CZ291789B6 - Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití - Google Patents
Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291789B6 CZ291789B6 CZ20011033A CZ20011033A CZ291789B6 CZ 291789 B6 CZ291789 B6 CZ 291789B6 CZ 20011033 A CZ20011033 A CZ 20011033A CZ 20011033 A CZ20011033 A CZ 20011033A CZ 291789 B6 CZ291789 B6 CZ 291789B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxoethyl
- pharmaceutically acceptable
- pyridinium
- acceptable salt
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- -1 Pyridinium compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- WQQYOFKXROPQJP-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl]amino]ethyl benzoate;bromide Chemical compound [Br-].CCOC(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)NCCOC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WQQYOFKXROPQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- DMQZFCYHQYMMNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(pyridin-2-ylamino)carbamoyl]pyridin-1-ium-1-yl]acetate;bromide Chemical compound [Br-].CCOC(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)NNC=2N=CC=CC=2)=C1 DMQZFCYHQYMMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MEBDASBFCISMGU-UHFFFAOYSA-N hydrazine;hydron;dibromide Chemical compound Br.Br.NN MEBDASBFCISMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HUMDSPZJURSZBA-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl]pyridin-1-ium-3-carbonyl]amino]ethyl benzoate;bromide Chemical compound [Br-].ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)NCCOC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HUMDSPZJURSZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- OHFMCKKANSOZQE-UHFFFAOYSA-M 2-benzoyloxyethyl 1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].CCOC(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)OCCOC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OHFMCKKANSOZQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBQPYCHALPTJEN-UHFFFAOYSA-L [Br-].[Br-].NN.C1=CC(=C=O)C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=CC(=C=O)C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound [Br-].[Br-].NN.C1=CC(=C=O)C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=CC(=C=O)C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FBQPYCHALPTJEN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LUQKDGDOKZHZKT-UHFFFAOYSA-L [Br-].[Br-].NN.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC(=C=O)C1.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC(=C=O)C1 Chemical compound [Br-].[Br-].NN.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC(=C=O)C1.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC(=C=O)C1 LUQKDGDOKZHZKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- VJDOHAQAEWJATG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(methanesulfonamidocarbamoyl)pyridin-1-ium-1-yl]acetate;bromide Chemical compound [Br-].CCOC(=O)C[N+]1=CC=CC(C(=O)NNS(C)(=O)=O)=C1 VJDOHAQAEWJATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JNPQRBRWGVQVFI-UHFFFAOYSA-N n'-(benzenesulfonyl)-1-phenacylpyridin-1-ium-3-carbohydrazide;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(=O)C[N+](C=1)=CC=CC=1C(=O)NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JNPQRBRWGVQVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBUJZYZJXIKJHD-UHFFFAOYSA-N n'-(benzenesulfonyl)-2-chloro-1-phenacylpyridin-1-ium-3-carbohydrazide;bromide Chemical compound [Br-].ClC1=C(C(=O)NNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 VBUJZYZJXIKJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTMCLXCLNGOCEB-UHFFFAOYSA-N n'-methylsulfonyl-1-phenacylpyridin-1-ium-3-carbohydrazide;bromide Chemical compound [Br-].CS(=O)(=O)NNC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CTMCLXCLNGOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- PUUVAIJOORFGID-UHFFFAOYSA-N 1-phenacylpyridin-1-ium-3-carbohydrazide;bromide Chemical compound [Br-].NNC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PUUVAIJOORFGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical class C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000353355 Oreosoma atlanticum Species 0.000 claims 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 abstract 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 33
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- UJOUHMMIDLYDDD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(1,3-thiazol-3-ium-2-yl)ethanone;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=[NH+]C=CS1 UJOUHMMIDLYDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ZWWFXQBQIBDNIB-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(pyridin-3-ylmethyl)hydrazine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNNCC1=CC=CN=C1 ZWWFXQBQIBDNIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- FKDQCPHTLPSOOE-UHFFFAOYSA-N 1-phenacyl-n'-pyridin-2-ylpyridin-1-ium-3-carbohydrazide;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(=O)C[N+](C=1)=CC=CC=1C(=O)NNC1=CC=CC=N1 FKDQCPHTLPSOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PZSOQTDIJHBDRA-UHFFFAOYSA-L [Br-].[Br-].NN.C(=O)=C1C[N+](=CC=C1)CC(=O)OCC.C(=O)=C1C[N+](=CC=C1)CC(OCC)=O Chemical compound [Br-].[Br-].NN.C(=O)=C1C[N+](=CC=C1)CC(=O)OCC.C(=O)=C1C[N+](=CC=C1)CC(OCC)=O PZSOQTDIJHBDRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 108010055267 advanced glycation end products-bovine serum albumin Proteins 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100240523 Caenorhabditis elegans nhr-19 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000005622 Receptor for Advanced Glycation End Products Human genes 0.000 description 1
- 108010045108 Receptor for Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000001058 brown pigment Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036344 tooth staining Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
- C07D213/77—Hydrazine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
- C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je pops na pyridiniov slou enina obecn ho vzorce I, a jej farmakologicky p°ijateln soli, u ite n pro ovl d n vaskul rn ch komplikac spojen²ch s diabetem a poruchami souvisej c mi se st rnut m, jej zp sob v²roby podle kter ho se vyrob pat°i n substituovan² pyridinov² deriv t, kter² se podrob kvarternizaci p° sluÜn²m reak n m inidlem, a farmaceutick² prost°edek pro l bu diabetick komplikace a onemocn n souvisej c se st rnut m, mezi n pat° onemocn n ledvin, nervov poÜkozen , retinopatie, ateroskler za, mikroangiopatie, endoteli ln dysfunkce, dermatologick stavy, zabarven zub a dalÜ org nov dysfunkce.\
Description
Předložený vynález se týká nové skupiny pyridiniových sloučenin a jejich použití pro léčení diabetů a souvisejících onemocnění. Podrobněji se tento vynález týká pyridiniových sloučenin, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny, a jejich použití pro léčení komplikací diabetů mellitus. Sloučeniny této řady vykazují aktivitu štěpící AGE, což je podstatné pro léčení diabetických a s věkem souvisejících komplikací, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie a dermatologické stavy. Tento vynález se týká také způsobu změny zabarvování zubů pocházejících od neenzymatického hnědnutí v ústní dutině, který zahrnuje podávání takového množství, které je účinné pro změnění předem vytvořeného pokročilého glykosylačního zesíťování.
