KR20170134661A - 새로운 피리디늄 화합물 - Google Patents

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KR20170134661A
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Abstract

본 발명은 새로운 피리디늄 화합물, 이의 이성질체, 입체이성질체, 회전장애 이성질체, 형태이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 새로운 화합물의 제조 방법 및 상기한 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 의약제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

새로운 피리디늄 화합물
본 발명은 새로운 피리디늄 화합물, 이의 이성질체, 입체이성질체, 회전장애 이성질체, 형태이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 새로운 화합물의 제조 방법 및 이 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 의약제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
최종당화산물 (Advanced glycation end product, AGE)은 글루코스와 같은 환원당과 단백질 간의 복잡한 연쇄 반응을 통해 만들어지며, 이를 통해 몇가지 병리학적 현상들을 촉발하는 다량체 착물들이 생성된다 (Pathak et al; Eur J Med Res (2008) 13: 388-398).
최종당화산물 (AGE)은 당뇨병, 죽상동맥경화증, 알츠하이머 및 류마티스 관절염의 합병증과 같은 다양한 허약성 질환의 발병 뿐만 아니라 정상적인 노화 과정에도 연루되어 있다. 혈중 글루코스 농도가 정상 보다 현저하게 높은 당뇨병의 경우, 헤모글로빈 및 콜라겐과 같은 몇몇 단백질이 글루코스와 반응하여 AGE를 형성하게 되고, 이는 신장병증, 신경병증, 미세혈관병증, 내피 기능부전 (endothelial dysfunction) 및 그외 장기 기능부전과 같은, 당뇨병성 합병증의 원인이 된다. 또한, 염기성 섬유모세포 성장인자와 같은 수종의 성장인자의 활성에도 영향을 미친다. AGE 생성물은, 조직내 정상적인 단백질과는 다르게, 턴오버 속도와 보충되는 속도가 더 느리다. AGE 생성물은, 실제 RAGE (최종당화산물에 대한 수용체) 및 몇몇 완전하게 규명되지 않은 면역학적 과정의 활성화가 참여하는, 복잡한 면역 반응을 일으킬 수 있는 것으로 보고되어 있다. 미세혈관병증 및 대혈관병증 (macroangiopathy) 증상을 동반한 당뇨병 역시 산화 스트레스의 증거인 것으로 입증되어 있지만, 기전은 해명되지 않았다 (Stehouwer et al; Cardiovascular Research 1997; 34:55-68 and Smit et al.; Current Medicinal Chemistry 2004; 11:2767-84). AGE 생성의 임상적인 중대성으로 인해, AGE의 축적에 개입하는 것에 기반한 몇가지 성공적인 치료학적인 접근 방식들이 시도되었다. 이런 방식들 중 한가지는 치료학적 물질을 투여함으로써 전구체로부터 AGE의 형성을 저해하는 것이다. 조직내 AGE 농도를 제어하기 위한 또 다른 방식의 경우, 특히 AGE 가교 결합물 (cross-link)이 준임상 또는 임상적인 병리학적 측면에 원인일 수 있는 수준으로 이미 축적된 조직에서 AGE 가교 결합물을 복구 또는 파괴할 수 있는 치료학적 물질을 투여한다.
EP1243581, EP1222171 및 EP1373263은 당뇨병성 합병증 및 노화 관련 장애에 대한 조처로서 AGE 저해제 또는 AGE 파괴제로서의 피리디늄 유도체를 개시하고 있다.
Joline 등은 당뇨병성 신장 질환을 치료하기 위한 AGE 저해제로서 피리독사민 타입의 화합물들을 개시하였으며, 이들 피리독사민 화합물을 당뇨병 치료용으로 사용할 경우 안전성 프로파일에 대한 조사가 필요하다고 평가하였다 (J Am Soc Nephrol 2012; 3: 6-8).
선행 기술들은 AGE 저해 및 AGE 파괴 등의 2가지 활성을 가진 다양한 AGE 저해제 및 화합물들을 제시하고 있지만, AGE 특이적인 분자 어떤 것도 아직까지 발전된 임상 단계로까지 도달하지 못하였다. AGE 생성 및 축적으로 인해 야기되는 다양한 병태들을 치료 및 통제하는데 안전하고 효과적인 새로운 치료학적 분자가 요구되고 있다.
본 발명은 바람직한 안전성 프로파일을 가지며 개선된 효능이 입증된 AGE 저해제 및 AGE 파괴제로서의 새로운 피리디늄 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 신규 화합물 및 이의 이성질체, 입체이성질체, 회전장애 이성질체, 형태이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식에서,
Y - 는 Y의 음이온이고;
Y는 질산, (C2-C12)알킬 설폰산, (C3-C12)사이클로알킬 설폰산, 일차 담즙산, 2차 담즙산, 공액 담즙산 (conjugated bile acids), CH3-(CH2)Z-COOH, 분지형 (C4-C14)알칸 카르복시산, (C4-C14)알켄 카르복시산, (C4-C14)알킨 카르복시산 및 C3-C12 사이클로알칸 카르복시산으로부터 선택되고;
Z는 1 - 14로부터 선택되고;
n은 0 - 5로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8) 퍼할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로(C3-C14)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 카르복스아미도, -NHCO-(C1-C8)알킬, -NR5R6, 아실, 아실옥시, (C1-C8)알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;
R2는 R4, -C(O)R4, -C(O)NHR4, -SO2R4, -C(O)NR5R6 또는 구조식 A(I)로부터 선택되고:
Figure pct00002
R3는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8)퍼할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로(C3-C14)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 아미노, -NR5R6, -NHR4, 아실옥시 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C1-C8) 퍼할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로(C3-C14)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R5와 R6는 함께 4-8원성 포화 또는 불포화된 단환식 고리 또는 이환식 고리를 형성할 수 있으며, O, N 및 S로부터 선택되는 1-2개의 이종원자를 선택적으로 포함할 수 있는 벤젠과 융합될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 반응식 1-3에 기술된 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보강제 또는 담체와 혼합된 형태로 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물을 치료학적인 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 식 (I)의 화합물 및 a) 혈압강하제; b) 저지혈증제 (hypolipidemic agent); c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; 및 h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; i) 심혈관성 위험 경감제 (agents for cardiovascular risk reduction); 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질을 포함하는, 약학적 조합물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 치료학적인 유효량의 식 (I)의 화합물 및 a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; 및 h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; i) 심혈관성 위험 경감제; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질을 투여함으로써, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 식 (I)의 화합물 및 a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; 및 h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; i) 심혈관성 위험 경감제; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질의 용도를 제공한다.
도 1: 당뇨병 랫에서 신경 전도 속도 (Nerve Conduction Velocity, NCV)에 대한 화합물 1의 효과
일 구현예에서, 본 발명은, Y, Y - , n, R1, R2 및 R3가 상기에 정의된 바와 동일하게 정의되는, 식 (I)의 신규 화합물, 및 이의 이성질체, 입체이성질체, 회전장애 이성질체, 형태이성질체, 호변이성질체, 다형체, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00003
(I)
바람직한 구현예에서, 본 발명은, Y가 CH3-(CH2)Z-COOH이고; Y - 가 CH3-(CH2)Z-COO-이고; Z, n, R1, R2 및 R3가 상기에 정의된 바와 동일하게 정의되는, 식 (I)의 신규 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은, n이 1-3이고, 가장 바람직하게는 n이 1이고; Y, Y - , Z, R1, R2 및 R3가 상기에 정의된 바와 동일하게 정의되는, 식 (I)의 신규 화합물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (II)의 신규 화합물을 제공한다.
Figure pct00004
(II)
상기 식에서, n은 1-3이고, 더 바람직하게는 n은 1-2이고, 가장 바람직하게는 n은 1이다.
