JPH06271540A - カルシウム取込みの抑制剤 - Google Patents
カルシウム取込みの抑制剤Info
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- JPH06271540A JPH06271540A JP3268508A JP26850891A JPH06271540A JP H06271540 A JPH06271540 A JP H06271540A JP 3268508 A JP3268508 A JP 3268508A JP 26850891 A JP26850891 A JP 26850891A JP H06271540 A JPH06271540 A JP H06271540A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式（Ｉ）の化合物、又は製薬上受け入れら
れるその塩、ならびに当該化合物又は製薬上受け入れら
れるその塩を含有する、白血球でのカルシウム取込みを
抑制する薬剤。 ［式中、Ａｒはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル等の置換
基で置換されていてもよいフェニル基、フリル基又はチ
ェニル基を示し；Ｒ１乃至Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキ
シ、アミノ等である］ 【効果】式（Ｉ）の化合物は白血球及び血小板でのカル
シウム取込みを抑制することにより、免疫病、炎症性疾
患等の病気の過程を抑え、又血液凝固（血栓形成）過程
における線維素溶解応答を調節する。
れるその塩、ならびに当該化合物又は製薬上受け入れら
れるその塩を含有する、白血球でのカルシウム取込みを
抑制する薬剤。 ［式中、Ａｒはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル等の置換
基で置換されていてもよいフェニル基、フリル基又はチ
ェニル基を示し；Ｒ１乃至Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキ
シ、アミノ等である］ 【効果】式（Ｉ）の化合物は白血球及び血小板でのカル
シウム取込みを抑制することにより、免疫病、炎症性疾
患等の病気の過程を抑え、又血液凝固（血栓形成）過程
における線維素溶解応答を調節する。
Description
【産業上の利用分野】本発明は、1-アリール-3-ピリジ
ニル-2-プロペン-1-オン類、白血球及び血小板でのカル
シウム取込みの抑制剤としてのこれらの化合物類の使
用、及びこれらの化合物類を活性成分として含有する製
剤組成物類、及びそれらの製法に関する。
ニル-2-プロペン-1-オン類、白血球及び血小板でのカル
シウム取込みの抑制剤としてのこれらの化合物類の使
用、及びこれらの化合物類を活性成分として含有する製
剤組成物類、及びそれらの製法に関する。
【従来の技術】多形核白血球（白血球）は微生物の感染
に対して主要な防衛手段を提供している。微生物を効果
的に殺すためには、侵入微生物への応答は、細胞の酸化
的過程（ヒドロキシル基の生産）と非酸化的過程（消化
酵素、骨髄ペルオキシダーゼ、エラスターゼ等）の活性
化をもたらす。しかし、異物の攻撃に対する白血球の応
答は、宿主組織に対する破壊を招くものでもあり、幾つ
かの非感染性の病状の病理発生に重要な役割を果たして
いる。白血球は、細胞表面の受容体によって開始される
異物の攻撃に応答できるような多種多様な機構をもって
いる。受容体の活性化又は一般的な細胞活性化は、変更
された細胞生理をもたらし、細胞自体が「活性化」され
る。活性化の細胞内信号分子は、しばしば第二のメッセ
ンジャーと言われ、第一のメッセンジャーは細胞外の活
性化配位子そのものである。多くの細胞で主な第二メッ
センジャーの一つが、カルシウム・イオン（Ca+2）であ
る。細胞表面の受容体が細胞内カルシウム信号を発生さ
せるには、一般的に二つの方法があることがわかってい
る。一つはホスホリパーゼＣを活性化するものである。
この酵素はイノシトール三燐酸を生じ、これが細胞内の
蓄えられたカルシウムを放出させる。その代わりに、細
胞受容体がゲートのイオンチャンネルを開閉し、カルシ
ウムを細胞外から入らせる場合もある。原形質膜中のCa
+2チャンネルには二つの型がある。(1)電圧感受性のカ
ルシウムチャンネルで、これは一時的な小イオン流が短
時間に原形質膜の電圧を変える時に活性化される。また
(2)受容体によって操作されるチャンネルがあり、これ
は受容体配位子によって直接に開かれる。第一の機構
は、ニューロンや筋肉細胞のような電圧感受性細胞中で
主に作動される。白血球のような多くの細胞は、原則と
して電圧感受性細胞ではないが、原形質膜中の受容体感
受性のCa+2チャンネルに機能的に結合された細胞表面受
容体をもっている。ある配位子の結合はこれらの受容体
を活性化し、それによってチャンネルを開放し、Ca+2を
サイトソルに入らせ、そこでCa+2は第二メッセンジャー
として機能する。Ca+2の流れに対応して細胞が活性化さ
れるとき、Ca+2を結合する細胞内の構造は、カルシウム
に対する相対的親和性と特異性に応じて、このような変
化に応答する。Ca+2依存性の幾つかの蛋白質が知られて
いる。最初に発見され特性化されたこのような蛋白質
は、電気的に活性な骨格筋細胞中に見出されたトロポニ
ンＣであった。後に発見されたカルシウム結合蛋白質は
電圧及び受容体感受性細胞中に遍在するカルモジュリン
である。Ca+2依存的な形でカルモジュリンによって調節
されることがわかった細胞蛋白質の数は増えつつあり、
その中には幾つかの形の環式ヌクレオチドホスホジエス
テラーゼやアデニレート・サイクラーゼ、並びに膜に結
合されたカルシウム依存性ＡＴＰアーゼ、ホスホリラー
ゼ・キナーゼ、ミオシン・ライトチェーン・キナーゼ、
及びそれらと有糸分裂装置の紡錐体やアクチンフィラメ
ント束との組合わせがある。カルシウム依存性蛋白質
や、Ca+2依存性酵素に影響されるような蛋白質の全体数
はわからないが、カルシウムがこれらの過程を活性化す
る手段として必要条件であるのは明らかである。白血球
が活性化されると、細胞内カルシウムで媒介される病状
を引起こす上で重要な幾つかの出来事が起こる。例え
ば、白血球（主として好中球）は、以下の病状におい
て、宿主の症状と組織損傷に不可欠の役割を果たすもの
と考えられる。痛風、リューマチ様関節炎、免疫脈管
炎、糸球体腎炎、炎症性腸病、成人呼吸困難症侯群、肺
気腫、喘息、溶血と関連する熱損傷、及び慢性炎症部位
における悪性新生物［マレッチ（Malech）及びガリン
（Gallin）、1987年］。従って、カルシウム取込みと関
連するこれらの免疫病や炎症病の進行を軽減ないし鈍化
するためには、白血球でのCa+2の取込みを抑制すること
が望ましいと思われる。白血球でのCa+2の取込みと免疫
病や炎症性疾患の改善は、皮膚及び真皮組織と関連する
病気にも当てはめることができる。これらの局所関連の
炎症性疾患のリストに含まれるものは、好中球皮膚病、
慢性皮膚炎、乾せん、接触皮膚炎、アトピー性及び脂漏
性皮膚炎、及び座瘡を含めた皮膚及び真皮と関連する病
気である。カルシウムは血小板でも重要な媒介物であっ
て、ここではCa+2が血液凝固に固有の経路において必要
な媒介物であることは周知である。例えば、血液凝固過
程と血栓形成でのCa+2の必要は周知であり、Ca+2を結合
するためにEDTA、サイトレート、又はオキサレートのよ
うなキレート剤を添加する場合に、これらの過程は生体
外で、またある程度は生体内で、抑制できる。Ca+2が線
維素溶解多段で必須の役割を果たし、線維素溶解応答を
治療的に調節するための活性機構であることは認識され
ている。血小板の主要な機能の一つは血管損傷部位に現
われるもので、そこの傷口を閉じるために血小板は血栓
集合体を形成する。この応答は幾つかの有害な副作用も
有しており、例えば虚血再潅流中に血栓形成は動脈の閉
塞を起こし、心筋梗塞に至らしめることがある。従っ
て、多くの場合に、血栓融解応答を制御するために血小
板でのCa+2の取込みを抑制することが望ましい。受容体
で媒介された種々の形の活性化によるか、又は細胞内貯
蔵の放出によるサイトソルへのCa+2の侵入は、白血球活
性化及び血小板凝集のある種の細胞の出来事に決定的に
関連している。Ca+2移動経路を変更することは、白血球
と血小板の応答を調節する機構を提供している。従っ
て、Ca+2移動を抑制する化合物類は、免疫病及び炎症性
疾患において、またある血栓融解条件下の血小板凝集に
関与する問題において、白血球の活性化と抑制に関連す
るCa+2依存性の病気の過程を抑えるものと期待される。
に対して主要な防衛手段を提供している。微生物を効果
的に殺すためには、侵入微生物への応答は、細胞の酸化
的過程（ヒドロキシル基の生産）と非酸化的過程（消化
酵素、骨髄ペルオキシダーゼ、エラスターゼ等）の活性
化をもたらす。しかし、異物の攻撃に対する白血球の応
答は、宿主組織に対する破壊を招くものでもあり、幾つ
かの非感染性の病状の病理発生に重要な役割を果たして
いる。白血球は、細胞表面の受容体によって開始される
異物の攻撃に応答できるような多種多様な機構をもって
いる。受容体の活性化又は一般的な細胞活性化は、変更
された細胞生理をもたらし、細胞自体が「活性化」され
る。活性化の細胞内信号分子は、しばしば第二のメッセ
ンジャーと言われ、第一のメッセンジャーは細胞外の活
性化配位子そのものである。多くの細胞で主な第二メッ
センジャーの一つが、カルシウム・イオン（Ca+2）であ
る。細胞表面の受容体が細胞内カルシウム信号を発生さ
せるには、一般的に二つの方法があることがわかってい
る。一つはホスホリパーゼＣを活性化するものである。
この酵素はイノシトール三燐酸を生じ、これが細胞内の
蓄えられたカルシウムを放出させる。その代わりに、細
胞受容体がゲートのイオンチャンネルを開閉し、カルシ
ウムを細胞外から入らせる場合もある。原形質膜中のCa
+2チャンネルには二つの型がある。(1)電圧感受性のカ
ルシウムチャンネルで、これは一時的な小イオン流が短
時間に原形質膜の電圧を変える時に活性化される。また
(2)受容体によって操作されるチャンネルがあり、これ
は受容体配位子によって直接に開かれる。第一の機構
は、ニューロンや筋肉細胞のような電圧感受性細胞中で
主に作動される。白血球のような多くの細胞は、原則と
して電圧感受性細胞ではないが、原形質膜中の受容体感
受性のCa+2チャンネルに機能的に結合された細胞表面受
容体をもっている。ある配位子の結合はこれらの受容体
を活性化し、それによってチャンネルを開放し、Ca+2を
サイトソルに入らせ、そこでCa+2は第二メッセンジャー
として機能する。Ca+2の流れに対応して細胞が活性化さ
れるとき、Ca+2を結合する細胞内の構造は、カルシウム
に対する相対的親和性と特異性に応じて、このような変
化に応答する。Ca+2依存性の幾つかの蛋白質が知られて
いる。最初に発見され特性化されたこのような蛋白質
は、電気的に活性な骨格筋細胞中に見出されたトロポニ
ンＣであった。後に発見されたカルシウム結合蛋白質は
電圧及び受容体感受性細胞中に遍在するカルモジュリン
である。Ca+2依存的な形でカルモジュリンによって調節
されることがわかった細胞蛋白質の数は増えつつあり、
その中には幾つかの形の環式ヌクレオチドホスホジエス
テラーゼやアデニレート・サイクラーゼ、並びに膜に結
合されたカルシウム依存性ＡＴＰアーゼ、ホスホリラー
ゼ・キナーゼ、ミオシン・ライトチェーン・キナーゼ、
及びそれらと有糸分裂装置の紡錐体やアクチンフィラメ
ント束との組合わせがある。カルシウム依存性蛋白質
や、Ca+2依存性酵素に影響されるような蛋白質の全体数
はわからないが、カルシウムがこれらの過程を活性化す
る手段として必要条件であるのは明らかである。白血球
が活性化されると、細胞内カルシウムで媒介される病状
を引起こす上で重要な幾つかの出来事が起こる。例え
ば、白血球（主として好中球）は、以下の病状におい
て、宿主の症状と組織損傷に不可欠の役割を果たすもの
と考えられる。痛風、リューマチ様関節炎、免疫脈管
炎、糸球体腎炎、炎症性腸病、成人呼吸困難症侯群、肺
気腫、喘息、溶血と関連する熱損傷、及び慢性炎症部位
における悪性新生物［マレッチ（Malech）及びガリン
（Gallin）、1987年］。従って、カルシウム取込みと関
連するこれらの免疫病や炎症病の進行を軽減ないし鈍化
するためには、白血球でのCa+2の取込みを抑制すること
が望ましいと思われる。白血球でのCa+2の取込みと免疫
病や炎症性疾患の改善は、皮膚及び真皮組織と関連する
病気にも当てはめることができる。これらの局所関連の
炎症性疾患のリストに含まれるものは、好中球皮膚病、
慢性皮膚炎、乾せん、接触皮膚炎、アトピー性及び脂漏
性皮膚炎、及び座瘡を含めた皮膚及び真皮と関連する病
気である。カルシウムは血小板でも重要な媒介物であっ
て、ここではCa+2が血液凝固に固有の経路において必要
な媒介物であることは周知である。例えば、血液凝固過
程と血栓形成でのCa+2の必要は周知であり、Ca+2を結合
するためにEDTA、サイトレート、又はオキサレートのよ
うなキレート剤を添加する場合に、これらの過程は生体
外で、またある程度は生体内で、抑制できる。Ca+2が線
維素溶解多段で必須の役割を果たし、線維素溶解応答を
治療的に調節するための活性機構であることは認識され
ている。血小板の主要な機能の一つは血管損傷部位に現
われるもので、そこの傷口を閉じるために血小板は血栓
集合体を形成する。この応答は幾つかの有害な副作用も
有しており、例えば虚血再潅流中に血栓形成は動脈の閉
塞を起こし、心筋梗塞に至らしめることがある。従っ
て、多くの場合に、血栓融解応答を制御するために血小
板でのCa+2の取込みを抑制することが望ましい。受容体
