 (2H, m).
MASS (m/z) : 374,375,376
실시예 24
1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 23)
수율 : 9%
IR (KBr, cm-1) : 3165,2994,1662,1500,1452.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.11 (1H, s), 9.01-9.00 (1H, d), 8.69-8.67 (1H, d), 8.60-8.58 (1H, d), 8.27-8.24 (1H, m), 7.33-7.29 (4H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 6.38(1H,s), 5.42 (2H, s), 4.08-4.02 (1H, m), 3.96 (2H, s), 3.91-3.85 (1H, m), 1.89 (4H, bs), 1.78-1.75 (2H, d), 1.64-1.61 (1H, d), 1.41 (2H, bs), 1.21-1.16 (1H, m), 1.13-1.12 (4H, d)
MASS (m/z) : 417,418,419
실시예 25
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 24)
수율 : 18%
IR (KBr, cm-1) : 3060,2957,1665,1595,1491.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.82 (1H, s), 9. 55 (1H, s), 9.06-9.04 (1H, d), 8.93-8.91 (1H, d), 8.30-8.22 (3H, m), 7.44-7.43(1H, m), 7.35-7.31 (2H, m), 7.08-7.05 (3H, m), 7.01-6.97 (1H, m), 6.43(2H, s), 5.22 (2H, s)
MASS (m/z) : 376,377,378
실시예 26
1-{2-(1-아다만틸아미노-2-옥소에틸)}-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 25)
수율 : 27%
IR (KBr, cm-1) : 3060,2908,1679,1554.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.45 (1H, s), 9.35 (1H, s), 8.91 (1H, d), 8.80 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.14 (1H, t), 7.35-7.31 (5H, m), 6.74 (1H, s), 5.36 (2H, s), 4.07 (2H, s), 2.02-1.95 (9H, m), 1.62 (6H, s)
MASS (m/z) : 427,428,429
실시예 27
1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)메틸)}1-페닐피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드.
(화합물 26)
수율 : 47%
IR (KBr, cm-1) : 3410,3035,2943,1693,1500.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.19 (1H, s), 8.93-8.91 (1H, d), 8.25-8.23(1H, d), 8.18-8.14 (1H, m), 8.07-8.05 (2H, m), 7.82-7.79 (1H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.53-7.47 (3H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.40 (2H, s), 5.84-5.83(1H, s), 5.28 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.08 (3H, s)
MASS (m/z) : 448,449
실시예 28
1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드.
(화합물 27)
수율 : 56%
IR (KBr, cm-1) : 3421,3032,2935,1688,1541.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.30 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.04-9.02 (1H, d), 8.87-8.86 (1H, d), 8.79-8.77 (1H, d), 8.38-8.35 (1H, m), 6.46 (2H, s), 6.36 (1H, s), 5.82 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.15-4.10 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.90-1.84 (4H, m), 1.81-1.77 (2H, d), 1.66-1.63(1H, d), 1.38-1.19 (3H, m).
MASS (m/z) : 505,506,507
실시예 29
1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드.
(화합물 28)
수율 : 48%
IR (KBr, cm-1) : 3078,3005,1695,1541,1339
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.24 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.0 (1H, d), 8.87-8.84 (2H, m), 8.27 (1H, t), 6.76 (1H, s), 6.46 (2H, s), 2.69 (2H, t), 1.99-1.61 (5H, m), 1.58-1.52 (2H, q), 1.26-1.12 (4H, m), 0.96-0.87 (2H, m)
MASS (m/z) : 425
실시예 30
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 29)
수율 : 16%
IR (KBr, cm-1) : 3347,3022,2906,1682,1503
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.3(1H, s), 9.0 (1H, s), 8.29-8.24 (4H, m), 7.6-7.3(8H, m), 7.0 (3H, s), 6.97 (1H, s), 6.38 (2H, s), 5.2 (2H, s)
MASS (m/z) : 452,453,454
실시예 31
1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드
(화합물 30)
수율 : 23%
IR (KBr, cm-1) : 3092,3003,2932,1687,1509
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.298 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.917 (1H, d), 8.85-8.84 (1H, m), 8.54 (1H, d), 8.17-8.14 (1H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.39-7.31 (6H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 6.7 (IH, s), 6.357 (2H, s), 4.0 (2H, s)
MASS (m/z): 481,482
실시예 32
1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 31)
수율 : 34%
IR (KBr, cm-1) : 3647,3420,3227,2958,1675
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.82 (1H, s), 9.46 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.87 (1H, d), 8.77 (1H, m) (1H, d), 8.207 (1H, t), 7.33(2H, t), 7.1 (1H, s), 7.059 (2H, d), 6.98 (1H, t), 5.4 (2H, s), 5.21 (2H, s), 2.7-2.68 (1H, m), 0.715-0.685 (2H, m), 0.55-0,50 (2H, m)
MASS (m/z) : 349,350,351
실시예 33
1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸 피라졸-1-일)메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드
(화합물 32)
수율 : 41%
IR (KBr, cm-1) : 3425,3174,2938,1658,1500
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.1 (1H, s), 9.02 (1H, d), 8.88 (1H, d), 8.86 (1H, d), 8.273(1H, t), 6.36-6.34(1H,s), 5.8(1H,s), 5.4(2H,s), 5.18 (2H, s), 4.13-4.079 (1H, m), 2.7-2.68 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.074 (3H, s), 1.99-1.75 (6H, m), 1.64-1.61 (1H, m), 1.34-1.31 (2H, m), 1.24-1.17 (1H, m), 0.70- 0.69 (2H, m), 0.50-0.49 (2H, m)
MASS (m/z) : 433,434,435
실시예 34
1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드.
(화합물 33)
수율 : 74%
IR (KBr, cm-1) : 2853,2682,1674,1594
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.8 (1H, s), 9.53(1H, s), 9.03(1H, d), 8.89 (1H, d), 8.3-8.26 (1H, m), 8.16(1H, d), 7.5 (1H, d), 7.33(2H, t), 7.08 (3H, t), 6.98 (1H, t), 6.38 (2H, s), 5.2 (2H, s)
MASS (m/z) : 410,412,413
실시예 35
1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드
(화합물 34)
수율 : 25%
IR (KBr, cm-1) : 3020,2905.1701.1634.1595
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.23(1H, s), 8.96 (1H, d), 8.33(1H, d), 8.21 (1H, t), 8.07 (2H, d), 7.81 (1H, t), 7.68 (2H, t), 7.51-7.50 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.32 (2H, t), 7.08-7.06 (3H, m), 6.97 (1H, t), 6.42 (2H, s), 5.21 (2H, s)
MASS (m/z) : 446,447
실시예 36
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 35)
수율 : 26%
IR (KBr, cm-1) : 3422,2937,1678,1505,1251
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.17 (1H, s), 9.05 (1H, d), 8.76 (1H, d), 8.35 (1H, t), 8.25-8.24 (2H, m), 7.42 (1H, t), 6.41 (2H, s), 6.36 (1H, s), 5.85 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.13-4.10 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.99-1.86 (4H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.66-1.63(1H, m), 1.35-1.25 (2H, m), 1.22-1.16 (1H, m)
MASS (m/z): 460,461,462
실시예 37
1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드.
(화합물 36)
수율 : 9%
IR (KBr, cm-1) : 3200,1682,1595
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.29 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.97 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.10 (1H, t), 7.48 (3H, s), 7.39-7.18 (5H, m), 7.14-7.07 (2H, m), 6.97 (1H, t), 5.43(2H, s), 5.20 (2H, s), 2.68-2.62 (1H, m), 0.70-0.62 (2H, m), 0.50-0.44 (2H, m).
MASS (m/z): 425,426,427
실시예 38
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드.
(화합물 37)
수율 : 31%
IR (KBr, cm-1) : 3423,3324,2922,1674,1506
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.25 (1H, s), 8.90 (1H, d), 8.27-8.23(3H, m), 8.19-8.15 (1H, m), 7.49-7.41 (4H, m), 7.35 (2H, d), 6.8 (1H, s), 6.37 (2H, s), 2.69 (2H, t), 1.77 (2H, d), 1.69-1.55 (SH, m), 1.32 (1H, m), 1.26-1.12 (3H, m), 0.97-0.89 (2H, m).
MASS (m/z): 456,457,458
실시예 39
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸0 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드.
(화합물 38)
수율 : 18%
IR (KBr, cm-1) : 3396,2934,1670,1638,1594
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.25 (1H, s), 9.10 (1H, d), 8.82 (1H, d), 8.39 (1H, t), 8.26-8.25 (2H, m), 7.43(1H, t), 7.30 (2H, t), 7.04 (2H, d), 6.95 (1H, t), 6.75 (1H, s), 6.46 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.204.15 (1H, m), 1.93-1.77 (6H, m), 1.67 (1H, d), 1.36-1.20 (3H, m).
MASS (m/z): 458,459,460
실시예 40
3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드.
(화합물 39)
수율 : 73%
IR (KBr, cm-1) : 3056,1611,1559
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.18 (1H, s), 8.73(2H, d), 7.93(1H, t), 7.35-7.22 (5H, m), 6.77 (1H, s), 4.04 (2H, s)
MASS (m/z): 236,237
실시예 41
3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드.