놀랍게도, n이 0 보다 클 경우, 바람직하게는 1-3, 더 바람직하게는 1-2, 가장 바람직하게는 1일 경우, 화합물의 치료학적 효능이 증가한다는 것에, 주목하게 되었다.
상기한 식 (I)에 포함되는 범위에서 특히 바람직한 구체적인 화합물 군은 하기 화합물로 구성된다:
화합물 번호 화학 구조
1
Figure pct00005
2
Figure pct00006
정의:
하기 정의는, 구체적인 예로 한정되지 않은 한, 본 명세서 전체에 사용된 용어에 적용된다:
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 본원에 기술된 일반식에 포함되는 임의의 화합물을 지칭한다. 본원에 언급된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서 이성질체, 입체이성질체, 예를 들어, 기하이성질체, E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있으며, 비대칭적인 탄소 원자 (광학 센터)를 가질 수 있어, 즉 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이에, 본원에 언급된 화학 구조는, 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예, 기하이성질체적으로 순수한) 및 입체이성질체의 혼합물 (라세메이트) 등의, 예시된 화합물에 대한 가능한 모든 입체이성질체를 포괄한다. 본원에 언급된 화합물은 의자형 또는 보트형과 같은 형태이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 언급된 화합물은 또한 회전장애이성질체로도 존재할 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물 등의 여러가지 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 언급된 화학 구조는 예시된 화합물들의 모든 가능한 호변이성질체 형태들을 포괄한다. 또한, 언급된 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 다른 원자 질량을 가진, 동위원소 표지된 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 병합될 수 있는 동위원소의 예로는, 비-제한적으로, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등이 있다. 화합물은 비-용매화된 형태 및 수화된 형태 등의 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 통상적으로, 화합물은 수화되거나 또는 용매화될 수 있다. 특정 화합물이 복수의 결정질 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 모든 물리적 형태는 본원에서 고려되는 용도에 따라 대응되며, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명을 기술한 문장에서 (특히 첨부된 청구항의 내용에서) 용어 "부정관사 (a, an)" 및 "정관사 (the)" 및 유사한 지칭의 사용은, 본원에서 그렇지 않은 것으로 언급되어 있지 않거나 또는 문맥상 명백하게 상충되지 않은 한, 단수 및 복수 둘다를 망라하는 것으로 해석된다.
본원에서, 용어 "다형체 (polymorph)"는 동일한 화학식, 동일한 염 타입 및 동일한 수화물/용매화물 형태를 가지지만, 결정학상 특성이 서로 다른, 화합물에 적용된다.
본원에서, 용어 "수화물"은 화합물에 복수의 물 분자가 결합된 화합물을 지칭한다.
본원에서, 용어 "용매화물"은 화합물에 복수의 용매 분자가 결합된 화합물을 지칭한다.
본원에서, 용어 "치환된"은 단일 및 다중 치환 (한 부위에 다중 치환 등)이 화학적으로 허용되는 수준까지 지정된 치환기에 의한 모노-치환 및 폴리-치환을 포함하며, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고; 치환으로 안정적인 화합물이 형성되는 한, 예를 들어, 치환기 케토일 경우, 원자 상의 2개의 수소가 교체되는, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 그룹들로부터 선택된 것으로 교체되는 것을 의미한다. 본원에 언급된 모든 치환기 (R1, R2 ...) 및 이의 추가적인 치환기는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 결합하여, 안정적인 화합물을 형성할 수 있다.
단독으로 또는 다른 기에 결합된 형태로 사용되는 용어 "알킬"은 탄소수로 표시되는 탄소 원자를 가진 선택적으로 치환된 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C8)알킬은 1-8개로부터 선택되는 탄소 원자를 가진 알킬 기를 지칭한다. "알킬"은 직쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸이거나, 또는 분지쇄이며, 이는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알킬이 이중 결합 또는 삼중 결합을 하나 이상 포함하는 경우, 이는 "알켄" 및 "알킨"으로 각각 지칭된다. 또한, 알킬은 스피로 (spiro) 방식으로 (C3-C6)사이클로알킬 고리를 포함할 수 있다. 이러한 알킬, 알켄 및 알킨은 할로, 시아노, 니트로, (C1-C8)퍼할로알킬, (C1-C8)알킬, 아릴, 사이클로(C3-C8)알킬, 헤테로(C3-C14)사이클로알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기에 결합된 형태로 사용되는 용어 "알콕시"는 탄소수로 언급된 탄소 원자를 가진, 본원에 정의된 임의의 알킬 기가 산소 브릿지 (bridge)를 통해 모 분자 모이어티에 결합된 것을 의미한다. 예를 들어, (C1-C8) 알콕시는 산소 브릿지를 통해 1-8개의 탄소 원자가 결합된 알킬 기이다. 이러한 알콕시로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 및 직쇄 및 분지쇄의 펜톡시, 헥속시, 헵톡시 및 옥톡시 등이 있다.
단독으로 또는 다른 기에 결합된 형태로 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소수로 표시된 탄소 원자를 가진, 선택적으로 치환된 완전 또는 부분 포화된 사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, (C3-C8)사이클로알킬은 3-8개로부터 선택되는 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 기이다. 이러한 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸과 같이 고리 시스템 백본이 탄소 원자만로 구성된 사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알킬은 고리 시스템의 하나 이상의 고리가 방향족인 아닌 한에서 임의의 포화 수준을 가질 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 기, 예를 들어, 6-10원성 단환식 또는 이환식 탄소-함유 고리 시스템인 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기로는, 비-제한적으로, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐 등이 있다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 인다닐 또는 나프틸이다. 이러한 아릴은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, -OH 또는 트리플루오로메틸로 1회 치환 또는 2회 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 하나 이상의 이종원자를 가진, 방향족 기, 예를 들어 5-14원성 단환식 또는 이환식 고리 시스템인 방향족 기를 지칭한다. 본원에서, 용어 "이종원자"는 O, N, S를 포함하며, 이때 n은 전술한 바와 같이 정의된다. 이환식 고리 시스템에서, 고리는 브릿지 이종원자를 통해 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기로는, 비-제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 (푸릴), 티오페닐 (티에닐), 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 (피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 (벤조티에닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 나프티리디닐 등이 있다. 상기한 헤테로아릴은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, -OH 또는 트리플루오로메틸로 1회 또는 2회 치환될 수 있다.
용어 "헤테로(C3-C14)사이클로알킬"은, 하나 이상의 이종원자를 가진, 완전 또는 부분 포화된 사이클릭 기, 예를 들어, 3-14원성의 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 본원에서, 용어 "이종원자"로는 O, N, S가 있다. 이환식 헤테로사이클릭 시스템에서, 하나 이상의 고리는 방향족이 아니고, 고리들은 스피로 방식으로 서로 결합될 수 있다. 이러한 헤테로(C3-C14)사이클로알킬은 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, -OH 또는 트리플루오로메틸로 1회 또는 2회 치환될 수 있다.
본원에서, "실온" 또는 "RT"는 20℃ - 35℃의 온도를 지칭한다.
본원에서, 용어 "포유류"는 인간 또는 원숭이, 영장류, 개, 고양이, 말, 소 등과 같은 동물을 의미한다.
본원에서 임의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료가 필요한 포유류에서 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 화합물을 투여하여, 이로써 질환 또는 장애 또는 이의 신호 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하거나 또는 개시를 지연시킨다는 측면에서 예방학적 효과를 제공할 수 있으며; 및/또는 화합물을 투여하여, 이로써 질환 또는 장애나 및/또는 장애에 기인한 유해한 작용에 대해 부분적인 또는 완전한 치유를 제공할 수 있다.