Dosavadní stav techniky
Maillard v roce 1912 zjistil, že redukující cukry, jako je glukóza a ribóza, reagují s proteiny za vzniku hnědých pigmentů. Další studie ukázaly, že jde o ireversibilní neenzymatickou reakci, která se vyskytuje v některých přirozených systémech, mezi které patří skladované potraviny. K Maillardově reakci dochází ve dvou stupních, časném a pokročilém. Na počátku proteiny reagují s glukózou za vzniku stabilních Amadoriho produktů, které se následně zesíťují za vzniku pokročilých glykačních konečných produktů (AGE). Ve většině případů je tvorba AGE doprovázena také hnědnutím proteinů a zvýšením fluorescence.
U diabetů, kde je hladina glukózy významně vyšší než normální hladina, reakce glukózy s několika proteiny, jako je hemoglobin, oční krystalický protein a kolagen, vede ke vzniku AGE, což je dále zodpovědné za komplikace související s diabetem, jako je nefropatie, mikroangiopatie, endoteliální dysfunkce a další orgánové dysfunkce. Navíc je oslabena také aktivita několika růstových faktorů, jako je růstový faktor bazických fibroblastů. AGE produkty, na rozdíl od normálních proteinů vtkáni, mají nižší rychlost přeměny a doplňování. Bylo popsáno, že RAGE produkty mohou skutečně vyvolávat komplexní imunologickou reakci zahrnující AGE receptory (receptor pokročilých glykačních konečných produktů) a aktivaci několika neúplně definovaných imunologických procesů. Bylo dokumentováno, že diabetes s průkazem mikroangiopatie a makroangiopatie vykazuje také průkaz oxidačního stresu, jehož mechanismus nebyl objasněn.
In vitro tvorba AGE může být studována v laboratoři inkubováním redukujících cukrů, jako je ribóza nebo glukóza, s hovězím sérovým albuminem. Tvorba AGE může být detegována zvýšením fluorescence nebo zvýšením zkřížené reaktivity s anti-AGA protilátkami. Zdá se, že zvýšení fluorescence předchází tvorbě AGA specifických antigenových epitopů. Toto zvýšení fluorescence se používá jako monitor zvýšené tvorby AGE in vitro (Brownlee M. a spol.: Science 1986, 232, 1629 až 1632). Vedle zvýšení fluorescence je jedním z nejdůležitějších znaků in vitro tvorby AGE tvorba antigenních epitopů, které jsou specifické pro AGE a ne pro přírodní proteiny. Je tedy možný vznik protilátek proti pokročilým glykačním konečným produktům jednoho proteinu a jejich použití je pro detegování tvorby AGE v jiných proteinech. To slouží jako důležitý analytický nástroj při výzkumu AGE.
Díky klinickému významu tvorby AGE bylo pro diagnostikování, předcházení nebo revertování tvorby AGE v těle použito mnoho přístupů. Tvorba AGE by mohla být inhibována zreagováním s produktem časné glykosylace, což vede k originální reakci mezi cílovým proteinem a glukózou. O inhibici se předpokládá, že k ní dochází reakcí mezi inhibitorem a časným glykosylačním produktem, což přerušuje následnou reakci glykosylovaného proteinu s dalším proteinovým materiálem za vzniku zesíťovaného produktu posledního stupně. Sloučeniny, jako je aminoguanidin, působí tak, že tímto mechanismem inhibují tvorbu AGE.
Tvorba AGA na dlouhověkých proteinech souvisí také se zesíťováním těchto proteinů. Bylo ukázáno, že zesíťování proteinů odvozené od AGE je štěpeno takovými sloučeninami, jako je N—
- 1 CZ 291789 B6 fenacylthiazoliumbromid (PTB), který reaguje a štěpí kovalentní zesíťování proteinů odvozené od AGE (Vasan a spol.: Nátuře 1996, 382, 275 až 278; USA patent č. 5 853 703, datum patentu: 29. prosinec 1998). Očekává se, že mechanismus snižování obsahu AGE v tkáních probíhá relativně rychle, na rozdíl od aminoguanidinu, který působí pomalu jeho velmi přirozeným mecha5 nismem působení. Předložený spis se týká pyridiniových sloučenin, které štěpí předem vytvořený
AGE, podobně jako PTB, a v mnoha případech dokonce účinněji než PTB.
Podstata vynálezu
Hlavním předmětem předloženého vynálezu je získat novou skupinu pyridiniových sloučenin, které jsou užitečné pro ovládání diabetů a vaskulámích komplikací souvisejících s věkem a io zvláště léčení komplikací diabetů a dalších stavů souvisejících s věkem, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie a dermatologické stavy. Tento vynález zahrnuje také způsob reverse zbarvení zubů pocházejícího od neenzymatického hnědnutí v ústní dutině, který vyžaduje podávání množství účinného pro změnění dříve vytvořeného glykosylačního zesíťování atd.
Jiným předmětem předloženého vynálezu je získání pyridiniových sloučenin, které mají aktivitu spočívající ve štěpení AGE.
Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je získat způsob výroby pyridiniových sloučenin, které mají aktivitu spočívající ve štěpení AGE.
Ještě dalším předmětem vynálezu je získání farmaceutických prostředků s novou skupinou pyri2C diniových sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, vehikuly, ředidly a dalšími médii normálně používanými při výrobě takových prostředků.
Ještě jiným předmětem vynálezu je získat způsob léčení diabetického pacienta podáváním sloučenin podle vynálezu, buď samostatně nebo v kombinaci s léčivy pro antidiabetickou terapii nebo 25 jejich farmaceuticky přijatelných soli v požadovaných dávkách ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem, rozpouštědlem, vehikuly, nosiči nebo jinými médii, podle vhodnosti pro daný účel.
V následující části je předložený vynález pospán podrobně.
Předložený vynález se týká nové skupiny činidel, která štěpí AGA, obecného vzorce I
(i).
v němž
Ri znamená skupinu -R4-R5 nebo -N(R7)N(R7)Rc>,
R4 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R7)R6O-, -N(R7)R6N(R7)-,
ORíO a -ORéNCR?)-, kde R^ znamená alkyl,
-2CZ 291789 B6
Rs znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -COR7, SO2R7, -C(S)NHR7, -C(NH)NHR7, -COR10, -C(O)NHR7 a
R7
I
-N(R7)N=C ,
I
R1O kde R7 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu nebo arylu včetně heteroarylu,
R2 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávají z atomu fluoru, chloru, bromu a jodu, skupiny OR7 a NO2, alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(0)NR7Rto, C(O)OR7, NR7R10, N=C(R7)(Rio), SR7, SO2NH2, SO2alkyl a SO2aryl a m znamená číslo 0, 1 nebo 2,
R3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny R7, OR7, N(R7)(Ri0), N=C(R7)(R10), N(R7)N(R7)(R1o), N(R7)N=C(R7)(R1o) a CH(R7)C(O)R8, kde
Rg znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny R7, OR7 a NR7R]0,
R9 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(0)Rio, -S02Rio, -C(S)NHRj9, -C(NH)NH(Ri0) a -C(O)NHR10,
R10 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu nebo arylu včetně heteroarylu a v každém případě může být odlišná od substituentu R7,
X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, oxalátového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, maleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, BF4‘ a PF6‘, s tím, že
i) jestliže na stejném atomu uhlíku nebo dusíku jsou přítomny dvě alkylové skupiny, jsou popřípadě spolu spojeny za vzniku cyklické struktury, a ii) jestliže je přítomen atom dusíku heteroarylového kruhu skupiny R10 je tento atom dusíku popřípadě kvartemizován sloučeninou, jako je sloučenina obecného vzorce X-CH2C(O)-R3.