(화합물 40)
수율 : 65%
IR (KBr, cm-1) : 3035,1601,1562
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
9.25 (1H, s), 8.77 (2H, s), 7.97 (1H, t), 7.32 (2H, t), 7.12 (1H, s), 7.05 (2H, d), 6.97 (1H, t), 5.17 (2H, s)
MASS (m/z) : 252,253,254
실시예 42
3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘.
(화합물 41)
수율 : 93%
IR (KBr, cm-1) : 3080,1559
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
13.30 (1H, bs), 8.96 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.43(1H, bs), 6.63(1H, s), 5.81 (1H, s), 5.17 (2H, s), 2.28 (3H, s), 2.07 (3H, s)
MASS (m/z): 254,255,256
실시예 43
3-[3-(2-시클로헥실에틸)-피라졸-5-일] 피리딘
(화합물 42)
수율 : 76%
IR (KBr, cm-1) :
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ:
12.73(1H, s), 8.98 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.46-7.38 (1H, d), 6.57 (1H, s), 2.63(2H, t), 1.75-1.60 (5H, m), 1.56-1.50 (2H, m), 1.25-1.08 (4H, m), 0.95-0.87 (2H, m).
MASS (m/z) : 256,257,258.
실시예 44
1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드
(화합물 43)
수율 : 30%
IR (KBr, cm-1) : 3417, 2340, 1638, 1536, 1144
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.8 (1H, s), 9.58 (1H, s), 9.08-9.06 (1H, d), 8.958.93(1H, d), 8.85 (1H, s), 8.32 (1H, t), 8.25-8.23(1H, d), 8.18-8.16 (1H, d), 8.10-8.05 (2H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.33(2H, t), 7.10 (1H, s), 7.06-7.04 (2H, d), 6.98 (1H, t), 6.63(2H, s), 5.23(2H, s)
MASS (m/z): 420,421
실시예 45
1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드
(화합물 44)
수율 : 31%
IR (KBr, cm-1) : 3051,1523,1466
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.48 (IH, s), 9.63(1H, s), 9.05-9.03(1H, d), 8.91-8.90 (1H, d) 8.15 (1H, t) 7.55 (2H, m), 7.45-7.43(3H, m), 7.34-7.25 (SH, m) 6.79 (1H, s), 5.88 (2H, s), 4.06 (2H, s)
MASS (m/z): 326,327,328
실시예 46
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 45)
수율 : 22%
IR (KBr, cm-1) : 3057,1671,1517
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.60 (1H, s), 9.40 (1H, s) 8.97-8.95(1H, d), 8.86-8.85 (1H, d), 8.23-8.18 (3H, m), 8.10-8.08 (1H, d), 7.87-7.86 (1H, d), 7.55-7.44 (4H, m), 7.40 (1H, t), 6.55-6.52 (1H, s), 6.40 (2H, s), 4.54 (2H, s)
MASS (m/z): 410,411,412
실시예 47
1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸)피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 (화합물 46)
수율 : 22%
IR (KBr cm-1) : 3068,1691,1519
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.55 (1H, s), 9.50 (1H, s), 9.01 (1H, d), 8.87 (1H, d), 8.26 (1H, t) 8.07 (2H, m), 7.81 (1H, d), 7.68 (3H, t), 7.40 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.49 (2H, s) 4.30 (2H, s)
MASS (m/z): 360, 361
실시예 48
1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 47)
수율 : 24%
IR (KBr, cm-1) : 3068,1661,1450
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.33(1H, s), 9.47 (1H, s), 8.97-8.95 (1H, d), 8.87-8.86 (1H, d), 8.26-8.22 (1H, t), 8.05-8.04 (1H, d), 7.31-7.14 (6H, m), 6.78 (1H, s), 6.34 (2H, s), 2.98 (4H, s), 2.59 (3H, s)
MASS (m/z) : 388,389,390
실시예 49
1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 48)
수율 : 30%
IR (KBr cm-1) : 3057,1665,1452
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.34 (1H, s), 9.48 (1H, s), 8.99-8.97 (1H, d), 8.23(1H, t), 8.05-8.04 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.15-7.14 (1H, d), 6.94-6.92 (3H, d) 6.83(1H, s), 6.35 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.86 (2H, t), 2.27 (2H, t)
MASS (m/z) : 418,419,420
실시예 50
1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 49)
수율 : 15%
IR (KBr, cm-1) : 3418,2364,1648
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.43(1H, s), 9.09-9.07 (1H, d), 8.88-8.86 (1H, d), 8.16 8.13(1H, m), 7.36-7.14 (5H, m), 6.84 (1H, s), 4.06 (2H, s), 1.65-1.63(6H, d)
MASS (m/z): 278,279,280
실시예 51
1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐티오메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 50)
수율 : 31%
IR (KBr cm-1) : 3365,1650,1452
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.58 (1H, s), 9.46 (1H, s), 8.98-8.96 (1H, d), 8.87-8.85 (1H, d), 8.25-8.21 (1H, m), 8.04-8.03(1H, d), 7.37-7.30 (5H, m), 7.15-7.14 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.32 (2H, s), 4.36 (2H, s), 2.59 (3H, s)
MASS (m/z): 406,407,408,409,
실시예 52
1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 51)
수율 : 20%
IR (KBr cm-1) : 3070,1669,1410
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.32-9.30 (1H, m), 9.00-8.92 (2H, m), 8.77-8.76 (1H, d), 8.19-8.15 (2H, m), 8. 10-8.07 (1H, m), 7.47-7.45 (1H, d), 7.39-7.35 (3H, m) 7.19-7.10 (2H, m) 7.03-7.00 (1H, t), 6.34 (2H, s), 4.22 (1H, s), 3.79 (3H, s)
MASS (m/z): 413
실시예 53
1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 (화합물 52)
수율 : 38%
IR (KBr, cm-1) : 3066, 1675,1518
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.25 (1H, s), 9.53 3(1H, s) 9.02-9.0 (1H, d), 8.92-8.91 (1H, d), 8.84 (1H, s), 8.32-8.04 (5H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.63(2H, s), 2.33(3H, s)
MASS (m/z): 328,329,330
실시예 54
1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸)피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 (화합물 53)
수율 : 32%
IR (KBr, cm-1) : 3445,3068,1678
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.45 (1H, s), 10.61 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.97-8.95 (1H, d), 8.91-8.89 (1H, d), 8.2 (1H, t), 7.34-7.19 (6H, m), 6.99-6.97 (1H, d), 6.846.82 (1H, d), 6. 72 (1H, s), 5.61 (2H, s), 4.21 (4H, s), 4.06 (2H, s)
MASS (m/z) : 427, 428,429
실시예 55
1-(2-티엔-2-일-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5-브로모피리디늄 클로라이드 (화합물 54)
수율 : 31%
IR (KBr, cm-1)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.63(1H, s), 9.36 (1H, s), 9.33(1H, s), 8.27-8.24 (2H, m), 7.81-7.79 (2H, d), 7.57-7.52 (3H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 6.40 (2H, s)
MASS (m/z): 426,427,428
실시예 56
1-(2-티엔-2-일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 55)
수율 : 26%
IR (KBr, cm-1)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.18 (1H, s), 9.81 (1H, s) 8.45-8.40 (3H, m), 8.29-8.28 (1H, d), 8.21 (1H, t), 8.08 (1H, t) 7.87-7.85 (2H, d), 7.57-7.55 (3H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 6.96 (2H, s)
MASS (m/z): 396,397,398
실시예 57
3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 (화합물 56)
수율 : 70%
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.45 (1H, bs), 8.75 (1H, s), 8.05 (2H, d), 7.87 (2H, bs), 7.77 (1H, t), 7.65 (1H, t), 7.55-7.45 (3H, m), 7.39 (1H, bs)
MASS (m/z): 272 (M++1)
화장용 제제
화장적 적용에 사용하기 위한 제제는 화장적으로 허용가능한 운반체 (vehicle) 내에 화합물의 농축물을 하나 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의양은 0. 005 내지 50 중량% 사이의 범위가 바람직할 것이며 (다른 표시가 없는 한 모든 분량(fraction amounts)은 중량비로 표현된다), 0.20% 및 5.0% w/w 사이가 더욱 바람직할 것이다. 상기 조성물은 환부에 대한 요구사항에 기초하여 적용될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물의 저장 및/또는 전달을 위하여 적절한 운반체 또는 담체는 로션, 액체, 연고, 겔, 크림, 스프레이, 습포제 또는 다른 형태 내에 제공될 수 있고, 친지성, 친수성 또는 양쪽성 특성을 갖는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 바셀린 (petrolatum), 트리글리세라이드류, 다양한 에스테르, 지방 알코올, 지방산, 알킬렌 글리콜류, 및 에탄올을 포함하며, 이 중에서 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 가장 바람직하며; 원하는 경우, 이들 운반체와 양랍가능한 조합 또한 적절하다.