"치료학적인 유효량"이라는 표현은, 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위해 환자에게 투여하였을 때, 이러한 질환의 치료, 예방 또는 관리를 달성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적인 유효량"은 화합물, 투여 방식, 질병 및 이의 중증도, 및 치료할 환자의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
명세서 전체와 첨부된 청구항에서, "포함한다", "가진다" 및 "등이 있다" 및 "포함한다", "포함하는", "가지는", "등이 있다", "등의"과 같은 변형된 용어들은, 문맥상 그렇지 않은 한, 포괄적인 의미로 해석되는 것으로 이해된다. 즉, 이들 용어의 사용이 구체적으로 언급된 요소 또는 언급되지 않은 요소를 포괄하는 것을 내포할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
아래 반응식들은 본 발명에 따른 화합물의 합성 방법을 설명하기 위해 제공된다.
이에, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 후술한 반응식으로 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00007
반응식 1: R1, R2, R4, R5 및 R6는 식 (I)의 화합물에 대한 전술한 정의와 동일하게 정의되며, R은 (C1-C6)알킬이다.
반응식 1에 도시된 식 (1a)의 화합물은 (1), 적절한 알코올 및 미네랄 산, 예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산, 더 바람직하게는 황산의 혼합물을 환류함으로써, 제조할 수 있다.
식 (1c)의 화합물은, 식 (1a)의 화합물 또는 식 (1b)의 화합물의 용액을 하이드라진 수화물로, 비-양자성 또는 양자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 이소프로필 알코올, 에탄올, 메탄올 등, 바람직하게는 이소프로필 알코올 및 아세토니트릴, 또는 비극성 용매, 예를 들어 톨루엔, 또는 이들의 조합물 중에서 환류함으로써, 제조할 수 있다.
식 (1d)의 화합물은, 화합물 (1c)를 적절한 설포닌 클로라이드와 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 비-양자성 용매 및 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필 에틸아민, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
식 (1e)의 화합물은, 화합물 (1)을 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 펜타 클로라이드, 포스포러스 옥시 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 더 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와, 선택적으로는, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4 다이옥산 등과 같은 용매의 존재 하에 반응시켜 대응되는 산 클로라이드를 수득한 후, 이를 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필 에틸아민, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 치환된 하이드라진과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
다른 예로, 식 (1e)의 화합물은, 화합물 (1a)를 치환된 하이드라진 유도체와, 선택적으로는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 다이메틸 포름아미드 등과 같은 양자성 또는 비-양자성 용매의 존재 하에 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
식 (1f)의 화합물은, 화합물 (1c)을 적절한 산 클로라이드와 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필 에틸아민, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기 및 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 비-양자성 용매의 존재 하에 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
식 (1g)의 화합물은, 화합물 (1)을, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 펜타 클로라이드, 포스포러스 옥시 클로라이드, 포스포러스 트리 클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 더 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와, 선택적으로는 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4 다이옥산 등과 같은 용매의 존재 하에 반응시켜, 대응되는 산 클로라이드를 제조한 후, 이를 하이드라진 수화물과 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필 에틸아민, 하이드라진, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기 및 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 비-양자성 용매의 존재 하에 반응시켜, 제조할 수 있다.
식 (1h)의 화합물은, 화합물 (1)을, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 펜타 클로라이드, 포스포러스 옥시 클로라이드, 포스포러스 트리 클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 더 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와, 선택적으로는 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4 다이옥산 등과 같은 용매의 존재 하에 반응시켜, 대응되는 산 클로라이드를 제조한 후 이를 치환된 케토 하이드라지드와 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필 에틸아민, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기 및 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 비-양자성 용매의 존재 하에 반응시켜, 제조할 수 있다.
식 (1i)의 화합물은, 화합물 (1c)를 적절한 이소시아네이트와 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4 다이옥산 등과 같은 용매 및 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필 에틸아민, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트 등과 같은 염기의 존재 하에 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure pct00008
반응식-2: R3는 식 (I)의 화합물에 대한 전술한 정의와 동일하게 정의된다.
식 (2a)의 화합물은, 비-제한적인 예로, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 더 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드와 같은 비-양자성 용매 중에, 브롬 염소, 티오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드, 브롬화수소산, 더 바람직하게는 설푸릴 클로라이드 및 브롬과 같은 적절한 할로겐화제를 사용하여, 치환된 아세틸 (2)의 산 촉매화된 할로겐화를 수행함으로써, 제조할 수 있다.
화합물 (3)은, 반응식-1에 나타낸 식 (1d) 또는 (1e) 또는 (1f) 또는 (1g) 또는 (1h) 또는 (1i)의 화합물을 반응식-2에 나타낸 식 (2a)의 화합물과, 이소프로필 알코올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸 포름아미드, 다이메틸 설폭사이드 등과 같은 양자성 또는 비-양자성 용매의 존재 하에 가열함으로서, 제조할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 화합물 (3)을 산 Y의 소듐 염과, 물, 메탄올 등의 양자성 또는 비-양자성 용매 중에 반응시키거나, 또는 화합물 (3)을 산 Y와 물과 같은 극성 양자성 또는 비-양자성 용매 및 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등, 더 바람직하게는 소듐 하이드록사이드와 같은 무기 염기의 존재 하에 반응시킴으로써, 제조할 수 있다. 다른 예로, 화합물 (3)을 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기와, 더 바람직하게는, 소듐 바이카보네이트와, 물과 같은 극성 양자성 또는 비-양자성 용매 중에 반응시켜, 화합물 (3a)를 제조한 다음, 이를 분리하여, 선택적으로는 물, 메탄올, 이소프로필 알코올, 테트라하이드로푸란 등과 같은 양자성 또는 비-양자성 용매의 존재 하에 산 Y와 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제조한다.
Figure pct00009
반응식 3: R1, R2, R3, Y 및 Y-는 식 (I)의 화합물에 대한 전술한 정의와 동일하게 정의되며; X는 할라이드이고, X-는 할라이드의 음이온이다.
나아가, 식 (I)의 화합물은 화합물 (3b)를 산 Y의 소듐 염과 물, 메탄올 등과 같은 양자성 또는 비-양자성 용매 중에 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (3b)는 물, 메탄올 또는 이의 혼합물과 같은 양자성 또는 비-양자성 용매 중에, 다양한 산 (AH, A-는 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로아릴 설포네이트, 설페이트, 하이드로겐 설페이트 퍼클로레이트, 옥살레이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 아디페이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 수베레이트, 말레이트, 사이트레이트, 나이트레이트, 아릴 카르복실레이트, 헤테로아릴 카르복실레이트, 신나메이트, 프탈레이트, 만델레이트 등으로부터 선택되는 반대 이온임)을 이용해, 화합물 (3a)로부터 제조할 수 있다.
다른 예로, 화합물 (3b)는 적절한 염기와 용매의 존재 하에 화합물 (3a)로 변환할 수 있으며, 이는 산 Y의 첨가시 식 (I)의 화합물로 제조된다.
주어진 반응식에 대한 대안으로서, 당해 기술 분야의 당업자라면 통례적인 유기 합성 기법을 이용해, 상업적으로 구입가능하거나 또는 쉽게 제조할 수 있는 적절한 출발 물질로부터 본 발명에 따른 화합물을 쉽게 합성할 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현예는 식 (3)의 화합물 또는 식 (3b)의 화합물을 Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매, 염기 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(3)
Figure pct00011
(3b)
상기 식에서, R1, R2, R3, Y 및 A-는 상기에 정의된 바와 동일하게 정의되며, X는 할라이드이다.
본 발명은 다른 구현예에서 식 (3a)의 화합물을 Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 선택적으로는 용매, 염기 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3 및 Y는 상기에 정의된 바와 동일하게 정의된다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄의 약제학적으로 허용가능한 염을, CH3-(CH2)8-COOH 또는 이의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염과, 용매의 존재 하에, 선택적으로는, 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (II)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 할라이드, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로아릴 설포네이트, 설페이트, 하이드로겐 설페이트 퍼클로레이트, 옥살레이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 아디페이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 수베레이트, 말레이트, 사이트레이트, 나이트레이트, 아릴 카르복실레이트, 헤테로아릴 카르복실레이트, 신나메이트, 프탈레이트, 만델레이트 등으로부터 선택된다.