で媒介された種々の形の活性化によるか、又は細胞内貯
蔵の放出によるサイトソルへのCa+2の侵入は、白血球活
性化及び血小板凝集のある種の細胞の出来事に決定的に
関連している。Ca+2移動経路を変更することは、白血球
と血小板の応答を調節する機構を提供している。従っ
て、Ca+2移動を抑制する化合物類は、免疫病及び炎症性
疾患において、またある血栓融解条件下の血小板凝集に
関与する問題において、白血球の活性化と抑制に関連す
るCa+2依存性の病気の過程を抑えるものと期待される。
【発明が解決しようとする課題】本発明は、皮膚及び真
皮組織関連の病気を含めた急性及び慢性の炎症性疾患と
免疫病に関連する白血球のカルシウム取込みの抑制剤と
して有用な、新規な1-アリール-3-ピリジニル-2-プロペ
ン-1-オン誘導体類に関する。また、本発明は血栓融解
系の病気を含めた心臓血管系のカルシウム依存過程の処
置への1-アリール-3-ピリジニル-2-プロペン-1-オン誘
導体類の使用に関する。本発明は式（1）化合物類、又
は製薬上受け入れられるその塩に関する。
皮組織関連の病気を含めた急性及び慢性の炎症性疾患と
免疫病に関連する白血球のカルシウム取込みの抑制剤と
して有用な、新規な1-アリール-3-ピリジニル-2-プロペ
ン-1-オン誘導体類に関する。また、本発明は血栓融解
系の病気を含めた心臓血管系のカルシウム依存過程の処
置への1-アリール-3-ピリジニル-2-プロペン-1-オン誘
導体類の使用に関する。本発明は式（1）化合物類、又
は製薬上受け入れられるその塩に関する。
【化３】式中Ａrは式
【化４】の基であり、式中Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は各々独
立に水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、、C1-C6アルコキ
シ、C1-C6アルキルサルファイド、ベンジロキシ又は-N
(Y1)(Y2)（ここでＹ1とＹ2は各々独立に水素又はC1-C6
アルキル）、又は Xz-(Ar')-(CH2)n-O-であって、ここ
でＡr'はフェニル又はナフチルであり、ｎ＝0又は1であ
り、Ｘ＝C1-C6アルコキシ又は-N(Y1)(Y2)（Ｙ1とＹ2は
すでに定義されたとおり）であり、またｚ＝0、1、2で
ある。また本発明は、式（1）化合物の治療有効な抑制
量の投与を含めてなる、必要な患者のカルシウムの取込
みを抑制する方法を提供している。
立に水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、、C1-C6アルコキ
シ、C1-C6アルキルサルファイド、ベンジロキシ又は-N
(Y1)(Y2)（ここでＹ1とＹ2は各々独立に水素又はC1-C6
アルキル）、又は Xz-(Ar')-(CH2)n-O-であって、ここ
でＡr'はフェニル又はナフチルであり、ｎ＝0又は1であ
り、Ｘ＝C1-C6アルコキシ又は-N(Y1)(Y2)（Ｙ1とＹ2は
すでに定義されたとおり）であり、またｚ＝0、1、2で
ある。また本発明は、式（1）化合物の治療有効な抑制
量の投与を含めてなる、必要な患者のカルシウムの取込
みを抑制する方法を提供している。
【課題を解決する手段】本明細書で使用される用語の
「C1-C6アルキル」は、1-6個の炭素原子の飽和直鎖又は
分枝鎖ヒドロカルビル基をさす。この用語の範囲に含ま
れるものはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、
n-ペンチル、n-ヘキシル等である。用語「C1-C6アルコ
キシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等をさす。用
語「C1-C6アルキルサルファイド」はメチルサルファイ
ド、エチルサルファイド等をさす。用語Xz-(Ar)-(CH2)n
-O-は特定的には、ベンジロキシ、(4-メトキシ)ベンジ
ロキシ、(4-ジメチルアミノ)ベンジロキシ等を包含する
ことも理解される。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、
臭素、又はヨウ素原子をさす。式（1）化合物類は、当
業者に周知の認められた手順及び手法を利用して調製で
きる。式（1）化合物類をつくるための一般的な合成経
路は、反応経路Ａに説明されている。他に注意がなけれ
ば、すべての置換基はすでに定義されている。
「C1-C6アルキル」は、1-6個の炭素原子の飽和直鎖又は
分枝鎖ヒドロカルビル基をさす。この用語の範囲に含ま
れるものはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、
n-ペンチル、n-ヘキシル等である。用語「C1-C6アルコ
キシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等をさす。用
語「C1-C6アルキルサルファイド」はメチルサルファイ
ド、エチルサルファイド等をさす。用語Xz-(Ar)-(CH2)n
-O-は特定的には、ベンジロキシ、(4-メトキシ)ベンジ
ロキシ、(4-ジメチルアミノ)ベンジロキシ等を包含する
ことも理解される。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、
臭素、又はヨウ素原子をさす。式（1）化合物類は、当
業者に周知の認められた手順及び手法を利用して調製で
きる。式（1）化合物類をつくるための一般的な合成経
路は、反応経路Ａに説明されている。他に注意がなけれ
ば、すべての置換基はすでに定義されている。
【化５】概して、構造３の1-アリール-3-ピリジニル-2-
プロペン-1-オン化合物は、構造１の適当なケトンを構
造２の適当なピリジンカルボキサルデヒドと縮合させる
ことによって調製できる。例えば、構造３の1-アリール
-3-ピリジニル-2-プロペン-1-オンは、ジメチルホルム
アミドのような適当な極性の非プロトン性溶媒中で、2,
2'-ジピリジルとともに、酢酸コバルト（II）の存在下
に、構造１の適当なケトンを構造２の適当なピリジン-
カルボキサルデヒドと縮合させることによって調製でき
る。その代わりに、エタノールのような適当な極性溶媒
中でピペリジンアセテートの存在下にカップリングを実
施できる。反応経路Ａに概略的に述べた一般的合成手順
に使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる。
以下の実施例は反応経路Ａに記述された典型的な合成を
提示している。これらの実施例は、例示的なものとして
のみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を限定する
意図のものではない。本明細書で使用される以下の用語
は指定の意味をもっている。「g」はグラムをさす。「mmo
l」はミリモルをさす。「ml」はミリリットルをさす。
「bp」は沸点をさす。「℃」は摂氏の度をさす。「mm H
g」は水銀のミリメートルをさす。「mp」は融点をさ
す。「mg」はミリグラムをさす。「μM」はマイクロモ
ル濃度をさす。「μg」はマイクログラムをさす。▲Ａ
▼はオングストロームをさす。 実施例１ 1-(4-メチルメルカプトフェニル)-3-(4-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン 乾燥フラスコ中に無水酢酸コバルト（II）（0.8 g, 4 m
mol）を入れる。ジメチルホルムアミド（150 ml）と2,
2'-ジピリジル（600 mg, 4 mmol）を加え、30分かきま
ぜる。4-(メチルメルカプト)-アセトフェノン（4 g, 24
mmol）と4-ピリジン-カルボキサルデヒド（2.6 g, 24
mmol）を加える。80℃で20時間加熱する。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ（1:1トル
エン／酢酸エチル）によって精製する。再結晶（酢酸エ
チル／ヘキサン）させると、表題化合物0.8 gを生ず
る。融点133-134℃。 実施例２ 1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(4-ピ
リジニル)-2-プロペン-1-オン 無水酢酸コバルト（II）（700 mg, 4 mmol）をジメチル
ホルムアミド中に溶解する。2,2'-ジピリジル（620 mg,
4 mmol）を加え、30分かきまぜる。3-(トリフルオロメ
チル)アセトフェノン（9.4 g, 50 mmol）と4-ピリジン
カルボキサルデヒド（5.3 g, 50 mmol）を加える。80℃
に18時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィ（1:1トルエン／酢酸エチル）で
精製すると、9.4 gを生ずる。再結晶（エチルエーテル
／ヘキサン）させると、表題化合物を生ずる。融点89-9
0℃。 実施例３ 1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(4-ピリジ
ニル)-2-プロペン-1-オン 乾燥フラスコに無水酢酸コ
バルト（II）（3.5 g, 20 mmol）を入れる。ジメチルホ
ルムアミド（500 ml）に溶解し、2,2'-ジピリジル（3
g, 20 mmol）を加え、30分かきまぜる。4-(ジメチルア
ミノ)-アセトフェノン（50 g, 306 mmol）と4-ピリジン
-カルボキサルデヒド（25 g, 230 mmol）を加える。85
℃で20時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィ（2:1トルエン／酢酸エチル）
によって精製する。再結晶（エチルエーテル／塩化メチ
レン）させると、表題化合物1.8 gを生ずる。融点150-1
51℃。 実施例４ 1-(2-フラニル)-3-(4-ピリジニル)-2-プロペ
ン-1-オン 無水酢酸コバルト（II）（700 mg, 4 mmol）をジメチル
ホルムアミド（150 ml）中に溶解する。2,2'-ジピリジ
ル（600 mg, 4 mmol）を加え、30分かきまぜる。4-ピリ
ジン-カルボキサルデヒド（5 g, 50 mmol）と2-アセチ
ルフラン（5.5 g, 50mmol）を加える。80℃で18時間加
熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィ（1:1トルエン／酢酸エチル）によって精製
すると、表題化合物30 mgを生ずる。融点122-124℃。 実施例５ 1-(チオフェン-2-イル)-3-(4-ピリジニル)-2
-プロペン-1-オン 無水酢酸コバルト（II）（700 mg, 4 mmol）をジメチル
ホルムアミド（100 ml）中に溶解する。2,2'-ジピリジ
ル（600 mg, 4 mmol）を加え、30分かきまぜる。2-アセ
チルチオフェン（6.3 g, 50 mmol）と4-ピリジンカルボ
キサルデヒド（5 g,50 mmol）を加え、80℃で18時間加
熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィ（1:1トルエン／酢酸エチル）によって精製
する。再結晶（エチルエーテル／ヘキサン）させると、
表題化合物120 mgを生ずる。融点150.5-152℃。 実施例６ 1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン 3,4,5-トリメトキシアセトフェノン（5.25 g, 25 mmo
l）、3-ピリジンカルボキサルデヒド（2.35 ml, 25 mmo
l）、ピペリジン（4.93 ml, 50 mmol）、酢酸（2.86 m
l, 50 mmol）、及びエタノール（25 ml）を一緒にす
る。還流下に６時間加熱し、３Ａ゜分子ふるい（25 g）
のカラムに蒸留物を通す。酢酸エチル（600ml）で希釈
し、1N水酸化ナトリウム（200 ml）と、次に水、及び次
に飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（90％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（塩化メチレ
ン／エチルエーテル／ヘキサン）させると、表題化合物
1.75 gを生ずる。融点137-8℃。 分析：C17H17NO4 計算値：C, 68.21; H, 5.73; N, 4.6
8. 測定値：C, 68.12; H, 5.75; N, 4.46. 実施例７ 1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(2-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン 3,4,5-トリメトキシアセトフェノン（5.25 g, 25 mmo
l）、2-ピリジンカルボキサルデヒド（2.35 ml, 25 mmo
l）、ピペリジン（4.93 ml, 50 mmol）、酢酸（2.86 m
l, 50 mmol）、及びエタノール（25 ml）を一緒にす
る。還流下に６時間加熱し、３Ａ゜分子ふるい（25 g）
のカラムに蒸留物を通す。酢酸エチル（600ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウムと、次に水、及び次に飽和
塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（70％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（塩化メチ
レン／エチルエーテル／ヘキサン）させると、表題化合
物を生ずる。融点94-5℃。 分析： C17H17NO4の計算値：C, 68.21; H, 5.73; N, 4.
