ES2365747T3 - Derivados de benzo[c]tiofeno hidrogenados como inmunomoduladores. - Google Patents

Derivados de benzo[c]tiofeno hidrogenados como inmunomoduladores. Download PDF

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Claus Mueller
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por tiofenos de la fórmula (I) **Fórmula** en la que A representa -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, -CO-CH2-O-, -CO-CH2-NH-, **Fórmula** R 1 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, o halógeno; R 2 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, trifluorometilo, trifluorometoxi o halógeno; R 3 representa hidrógeno, hidroxialquilo C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxi-alquilo C1-5)-alquilo-C1-5, -CH2-(CH2)k­ NR 31 R 32 , (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2­ [(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5- de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2­ carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR 31 R 32 , -CO-NHR 31 , 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-2acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-3propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , hidroxilo, alcoxi C1-5, fluoroalcoxi C1-5, hidroxialcoxi C2-5, di-(hidroxialquilo C1-5)-alcoxi C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR 31 R 32 , 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]­ etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin­ 3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3­ carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)­ 1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH2-CONR 31 R 32 , 1-(1­ (3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3­ carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilcarbamoilo C1-5)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR 31 R 32 , 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3­ [(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)­ 1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR 31 R 32 , -NHCO-R 31 , -CH2-(CH2)k-NHSO2R 33 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , -OCH2-(CH2)m-NHSO2R 33 , -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 33 , -CH2-(CH2)k-NHCOR 34 , -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR 34 , -OCH2-(CH2)m-NHCOR 34 , -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR , o ­SO2NHR 31 ; R 31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3dihidroxipropilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-5)etilo, 2-(di­ (alquilo C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo C1-5, 2-carboxietilo, o 2-(alquilcarboxi C1-5)etilo; R 32 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R 33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino o dimetilamino; R 34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2­ metilamino-etilo o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2 ó 3; m representa el número entero 1 ó 2; n representa 0, 1 ó 2; R 4 representa hidrógeno, alquilo C1-5 o halógeno; R 5 representa metilo o etilo; R 6 representa metilo o etilo; o R 5 y R 6 conjuntamente forman un anillo carboxíclico de 3, 4, o 5 miembros; y R 7 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, metiltio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilo C1-5)aminocarbonilo, amino, mono- o di-(alquilo C1­ 5)amino; y los isómeros de configuración tales como los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos solventes de dichos compuestos y formas morfológicas.

Description

Campo de la Invención
La presente invención se refiere a agonistas receptores S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I). Otro aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (II) que sirven como intermedios para preparar compuestos de Fórmula (I).
Antecedentes de la Invención
El sistema inmunitario humano está diseñado para defender el cuerpo de microorganismos y sustancias extrañas que producen infecciones o enfermedades. Complejos mecanismos reguladores se encargan de asegurar que la respuesta inmunitaria sea dirigida contra la sustancia u organismo invasores y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y pueden desarrollarse respuesta auto-inmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria descontrolada es graves lesionas de los órganos, células, tejidos o articulaciones. Con los tratamientos corrientes, generalmente se suprime todo el sistema inmunitario y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones queda también gravemente comprometida. Los fármacos típicos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria pueden causar efectos secundarios cuando se usan en un tratamiento a largo plazo. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) pueden reducir el dolor y la inflamación, pero sin embargo, exhiben considerables efectos secundarios. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquinas. Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, sin respuestas inmunitarias comprometidas y con efectos secundarios reducidos mejorarían significativamente los tratamientos comunes de enfermedad inflamatoria descontrolada.
En el campo de los trasplantes de órganos, la respuesta inmunitaria del huésped debe ser suprimida para prevenir el rechazo de órganos. Los receptores del transplante de órganos pueden experimentar cierto rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre muy frecuentemente en las primeras semanas después del trasplante, pero pueden producirse episodios de rechazo en meses o incluso años después del trasplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicaciones para proporcionar una protección máxima contra el rechazo y minimizar al mismo tiempo los efectos secundarios. Los fármacos convencionales comunes usados para el tratamiento del rechazo de órganos trasplantados interfieren con las vías intracelulares discretas en la activación de los leucocitos de la sangre de tipo T o tipo B. Ejemplos de dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación o señalización de citoquinas; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15desoxiespergualina, que es un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.
Los efectos beneficiosos de terapias inmunosupresoras amplias están relacionados con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye las defensas del sistema inmunitario contra la infección y tumores malignos. Sin embargo, a menudo se usan fármacos inmunosupresores convencionales en dosis elevadas y pueden causar o acelerar los daños en los órganos.
Fujii N. y col., Bull. Chem. Soc. Jpn. 71 (1998), 285-298, describe la ciclación intramolecular de dienos catalizada con metales de transición y describe, entre otras cosas, el compuetos 2-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofeno-1-il)piridina. El documento US 6.156.787 describe compuestos de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofeno para potenciar la cognición, teniendo dichos compuestos un patrón de sustitución que es diferente del de los presentes compuestos de fórmula (I).
Descripción de la Invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y que tienen un efecto inmunosupresor poderoso y de larga duración, que se logra mediante la reducción de la cantidad de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes sin afectar a su maduración, memoria o expansión. La reducción de los linfocitos T/B circulantes como resultado del agonismo S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada en la función de capas celulares endoteliales asociadas con la activación de S1P1/EDG1, hace que dichos compuestos sean útiles para tratar enfermedades inflamatorias descontroladas y para mejorar la funcionalidad vascular.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de las células T, para proporcionar una nueva terapia inmunosupresora con una propensión reducida a las infecciones en comparación con la terapia inmunosupresora convencional. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar por una parte una actividad inmunosupresora eficaz, mientras que por otra parte reducen las lesiones finales de los órganos que están asociadas con dosis elevadas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la función mejorada de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.
La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en la técnica y han sido publicadas en, por ejemplo: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; documento WO 91/15583, publicado el 17 de Octubre de 1991; documento WO 99/46277, publicado el 16 de Setiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se comprueba usando un ensayo GTPS para determinar los valores de CE50 y midiendo los linfocitos circulantes en la rata después de administración oral, respectivamente (ver ejemplos).
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención, y se pretendepara que se apliquen uniformemente a lo largo de toda la memoria descritiva y las reivindicaciones a menos que otra definición expresamente establecida proporcione una definición más amplia.
El término alquilo-C1-5, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados, de cadena ramificada o preferentemente lineal, con uno a cinco átomos de carbono, preferentemente uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo-C1-5 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, y npentilo.
El término alcoxi-C1-5, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-O, donde R es un alquilo-C1-5. Ejemplos preferentes de grupos alcoxi-C1-5 son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y tercbutoxi.
El término hidroxi-alcoxi-C2-5, solo o en combinación con otros grupos, significa una cadena alcoxi lineal o ramificada portadora de un grupo hidroxi en lacual hay por lo menos dos átomos de carbono entre el grupo hidroxi y el oxígeno del grupo alcoxi-C2-5. Ejemplos de grupos hidroxi-alcoxi-C2-5 son 2-hidroxi-etoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-propoxi, 4-hidroxi-butoxi, 3-hidroxi-1-metil-propoxi, 3-hidroxi-butoxi, etc.
El término mono- o di-(alquiloC1-5)amino significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, respectivamente, donde R' y R'' son cada uno independientemente un grupo alquilo-C1-5. Ejemplos preferentes de grupos mono- o di-(alquilo-C1-5)amino son metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, y N-metil-N-etil-amino.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro o cloro.
Si el grupo A de la Fórmula (I) representa un grupo divalente asimétrico, dicho grupo está conectado de modo que la parte inicial del grupo A esté ligada al anillo de tiofeno de la Fórmula (I) (lo cual significa que por ejemplo la parte CO de -CONH-CH2- está ligada al anillo de tiofeno de la Fórmula (I)).
Cuando se usa la forma plural de los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que signifique también un compuesto individual, una sal o similares.
Cualquier referencia, en lo que antecede o a continuación, a un compuesto de la Fórmula (I) o (II) se refiere también a los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos así como también sales (especialmente sales farmacéuticamente aceptables) y complejos disolventes (incluyendo hidratos) de dichos compuestos y formas morfológicas, si resulta apropiado y conveniente.
Sales son, preferentemente, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I).
Grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo básico, o por lo menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando están presentes varios grupos básicos pueden formarse sales de adición mono- o poli-ácidas.
Compuestos que tienen grupos ácidos, tales como grupo carboxi o un grupo fenólico hidroxilo, pueden formar sales de metales o amonio, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles mezclas de sales.
Vompuestos que tienen ambos grupos, o sea los grupos ácidos y básicos, pueden formar sales internas.
Para los propósitos de aislación o purificación, así como en el caso de compuestos que se usan además como intermedios, es también posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos. Sin embargo, únicamente pueden usarse para propósitos terapéuticos sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables y, por lo tanto, dichas sales son las preferentes.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables, abarca sales con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido pamoico, ácido 5 esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético y similares que son no tóxicos para los organismos vivos o en el caso en el cual el compuesto de Fórmula (I) es de naturaleza ácida, con una base inorgánica tal como una base de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables puede hacerse referencia a "Salt selection for
10 basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (III) pueden contener átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un doble enlace o anillo pueden estar presentes en forma cis- (= Z-) o trans (= E-) a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) pueden estar, por lo tanto, presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden
15 separarse de manera conocida per se, por ejemplo por cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, HPLC o cristalización.
i) La invención se refiere a nuevos compuestos tiofeno de Fórmula (I),
R5
imagen1
Fórmula (I)
20 en la que A representa -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, -CO-CH2-O-, -CO-CH2-NH-,
imagen2
R1 representa hidrógeno, alquilo-C1-5, alcoxi-C1-5, o halógeno;
25 R2 representa hidrógeno, alquilo-C1-5, alcoxi-C1-5, trifluorometilo, trifluorometoxi o halógeno;
R3 representa hidrógeno, hidroxialquilo- C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquilo-C1-5)-alquiloC1-5, -CH2-(CH2)kNR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico-C1-5-de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido 30 pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-235 carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)nCONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinilo))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxipirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi
5
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pirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidroxilo, alcoxi-C1-5, fluoroalcoxi-C1-5, hidroxialcoxi-C2-5, di(hidroxialquilo-C1-5)-alcoxi-C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílicoC1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH2CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1(ácido pirrolidin-3-carboxílico-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquil C1-5-carbamoil)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoíl)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3[(éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 o -SO2NHR31;
R31
representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3dihidroxipropilo, 2-alcoxietilo-C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo-C1-5, 2-aminoetilo 2-(alquilamino-C1-5)etilo, 2-(di(alquilaminoC1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo-C1-5, 2-carboxietilo, o 2-(alquilcarboxi-C1-5)etilo;
R32 representa hidrógeno, metilo o etilo;
R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino;
R34
representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo;
k representa el número entero 1, 2 ó 3;
m representa el número entero 1 ó 2;
n representa 0, 1 ó 2;
R4 representa hidrógeno, alquilo-C1-5 o halógeno;
R5 representa metilo o etilo;
R6 representa metilo o etilo;
o R5 y R6 conjuntamente forman un anillo carbocílico de 3-, 4-, o 5-miembros; y
R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, metiltio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilo-C1-5)aminocarbonilo, amino, mono- o di-(alquilo-C1-5)amino;
y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos disolventes de dichos compuestos en formas morfológicas.