Pojem „alkyl“ jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu napojenou jednoduchými vazbami atom uhlíku - atom uhlíku a s 1 až 8 atomy uhlíku spolu spojenými. Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, větvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená. Substituenty mohou být vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, dusíku, síry a kyslíku a arylové skupiny. S výhodou nejsou přítomny více než tři substituenty.
Pojem „aryl“, jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou aromatickou skupinu s alespoň jedním kruhem, který má konjugovaný pí-elektronový systém, obsahující až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Mezi aryly patří karbocyklická arylová, heterocyklická arylová a biarylová skupina, přičemž všechny mohou být popřípadě substituovány. Substituenty jsou vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu, jodu, dusíku, síry a kyslíku a uhlovodíku s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem.
Nové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které mají v poloze 3 skupinu -CORi a v nichž m znamená číslo 0, jsou uvedeny v tabulce 1A. Nové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které mají v poloze 4 skupinu -CORi a v nichž m znamená číslo 0, jsou uvedeny v tabulce IB. Následující navržené sloučeniny jsou příkladem reprezentativních sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a v žádném případě neznamenají omezení tohoto vynálezu.
-3CZ 291789 B6
N,N'-Bis[3-karbonyl-l-(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 1),
N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 2),
N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 3), l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 4), l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 5),
N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 6), l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 7),
1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 8), l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 9), l-(2-fenyl-2-oxoethyl}-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 10), l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 11), l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbroniid (sloučenina 12), l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 13), l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbroniid (sloučenina 14), l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 15), l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy))ethyloxykarbonylpyridiniumbromid (sloučenina 16), l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyIoxy)ethoxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 17), a l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 18).
-4CZ 291789 B6
Tabulka 1A
Reprezentativní pyridiniové deriváty (m znamená číslo 0 a -CORi je v poloze 3)
| sloučenina | -Ri | -r2 | -Rs | X |
| 1 | struktura vzorce a | fenyl | Br | |
| 2 | struktura vzorce b | OEt | Br | |
| 3 | struktura vzorce c | 2,4-dichlorfenyl | Br | |
| 4 | NHNH-(2-pyridyl) | OEt | Br I | |
| 5 | NHNHSO2CH3 | 2-thienyl | Br | |
| 6 | struktura vzorce d | 2-thienyl | Br | |
| 7 | NHCH2CH2OCOPh | OEt | Br | |
| 8 | NHCH2CH2OCOPh | 2,4-dichlorfenyl | Br | |
| 9 | NHNH-(2-pyridyl) | 2-thienyl | Br | |
| 10 | NHNH-(2-pyridyl) | fenyl | Br | |
| 11 | nhnh2 | fenyl | Br | |
| 12 | nhnhso2ch3 | fenyl | Br | |
| 13 | nhnhso2ch3 | OEt | Br | |
| 14 | NHNH-SO2fenyl | fenyl | Br | |
| 15 | NHNH-SO2fenyl | 2—Cl | fenyl | Br |
| 16 | OCH2CH2OCOCH3 | fenyl | Br | |
| 17 | OCH2CH2OCOPh | - | OEt | Br |
(d)
-5CZ 291789 B6
Tabulka 1B
Reprezentativní pyridiniové deriváty (m znamená číslo 0 a -CORi je v poloze 4)
| sloučenina | -R, | 1 -R: | -r3 | 1 x |
| 18 | NHCH2CH2OCOPh | - | 2-thienyl | | Br |
Podle provedení předloženého vynálezu se předložené sloučeniny používají pro léčení diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stárnutím, mezi které patří onemocnění ledvin, nervové poškození, ateroskleróza, retinopatie, dermatologické stavy a zbarvení zubů vyskytující se díky vyšším hladinám dříve vytvořených AGE. Zvýšené hladiny dříve vytvořených AGE se mohou podrobit regulaci rozštěpením AGE produktů použitím sloučenin uvedených v tomto vynálezu.
Tento vynález poskytuje také způsob výroby nových pyridiniových sloučenin.
Uvedený způsob výroby sloučeniny 1 zahrnuje přidání roztoku fenacylbromidu v isopropanolu k N,N'-bis-(nikotinyl)hydrazinu rozpuštěnému v methanolu, vaření šest hodin pod zpětným chladičem, ochlazení, zfiltrování vysrážené pevné látky, promytí pevné látky horkým ethylacetátem a konečně vyčištění pevné látky 20 ml methanolu s ethylacetátem (3:1). Získá se tak žádaná sloučenina.
Podobně se vyrábějí další nové sloučeniny obecného vzorce I z příslušně substituovaných pyridinových derivátů s následující kvartemizací příslušným reakčním činidlem vařením pod zpětným chladičem v alkoholických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, propanol atd., a vysokovroucích rozpouštědlech, jako je toluen nebo xylen atd., po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny.
In vitro tvorba AGE, studovaná v laboratoři inkubováním redukujícího cukru ribózy proteinem, hovězím sérovým albuminem, vedla ke zhnědnutí roztoku a zvýšení fluorescence. Pro sledování zvýšené tvorby AGE byla jako kriterium použita fluorescence.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Aktivita štěpení AGE byla potvrzena níže uvedeným postupem testování.
Materiály:
hovězí sérový albumin (frakce V) (BSA), ribóza pro analýzu, fosforečnanový pufr (PBS).
Zařízení:
čtečka mikrodesek ELISA - Spectramax Plus (Molecular Devices, USA), systém promývání mikrodesek (Bio-Tec Instruments, USA), pH-meter.
Metody pokusu:
160 mg/ml proteinu, hovězí sérový albumin, BSA, a 1,6M glukóza byly rozpuštěny ve fosforečnanovém pufru, PBS. Jako ochranné činidlo byl přidán azid sodný v 0,02% (hmotn.) koncentraci. Tento roztok se asepticky zfiltruje 0,22μΜ filtrem a nechá se stárnout 16 týdnů při 37 °C. Po 16 týdnech byl roztok dialyzován proti PBS, rozdělen na podíly a skladován při -20 °C.