68. 測定値：C, 68.25; H, 5.72; N, 4.52. 実施例８ 1-フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロペン-1
-オン 4-ピリジンカルボキサルデヒド（9.53 ml, 0.1 mol）、
酢酸（3.0 ml, 0.05 mol）、ピペリジン（5.0 ml, 0.05
mol）、及びエタノール（20 ml）を一緒にする。還流
下に６時間加熱し、３オングストロ−ム分子ふるいのカ
ラムに蒸留物を通す。エタノール（20 ml）中のアセト
フェノン（5.82 ml, 0.05 mol）を８等分ずつ８時間に
添加し、一夜還流させる。溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を塩化メチレン（700 ml）に溶解し、1N水酸化ナト
リウム（2X）で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
（80％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。生成
物を塩化メチレン（600 ml）に溶解し、重亜硫酸ナトリ
ウム（2.5 g）を含有する水（100 ml）、水（100 ml）
及び飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶
媒を真空中で蒸発させ、結晶化させる（2X, エチルエー
テル）。真空（1 mm Hg）下に50℃で乾燥すると、表題
化合物3.7 gを生ずる。融点77-8℃。 分析：C13H11NOの計算値： C, 80.38; H, 5.30; N, 6.6
9. 測定値： C, 80.24; H, 5.30; N, 6.66. 以下の化合物類が実施例１−８に述べたものと類似の手
順によって調製できる。1-(チオフェン-2-イル)-3-(3-
ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(チオフェン-2-イ
ル)-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(2-フラ
ニル)-3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(2-フ
ラニル)-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(4-
ジメチルアミノフェニル)-3-(3-ピリジニル)-2-プロペ
ン-1-オン；1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(2-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン；1-[(4-メチルメルカプト)
フェニル]-3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-
[(4-メチルメルカプト)フェニル]-3-(2-ピリジニル)-2-
プロペン-1-オン；1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-
3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(3-トリフル
オロメチルフェニル)-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-
オン；本発明の一つの態様は、白血球でのカルシウムの
取込みを抑制する方法を提供するものである。本明細書
で使用される用語の「抑制」は、白血球へのカルシウム
の取込みが鈍化、中断、阻止、又は停止される任意の過
程をさしており、必ずしも影響を受けた細胞又は組織へ
のカルシウム取込みの全面的排除を意味してはいない。
カルシウム及びカルシウムイオン（Ca+2）という用語
は、白血球の細胞過程に恐らく活発に関与するカルシウ
ム元素とそのイオン状態をさす。更に、式（1）化合物
類による白血球へのカルシウム取込みの抑制が、一つ以
上の元素状態のカルシウムに影響し、任意のイオン型の
カルシウム及び／又は任意特定の対イオンとの関連に限
定されるべきでないことは理解される。例えば、塩化カ
ルシウム、炭酸カルシウム、フッ化カルシウム等はすべ
て知られており、本明細書で使用されるカルシウムの定
義に含まれるものと考えられる。白血球へのカルシウム
取込みは、白血球活性化の主要な出来事の一つであり、
細胞に対する第二メッセンジャーとしての働きをする。
しばしばカルシウムの取込みは第一メッセンジャー、例
えば配位子の細胞表面受容体への結合、に依存してい
る。受容体への配位子の結合は、Ca+2チャンネルを開放
する働きをし、Ca+2がサイトソルへ入るようにさせ、そ
こでCa+2は第二メッセンジャーとして機能する。Ca+2の
流入に対応して細胞が活性化されるとき、免疫病や炎症
基盤の病気に至らしめるか、又は寄与するような幾つか
の出来事が生ずる。白血球は、免疫系のある部類の細胞
を包括しており、これらは免疫系の他の細胞とは病理学
的、生化学的に区別される。本明細書で言及される白血
球は、主要５種類の細胞、すなわち好中球、好塩基体、
好酸球、大食細胞、及びリンパ球を包含する。これらの
細胞の部類には、更に細胞型の分類がありうる。例え
ば、好中球は更に多形核白血球を包含するものと理解さ
れている。白血球の主要な全部類は、先駆となる骨髄幹
細胞にいずれも由来している点で、関連性がある。好中
球という用語が本明細書で広範囲に使用されているが、
これは骨髄幹細胞に由来する全細胞の白血球作用の例示
的なものとして使用されており、免疫系の任意特定型の
白血球又は細胞の作用の原因又は兆候であるような、式
（1）化合物類の使用又は投与に対する制限を意味する
ものではない。更に、白血球の作用過程が、病気の過程
での治癒に影響するカルシウム取込みを制限ないし停止
させるものである場合に、白血球の作用は複数の細胞又
は組織型に影響される病気に限定されるのでなく、細胞
と組織との複雑な相互作用をも包括している。本発明の
一つの態様は、白血球でのカルシウム取込みの抑制であ
って、その場合に抑制の実施によって白血球の食細胞機
能の有益な調節がもたらされる。従って、白血球細胞が
抑制される機能によって分類できることが、更に理解さ
れよう。例えば、食細胞又は食作用をもった細胞を、本
明細書で白血球として知られる細胞を含めた細胞群又は
下位群として使用できる。白血球は多種多様な炎症及び
免疫状態に応答する。これらの経過中に、受容体活性化
又は一般的な細胞活性化は変更された細胞生理学を生
じ、白血球が活性化される。しばしば、用語「活性化」
は、活性化されたまま、又は活性化状態を維持しなが
ら、カルシウムを取込むような細胞応答を特徴とした、
活性化された白血球の過程又は状態をさすのに使用され
る。白血球の活性化から生ずる細胞の酸化的及び非酸化
的機構の活性化は、幾つかの免疫病過程の展開に重要な
役割を果たしている。宿主の不利な症状及び組織損傷を
含めた細胞防衛系の一部として、参加する白血球の活性
化は部分的にはカルシウム依存性である。非感染性の病
気の過程で、白血球（主に好中球）は宿主の症状と組織
損傷に不可欠の役割を果たすと考えられている。このよ
うな非感染性の病気の過程は、痛風、リューマチ様関節
炎、免疫脈管炎、糸球体腎炎、好中球皮膚病、炎症性腸
病、心筋梗塞、成人呼吸困難症侯群、肺気腫、喘息、溶
血と関連する熱損傷、及び慢性炎症部位における悪性新
生物を包含する［マレッチ（Malech）及びガリン（Gall
in）、1987年］。痛風、自己免疫関節炎、自己免疫脈管
炎、及び幾つかの型の糸球体腎炎のような幾つかの自己
免疫病において、好中球は関節部分に集まり、関節及び
軟組織の破壊に寄与する働きをする。幾つかの病気の過
程はこれらの病気の病理と生理に関与しているが、関節
部分への好中球の補充については十分な記録があり、こ
れらの病気の観察可能な組織病理学面の大きな部分は好
中球に責任があるかもしれない。その中で、モデル系で
の幾つかの研究は、好中球の活性化から生ずる非酸化的
過程、特に好中球エラスターゼ及びその他の蛋白質分解
性及び糖分解性酵素の放出が、直接に宿主組織を損傷す
ることを明白に立証した。広範囲の皮膚疾患が、皮膚の
外胚葉性組織及び真皮組織への好中球の侵入に関係して
いる。好中球が病気の進行に参加している場合の皮膚疾
患に包含されるものは、乾せん状の皮膚病、スウィート
症侯群とベーチェット病に見られる血管基盤の好中球皮
膚病、及び壊疽性膿皮症であるが、これらに限定はされ
ない。これらの病気の過程で、好中球は炎症の症状を開
始、維持するように働き、組織損傷を強め、またそれに
よって治癒を妨げる。炎症性腸病や心筋梗塞のような他
の幾つかの病気は、特定器官内の好中球機能の欠陥に関
連している。動物研究は、腸での好中球の循環異常がこ
れらの細胞の異常な活性化をもたらすことを示唆してい
る。同じ意味で、好中球は心筋組織の梗塞に対して補充
され、心筋梗塞後の組織損傷を強める役割を果たすこと
が示された。成人呼吸困難症侯群（ARDS）、肺気腫、及
び喘息を含めた幾つかの呼吸疾患の病理発生は、好中球
の侵入と病気の悪化に関連していた。好中球で媒介され
る肺組織の酸化的損傷は、これらの呼吸疾患の病因の重
要な一因でありうる。更に、エラスターゼ放出を伴う好
中球の蓄積は、肺気腫で起こる組織破壊に重要な役割を
もっており、アレルギー性喘息で炎症性応答の後期の段
階で重要な役割をもっている。好中球がその構成分を放
出している間のアレルギー応答は、マスト細胞によるヒ
スタミンの放出から起こるのかもしれない。好中球の活
性化は、補体活性化に関連した病気の一般的病理発生に
役割をもっているかもしれない。補体が好中球を活性化
し、それと同時にヒドロキシル基を生産する働きをする
ことは周知である。好中球の活性化からのヒドロキシル
基の生産は、補体活性化と関連する赤血球のもろさと血
管内溶血に対して責任があるかもしれない。本明細書で
使用される用語「炎症」は、最も多くは免疫系の白血球
に関係した過程と考えられ、「炎症状態」に関与する過
程である。臨床的には、炎症の基本的な兆候は、以下の
症状の一つ以上を包含しうる。すなわち、発赤、膨張、
発熱、痛み、機能の欠如、及び熱病。しかし、炎症を伴
った細胞のある出来事は、白血球の活性化、白血球の辺
縁化と遊出、及び白血球の滲出を包含するが、これらに
限定はされない。早期又は後期の炎症状態が存在するよ
うな条件下において、白血球はその根底をなす原因に参
加するか、又は病状ないし条件を永続化ないし延長する
ように働くことも考えられる。その場合に、炎症状態に
関与する過程は、免疫系の白血球を関与させるものと考
えられ、そうしたものとして「免疫病」や、式（1）化
合物類で処置できるような白血球に影響された症状のレ
パートリーの範囲内のものと見なすことができる。ま
た、白血球へのカルシウムの取込みに影響する本発明化
合物類が、炎症疾患及び／又は免疫病に伴う症状の改善
に潜在的に有益であることも考えられる。好中球の応答
を終らせたり、好中球の酸化的代謝物と顆粒内容物を不
活性化したりするために、本発明方法のような方法を開
発することは、これらの非感染性の炎症性疾患で組織破
壊を制限する上で有用であろう。血小板は、骨髄の巨核
球に由来する血液の無核細胞である。血小板は、血液凝
固に必要なもので、血管壁の破れを修理する助けにもな
る。凝固体を形成し、損傷を受けた血管組織を修復する
血小板の応答は、幾つかの有害な副作用も有している。
例えば、虚血性再潅流中に血栓形成と、それに関連する
血小板凝集が、終には動脈閉塞に至らしめる。動脈及び
静脈壁の閉鎖ないし閉塞が、心筋梗塞の発生につながる
ことも、この分野で周知である。血液凝固過程と血栓形
成には、カルシウムが必要であることも周知である。例
えば、カルシウムを結合させるEDTAその他のキレート剤
による凝固応答の調節は、この分野で確立されている。
そのため、血小板へのカルシウム取込みを抑制すること
が、治療的に血小板活性化を調節する実行可能な手段と
なりうることが想定される。この血小板活性化は血管作
用の媒介物質の放出と血小板凝集体の形成を包含し、ま
たこのような抑制剤は必要な患者に投与される。本明細
書で使用される用語の「患者」は、特定の免疫病にかか
っている哺乳類のような温血動物をさす。犬、猫、ラッ
ト、ハツカネズミ、馬、牛、羊、及びヒトが、この用語
の意味の範囲に含まれる動物の例であることは理解され
る。式（1）化合物類は白血球と血小板でのカルシウム
取込みに抑制効果を現わし、それによって炎症性疾患及
び免疫病を含めた、免疫調節に関与するカルシウム依存
的機構の軽減を提供するものと考えられる。しかし、本
発明が任意特定の理論や、最終用途への応用におけるそ
の効果を説明するために提案された機構によって制限さ
れないことが理解される。また、式（1）化合物という
用語の使用が、誘導体(1a)、(1b)、(1c)及び(1d)を含め
たそのすべての基を包含することも理解される。当業者
に周知で認められているように、ある炎症性疾患と免疫
病での種々の病状は、白血球へのカルシウム取込みに至
る経過を特徴としている。本明細書で使用されるとお
り、白血球へのカルシウム取込みに至る経過は、初期症
状を生ずる初期の出来事、又は炎症状態や免疫症状を維
持することに関連する出来事をさしている。更に、ある
心臓血管病が血小板へのカルシウム取込みに至る出来事
を特徴とし、このような出来事は初期症状を生ずる初期
の出来事、又は心臓血管症状を維持することに関連する
出来事をさしていることは、当業者に周知であり認めら
れている。更に詳しくは、本発明は白血球でのカルシウ
ム依存的な病状にかかった患者の処置法を提供してお
り、このような病状は炎症性疾患や免疫病でありうる
が、それらに限定はされない。また、この処置法は式
（1）化合物のカルシウム取込み抑制有効量を投与する
ことからなる。式（1）化合物の治療的に有効なカルシ
ウム取込み抑制量は、免疫症状に関与する白血球の活性
化を制御するのに有効な量をさす。「活性化を制御す
る」という用語は、免疫病の進行を鈍化、中断、阻止、
又は停止するようなすべての過程をさす意図があり、必
ずしも病気の全症状の全面的排除を意味するものではな
い。 更に、ある心臓血管病が血小板へのカルシウム取
込みに至る出来事を特徴とし、このような出来事は初期
症状を生ずる初期の出来事、又は心臓血管症状を維持す
ることに関連する出来事をさしていることは、当業者に
周知であり認められている。本発明は血小板でのカルシ
ウム依存的な病状にかかった患者の処置法を提供してお
り、このような病状は心臓血管病でありうるが、それら
に限定はされない。また、この処置法は式（1）化合物
のカルシウム取込み抑制有効量を投与することからな
る。式（1）化合物の治療的に有効なカルシウム取込み
抑制量は、心臓血管病に関与する血小板の機能を制御す
るのに有効な量をさす。「血小板機能を制御する」とい
う用語は、心臓血管病の進行を鈍化、中断、阻止、又は
停止するようなすべての過程をさす意図があり、必ずし
も病気の全症状の全面的排除を意味するものではない。
免疫又は心臓血管の症状ないし病気において治療上有効
な抑制量は、当業者としての担当診断医が、慣用の手法
を用いて、かつ類似の状況下に得られる観察結果によっ
て容易に決定できる。治療有効投与量を決定するには、
幾つかの要因が担当診断医によって考慮される。これら
は哺乳類の種、その体格、年齢、及び全般的健康度；関
与する特定の病気；病気の程度ないし関与；個々の患者
の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与製剤の
生物学的利用率特性；選ばれる最適処方計画；任意の随
伴薬剤の使用；及びその他関連の状況を含めるがこれに
限定はされない。式（1）化合物の治療有効量は、１日
当たり体重kg当たり約0.1ミリグラム（mg/kg/日）ない
し約100 mg/kg/日の範囲にあるものと予想される。好ま
しい量は約0.5〜約10 mg/kg/日の範囲にあるものと予想
される。上記の病状にかかった患者の処置を行なうに