ii) Una realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i), en la cual A representa
imagen3
R3 representa hidrógeno, hidroxialquilo-C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquilo-C1-5)alquilo-C1-5, -CH2-(CH2)kNR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxñilico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido 2-[(pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)nCONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxipirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxipirrolidinil))-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidroxilo, C1-5-alcoxi, fluoroalcoxi-C1-5, hidroxialcoxi-C2-5, di(hidroxialquilo-C1-5)-alcoxi-C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílicoC1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH2CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoíl-propoxi, 3-(alquilcarbamoíl-C1-5)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoíl)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3[(éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico-C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34; y
R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietiloC1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo-C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino-C1-5)etilo, 2-(di-(alquil-C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo-C1-5, 2-carboxietilo, o 2-(alquilcarboxi-C1-5)etilo;
y en los que k, m, n, R32, R33 y R34 son tal como se han definido en la realización i).
iii) Una realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i) o ii), en los que A representa -CO-CH2-CH2-.
iv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i) o ii), en los que A representa -CO-CH2-NH-.
v) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i) o ii), en los que A representa
imagen4
vi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la realización i), en los que A representa
imagen5
5 vii) Una realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa un grupo metilo.
viii) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R1 representa hidrógeno, R2 y R4 representan un grupo metilo y R4 está en posición orto con respecto a R3.
10 ix) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R3.
x) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa cloro en la
15 posición orto con respecto a R3.
xi) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa cloro.
xii) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metoxi y R4 representa cloro o
20 flúor ambos en posición orto con respecto a R3.
xiii) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R1 representa un grupo metoxi y R2 y R4 representa hidrógeno.
xiv) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii), en los que R3 representa hidroxi-alquilo-C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquilo-C1-5)25 alquilo-C1-5, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico-C1-5 de ácido azetidin-3carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3carboxílico -1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)30 1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetil, 1-(1-(3
35 carboxi-pirrolidinil))-2-acetil, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, y en los que k, n, R31 y R32 son tal como se han definido en la realización i) anterior.
xv) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii), en los que R3 representa hidroxi-alquilo-C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquilo-C1-5)40 alquilo-C1-5, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CO-NHR31, o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,
R32
en los que R31 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo o 2-aminoetilo,
representa hidrógeno y k y n son tal como se han definido en la realización i) anterior.
xvi) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii), en los que R3 representa hidroxilo, hidroxialcoxi-C2-5, di-(hidroxialquilo-C1-5)-alcoxi-C1-5, 15 glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[4-(alquilo-C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)15 1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilcarbamoil-C1-5)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoíl)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxipirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo-C1-5 )-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]propoxi, o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, y en los que m, R31 y R32 son tal como se han definido en la realización i)
25 anterior.
xvii) Otra realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xiii), en los que R3 representa hidroxilo, hidroxi-alcoxi-C2-5, di-(hidroxialquilo-C1-5)-C1-5-alcoxi, 1glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, 3[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 3carbamoíl-propoxi, 3-(alquilcarbamoíl-C1-5)propoxi, 3-(2-hidroxietilcarbamoíl)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, o 2hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, donde R31 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-aminoetilo, o 2-carboxietilo, R32 representa hidrógeno, y en los que m es tal como se ha definido en la realización i) anterior.
35 xviii) Otra realización preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii), en los que R3 representa -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 y en los que k, m, n, R33 y R34 son tal como en la realización i) anterior.
xix) Una realización particularmente preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los que R5 y R6 representan metilo, o conjuntamente forman un anillo carbocíclico de 3 ó 4 miembros.
xx) Otra realización particularmente preferente de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xix), en los que R7 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo.
45 xxi) Derivados de tiofeno específicos de acuerdo con la Fórmula (I) son:
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
ona,
3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
ona, 3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona,
3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro
benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-{4-[3-(3-etoxi-propilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona,
3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
propan-1-ona, ácido 3-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico,
ácido 1-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
azetidin-3-carboxílico 3-[3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1ona,
3-[4-(2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan1-ona, 3-{3-cloro-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro
benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3-cloro-5-metoxi-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen1-il)-propan-1-ona, ácido 3-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi
propilamino)-propiónico,
ácido 1-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-azetidin-3-carboxílico (E)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1
ona, 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]
propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetilfenil}-propan-1-ona,
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]
3,5-dimetil-fenil}-propan-1-ona, 3-{4-[3-(3-etoxi-propilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen1-il)-propan-1-ona,
3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1
il)-propan-1-ona, ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico,
3-[4-(2-amino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-amino-etoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(3-amino-propoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-amino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-etilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-isopropilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan
1-ona,
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetilfenil}-propan-1-ona, 3-{4-[2-(2-amino-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
ona, 3-[4-(3-amino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(3-etilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-isopropilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1
ona,
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-3,5
dimetil-fenil}-propan-1-ona, y
3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona. xxii) Además son derivados de tiofeno específicos preferentes de fórmula (I): N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
2-hidroxi-acetamida;
N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi
propil)-3-hidroxi-propionamida;
N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-(3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2
hidroxi-acetamida;
N-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)2-hidroxi-acetamida; N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi
propil)-2-hidroxi-acetamida;
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dietilfenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-[3,5-dimetil-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)
metanosulfonamida;
N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)metanosulfonamida; (2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-amida de ácido
etanosulfónico;
N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-etil)metanosulfonamida; N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)
metanosulfonamida;
N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-etil)metanosulfonamida; N-(2-{4-[3-(3-etio-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-etil)
metanosulfonamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)-3-hidroxi
propionamida;
N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida; N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-etil)-2-hidroxi
acetamida;
N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida; N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-etil)-2-hidroxi
acetamida;
N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)-2-metilamino
acetamida;
N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-2metilamino-acetamida; N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-3
metilamino-propionamida;
N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-etil)-2metilamino-acetamida; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-etil)-2-metilamino
acetamida; 3-[3,5-dimetil-4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)metanosulfonamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-2-hidroxiacetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-2metilamino-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-propil)-2-hidroxiacetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-propil)-2metilamino-acetamida;
N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-propil)-2-hidroxiacetamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-propil)-2hidroxi-acetamida;
3-[4-(3-Amino-propoxi)-2-metoxi-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-propil)metanosulfonamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-propil)-2-hidroxiacetamida;
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]propan-1-ona;
3-[4-(3-Amino-2-hidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan1-ona;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metanosulfonamida;
(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)amida de ácido metanosulfámico;
(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)amida de ácido metanosulfámico;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metanosulfonamida;
(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)amida de ácido etanosulfónico;
(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)amida de ácido metanosulfónico;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-metanosulfonamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-metanosulfonamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metanosulfonamida;
éster metílico de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-acético;
éster metílico de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico;
éster metílico de ácido 1-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico;
éster etiílico de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}
2-hidroxi-propilamino)-acético; éster etílico de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico
éster etílico de ácido 1-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil
fenoxi}-2-hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico; ácido 1-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-azetidin-3-carboxílico;
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metil
fenil}-propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
2-hidroxi-acetamida; N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi
propil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2
hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2metilamino-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-3
metilamino-propionamida; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)2-metilamino-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
3-metilamino-propionamida; N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2metilamino-acetamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi
propil)-2-metilamino-acetamida; N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-3-metilamino-propionamida;
N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi
propil)-2-metilamino-acetamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2metilamino-acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-3metilamino-propionamida; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona;
3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionamida; 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(2-hidroxi-etil)propionamida;
3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(3-hidroxi-propil)
propionamida; 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(2-hidroxi-1hidroximetil-etil)-propionamida;
éster metílico de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}
propionilamino)-acético; éster metílico de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenil}-propionilamino)-propiónico;
ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionilamino)
propionico; 3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi-etil)propionamida;
3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi-1
hidroximetil-etil)-propionamida; ácido (3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propionilamino)acético;
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-hidroxi
acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-3-hidroxipropionamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-metilamino
acetamida;
N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-3-metilaminopropionamida; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-2-hidroxi
acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-3-hidroxipropionamida; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-2
metilamino-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-3metilamino-propionamida; N-(2-amino-etil)-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-benzenesulfonamida; N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi
propil)-2-hidroxi-acetamida;
3-{2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxietil)-propionamida; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-(2-metoxi-fenilamino)-etanona; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-etanona; 1-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1
ona;
N-(3-{4-[3-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona;
3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; N-(3-{4-[5-(5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;
3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
propan-1-ona; 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]propan-1-ona;
1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-propan-1
ona; 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-propan1-ona;
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2
hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2hidroxi-propil)-3-hidroxi-propionamida;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2
hidroxi-propil)-2-metilamino-acetamida; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenoxi}-2-hidroxi
propil)-3-hidroxi-propionamida; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona;
3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi
1-hidroximetil-etil)-propionamida; N-(2,3-dihidroxi-propil)-3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6metil-fenil}-propionamida;
éster metílico de ácido (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6
metil-fenil}-propionilamino)-acético; ácido (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}propionilamino)-acético;
1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1
ona; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propil)-2hidroxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propil)-3hidroxi-propionamida; 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-(2-metoxi-fenilamino)-etanona; y 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-etanona.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (II),
R5 R6
R1 R2
imagen6 CH2(CH2)n-COOH A imagen3 S
R7
Fórmula (II)
en la cual A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se han definido en la Fórmula (I) anterior;
5 y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos disolventes de dichos compuestos y formas morfológicas.
Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica, parenteral o tópica. También
10 pueden administrarse por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión o tópicamente, por ejemplo en forma de ünguentos, cremas o aceites.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse en una manera con la que está familiarizado
15 cualquier experto en la técnica (ver por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, Estados Unidos, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science) combinando los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, dando una forma de administración galénica conjuntamente con vehículos sólidos o
20 líquidos apropiados, no tóxicos, inertes farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
Dichas enfermedades o trastornos están seleccionados del grupo constituido por rechazo de órganos trasplantados
25 tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto frente a huésped provocadas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoidea, esclerosis múltiple enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, soriasis, artritis soriática, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas que
30 incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumoral.