Pro stanovení aktivity štěpení AGE se 10 pg/ml a 100 pg/ml šestnáctitýdenního AGA-BSA inkubuje s různými koncentracemi testovaných sloučenin 24 hodin při 37 °C a ELISA testem se stanoví aktivita štěpení AGE testovaných sloučenin.
Test ELISA se provádí následujícím způsobem:
-6CZ 291789 B6
1. Různé koncentrace šestnáctitýdenního AGA-BSA se potáhnou na mikrotitrovací desku jako standard. Každá koncentrace se potáhne v trojím provedení.
2. Testované vzorky se potáhnou na mikrotitrovací desku v koncentraci 5 ng až 20 ng na jamku v trojím provedení.
3. Deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.
4. Po inkubaci se deska promyje PBST (PBS s 0,05 % hmotn. Tweenu 20).
5. Provede se blokování 5% (hmot.) sbíraným mlékem v PBS při 37 °C po dobu jedné hodiny.
6. Deska se promyje PBST.
7. Přidá se primární protilátka proti AGE-BSA a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.
8 Deska se promyje PBST.
9. Přidá se konjugát sekundární protilátka protikráličí HRPO (křenová peroxidasa) a deska se inkubuje jednu hodinu při 37 °C.
10. Deska se promyje PBST.
11. Provede se vybarvení OPD (dihydrochloridem orthofenylendiaminu) a peroxidem vodíku.
12. Po 15 minutách inkubace při 37 °C se čtečkou mikrodesek ELISA změří OD (optická hustota) při 450 nm až 620 nm.
Aktivita štěpení sloučenin byla stanovena podle následujícího vzorce:
% aktivity štěpení = [(OD45o-62o kontroly - OD450_62o testu):(OD450-6?o kontroly)]. 100, kde
OD45(i_62o kontroly je absorbance 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace při 37 °C bez testované sloučeniny, a
OD45c*_62o testu je absorbance 20 ng AGE-BSA po 24 hodinách inkubace při 37 °C s testovanou sloučeninou.
Použitím specifických příkladů se vypočte % aktivity štěpení AGE a zaznamená se v tabulce 2.
Tabulka 2
| vzorek | koncentrace | % štěpení |
| PTB | lOmM | 27 |
| 20nM | 47 | |
| sloučenina 1 | 5nM | 13 |
| sloučenina 4 | lOnm | 30 |
| sloučenina 6 | 5nM | 53 |
| sloučenina 7 | 20nM | 36 |
| sloučenina 16 | lOnM | 16 |
| sloučenina 17 | lOnM | 19 |
Sloučenina 6 má tedy významnou aktivitu spočívající ve štěpení AGE, tj. má relativně mnohem lepší aktivitu při srovnání s PTB.
Následující příklady uvádějí způsoby výroby specifických nových sloučenin podle vynálezu, jak jsou tyto sloučeniny uvedeny v tabulce 1. Následující navržené sloučeniny jsou pouze příklady a 30 v žádném případě neznamenají omezení tohoto vynálezu.
Příklad 2
Výroba N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu (sloučenina 1)
-7CZ 291789 B6
K vroucímu roztoku N,N'-bis-(nikotinyl)hydrazinu (1,21 g, 0,005 mol) v methanolu (20 ml) se přidá roztok fenacylbromidu (1,99 g, 0,01 mol) v isopropanolu (10 ml) a reakční směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu zahustí (na 10 ml) a zfiltruje. Získaný zbytek se promyje horkým ethylacetátem. Izolovaná pevná látka se pak rozpráškuje a překrysta5 luje se ze směsi methanolu s ethylacetátem (3:1, 20 ml). Získá se tak světležíutá pevná látka.
Výtěžek 60% hmotn. T.t. 260 až 262 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'1): 1696 a 1680. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, Ó): 11,65 (2 H, s), 9,56 (2 H, s), 9,21 až 9,16 (4 H, m), 8,49 až 8,45 (2H, m), 8,08 až 8,05 (4 H, d), 7,81 až 7,77 (2 H, m), 7,68 až 7,64 (4 H, m), 6,58 (4 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 479, 480.
io Podle shora uvedeného postupu se syntetizují následující sloučeniny zreagováním odpovídajících pyridinových derivátů s příslušnými reakčními činidly varem pod zpětným chladičem v methanolu, ethanolu, propanolu, toluenu nebo xylenu po dobu 6 až 48 hodin. Získají se tak žádané sloučeniny.
Příklad 3
N,N'-Bis[3-karbonyl-l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 2)
Výtěžek 47% hmotn. T.t. 180 až 189 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'1): 1744 a 1664. ’H NMR spektrum (DMSO-d6,400 MHz, δ): 11,65 (2 H, s), 9,62 (2 H, s), 9,28 až 9,26 (2 H, d), 9,17 až 9,15 (2 H, d), 8,47 až 8,44 (2 H, m), 5,77 (4 H, s), 4,26 (4 H, q), 1,27 (6 H, t). Hmotnostní 20 spektrum: m/z 415,416.
Příklad 4
N,N'-Bis[3-karbonyl-l-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 3)
Výtěžek 24% hmotn. T.t. 225 až 227 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’1): 1702 a 1666. *H 25 NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,69 (2 H, s), 9,58 (2 H, široký s), 9,20 až 9,18 (4 H,
m), 8,49 až 8,47 (2 H, m), 8,17 až 8,15 (2 H, d), 7,92 (2 H, široký s), 7,78 až 7,76 (2 H, d), 6,50 (4 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 615, 617, 618, 620.
Příklad 5 l-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 4)
Výtěžek 16 % hmotn. T.t. 210 až 212 °C. IČ spektrum (KBr, cm’1): 3140, 3005, 1732 a 1690. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 9,63 (1 H, s), 9,27 (2 H, d), 8,49 až 8,45 (1H, m), 8,13 až 8,07 (2 H, m), 7,32 až 7,30 (1H, m), 7,12 až 7,11 (1 H, m), 5,77 (2 H, s), 4,23 (2 H, q), 1,25 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 301, 302.
Příklad 6 l-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 5)
Výtěžek 30 % hmotn. T.t. 199 až 200 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1714 a 1673. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,38 (1 H, s), 9,97 (1 H, s), 9,51 (1 H, s), 9,16 (1 H, d), 9,06 až 40 9,04 (1 H, m), 8,43 až 8,39 (1H, m), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 7,43 až 7,41 (1 H, t), 6,45 (2 H, s),
3,08 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 340, 341, 342.