원하는 전달 시스템의 필요에 따라 보다 많은 운반체가 존재할 수 있다. 운반체 또는 담체는 통상적인 프랙티스에 따라 추가적인 제제를 포함할 수 있다. 예컨대, 최종 조성물은 다양한 연화제(emollients), 유화제, 알코올류, 착색제, 방향제(fragrances), 농축제 (thickeners, 예컨대 크산탄 검), 보존제, 습윤제(humectants), 계면활성제 (음이온성, 양이온성, 비이온성, 양성의 단독 또는 조합), 피부 분화 및/또는 증식 및/또는 착색을 변화시키는 제제, 항기생충 (antiparasitic) 제제, 분산물 (dispersants), 유백체 (opacifier), 겔화제 (gelling agent), 수화제 (hydrating agent), 추가적 항산화제, 알로에, 감귤류, 위치 하젤 (Witch Hazel), 카모밀라 (chamomile), 및 예컨대 수렴, 살균, 햇빛 차단 또는 선탠 효과를 갖는 것들과 같은 다른 것으로부터 유래된 것과 같은 통적인 식물 추출물, 피부 토너, 실리콘, 박피제 (exfoliating agents), 각질 용해제 (keratolytic agents), 레티노이드 (retinoids), 피부침투 강화제, 비타민류, 혈전 용해제, 항응고제(anticlotting agents), 모세혈관 보호제, 호르몬류, 항박테리아제, 항바이러스제, 스테로이드 항-염증제, 마취제 (anaesthetics), 항-지루성 (anti-seborrhoeic) 제제, 비듬 방지제 (anti-dandruff agents), 항-여드름제, 항-유리기제, 진통제 (analgesics), 친지성 화합물, 항히스타민제, 구충제, 피부 냉각 화합물, 윤활제, 항-진균제 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 올레산, DMSO (디메틸 술폭사이드), 알코올류, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 침투 강화제를 포함할 수 있다. 또한, 이것은 항-염증제, 항생제, 수렴제, 성장 인자, 토코페롤류, 레티놀, 유리기 소거제와 같은 추가적인 활성 성분을 한 가지 이상 포함할 수 있다.
다음의 비-한정적 실시예들은 본 발명에 따른 화장용 조성물을 위한 것이다.
실시예 58본 발명의 화합물.... 0.3% w/w
올레산........ 10.0% w/w
프로필렌 글리콜.. 70.0% w/w
트윈 80........ 0.1% w/w
무수 에탄올. qs.. l00. 0% w/w
실시예 59
본 발명의 화합물.... 0.3% w/w
올레산........ 10.0% w/w
콜리오달실리콘 디옥사이드.. 6.0% w/w
트윈 80........ 0.1% w/w
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 qs... 100.0% w/w
상기 조성물에 임의적으로 화장적으로 허용가능한 유기 지방산이 소정의 양으로, 바람직하게는 0.1 % 내지 10.0 %의 생물활성적으로 유효한 양으로, 독립적으로 존재할 수 있다; 상기 추가적인 지방산은 바람직한 성분이다.
본 발명의 화합물의 효과는 습윤제, 연화제, 추가적인 항산화제 또는 항-염증제와 조합될 때 상승적으로 개선된다.
실시예 60
본 발명의 화합물... 0.4% w/w
지방산............ 4.0% w/w
미네랄 오일............ 5.0% w/w
이소세틸 스테아레이트..... 1. 0% w/w
항산화제.......... 0.05% w/w
크산탄 검........ 0.2% w/w
글리세롤.............. 50.0% w/w
디아졸리디닐 우레아.... 0.2% w/w
레몬 껍질 추출물.. 0.02% w/w
알코올.................. 2.0% w/w
정제수........ 100.0% w/w
습윤제 및 연화제의 항산화제 조성물에의 첨가는 고려중인 피부의 재하이드레이션 및 하이드레이션의 유지를 도와줄 것으로 예상된다. 개선된 피부의 하이드레이션은 피부에 의한 유리기 소거제 흡수를 증가시키고 유리기 소거제를 활성 부위로 전달하는 것을 도와줄 것으로 생각된다.
사용될 수 있는 연화제의 예는 다음과 같다: 미네랄 오일, 바셀린, 파라핀, 세레신(ceresin), 오조케라이트 (ozokerite), 미세결정성 왁스, 퍼하이드로스쿠알렌 디메틸 폴리실록산, 메틸페닐 폴리실록산, 실리콘, 실리콘-글리콜 공중합체, 트리글리세라이드 에스테르, 아세틸화된 모노글리세라이드류, 에톡실화된 글리세라이드류, 지방산의 알킬 에스테르, 지방산류 및 알코올류, 라놀린 및 라놀린 유도체, 다가 알코올 (polyhydric alcohol) 에스테르, 스테롤류, 밀랍 유도체, 다가 알코올류 및 폴리에테르류, 및 지방산의 아마이드. 기술분아에 알려진 다양한 연화제가 본 발명에 사용될 수 있지만, 바람직한 연화제는 실리콘이다.
습윤제는 다가 알코올류와 같이, 국부적인 적용시 피부 하이드레이션을 증가시키는 것으로 알려진 것이 적절하다. 적절한 습윤제의 예는 다음과 같다: 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디글리세롤, 또는 이들의 에스테르 유도체. 이 중에서, 바람직한 습윤제는 글리세린이다.
본 발명의 국소 제제는 본 발명의 화합물 이외에도 단독 항산화제, 항산화제의 조합, 즉 항산화제 블렌드를 함유할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "항산화제"는 항산화제 블렌드 뿐 아니라 단독 항산화제 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 항산화제는 또한 다양한 운반체에 포함되어 국부적 적용을 용이하게 할 수 있다.
크림, 에멀젼, 로션 또는 겔 형태로 품위있는 당해 조성물을 얻기 위하여, 이러한 조성물은 약 0.001 중량% 내지 약 50 중량%의 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 당해 조성물은 로션 및 크림으로서 제조될 수 있다.
유리기 소거제는 로션, 크림 및 다른 적절한 국소 운반제를 제조하는데 사용되는 대부분의 유화제와 조합될 수 있다. 유화제는 양이온성, 음이온성, 비이온성, 양쪽성 또는 이들의 조합일 수 있다. 비이온성 유화제가 바람직하다. 대표적인 비이온성 유화제에는 상업적으로 입수가능한 소르비탄, 알콕시화 지방 알코올류 및 알킬 폴리글리코사이드가 있다. 음이온성 유화제에는 비누, 알킬 술페이트, 모노알킬 및 디알킬 포스페이트, 알킬 술포네이트 및 아실 이소티오네이트가 있고, 사용될 수 있는 양쪽성 유화제에는 락타미도프로필 트리모늄 클로라이드가 있다.
본 발명의 조성물에 적합한 운반체는 또한 농축제(thickeners)를 함유할 수 있다. 적합한 농축제의 예는 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 뿐 아니라 폴리아크릴산 폴리머를 포함한다.
본 조성물에 사용하기에 적합한 보존제의 예는 알카놀류, 특히 에탄올 및 벤질 알코올; 파라벤류; 소르비탄류; 우레아 유도체; 및 이소티아졸리논류를 포함한다.
본 발명에 따른 로션 또는 크림은 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 통상적인 균질화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 고압 균질기 내에서 크림 및 로션과 같은 수상 및 유상을 공-혼합시키는 것을 수반하고 에멀젼 입자 크기를 고압 적용 없이 제조된 크림 및 로션에서의 입자 크기인 약 수 마이크론까지 현저하게 감소시키는 미세유체화 (Microfluidization) 과정을 사용하는 것도 가능하다. 미제유체화는 통상적인 유화제 및 계면활성제를 사용하지 아니하고 본 화합물의 유효량을 함유하는 품위있고 안정적인 크림 및 로션을 제조할 수 있도록 한다.
본 발명의 당해 조성물은 또한 에멀젼의 서브카테고리인 미세-에멀젼(micro-emulsion)으로서 제제화될 수 있으며, 사용될 수 있는 오일은 미네랄 오일 및 실리콘 오일이다. 사용될 수 있는 알코올류의 예로서 세틸 알코올, 이소스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 도데카놀 및 도데세놀 (dodecenol)이 있다. 비이온성 계면활성제는 지방 에스테르, 에톡실화된 알코올류 또는 지방 알코올류의 에스테르일 수 있다. 비이온성 계면활성제의 예로서 폴리에틸렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트, 세틸 이소옥타데카노에이트, 폴리프로필렌 글리콜류, 소르비탄트 및 이소프로필 올레에이트가 있다.
실시예 61본 발명의 화합물....0.2%w/w
지방산................1.5%w/w
계면활성제................3.0%w/w
공용매 (Cosolvent).......70.0%w/w
정제수.... (qs) 100.0% w/w
본 발명의 당해 조성물은 수-중-유 (oil-in-water) 또는 유-중-수 (water-in-oil) 에멀젼으로서 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 또한 수-중-유-중-수 (water-in-oil-in-water) 형 에멀젼과 같이 다상 에멀젼의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 리포좀 제제로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 화합물 용액을 인지질 또는 다른 적합한 지질 (예컨대, 피부 지질)인 리포좀 껍질을 사용하여 리포좀 운반체 내부에 인트래핑시킬 수 있다. 그리고 나서, 당해 조성물을 생성하기 위하여, 리포좀을 제조 방식, 용도 및 당해 리포좀의 조성에 따라서 상기된 모든 담체 시스템에 첨가할 수 있다.