Preferentemente, las enfermedades o los trastornos que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de fórmula (I) están seleccionadas dentro del grupo constituido por rechazo de órganos trasplantados seleccionados entre riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto frenta a huésped provocadas por trasplante de células madre; síndrome autoinmunitario seleccionado entre artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, soriasis, artritis
35 soriática, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
o un trastorno mencionado en el presente documento que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I).
Además, los compuestos de la fórmula (I) son también útiles, en combinación con uno o varios agentes
40 inmunomoduladores para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en el presente documento. De acuerdo con una realización preferente de la invención, dichos agentes están seleccionados del grupo constituido por inmunosupresores, corticoesteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de adhesión de moléculas, citoquinas, inhibidores de citoquina, antagonistas receptores de citoquina y receptores recombinantes de citoquina.
Un objeto más de la presente invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) mezclando uno o más ingredientes activos con excipientes inertes de manera conocida per se.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una 5 composición farmacéutica, opcionalmente para uso en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse mediante los procedimientos que se dan a continuación, mediante los procedimientos de los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos o los disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas
10 por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinaria.
Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones señaladas a continuación. Unicamente se describen unas pocas de las posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de Fórmula (I)
imagen3
15 En el caso en el que A representa -CONH-CH2-, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2 en presencia de un agente activador tal como EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-Cl, etc. en un disolvente tal como THF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrilo, etc.
En el caso en el que A representa -CO-CH2-CH2-, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 3 con un compuesto de Estructura 4 en condiciones de Grignard, preferentemente a 20 temperaturas inferiores a la temperatura ambiente. El reactivo de Grignard de la Estructura 4 se prepara de acuerdo con metodología convencional. Los grupos funcionales presentes en los residuos R1 a R4 pueden requerir protección temporal o incluso pueden introducirse en etapas adicionales que siguen a la reacción de Grignard. El compuesto de amida Weinreb de la Estructura 3 se prepara mediante tratamiento de un compuesto de Estructura 1 con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, DCC, etc. (M. Mentzel, H. M.
25 R. Hoffmann, N-Metoxi N-metil amidas (Weinreb amidas) en síntesis orgánica moderna, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen. La creciente utilidad de la síntesis de la amida de Weinreb, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recientes avances en la aplicación de N,O-dialquilhidroxilaminas en química orgánica, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).
imagen7
En el caso en el cual A representa -CO-CH=CH-, los compuestos de fórmula I pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 5 con un compuesto de Estructura 6 en presencia de una base o un ácido. Los compuestos de Fórmula I en los cuales A representa -CO-CH2-CH2- pueden prepararse también por reacción de un compuesto de fórmula en el cual A representa -CO-CH=CH- (Estructura 7) con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, PtO2, etc. en un disolvente tal como etanol, metanol, -THF, etc.
imagen3
5 Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales A representa -CO-CH2-O- o -CO-CH2-NH- pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 8 con un compuesto de Estructura 9 en presencia o en ausencia de una base tal como K2CO3, Na2CO3, K-terc-butóxido, NaOH, NaH, trietilamina, DIPEA, etc. en un disolvente tal como acetona, DMF, THF, dioxano etc. o mezclas de los mismos. Los compuestos de Estructura 8 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 5 con un agente de bromación tal como dibromuro de feniltrimetilamonio,
10 tribromuro de benciltrimetilamonio, dibromuro de trifenilfosfina, etc. en un disolvente tal como DCM, cloroformo, THF, éter dietílico, metanol, etanol, etc., o mezclas de éstos.
imagen3
Los compuestos de Estructura 5 pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de Estructura 1 con MeLi en un disolvente tal como éter dietílico, THF, dioxano, a temperaturas comprendidas entre -20 y 50 ºC.
15 Alternativamente, puede prepararse un compuesto de Estructura 5 por reacción de un compuesto de Estructura 3 con bromuro de metilmagnesio.
Los compuestos de fórmula (I) en los que la fórmula (I) representa un derivado de 5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol se preparan por reacción de un compuesto de Estructura 10 en una disolvente tal como xileno, tolueno, benceno,
piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, trifluoroacético, etc., a temperatura ambiente o a temperatura elevadas en presencia o en ausencia de sustancias auxiliares tales como ácidos (por ejemplo TFA, ácido acético, HCI, etc.), bases (por ejemplo NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc.), sales de tetraalquilamonio o agentes deshidratantes (por ejemplo cloruro de oxalilo, anhídrido de ácido carboxílicos, POCl3, PCl5, P4O10, tamices 5 moleculares, etc.) (Lit: e.g. A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin,K. Navaee,
10 Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
imagen3
Los compuestos de Estructura 10 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 11 en un disolvente tal como DMF, THF, etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. y en presencia o ausencia de una
15 base tal como trietilamina, base de Hüning, NaH, K2CO3, etc. (Lit: e.g. A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; y en la bibliografía citada previamente).
imagen3
Los compuestos de Estructura 11 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 12 con hidroxilamina o una de sus sales en un disolvente tal como metanol, etanol, piridina, etc., en presencia o ausencia 20 de una base tal como Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc. (Lit: e.g. T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A.
L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, documento WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
imagen3
Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en los residuos R1 a R4 y en las estructuras 2, 4, 6, 9 y 12, estas funcionalidades pueden requerir protección temporal. Los grupos protectores apropiados son conocidos por un experto en la materia e incluyen por ejemplo, bencilo, o un grupo de trialquilsililo para proteger un alcohol, un 5 cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden usarse de acuerdo con la metodología convencional (por ejemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, los residuos deseados R1 a R4 pueden introducirse también en etapas posteriores a continuación de la reacción de un compuesto de estructura 1, 3, 5 u 8 con un precursor apropiado de un compuesto de Estructura 2, 4, 6, 9 y 11, respectivamente.
10 Los compuestos de Estructura 2, 4, 6, 9 y 12 o sus precursores pueden obtenerse comercialmente o bien se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la materia.
Los compuestos de Fórmula (I), en los cuales R3 es -CH2-(CH2)n-CONR31R32 pueden prepararse por reacción de un ácido carboxílico de Fórmula (II),
R5
R6 R1 R2
imagen6 CH2(CH2)n-COOH A imagen3 S
R7
15 en la cual A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se han definido para la Fórmula (I) anterior con una amina HNR31R32 en presencia de un agente activador tal como EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-Cl, etc. en un disolvente tal como THF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrilo, etc.. Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse tal como se describió anteriormente a partir de los compuestos de estructura 2, 6, 9 ó 12, en los que R3 es -CH2(CH2)n-COOH. Los compuestos de estructura 12 en los cuales R3 es -CH2-(CH2)n-COOH pueden prepararse a partir
20 de los compuestos de estructura 6 en los cuales R3 es -CH2-(CH2)n-COOH por procedimientos bien conocidos en el arte. Los compuestos de estructura 6, en los cuales R3 es -CH2-(CH2)n-COOH pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por ejemplo a través de una secuencia de reacción de Heck, seguido de hidrogenación catalítica a partir de los compuestos de Estructura 6 en los cuales R3 es -O-SO2-CF3, bromo o yodo. Los Compuestos de Estructura 6, en los cuales R3 es -O-SO2-CF3, bromo o yodo son conocidos o bien pueden
25 prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de Estructura 1 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 13 con una base acuosa tal como NaOH acuoso, LiOH acuoso, KOH acuoso, etc., o un ácido tal como HCI acuoso, TFA, etc., en un disolvente tal como agua, etanol, metanol, THF, etc. o mezclas de éstos.
imagen3
Los compuestos de Estructura 13, se preparan por tratamiento de un compuesto de Estructura 14 con una base no acuosa tal como NaOMe, NaOEt, KO-terc-Bu, DBU, etc. en un disolvente tal como metanol, etanol THF, DMF, etc. o
mezclas de éstos, preferentemente a temperaturas elevadas.
imagen8
Los compuestos de Estructura 14 se preparan por un tratamiento de un compuesto de estructura 15 con éster de ácido 2-mercaptoacético en presencia de una base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, terc-butóxido de potasio, etc. en THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc. o mezclas de éstos. Además, los compuestos de Estructura 1 pueden prepararse también en un procedimiento de tres etapas en un solo recipiente a partir de un compuesto de Estructura
10 15 siguiendo la secuencia de reacción anterior.
imagen3
Los compuestos de Estructura 15 se preparan por reacción de un compuesto de Estructura 16 con un agente clorante tal como cloruro de oxalilo en un disolvente tal como DCM, CHCl3, THF, etc. (bibl., por ejemplo, R. E. Mewshaw, Richard E. Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756; F. A. Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem,
15 Zhurnal Organicheskoi Khimii 25 (1989), 2541-2549).
imagen3
Los compuestos de Estructura 16 pueden prepararse por acilación de un compuesto de Estructura 17 con un agente acilante apropiado tal como formiato de etilo o metilo, acetato de metilo o etilo, propionato de metilo o etilo, cloroformiato, cloruro de acetilo, etc. en presencia de una base tal como terc-butilato de K, NaOMe, NaH, LDA, etc. 20 en un disolvente como THF, tolueno, EtOH etc. a temperaturas comprendidas entre 0 y 60 °C. (Lit. e.g. Ch. Kashima,
S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry 40 (2003), 773-782; I. Yavari, Issa; M. Bayat, Tetrahedron 59 (2003), 2001-2005; J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I. Elliott, B. S. Gerstenberger, Organic Letters 4 (2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S. J. Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43 (2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heterocycles 57 (2002) 307-316; via
25 imine: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26 (1996) 2901-2904).
imagen3
Los compuestos de Estructura 17 pueden obtenerse comercialmente o bien se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la materia (Lit. e.g. M. E. Flaugh, T. A. Crowell, D. S. Farlow, Journal of Organic Chemistry 45 (1980) 5399-5400; A. M. Badger, M. J. Dimartino, C. K. Mirabelli, E. N. Cheeseman, J. W.
5 Dorman, D. H. Picker, D. A. Schwartz, Eur. Pat. Appl. EP 310321 A2 (1989); N. R. Natale, R. O. Hutchins, Organic Preparations and Procedures International 9 (1977), 103-108; L. M. Rice, B. S. Sheth, J. W. Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973) 731-735).