식 (3), (3a), (3b)의 화합물 또는 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄의 약제학적으로 허용가능한 염은, 산 Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, CH3-(CH2)8-COOH의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염과, 6.0:0.5 내지 0.5:6.0의 몰 비로 사용된다. 바람직하게는, 몰 비는 2.0:1.0 내지 1.0:2.0이다. 보다 상세하게는, 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 및 CH3-(CH2)8-COOH 또는 이의 소듐염은 1.0:1.0의 몰 비로 사용된다.
상기 본원에 기술된 본 발명에 따른 새로운 방법은 바람직하게는 하나 이상의 용매의 존재 하에 수행된다. 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산, 다이메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 다이클로로메탄, 에테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매는 물로서, 또는 메탄올과 같은 기타 극성 용매와의 혼합물로서 사용된다.
아울러, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 헵탄, 헥산 또는 톨루엔과 같은 비-극성 용매; 더 바람직하게는 헵탄을 이용한 세척 단계를 거칠 수 있다.
염기는, 사용되는 경우, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 하이드록사이드, 트리에틸 아민 및 피리딘과 같이, 유기 또는 무기 염기로부터 선택된다.
이에, 본 발명의 바람직한 구현예는, 식 (3)의 화합물
Figure pct00013
또는 식 (3b)의 화합물
Figure pct00014
을, Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 물 또는 물과 극성 또는 비-극성 용매의 혼합물로부터 선택되는 용매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
여기서, 식 (3) 또는 (3b)의 화합물 : Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비는 6.0:0.5 내지 0.5:6.0이고;
식에서, R1, R2, R3, Y 및 A-는 상기에 정의된 바와 동일하게 정의되며, X는 할라이드이다.
식 (3), (3a) 또는 (3b)의 화합물을 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 산 Y와 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조하는 경우, 산 Y : 무기/유기 염기의 몰 비는 식 (I)의 화합물을 분리하는데 상당한 영향을 미친다. 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법에서, Y : 무기/유기 염기의 사용 몰 비는 0.5:1.0 내지 6.0:1.0이다. 바람직하게는, 몰 비는 1.0:1.0 내지 2.0:1.0이다. 더 바람직하게는, CH3-(CH2)8-COOH 및 소듐 하이드록사이드 또는 트리에틸아민은 1.0:1.0의 몰 비로 사용된다.
본 발명의 다른 구현예는, 하기 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) (1d), (1e), (1f), (1g), (1h) 또는 (1i)로부터 선택되는 식의 화합물을 식 (2a)의 화합물과 반응시키는 단계.
b) Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단계 a)에서 수득되는 반응 혼합물에, 선택적으로는 용매, 염기 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 첨가하여, 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
상기에서, 화합물 (1d), (1e), (1f), (1g), (1h), (1i), (2a) 및 Y는 상기에 정의된 바와 동일하게 정의된다.
본 발명에 따른 임의 제조 방법에 따라 수득되는 식 (I)의 화합물은 건조 단계를 거친다. 건조 과정은 열처리식 또는 비-열처리식 진공 건조 또는 공기 건조를 포함한다. 바람직하게는, 건조 과정은 유동층 건조기에 의한 공기 건조이다. 식 (I)의 화합물을 건조하는 단계를 이용하여, KF 등의 수분량을 계산하기 위한 공지 기법을 이용해 측정하였을 때, 수분 함량이 5.0% 미만, 바람직하게는 2.0% 미만, 가장 바람직하게는 1.0% 미만인 식 (I)의 화합물을 수득한다. 놀랍게도, 수분 함량의 조절은 식 (I)의 화합물의 유동성 (flowability)을 개선한다.
이에, 본 발명의 다른 구현예는, KF에 따르면 화합물의 수분 함량이 5.0% 미만인, 바람직하게는 2.0% 미만인, 가장 바람직하게는 1.0% 미만인, 식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 무수물, 일수화물 또는 이수화물 형태인, 식 (I)의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 식 (I)의 화합물은, 칼 피셔 타이트레이션 (KF)에 의해 측정시 수분 함량이 2.0% 미만, 바람직하게는 1.0% 미만이고; 시차 주사열량측정법 (DSC)에 의해 측정시 용융점이 99.48℃+/-2 내지 103.22℃+/-2로 특정되는 무수물 형태이다.
반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에서의 변동으로 수율을 높일 수 있다는 것은 당해 기술 분야의 당업자의 범위내에 속한다.
본 발명의 화합물은 키랄 센터를 가질 수 있으며, 라세메이트, 라세믹 혼합물 및 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 생성될 수 있으며, 모든 이성질체 형태들이 본 발명에 포함된다. 따라서, 화합물이 키랄인 경우, 실질적으로 차이가 없는 각각의 거울상이성질체는 본 발명의 범위에 포함되며; 아울러 2가지 거울상이성질체로 된 모든 혼합물도 포함된다.
본 명세서에서, 몇가지 일반명이 하기에 정의된 공지된 의도된 의미로 사용된다:
ESI 전자분무 이온화
APCI 대기압 화학 이온화
본 발명에 따라 제조된 화합물의 질량은, APCI 이온화 기술 (Electro spray chemical ionization Probe)을 이용해 단일 사중극자 질량 분광측정기 (Water ZQ 2000 장치) 또는 ESI나 APCI를 이용한 Finnigan LXQ, thermo instrument Technique을 이용해, 측정한다.
본 발명의 새로운 화합물은, 적절한 재료를 이용해 본원의 전술한 반응식 절차에 따라 제조할 수 있으며, 이는 하기 구체적인 실시예들에서 추가적으로 예시된다. 실시예는 전술한 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주 또는 해석되어서는 안된다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 실시예들 :
실시예 1: 화합물 번호 1의 제조
단계 (a): 메틸 니코티네이트의 제조
메탄올 (440ml) 중에 교반한 차가운 니코틴산 (200gm) 현탁액에, 황산 (270ml)을 서서히 첨가하여 발열성을 제어하였다. 반응 혼합물을 80-98℃에서 3시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 빙랭한 물에서 퀀칭한 다음 암모니아수를 사용해 중화하였다. 중화된 용액을 메틸렌 클로라이드 (1000ml)로 추출하여 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 증발시켜 표제 화합물은 저융점의 연노란색 내지 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 9.096-9.091(1H, 싱글렛), 8.833-8.818(1H, 더블렛), 8.32-8.29(1H, 더블렛), 7.60-7.56(1H, 트리플렛), 3.29(3H, 싱글렛).
질량 (m/z): 138 (M+ + 1).
IR (KBr): 1727.1cm-1, 1289.3cm-1.
단계 (b): 니코틴 수화물의 제조
이소프로필 알코올 중에 교반한 메틸 니코티네이트 (500gm) 용액에 하이드라진 수화물 (80%) (460ml)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 80-85℃에서 4시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하였다. 분리된 고체를 여과하고, 이를 이소프로필 알코올로 세척한 다음 건조하여, 표제 화합물은 황백색 고체로서 수득하였다.
다른 예로, 표제 화합물은, 톨루엔 중에 교반한 니아신아미드 (100gm) 현탁액에 하이드라진 수화물 80% (100ml)을 첨가한 다음 80-90℃에서 10-15시간 동안 가열 및 교반하여, 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 50-60℃까지 냉각시켰다. 여기에 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 반응 혼합물을 40-45℃에서 2-3시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 흡입 건조 (suck dried)한 다음 테트라하이드로푸란 중에 40-45℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 세척 후 건조하여, 니코틴 하이드라지드를 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 9.967(1H, 싱글렛), 8.967-8.961(1H, 싱글렛), 8.699-8.683(1H, 더블렛), 8.167-8.138(1H, 더블렛), 7.512-7.479(1H, 트리플렛), 4.567(2H, 싱글렛).