は、式（1）化合物を経口又は非経口経路を含めて、有
効量で生物学的に利用可能とするような任意の方法で投
与できる。例えば式（1）化合物を経口、皮下、筋肉
内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸、局所等に投与でき
る。経口投与が一般的に好ましい。処方剤を調製する当
業者は、選ばれる化合物の個々の特徴、処置しようとす
る病気、病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、
投与の適切な形式及び方式を容易に選択できる。 化合
物類を単独で、又は製薬上受け入れられる担体や付形剤
と組み合わせた製剤組成物の形で投与できる。担体や付
形剤の割合と性質は、選択される化合物の溶解度と化学
性状、選ばれる投与経路、及び標準的製薬法によって決
まる。本発明の化合物類はそれ自体有効であるが、安定
性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のため、製薬上受け
入れられる酸付加塩類の形で処方、投与できる。別の態
様で、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又
は付形剤と混和ないし別の方法で連係させた式（1）化
合物の有効量を含めてなる製剤組成物類を提供してい
る。式（1）化合物類に適用される用語の「カルシウム
取込みの抑制有効量」は、白血球でのカルシウムの取込
みを抑制するのに適した抑制有効量をさす。このような
抑制は、免疫病や炎症性疾患にかかっている患者向けで
ありうる。更に、式（1）化合物類に適用される「カル
シウム取込みの抑制有効量」という用語は、心臓血管系
に関連する病気にかかった患者に対して抑制がなされる
場合の、血小板へのカルシウム取込みを抑制するのに適
した抑制有効量をもさしている。製剤組成物類は製薬技
術で周知の方法によってつくられる。担体又は付形剤は
活性成分のビヒクル又は媒体としての役目を果たす固
体、半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は
付形剤は、この技術で周知である。製剤組成物は経口、
非経口、又は局所使用に適合され、錠剤、カプセル剤、
座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。本発明
化合物類は、例えば不活性希釈剤や食用担体とともに経
口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入した
り、錠剤に圧縮したりできる。経口治療投与の目的に
は、化合物類は付形剤と混和され、錠剤、トローチ剤、
カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエ
ハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの
製剤は活性成分である本発明の化合物を少なくとも4％
含有すべきであるが、特定型に応じて変わり、単位の重
量の4％ないし約70％の範囲にあるのが好都合である。
組成物中に存在する化合物の量は、適当な投薬量が得ら
れる量である。本発明による好ましい組成物及び製剤
は、経口適量単位形式が本発明化合物5.0-300 mgを含有
するように調製される。錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ
ーチ剤等は一つ以上の以下の助剤をも含有できる。微結
晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような
結合剤；澱粉や乳糖のような付形剤；アルギン酸、プリ
モゲル、コーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリン
酸マグネシウムやステロテックスのような潤滑剤；コロ
イド状二酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖やサッカリ
ンのような甘み剤。また、ペパミント、サリチル酸メチ
ル、又はオレンジ風味剤のような風味剤を添加できる。
適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタイプの
材料のほか、ポリエチレングリコール又は脂肪油のよう
な液体担体を含有できる。その他の適量単位形式は、適
量単位の物理的形式を変更するようなその他の種々の材
料、例えば被覆剤を含有できる。このように、錠剤や丸
薬は砂糖、シェラック、又はその他の食用被覆剤で被覆
できる。シロップ剤は、本化合物類のほか、甘み剤とし
ての庶糖や、防腐剤、染料と着色剤、及び風味剤を含有
できる。これらの種々の組成物類の調製に使用される材
料は、製薬上純粋で、使用量において無毒でなければな
らない。非経口治療投与のためには、本発明化合物類は
溶液や懸濁液に混入される。これらの製剤は、製剤重量
の少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきである
が、0.1％と約50％の間にありうる。このような組成物
に存在する本発明化合物の量は、適した投薬量が得られ
る量である。本発明による好ましい組成物及び製剤は、
非経口適量単位が5.0ないし100 mgの本発明化合物を含
有するように調製される。本発明の式（1）化合物類
は、局所的にも投与でき、このように投与される時に、
担体は溶液、軟膏、又はゲル基剤を含めてなるのが適し
ている。例えば、基剤は以下のものの一つ以上を含めて
なる。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコー
ル、蜜ロウ、鉱油、水とアルコールのような希釈剤、及
び乳化剤と安定剤。局所処方剤は、式１又はその薬学的
塩を約0.1〜約10％（w/v、単位容量当たりの重量）の濃
度で含有できる。溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤
をも包含できる。すなわち、注射用水、食塩溶液、脂肪
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール又はその他の合成溶媒のような無菌希釈剤；
ベンジルアルコールやメチルパラベンのような抗菌剤；
アスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止
剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸
塩、クエン酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化ナ
トリウムやデキストロースのような張度調整用の薬剤。
非経口製剤はガラス製又はプラスチック製のアンプル、
使い捨ての注射器又は複数投与のバイアルに封入でき
る。本明細書で使用される以下の用語及び（略字）は、
互に同義であることを表わす。多形核白血球（PMNL, po
lymorphonuclear leukocytes）、[4-(2-ヒドロキシエチ
ル)-1-ピペラジン-エタンスルホン酸（HEPES）、遠心分
離中に加えられる遠心力を表わすのに使用される重力の
乗法係数（xg）、ミリリットル（ml）、摂氏の度
（℃）、カルシウム・イオン（Ca+2）、ナノメートル
（nm）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、エチレンビス
(オキシエチレンニトリロ)四酢酸（EGTA）、グラム
（g）、ミリグラム（mg）、ナノグラム（ng）、モル濃
度（M）、ミリモル濃度（mM）、マイクロモル濃度（μ
M）、オプソニン処理されたザイモサン（OZ）、フォル
ボール・ミリステート・アセテート（PMA）、ホルミル-
メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン（fMLP）、ロイ
コトリエンＢ4（LTB4）。化合物類はしばしば、３文字
の略字「MDL」、スペース、及び５桁又は６桁の延長で
表わされる。その場合に、これは以下のものを表わして
いることが理解されよう。1-フェニル-3-[(4-ベンジロ
キシ)フェニル]-2-プロピン-1-オン（MDL 100,225）、1
-フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロピン-1-オン（MDL
101,098）、1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(4-ピリ
ジニル)-3-プロピン-1-オン（MDL 102,175）、1-フェニ
ル-3-[(4-ベンジロキシ)フェニル]-2-プロピン-1-オン
（MDL 101,097）、1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(4
-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン（MDL 101,240）；1-
フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン（MDL 2
9,355）；1-(4-ジエチルアミノフェニル)-3-(4-キノリ
ニル)-2-プロピン-1-オン(MDL 102,387）。活性化信号
（刺激剤）への白血球の応答は、細胞内カルシウムの生
体外測定によって、又は超酸化物陰イオンとミエロペル
オキシダーゼのような放出される因子の測定によって評
価できる。更に、生体内での刺激に対する白血球の応答
は、カラゲーニンで誘発されるラットの足の水腫モデ
ル、ルイス種ラットの助剤で誘発される関節炎モデル、
及びラット皮膚のアルチュス反応のような動物モデルの
水腫において評価できる。本発明者らは、特許請求され
ている化合物類の使用法と、上述の検定におけるそれら
の有用性を立証している。 〔材料〕スプラーグ・ドーリー種のラット（150-250
g）は、ハーラン・スプラーグ=ドーリー社（インディア
ナ州インディアナポリス）から得た。ハンク平衡塩（HB
SS；ギブコ社、ニューヨーク州グランドアイランド）に
20 mM HEPESを補充し、pH7.4に調整した。カゼイン酸ナ
トリウムはICNバイオケミカル社（オハイオ州クリーブ
ランド）から得た。フラ-2/AMはモレキュラープローブ
社（オレゴン州ユージーン）から得た。イオノマイシン
はカル・バイオケム社（カリフォルニア州サンディエ
ゴ）から得た。超酸化物ディスミューターゼはDDIファ
ーマスーティカルズ社（カリフォルニア州マウンテンビ
ュー）から得た。その他の試薬はすべてシグマ・ケミカ
ル社（ミズーリ州セントルイス）から得た。すべての購
入試薬は受取ったままの状態で使用された。 〔多形核白血球（PMNL）の単離〕ラットPMNLは、8％カ
ゼイン酸ナトリウム6 mlの腹膜内注射から生ずる滲出物
から得られた。注射から18時間後、ラットを炭酸ガス吸
入によって殺し、腹膜腔をハンク平衡塩溶液（HBSS）で
洗浄した。遠心分離によるPMNLの濃縮後、汚染している
赤血球を低張性溶解によって除去する。次に、PMNLを遠
心分離（400 x g、10分）によって２回洗い、HBSSに再
懸濁した。細胞生存度はトリパンブルー排除によって90
％より大きく、またライト=ギースマ染色によって細胞
の90％以上がPMNLであった。 〔細胞内カルシウムの測定〕細胞内カルシウム水準は、
フラ-2を蛍光指示薬（グリンキーウィッツら、1985年）
として使用して得られた。コーチャック（Korchak）ら
(1988年)の方法を使用して、フラ-2はアセトキシメチル
エステル（フラ-2/AM）としてPMNL上に負荷された。特
定的には、1 x 108/mlのPMNLをHBSS中で、10μMフラ-2/
AMと一緒に37℃で10分間培養した。次に、細胞懸濁液を
HBSSで10倍に希釈し、更になおも20分培養した。次に、
細胞を遠心分離（400 x g、8分、25℃）にかけ、PMNL
（1x107/mlの細胞）を、1％牛血清アルブミンを含有す
るHBSS中に再懸濁した。細胞を室温で貯蔵し、３時間以
内に使用した。細胞内カルシウム水準の測定は、二重波
長分光蛍光計（フォトン・テクノロジー・インターナシ
ョナル社、ニュージャージー州ニューブランズウィッ
ク）を使用して行なった。PMNL懸濁液（ml当たり細胞数
1 x 107個）2 mlを37℃で磁気的にかきまぜた。活性化
の前に、細胞を化合物と一緒に37℃で15分、事前に培養
した。化合物をDMSOに溶解し、直接に添加する場合に、
DMSOは最終細胞懸濁液中で0.3％を決して越えなかっ
た。化合物又はビヒクル及び刺激剤の添加による全体の
容量変化は、3％を越えなかった。細胞内カルシウム濃
度は、1％BSAを含有するHBSS中のPMNLへの7μMイオノマ
イシン添加によって、細胞内の最大カルシウム水準を設
定することで較正した。これに続いて、20 mM EGTAで１
時間処理すると、最小カルシウム水準が得られた。グリ
ンキーウィッツら（1985年）の方法は、フラ-2のＫDを2
40 nMと仮定して、細胞内カルシウム水準を定量化する
ために使用された。各実験を別個の時に３回くり返し、
カルシウム変化のパターンはこれらの実験の代表であ
る。 〔ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の放出〕MPOの放出
は、MPOで触媒されたo-ジアニシジンの酸化を用いて測
定された。96穴微量滴定プレート（ウェブスター及びヘ
ンソン、1978年）中で実験を行なった。各穴で、PMNL懸
濁液（HBSS中細胞数2 x 107個）の50μl量を、HBSS含有
ビヒクル（0.3％DMSO）又は抑制剤50μlと一緒に、37℃
で30分培養した。最終DMSO濃度は0.3％を決して越え
ず、各実験を通じて一定であった。PMNLを活性化するた
め、以下のものの一つを50μlの量で37℃、30分間に添
加した。N-ホルミル-Met-Leu-Phe（fMLP; 0.1μM）；フ
ォルボール・ミリステート・アセテート（PMA, 200ng/m
l）；又はラット血清のオプソニン処理ずみザイモサン
（OZ; 2.6 mg/ml、ウォード（Ward）ら、1983年の方法
によって調製）。刺激剤は、抑制剤濃度の変化を避ける
ために、適当な場合、化合物又はビヒクルをも含有する
HBSS 50μl中で添加された。細胞活性化は、プレートを
22℃、600 xgで５分の遠心分離にかけて停止させた。一
部（100μl）の上澄み液を各穴から除き、MPO検定用の9
6穴平底微量滴定プレートに移した。各部分の上澄み液
に、0.2M燐酸ナトリウム緩衝液（pH6.2）50μl、3.9 mM
O-ジアニシジン25μl、及び0.015M過酸化水素25μlを
含有する新しく調製された溶液100μlを添加した。過酸
化水素を含まない同じ溶液を使用して、空試験値が得ら
れた。プレートを混合し、室温、暗黒中で約15分培養し
た。試料の吸光度を450 nmで測定した。 〔超酸化物陰イオン（SOA）の生産〕超酸化物陰イオン
の発生は、微量滴定プレートを使用するレスリー（Lesl
ie、1987年）の方法に比肩する方法を用いて測定され、
カタラーゼ（アーサーら、1987年）の存在下に実施され
た。ラットPMNL懸濁液（HBSS中細胞数2 x 107個/ml）の
アリコート（50μl）を、ビヒクル（0.3％DMSO）又は化
合物を含有するHBSS50μlと一緒に、上のように37℃で3
0分培養した。チトクロームＣ（シグマIII型）5.98 mg/
mlと0.1 mg/mlのカタラーゼ、それに適当な場合、化合
物類をも含有する緩衝液100μlを各試料に添加した。チ
トクロームＣ、カタラーゼ、及びSODの存在下に未刺激
の細胞を含有する分光光度計測定の空試験も用意され
た。PMNLを活性化するために、PMA又はOZの75μlを加え
て、細胞活性剤（及び上にMPO放出について述べたとお
りに、ビヒクル又は抑制剤）の最終濃度を達成し、細胞
を更に37℃で60分培養した。4℃、600 xgで５分間の遠
心分離によって、活性化を停止させた。次に、上澄み液