Los compuestos de Estructura 1 en los cuales R7 representa un grupo alquilo o hidroximetilo pueden prepararse también a partir de un compuesto de Estructura 1 en el cual R7 representa hidrógeno, mediante reacción de este 10 último compuesto con un exceso de una base fuerte tal como n-BuLi, terc-BuLi, LDA, en un disolvente tal como THF, éter dietílico, etc. seguido del agente alquilante apropiado (por ejemplo yoduro de metilo, etilo, propilo, formaldehído, bibl., por ejemplo. W.-D. Liu, C.-C. Chi, I.-F. Pai, A.-T. Wu, W.-S. Chung, Journal of Organic Chemistry, 67 (2002) 9267-9275; D. W. Knight, A. P. Nott, Tetrahedron Letters 21 (1980) 5051-5054; R. Raap, Canadian Journal of Chemistry 49 (1971) 2155-2157). Los compuestos de Estructura 1 en los cuales R7 representa hidroximetilo, 15 metoximetilo, metoxi, hidrocarbonilo, amino, o mono- o di-(alquilo C1-5)amino pueden prepararse a partir de un compuesto de Estructura 18 siguiendo procedimientos conocidos por un experto en la materia (Lit. e.g. F. Wuerthner,
S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447). Puede prepararse un compuesto de Estructura 18 a partir de un compuesto de Estructura 1 en el cual R7 representa hidrógeno, por ejemplo por tratamiento de un compuesto de Estructura 1 con Br2 en ácido acético. (Lit. e.g. G. A. Diaz-Quijada, N.
20 Weinberg, S. Holdcroft, B. M. Pinto, Journal of Physical Chemistry A 106 (2002) 1266-1276; G. Karminski-Zamola, J. Dogan, M. Bajic, J. Blazevic, M. Malesevic, Heterocycles 38 (1994), 759-67; R. H. Mitchell, Y. Chen, J. Zhang, Organic Preparations and Procedures International 29 (1997) 715-719; F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker,
R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447; K. Yamagata, Y. Tomioka, M. Yamazaki, T. Matsuda, K. Noda, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30 (1982) 4396-401).
imagen3
25
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en absoluto.
Todas las temperaturas se indican en grados Celsius. Los compuestos se caracterizan por 1H-RMN (300MHz) o 13CRMN (75MHz) (Varian Oxford; los cambios químicos se dan en ppm en relación al disolvente usado; multiplicidades: 30 s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentaplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, br = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); por CL-EM Finnigan Navigator with HP 1100 Binary Pump and DAD, column: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 m, 120 Å, gradiente: 5-95 % de acetonitrilo en agua, 1 min, con 0,04 % de ácido trifluoroacético, flujo: 4,5 ml/min), tR se da en min; por TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254); o por el punto de fusión. Los compuestos se purifican por HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 µm,
35 gradiente: 10-95 % de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) o por MPLC (Bomba Labomatic MD-80-100, detector lineal UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10 % de metanol en agua hasta 100 % de metanol).
Abreviaturas (tal como se usan aquí)
aq.
acuoso
atm
atmósfera
BOC
terc-butiloxicarbonilo
BOP
hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio
BOP-Cl
cloruro de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico
BSA
albúmina de suero bovino
Bu
butilo
CC
cromatografía en columna
CDI
carbonil diimidazol
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en
DCC
diciclohexil carbodiimida
DCM
diclorometano
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona
DIPEA
diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina
DMF
dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
DPPP
1,3-bis-(difenilfosfino)-propano
EA
acetato de etilo
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
eq.
equivalente(s)
Et
etilo
Ej.
ejemplo
h
hora(s)
HBTU
hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía liquida de alto rendimiento
HV
condiciones de alto vacío
CL-EM
cromatografía líquida - espectrometría de masa
LDA
diisopropilamida de litio
Me
metilo
min
minuto(s)
MPLC
cromatografía liquida de presión media
NMO
N-óxido de N-metil-morfolina
OAc
acetato
prep.
Preparativa
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
rt temperatura ambiente sat. saturado S1P 1-fosfato de esfingosina TBME éter terc-butilmetílico
5 TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención
10 Éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetílico de ácido metanosulfónico
O
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento indicado en B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A.
F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
15 Aldehído 1
imagen9
imagen10
Se preparó 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído a partir de 2-etil-6-metil-fenol, que se puede obtener comercialmente, siguiendo los procedimientos de la bibliografía (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron
20 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H RMN (CDCl3):  9,83 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldehído 2
imagen10
Se preparó 3,5-dietil-4-hidroxi-benzaldehído a partir de 2,6-dietilanilina, que se puede obtener comercialmente,
25 siguiendo los procedimientos de la bibliografía (R. Breslow, K. Groves, M. U. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 3622-3635, y la bibliografía citada para Aldehído 1); 1H RMN (CDCl3):  9,85 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 5,37 (s br, 1H), 2,68 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Aldehído 3
OHC
imagen3 COOH
a) A una solución de 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzaldehído (5,0 g, 33,3 mmol) en DCM (50 ml) y piridina (8 ml), se agregó lentamente a 0 °C anhídrido trifluorometanosulfónico (6 ml, 36,6 mmol). Después de adición completa, se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó tres
5 veces con agua. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 4:1 para proporcionar éster 4-formil-2,6-dimetilfenílico de ácido trifluorometanosulfónico (5,3 g) en forma de un sólido ligeramente amarillo: CL-EM: tR = 1,04 minutos; 1H RMN (CDCl3):  9,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 2,48 (s, 6H).
b) A una solución agitada de éster 4-formil-2,6-dimetilfenílico de ácido trifluorometanosulfónico (4,7 g, 16,7 mmol) en
10 DMF seco (75 ml) en atmósfera de argón se le agregó secuencialmente a temperatura ambiente trietilamina (3,4 g, 33,3 mmol), acrilato de metilo (14,3 g, 167 mmol), 1,3-bis-(difenilfosfino)-propano (378 mg, 0,92 mmol) y Pd(OAc)2 (187 mg, 0,83 mmol). La mezcla se calentó a 115 ºC y se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico (250 ml) y se lavó dos veces con HCI acuoso 1N y una vez con NaHCO3 acuoso saturado. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con
15 heptano EA 5:1 para proporcionar éter etílico de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,9 g) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo; CL-EM: tR = 0,96 min.
c) A una solución de éter metílico de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetilfenil)-acrílico (2,9 g, 13,3 mmol) en metanol (70 ml) se agregó NaOH acuoso 2 N (35 ml). La suspensión se agitó durante 30 a temperatura ambiente. Se evaporó metanol y la solución acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCI acuoso 2 N y se
20 extrajo dos veces con EA. Los extractos EA combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se recristalizó a partir de EA para proporcionar ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,2 g) en forma de cristales de color amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,83 min; 1H RMN (D6-DMSO):  12,65 (s br, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,66 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 6,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H).
Aldehído 4
OHC
imagen3 COOH 25
a) A una solución de ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-acrílico (2,2 g, 10,8 mmol) y DIPEA (2,0 ml, 11,9 mmol) en etanol (80 ml), se agregó Pd/C (200 mg, 10 % de Pd, humedecido con 50 % de agua). La suspensión se agitó vigorosamente en atmósfera de 100 kPa de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó. El residuo se vertió sobre HCl acuoso 1 N/hielo y se extrajo con EA. El extracto orgánico se lavó 1 vez con
30 HCI acuoso 1 N y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar ácido 3-(4hidroximetil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (2,2 g) en forma de una resina de color amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,71 min.
b) A una solución de ácido 3-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (960 mg, 4,6 mmol) en ácido acético (20 ml), se agregó MnO2 (1440 mg, 16,6 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4,5 horas antes de filtrarla. El filtrado se
35 evaporó y el producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 8 % de metanol para proporcionar ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (800 mg) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 0,81 min; 1H RMN (D6-DMSO):  12,2 (s br, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 8H).
Aldehído 5
OHC
imagen3 COOH
40 Se preparó ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico de manera análoga al Aldehído 3; CL-EM: tR = 0,87 min; 1H RMN (CDCl3):  9,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 8s, 1H), 6,13 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldehído 6
OHC
imagen3 COOH
Se preparó ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiónico de manera análoga al Aldehído 4 a partir del Aldehído 5; CL-EM: tR = 0,86 min; 1H RMN (CDCl3):  9,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 5 Hz, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldehído 7
OHC
imagen3 OH
a) A una suspensión de LiAlH4 (219 mg, 5,76 mmol) en THF (35 ml), se agregó gota a gota una solución del ácido 3(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (1,0 g, 4,80 mmol, intermedio del Aldehído 4) en THF (10 ml). Al 10 completar la adición, la suspensión se sometió a reflujo durante 2 horas. La suspensión se diluyó con THF (10 ml) y se agregó otra porción de LiAlH4 (182 mg, 4,80 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas más, luego se enfrió en un baño de hielo. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante agregado de una solución de NH4Cl acuosa saturada (2 ml) seguido de HCI acuoso 2 N hasta que se formó una solución clara. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el
15 disolvente del filtrado se evaporó para dejar 3-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenil)-propan-1-ol (920 mg) en forma de un sólido cristalino incoloro; CL-EM: tR = 0,70 min, [M+1-H2O]+ = 177,20.
b) A una solución de 3-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenil)-propan-1-ol (850 mg, 4,38 mmol) en etanol (20 ml), se agregó MnO2 (1,14 g, 13,1 mmol) y la solución resultante se agitó a 85 °C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el disolvente del filtrado se evaporó. El producto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM
20 que contenía 3 % de metanol para proporcionar 4-(3-hidroxi-propil)-3,5-dimetil-benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,81 min; 1H RMN (CDCl3):  9,89 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 3,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 1,80-1,68 (m, 2H).
Aldehído 8
imagen10
25 Se preparó 3-etil-4-(3-hidroxi-propil)-5-metil-benzaldehído de manera análoga al Aldehído 7; CL-EM: tR = 0,86 min; 1H RMN (CDCl3):  9,92 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,72 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Aldehído 9
30 a) A una solución de ácido 4-clorosulfonilbenzoico (5,8 g, 25,2 mmol) en DCM (200 ml), se agregó una solución de metilamina (52,15 ml, 2 M en THF). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de evaporar el disolvente. El residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EA. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó para proporcionar ácido 4-metilsulfamoil-benzoico (3,77 g) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,64 min.
imagen11
b) A 0 °C, se agregó cuidadosamente un complejo de borano -THF (66,8 ml, 1 M en THF) a una solución de ácido 4metilsulfamoil-benzoico (3,56 g, 16,5 mmol) en THF (90 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con HCl acuoso 1 N (175 ml). La mezcla se extrajo con EA y el extracto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el
5 producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 5 % de metanol para proporcionar 4-hidroximetil-N-metil-bencensulfonamida (1,61 g) en forma de un aceite incoloro; CL-EM: tR = 0,56 min, [M+1+CH3CN]+ = 243,14.
c) Una solución de 4-hidroximetil-N-metil-bencensulfonamida (1,61 g, 8,0 mmol) en DCM (50 ml) se agregó a una mezcla de MnO2 (16,1 g, 167 mmol) en DCM (65 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
10 minutos, se filtró sobre celite y el disolvente del filtrado se evaporó para proporcionar 4-formil-N-metilbencensulfonamida (651 mg) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,68 min; 1H RMN (D6-DMSO):  10,08 (s, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,68 (s br, 1H), 2,42 (s, 3H).