질량 (m/z):138 (M+ + 1).
IR (KBr): 3211.3 cm-1, 1670.2 cm-1.
공정 (c): N'-( 메틸설포닐 )피리딘-3- 카르보하이드라지드의 제조
테트라하이드로푸란 (700ml) 중에 교반한 니코틴 하이드라지드 (100gm) 현탁액에 피리딘 (119ml)을 첨가한 다음 메탄 설포닐 클로라이드 (56.75ml)를 첨가하였다. 제조된 현탁물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 수중에 재결정화한 다음 건조하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 10.95(1H, 싱글렛), 9.74(1H, 싱글렛), 9.031-9.027(1H, 더블렛), 8.744-8.759(1H, 더블렛), 8.242-8.214(1H, 더블렛), 7.517-7.539 (1H, 트리플렛), 3.04(1H, 싱글렛).
질량 (m/z):214 (M+ + 1).
IR (KBr): 3287.4 cm-1, 1686.6 cm- 1 , 1313.4 cm-1
공정 (d): 2- 클로로 -1-(티오펜-2-일) 에타논의 제조
에틸 아세테이트 (900ml) 중에 교반한 차가운 2-아세틸 티오펜 (100gm) 용액에 설푸릴 클로라이드 (80ml)를 첨가하고, 이를 10-20℃에서 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석하였다. 반응물을 RT에서 1시간 교반하고, 수중에 퀀칭하였다. 유기층을 분리하여 물 및 브린 용액으로 순차적으로 헹구었다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조 후 증발시켜 액체를 수득하였으며, 이를 이소프로필: 사이클로헥산 (1: 10)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 8.10-8.11(1H, dd), 8.04-8.05 (1H, dd), 7.28-7.30.027(1H, dt), 5.09 (1H, 싱글렛).
질량 (m/z):161 (M+ + 1).
IR (KBr): 2990 cm-1, 2945 cm- 1 , 1674.57 cm-1
공정 (e): 3-{[2-( 메틸설포닐 ) 하이드라지닐 ]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드의 제조
다이메틸 포름아미드 (500ml) 중의 N'-(메틸설포닐)피리딘-3-카르보하이드라지드 (100gm) 및 2-클로로-1-(티오펜-2-일) 에타논 (89.5gm) 현탁액을 85-90℃에서 15시간 동안 가열 및 교반하였다. 분리된 고체를 여과하여 다이메틸 포름아미드 및 에틸 아세테이트로 순차적으로 헹구었다. 고체는 에틸 아세테이트 중에 환류하고, 이를 여과한 다음 마지막으로 메탄올로부터 재결정화 및 건조하여, 표제 화합물을 백색 내지 황백색의 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 11.57(1H, 싱글렛), 9.97(1H, 싱글렛), 9.58-9.027(1H, 싱글렛), 9.21-9.15(2H, 2개의 더블렛), 8.42(1H, 해리되지 않은 트리플렛), 8.24-8.27 (2H, 해리되지 않은 멀티플렛), 7.43(1H, 트리플렛), 6.50(2H, 싱글렛), 3.11(3H, 싱글렛).
질량 (m/z): 340 (M+).
IR (KBr): 3319.3 cm-1, 1713.6 cm- 1 , 1672.2 cm- 1 ,1336.6 cm-1
공정 (f): 화합물 번호 1
(방법 A)
RT에서 물 (600ml)에서 교반한 n-데카논산 (45.8gm) 현탁액에 소듐 하이드록사이드 (10.6gm) 수용액 (400ml)을 첨가한 다음 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 (100gm) 수용액 (2000ml) 첨가하고, 1시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물 (600ml)로 헹군 후 건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 건조된 고체를 n-헵탄 (275ml) 중에 10-15℃에서 30분간 교반 후, 여과하고, n-헵탄 (55ml)으로 헹구고 건조하여, 표제 화합물 (41.0gm)을 고체로서 수득하였다.
(방법 B)
메탄올 (100ml) 중에 교반한 n-데카논산 (4.58 gm) 현탁액에 소듐 하이드록사이드 (1.05gm) 수용액 (20ml)과 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 (10gm) 수용액 (100ml)을 RT에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음 물 (300ml)을 첨가하여 다시 RT에서 1시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 건조하여, 표제 화합물 (6.1gm)을 고체로서 수득하였다.
(방법 C)
물 (50ml) 중에 교반한 소듐 데카노에이트 (5.1gm) 용액에, 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 (10gm) 수용액 (100ml)을 RT에서 첨가하고, 1시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 수세 (100ml)한 다음 건조하여, 표제 화합물 (5.4gm)을 고체로서 수득하였다.
(방법 D)
물 (50ml) 중에 교반한 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 (5gm) 용액에 RT에서 트리에틸아민 (1.5ml)을 첨가하였다. 30분 교반한 후, n-데카논산 (2.28gm)을 RT에서 충진하였다. 반응물을 RT에서 1-2시간 교반하였다. 수득되는 고체를 여과하고, 수세 (50ml x 2)한 다음 건조하여 표제 화합물 (4.6gm)을 고체로서 수득하였다. 제조된 고체를 n-헵탄 (23ml) 중에서 RT에서 30분간 교반한 다음 n-헵탄 (5ml)으로 세척 및 건조하여, 표제 화합물 (3gm)을 고체로서 수득하였다.
(방법 E)
물 (600ml) 중에 교반한 n-데카논산 (45.8 gm) 현탁액에 소듐 하이드록사이드 (10.6gm) 수용액 (400ml)과 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 (100gm) 수용액 (2000ml)을 RT에서 순차적으로 첨가한 다음 1시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 수세 (2000ml)한 후 흡입 건조하였다. 흡입 건조된 고체를 유동층 건조기에서 건조하여, 표제 화합물 (47.30gm)을 HPLC 순도가 >99%인 고체로서 수득하였다.
이렇게 수득된 화합물 1은 다음과 같이 규명되었다:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 0.839-0.872(6H, 멀티플렛), 1.242 (24H, 멀티플렛), 1.460-1.493 (4H, 멀티플렛), 2.157-2.194(4H, 트리플렛), 2.896-2.922 (1H, 멀티플렛), 6.452 (2H, 넓은 멀티플렛), 7.336 (1H, 넓은 멀티플렛), 8.064-8.211 (3H, 넓은 멀티플렛), 8.890 (2H, 넓은 멀티플렛), 9.439 (1H, 넓은 멀티플렛).
IR (KBr): 2924cm-1, 2853cm-1, 1679cm-1, 1336cm-1
실시예 2
공정 (a): 3-{[2-( 메틸설포닐 ) 하이드라지닐 ]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 브로마이드
본 화합물은 2-브로모-1-(티오펜-2-일) 에타논을 사용해 실시예 1의 단계 e에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
공정 (b): 화합물 번호 1
(방법 A)
물 (800ml) 중에 교반한 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 브로마이드 (100.0 gm) 용액에, 중탄산나트륨 포화 수용액을 10-25℃에서 첨가하여, pH 7.0.5-7.5로 만든 후, 2.5-3시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 수세한 후 건조하였다. 건조된 고체를 뜨거운 물 중에서 추가로 교반하고, 여과 및 건조하여, 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 일리드를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 물 (50ml) 중에 교반한 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 일리드 (5gm) 현탁액에, 데카논산 (5.1gm) 수용액 (25ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-60℃에서 0.5-1.0시간 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켜, 10-12시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과 및 건조하여, 표제 화합물 (10gm)을 고체로서 수득하였다.