のアリコート（200μl）を第二の平底微量滴定プレート
に移し、550 nmで分光光度計で測定した。 実施例９ PMNL細胞内カルシウムへの種々の刺激剤の影
響 フラ-2を事前負荷したラットPMNLをfMLPで刺激し、細胞
内カルシウム水準を追跡した（図１）。化学戦術的ペプ
チドのfMLPは二相応答を生じ、第一のピークはペプチド
刺激剤投与後30秒で最大に達し、第二のピークは投与後
約100秒でピークに達した。二相応答は、ヒト好中球に
ついてコーチャク（Korchak）ら（1986年）が観察した
ものと一致しており、その場合、応答のピークはLTB4で
の応答から生ずるとおり、細胞内カルシウムの早期放出
に対応している。応答の第二相は、刺激後約100秒で第
二ピークに対応しており、これはコンカナバリンＡで誘
発される応答に典型的なもので、細胞外カルシウムの流
入と関連している。二相応答は、第一相が細胞内カルシ
ウムの放出であり、第二相が細胞外カルシウムの流入に
対応していることを意味するものとして、当業者に解釈
されている。図１で、MDL 101,240又はMDL 29,355と一
緒にPMNLを事前培養すると、細胞内第二波のカルシウム
変化の選択的な濃度依存性の抑制をもたらした。MDL 10
1,240とMDL 29,355の活性によって表わされるとおり、
式（1）化合物類による応答の第二ピークの抑制は、処
理ずみPMNLのカルシウム取込みを効果的に抑制するのが
見てとれる。また、MDL 29,355よりMDL 101,240に強い
抑制が観察されるが、両化合物類は明らかに応答の第二
相を抑圧することによって、抑制効果をもっている。し
かし高濃度（＞100μm）では、化合物類は第一相に影響
をもち始めていた（図示していない）。式（1）化合物
がfMLP刺激剤中に含まれていない場合の対照の応答は、
観察された二相応答を示している。 実施例１０ ラットPMNL酵素放出及び超酸化物陰イオン
の発生に対する化合物類の影響 Ca+2を含有するHBSS中でラットPMNLを単離した。下図に
要約されているとおり、サイトチャラシンＢの存在下に
おける、又はオプソニン処理ザイモサン又はイオノマイ
シンを伴ったラットPMNLのfMLP刺激は、ミエロペルオキ
シダーゼの放出をもたらす（fMLP/MPO、OZ/MPO、及びIO
N/MPO；それぞれカラム２、４、及び６）。MDL 29,355
又はMDL 101,240の添加は、所定の濃度で、ミエロペル
オキシダーゼ放出の投与量依存的な抑制を示す。同様
に、PMA及びOZで誘発される超酸化物陰イオン生産は、M
DL 29,355又はMDL 101,240の添加によって、投与量依存
的な形で抑制された。これらのデータは、ラットPMNLが
細胞外カルシウムを奪われた場合に見られる影響とも一
致していた（図示していない）。 MDL 29,355への刺激剤の影響 ラットPMN、MPO及びSOAの抑制 1 濃度 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (μM) fMLP/ SEM OZ/ SEM ION/ SEM PMA/ SEM OZ/ SEM MDL102,175 MPO MPO MPO SOA SOA 300 104.2 4.4 42.4 15.1 99.6 4.7 103.8 9.1 102.0 1.5 100 100.6 2.7 7.1 3.5 89.1 1.9 21.1 5.6 67.6 2.4 30 53.3 11.2 3.2 0.6 24.4 7.4 -12.3 12.7 27.5 6.8 10 16.5 7.1 3.6 7.4 14.8 6.5 -20.7 12.3 2.5 8.9 3 5.0 13.1 3.4 7.6 -1.7 7.3 -30.2 2.5 -12.6 13.6 1 0.1 7.4 -1.7 5.6 -4.5 6.9 -29.5 10.7 -10.7 18.2 SEMは前欄の数字の実験における平均値の標準誤差であ
る。 MDL 101,240への刺激剤の影響 ラットPMN、MPO及びSOAの抑制 1 濃度 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (μM) fMLP/ SEM OZ/ SEM ION/ SEM PMA/ SEM OZ/ SEM MDL102,175 MPO MPO MPO SOA SOA 100 112.5 9.3 141.5 23.5 35.6 13.1 81.5 1.7 85.0 3.2 30 67.3 3.6 82.5 5.5 12.0 13.6 34.5 3.5 66.3 9.4 10 31.2 1.4 28.1 4.8 -2.0 13.6 5.9 3.3 21.3 11.6 3 11.7 5.7 7.3 11.0 -5.0 4.4 4.7 1.1 2.5 13.0 1 13.1 6.6 2.5 11.0 -8.0 6.0 -7.2 3.0 -7.8 8.4 SEMは前欄の数字の実験における平均値の標準誤差であ
る。実施例１１ カラゲーニンで誘発されるラットの足
の水腫 チャールズ・リバー社からの体重90-100 gのスプラーグ
・ドーリー種の雄ラットを使用した。1％カラゲーニン
溶液（0.05 cc）を足裏の表面に注射して、左後肢の炎
症を誘発した。他方の後肢には同量の食塩水を注射し
た。後肢の注射の１時間前に、薬剤を経口的に、又は腹
膜内に（1 cc/100 g）投与した。カラゲーニン注射から
３時間後、対照及び炎症を起こした足の容積の差を測定
した。各足を水銀容器に浸し、置換された水銀量を記録
した。足は毛のはえぎわまで均等に水銀中に浸した。オ
ッシログラフ記録装置に連結された静脈圧トランスデュ
ーサを使用して、置換された水銀の少量を測定した。各
群の測定は４匹の平均値からなり、各匹とも４回の測定
を行なった。カラゲーニンで誘発されたラット足の水腫
試験結果を下表に示す。 カラゲーニンで誘発されたラット後肢の水腫 化合物 経路 抑制率、％ MDL 29,355 腹膜内 51.4±8.5 実施例１２ ルイス種ラットの助剤で誘発された関節炎
モデル 同系交配させた体重150-200 gのルイス種雌ラット（チ
ャールズ・リバー社）の尾に、鉱油中のミコバクテリウ
ム・ブチリクム（5 mg/ml）（ディフコ社）0.1ml又は鉱
油のみを皮膚内に注射した。水銀置換法を用いて左右後
肢の水腫を、接種の日から始めて３２日間測定した。第
１日から、数匹をMDL 29,355（30 mg/kg）で経口処理し
た。第20日に、対照の後肢水腫が最大に達したとき、MD
L 29,355処理した動物は、36.4％±16.5％という著しく
少ない足の膨張率を示した。第32日に、処理動物の足の
膨張は未処理対照群（抑制率30.9％±22.4％）とそれほ
ど違ってはいなかったが、３匹の処理動物のうち１匹は
助剤による関節炎を示さず、一方すべての対照動物は関
節炎になった。 実施例１３ ラット皮膚のアルチュス反応 麻酔をかけた体重200-250 gのスプラーグ・ドーリー種
の雄ラット（チャールズ・リバー社）に、無菌の牛血清
アルブミン（BSA）溶液（5 mg/ml）を100mg/kgで静脈内
投与した。注射直後に、食塩水中のウサギ抗BSA（100μ
g）をラット皮膚内に注射した。これは免疫錯体で媒介
される炎症（アルチュス反応）を生じ、免疫錯体は好中
球を誘引するような補体放出因子を固定する。次に、好
中球が活性化されて、出血班点で示されるように、局所
組織に損傷を起こした。反応の程度は画像解析技術で測
定されるとおり、班点の大きさに反映している。アルチ
ュス反応の開始前30分に、MDL 29,355を100 mg/kgの投
与量で腹膜内に投与すると、出血班点の大きさは55.0％
±16.8％に減少する。MDL 29,355を100μgの投与量で抗
体と共に皮膚内に投与すると、出血班点の大きさは41.7
％±12.5％に減少する。
プロペン-1-オン化合物は、構造１の適当なケトンを構
造２の適当なピリジンカルボキサルデヒドと縮合させる
ことによって調製できる。例えば、構造３の1-アリール
-3-ピリジニル-2-プロペン-1-オンは、ジメチルホルム
アミドのような適当な極性の非プロトン性溶媒中で、2,
2'-ジピリジルとともに、酢酸コバルト（II）の存在下
に、構造１の適当なケトンを構造２の適当なピリジン-
カルボキサルデヒドと縮合させることによって調製でき
る。その代わりに、エタノールのような適当な極性溶媒
中でピペリジンアセテートの存在下にカップリングを実
施できる。反応経路Ａに概略的に述べた一般的合成手順
に使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる。
以下の実施例は反応経路Ａに記述された典型的な合成を
提示している。これらの実施例は、例示的なものとして
のみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を限定する
意図のものではない。本明細書で使用される以下の用語
は指定の意味をもっている。「g」はグラムをさす。「mmo
l」はミリモルをさす。「ml」はミリリットルをさす。
「bp」は沸点をさす。「℃」は摂氏の度をさす。「mm H
g」は水銀のミリメートルをさす。「mp」は融点をさ
す。「mg」はミリグラムをさす。「μM」はマイクロモ
ル濃度をさす。「μg」はマイクログラムをさす。▲Ａ
▼はオングストロームをさす。 実施例１ 1-(4-メチルメルカプトフェニル)-3-(4-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン 乾燥フラスコ中に無水酢酸コバルト（II）（0.8 g, 4 m
mol）を入れる。ジメチルホルムアミド（150 ml）と2,
2'-ジピリジル（600 mg, 4 mmol）を加え、30分かきま
ぜる。4-(メチルメルカプト)-アセトフェノン（4 g, 24
mmol）と4-ピリジン-カルボキサルデヒド（2.6 g, 24
mmol）を加える。80℃で20時間加熱する。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ（1:1トル
エン／酢酸エチル）によって精製する。再結晶（酢酸エ
チル／ヘキサン）させると、表題化合物0.8 gを生ず
る。融点133-134℃。 実施例２ 1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(4-ピ
リジニル)-2-プロペン-1-オン 無水酢酸コバルト（II）（700 mg, 4 mmol）をジメチル
ホルムアミド中に溶解する。2,2'-ジピリジル（620 mg,
4 mmol）を加え、30分かきまぜる。3-(トリフルオロメ
チル)アセトフェノン（9.4 g, 50 mmol）と4-ピリジン
カルボキサルデヒド（5.3 g, 50 mmol）を加える。80℃
に18時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル・クロマトグラフィ（1:1トルエン／酢酸エチル）で
精製すると、9.4 gを生ずる。再結晶（エチルエーテル
／ヘキサン）させると、表題化合物を生ずる。融点89-9
0℃。 実施例３ 1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(4-ピリジ
ニル)-2-プロペン-1-オン 乾燥フラスコに無水酢酸コ
バルト（II）（3.5 g, 20 mmol）を入れる。ジメチルホ
ルムアミド（500 ml）に溶解し、2,2'-ジピリジル（3
g, 20 mmol）を加え、30分かきまぜる。4-(ジメチルア
ミノ)-アセトフェノン（50 g, 306 mmol）と4-ピリジン
-カルボキサルデヒド（25 g, 230 mmol）を加える。85
℃で20時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィ（2:1トルエン／酢酸エチル）
によって精製する。再結晶（エチルエーテル／塩化メチ
レン）させると、表題化合物1.8 gを生ずる。融点150-1
51℃。 実施例４ 1-(2-フラニル)-3-(4-ピリジニル)-2-プロペ
ン-1-オン 無水酢酸コバルト（II）（700 mg, 4 mmol）をジメチル
ホルムアミド（150 ml）中に溶解する。2,2'-ジピリジ
ル（600 mg, 4 mmol）を加え、30分かきまぜる。4-ピリ
ジン-カルボキサルデヒド（5 g, 50 mmol）と2-アセチ
ルフラン（5.5 g, 50mmol）を加える。80℃で18時間加
熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィ（1:1トルエン／酢酸エチル）によって精製
すると、表題化合物30 mgを生ずる。融点122-124℃。 実施例５ 1-(チオフェン-2-イル)-3-(4-ピリジニル)-2
-プロペン-1-オン 無水酢酸コバルト（II）（700 mg, 4 mmol）をジメチル
ホルムアミド（100 ml）中に溶解する。2,2'-ジピリジ
ル（600 mg, 4 mmol）を加え、30分かきまぜる。2-アセ
チルチオフェン（6.3 g, 50 mmol）と4-ピリジンカルボ
キサルデヒド（5 g,50 mmol）を加え、80℃で18時間加
熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィ（1:1トルエン／酢酸エチル）によって精製
する。再結晶（エチルエーテル／ヘキサン）させると、
表題化合物120 mgを生ずる。融点150.5-152℃。 実施例６ 1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン 3,4,5-トリメトキシアセトフェノン（5.25 g, 25 mmo
l）、3-ピリジンカルボキサルデヒド（2.35 ml, 25 mmo
l）、ピペリジン（4.93 ml, 50 mmol）、酢酸（2.86 m
l, 50 mmol）、及びエタノール（25 ml）を一緒にす
る。還流下に６時間加熱し、３Ａ゜分子ふるい（25 g）
のカラムに蒸留物を通す。酢酸エチル（600ml）で希釈
し、1N水酸化ナトリウム（200 ml）と、次に水、及び次
に飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒
を蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（90％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（塩化メチレ
ン／エチルエーテル／ヘキサン）させると、表題化合物
1.75 gを生ずる。融点137-8℃。 分析：C17H17NO4 計算値：C, 68.21; H, 5.73; N, 4.6
8. 測定値：C, 68.12; H, 5.75; N, 4.46. 実施例７ 1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(2-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン 3,4,5-トリメトキシアセトフェノン（5.25 g, 25 mmo
l）、2-ピリジンカルボキサルデヒド（2.35 ml, 25 mmo
l）、ピペリジン（4.93 ml, 50 mmol）、酢酸（2.86 m
l, 50 mmol）、及びエタノール（25 ml）を一緒にす
る。還流下に６時間加熱し、３Ａ゜分子ふるい（25 g）
のカラムに蒸留物を通す。酢酸エチル（600ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウムと、次に水、及び次に飽和
塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（70％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。再結晶（塩化メチ
レン／エチルエーテル／ヘキサン）させると、表題化合
物を生ずる。融点94-5℃。 分析： C17H17NO4の計算値：C, 68.21; H, 5.73; N, 4.