Příklad 7
N,N'-Bis[3-karbonyl-l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromid (sloučenina 6)
-8CZ 291789 B6
Výtěžek 33 % hmotn. T.t. 259 až 261 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3330, 1702, 1674, 1655 a 1626. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,59 (2 H, s), 9,50 (2 H, s), 9,15 až 9,08 (4 H, m), 8,40 až 8,36 (2 H, m), 8,17 až 8,14 (4 H, m), 7,33 (2 H, t), 6,42 (4 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 491, 492.
Příklad 8 l-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 7)
Výtěžek 85% hmotn. T.t. 132 až 134 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 3210, 3067, 1726, 1687 a 1656. ‘H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 9,46 (1 H, s), 9,37 (1 H, t), 9,11 (1 H, t), 8,97 (1 H, d), 8,33 až 8,29 (1 H, m), 7,95 až 7,93 (2 H, m), 7,63 až 7,59 (1 H, m), 7,49 až 7,45 (2 H, m), 5,65 (2 H, s), 4,39 (2 H, t), 4,19 (2 H, q), 3,70 až 3,69 (2 H, m), 1,20 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 357, 358, 359.
Příklad 9
1-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 8)
Výtěžek 75 % hmotn. T.t. 102 až 104 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1703, 1685 a 1675. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 9,41 až 9,37 (2 H, m), 9,03 až 8,98 (2 H, m), 8,34 až 8,30 (1 H, m), 8,04 (1 H, d), 7,91 až 7,89 (2 H, m), 7,82 (1 H, d), 7,68 až 7,65 (1 H, m), 7,58 až 7,55 (1 H, m), 7,43 (2 H, t), 6,35 (2 H, s), 4,36 (2 H, t), 3,68 až 3,64 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 457, 458, 459, 460, 461, 462.
Příklad 10 l-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyI)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 9)
Výtěžek 10% hmotn. T.t. 212 až 214 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'1): 1685 a 1649. 'H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,21 (1 H, široký s), 9,59 (1 H, s), 9,19 (2 H, d), 8,44 (1 H, t), 8,27 až 8,24 (2 H, m), 8,08 (1 H, široký s), 7,62 (1 H, široký s), 7,44 (1 H, t), 6,85 až 6,79 (2 H, m), 6,50 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 339, 340, 341.
Příklad 11 l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 10)
Výtěžek 4 % hmotn. T.t. 190 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’1): 1683, 1670 a 1648. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,14 (1 H, široký s), 9,53 (1 H, s), 9,18 až 9,13 (2 H, m), 8,45 až 8,42 (1 H, t), 8,08 až 8,06 (3 H, m), 7,80 (1 H, t), 7,67 (2 H, t), 7,62 až 7,55 (1 H, m), 6,83 až 6,76 (2 H, m), 6,54 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 333, 334, 335.
Příklad 12 l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 11)
Výtěžek 15 % hmotn. T.t. 215 až 216 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1695 a 1680. *HNMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 10,25 (1H, s), 9,65 (1 H, s), 9,35 až 9,32 (2 H, m), 8,90 až 8,88 (1 H, m), 8,50 až 8,46 (2 H, d), 8,21 až 8,17 (1 H, m), 8,05 až 8,07 (2 H, m), 6,50 (2 H, s), 4,42 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 256, 257.
-9CZ 291789 B6
Příklad 13 l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 12)
Výtěžek 35 % hmotn. T.t. 227 až 228 °C. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1710 a 1702. 'H NMR spektrum (DMSO-dfi, 400 MHz, δ): 11,30 (1 H, s), 9,88 (1 H, s), 9,41 (1 H, s), 9,06 až 9,05 (1 H, d), 8,98 až 8,96 (1 H, d), 8,34 až 8,31 (1 H, m), 7,97 (2 H, d), 7,72 až 7,69 (1 H, t), 7,59 až 7,56 (2 H, t), 6,44 (2 H, s), 2,99 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 334, 335.
Příklad 14 l-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 13)
Výtěžek 38 % hmotn. T.t. 75 až 76 °C. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1739 a 1697. 'H NMR spektrum (DMSO-dé, 400 MHz, δ): 11,39 (1 H, s), 9,96 (1 H, s), 9,56 (1 H, s), 9,23 (1 H, d), 9,06 (1 H,
d), 8,40 (1 H, t), 5,75 (2 H, s), 4,27 až 4,22 (2 H, q), 3,08 (3 H, s), 1,26 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 301, 302, 303.
Příklad 15 l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 14)
Výtěžek 28% hmotn. T.t. 187 až l88°C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm’1): 1700 a 1633. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,38 (1 H, s), 10,45 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,13 až 9,12 (1 H, d), 8,95 (1 H, d), 8,38 (1 H, t), 8,05 (2 H, d), 7,89 (2 H, d), 7,80 (1H, t), 7,66 (3 H, t), 7,57 (2 H, t), 6,50 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 396, 397, 398.
Příklad 16 l-(2-Fenyl-2-oxoethyl)-2-chlcr-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 15)
Výtěžek 23 % hmotn. T.t. 247 až 250 °C (rozkl.). IČ spektrum (KBr, cm'1): 1685 a 1679. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 11,12 (1 H, s), 9,49 (1 H, s), 9,07 až 9,03 (1 H, m), 8,44 (1 H, t), 8,07 (2 H, d), 7,80 (1 H, t), 7,67 (2 H, t), 7,18 (2 H, t), 6,87 (2 H, d), 6,77 (1 H, t), 6,50 (2 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 430, 431, 432.
Příklad 17 l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy))ethyloxykarbonylpyridiniumbromid (sloučenina 16)
Výtěžek 40 % hmotn. T.t. 152 až 153 °C. IČ spektrum (KBr, cm·'): 1737, 1691 a 1635. 'H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 9,63 (1 H, s), 9,24 (1 H, d), 9,12 (1 H, d), 8,43 (1 H, t), 8,07 (2 H, d), 7,80 (1 h, t), 7,67 (2 H, t), 6,59 (2 H, s), 4,62 až 4,60 (2 H, m), 4,39 až 4,37 (2 H, m), 2,03 (3 H, s). Hmotnostní spektrum: m/z 328, 329.
Příklad 18 l-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 17)
Výtěžek 35 % hmotn. T.t. 142 až 143 °C. IČ spektrum (KBr, cm-1): 1736, 1716 a 1636. 'HNMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 9,60 (1 H, s), 9,20 až 9,18 (1 H, d), 9,04 až 9,02 (1 H, d), 8,33 až 8,29 (1 H, m), 7,90 až 7,88 (2 H, d), 7,58 až 7,57 (1 H, m), 7,46 až 7,42 (2 H, m), 5,67 (2 H, s), 4,71 až 4,68 (2 H, m), 4,58 až 4,56 (2 H, m), 4,15 (2 H, q), 1,16 (3 H, t). Hmotnostní spektrum: m/z 358, 359, 360.