실시예 62본 발명의 화합물... 0.4% w/w
인지질........... 6.0% w/w
항산화제.............05%w/w
에탄올.................15.0%w/w
친수성 배지...... (qs) 100.0% w/w
화합물 및 항산화제의 용액을 젤라틴, 가교된 젤라틴, 폴리아미드, 폴리아크릴레이트와 같은 적절한 중합 물질을 포함하는 껍질을 사용하여 중합 운반체 내에 인트래핑시킨 후 생성된 운반체를 당해 조성물로 함입시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 다음의 화장용 적용, 즉, a) 주름의 되돌림 및 예방, b) 잔주름 (fine lines)의 예방 및 되돌림, c) 상피 성장 촉진, d) 광보호, e) 피부 변색 되돌림 및 예방, f) 흑반 (age spots) 되돌림 및 예방, g) 건반 (dry spot) 컨디셔닝 및 예방, h) 스트레치 마크(stretch marks) 되돌림 및 예방, i) 흠집 (blemishes)의 되돌림 및 예방, j) 피부 관리/피부 컨디셔닝, k) 노인 건조증(senile xerosis) 되돌림 및 예방, l) 햇빛 화상 예방 및 컨디셔닝, m) 콜라겐 감소 예방 및 되돌림, n) 피부 조직 개선, o) 피부 톤 개선, p) 피부 촘촘함 증진, q) 모공 크기 감소, r) 피부 윤기 회복, s) 피로 징후 최소화, t) 여드름 감소, u) 모세관 확장증 (Telangiectasia) 치료 및 v) 모발 및 손톱의 미적 외관 개선, 중 한 가지 이상을 위하여 사용될 수 있다.
약학적 조성물
약학적으로 유효한 양의 일반식 I의 화합물을 단독으로 또는 조합하여 사용함으로써 유리기 소거 및/또는 AGE 억제에 효과적인 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 양은 0.00001 내지 90 중량% 사이의 범위가 바람직할 것이다. 제시되는 다음의 약학적 제제는 단지 예시를 위한 것이며, 결코 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
경구용 제제
경구용 제제는, 예컨대, 펠렛, 분말, 낭(sachets) 또는 타블렛 또는 캡슐 등과 같이 분리된 단위의 고체 투약 형태로서 투여할 수 있다. 경구적으로 투여되는 다른 약학적 제제는 혼합물, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 복원물 (reconstitution)에 적합한 형태 또는 형태들을 사용하기 용이한 단일상 (monophasic) 및 이상 (biphasic) 액체 투약 형태를 포함한다. 또한, 상기 제제는 희석제, 분산제, 완충제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제, 보존제, 킬레이트제 및/또는 사용되는 바와 같은 다른 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 수성 또는 비 수성 운반체 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 원하는 경우, 적절한 감미료,향미료 또는 유사한 물질을 함유할 수 있다. 현탁액 또는 에멀젼의 경우, 적절한 농축화제 (thickening agent) 또는 현탁제 또는 유화제가 추가적으로 존재할 수 있다. 또한, 화합물 그 자체를 다른 첨가제와 결합되지 않은 순수한 형태로 예컨대, 캡슐 또는 낭으로서 투여할 수 있다. 또한 운반체와 함께 투여할 수도 있다. 약학적 제제는 매트릭스 또는 확산 조절 시스템에 의하여 제공되는 바와 같이 활성 성분이 서서히, 지연 및 제어되어 방출될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 적절한 착물이 타블렛과 같은 분리된 단위 투약 형태로서 존재하는 경우, 기술분양서 사용되는 바와 같은 의학적으로 불활성인 부형제를 추가적으로 함유할 수 있다. 녹말, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로오스, 지방산 및 유도체, 소듐 녹말 글리콜레이트, 등과 같은 중합 물질과 같은 희석제를 또한 사용할 수 있다.
실시예 63
경구 투약 형태의 제조:
대표적인 타브렛은 다음과 같은 조성을 갖는다:
일반식 I의 활성 성분유효량
락토오스 100 mg
미세결정성 셀룰로오스 51 mg
녹말 60 mg
폴리비닐 피롤리돈 (K-30) 2 mg
탈크 1.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
또는
일반식 I의 화합물 유효량
락토오스 130 mg
녹말 75 mg
폴리비닐 피롤리돈 (K-30) 2 mg
탈크 1.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
비경구용 (Parenteral) 제제
비경구 적용을 위하여, 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 적절한 착물을 무균 운반체 내에 포함시킬 수 있으며, 상기 운반체는 수성 또는 비 수성 운반체 또는 이들의 조합일 수 있다. 운반체의 예로서 물, 에틸 올레에이트, 폴리올 유도체 및 오일류, 글리콜류 및 이들의 유도체가 있다. 이것은 안정화제, 가용화제, pH 변형제, 완충제, 항산화제, 공용매, 착화제, 삼투성 (tonicity) 변형제, 등과 같이 사 가능한 제제에 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다.
몇 가지 적절한 첨가제에는, 예컨대, 타르트레이트, 시트레이트 또는 유사한 완충제, 알코올, 소듐 클로라이드, 덱스트로오스 및 고분자량 폴리머가 있다. 또 하나의 대안으로서 무균 분말 회복물 (reconstitution)이 있다. 화합물을 매일 한 번 이상을 주사의 형태로 투여하거나, 또는 정맥내 주입액/점적액 또는 적절한 저장 제제의 형태로 투여할 수 있다.
실시예 64
비경구 투여용 제제:
일반식 I의 활성성분유효량
폴리에틸렌 글리콜 (400) 20% w/v
소듐 메타비술파이트 0.01% w/v
등장 살린/WFI q.s. 100% 까지
다른 제제
피부과적 적용 및 치아의 변색에 대하여, 일반식 I의 화합물을 적당량을 포함하는 로션, 경구용 린스 및 치약 형태의 제제가 추천 가능하다.
상기 실시예들은 단지 예시를 위한 것이며 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다

Claims (81)

  1. 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 및 이의 약학적 또는 화장용으로 허용가능한 염:
    상기 식 중,
    R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이 때, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 O, N, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고, 임의적으로 치환되며, 이 때, 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 옥심으로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴,헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 두 번째 군 중에서 선택되고, 상기 두 번째 군에서 선택된 치환기는 임의적으로 R10에 의하여 치환되고, -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR8-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2), -(SO2)NH-, 또는 -NH(CO)- 에 의하여 임의적 및 독립적으로 브리지되고;
    Y는 없거나 (C1-C12) 알킬-Z 또는 (C2-C12) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때, Z는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택되며;
    A 및 B는 NH, NR6, 황, 산소 또는 탄소 중에서 독립적으로 선택되어 헤테로방향족 고리 시스템을 형성하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 할로겐, NO2, N=C(R8)(R9), -NR8R9, -OR8, 퍼할로알킬, -(CO)NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -0(CO)R8, -NH(CO)R8로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 두 번째 군 중에서 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 두 번째 군 중의 하나 이상의 구성원이 존재하는 경우 이들은 임의적으로 R10으로 치환되고, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 독립적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택되고;
    R5는 없거나 임의적으로 R10으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 비시클로알킬; CH2(CO)R7, CH2(CO)NHR8, CH2(CO)NR8R9, 및 CH2(CO)OR7로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R6및 R7는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3- C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 벤조일, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 구성원은 임의적으로 R10으로 치환되고;
    R8및 R9는 선형 또는 분지형 (C1-Cl2) 알킬, 알콕시아릴, 알콕시알킬, 알콕시시클로알킬, 알콕시아릴, 퍼할로알킬, (C2- C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, 퍼할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시아노헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 치환기가 R1O에 의하여 치환되고;
    R1O은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 퍼할로알킬 (C1-C6), 또는 옥심 중에서 선택되고;
    X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트 이온, 포스페이트 이온, BF4 -및 PF6 -을 포함하는 군 중에서 선택되고
    단, 기/치환기가 동일한 또는 인접 탄소 또는 질소 원자들 상에 존재하는 경우, 이들은 모두 임의적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 임의적으로 O, N 도는 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5각 또는 6각 또는 7각 고리를 임의적으로 형성할 수 있음.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적/화장적으로 허용가능한 염이 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염 중에서 선택되는 카르복시산의 염; 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민 및 콜린 중에서 선택되는 유기 염기의 염; 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 알루미늄 염; 또는 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 히드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 히드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트 및 케토글루타레이트로 이루어진 군 중에서 선택된 산첨가 염인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 선형 또는 분지형 (C1-Cl2) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 치환 또는 비치환 기이고, 여기에 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 O, N, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Y는 없거나 (C1-C8) 알킬-Z 및 (C1-C8) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 Z는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, A 및 B가 NH 및 NR6중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2, R3및 R4가 수소, 할로겐, NO2및 퍼할로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R5는 없거나 또는 CH2(CO)R7및 CH2(CO)NHR8로 이루어진 군 중에서 선택되고, 임의적으로 R10으로 치환된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X가 할라이드인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 디브로마이드;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸 3-[1-페닐,3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)} 1-페닐 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    aa) 1-(2-4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄브로마이드;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(l-시클로헥실-3-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(l-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일- 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 ;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드;
    w) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드;
    ccc) 1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린.
  10. (a) 적절한 염기에서 비치환 / 치환된 아세틸 피리딘을 알킬/아릴 에스테르와 반응시키거나 적절한 염기에서 비치환 / 치환된 아릴 에스테르를 비치환 / 치환된 아릴 메틸 케톤과 반응시킴으로써 대응 1,3 디케토 화합물을 제조하고;
    (b) 단계 (a)에서 얻어진 생성물을 고리화시키고, 임의적으로,
    (c) 6-48 시간 동안의 환류하에서 알콜성 및/또는 비휘발성 용매에서 4차화제 (quaternizing agent)를 사용하여 단계 (b)에서 얻어진 치환된 피리딘을 4차화시키켜 원하는 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
    제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 제조방법
  11. 약학적 유효량의 하나 이상의 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염(들)을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 용매 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약학적 조성물
  12. 제 11 항에 있어서, 경구용 제제 형태의 약학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 허용가능한 담체, 희석제, 용매 또는 부형제가 녹말, 락토오스, 폴리비닐 피롤리돈 (K-30), 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 군 중에서 선택되는 약학적 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, 비경구용 제제 형태의 약학적 조성물.