Aldehído 10
15 Se preparó 4-formil-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida de manera análoga al Aldehído 9; CL-EM: tR = 0,60 min; 1H RMN (CDCl3):  10,01 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 4H), 5,10 8t br, J = 5 Hz, 1H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H).
Aldehído 11
imagen12
imagen13
A una solución de 2,4,6-trimetilanilina (29,8 g, 0,22 mol) en dioxano (300 ml) se agregó DDQ (49,9 g, 0,22 mol). La
20 suspensión de color castaño se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrarla. El disolvente del filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con hexano: EA 1:1 para proporcionar 4-amino-3,5-dimetil-benzaldehído (5,0 g) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 0,78 min, [M+1]+ = 150,26.
Hidroxiamidina 1
HO
imagen3 NH
HN
imagen14
25
A metanol seco (190 ml) se agregó cuidadosamente terc-butilato de K (18,68 g, 166 mmol) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (9,92 g, 143 mmol). La suspensión se agitó durante 30 minutos antes de agregar 3,5-dimetil-4hidroxibenzonitrilo (7,00 g, 147 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 32 horas, luego la suspensión se diluyó mediante agregado de HCl acuoso 2 N. La solución se extrajo dos veces con DCM (100 ml). La capa acuosa
30 se basificó (pH 9) mediante agregado de NaHCO3 sólido y se extrajo cinco veces con DCM seguido de 4 veces con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 4,N-dihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina (7,9 g) en forma de un sólido incoloro; CL-EM: tR = 0,62 min, [M+1]+ = 181,14.
Hidroxiamidina 2 Se preparó 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina a partir de 2-etil-6-metil-fenol, que se puede obtener comercialmente, siguiendo los procedimientos de la bibliografía (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); CL-EM: tR = 0,55 min; 1H RMN (D6-DMSO):  9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
imagen15
Hidroxiamidina 3
imagen16
10 a) A una solución enfriada con hielo de 5-etil-4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (10,0 g, 60,9 mmol, Aldehído 1) en DCM (50 ml) y piridina (15 ml), se agregó anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (18,9 g, 67 mmol) en un período de 20 minutos. Después de completar la adición, se extrajo el baño de hielo y la reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (150 ml), se lavó tres veces con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA
15 9:1 para proporcionar éster 2-etil-4-formil-6-metil-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico (10,75 g) en forma de un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR =1,07 min; 1H RMN (CDCl3): ( 9,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,85 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J = 10,2 Hz, 3H).
b) A una solución agitada del triflato anterior (10,7 g, 36,1 mmol) en DMF seco (75 ml) se agregó consecutivamente trietilamina (7,3 g, 72,2 mmol), acrilato de metilo (31,1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1,99 mmol) y Pd(OAc)2 (405
20 mg, 1,81 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 115 °C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (350 ml) y se lavó dos veces con HCl acuoso 1 N y una vez con una solución de NaHCO3 acuosa saturada. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 19:1 para proporcionar éster metílico de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g) en forma de un líquido incoloro; CL-EM: tR =0,99 minutos.
25 c) Una suspensión de éster metílico de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93g, 25,53 mmol) en metanol (140 ml) y NaOH acuoso 2 N (45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El metanol se evaporó y la solución acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso al 37 %. El precipitado que se formó se recogió, se lavó con agua y se secó. El producto se purificó adicionalmente por recristalización a partir de EA (100 ml) para proporcionar ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (4,2 g) en forma de cristales
30 amarillos; CL-EM: tR =0,87 min.
d) A una solución de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (2,75 g, 12,6 mmol) y DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) en etanol (80 ml), se agregó Pd/C (275 mg, 10 % de Pd, humedecido con 50 % de agua). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en 1 atmósfera (101 kPa) de H2. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EA, se lavó con HCl acuoso 2 N, seguido de HCl acuoso 1 N y salmuera. El
35 extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó para proporcionar ácido 3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metilfenil)-propiónico (2,8 g) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR =0,76 min.
e) Una solución de ácido 3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil)-propiónico (2,8 g, 12,6 mmol) en ácido acético (50 ml) se trató con MnO2 (3,9 g, 45,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar
40 ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiónico (1,76 g) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 0,86 min.
f) Una solución de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiónico (1,67 g, 7,58 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (780 mg, 11,36 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona se calentó a 80 °C durante 30 minutos en un microondas (300 W, enfriamiento activo durante la irradiación). La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar ácido 3-(4-ciano-2etil-6-metil-fenil)-propiónico (1,55 g) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 0,89 min. 1H RMN (D6-DMSO): (12,25 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 5H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
g) Terc-butóxido de potasio (2,71 g, 24,1 mmol) se disolvió cuidadosamente en metanol (25 ml). A esta solución se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1,44 g, 20,7 mmol) seguido de ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico 5 (1,50 g, 6,90 mmol) disuelto en metanol (7,5 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en HCl acuoso 2 N y se extrajo con EA. El pH de la fase acuosa se ajustó al pH 5 mediante agregado de NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron y secaron para proporcionar ácido 3-[2-etil-4-(Nhidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico (1,4 g) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,60 min, [M+1]+ =
10 251,17.
Hidroxiamidina 4
imagen15
Una mezcla de 4-hidroximetilbenzonitrilo (5,0 g, 37,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,87 g, 41,3 mmol) y
15 NaHCO3 (4,10 g, 48,8 mmol) en metanol (200 ml) se sometió a reflujo durante 20 horas, se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó para proporcionar N-hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina (7,1 g) en forma de un sólido blanco; CLEM: tR = 0,22 min.
Ejemplo A
imagen17
COOH
20 a) A una solución de 4,4-dimetil-ciclohex-2-enona (50 g, 403 mmol) en EA (230 ml) se agregó una suspensión de Pd/C (2,5 g, 10 % de Pd) en EA. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de 100 kPa de H2. El catalizador se separó por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó cuidadosamente para proporcionar 4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g) en forma de un aceite incoloro que cristalizó lentamente; 1H RMN (CDCl3):  2,34 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,66 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,09 (s, 6H).
25 b) A una solución enfriada con hielo de terc-butilato de K (24,5 g, 109 mmol, solución al 50 % en terc-butanol) en THF (700 ml) se agregó lentamente formiato de etilo (120 ml, 123 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de agregar una solución de 4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g, 396 mmol) en formiato de etilo (50 ml) y THF (70 ml), en un período de 20 minutos. Después de completar la adición, se prosiguió con la agitación a 15-20 °C durante 30 minutos. La suspensión de color naranja se vertió sobre una solución de ácido cítrico acuoso al
30 10 % (200 ml) y salmuera (200 ml) y se extrajo con EA (2x200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH acuoso 0,2 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y evaporaron hasta sequedad para proporcionar 5,5-dimetil-2oxo-ciclohexancarbaldehído (52 g) en forma de un aceite amarillo; CL-EM: tR = 0,89 min, [M+1+CH3CN]+ = 196,15.
c) A una solución de 5,5-dimetil-2-oxo-ciclohexancarbaldehído (51 g, 331 mmol) en cloroformo (250 ml), se agregó rápidamente cloruro de oxalilo (40 ml, 465 mmol). Después de agitar durante 3-4 minutos se agregó hielo seguido de
35 NaOH acuoso 2N (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez más con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se extrajo al vacío para proporcionar 2-clorometilen-4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g) en forma de un aceite de color castaño; CL-EM: tR = 0,96 min.
d) A una parte (300 ml) de una solución de sodio recientemente preparada (21 g, 875 mmol) en etanol (500 ml), se
40 agregó éster etílico de ácido mercaptoacético (50 ml). La solución resultante se agregó en un período de 10 minutos a una solución de 2-clorometilen-4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g, 290 mmol) en THF (170 ml). La mezcla se calienta a (50 °C). Una vez completada la adición, la parte remanente de la solución recientemente preparada de sodio en etanol (200 ml) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar una solución LiOH acuosa 1 N (300 ml). La solución se sometió a reflujo durante 3 horas, luego se
45 agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El THF y el etanol se extrajeron a presión reducida y la solución oscura remanente se extrajo con heptano/EA 3:1 (2x200 ml). La fase acuosa se acidificó mediante agregado de ácido cítrico (30 g) y HCl acuoso 2 N (200 ml) y luego se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El aceite resultante de color castaño oscuro se disolvió en acetonitrilo a 60 °C y cristalizó a 5 °C. Los
5 cristales se recogieron, se lavaron con acetonitrilo y se secaron para proporcionar ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (31 g) en forma de un polvo ligeramente gris; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 252,18; 1H RMN (CDCl3):  7,15 (s, 1H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo B
imagen17
COOEt
10
El ejemplo B se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo A, omitiendo la hidrólisis final con LiOH acuoso en la etapa d). La purificación MPLC del aceite negro obtenido después de la elaboración proporciona éster etílico de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico en forma de un aceite de color castaño; CL-EM: tR = 1,10 minutos, [M+1]+ = 239,12; 1H RMN (CD3OD):  7,20 (s, 1H), 424 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00
15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo C
imagen17
COOH
A -78 °C, una solución de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (5 g, 23,8 mmol) en THF se
trató con terc-butillitio (41 ml, 1,5 M en pentano). La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 minutos antes de agregar 20 gota a gota yoduro de metilo (17,1 g, 120 mmol). La agitación se continuó a -78 °C durante 30 minutos. La mezcla
se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua (400 ml), se acidificó con una solución de ácido cítrico
acuosa al 10 % y se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se
evaporaron. El sólido remanente se suspendió en heptano/éter dietílico, se filtró y se secó a alto vacío para
proporcionar ácido 3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (4,01 g) en forma de un polvo beis; 25 CL-EM: tR = 0,97 minutos, [M+1] = 225,13; 1H RMN (D6-DEMO): 12,49 (s br, 1H), 2,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,26 (s,
5H), 1,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo D
imagen17
COOEt
a) A una suspensión de NaH (2,88 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 60 mmol) en tolueno (25 ml), se agregó
30 EA (6,5 ml, 66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar una solución de 4,4-dimetil-ciclohexanona (2,52 g, 20 mmol) en EA (6 ml). La mezcla se calentó a 55 °C momento en el cual se inicia una reacción vigorosa. La suspensión de color blanco a grisáceo se convierte en naranja y se aclara. La solución clara se vierte sobre hielo/agua y se extrae con EA. La fase acuosa se acidifica a pH 4-5 y se extrae una vez más con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4 y el disolvente se elimina al vacío
35 para proporcionar 2-acetil-4,4-dimetil-ciclohexanona (2,00 g) en forma de un aceite de color amarillo; 1H RMN (CDCl3):  2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
b) A 0 °C, una solución de 2-acetil-4,4-dimetil-ciclohexanona (5,00 g, 29,7 mmol) en cloroformo (15 ml) se trata con cloruro de oxalilo (7,54 g, 59,4 mmol). La mezcla se calienta a 60 °C y se agita durante 15 minutos antes de verterla en agua. La fase orgánica se separa, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta sequedad para proporcionar la 2-(1-cloro-etiliden)-4,4-dimetil-ciclohexanona cruda (3,2 g, que contiene regio-isómero) en forma de un aceite de color castaño, CL-EM: tR = 1,00 minutos.