-10CZ 291789 B6
Příklad 19 l-(2-Thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid (sloučenina 18)
T.t. 210 až 211 °C. IČ spektrum (KBr, cm1): 1723, 1680 a 1668. 'HNMR spektrum (DMSO-dó, 400 MHz, δ): 9,52 (1 H, t), 9,14 (2 H, d), 8,50 (2 H, d), 8,25 až 8,21 (2 H, m), 8,01 až 7,99 (2 H,
d), 7,67 (1 H, t), 7,55 až 7,51 (2 H, m), 7,42 až 7,40 (1 H, m), 6,42 (1 H. s), 4,47 až 4,45 (2 H, t), 3,77 až 3,73 (2 H, m). Hmotnostní spektrum: m/z 395, 396.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky se mohou vyrábět s farmaceuticky účinným množstvím sloučenin obecného vzorce I, jednotlivě nebo v kombinaci. Následující navržené farmaceutické prostředky jsou uvedeny jako příklady a v žádném případě neomezují formy, v nichž se mohou používat.
Orální přípravky
Orální přípravky mohou být podávány jako pevné dávkové formy, například pelety, prášky, sáčky nebo diskrétní jednotky, jako jsou tablety nebo tobolky, a podobně. Mezi další orálně podávané farmaceutické přípravky patří jednofázové a dvoufázové kapalné dávkové formy buď pro okamžité použití nebo ve formách vhodných pro rekonstituování, jako jsou směsi, sirupy, suspenze nebo emulze. Přípravky mohou dále obsahovat ředidla, dispergační činidla, pufry, stabilizační činidla, rozpouštěcí činidla, povrchově aktivní činidla, ochranná činidla, chelatační činidla a/nebo jiné farmaceutické přísady, jak se používají. Může se použít vodné nebo nevodné ředidlo nebo jejich kombinace. Jestliže je to žádoucí, prostředky mohou obsahovat sladidlo, ochucovací činidlo nebo podobné látky. V případě suspenze nebo emulze může být dále přítomno vhodné zahušťující činidlo, suspendační činidlo nebo emulgační činidlo. Tyto sloučeniny se mohou podávat také jako takové v jejich čisté formě rieasociované s jinými přísadami, například jako tobolky nebo sáčky. Mohou se podávat také spolu s ředidlem. Farmaceutické přípravky mohou mít pomalé, zpožděné nebo regulované uvolňování účinných složek, což se dosáhne matricí nebo difuzním regulačním systémem.
Jestliže předložený vynález nebo jeho soli nebo vhodné komplexy jsou přítomny jako diskrétní jednotková dávková forma, jako je tableta, může dále obsahovat lékařsky inertní ředidla, jako jsou ta, která se používají v oblasti techniky. Používat se mohou také ředidla, jako je škrob, laktosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, talek, stearát hořečnatý, polymemí látky, jako je methylcelulóza, mastné kyseliny a jejich deriváty, sodná sůl glykolátu škrobu atd.
Příklad 20
Výroba orální dávkové formy
Typická tableta má následující složení:
| účinná složka obecného vzorce I | jak shora uvedeno |
| laktosa | 135 mg |
| škrob | 76 mg |
| polyvinylpyrrolidon (K.-30) | 2 mg |
| talek | 1,5 mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 mg |
Parenterální přípravky
Pro parenterální podávání jsou sloučeniny nebo jejich soli nebo jejich vhodné komplexy přítomny ve sterilním ředidle, které může znamenat vodné nebo nevodné ředidlo nebo jejich kombinaci. Příklady ředidel jsou voda, ethyloleát, oleje a deriváty polyolů, glykolů a jejich deriváty. Mohou obsahovat přísady obvyklé pro injektovatelné přípravky, jako jsou stabilizátory, solubili
-11CZ 291789 B6 zátory, činidla upravující pH, pufry, antioxidační činidla, korozpouštědla, komplexující činidla, činidla upravující tonicitu atd.
Některými vhodnými přísadami jsou například vínanové, citrátové nebo podobné pufry, alkohol, chlorid sodný, dextrosa a polymery s vysokou molekulovou hmotností. Jinou alternativou je rekonstituce sterilního prášku. Sloučeniny se mohou podávat ve formě injekce pro více než jedno podávání denně, jako intravenózní infuze/kapačka nebo jako vhodný depotní přípravek.
Příklad 21
Přípravek vhodný pro parenterální podávání
Přípravek vhodný pro parenterální podávání má následující složení:
| účinná složka obecného vzorce I | jak shora uvedeno |
| polyethylenglykol (400) | 0,75 ml |
| disiřičitan sodný | 0,01 % hmotn. |
| isotonický roztok/WFI | qs· |
| Další přípravky |
Pro dermatologickou aplikaci a pro odbarvování zubů jsou doporučenými přípravky lotiony, ústní voda a zubní pasta obsahující příslušné množství sloučenin obecného vzorce I.