  15. 한 가지 이상의 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400에 용해시키고, 이와 같이 얻어진 상기 용액을 등장용액 또는 물을 사용하여 원하는 농도로 희석시키는 것을 포함하는, 제 14 항에 따른 비경구용 제제의 제조방법.
  16. 제 11 항에 있어서, 로션, 경구용 린스 및 치약 형태의 약학적 조성물.
  17. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 구성된 군 중에서 선택되는 약학적 조성물:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. AGE 축적에 의하여 야기되는 노화-관련 질병 및 당뇨 질환의 치료에 있어서 축적된 AGE를 파괴하는데 사용되는 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)로 표현되는화합물 또는 이들의 약학적으로 혀용가능한 염의 용도;
    상기 식 중,
    R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 중에서 선택되며, 이 때, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 O, N, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고, 임의적으로 치환되며, 이 때, 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 옥심으로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 두 번째 군 중에서 선택되고, 상기 두 번째 군에서 선택된 치환기는 임의적으로 R10에 의하여 치환되고, -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR8-, -O-, -S-, -(SO)-,-(SO2), -(SO2)NH-, 또는 -NH(CO)- 에 의하여 임의적 및 독립적으로 브리지되고;
    Y는 없거나 (C1-C12) 알킬-Z 또는 (C2-C12) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때, Z는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택되며;
    A 및 B는 NH, NR6, 황, 산소 또는 탄소 중에서 독립적으로 선택되어 헤테로방향족 고리 시스템을 형성하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 할로겐, NO2, N=C(R8)(R9), -NR8R9, -OR8, 퍼할로알킬, -(CO)NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -0(CO)R8, -NH(CO)R8로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 두 번째 군 중에서 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 두 번째 군 중의 하나 이상의 구성원이 존재하는 경우 이들은 임의적으로 R10으로 치환되고, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 독립적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택되고;
    R5는 없거나 임의적으로 R10으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 비시클로알킬; CH2(CO)R7, CH2(CO)NHR8, CH2(CO)NR8R9, 및 CH2(CO)OR7로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R6및 R7는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3- C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 벤조일, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 구성원은 임의적으로 R10으로 치환되고;
    R8및 R9는 선형 또는 분지형 (C1-Cl2) 알킬, 알콕시아릴, 알콕시알킬, 알콕시시클로알킬, 알콕시아릴, 퍼할로알킬, (C2- C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, 퍼할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시아노헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 치환기가 R1O에 의하여 치환되고;
    R1O은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 퍼할로알킬 (C1-C6), 또는 옥심 중에서 선택되고;
    X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트이온, 포스페이트 이온, BF4 -및 PF6 -을 포함하는 군 중에서 선택되고
    단, 기/치환기가 동일한 또는 인접 탄소 또는 질소 원자들 상에 존재하는 경우, 이들은 모두 임의적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 임의적으로 O, N 도는 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5각 또는 6각 또는 7각 고리를 임의적으로 형성할 수 있음.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 약제가 AGE의 축적에 의하여 야기되는 혈관성 및 신경혈관성 질환의 치료에 사용되는 것인 용도.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 약제가 AGE의 축적에 의하여 야기되는 신장 질환, 신경 손상, 망막증, 면역학적 질환, 산화 스트레스, 아테롬성 동맥경화증, 미세혈관병증 및 내피 기능장애의 치료에 사용되는 것인 용도.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 약제가 AGE의 축적에 의하여 야기되는 알츠하이머병, 재발협착증, 복막투석에 있어서의 비정상적 조직 장애 및 발기부전의 치료에 사용되는 AGE인 용도.
  22. 제 18 항에 있어서, 상기 약제가 AGE의 축적에 의하여 야기되는 염증성 질환 및 치아 변색 및 다른 기관 기능장애의 치료에 사용되는 것인 용도.
  23. 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 항당뇨 치료를 위한 다른 약물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물 내에 이미 생성된 AGE를 파괴시킴으로써, AGE의 축적에 의하여 발생하는 포유류 질병을 치료하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 치료될 발생된 질병이 당뇨병 및 노화 관련 혈관성 또는 신경혈관성 질환 중에서 선택되는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 이에 의하여 치료될 발생된 질병이 당뇨병 및 노화 관련 혈관성 도는 신경혈관성 질환 중에서 선택되는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, 상기 치료될 발생된 질병이 신장 질환, 신경 질환, 아테롬성 동맥경화증, 망막 질환, 염증성 질환, 면역학적 질환, 산화 스트레스, 구강 내의 비-효소적 갈변, 내피 또는 다른 기관의 기능장애 및 성장 손상로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 상기 치료될 발생된 질병이 알츠하이머병, 재발협착증, 복막 투석시의 비정상적 조직 장애 및 발기부전으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  28. 제 23 항에 있어서, 상기 화합물이 다음을 포함하는 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 이에 의한 다른 항당뇨용 약물과 조합하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, AGE를 파괴시킴으로써 AGE 축적을 억제하는 포유류 치료방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 이에 의하여 치료될 발생한 질병이 신장 질환, 신경 질환, 아테롬성 동맥경화증, 망막 질환, 염증성 질환, 면역학적 질환, 산화 스트레스, 구강내 비효소적 갈변, 내피 또는 다른 기관의 기능장애 및 성장 손상 중에서 선택되는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 이에 의하여 치료될 발생된 질병이 알츠하이머병, 재발협착증, 복막 투석시의 비정상적 조직 장애 및 발기부전 중에서 선택되는 방법.
  32. 제 29 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 포유류에서의 AGE 생성을 억제하는데 사용되는 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    상기 식 중,
    R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이 때, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 O, N, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고, 임의적으로 치환되며, 이 때, 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 옥심으로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 두 번째 군 중에서 선택되고, 상기 두 번째 군에서 선택된 치환기는 임의적으로 R10에 의하여 치환되고, -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR8-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2), -(SO2)NH-, 또는 -NH(CO)- 에 의하여 임의적 및 독립적으로 브리지되고;
    Y는 없거나 (C1-C12) 알킬-Z 또는 (C2-C12) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때, Z는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택되며;
    A 및 B는 NH, NR6, 황, 산소 또는 탄소 중에서 독립적으로 선택되어 헤테로방향족 고리 시스템을 형성하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 할로겐, NO2, N=C(R8)(R9), -NR8R9, -OR8, 퍼할로알킬, -(CO)NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -0(CO)R8, -NH(CO)R8로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 두 번째 군 중에서 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 두 번째 군 중의 하나 이상의 구성원이 존재하는 경우 이들은 임의적으로 R10으로 치환되고, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 독립적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택되고;
    R5는 없거나 임의적으로 R10으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 비시클로알킬; CH2(CO)R7, CH2(CO)NHR8, CH2(CO)NR8R9, 및 CH2(CO)OR7로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R6및 R7는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3- C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 벤조일, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 구성원은 임의적으로 R10으로 치환되고;
    R8및 R9는 선형 또는 분지형 (C1-Cl2) 알킬, 알콕시아릴, 알콕시알킬, 알콕시시클로알킬, 알콕시아릴, 퍼할로알킬, (C2- C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, 퍼할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시아노헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 치환기가 R1O에 의하여 치환되고;
    R1O은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 퍼할로알킬 (C1-C6), 또는 옥심 중에서 선택되고;
    X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트 이온, 포스페이트 이온, BF4 -및 PF6 -을 포함하는 군 중에서 선택되고,
    단, 기/치환기가 동일한 또는 인접 탄소 또는 질소 원자들 상에 존재하는 경우, 이들은 모두 임의적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 임의적으로 O, N 도는 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5각 또는 6각 또는 7각 고리를 임의적으로 형성할 수 있음.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 약제가 AGE 축적에 의하여 야기되는, 당뇨 질환 및 노화-관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것인 용도.
  35. 제 33 항에 있어서, 상기 약제가 AGE 축적에 의하여 야기되는 혈관성 및 신경혈관성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것인 용도.
  36. 제 33 항에 있어서, 상기 약제가 AGE 축적에 의하여 야기되는 신장 질환, 신경 손상, 망막증, 면역학적 질환, 산화 스트레스, 아테롬성 동맥경화증, 미세혈관병증 및 내피 기능장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것인 용도.
  37. 제 33 항에 있어서, 상기 약제가 AGE 축적에 의하여 야기되는 알츠하이머병, 재발협착증, 복막 투석시의 비정상적 조직 장애 및 발기부전의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것인 용도.
  38. 제 33 항에 있어서, 상기 약제가 AGE 축적에 의하여 야기되는 염증성 질환 및 치아변색 및 다른 기관의 기능장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 것인 용도.