(방법 B)
물 (800ml) 중에 교반한 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 브로마이드 (100.0 gm) 용액에, 중탄산나트륨 포화 수용액을 10-25℃에서 첨가하여 pH 7.0.5-7.5로 만든 다음 2.5-3시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 수세 후 건조하였다. 건조된 고체를 뜨거운 물에서 다시 교반한 다음 여과 및 건조하여, 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 일리드를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 일리드 (5gm)에, 데카논산 (5.1gm)을 첨가하여 잘 혼합하였다. 고체 혼합물을 10-12시간 동안 유지시켰다. 제조된 고체 (5gm)를 n-헵탄 (50ml) 중에 RT에서 1-1.5시간 동안 교반하고, 이를 여과 및 건조하여, 표제 화합물 (6.4gm)을 고체로서 수득하였다.
실시예 3: 화합물 번호 2의 제조
물 (30ml) 중에 교반한 옥탄산 (3.8gm) 현탁액에, 소듐 하이드록사이드 (1.05gm) 수용액 (100ml)과 실시예 1의 단계 (e)에서 제조된 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 (10gm) 수용액 (100ml)을 RT에서 순차적으로 첨가하여, 2시간 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고, 수세 및 건조하여, 표제 화합물 (5.0gm)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 400MHz ppm): 0.849-0.874 (3H, 트리플렛), 1.247-1.249 (9H, 더블렛), 1.462-1.497(2H, 멀티플렛), 2.162-2.199(2H, 멀티플렛), 2.895-2.922(1H, 멀티플렛), 6.45-6.47 (1H, 멀티플렛), 7.34-7..35 (1H, 멀티플렛), 8.138-8.233 (2H, 멀티플렛), 8.90 (1H, 넓은 멀티플렛)
IR(KBr): 2924cm- 1 , 1676.79cm- 1 , 1334.4cm- 1 , 1156.7cm-1
질량 (m/z): 340(M+).
약학적 조성물
다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 하나 이상을 치료학적인 유효량으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 식 (I)의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 개별적으로 또는 조합하여 임의의 제형 (formulation) 없이 직접 투여하는 것도 가능하지만, 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제학적 제형 (pharmaceutical dosage form)의 형태로 화합물을 투여하는 것이 일반적이다. 이들 제형은 경구, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 복막내, 비강내, 폐 등의 다양한 경로에 의해, 바람직하게는, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
경구 조성물은 고체 또는 액체 제형의 형태일 수 있다. 고체 제형은 펠릿, 파우치 (pouch), 사셰트제 또는 개별 유닛 (discrete unit), 예를 들어, 정제, 멀티-입자 유닛 (multi-particulate unit), 캡슐제 (연질 & 경질 젤라틴) 등을 포함할 수 있다. 액체 제형은 엘릭서제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제 등의 형태일 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 당해 기술 분야에서 조성물의 제조에 대해 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 약학적 조성물은 활성 성분 외에도 Handbook of pharmaceutical excipients (sixth edition, 2009)에 기술된 부형제, 예를 들어, 희석제, 붕해제, 결합제, 용해제, 윤활제, 유동화제, 계면활성제, 현탁화제, pH 조정제, 유화제, 킬레이트제, 안정화제, 향제, 감미제, 착색제 등을 함유할 수 있다.
주사용 무균 조성물 (sterile composition for injection)은 주사용수와 같은 비히클 중에 활성 물질을 용해 또는 현탁시켜 통례적인 약제학적 실무에 따라 제형화할 수 있다.
이들 제형은, 즉방형 제형 (immediate release dosage form) 외에도, 활성 성분의 느린, 지연된 또는 제어된 방출을 취할 수 있다.
치료학적 효과를 달성하기 위해 필요한 활성 성분의 양은, 물론, 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료 중인 개체 및 치료 중인 구체적인 장애 또는 질환에 따라, 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은, 경구, 흡입 또는 비경구 경로에 의해 1 일 당 0.0005 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.0005 내지 50 mg/kg/day, 더 바람직하게는 0.001 내지 20 mg/kg/day, 가장 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg/day의 용량으로, 투여될 수 있다. 성인의 경우, 용량 범위는 일반적으로 100 mg/day 내지 2000 mg/day이고, 바람직하게는, 용량 범위는 150 mg/day 내지 1500 mg/day이다.
본 발명의 화합물은 AGE 축적과 관련된 질환 상태를 치료하는데 유효한 것으로 확인되었다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 식 (I)의 화합물을 치료학적인 유효량으로 필요로 하는 포유류에게 투여함으로써, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 식 (I)의 화합물과, a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; 및 h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; i) 심혈관성 위험 경감제로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는, 치료학적인 유효량의 식 (I)의 화합물과, a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; i) 심혈관성 위험 경감제로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증, 예를 들어, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애로부터 선택되는 질환 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 식 (I)의 화합물 및 a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; i) 심혈관성 위험 경감제; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질의 용도를 제공한다.
본원에 언급된 혈압강하제로는, 비-제한적인 예로, 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제, 레닌 저해제, 베타 아드레날린성 수용체 차단제 (beta adrenergic receptor blocker), 알파 아드레날린성 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 포타슘 채널 활성제, 알도스테론 신타제 저해제, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 저해제, 듀얼 안지오텐신 변환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 저해제, 엔도텔린 수용체 길항제, 듀얼 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제 (DARA), 이뇨제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에 언급된 저지혈증제 또는 지질-저하제로는, 비-제한적인 예로, MTP 저해제, HMG CoA 리덕타제 저해제, 스쿠알렌 신테타제 저해제, 피브르산 (fibric acid) 유도체, ACAT 저해제, 리폭시게나제 저해제, 콜레스테롤 흡착 저해제 (cholesterol absorption inhibitor), 회장 Na+/담즙산 공동운반체 저해제 (ileal Na+/bile acid cotransporter inhibitor), LDL 수용체 활성의 상향조절제, 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 저해제, 담즙산 제거제 (bile acid sequestrant), 및/또는 니코틴산 및 이의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에 언급된 항-당뇨병제로는, 비-제한적인 예로, PPARγ 작용제, 비구아니드 (biguanide), 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제, 설포닐우레아, 메글리티니드 (meglitinide), 알파 글루코시드 하이드롤라제 저해제, PPARα 작용제, PPARδ 작용제 또는 길항제, 알파-아밀라제 저해제, 지방산 산화 저해제, A2 길항제, 다이펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 저해제, aP2 저해제, SGLT2 저해제, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1), 인슐린 또는 인슐린 모방체, PPARα/γ 듀얼 작용제, 11β-HSD 1 (11β-하이드록시-스테로이드 데하이드로게나제 1) 저해제, 기타 인슐린 감작제, 글루코키나제 활성제, VPAC2 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에 언급된 항-혈소판제로는, 비-제한적인 예로, 사이클로옥시게나제 저해제, 아데노신 다이포스페이트 (ADP) 수용체 저해제, 포스포다이에스테라제 저해제, 프로테아제-활성화된 수용체-1 (PAR-1) 길항제, 당단백질 IIB/IIIA 저해제, 아데노신 재흡수 저해제, 트롬복산 저해제 등이 있으며; 본원에 언급된 항-혈전제로는, 비-제한적인 예로, 멜라가트란 (melagatran) 및 시멜라가트란 (ximelagatran), 와파린 (warfarin) 및 Factor Xa 저해제, 예를 들어, 리바록사반 (rivaroxaban), 아픽사반 (apixaban), 라자사반 (razaxaban) 또는 각 경우에, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있으며; 본원에서 당뇨병성 혈관 합병증에 유용한 제제로는, 비-제한적인 예로, 알도스 리덕타제 저해제, AGE 저해제 또는 AGE 브레이커 (breaker) 등이 있다. 당뇨병성 합병증을 치료하는데 적합한 제제들 중에서도 알도스 리덕타제 저해제는 알도스 리덕타제를 저해함으로써 세포내 소르비톨을 감소시키는 것으로서, 소르비톨은 당뇨병성 합병증이 발생되는 조직에서 관찰되는 지속적인 고혈당증에 의해 유발되는 폴리올 대사 경로의 강화에 의해 과도하게 축적된다. 본원에 언급된 항-비만제로는, 비-제한적인 예로, 5HT (세로토닌) 수송체 저해제, NE (노르에피네프린) 수송체 저해제, CB-1 (cannabinoind-1 수용체) 길항제/리버스 작용제 (inverse agonist), 그렐린 항체, 그렐린 길항제, H3 (히스타민 H3) 길항제/리버스 작용제, NPY1 (뉴로펩타이드 Y Y1) 길항제, NPY2 (뉴로펩타이드 Y Y2) 작용제, NPY5 (뉴로펩타이드 Y Y5) 길항제, 렙틴 또는 이의 유도체, 오피오이드 (opioid) 길항제, 오렉신 (orexin) 길항제, BRS3 (봄베신 수용체 서브타입 3) 작용제, CCK-A (콜레사이토키닌-A) 작용제, CNTF (ciliary neurotrophic factor), CNTF 유도체, GHS (성장 호르몬 분비촉진 수용체) 작용제, 5HT2c (세로토닌 수용체 2c) 작용제, Mc3r (멜라노코르틴 3 수용체) 작용제, Mc4r (멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 모노아민 재흡수 저해제, β3 (베타 아드레날린성 수용체 3) 작용제, DGAT1 (다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 저해제, DGAT2 (다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 저해제, FAS (지방산 신타제) 저해제, PDE (포스포다이에스테라제) 저해제, 갑상선 호르몬 β 작용제, UCP-1 (언커플링 단백질 1), 2 또는 3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 길항제, SCD-1 (스테아로일-CoA 데세투라제 (desaturase)-1) 저해제, 리파제 저해제, 지방산 수송체 저해제, 다이카르복실레이트 수송체 저해제 등이 있으며; 본원에 언급된 심혈관성 위험 경감제로는, 비-제한적인 예로, 본원에 참조문헌으로서 인용된 WO2007100295에 언급된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있다.