Shora uvedené příklady jsou zde uvedeny jenom jako ilustrace a v žádném případě jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Claims (5)
1. Pyridiniová sloučenina obecného vzorce I (I), v němž
R] znamená skupinu -R4-R5 nebo -N(R7)N(R7)R9,
R2 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupiny OR7, NO2, alkylu, arylu včetně heteroarylu, formylu, acylu, skupiny C(O)NR7R|0, C(O)OR7, NR7Rio, N=C(R7)(Rio), SR7, SO2NH2, SO2alkylu a SO2arylu a m znamená číslo 0, 1 nebo 2,
-12CZ 291789 B6
R3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupinv -O-alkyl, -O-aryl, R7, N(R7)(R10), N=C(R7)(Rio), N(R7)N(R7)(R,o), N(R7)N=C(R7)(R,o) a CH(R7)C(O)Rg, kde
R4 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny -N(R7)R6O-, -N(R7)RéN(R7)-, ORéO a-OR«N(R7),
R5 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny -COR7, SO2R7, -C(S)NHR7, -C(NH)NHR7, -COR10, -C(O)NHR7 a
R7
I
-N(R7)N=C ,
I
R10
R$ znamená alkylovou skupinu obsahující lineární, větvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodík se 2 až 8 atomy uhlíku,
R7 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu nebo arylu včetně heteroarylu,
Rg znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny R7, OR7 aNR7Rio,
R9 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, arylu včetně heteroarylu, skupiny C(0)Rto, -SO2Ri0, -C(S)NHR10, skupiny -C(NH)NH(R10) a -C(O)NHR10,
R10 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z tomu vodíku, alkylu nebo arylu včetně heteroarylu, a v každém případě může být odlišná od substituentu R7, přičemž
a) alkylová skupina ve skupinách R2, R4, R5, R7, R9 a R)0, jestliže jsou přítomny, znamená popřípadě substituovanou lineární, větvenou nebo cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž až maximálně tři substituenty jsou nezávisle vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu a jodu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny obsahující až dva konjugované kruhové systémy s 10 atomy uhlíku nebo napojené kruhové systémy s 10 atomy uhlíku včetně heteroarylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, hydroxykarbonylové skupiny, sulfonové skupiny, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, arylaminokarbonylové skupiny s arylem s 10 atomy uhlíku, arylaminové skupiny s 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny s 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupiny s 10 atomy uhlíku a heteroarylové skupiny obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané z atomu dusíku, síry a kyslíku,
b) arylová skupina ve skupinách R2, R4, R5, R7, R9 a Rl0, jestliže jsou přítomny, znamená popřípadě substituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh s jedním až třemi heteroatomy nezávisle vybranými z atomu dusíku, síry a kyslíku, aromatický nebo heteroaromatický kruh, který obsahuje až dva konjugované, až s 10 atomy uhlíku, nebo kondenzované, až s 10 atomy uhlíku, kruhové systémy, přičemž až maximálně tři substituenty jsou nezávisle vybrány z atomu fluoru, chloru, bromu a jodu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny s až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylové skupiny, hydroxykarbonylové skupiny, sulfonové skupiny, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, arylaminokarbonylové skupiny s arylem s až 10 atomy uhlíku, arylaminové skupiny s až 10 atomy uhlíku aryloxyskupiny s až 10 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupiny saž 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a heterocykloalkylové skupiny obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu dusíku, síry a kyslíku,
-13CZ 291789 B6
X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z halogenidového iontu, acetátového iontu, chloristanového iontu, sulfonátového iontu, oxalátového iontu, citrátového iontu, tosylátového iontu, maleinátového iontu, mesylátového iontu, uhličitanového iontu, siřičitanového iontu, hydrogenfosforitého iontu, fosfonátového iontu, fosforečnanového iontu, BF4‘ a PF6‘, s tím, že atom dusíku heteroarylového kruhu Rio, jestliže je přítomen, je popřípadě kvartemizován skupinou X-CH2C(O)-R3, kde X a R3 znamenají jak shora uvedeno, a její farmakologicky přijatelné soli.
2. Pyridiniová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž skupina -C(O)R] je v poloze 3 nebo 4.
3. Pyridiniová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v nichž polohou pro skupinu -C(O)R] je poloha 3.
4. Pyridiniová sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, v nichž m znamená číslo 0 nebo 1.
5. Pyridiniová sloučenina podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, v němž m znamená číslo 0.
6. Pyridiniová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v němž X znamená halogenidový ion.
7. Pyridiniová sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
a) N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
b) l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
c) l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
d) N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
e) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
f) l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
g) N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-(2,4-dich!orfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
h) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
i) l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
j) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
k) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
-14CZ 291789 B6
l) l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
m) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
n) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy))ethyloxykarbonylpyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a
o) 1 -(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
8. Způsob výroby pyridiniových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce 1, vyznačující se t í m , že se:
a) připraví roztok substituované pyridiniové sloučeniny obecného vzorce II (Rz)m v němž Rb R2 a m znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, v rozpouštědlech vybraných ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, propanolu, toluenu a xylenu,
b) připraví se roztok acylové sloučeniny obecného vzorce III
X-CH2C(O)-R3 (III), v němž X a R3 znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, v rozpouštědlech vybraných ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, propanolu, toluenu a xylenu,
c) k roztoku připravenému ve stupni a) se přidá roztok připravený ve stupni b),
d) reakční směs získaná ve stupni c) se vaří pod zpětným chladičem 6 až 48 hodin,
e) po ukončení reakčního stupně d) se rozpouštědlo za tlaku 0,133 až 6,67 kPa odpaří, a
f) materiál získaný ve stupni e) se vyčistí.
9. Použití pyridiniové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva diabetických komplikací a onemocnění souvisejících se stárnutím, mezi něž patří onemocnění ledvin, nervová poškození, retinopatie, ateroskleróza, mikroangiopatie, endoteliální dysfunkce, dermatologické stavy, zabarvení zubů a další orgánové dysfunkce.
10. Použití podle nároku 9, v němž je uvedená pyridiniová sloučenina vybrána ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
a) N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-3-pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
b) l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(2-pyridyl)hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
c) l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
d) N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-fenyl-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
-15CZ 291789 B6
e) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(hydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
f) l-(2-thÍen-2'-yl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
g) N,N'-bis[3-karbonyl-l-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)pyridinium]hydrazin-dibromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
h) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
i) l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(methansulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
j) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
k) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-2-chlor-3-(fenylsulfonylhydrazinokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
l) 1 -(2-thien-2'-yl-2-oxoethyl)-4-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
m) 1-(2-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethylaminokarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,
n) l-(2-fenyl-2-oxoethyl)-3-(2-(acetoxy))ethyloxykarbonylpyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a
o) l-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(2-(benzoyloxy)ethyloxykarbonyl)pyridiniumbromidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
11., Farmaceutický prostředek pro léčení diabetických komplikací a onemocnění souvisejících se stárnutím, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky efektivní množství jedné nebo více pyridiniových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo přijatelných solí ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem, rozpouštědlem nebo vehikulem.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě orálního přípravku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vybrán z jedné nebo více těchto sloučenin: škrobu, laktosy, polyvinylpyrrolidonu (K-30), talku a stearátu hořečnatého.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě parenterálního přípravku.
15. Způsob výroby parenterálního přípravku podle nároku 14, vyznačující se tím, že se účinná složka obecného vzorce I podle nároku 1 rozpustí v polyethylenglykolu 400 a takto získaný roztok se zředí isotonickým roztokem nebo vodou na žádanou koncentraci.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě lotionů, ústní vody a zubní pasty.
17. Použití pyridiniové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 buď samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivy pro antidiabetické léčení pro výrobu léčiva užitečného pro léčení diabetického pacienta zničením předem vytvořeného AGE.
-16CZ 291789 B6
18. Použití pyridiniové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 buď samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo vehikulem pro výrobu léčiva pro předcházení nebo léčení onemocnění způsobených diabetem a komplikací souvisejících se stárnutím.