  39. 제 33 항에 있어서, 포유류에서 AGE 생성을 억제하는데 사용되는 약제의 제조에 사용되는 상기 화합물이 다음으로 구성된 군 중에서 선택되는 용도:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 항당뇨 치료를 위한다른 약물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 포유류 내에서의 AGE 형성을 억제함으로써, 포유류에서 AGE 축적에 의하여 발생되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 이에 의하여 치료 및/또는 예방될 상기 발생된 질병이 당뇨병 및 노화 관련 혈관성 및 신경혈관성 질환 중에서 선택되는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 이에 의하여 치료 및/또는 예방될 상기 발생된 질병이 알츠하이머병, 재발협착증, 복막 투석시의 비정상적 조직 장애 및 발기부전 중에서 선택되는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 이에 의하여 치료 및/또는 예방될 상기 발생된 질병이 신장 질환, 신경 질환, 아테롬성 동맥경화증, 망막 질환, 염증성 질환, 면역학적 질환, 산화 스트레스, 구강 내의 비-효소적 갈변, 내피 또는 다른 기관의 기능장애 및 성장 손상 중에서 선택되는 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 제 41 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  46. 포유류의 신체 세포에서 유리기를 소거하는데 사용되는 약제의 제조를 위한화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    상기 식 중,
    R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이 때, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 O, N, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고, 임의적으로 치환되며, 이 때, 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 옥심으로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 두 번째 군 중에서 선택되고, 상기 두 번째 군에서 선택된 치환기는 임의적으로 R10에 의하여 치환되고, -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR8-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2), -(SO2)NH-, 또는 -NH(CO)- 에 의하여 임의적 및 독립적으로 브리지되고;
    Y는 없거나 (C1-C12) 알킬-Z 또는 (C2-C12) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때, Z는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택되며;
    A 및 B는 NH, NR6, 황, 산소 또는 탄소 중에서 독립적으로 선택되어 헤테로방향족 고리 시스템을 형성하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 할로겐, NO2, N=C(R8)(R9), -NR8R9, -OR8, 퍼할로알킬, -(CO)NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -0(CO)R8, -NH(CO)R8로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 두 번째 군 중에서 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 두 번째 군 중의 하나 이상의 구성원이 존재하는 경우 이들은 임의적으로 R10으로 치환되고, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 독립적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택되고;
    R5는 없거나 임의적으로 R10으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 비시클로알킬; CH2(CO)R7, CH2(CO)NHR8, CH2(CO)NR8R9, 및 CH2(CO)OR7로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R6및 R7는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3- C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 벤조일, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 구성원은 임의적으로 R10으로 치환되고;
    R8및 R9는 선형 또는 분지형 (C1-Cl2) 알킬, 알콕시아릴, 알콕시알킬, 알콕시시클로알킬, 알콕시아릴, 퍼할로알킬, (C2- C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, 퍼할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시아노헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 치환기가 R1O에 의하여 치환되고;
    R1O은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 퍼할로알킬 (C1-C6), 또는 옥심 중에서 선택되고;
    X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트이온, 포스페이트 이온, BF4 -및 PF6 -을 포함하는 군 중에서 선택되고,
    단, 기/치환기가 동일한 또는 인접 탄소 또는 질소 원자들 상에 존재하는 경우, 이들은 모두 임의적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 임의적으로 O, N 도는 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5각 또는 6각 또는 7각 고리를 임의적으로 형성할 수 있음.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 약제가 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 질병의 치료에 사용되는 것인 용도:
    a) 신경변성 질환,
    b) 당뇨병 및 당뇨성 혈관 질환,
    c) 장질환,
    d) 간질환,
    e) 암,
    f) 심장질환,
    g) 안질환,
    h) HIV 질환
    i) 호흡기 질환 및
    j) 신장질환.
  48. 제 46 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  49. 제 47 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는용도:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  50. 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 다른 항산화제와 조합하여 신체 세포에서 유리기소거를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 신체 세포내 유리기 소거 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸)피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한염.
  52. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 유효량으로 신체세포 내이 유리기 축적에 의하여 발생되는 질병을 앓고 있는 포유류를 치료하는 것을 포함하는 포유류의 신체 세포내 유리기 축적에 의하여 발생되는 질병의 치료방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  54. 제 52 항에 있어서, 치료될 상기 발생된 질병이 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 신경변성 질환,
    b) 당뇨병 및 당뇨성 혈관 질환,
    c) 장질환,
    d) 간질환,
    e) 암,
    f) 심장질환,
    g) 안질환,
    h) HIV 질병,
    i) 호흡기 질환 및
    j) 신장질환.
  55. 화학식 (I)에 의하여 표현되는 화합물 또는 이의 화장적으로 허용가능한 염을 화장적으로 허용가능한 희석제, 담체, 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 화장용조성물:
    상기 식 중,
    R1은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이 때, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 O, N, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되고, 임의적으로 치환되며, 이 때, 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 옥심으로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 두 번째 군 중에서 선택되고, 상기 두 번째 군에서 선택된 치환기는 임의적으로 R10에 의하여 치환되고, -(CO)O-, -(CO)NH-, -NH-, -NR8-, -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2), -(SO2)NH-, 또는 -NH(CO)- 에 의하여 임의적 및 독립적으로 브리지되고;
    Y는 없거나 (C1-C12) 알킬-Z 또는 (C2-C12) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때, Z는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택되며;
    A 및 B는 NH, NR6, 황, 산소 또는 탄소 중에서 독립적으로 선택되어 헤테로방향족 고리 시스템을 형성하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 할로겐, NO2, N=C(R8)(R9), -NR8R9, -OR8, 퍼할로알킬, -(CO)NR8R9, -(CO)R8, -(CO)OR8, -0(CO)R8, -NH(CO)R8로 이루어진 첫 번째 군 또는 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬로 이루어진 두 번째 군 중에서 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 두 번째 군 중의 하나 이상의 구성원이 존재하는 경우 이들은 임의적으로 R10으로 치환되고, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 이들은 독립적으로 O, N, 또는 S 중에서 선택되고;
    R5는 없거나 임의적으로 R10으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C12) 알킬, (C2-C12) 알케닐, (C3-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알케닐, 비시클로알킬; CH2(CO)R7, CH2(CO)NHR8, CH2(CO)NR8R9, 및 CH2(CO)OR7로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R6및 R7는 선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3- C7) 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알콕실알킬, 퍼할로아릴, 알킬헤테로시클로알킬, 헤테로시크릴로알킬, 퍼할로헤테로시크릴로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬아릴, 퍼할로헤테로아릴, 아실, 벤조일, 알콕시알킬, 티오알킬 및 티오아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 구성원은 임의적으로 R10으로 치환되고;
    R8및 R9는 선형 또는 분지형 (C1-Cl2) 알킬, 알콕시아릴, 알콕시알킬, 알콕시시클로알킬, 알콕시아릴, 퍼할로알킬, (C2- C12) 알케닐, (C3-C7) 시클로알킬, 퍼할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 시아노헤테로시클로알킬, 퍼할로헤테로시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 상기 군의 치환기가 R1O에 의하여 치환되고;
    R1O은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 옥소, 퍼할로알킬 (C1-C6), 또는 옥심 중에서 선택되고;
    X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트이온, 포스페이트 이온, BF4 -및 PF6 -을 포함하는 군 중에서 선택되고,
    단, 기/치환기가 동일한 또는 인접 탄소 또는 질소 원자들 상에 존재하는 경우, 이들은 모두 임의적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 임의적으로 O, N 도는 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5각 또는 6각 또는 7각 고리를 임의적으로 형성할 수 있음.
  56. 제 55 항에 있어서,
    a) 주름의 되돌림 및 예방,
    b) 잔주름 (fine lines)의 예방 및 되돌림,
    c) 상피 성장 촉진,
    d) 광보호,
    e) 피부 변색 되돌림 및 예방,
    f) 흑반 (age spots) 되돌림 및 예방,
    g) 건반 (dry spot) 컨디셔닝 및 예방,
    h) 스트레치 마크(stretch marks) 되돌림 및 예방,
    i) 흠집 (blemishes)의 되돌림 및 예방,
    j) 피부 관리/피부 컨디셔닝,
    k) 노인 건조증 (senile xerosis) 되돌림 및 예방,
    l) 햇빛 화상 예방 및 컨디셔닝,
    m) 콜라겐 감소 예방 및 되돌림,
    n) 피부 조직 개선,
    o) 피부 톤 개선,
    p) 피부 촘촘함 증진,
    q) 모공 크기 감소,
    r) 피부 윤기 회복,
    s) 피로 징후 최소화,
    t) 여드름 감소,
    u) 모세관 확장증 (Telangiectasia) 치료 또는
    v) 모발 및 손톱의 미적 외관 개선에 적합한 조성물.
  57. 화장적으로 허용가능한 담체 내에 포함된, 유리기 소거, AGE 파괴 및 AGE 억제 활성을 갖는, 제 56 항에서 정의된 화합물 또는 이의 화장적으로 허용가능한 염의 유효량을 함유하는 화장적 적용에의 사용을 위한 조성물로서, 다음의 적용 중 한 가지 이상에 효과가 있는 조성물:
    a) 주름의 되돌림 및 예방,
    b) 잔주름 (fine lines)의 예방 및 되돌림,
    c) 상피 성장 촉진,
    d) 피부의 광보호,
    e) 피부 변색 되돌림 및 예방,
    f) 흑반 (age spots) 되돌림 및 예방,
    g) 건반 (dry spot) 컨디셔닝 및 예방,
    h) 스트레치 마크(stretch marks) 되돌림 및 예방,
    i) 흠집 (blemishes)의 되돌림 및 예방,
    j) 피부 관리 및 컨디셔닝,
    k) 노인 건조증 (senile xerosis) 되돌림 및 예방,
    l) 햇빛 화상 예방 및 컨디셔닝,
    m) 콜라겐 감소 예방 및 되돌림,
    n) 피부 조직 개선,
    o) 피부 톤 개선,
    p) 피부 촘촘함 증진,
    q) 모공 크기 감소,
    r) 피부 윤기 회복,
    s) 피로 징후 최소화,
    t) 여드름 감소,
    u) 모세관 확장증 (Telangiectasia) 치료 및
    v) 모발 및 손톱의 미적 외관 개선.