68. 測定値：C, 68.25; H, 5.72; N, 4.52. 実施例８ 1-フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロペン-1
-オン 4-ピリジンカルボキサルデヒド（9.53 ml, 0.1 mol）、
酢酸（3.0 ml, 0.05 mol）、ピペリジン（5.0 ml, 0.05
mol）、及びエタノール（20 ml）を一緒にする。還流
下に６時間加熱し、３オングストロ−ム分子ふるいのカ
ラムに蒸留物を通す。エタノール（20 ml）中のアセト
フェノン（5.82 ml, 0.05 mol）を８等分ずつ８時間に
添加し、一夜還流させる。溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を塩化メチレン（700 ml）に溶解し、1N水酸化ナト
リウム（2X）で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
（80％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する。生成
物を塩化メチレン（600 ml）に溶解し、重亜硫酸ナトリ
ウム（2.5 g）を含有する水（100 ml）、水（100 ml）
及び飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶
媒を真空中で蒸発させ、結晶化させる（2X, エチルエー
テル）。真空（1 mm Hg）下に50℃で乾燥すると、表題
化合物3.7 gを生ずる。融点77-8℃。 分析：C13H11NOの計算値： C, 80.38; H, 5.30; N, 6.6
9. 測定値： C, 80.24; H, 5.30; N, 6.66. 以下の化合物類が実施例１−８に述べたものと類似の手
順によって調製できる。1-(チオフェン-2-イル)-3-(3-
ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(チオフェン-2-イ
ル)-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(2-フラ
ニル)-3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(2-フ
ラニル)-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(4-
ジメチルアミノフェニル)-3-(3-ピリジニル)-2-プロペ
ン-1-オン；1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(2-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オン；1-[(4-メチルメルカプト)
フェニル]-3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-
[(4-メチルメルカプト)フェニル]-3-(2-ピリジニル)-2-
プロペン-1-オン；1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-
3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン；1-(3-トリフル
オロメチルフェニル)-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-
オン；本発明の一つの態様は、白血球でのカルシウムの
取込みを抑制する方法を提供するものである。本明細書
で使用される用語の「抑制」は、白血球へのカルシウム
の取込みが鈍化、中断、阻止、又は停止される任意の過
程をさしており、必ずしも影響を受けた細胞又は組織へ
のカルシウム取込みの全面的排除を意味してはいない。
カルシウム及びカルシウムイオン（Ca+2）という用語
は、白血球の細胞過程に恐らく活発に関与するカルシウ
ム元素とそのイオン状態をさす。更に、式（1）化合物
類による白血球へのカルシウム取込みの抑制が、一つ以
上の元素状態のカルシウムに影響し、任意のイオン型の
カルシウム及び／又は任意特定の対イオンとの関連に限
定されるべきでないことは理解される。例えば、塩化カ
ルシウム、炭酸カルシウム、フッ化カルシウム等はすべ
て知られており、本明細書で使用されるカルシウムの定
義に含まれるものと考えられる。白血球へのカルシウム
取込みは、白血球活性化の主要な出来事の一つであり、
細胞に対する第二メッセンジャーとしての働きをする。
しばしばカルシウムの取込みは第一メッセンジャー、例
えば配位子の細胞表面受容体への結合、に依存してい
る。受容体への配位子の結合は、Ca+2チャンネルを開放
する働きをし、Ca+2がサイトソルへ入るようにさせ、そ
こでCa+2は第二メッセンジャーとして機能する。Ca+2の
流入に対応して細胞が活性化されるとき、免疫病や炎症
基盤の病気に至らしめるか、又は寄与するような幾つか
の出来事が生ずる。白血球は、免疫系のある部類の細胞
を包括しており、これらは免疫系の他の細胞とは病理学
的、生化学的に区別される。本明細書で言及される白血
球は、主要５種類の細胞、すなわち好中球、好塩基体、
好酸球、大食細胞、及びリンパ球を包含する。これらの
細胞の部類には、更に細胞型の分類がありうる。例え
ば、好中球は更に多形核白血球を包含するものと理解さ
れている。白血球の主要な全部類は、先駆となる骨髄幹
細胞にいずれも由来している点で、関連性がある。好中
球という用語が本明細書で広範囲に使用されているが、
これは骨髄幹細胞に由来する全細胞の白血球作用の例示
的なものとして使用されており、免疫系の任意特定型の
白血球又は細胞の作用の原因又は兆候であるような、式
（1）化合物類の使用又は投与に対する制限を意味する
ものではない。更に、白血球の作用過程が、病気の過程
での治癒に影響するカルシウム取込みを制限ないし停止
させるものである場合に、白血球の作用は複数の細胞又
は組織型に影響される病気に限定されるのでなく、細胞
と組織との複雑な相互作用をも包括している。本発明の
一つの態様は、白血球でのカルシウム取込みの抑制であ
って、その場合に抑制の実施によって白血球の食細胞機
能の有益な調節がもたらされる。従って、白血球細胞が
抑制される機能によって分類できることが、更に理解さ
れよう。例えば、食細胞又は食作用をもった細胞を、本
明細書で白血球として知られる細胞を含めた細胞群又は
下位群として使用できる。白血球は多種多様な炎症及び
免疫状態に応答する。これらの経過中に、受容体活性化
又は一般的な細胞活性化は変更された細胞生理学を生
じ、白血球が活性化される。しばしば、用語「活性化」
は、活性化されたまま、又は活性化状態を維持しなが
ら、カルシウムを取込むような細胞応答を特徴とした、
活性化された白血球の過程又は状態をさすのに使用され
る。白血球の活性化から生ずる細胞の酸化的及び非酸化
的機構の活性化は、幾つかの免疫病過程の展開に重要な
役割を果たしている。宿主の不利な症状及び組織損傷を
含めた細胞防衛系の一部として、参加する白血球の活性
化は部分的にはカルシウム依存性である。非感染性の病
気の過程で、白血球（主に好中球）は宿主の症状と組織
損傷に不可欠の役割を果たすと考えられている。このよ
うな非感染性の病気の過程は、痛風、リューマチ様関節
炎、免疫脈管炎、糸球体腎炎、好中球皮膚病、炎症性腸
病、心筋梗塞、成人呼吸困難症侯群、肺気腫、喘息、溶
血と関連する熱損傷、及び慢性炎症部位における悪性新
生物を包含する［マレッチ（Malech）及びガリン（Gall
in）、1987年］。痛風、自己免疫関節炎、自己免疫脈管
炎、及び幾つかの型の糸球体腎炎のような幾つかの自己
免疫病において、好中球は関節部分に集まり、関節及び
軟組織の破壊に寄与する働きをする。幾つかの病気の過
程はこれらの病気の病理と生理に関与しているが、関節
部分への好中球の補充については十分な記録があり、こ
れらの病気の観察可能な組織病理学面の大きな部分は好
中球に責任があるかもしれない。その中で、モデル系で
の幾つかの研究は、好中球の活性化から生ずる非酸化的
過程、特に好中球エラスターゼ及びその他の蛋白質分解
性及び糖分解性酵素の放出が、直接に宿主組織を損傷す
ることを明白に立証した。広範囲の皮膚疾患が、皮膚の
外胚葉性組織及び真皮組織への好中球の侵入に関係して
いる。好中球が病気の進行に参加している場合の皮膚疾
患に包含されるものは、乾せん状の皮膚病、スウィート
症侯群とベーチェット病に見られる血管基盤の好中球皮
膚病、及び壊疽性膿皮症であるが、これらに限定はされ
ない。これらの病気の過程で、好中球は炎症の症状を開
始、維持するように働き、組織損傷を強め、またそれに
よって治癒を妨げる。炎症性腸病や心筋梗塞のような他
の幾つかの病気は、特定器官内の好中球機能の欠陥に関
連している。動物研究は、腸での好中球の循環異常がこ
れらの細胞の異常な活性化をもたらすことを示唆してい
る。同じ意味で、好中球は心筋組織の梗塞に対して補充
され、心筋梗塞後の組織損傷を強める役割を果たすこと
が示された。成人呼吸困難症侯群（ARDS）、肺気腫、及
び喘息を含めた幾つかの呼吸疾患の病理発生は、好中球
の侵入と病気の悪化に関連していた。好中球で媒介され
る肺組織の酸化的損傷は、これらの呼吸疾患の病因の重
要な一因でありうる。更に、エラスターゼ放出を伴う好
中球の蓄積は、肺気腫で起こる組織破壊に重要な役割を
もっており、アレルギー性喘息で炎症性応答の後期の段
階で重要な役割をもっている。好中球がその構成分を放
出している間のアレルギー応答は、マスト細胞によるヒ
スタミンの放出から起こるのかもしれない。好中球の活
性化は、補体活性化に関連した病気の一般的病理発生に
役割をもっているかもしれない。補体が好中球を活性化
し、それと同時にヒドロキシル基を生産する働きをする
ことは周知である。好中球の活性化からのヒドロキシル
基の生産は、補体活性化と関連する赤血球のもろさと血
管内溶血に対して責任があるかもしれない。本明細書で
使用される用語「炎症」は、最も多くは免疫系の白血球
に関係した過程と考えられ、「炎症状態」に関与する過
程である。臨床的には、炎症の基本的な兆候は、以下の
症状の一つ以上を包含しうる。すなわち、発赤、膨張、
発熱、痛み、機能の欠如、及び熱病。しかし、炎症を伴
った細胞のある出来事は、白血球の活性化、白血球の辺
縁化と遊出、及び白血球の滲出を包含するが、これらに
限定はされない。早期又は後期の炎症状態が存在するよ
うな条件下において、白血球はその根底をなす原因に参
加するか、又は病状ないし条件を永続化ないし延長する
ように働くことも考えられる。その場合に、炎症状態に
関与する過程は、免疫系の白血球を関与させるものと考
えられ、そうしたものとして「免疫病」や、式（1）化
合物類で処置できるような白血球に影響された症状のレ
パートリーの範囲内のものと見なすことができる。ま
た、白血球へのカルシウムの取込みに影響する本発明化
合物類が、炎症疾患及び／又は免疫病に伴う症状の改善
に潜在的に有益であることも考えられる。好中球の応答
を終らせたり、好中球の酸化的代謝物と顆粒内容物を不
活性化したりするために、本発明方法のような方法を開
発することは、これらの非感染性の炎症性疾患で組織破
壊を制限する上で有用であろう。血小板は、骨髄の巨核
球に由来する血液の無核細胞である。血小板は、血液凝
固に必要なもので、血管壁の破れを修理する助けにもな
る。凝固体を形成し、損傷を受けた血管組織を修復する
血小板の応答は、幾つかの有害な副作用も有している。
例えば、虚血性再潅流中に血栓形成と、それに関連する
血小板凝集が、終には動脈閉塞に至らしめる。動脈及び
静脈壁の閉鎖ないし閉塞が、心筋梗塞の発生につながる
ことも、この分野で周知である。血液凝固過程と血栓形
成には、カルシウムが必要であることも周知である。例
えば、カルシウムを結合させるEDTAその他のキレート剤
による凝固応答の調節は、この分野で確立されている。
そのため、血小板へのカルシウム取込みを抑制すること
が、治療的に血小板活性化を調節する実行可能な手段と
なりうることが想定される。この血小板活性化は血管作
用の媒介物質の放出と血小板凝集体の形成を包含し、ま
たこのような抑制剤は必要な患者に投与される。本明細
書で使用される用語の「患者」は、特定の免疫病にかか
っている哺乳類のような温血動物をさす。犬、猫、ラッ
ト、ハツカネズミ、馬、牛、羊、及びヒトが、この用語
の意味の範囲に含まれる動物の例であることは理解され
る。式（1）化合物類は白血球と血小板でのカルシウム
取込みに抑制効果を現わし、それによって炎症性疾患及
び免疫病を含めた、免疫調節に関与するカルシウム依存
的機構の軽減を提供するものと考えられる。しかし、本
発明が任意特定の理論や、最終用途への応用におけるそ
の効果を説明するために提案された機構によって制限さ
れないことが理解される。また、式（1）化合物という
用語の使用が、誘導体(1a)、(1b)、(1c)及び(1d)を含め
たそのすべての基を包含することも理解される。当業者
に周知で認められているように、ある炎症性疾患と免疫
病での種々の病状は、白血球へのカルシウム取込みに至
る経過を特徴としている。本明細書で使用されるとお
り、白血球へのカルシウム取込みに至る経過は、初期症
状を生ずる初期の出来事、又は炎症状態や免疫症状を維
持することに関連する出来事をさしている。更に、ある
心臓血管病が血小板へのカルシウム取込みに至る出来事
を特徴とし、このような出来事は初期症状を生ずる初期
の出来事、又は心臓血管症状を維持することに関連する
出来事をさしていることは、当業者に周知であり認めら
れている。更に詳しくは、本発明は白血球でのカルシウ
ム依存的な病状にかかった患者の処置法を提供してお
り、このような病状は炎症性疾患や免疫病でありうる
が、それらに限定はされない。また、この処置法は式
（1）化合物のカルシウム取込み抑制有効量を投与する
ことからなる。式（1）化合物の治療的に有効なカルシ
ウム取込み抑制量は、免疫症状に関与する白血球の活性
化を制御するのに有効な量をさす。「活性化を制御す
る」という用語は、免疫病の進行を鈍化、中断、阻止、
又は停止するようなすべての過程をさす意図があり、必
ずしも病気の全症状の全面的排除を意味するものではな
い。 更に、ある心臓血管病が血小板へのカルシウム取
込みに至る出来事を特徴とし、このような出来事は初期
症状を生ずる初期の出来事、又は心臓血管症状を維持す
ることに関連する出来事をさしていることは、当業者に
周知であり認められている。本発明は血小板でのカルシ
ウム依存的な病状にかかった患者の処置法を提供してお
り、このような病状は心臓血管病でありうるが、それら
に限定はされない。また、この処置法は式（1）化合物
のカルシウム取込み抑制有効量を投与することからな
る。式（1）化合物の治療的に有効なカルシウム取込み
抑制量は、心臓血管病に関与する血小板の機能を制御す
るのに有効な量をさす。「血小板機能を制御する」とい
う用語は、心臓血管病の進行を鈍化、中断、阻止、又は
停止するようなすべての過程をさす意図があり、必ずし
も病気の全症状の全面的排除を意味するものではない。
免疫又は心臓血管の症状ないし病気において治療上有効
な抑制量は、当業者としての担当診断医が、慣用の手法
を用いて、かつ類似の状況下に得られる観察結果によっ
て容易に決定できる。治療有効投与量を決定するには、