5 19. Použití podle nároku 18 pro výrobu léčiva, které je užitečné pro předcházení nebo léčení nefrologické poruchy, neurologické poruchy, aterosklerózy, retinální poruchy, dermatologické dysfunkce, ne-enzymatického zhnědnutí ústní dutiny, endoteliální nebo jiné orgánové dysfunkce a růstové poruchy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN828CA1999 | 1999-10-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011033A3 CZ20011033A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ291789B6 true CZ291789B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=11084928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011033A CZ291789B6 (cs) | 1999-10-06 | 1999-10-15 | Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6462057B1 (cs) |
| EP (1) | EP1222171B1 (cs) |
| JP (1) | JP4068843B2 (cs) |
| CN (1) | CN100355731C (cs) |
| AT (1) | ATE260256T1 (cs) |
| AU (1) | AU769940B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI9913746F8 (cs) |
| CA (1) | CA2344144C (cs) |
| CZ (1) | CZ291789B6 (cs) |
| DE (1) | DE69915143T2 (cs) |
| DK (1) | DK1222171T3 (cs) |
| ES (1) | ES2216644T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044335B (cs) |
| HU (1) | HU227523B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003495A (cs) |
| PL (1) | PL211112B1 (cs) |
| PT (1) | PT1222171E (cs) |
| RU (1) | RU2215000C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001025208A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ291789B6 (cs) * | 1999-10-06 | 2003-05-14 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití |
| US20020103228A1 (en) * | 1999-10-06 | 2002-08-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Composition and method for use of pyridinium derivatives in cosmetic and therapeutic applications |
| EP1355645A4 (en) * | 2000-12-29 | 2005-02-23 | Alteon Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER IIIC INDICATIONS |
| CZ303214B6 (cs) * | 2001-03-21 | 2012-05-30 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití |
| DK1243581T3 (da) * | 2001-03-21 | 2005-10-31 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pyridiniumforbindelser til behandling af AGE-relaterede sygdomme |
| PL365441A1 (en) | 2001-04-05 | 2005-01-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications |
| CA2463624A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | National Research Council Of Canada | Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications |
| JP2003137783A (ja) * | 2001-10-19 | 2003-05-14 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | 美容及び治療用途におけるピリジニウム誘導体の使用のための組成物及び方法 |
| MXPA06011820A (es) * | 2004-04-16 | 2006-12-15 | Santarus Inc | Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico. |
| WO2006002983A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-01-12 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| CA2595519C (en) * | 2005-01-26 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Methods of using as analgesics 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds |
| GB2444593B (en) | 2006-10-05 | 2010-06-09 | Santarus Inc | Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| JP2011510067A (ja) | 2008-01-25 | 2011-03-31 | トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 組合せ医薬品 |
| US20120058105A1 (en) | 2008-06-27 | 2012-03-08 | Martin Kean Chong Ng | Method of treatment of vascular complications |
| CN102459175A (zh) | 2009-05-07 | 2012-05-16 | 托蓝特医药公司 | 用于治疗糖尿病的哌啶衍生物 |
| EP3280711A1 (en) | 2015-04-08 | 2018-02-14 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Novel pyridinium compounds |
| EA037041B1 (ru) * | 2015-04-08 | 2021-01-29 | Торрент Фармасьютикалз Лимитед | Пероральные фармацевтические составы для лечения связанных с диабетом макрососудистых и микрососудистых осложнений |
| JP2025519119A (ja) | 2022-05-25 | 2025-06-24 | イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｅｋ阻害剤及びその使用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH335521A (de) * | 1955-06-02 | 1959-01-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Salze |
| US4758583A (en) | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| US5137916A (en) | 1985-11-14 | 1992-08-11 | The Rockefeller University | Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use |
| US5272176A (en) | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use |
| JPH0253759A (ja) * | 1988-08-18 | 1990-02-22 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 新規な４級アンモニウム化合物 |
| JPH05216151A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-08-27 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| BR9607598B1 (pt) * | 1995-01-18 | 2009-05-05 | composição farmacêutica, composição tópica, composição ocular e composto. | |
| US5656261A (en) | 1995-01-18 | 1997-08-12 | The Picower Institute For Medical Research | Preventing and reversing advanced glycosylation endproducts |
| WO1998044925A1 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
| CZ291789B6 (cs) * | 1999-10-06 | 2003-05-14 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití |
-
1999
- 1999-10-15 CZ CZ20011033A patent/CZ291789B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 DK DK99973986T patent/DK1222171T3/da active
- 1999-10-15 HK HK02105889.1A patent/HK1044335B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 ES ES99973986T patent/ES2216644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 JP JP2001528154A patent/JP4068843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 DE DE69915143T patent/DE69915143T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 EP EP99973986A patent/EP1222171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 RU RU2001107007/04A patent/RU2215000C2/ru active
- 1999-10-15 CA CA002344144A patent/CA2344144C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 AU AU59942/99A patent/AU769940B2/en not_active Ceased
- 1999-10-15 WO PCT/IB1999/001683 patent/WO2001025208A1/en not_active Ceased
- 1999-10-15 HU HU0104116A patent/HU227523B1/hu unknown
- 1999-10-15 PL PL348327A patent/PL211112B1/pl unknown
- 1999-10-15 MX MXPA02003495A patent/MXPA02003495A/es active IP Right Grant
- 1999-10-15 PT PT99973986T patent/PT1222171E/pt unknown
- 1999-10-15 BR BRC19913746A patent/BRPI9913746F8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 CN CNB998110388A patent/CN100355731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 AT AT99973986T patent/ATE260256T1/de active
-
2000
- 2000-06-21 US US09/598,410 patent/US6462057B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-09 US US10/214,704 patent/US6624178B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291789B6 (cs) | Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití | |
| CZ20032013A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny pro léčení vaskulárních diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stářím | |
| CZ20014034A3 (cs) | Kosmetický prostředek, způsob a prostředek a vychytávání volných radikálů z těla buněk | |
| CZ20011808A3 (cs) | Sloučenina pyridiniové řady, způsob její výroby a jejího použití, farmaceutický přípravek ji obsahující a jeho použití | |
| RU2648242C2 (ru) | Производное имидазопиридина, используемое для лечения сахарного диабета | |
| EP1371646B1 (en) | Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same | |
| US6608094B2 (en) | Compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof | |
| JPH08175993A (ja) | 抗酸化剤 | |
| CA2341949C (en) | Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses | |
| US20010018524A1 (en) | Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses thereof | |
| AU766824B2 (en) | Novel compounds for the management of aging-related and diabetic vascular complications, process for their preparation and therapeutic uses | |
| TW202140442A (zh) | Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法 | |
| JPH08175995A (ja) | 糖化蛋白変成物質生成阻害剤 | |
| CZ20011032A3 (cs) | Pyridinová sloučenina, způsob její výroby, její pouľití, farmaceutický prostředek ji obsahující, způsob jeho výroby a jeho pouľití | |
| HUP0101304A2 (hu) | Új piridinium vegyületek öregedéssel kapcsolatos és diabetikus vascularis szövődmények kezelésére, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JPH03261772A (ja) | チアゾリジン系化合物およびこれを含有するグリケーション阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141015 |