  58. 제 55 항 또는 제 57 항에 있어서, 용액, 겔, 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀젼, 분산물 또는 유액 형태인 조성물.
  59. 화장적으로 허용가능한 담체 내에 포함된, 제 55 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 화장적으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 유효량을 적용시키는 것을 포함하는, 유리기를 소거함으로써, 피부 노화 및 주름에 대하여 되돌림 및 예방 효과를 갖는 화장적 적용 방법.
  60. 화장적으로 허용가능한 담체내에 포함된, 유리기 소거제, AGE-파괴제 및 AGE-억제제 활성을 갖는 제 56 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 도는 이의 화장적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장용 조성물의 유효량을 적용하는 것을 포함하는, (a) 유리기를 소거, (b) AGE 생성을 억제 및 (c) 이미 생성된 AGE를 파괴시킴으로써, 피부의 노화 및 주름에 대하여 되돌림 및 예방 효과를 갖는 화장적 적용 방법.
  61. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 상기 유효량이 노화의 되돌림 및 예방에 효과적인 양인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 노화가 외인성 노화 및/또는 내인성 노화인 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 상기 노화가 외인성 노화인 방법.
  64. 제 60 항에 있어서, 상기 조성물이 다음 중 한 가지 이상에 대하여 되돌림 및 예방 효과를 갖는 화장적 적용 방법:
    i) 잔주름,
    ii) 피부 변색
    iii) 흑반 (age spots)
    iv) 스트레치 마크 (stretch marks)
    v) 흠집
    vi) 노인성 건조증 (senile xerosis) 및
    vii) 콜라겐 감소의 예방 및 되돌림.
  65. 화장적으로 허용가능한 담체 내에 포함된, 제 55 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 화장적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장용 조성물의 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 피부 건조 및/또는 햇빛 화상에 있어서 콘디셔닝 및 예방 효과를 갖는 화장적 적용 방법.
  66. 화장적으로 허용가능한 담체에 포함된, 유리기 소거제, AGE 파괴제, 및 AGE 억제제 활성을 갖는 제 55 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 화장적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장용 조성물의 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 상피 성장 및/또는 광보호 촉진, 피부 조직 개선, 피부 톤 개선, 피부 촘촘함 증진, 모공 크기 감소, 피부 윤기 회복, 피로 징후 최소화, 톤 감소, 모세관확장증 (Telangiectasia) 치료의 효과를 갖는 화장적 적용 방법.
  67. 제 59 항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일)메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  68. 제 60 항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸)피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  69. 제 65 항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  70. 제 66 항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법:
    a) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐 메틸) 옥사졸-5-일 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(2-티엔-2'-일)-2-옥소에틸 피리디늄-4- 티오} 메틸-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3-{1-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[{3-페닐메틸}-1-{2-피리딜}-피라졸-5-일]- 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸-1-피리딜} 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 1-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸] 3-[3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸}-피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 1-{2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸}-3-[3{(3,5-디메틸피라졸-1-일) 에틸} 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 3,5-비스-[1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-피리디늄-3-일]-피라졸 디브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) 1-(2-(5'-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸) 3-[1-페닐, 3-{(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸)} 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸) 3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 1-(2-(4-벤질-1-피페리디닐)-2-옥소에틸) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일]-피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3,-(3,5-디메틸 피라졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3(2-시클로헥실 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 1-[2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸]-3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[{3-(3,5-디메틸피라졸-1-일) 메틸)}1-페닐-피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1--일)-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3[(3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일]피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 1-(2-(4-니트로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(l-페닐-3-페닐메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피로졸-1-일) 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 1-(2-(5-클로로-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 1-(2-페닐-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 1-(2-시클로프로필아미노-2-옥소에틸)-3-[(1-페닐-3-페녹시메틸) 피라졸-5--일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(1-페닐-3-(2-시클로헥실에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3-[(1-시클로헥실-3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 3-[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 3-[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 히드로클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 3-[(3,5-디메틸피라졸-1-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp) 3-[3-(2-시클로헥실-에틸)-피라졸-5-일] 피리딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 1-(2-나프틸-2-옥소 에틸)-3[(3-페녹시메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 1-(페닐메틸)-3[(3-페닐 메틸) 피라졸-5-일}피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3(-1-나프틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 1-(2-페닐-2옥소에틸)-3[3(티에닐-2-일-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[3(2-페닐 에틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 1-(2-(5-메틸 2-티에닐)-2-옥소 에틸)-3-[3-(3-페녹시 프로필) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww) 1-(이소프로필)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 1-(2-(5-메틸-2-티에닐)-2-옥소에틸)-3-[(3-티오페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소에틸)-3[(3-(N-메틸-인돌-3-일 메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 1-(2-나프틸-2-옥소-에틸)-3[(3-메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 브로마이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-(2-(1,4 벤조디옥산-6-일-아미노-2-옥소에틸)-3[(3-페닐메틸) 피라졸-5-일] 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 1-(2-티엔-2'-일-2-옥소 에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일]-5 브로모 피리디늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 1-(2-티엔-2-'일)-2-옥소에틸)-3[(3-페닐) 피라졸-5-일] 퀴놀리늄 클로라이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및
    ddd) 3-[(3-페닐) 피라졸-5-일)] 퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  71. 제 55 항에 있어서, 상기 화합물의 농도가 0.005 내지 50 중량% 사이인 화장용 조성물.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 화합물의 바람직한 농도가 0.25 중량% 내지 5.0 중량% 사이인 화장용 조성물.
  73. 제 55 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 도는 이들의 화정적으로 허용가능한 다른 염 및 연화제, 유화제, 피부 분화 및/또는 증식 및/또는 색소형성의 변형제, 항기생충제, 보존제, 알코올류, 방향제, 농축화제, 습윤제, 착색제, 실리콘, 박피제, 각질 용해제, 레티노이드, 햇빛 차단제, 피부 침투 강화제, 항-염증제, 비타민, 혈전 용해제, 항응고제, 모세혈관 보호제, 추가적인 항산화제, 호르몬, 항박테리아제, 항바이러스제, 스테로이드 항-염증제, 마취제, 항-지루성 제제, 비듬 방지제, 항-여드름제, 항-유리기제, 진통제, 친지성 화합물, 항히스타민제, 구충제, 피부 냉각 화합물, 윤활제 및 항진균제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 한 가지 이상의 제제를 포함하는 화장용 조성물.
  74. 제 73 항에서 정의된 바와 같은 조성물의 유효량을 적용시키는 것을 포함하는 화장적 적용 방법.
  75. 화학식 (I)로 표현되는 화합물:
    상기 식 중,
    R1은 알킬 또는 아릴기이고;
    Y는 황, 산소, 질소 및 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    A 및 B는 질소, 황, 산소 및 탄소로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되어 헤테로방향족 고리 시스템을 형성하고;
    R2, R3및 R4는 F, Cl, Br, I, OR7, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 아실, C(O)NR6R7, C(O)OR6, NR6R7, N=C(R6)(R7), SR6, SO2NH2, S02알킬 및 SO2아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    이 때, R2, R3및 R4는 임의적으로 서로 결합하여 고리 시스템을 형성하고;
    사차화되는 경우, X는 할라이드 이온, 아세테이트 이온, 퍼클로레이트 이온, 술포네이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 토실레이트 이온, 말레에이트 이온, 메실레이트 이온, 카보네이트 이온, 술파이트 이온, 포스포릭 히드로겐 이온, 포스포네이트 이온, 포스페이트 이온, BF4 -및 PF6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R5는 알킬 및 아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되며, 그렇지 않은 경우, R5 및 X는 둘 다 존재하지 아니하고.
    R6이 동일한 화합물 내에서 R2, R3및 R4에 대하여 상이한 경우, R6은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고;
    R7이 동일한 화합물 내에서 R2, R3및 R4에 대하여 상이한 경우, R7은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, 각각의 경우, 치환기 R6과 임의적으로 상이하며,
    여기서, "알킬"은 단일 탄소-탄소 결합에 의하여 결합되고, 서로 결합된 1 내지 8 개의 탄소원자를 포함하는, 선형, 분지형 또는 고리형, 포화 또는 불포화된, 임의적으로 치환된 탄화수소기를 의미하며, 이 때, 치환기가 존재하는 경우 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, N, S, O 및 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, 동시에 3 개 이하의 치환기로 치환되며,
    "아릴"은 2 개 까지의 접합 또는 융합된 고리 시스템을 포함하고, 단, 두 개의 알킬기가 동일한 탄소 또는 질소 원지 상에 존재하는 경우, 이들은 임의적으로 서로 결합하여 고리형 구조를 형성하는, 접합된 pi-전자 시스템을 갖는 하나 이상의 고리를 포함하는 임의적으로 치환된 방향족기를 의미함.