幾つかの要因が担当診断医によって考慮される。これら
は哺乳類の種、その体格、年齢、及び全般的健康度；関
与する特定の病気；病気の程度ないし関与；個々の患者
の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与製剤の
生物学的利用率特性；選ばれる最適処方計画；任意の随
伴薬剤の使用；及びその他関連の状況を含めるがこれに
限定はされない。式（1）化合物の治療有効量は、１日
当たり体重kg当たり約0.1ミリグラム（mg/kg/日）ない
し約100 mg/kg/日の範囲にあるものと予想される。好ま
しい量は約0.5〜約10 mg/kg/日の範囲にあるものと予想
される。上記の病状にかかった患者の処置を行なうに
は、式（1）化合物を経口又は非経口経路を含めて、有
効量で生物学的に利用可能とするような任意の方法で投
与できる。例えば式（1）化合物を経口、皮下、筋肉
内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸、局所等に投与でき
る。経口投与が一般的に好ましい。処方剤を調製する当
業者は、選ばれる化合物の個々の特徴、処置しようとす
る病気、病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、
投与の適切な形式及び方式を容易に選択できる。 化合
物類を単独で、又は製薬上受け入れられる担体や付形剤
と組み合わせた製剤組成物の形で投与できる。担体や付
形剤の割合と性質は、選択される化合物の溶解度と化学
性状、選ばれる投与経路、及び標準的製薬法によって決
まる。本発明の化合物類はそれ自体有効であるが、安定
性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のため、製薬上受け
入れられる酸付加塩類の形で処方、投与できる。別の態
様で、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又
は付形剤と混和ないし別の方法で連係させた式（1）化
合物の有効量を含めてなる製剤組成物類を提供してい
る。式（1）化合物類に適用される用語の「カルシウム
取込みの抑制有効量」は、白血球でのカルシウムの取込
みを抑制するのに適した抑制有効量をさす。このような
抑制は、免疫病や炎症性疾患にかかっている患者向けで
ありうる。更に、式（1）化合物類に適用される「カル
シウム取込みの抑制有効量」という用語は、心臓血管系
に関連する病気にかかった患者に対して抑制がなされる
場合の、血小板へのカルシウム取込みを抑制するのに適
した抑制有効量をもさしている。製剤組成物類は製薬技
術で周知の方法によってつくられる。担体又は付形剤は
活性成分のビヒクル又は媒体としての役目を果たす固
体、半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は
付形剤は、この技術で周知である。製剤組成物は経口、
非経口、又は局所使用に適合され、錠剤、カプセル剤、
座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。本発明
化合物類は、例えば不活性希釈剤や食用担体とともに経
口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入した
り、錠剤に圧縮したりできる。経口治療投与の目的に
は、化合物類は付形剤と混和され、錠剤、トローチ剤、
カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエ
ハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの
製剤は活性成分である本発明の化合物を少なくとも4％
含有すべきであるが、特定型に応じて変わり、単位の重
量の4％ないし約70％の範囲にあるのが好都合である。
組成物中に存在する化合物の量は、適当な投薬量が得ら
れる量である。本発明による好ましい組成物及び製剤
は、経口適量単位形式が本発明化合物5.0-300 mgを含有
するように調製される。錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ
ーチ剤等は一つ以上の以下の助剤をも含有できる。微結
晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような
結合剤；澱粉や乳糖のような付形剤；アルギン酸、プリ
モゲル、コーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリン
酸マグネシウムやステロテックスのような潤滑剤；コロ
イド状二酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖やサッカリ
ンのような甘み剤。また、ペパミント、サリチル酸メチ
ル、又はオレンジ風味剤のような風味剤を添加できる。
適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタイプの
材料のほか、ポリエチレングリコール又は脂肪油のよう
な液体担体を含有できる。その他の適量単位形式は、適
量単位の物理的形式を変更するようなその他の種々の材
料、例えば被覆剤を含有できる。このように、錠剤や丸
薬は砂糖、シェラック、又はその他の食用被覆剤で被覆
できる。シロップ剤は、本化合物類のほか、甘み剤とし
ての庶糖や、防腐剤、染料と着色剤、及び風味剤を含有
できる。これらの種々の組成物類の調製に使用される材
料は、製薬上純粋で、使用量において無毒でなければな
らない。非経口治療投与のためには、本発明化合物類は
溶液や懸濁液に混入される。これらの製剤は、製剤重量
の少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきである
が、0.1％と約50％の間にありうる。このような組成物
に存在する本発明化合物の量は、適した投薬量が得られ
る量である。本発明による好ましい組成物及び製剤は、
非経口適量単位が5.0ないし100 mgの本発明化合物を含
有するように調製される。本発明の式（1）化合物類
は、局所的にも投与でき、このように投与される時に、
担体は溶液、軟膏、又はゲル基剤を含めてなるのが適し
ている。例えば、基剤は以下のものの一つ以上を含めて
なる。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコー
ル、蜜ロウ、鉱油、水とアルコールのような希釈剤、及
び乳化剤と安定剤。局所処方剤は、式１又はその薬学的
塩を約0.1〜約10％（w/v、単位容量当たりの重量）の濃
度で含有できる。溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤
をも包含できる。すなわち、注射用水、食塩溶液、脂肪
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール又はその他の合成溶媒のような無菌希釈剤；
ベンジルアルコールやメチルパラベンのような抗菌剤；
アスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止
剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸
塩、クエン酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化ナ
トリウムやデキストロースのような張度調整用の薬剤。
非経口製剤はガラス製又はプラスチック製のアンプル、
使い捨ての注射器又は複数投与のバイアルに封入でき
る。本明細書で使用される以下の用語及び（略字）は、
互に同義であることを表わす。多形核白血球（PMNL, po
lymorphonuclear leukocytes）、[4-(2-ヒドロキシエチ
ル)-1-ピペラジン-エタンスルホン酸（HEPES）、遠心分
離中に加えられる遠心力を表わすのに使用される重力の
乗法係数（xg）、ミリリットル（ml）、摂氏の度
（℃）、カルシウム・イオン（Ca+2）、ナノメートル
（nm）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、エチレンビス
(オキシエチレンニトリロ)四酢酸（EGTA）、グラム
（g）、ミリグラム（mg）、ナノグラム（ng）、モル濃
度（M）、ミリモル濃度（mM）、マイクロモル濃度（μ
M）、オプソニン処理されたザイモサン（OZ）、フォル
ボール・ミリステート・アセテート（PMA）、ホルミル-
メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン（fMLP）、ロイ
コトリエンＢ4（LTB4）。化合物類はしばしば、３文字
の略字「MDL」、スペース、及び５桁又は６桁の延長で
表わされる。その場合に、これは以下のものを表わして
いることが理解されよう。1-フェニル-3-[(4-ベンジロ
キシ)フェニル]-2-プロピン-1-オン（MDL 100,225）、1
-フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロピン-1-オン（MDL
101,098）、1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(4-ピリ
ジニル)-3-プロピン-1-オン（MDL 102,175）、1-フェニ
ル-3-[(4-ベンジロキシ)フェニル]-2-プロピン-1-オン
（MDL 101,097）、1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(4
-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン（MDL 101,240）；1-
フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン（MDL 2
9,355）；1-(4-ジエチルアミノフェニル)-3-(4-キノリ
ニル)-2-プロピン-1-オン(MDL 102,387）。活性化信号
（刺激剤）への白血球の応答は、細胞内カルシウムの生
体外測定によって、又は超酸化物陰イオンとミエロペル
オキシダーゼのような放出される因子の測定によって評
価できる。更に、生体内での刺激に対する白血球の応答
は、カラゲーニンで誘発されるラットの足の水腫モデ
ル、ルイス種ラットの助剤で誘発される関節炎モデル、
及びラット皮膚のアルチュス反応のような動物モデルの
水腫において評価できる。本発明者らは、特許請求され
ている化合物類の使用法と、上述の検定におけるそれら
の有用性を立証している。 〔材料〕スプラーグ・ドーリー種のラット（150-250
g）は、ハーラン・スプラーグ=ドーリー社（インディア
ナ州インディアナポリス）から得た。ハンク平衡塩（HB
SS；ギブコ社、ニューヨーク州グランドアイランド）に
20 mM HEPESを補充し、pH7.4に調整した。カゼイン酸ナ
トリウムはICNバイオケミカル社（オハイオ州クリーブ
ランド）から得た。フラ-2/AMはモレキュラープローブ
社（オレゴン州ユージーン）から得た。イオノマイシン
はカル・バイオケム社（カリフォルニア州サンディエ
ゴ）から得た。超酸化物ディスミューターゼはDDIファ
ーマスーティカルズ社（カリフォルニア州マウンテンビ
ュー）から得た。その他の試薬はすべてシグマ・ケミカ
ル社（ミズーリ州セントルイス）から得た。すべての購
入試薬は受取ったままの状態で使用された。 〔多形核白血球（PMNL）の単離〕ラットPMNLは、8％カ
ゼイン酸ナトリウム6 mlの腹膜内注射から生ずる滲出物
から得られた。注射から18時間後、ラットを炭酸ガス吸
入によって殺し、腹膜腔をハンク平衡塩溶液（HBSS）で
洗浄した。遠心分離によるPMNLの濃縮後、汚染している
赤血球を低張性溶解によって除去する。次に、PMNLを遠
心分離（400 x g、10分）によって２回洗い、HBSSに再
懸濁した。細胞生存度はトリパンブルー排除によって90
％より大きく、またライト=ギースマ染色によって細胞
の90％以上がPMNLであった。 〔細胞内カルシウムの測定〕細胞内カルシウム水準は、
フラ-2を蛍光指示薬（グリンキーウィッツら、1985年）
として使用して得られた。コーチャック（Korchak）ら
(1988年)の方法を使用して、フラ-2はアセトキシメチル
エステル（フラ-2/AM）としてPMNL上に負荷された。特
定的には、1 x 108/mlのPMNLをHBSS中で、10μMフラ-2/
AMと一緒に37℃で10分間培養した。次に、細胞懸濁液を
HBSSで10倍に希釈し、更になおも20分培養した。次に、
細胞を遠心分離（400 x g、8分、25℃）にかけ、PMNL
（1x107/mlの細胞）を、1％牛血清アルブミンを含有す
るHBSS中に再懸濁した。細胞を室温で貯蔵し、３時間以
内に使用した。細胞内カルシウム水準の測定は、二重波
長分光蛍光計（フォトン・テクノロジー・インターナシ
ョナル社、ニュージャージー州ニューブランズウィッ
ク）を使用して行なった。PMNL懸濁液（ml当たり細胞数
1 x 107個）2 mlを37℃で磁気的にかきまぜた。活性化
の前に、細胞を化合物と一緒に37℃で15分、事前に培養
した。化合物をDMSOに溶解し、直接に添加する場合に、
DMSOは最終細胞懸濁液中で0.3％を決して越えなかっ
た。化合物又はビヒクル及び刺激剤の添加による全体の
容量変化は、3％を越えなかった。細胞内カルシウム濃
度は、1％BSAを含有するHBSS中のPMNLへの7μMイオノマ
イシン添加によって、細胞内の最大カルシウム水準を設
定することで較正した。これに続いて、20 mM EGTAで１
時間処理すると、最小カルシウム水準が得られた。グリ
ンキーウィッツら（1985年）の方法は、フラ-2のＫDを2
40 nMと仮定して、細胞内カルシウム水準を定量化する
ために使用された。各実験を別個の時に３回くり返し、
カルシウム変化のパターンはこれらの実験の代表であ
る。 〔ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の放出〕MPOの放出
は、MPOで触媒されたo-ジアニシジンの酸化を用いて測
定された。96穴微量滴定プレート（ウェブスター及びヘ
ンソン、1978年）中で実験を行なった。各穴で、PMNL懸
濁液（HBSS中細胞数2 x 107個）の50μl量を、HBSS含有
ビヒクル（0.3％DMSO）又は抑制剤50μlと一緒に、37℃
で30分培養した。最終DMSO濃度は0.3％を決して越え
ず、各実験を通じて一定であった。PMNLを活性化するた
め、以下のものの一つを50μlの量で37℃、30分間に添
加した。N-ホルミル-Met-Leu-Phe（fMLP; 0.1μM）；フ
ォルボール・ミリステート・アセテート（PMA, 200ng/m
l）；又はラット血清のオプソニン処理ずみザイモサン
（OZ; 2.6 mg/ml、ウォード（Ward）ら、1983年の方法
によって調製）。刺激剤は、抑制剤濃度の変化を避ける
ために、適当な場合、化合物又はビヒクルをも含有する
HBSS 50μl中で添加された。細胞活性化は、プレートを
22℃、600 xgで５分の遠心分離にかけて停止させた。一
部（100μl）の上澄み液を各穴から除き、MPO検定用の9