바람직하게는, 상기 부가적인 치료학적 물질은, 메트포르민 (metformin), 글리부리드 (glyburide), 글리피지드 (glipizide), 글리클라지드 (gliclazide), 아카르보스 (acarbose), 아디포신 (adiposine), 카미글리보스 (camiglibose), 에미글리테이트 (emiglitate), 미글리톨 (miglitol), 보글리보스 (voglibose), 글리메피리드 (glimepiride), 로시글리타존 (rosiglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone), 다파글리플로진 (dapagliflozin), 엠파글리플로진 (empagliflozin), 카나글리플로진 (canagliflozin), 알로글립틴 (alogliptin), 삭사글립틴 (saxagliptin), 리나글립틴 (linagliptin), 시타글립틴 (sitagliptin), 빌다글립틴 (vildagliptin), 암로디핀 (amlodipine), 펠로디핀 (felodipine), 니카르디핀 (nicardipine), 딜티아젬 (diltiazem), 레르카니디핀 (lercanidipine), 캅토프릴 (captopril), 베나제프릴 (benazepril), 퀴나프릴 (quinapril), 포시노프릴 (fosinopril), 라미프릴 (ramipril), 에날라프릴 (enalapril), 리시노프릴 (lisinopril), 페린도프릴 (perindopril), 알리스키렌 (aliskiren), 카르베딜롤 (carvedilol), 메토프롤롤 (metoprolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 프라바스사틴 (pravastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 페노피브레이트 (fenofibrate), 겜피브로질 (gemfibrozil), 클로피브레이트 (clofibrate), 베자피브레이트 (bezafibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 프로불콜 (probucol), 에제티미브 (ezetimibe), 알리스키렌 (aliskiren), 니코란딜 (nicorandil), 클로피도그렐 (clopidogrel), 프라수그렐 (prasugrel), 아스피린 (aspirin), 티클로피딘 (ticlopidine), 하이드로클로로티아지드, 리바록사반 (rivaroxaban), 인다파미드, 트리클로르메타지드 (trichlormethazide), 알티지드 (altizide), 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 푸로세미드 (furosemide), 디지톡신 (digitoxin), 디곡신 (digoxin), 스피로놀렉톤 (spironolectone) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 모든 측면들 또는 구현예들은, 적절한 경우 (즉, 식 (I)의 화합물이 언급된 경우), 식 (II)의 화합물에도 동일하게 적용된다.
생물학적 검사
운동 신경 전도 속도 평가를 AGE 관련 당뇨병 합병증의 척도로서 수행하였다.
신경 전도 속도에 대한 본 발명의 화합물을의 효과를 평가하기 위한 생체내 실험
방법:
진성 당뇨병 유발
6-10주령의 170-250 g의 건강한 수컷 Wistar 랫을 실험용으로 선별하였다. 동물을 2개의 그룹, 즉, 비-당뇨병 대조군 (정상 대조군 랫) 및 당뇨병 군으로 나누었다. 사이트레이트 완충제 (pH 4.5)에 용해한 스트렙토조톡신 (60 mg/체중 kg)을 (당뇨병 군의 동물에) 복막내 1회 주사하여, 당뇨병을 유도하였다 (Biro et al; Brain Research Bulletin (1997) 44(3): 259-263).
동물 처치 및 관찰
당뇨병 유도는 스트렙토조톡신을 주사한 후 1주일째에, 혈장내 글루코스 농도를 측정함으로써 검증하였다. 당뇨병 진행 12주 경과 후, 당뇨병 군의 동물을 하기 그룹으로 추가적으로 분할하였다:
I. 당뇨병 대조군 랫
II. 화합물 번호 1로 치료받는 당뇨병 랫
화합물 번호 1을 당뇨병 랫에 150 mg/kg으로 투여하였고, 당뇨병 대조군에는 화합물 1의 비히클을 처치하였다. 실험 기간 내내 랫에서 물 섭취, 음식 섭취, 체중 변화, 혈액의 생화학적 파라미터, 뇨 파라미터 및 사망율을 관찰하였다. 당뇨병 동물의 다양한 파라미터들에 대한 8주간의 처치 효과를 무처리 당뇨병 동물 및 비-당뇨병 (정상) 대조군 랫과 비교하였다.
신경 전도 속도 ( NCV ) 실험
8주간의 처치 후, Biro et al, (1997)에 언급된 바와 같이 NCV를 추정하였다. 간략하게는, 마취 하에, 좌골 절흔 (sciatic notch) 또는 발목에서 좌골 신경 및 경골 신경을 각각 전기적으로 자극하였다. 자극기를 사용해 니들 전극을 통해 초극대자극을 전달하였다. 데이타 수집 시스템 (MacLab®, ADI instruments)을 사용해 족척근의 근전도 (EMG's)를 증폭시켜 기록하였다. 각 EMG는 2개의 요소로 구성된다: (1) 단기 지연성 직접 운동 반응 (short latency direct motor response, M) 및 하나의 시냅스에서 발생되는 장기-지연성 감각 반응 (H, Hoffmann reflex). M 반응의 지연 및 지속 기간을 측정하고, 운동 신경 전도 속도 (MNCV)를 계산하였다.
실험에 사용된 기록 및 자극 전극에 대한 상세 내용은 다음과 같다:
기록 전극: 뒷발 발바닥 표면의 소형 근육을 젤리로 피복한 다음, 적절한 너비의 고무 밴드로 발바닥 표면을 테이핑하였다. 접지 전극을 뒤꿈치의 피부 아래에 삽입하였다.