  76. 제 75 항에 있어서, 아릴 치환기가 존재하는 경우, 상기 아릴 치환기는 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 비아릴 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 치환기는 모두 임의적으로 치환되며, 치환되는 경우 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, N, S, O 및 직쇄 또는 분지형 C1-C6탄화수소로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
  77. 제 75 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 용매 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약학적 조성물.
  78. 제 75 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 AGE 파괴 방법.
  79. 제 75 항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 단독으로 또는 다른 항당뇨 치료용 약물과 함께, 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 용매 또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이미 형성된 AGE를 파괴함으로써, 당뇨병 환자를 치료하는 방법.
  80. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물 중 한 가지 이상의 화합물을 투석 과정에 사용되는 투석액과 함께 투여하는, 당뇨병 환자의 복막투석 방법.
  81. 당뇨병 환자의 복막투석에 사용되는 투석액의 제조에 있어서의 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101018881B1 (ko) * 2009-11-03 2011-03-04 주식회사 엑스트론아이앤티 감시카메라용 브라켓
KR101040162B1 (ko) * 2009-05-12 2011-06-09 주식회사 카모스 감시카메라의 브라켓
US8734866B2 (en) 2008-01-18 2014-05-27 Yang Ji Chemical Co., Ltd. Composition comprising the extracts of lindera obtusiloba for prevention and treatment of cardiovascular diseases

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1355645A4 (en) * 2000-12-29 2005-02-23 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER IIIC INDICATIONS
ATE280766T1 (de) * 2001-04-05 2004-11-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Heterocyclische verbindungen für alterungs und diabetes bedingte vasculare erkrankungen
EP1591443B1 (en) 2003-02-07 2010-08-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrazole derivative
ZA200505734B (en) * 2003-02-07 2006-12-27 Daiichi Seiyaku Co Pyrazole Derivative
EP1669348A4 (en) * 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
US7354938B2 (en) * 2004-03-23 2008-04-08 Amgen Inc. Pyrazole compounds and uses related thereto
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
WO2006002983A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
EP1797072A4 (en) 2004-09-17 2009-09-09 Exelixis Inc PYRAZOLKINASE MODULATORS AND USE METHOD
KR20120127754A (ko) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
JP2008531586A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ユニバーシティ・オブ・ワシントン 網膜変性疾患の治療法
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
CN101300250B (zh) * 2005-10-31 2012-09-05 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物及含有该衍生物的抗真菌剂
NZ567191A (en) 2005-10-31 2010-06-25 Eisai R&D Man Co Ltd Heterocyclic substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
SA07280004B1 (ar) 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
RS20090036A (en) * 2006-07-05 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as cytochrom p450 inhibitors
WO2008035726A1 (fr) 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
NZ597247A (en) 2006-11-29 2013-06-28 Abbott Lab Inhibitors of diacylglycerol O-acylotransferase type 1 enzyme
US20090197819A1 (en) * 2007-03-20 2009-08-06 Clarence Albert Johnson Compositions for improving and repairing skin
US20080312169A1 (en) * 2007-03-20 2008-12-18 Clarence Albert Johnson Cosmetic use of D-ribose
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CA2685194A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycle-substituted pyridine derivatives salt or crystal thereof
CN101687787A (zh) * 2007-04-30 2010-03-31 健泰科生物技术公司 Iap的抑制剂
FR2918570B1 (fr) * 2007-07-09 2012-10-05 Engelhard Lyon DIGLYCATION DES AGEs.
JP5646327B2 (ja) * 2007-09-26 2014-12-24 インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション 癌および血管新生の治療のための、化学療法剤と組み合わせたベンゾキノン誘導体ｅ３３３０
CA2709664A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for manufacturing heterocycle substituted pyridine derivatives
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
RU2010135524A (ru) * 2008-01-25 2012-02-27 Торрент Фармасьютикалз Лтд. (In) Фармацевтические комбинации
US20090232750A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 St Cyr John A Compositions for indoor tanning
CN102171209A (zh) 2008-08-02 2011-08-31 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
US20110201649A1 (en) * 2008-09-19 2011-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited agricultural composition
WO2010043396A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EA201171368A1 (ru) * 2009-05-07 2012-04-30 Торрент Фармасьютикалз Лимитед Новые гетероциклические соединения
WO2011051198A2 (de) 2009-10-30 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Pyridin-derivate als pflanzenschutzmittel
WO2011136318A1 (ja) * 2010-04-28 2011-11-03 東レ株式会社 アルツハイマー病の治療剤又は予防剤
WO2012020738A1 (ja) * 2010-08-09 2012-02-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
SI2968249T1 (sl) 2013-02-22 2019-04-30 Samumed, Llc Gama-diketoni kot aktivatorji signalne poti Wnt/beta-katenin
US9226890B1 (en) 2013-12-10 2016-01-05 Englewood Lab, Llc Polysilicone base for scar treatment
MX2016014845A (es) * 2014-05-22 2017-02-28 Hoffmann La Roche Derivados indolin-2-ona y 1,3-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-2-ona.
HUE046741T2 (hu) * 2014-08-20 2020-03-30 Samumed Llc Gamma-diketonok bõröregedés és ráncok megelõzésére és kezelésére
FR3026947B1 (fr) * 2014-10-10 2017-12-08 Basf Beauty Care Solutions France Sas Activite deglycation d'une combinaison d'un extrait de salvia miltiorrhiza et de niacine et/ou de niacinamide
KR20170134661A (ko) 2015-04-08 2017-12-06 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 새로운 피리디늄 화합물
CN106806886B (zh) * 2015-12-01 2021-07-16 华中科技大学 一种快速消除口臭的口气清新剂及其医药用途
AU2018379077B2 (en) 2017-12-07 2023-04-27 Basilea Pharmaceutica International Ag, Allschwil Heterocycle substituted pyridine derivative antifungal agents
CN108157405B (zh) * 2018-02-06 2020-10-02 上海应用技术大学 一种灭蟑螂饵剂及其制备方法和应用
AU2019294474A1 (en) * 2018-06-25 2021-02-11 Basilea Pharmaceutica International Ag, Allschwil Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and amino group
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
DE202022104072U1 (de) 2022-07-19 2022-07-29 Siva Subramanian Narayanasamy Heterozyklisch substituierte pyridinderivate antimykotische Mittel

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501484A (en) * 1968-01-15 1970-03-17 Miles Lab Certain substituted 3 - (2-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridines and derivatives thereof
US3501312A (en) * 1968-07-22 1970-03-17 Eastman Kodak Co Direct positive silver halide emulsions containing trimethine cyanine dyes
US3957805A (en) * 1974-07-24 1976-05-18 American Cyanamid Company Substituted pyridines and diazines and methods of preparing the same
US4758583A (en) 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
US5514676A (en) 1984-03-19 1996-05-07 The Rockefeller University Amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US5137916A (en) 1985-11-14 1992-08-11 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US5272176A (en) 1984-03-19 1993-12-21 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
EP0339496A3 (en) 1988-04-26 1991-05-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoguanidine derivatives
US5330994A (en) * 1992-03-24 1994-07-19 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives
DE4210502A1 (de) * 1992-03-31 1993-10-07 Bayer Ag Verwendung von 3-aminosubstituierten Isoxazolderivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-aminosubstituierte Isoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5656261A (en) 1995-01-18 1997-08-12 The Picower Institute For Medical Research Preventing and reversing advanced glycosylation endproducts
CA2210684C (en) 1995-01-18 2008-01-15 Alteon Inc. Use of thiazolium compounds for preventing and reversing the formation of advanced glycosylation endproducts
US6228858B1 (en) * 1995-09-12 2001-05-08 University Of Kansas Medical Center Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition
JPH09291082A (ja) * 1996-02-27 1997-11-11 Sankyo Co Ltd イソキサゾール誘導体
WO1998056785A1 (fr) * 1997-06-12 1998-12-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyrazole
AU3512400A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Kansas University Medical Center Novel post-amadori inhibitors of advanced glycation reactions
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
WO2000066101A2 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 City Of Hope Method of inhibiting glycation product formation
FR2796278B1 (fr) 1999-07-16 2002-05-03 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene comme agent anti-glycation
BR9915962A (pt) * 1999-10-06 2003-01-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd Composto da série do piridìnio, processos para a preparação de composto da série do piridìnio e de uma formulação parenteral, uso de um composto, composição farmacêutica para tratar complicações diabéticas e doenças associadas ao envelhecimento, e, método para tratar um paciente diabético e para prevenir ou tratar doenças causadas por complicações associadas à diabetes e ao envelhecimento
CZ291789B6 (cs) * 1999-10-06 2003-05-14 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití
FR2802420B1 (fr) 1999-12-21 2002-02-22 Oreal Utilisation du 3,3', 5,5'-tetrahydroxystilbene comme agent anti-glycation
ATE280766T1 (de) * 2001-04-05 2004-11-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Heterocyclische verbindungen für alterungs und diabetes bedingte vasculare erkrankungen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8734866B2 (en) 2008-01-18 2014-05-27 Yang Ji Chemical Co., Ltd. Composition comprising the extracts of lindera obtusiloba for prevention and treatment of cardiovascular diseases
KR101040162B1 (ko) * 2009-05-12 2011-06-09 주식회사 카모스 감시카메라의 브라켓
KR101018881B1 (ko) * 2009-11-03 2011-03-04 주식회사 엑스트론아이앤티 감시카메라용 브라켓

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