6穴平底微量滴定プレートに移した。各部分の上澄み液
に、0.2M燐酸ナトリウム緩衝液（pH6.2）50μl、3.9 mM
O-ジアニシジン25μl、及び0.015M過酸化水素25μlを
含有する新しく調製された溶液100μlを添加した。過酸
化水素を含まない同じ溶液を使用して、空試験値が得ら
れた。プレートを混合し、室温、暗黒中で約15分培養し
た。試料の吸光度を450 nmで測定した。 〔超酸化物陰イオン（SOA）の生産〕超酸化物陰イオン
の発生は、微量滴定プレートを使用するレスリー（Lesl
ie、1987年）の方法に比肩する方法を用いて測定され、
カタラーゼ（アーサーら、1987年）の存在下に実施され
た。ラットPMNL懸濁液（HBSS中細胞数2 x 107個/ml）の
アリコート（50μl）を、ビヒクル（0.3％DMSO）又は化
合物を含有するHBSS50μlと一緒に、上のように37℃で3
0分培養した。チトクロームＣ（シグマIII型）5.98 mg/
mlと0.1 mg/mlのカタラーゼ、それに適当な場合、化合
物類をも含有する緩衝液100μlを各試料に添加した。チ
トクロームＣ、カタラーゼ、及びSODの存在下に未刺激
の細胞を含有する分光光度計測定の空試験も用意され
た。PMNLを活性化するために、PMA又はOZの75μlを加え
て、細胞活性剤（及び上にMPO放出について述べたとお
りに、ビヒクル又は抑制剤）の最終濃度を達成し、細胞
を更に37℃で60分培養した。4℃、600 xgで５分間の遠
心分離によって、活性化を停止させた。次に、上澄み液
のアリコート（200μl）を第二の平底微量滴定プレート
に移し、550 nmで分光光度計で測定した。 実施例９ PMNL細胞内カルシウムへの種々の刺激剤の影
響 フラ-2を事前負荷したラットPMNLをfMLPで刺激し、細胞
内カルシウム水準を追跡した（図１）。化学戦術的ペプ
チドのfMLPは二相応答を生じ、第一のピークはペプチド
刺激剤投与後30秒で最大に達し、第二のピークは投与後
約100秒でピークに達した。二相応答は、ヒト好中球に
ついてコーチャク（Korchak）ら（1986年）が観察した
ものと一致しており、その場合、応答のピークはLTB4で
の応答から生ずるとおり、細胞内カルシウムの早期放出
に対応している。応答の第二相は、刺激後約100秒で第
二ピークに対応しており、これはコンカナバリンＡで誘
発される応答に典型的なもので、細胞外カルシウムの流
入と関連している。二相応答は、第一相が細胞内カルシ
ウムの放出であり、第二相が細胞外カルシウムの流入に
対応していることを意味するものとして、当業者に解釈
されている。図１で、MDL 101,240又はMDL 29,355と一
緒にPMNLを事前培養すると、細胞内第二波のカルシウム
変化の選択的な濃度依存性の抑制をもたらした。MDL 10
1,240とMDL 29,355の活性によって表わされるとおり、
式（1）化合物類による応答の第二ピークの抑制は、処
理ずみPMNLのカルシウム取込みを効果的に抑制するのが
見てとれる。また、MDL 29,355よりMDL 101,240に強い
抑制が観察されるが、両化合物類は明らかに応答の第二
相を抑圧することによって、抑制効果をもっている。し
かし高濃度（＞100μm）では、化合物類は第一相に影響
をもち始めていた（図示していない）。式（1）化合物
がfMLP刺激剤中に含まれていない場合の対照の応答は、
観察された二相応答を示している。 実施例１０ ラットPMNL酵素放出及び超酸化物陰イオン
の発生に対する化合物類の影響 Ca+2を含有するHBSS中でラットPMNLを単離した。下図に
要約されているとおり、サイトチャラシンＢの存在下に
おける、又はオプソニン処理ザイモサン又はイオノマイ
シンを伴ったラットPMNLのfMLP刺激は、ミエロペルオキ
シダーゼの放出をもたらす（fMLP/MPO、OZ/MPO、及びIO
N/MPO；それぞれカラム２、４、及び６）。MDL 29,355
又はMDL 101,240の添加は、所定の濃度で、ミエロペル
オキシダーゼ放出の投与量依存的な抑制を示す。同様
に、PMA及びOZで誘発される超酸化物陰イオン生産は、M
DL 29,355又はMDL 101,240の添加によって、投与量依存
的な形で抑制された。これらのデータは、ラットPMNLが
細胞外カルシウムを奪われた場合に見られる影響とも一
致していた（図示していない）。 MDL 29,355への刺激剤の影響 ラットPMN、MPO及びSOAの抑制 1 濃度 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (μM) fMLP/ SEM OZ/ SEM ION/ SEM PMA/ SEM OZ/ SEM MDL102,175 MPO MPO MPO SOA SOA 300 104.2 4.4 42.4 15.1 99.6 4.7 103.8 9.1 102.0 1.5 100 100.6 2.7 7.1 3.5 89.1 1.9 21.1 5.6 67.6 2.4 30 53.3 11.2 3.2 0.6 24.4 7.4 -12.3 12.7 27.5 6.8 10 16.5 7.1 3.6 7.4 14.8 6.5 -20.7 12.3 2.5 8.9 3 5.0 13.1 3.4 7.6 -1.7 7.3 -30.2 2.5 -12.6 13.6 1 0.1 7.4 -1.7 5.6 -4.5 6.9 -29.5 10.7 -10.7 18.2 SEMは前欄の数字の実験における平均値の標準誤差であ
る。 MDL 101,240への刺激剤の影響 ラットPMN、MPO及びSOAの抑制 1 濃度 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (μM) fMLP/ SEM OZ/ SEM ION/ SEM PMA/ SEM OZ/ SEM MDL102,175 MPO MPO MPO SOA SOA 100 112.5 9.3 141.5 23.5 35.6 13.1 81.5 1.7 85.0 3.2 30 67.3 3.6 82.5 5.5 12.0 13.6 34.5 3.5 66.3 9.4 10 31.2 1.4 28.1 4.8 -2.0 13.6 5.9 3.3 21.3 11.6 3 11.7 5.7 7.3 11.0 -5.0 4.4 4.7 1.1 2.5 13.0 1 13.1 6.6 2.5 11.0 -8.0 6.0 -7.2 3.0 -7.8 8.4 SEMは前欄の数字の実験における平均値の標準誤差であ
る。実施例１１ カラゲーニンで誘発されるラットの足
の水腫 チャールズ・リバー社からの体重90-100 gのスプラーグ
・ドーリー種の雄ラットを使用した。1％カラゲーニン
溶液（0.05 cc）を足裏の表面に注射して、左後肢の炎
症を誘発した。他方の後肢には同量の食塩水を注射し
た。後肢の注射の１時間前に、薬剤を経口的に、又は腹
膜内に（1 cc/100 g）投与した。カラゲーニン注射から
３時間後、対照及び炎症を起こした足の容積の差を測定
した。各足を水銀容器に浸し、置換された水銀量を記録
した。足は毛のはえぎわまで均等に水銀中に浸した。オ
ッシログラフ記録装置に連結された静脈圧トランスデュ
ーサを使用して、置換された水銀の少量を測定した。各
群の測定は４匹の平均値からなり、各匹とも４回の測定
を行なった。カラゲーニンで誘発されたラット足の水腫
試験結果を下表に示す。 カラゲーニンで誘発されたラット後肢の水腫 化合物 経路 抑制率、％ MDL 29,355 腹膜内 51.4±8.5 実施例１２ ルイス種ラットの助剤で誘発された関節炎
モデル 同系交配させた体重150-200 gのルイス種雌ラット（チ
ャールズ・リバー社）の尾に、鉱油中のミコバクテリウ
ム・ブチリクム（5 mg/ml）（ディフコ社）0.1ml又は鉱
油のみを皮膚内に注射した。水銀置換法を用いて左右後
肢の水腫を、接種の日から始めて３２日間測定した。第
１日から、数匹をMDL 29,355（30 mg/kg）で経口処理し
た。第20日に、対照の後肢水腫が最大に達したとき、MD
L 29,355処理した動物は、36.4％±16.5％という著しく
少ない足の膨張率を示した。第32日に、処理動物の足の
膨張は未処理対照群（抑制率30.9％±22.4％）とそれほ
ど違ってはいなかったが、３匹の処理動物のうち１匹は
助剤による関節炎を示さず、一方すべての対照動物は関
節炎になった。 実施例１３ ラット皮膚のアルチュス反応 麻酔をかけた体重200-250 gのスプラーグ・ドーリー種
の雄ラット（チャールズ・リバー社）に、無菌の牛血清
アルブミン（BSA）溶液（5 mg/ml）を100mg/kgで静脈内
投与した。注射直後に、食塩水中のウサギ抗BSA（100μ
g）をラット皮膚内に注射した。これは免疫錯体で媒介
される炎症（アルチュス反応）を生じ、免疫錯体は好中
球を誘引するような補体放出因子を固定する。次に、好
中球が活性化されて、出血班点で示されるように、局所
組織に損傷を起こした。反応の程度は画像解析技術で測
定されるとおり、班点の大きさに反映している。アルチ
ュス反応の開始前30分に、MDL 29,355を100 mg/kgの投
与量で腹膜内に投与すると、出血班点の大きさは55.0％
±16.8％に減少する。MDL 29,355を100μgの投与量で抗
体と共に皮膚内に投与すると、出血班点の大きさは41.7
％±12.5％に減少する。
図１は本発明の化合物がカルシウムの取込みを抑制する
ことを示すグラフである。
ことを示すグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ 7431−4Ｃ ＡＣＤ 7431−4Ｃ ＡＣＶ 7431−4Ｃ ＡＤＡ 7431−4Ｃ ＡＤＭ 7431−4Ｃ ＡＤＳ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/61 213/63 213/70 213/73 213/74 405/06 ２１３ 7602−4Ｃ 409/06 ２１３ 7602−4Ｃ (72)発明者 ロバ−ト ジョセフ ダイナ−ステイン アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シ ンシナチコンコ−ド ヒルズ プレイス 7801 (72)発明者 マイケル ルイス エドワ−ズ アメリカ合衆国 45240 オハイオ州 シ ンシナチディアホ−ン ドライブ 12033 (72)発明者 デビッド マ−チン ステムリック アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フ ェア−フィ−ルド コ−ルスバッド コ− ト 5598 (72)発明者 ケイス アレン ダイケマ アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エストチェスタ− ディスルウッド ドラ イブ 7994
Claims (21)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ａrは式 【化２】 ｛ここでＲ1、Ｒ2、及びＲ3は各々独立に水素、 ハロゲン、 C1-C6アルキル、 C1-C6アルコキシ、 C1-C6アルキルサルファイド、 ベンジロキシ、 -N(Y1)(Y2)（ここでＹ1とＹ2は各々独立に水素又はC1-C
6アルキルである）、又はXz-(Ar')-(CH2)n-O-（ここで
Ａr'はフェニル又はナフチルであり、ｎ＝0又は1であ
り、Ｘ＝C1-C6アルコキシ又は-N(Y1)(Y2)（Ｙ1とＹ2は
すでに定義されたとおり）であり、またｚ＝0、1、2で
ある）である｝の基である。］の化合物、又は製薬上受
け入れられるその塩。 - 【請求項２】 化合物が1-(チオフェン-2-イル)-3-(3-
ピリジニル)-2-プロペン-1-オンである、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 化合物が1-(2-チオフェニル)-3-(2-ピリ
ジニル)-2-プロペン-1-オンである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項４】 化合物が1-(2-フラニル)-3-(3-ピリジニ
ル)-2-プロペン-1-オンである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 化合物が1-(2-フラニル)-3-(2-ピリジニ
ル)-2-プロペン-1-オンである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】 化合物が1-(4-ジメチルアミノフェニル)
-3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オンである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項７】 化合物が1-(4-ジメチルアミノフェニル)
-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-オンである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項８】 化合物が1-[(4-メチルメルカプト)フェ
ニル)]-3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オンである、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 化合物が1-[(4-メチルメルカプト)フェ
ニル)]-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-オンである、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 化合物が1-(3-トリフルオロメチルフ
ェニル)-3-(3-ピリジニル)-2-プロペン-1-オンである、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 化合物が1-(3-トリフルオロメチルフ
ェニル)-3-(2-ピリジニル)-2-プロペン-1-オンである、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 請求項１記載の化合物のカルシウム取
込み抑制有効量を含む、白血球でのカルシウムの取込み
の抑制剤。 - 【請求項１３】 免疫病用である、請求項１２に記載の
抑制剤。 - 【請求項１４】 リウマチ様関節炎用である、請求項１
２又は１３に記載の抑制剤。 - 【請求項１５】 免疫脈管炎用である、請求項１２又は
１３に記載の抑制剤。 - 【請求項１６】 炎症性疾患用である、請求項１２に記
載の抑制剤。 - 【請求項１７】 好中球皮膚病用である、請求項１２に
記載の抑制剤。 - 【請求項１８】 請求項１記載の化合物のカルシウム取
込み抑制有効量を含む、上記の患者の血小板でのカルシ
ウム取込みの抑制剤。 - 【請求項１９】 心臓血管障害用である、請求項１８に
記載の抑制剤。 - 【請求項２０】 心筋梗塞用である、請求項１８に記載
の抑制剤。 - 【請求項２１】 虚血性再潅流損傷用である、請求項１
８に記載の抑制剤。
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