자극 전극: 자극할 신경, 즉 (a) 좌골 (근위) (b) 경골 (원위) 신경은 좌골절흔 및 발목에 존재하였다. 캐소드를 이들 신경에 가까이 배치하였다.
애노드를 캐소드에 근접하게 배치하였다. 신경을 자극하면, 발바닥에서 반응 (EMG)을 기록하였다. 처치받은 랫의 NCV를 대조군 (비-당뇨병)과 비교하여 검사하였다.
계산:
MNCV =
좌골 자극점과 경골 자극점 간의 거리
M 좌골 및 M 경골 에서의 지연기 차이
상기 식에서,
지연기 : 자극 흔적 (stimulus artifact) 개시시부터 근육 활동 전위의 제1 양전위 파형 피크가 (first positive deflection of the muscle action potential) 발생하기까지의 소요 시간.
거리: 기록한 뒷발을 쭉 폈다. 좌골흔적과 발목에서 캐소드가 삽입된 2 지점 간의 거리를 실을 사용해 측정하였다.
신경 전도 속도의 개선율 %를 하기와 같이 측정할 수 있다.
NCV 개선율 % = (처치한 랫의 NCV - 당뇨병 랫의 NCV) X 100/(정상 랫의 NCV - 당뇨병 랫의 NCV). 처치 비교에 단측 꼬리 t-검정을 사용한다.
결과: 당뇨병 동물에서는 비-당뇨병 대조군 동물과 비교해 NCV 개선이 관찰되었다. 화합물 1은, 도 1에 나타낸 바와 같이, 비히클을 처리한 당뇨병 대조군 랫과 비교해, 당뇨병 동물의 NCV를 개선시키는 것으로 확인되었다 (*** p<0.001 비히클 대 화합물 1, 스튜던트의 t-검정).

Claims (18)

  1. 식 (I)의 화합물, 및 이의 이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 (atropisomer), 형태이성질체 (conformer), 호변이성질체 (tautomer), 다형체 (polymorph), 수화물 및 용매화물:
    Figure pct00015

    상기 식 (I)에서,
    Y-는 Y의 음이온이고;
    Y는 질산, (C2-C12)알킬 설폰산, (C3-C12)사이클로알킬 설폰산, 일차 담즙산, 2차 담즙산, 공액 담즙산 (conjugated bile acid), CH3-(CH2)Z-COOH, 분지형 (C4-C14)알칸 카르복시산, (C4-C14)알켄 카르복시산, (C4-C14)알킨 카르복시산 및 C3-C12 사이클로알칸 카르복시산으로부터 선택되고;
    Z는 1-14로부터 선택되고;
    n은 0-5로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8) 퍼할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로(C3-C14)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 카르복스아미도, -NHCO-(C1-C8)알킬, -NR5R6, 아실, 아실옥시, (C1-C8)알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;
    R2는 R4, -C(O)R4, -C(O)NHR4, -SO2R4, -C(O)NR5R6 또는 구조 A(I):
    Figure pct00016
    로부터 선택되고;
    R3는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C1-C8) 퍼할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로(C3-C14)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 아릴옥시, 아미노, -NR5R6, -NHR4, 아실옥시 및 설폰아미드로부터 선택되고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C1-C8) 퍼할로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로(C3-C14)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R5와 R6는 함께 4-8원성 포화 또는 불포화된 단환식 고리 또는 이환식 고리를 형성할 수 있으며, 이는 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-2개를 함유할 수 있는 벤젠과 융합될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 CH3-(CH2)Z-COOH이고;
    R2가 -SO2R4이고;
    R3가 헤테로아릴이고;
    Z가 1-14로부터 선택되고;
    R4가 (C1-C8)알킬인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00017
    및
    Figure pct00018
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure pct00019
    (II)이고,
    n이 1-2이고, 바람직하게는 n이 11인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료학적인 유효량을, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보강제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 따른 화합물; 및
    a) 혈압강하제; b) 저지혈증제 (hypolipidemic agent); c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; 및 i) 심혈관성 위험 경감제 (agents for cardiovascular risk reduction); 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질을 포함하는,
    약학적 조성물.
  7. 질환 상태를 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 치료학적인 유효량으로 투여함으로써, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애를 비롯한 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법.
  8. 질환 상태를 치료하는 방법으로서,
    치료학적인 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; 및 i) 심혈관성 위험 경감제; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질을, 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써, 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애를 비롯한 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 방법.
  9. 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애를 비롯한 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  10. 심부전, 신장병증, 신경병증, 죽상동맥경화증, 망막병증; 피부 장애; 내피 또는 기타 장기 기능부전 및 성장 장애를 비롯한 당뇨병 및 노화 관련 대혈관 및 미세혈관 합병증으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어,
    제1항에 따른 화합물, 및 a) 혈압강하제; b) 저지혈증제; c) 항-당뇨병제; d) 항-혈소판제; e) 항-혈전제; f) 항-비만제; g) 심부전 치료제; h) 당뇨병성 혈관 합병증 치료제; 및 i) 심혈관성 위험 경감제; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 치료학적 물질의 용도.
  11. 제1항에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00020

    a. 식 (3)의 화합물:
    Figure pct00021
    또는
    b. 식 (3b)의 화합물:
    Figure pct00022
    을, Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 용매 또는 염기 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 반응시키는 단계를 포함하며,
    R1, R2, R3, Y 및 Y-가 제1항에 정의된 바와 동일하게 정의되고;
    A-가 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 헤테로아릴 설포네이트, 설페이트, 하이드로겐 설페이트 퍼클로레이트, 옥살레이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 아디페이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 피루베이트, 수베레이트, 말레이트, 사이트레이트, 나이트레이트, 아릴 카르복실레이트, 헤테로아릴 카르복실레이트, 신나메이트, 프탈레이트 및 만델레이트로부터 선택되는 반대 이온 (counter ion)이고; 및
    X가 할라이드인, 제조 방법.
  12. 제1항에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,:
    Figure pct00023
    (I)
    식 (3a)의 화합물:
    Figure pct00024
    을 Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 선택적으로는, 용매 또는 염기 또는 이들의 혼합물 중에 반응시키는 단계를 포함하며,
    R1, R2, R3, Y 및 Y-가 제1항에서 정의된 바와 동일하게 정의되는, 제조 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 식 (3), (3a) 또는 (3b)의 화합물 : 상기 Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비가 6.0:0.5 내지 0.5:6.0인, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 식 (3), (3a) 또는 (3b)의 화합물 : 상기 Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 몰 비가 1.0:1.0인, 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 식 (3)의 화합물이 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드인, 제조 방법.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 식 (3a)의 화합물이 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄이고;
    Y가 CH3-(CH2)8-COOH인, 제조 방법.
  17. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    Figure pct00025

    3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드를 CH3-(CH2)8-COOH 또는 이의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염과, 용매의 존재 하에, 선택적으로는, 염기의 존재 하에, 반응시키는 단계를 포함하며;
    상기 3-{[2-(메틸설포닐)하이드라지닐]카르보닐}-1-[2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸]피리디늄 클로라이드 : 상기 CH3-(CH2)8-COOH 또는 이의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염의 몰 비가 6.0:0.5 내지 0.5:6.0인, 제조 방법.
  18. 제1항에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00026
    (I)
    a. 식 (1d), (1e), (1f), (1g), (1h) 또는 (1i)로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00027
    Figure pct00028
    Figure pct00029
    Figure pct00030
    Figure pct00031
    Figure pct00032
    을,
    식 (2a)의 화합물:
    Figure pct00033
    과 반응시키는 단계;
    b. 상기 단계 a)에서 수득되는 반응 혼합물에, Y 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로는, 용매 또는 염기 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 첨가하는 단계를 포함하며;
    R1, R3, R4, R5, R6가 제1항에서 정의된 바와 동일하게 정의되고,
    X가 할라이드인, 제조 방법.
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