c) A una mezcla de NaOEt (10 ml de una solución 2,5 M en etanol, 25 mmol) en THF (10 ml) se agrega éster etílico
5 de ácido mercaptoacético (3,09 g, 25,7 mmol) seguido de una solución de la 2-(1-cloro-etiliden)-4,4-dimetilciclohexanona anterior (3,2 g, 17,14 mmol). La solución resultante se agita a 60 °C durante 45 minutos. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EA. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se evapora y purifica por CC sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/tolueno y luego heptano/EA para proporcionar éster etílico de ácido 3,5,5trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (3,1 g) en forma de un aceite de color castaño que contiene
10 regio-isómero éster etílico de ácido 3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico. Se purifica una muestra analítica mediante HPLC preparativa, para proporcionar éster etílico ácido de 3,5,5-trimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,13 minutos, [M+1] = 252,99; 1H RMN (CDCl3):  4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
15 Ejemplo E
imagen17
COOH
A una solución enfriada (-78 °C) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (960 mg, 4,57 mmol) en THF (19 ml), se agrega terc-butillitio (8 ml, solución 1,5 M en pentano). La mezcla se agita a -78 °C durante 10 minutos antes de agregar yoduro de etilo (3,80 g, 24,37 mmol). La mezcla de reacción se agita a -78 °C
20 durante 3 horas. Se agrega agua/metanol 1:1 (8 ml) seguido de una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y la mezcla se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan. El sólido remanente se suspende en acetonitrilo (6 ml), se calienta a 60 °C, se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca para proporcionar ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (640 mg) en forma de un sólido ligeramente beis; CL-EM: tR = 1,01 minutos, [M+1+CH3CN] = 280,10.
25 Ejemplo F
imagen18
A solución enfriada (-75 °C) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,0 g, 9,51 mmol) en
THF (40 ml) se agregó lentamente terc-butillitio (15 ml, 1,5 N en pentano) La mezcla se agitó a -78 °C durante 15
minutos antes de agregar yoduro de n-propilo (5,22 g, 30,7 mmol). La agitación se continuó a -78 °C durante 45 30 minutos antes de inactivar la reacción añadiendo agua/metanol 1:1 (10 ml). La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente, se diluyó con terc-butil metílico y una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico. La mezcla se
extrajo dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y
se concentraron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido 5,5-dimetil-3-propil
4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (200 mg) en forma de una resina incolora; CL-EM: tR = 1,04 minutos, 35 [M+1] = 253,31; 1H RMN (CDCl3):  2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s br, 1H), 2,26 (s, 2H),
1,63 (hex, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo G
imagen17
COOH
A una solución enfriada (-78 °C) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,00 g, 9,51 mmol) en THF (35 ml), se agregó terc-butillitio (16 ml, solución 1,5 M en pentano). La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos antes de agregar yoduro de isopropilo (7,60 g, 48,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78
5 °C durante 3 horas, luego a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM/TBME 20:1 seguido de HPLC preparativa para proporcionar ácido 3-isopropil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (500 mg) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,04 minutos, [M+1+CH3CN] = 294,16
10 Ejemplo H
imagen19
a) A una solución enfriada (-78 °C) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,00 g, 9,51 mmol) en THF (40 ml), se agregó terc-butillitio (15,8 ml, 1,5 M en pentano). La mezcla se agitó a -30 °C durante 30 minutos y se enfrió nuevamente a -78 °C antes de agregar DMF (2 ml, 27,4 mmol). Se continuó la agitación durante
15 5 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y evaporaron para proporcionar ácido 3-formil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,30 g) en forma de una espuma de color castaño, CL-EM: tR = 0,92 minutos, [M+1+CH3CN] = 280,22; 1H RMN (CDCl3):  10,06 (s, 1H), 4,02 (s br, 1H), 3,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,63 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,03 (s, 6H).
20 b) A una solución de ácido 3-formil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,38 g, 10 mmol) en metanol (20 ml) se agregó en porciones NaBH4 (756 mg, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10 % y salmuera y se extrajo con TBME. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar ácido 3-hidroximetil5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,30 g) en forma de una espuma beis. CL-EM: tR = 0,83
25 minutos, [M+1] = 241,22; 1H RMN (CDCl3):  4,69 (s, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,50 8t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo I
imagen20
COOEt
a) A una suspensión de terc-butilato de K (2,38 g, 25,2 mmol) en THF (20 ml), se agregó en porciones éster etílico
30 de ácido 3-metilsulfonil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,64 g, 9,77 mmol). A la mezcla de color violeta oscuro se agregó lentamente una solución de yoduro de metilo (3,56 g, 25,1 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas antes de agregar otra porción de yoduro de metilo (1,03 g, 7,23 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas más, luego se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó. El producto bruto se
35 purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 5:1 para proporcionar éster etílico de ácido 5,5-dimetil3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (539 mg) en forma de una resina de color beis; CL-EM: tR = 1,07 minutos, [M+1] = 299,10; 1H RMN (CDCl3):  4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H).
b) A una suspensión de ZnI2 anhidro (647 mg, 2,03 mmol) y Na(BH3CN) (117 mg, 1,86 mmol) en DCM (5 ml), se le agregó una solución de éster etílico de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1carboxílico (539 mg, 1,81 mmol) en DCM (5 ml). La suspensión de color amarillo se sometió a reflujo durante la noche antes de agregar otra porción de ZnI2 (100 mg, 0,314 mmol) y Na(BH3CN) (26 mg, 0,419 mmol). La mezcla 5 de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas más. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se extrajo a presión reducida para proporcionar éster etílico de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico en forma de una resina beis; CL-EM: tR = 1,15 minutos, [M+1] = 285,2; 1H RMN (CDCl3):  4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
10 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo K
imagen20
COOH
Una solución de éster etílico de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (458 mg, 1,61 mmol) y LiOHH2O (696 mg, 16,6 mmol) en etanol (5 ml), THF (3 ml) y agua (0,6 ml) se agitó a temperatura
15 ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con KHSO4 acuoso y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se extrajo al vacío para proporcionar ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (546 mg) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 1,00 minutos, [M+1] = 257,6; 1H RMN (CDCl3):  2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 1,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).
Ejemplo L
imagen17
COOEt
20 a) Una mezcla de 2-etilbutialdehído (12,3 ml, 100 mmol), metilvinilcetona (5,6 ml, 67,3 mmol) y H2SO4 (0,07 ml) se agitó a 40 °C durante la noche. Se agregó otra porción de metilvinilcetona (5,6 ml, 67,3 mmol) y H2SO4 y se continuó la agitación a 40 °C durante 2 días. La solución de color amarillo se diluyó con cloroformo y el disolvente se extrajo nuevamente a presión reducida. El producto bruto se purificó por destilación al vacío para proporcionar 4,4-dietil
25 ciclohex-2-enona (10,7 g) en forma de un aceite incoloro; Kp11 mbar (1,1 kPa) = 88 °C; 1H RMN (CDCl3):  6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57-1,40 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
b) Una solución de 4,4-dietil-ciclohex-2-enona (10,7 g, 70,5 mmol) en EA (400 ml) se trató con Pd/C (1,0 g, 10 % Pd). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas en atmósfera de 100 kPa de H2. La mezcla se
30 filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar 4,4-dietil-ciclohexanona (11,7 g) en forma de un sólido incoloro; 1H RMN (CD3OD):  2,32 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,66 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,48 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
c) A una suspensión de terc-butilato de K (9,19 g, 81,9 mmol) en THF (250 ml), se agregó lentamente formiato de etilo (24,8 ml, 260 mmol). A la mezcla ligeramente turbia se agregó una solución de 4,4-dietil-ciclohexanona (11,5 g, 74,4 mmol) en formiato de etilo (14 ml, 150 mmol). La mezcla se calentó, y luego se enfrió con un baño de hielo. La 35 suspensión de color rojo oscuro a castaño se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar ácido cítrico acuoso al 10 %. La mezcla se extrajo con DCM y el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El aceite color castaño se disolvió en cloroformo (150 ml) y se trató con cloruro de oxalilo (11,3 g, 89,1 mmol). Una vez interrumpido el desprendimiento de gas, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución oscura se lavó con NaOH acuoso 2 N, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dejar un aceite negro. (11,2 g). Se 40 agregó una solución de este aceite en THF (60 ml) a una solución fría (3 °C) de NaOEt (11,4 g, 167 mmol) y éster etílico de ácido mercaptoacético (10,0 g, 83,6 mmol) en etanol (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar otra porción de NaOEt (5,69 g, 83,6 mmol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con HCl acuoso 2 N y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el
disolvente se extrajo al vacío para proporcionar éster etílico de ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1carboxílico bruto (14,2 g) en forma de un aceite de color castaño; CL-EM: tR = 1,16 minutos.Ejemplo M
imagen18
Una solución de éster etílico de ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (14,2 g, 53,38 mmol)
5 en etanol (250 ml) y LiOH acuoso 2 N (250 ml) se agitó a 65 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con NaOH acuoso 1 N y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 2 N y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se extrajo al vacío. El producto bruto (11,3 g) se purificó por MPLC sobre Rp-C18 gel de sílice para proporcionar ácido 5,5-dietil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,93 g) en forma de un aceite de color castaño; CL-EM: tR = 1,01 minutos,
10 [M+1+CH3CN] = 280,19; 1H RMN (CDCl3):  7,12 (s, 1H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 0,84-0,74 (m, 6H).
Ejemplo N
imagen20
COOEt
Se preparó éster etílico de ácido 5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico a partir de
15 éster etílico de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico de manera análoga al procedimiento que se da en el ejemplo I; CL-EM: tR = 1,20 minutos, [M+1] = 313,1; 1H RMN (CDCl3):  4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,25 (m, 7H), 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Ejemplo O
imagen21
20
Éster etílico de ácido 5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico se trató con LiOH tal como se describió en el ejemplo K para proporcionar ácido 5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen1-carboxílico; CL-EM: tR = 1,06 minutos, [M+1] = 285,0; 1H RMN (CDCl3):  2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54(s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,3 HZ, 6H).
25 Ejemplo P
imagen22
A una solución de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (1051 mg, 5,0 mmol) en éter dietílico (15 ml) y THF (8 ml), se agregó metillitio (7 ml de una solución 1,6 M en éter dietílico). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de inactivar la reacción con etanol. La mezcla se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10 % y se extrajo con TBME. El extracto orgánico se lavó tres veces con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 1-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,0 g) en forma de un aceite de color castaño; CL-EM: tR = 1,03 minutos, [M+1] = 209,07.
Ejemplo Q
O
imagen3 S
imagen3
A una suspensión de ácido 3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (4,10 g, 18,28 mmol) en éter
10 dietílico (300 ml), se agregó lentamente a temperatura ambiente metillitio (23 ml, solución 1,6 M en éter dietílico). La mezcla de reacción se tornó clara, amarilla y se calentó ligeramente (26 °C), y se agitó durante 15 minutos antes de inactivarla con agua. La capa orgánica se separó, se lavó una vez más con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para proporcionar 1(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-etanona (2,80 g) en forma de sólido cristalino amarillo; CL-EM:
15 tR = 1,06 minutos, [M+1] = 223,17; 1H RMN (CDCl3):  3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo R
imagen22
A una solución de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2,10 g, 8,81 mmol) en éter
20 dietílico (100 ml), se agregó a temperatura ambiente una solución de metillitio (11 ml, solución 1,6 M en éter dietílico). La solución de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar otra porción de metillitio (2 ml). La agitación se continuó durante 15 minutos, se agregó una porción más de metillito (1 ml), y la mezcla se agitó nuevamente durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó una vez más con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto
25 bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 7:3 para proporcionar 1-(3-etil-5,5-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,65 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,00 minutos, [M+1] = 237,15; 1H RMN (CDCl3):  3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo S
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30
A una solución de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (508 mg, 1,98 mmol) en éter dietílico (20 ml), se agregó a temperatura ambiente una solución de metillitio (1,1 ml, 1,6 M en éter dietílico). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar otra porción de metillitio (0,25 ml). Se continuó la agitación durante 2 horas. La reacción se inactivó por adición de una solución acuosa 1 N de K2HPO4. La
35 mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó con NaOH acuoso 1 N, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 1-(5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (214 mg) en forma de un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 1,09 minutos, [M+1] = 255,1.
Ejemplo T
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A una solución de ácido 5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (669 mg, 2,35 mmol) en éter dietílico (20 ml), se agregó a temperatura ambiente una solución de metillitio (2,6 ml, 1,6 M en éter dietílico). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa 1 N de K2HPO4 seguido de NaOH acuoso 1 N, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 1-(5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (458 mg) en forma de un aceite de color amarillo, CL-EM: tR = 1,15 minutos, [M+1] = 283,1; 1H RMN(CDCl3):  2,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Ejemplo U
imagen25
10
a) A una solución de éster etílico de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-carboxílico (715 mg, 3,0 mmol) en ácido acético (5 ml), se agregó lentamente a temperatura ambiente bromo (480 mg, 3,0 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 4 horas. La reacción se inactivó agregando NaOH acuoso 1 N y la mezcla se extrajo con DCM (3x50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se
15 filtraron y evaporaron para proporcionar éster etílico de ácido 3-bromo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1carboxílico bruto (774 mg) en forma de un aceite de color castaño; 1H RMN (CDCl3):  4,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 8s, 2H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 8t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,95 (s, 6H).
b) Una mezcla de éster etílico de ácido 3-bromo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico bruto (774 mg, 2,44 mmol), CuO (99 mg, 1,25 mmol) y NaOMe (540 mg, 10 mmol) en metanol (3 ml) se sometió a reflujo 20 durante 76 horas. La mezcla se diluyó con éter (75 ml) y se extrajo con NaOH acuoso 1 N (2 x 30 ml). Los extractos acuosos se acidificaron con HCl acuoso 2 N (75 ml) y se extrajeron con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron para proporcionar ácido 3-metoxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxílico (262 mg) bruto. Este material se disolvió en éter dietílico seco (10 ml) y se agregó lentamente a temperatura ambiente metillitio (0,7 ml, 1,6 N en éter dietílico). Después de 15 minutos, la mezcla se
25 diluyó con éter dietílico (50 ml), se extrajo con NaOH acuoso 1 N (2 x 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EA para proporcionar 1-(3-metoxi-5,5dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (44 mg) en forma de un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 1,03 minutos, [M+1] = 239,30; 1H RMN (CDCl3):  3,96 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H).
30 Ejemplo V
O imagen3 S
imagen3
1-(5,5-Dimetil-3-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona se preparó de manera análoga al ejemplo R del ejemplo F; CL-EM: tR = 1,13 minutos, [M+1] = 251,25; 1H RMN (CDCl3):  3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 1,65 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (s,
35 6H).
Ejemplo W
imagen22
1-(5,5-Dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona se preparó de manera análoga al ejemplo R del ejemplo M; CL-EM: tR = 1,09 minutos, [M+1+CH3CN] = 278,22.
Ejemplo X
imagen3
O imagen3 S
imagen3
1-(5,5-Dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona se preparó del ejemplo M de manera análoga con los procedimientos que se han dado para el ejemplo C y el ejemplo Q; CL-EM: tR = 1,03 minutos, [M+1+CH3CN] = 294,27.
10 Ejemplo Y
imagen22
1-(3,5,5-Trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona se preparó a partir del ejemplo M de manera análoga a los procedimientos que se han dado para el ejemplo E y el ejemplo R; CL-EM: tR = 1,16 minutos, [M+1] = 265,24; 1H RMN (CD3OD):  2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33 8s, 2H), 1,58 (t, J = 6,4 Hz,
15 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Ejemplo Z
imagen17
COOH
Ácido 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico se preparó a partir de 4-metilciclohexanona siguiendo el procedimiento que se ha dado en el ejemplo A; CL-EM: tR = 0,92 minutos; 1H RMN (CD3OD):  7,18 (s, 1H), 3,25 20 (dd, J = 2,9, 5,8Hz, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,22 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,34(ddt, Jd = 5,9, 13,5 Hz, Jt = 11,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo AA
imagen22
El tratamiento del ejemplo Z con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el ejemplo P proporcionó 1-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-etanona; CL-EM: tR = 1,00 minutos, [M+1]+ = 195,23; 1H RMN (CDCl3):  7,07 (s, 1H), 3,30 (ddd, J = 2,9, 5,8, 18,8 Hz, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,49(s, 3H), 2,25 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo AB
imagen17
COOH
La alquilación del ejemplo Z con yoduro de metilo siguiendo el procedimiento descrito durante ejemplo C 10 proporciona ácido 3,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; CL-EM: tR = 0,95 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 252,20.
Ejemplo AC
imagen3
O
imagen3 S
imagen3
El tratamiento del ejemplo AB con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el ejemplo P
15 proporciona 1-(3,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona; CL-EM: tR = 1,03 minutos, [M+1]+ = 209,11; 1H RMN (CDCl3):  3,30 (ddd, J = 2,9, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,90-2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 1,92-1,68 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo AD
imagen17
COOH
20 La alquilación del ejemplo Z con yoduro de etilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo E proporciona ácido 3-etil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; CL-EM: tR = 0,99 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 266,34.
Ejemplo AE
imagen22
El tratamiento del ejemplo AD con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el ejemplo P proporciona 1-(3-etil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona. CL-EM: tR = 1,06 minutos, [M+1]+ = 223,16.
Ejemplo AF
imagen18
Se preparó ácido 5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico a partir de 4-etilciclohexanona siguiendo los procedimientos que se dan en el ejemplo A; 1H RMN (CDCl3):  7,16 (s, 1H), 3,34 (ddd, J = 3,5, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,91-2,72 (m, 2H), 2,26 (dd, J = 10,6, 15,8 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 1H), 1,48-1,22 (m, 3H), 0,97 (t,
10 J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo AG
imagen22
El tratamiento del ejemplo AF con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el ejemplo P proporciona 1-(5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona; CL-EM: tR = 1,04 min, [M+1]+ = 209,18.
15 Ejemplo AH
imagen3 COOH S
a) A una solución de 8-metilen-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (6,0 g, 39 mmol, preparado de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía (K.C. Nicolaou, R. L. Magolda, D. A. Claremon, J. Am. Chem. Soc. 102 (1980) 14041409)) en tolueno (10 ml), se agregó a -40 hasta -20 °C una solución de dietil cinc (100 ml, 1 M en hexano). La 20 mezcla se agitó durante 10 minutos antes de agregar gota a gota diyodoetano (53,6 g, 200 mmol) en un período de 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl enfriada con hielo y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2O3 acuoso saturado y agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente del filtrado se evaporó para proporcionar 7,10-dioxa
25 diespiro[2.2.4.2]dodecano (12,35 g) en forma de un líquido incoloro que contenía aproximadamente un 20 % de tolueno (producto volátil).
b) Una solución de 7,10-dioxa-diespiro[2.2.4.2]dodecano (6,25 g, aproximadamente 29 mmol) en THF (25 ml), agua (20 ml) y TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó mediante agregado de NaOH acuoso 2N y una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se
30 lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente del filtrado se extrajo para proporcionar espiro[2.5]octan-6-ona (5,0 g) en forma de un aceite incoloro que contenía residuos de tolueno (producto volátil). 1H RMN (CDCl3):  2,14 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,40 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 0,21 (s, 4H). 
c) Se preparó ácido 5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico mediante formilación, cloración y ciclización de la espiro[2.5]octan-6-ona siguiendo las etapas b), c) y d) descritas en el ejemplo A; CL-EM: tR = 0,91 min; 1H RMN (CDCl3):  6,70 (s, 1H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (s br, 1H), 2,21 (s, 2H), 1,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,10-0,00 (m, 4H). 
Ejemplo AI
imagen17 COOH
La alquilación del ejemplo AH con yoduro de etilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo E proporciona ácido 3-etil-5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; CL-EM: tR = 0,99 min, [M+1]+ = 237,16.
10 Ejemplo AJ
imagen22
Se preparó una 1-(3-etil-5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona mediante el tratamiento del ejemplo AI con MeLi siguiendo el procedimiento que se indica en el ejemplo P; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 235,22.
Ejemplo AK
imagen18
15 a) A una solución de espiro[4.5]dec-6-en-8-ona (1,58 g, 10,5 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (N. R. Natale, R. O. Hutchins, Org. Prep. Proc. Int. 9 (1977) 103-108)) en EA (12 ml), se agregó Pd/C (75 mg, 10 % de Pd). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de 100 kPa de H2 durante 90 minutos antes de filtrarla sobre celite. El disolvente del filtrado se evaporó para proporcionar espiro[4.5]decan-8-ona (1,56 g)
20 en forma de un líquido casi incoloro; 1H RMN (CDCl3):  2,36 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,75 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,70-1,65 (m, 4H), 1,62-1,50 (m, 4H). 
b) La espiro[4.5]decan-8-ona anterior fue acilada, clorada y ciclizada a ácido 5,5-(1,4-butilen)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxílico siguiendo las etapas b), c) y d) descritas en el ejemplo A; CL-EM: tR = 1,00 min; [M+1+CH3CN]+ = 278,23.
25 Ejemplo AL
imagen18
La alquilación del ejemplo AJ con yoduro de metilo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo E proporciona ácido 5,5-(1,4-butilen)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; CL-EM: tR = 1,02 min, [M+1]+ =251,26.
Ejemplo AM
imagen26
5
a) A una solución de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (20 g, 95 mmol) en DMSO (150 ml) se agregó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (12,06 g, 124 mmol) y DIPEA (65 ml, 380 mmol), seguido de TBTU (33,59 g, 105 mmol, disueltos en DMF (70 ml)). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterla en agua/hielo y se extrajo dos veces con éter dietílico (2x100 ml). Los extractos
10 orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución de ácido cítrico acuoso al 10 % y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron y se secaron para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (23 g) en forma de un aceite de color castaño; CLEM: tR = 1,01 min, [M+1] = 254,14.
b) A una solución de diisopropilamina (11,02 g, 109 mmol) en THF (400 ml) se agregó n-butil litio (72,7 ml, 109
15 mmol, 1,5 M en pentano) a 0-5 °C. La solución se enfrió -78 °C y se agregó una solución de metoxi-metil-amida de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (23 g, 91 mmol) en THF (100 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 20 minutos a -78 °C antes de agregar una solución de yodo (30 g, 119 mmol) en THF (100 ml). Se continuó la agitación a -78 °C durante 30 minutos. La reacción se inactivó agregando lentamente una mezcla de 1:1 de agua/metanol (20 ml). La solución se diluyó con agua (400 ml) y se
20 extrajo con éter dietílico (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido 3-yodo-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (18 g) en forma de un aceite de color castaño; CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1] = 380,21.
25 c) Metoxi-metil-amida de ácido 3-yodo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (18 g, 47 mmol), CuI (14,5 g, 76 mmol) y KF (4,4 g, 76 mmol) se disolvieron en DMF (80 ml). La solución se calentó a 134 °C y se agregó clorodifluoroacetato de metilo (16,26 g, 113 mmol) por medio de una bomba de jeringa en un período de 4 horas. Se observó emanación de gas. Al completarse la adición, la mezcla se enfrió y se vertió en agua /hielo. El precipitado que se formó se recogió, se suspendió en DCM (600 ml) y se filtró a través de una lecho de celite. El filtrado se lavó
30 con HCl acuoso 0,5 N (250 ml), seguido de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido 5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-carboxílico (14 g) en forma de un aceite castaño; CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1] = 322,20.
d) Una solución de metoxi-metil-.amida de ácido 5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1carboxílico (14 g, 44 mmol) en éter dietílico (400 ml) se trató a temperatura ambiente con metil litio (80 ml, 1.6 M en 35 éter dietílico). Al completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de verterla en agua/hielo y se neutralizó con HCl acuoso. La fase de éter se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico (2x100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano que contenía 20-30 % de DCM para proporcionar 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (9,1
40 g) en forma de un aceite de color amarillo; CL-EM: tR = 1,11 min, [M+1+CH3CN] = 318,34; 1H RMN(CDCl3):  3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H). 
Bromocetona 1
imagen27
A una solución de 1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,18 g, 5,31 mmol, ejemplo C) en 45 THF (60 ml) y metanol (6 ml), se agregó en porciones dibromuro de feniltrimetilamonio bromuro (2,0 g, 5,31 mmol).
Al completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de evaporar el disolvente. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 m, 20-95 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar 2-bromo-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,28 g) en forma de un aceite incoloro; 1H RMN (CDCl3):  4,24 (s, 2H), 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H). 
Bromocetona 2
imagen27
Se preparó 2-bromo-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona del ejemplo R de manera análoga a la Bromocetona 1; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1] = 315,14; 1H RMN (CDCl3):  4,27 (s, 2H), 3,04 (t, J = 6,4 10 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 1,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 
Bromocetona 3
imagen28
Se preparó 2-bromo-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona del ejemplo AM de manera análoga a la Bromocetona 1; CL-EM: tR = 1,14 min, 1H RMN (CDCl3):  4,28 (s, 2H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 15 2,59 (s, 2H), 1,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Intermedio 1
imagen29
a) A una solución de ácido 3,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (250 mg, 1,19 mmol) en DMF (3 ml), se añadió TBTU (381 mg, 1,19 mmol) y DIPEA (507 mg, 3,92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura 20 ambiente durante 5 minutos antes de agregar ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico (298 mg, 1,19 mmol, Hidroxiamidina 3) disuelta en DMF (2 ml). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con ácido fórmico (0,5 ml) y acetonitrilo (5 ml) y se separó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 m, acetonitrilo al 10-95 % en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar éster N-(3-etil-5-metil-4-(2-carboxietil)-N-hidroxibenzamidina) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro
25 benzo[c]tiofen-1-carboxílico (170 mg) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,04 min, [M+1] = 443,34.
b) Una suspensión de éster N-(3-etil-5-metil-4-(2-carboxietil)-N-hidroxibenzamidina) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (165 mg, 0,373 mmol) en tolueno (250 ml) se agitó a 85 °C durante 24 horas y a 105 °C durante 72 horas antes de eliminar el disolvente al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 m, 70 a 100 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de
30 ácido fórmico) para proporcionar ácido 3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1.2.4]oxadiazol-3-il]2-etil-6-metil-fenil}-propiónico (100 mg) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,18 min, [M+1] = 425,31.
Intermedio 2
imagen30
a) Una solución de 1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (355 mg, 1,55 mmol) y ácido 3-(2etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (373 mg, 1,70 mmol, Aldehído 5) en NaOH metanólico (8 ml, 10 g de NaOH en 100 ml de metanol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de acidificarla cuidadosamente a pH 1 5 mediante agregado de HCl acuoso 2 N. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, se lavaron los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto cristalizó a partir de acetonitrilo (120 ml) para proporcionar ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-il)-propenil]-fenil}-acrílico (400 mg) en forma de cristales de color amarillo; CL-EM: tR = 1,17 min, [M+1] = 423,34; 1H RMN (CDCl3):  7,97 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,28 (d, J = 15,8
10 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H).
b) A una solución de ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenil]fenil}-acrílico (340 mg, 0,805 mmol) y DIPEA (182 mg, 1,41 mmol) en etanol, se agregó Pd/C (340 mg, 10 % de Pd, humedecido con 50 % de agua) y la suspensión resultante se agitó a 50 °C durante 72 horas en atmósfera de 1000
15 kPa de H2. Otra porción de Pd/C se agregó y se continuó la agitación durante 16 horas a 50 °C en atmósfera de 1000 kPa de H2. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 m, acetonitrilo/agua (0,5 % de HCOOH), 20 % a 95 % de acetonitrilo) para proporcionar ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propil]-fenil}-propiónico (154 mg) en forma de una espuma incolora; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1] = 427,30.
20 Intermedio 3
imagen29
Se preparó ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}propiónico de manera análoga al Intermedio 1 usando el ejemplo C e Hidroxiamidina 3; CL-EM: tR = 1,21 min, [M+1] = 439,25; 1H RMN (D6-DMSO):  12,25 (s, 1H), 7,66 (s br, 2H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,70 (q, J
25 = 7,6 Hz, 2H), 2,39-2,35 (m, 5H), 2,33 (s, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,20 (t, J =7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Intermedio 4
imagen30
Se obtuvo ácido 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}propiónico (460 mg) en forma de un liofilizado incoloro a partir de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro
30 benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (400 mg, 1,69 mmol, ejemplo R) y ácido 3-(4-formil-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (419 mg, 2,03 mmol, Aldehído 4) de manera análoga al Intermedio 2; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1] = 427,40; 1H RMN (CDCl3):  6,91 (s, 2H), 3,10-2,90 (m, 8H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,30 (s, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 
Intermedio 5 Se preparó ácido 3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}propiónico a partir de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (ejemplo R) y ácido 3-(4formil-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico (Aldehído 6) de manera análoga al Intermedio 2; CL-EM: tR = 1,16 min, [M+1] = 441,36; 1H RMN (CDCl3):  6,95 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,12-2,94 (m, 8H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
imagen30
Intermedio 6
imagen29
10 Se preparó ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenil}-propiónico de manera análoga al Intermedio 1 usando el ejemplo E e Hidroxiamidina 3; CL-EM: tR = 1,24 min, [M+1] = 453,29.
Intermedio 7
imagen31
15 a) Una solución de 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (500 mg, 1,81 mmol) y ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (395 mg, 1,81 mmol) en etanol (25 ml) se trató con HCl 5 N en isopropanol (15 ml). La mezcla de reacción de color marrón anaranjado se agitó a 65 °C durante 64 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente del
20 filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para proporcionar éster etílico de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxopropenil]-2-etil-6-metil-fenil}-acrílico (634 mg, contiene vestigios del éster isopropílico correspondiente) en forma de un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,32 min, [M+1] = 505,04.
b) A una solución de éster etílico de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3
25 oxo-propenil]-2-etil-6-metil-fenil}-acrílico (630 mg, 1,25 mmol) en etanol (25 ml), se agregó una suspensión de Pd/C (400 mg, 10 % de Pd) en etanol (15 ml) y la suspensión resultante se agitó a 65 °C durante 16 horas en atmósfera de 800 kPa de H2. El catalizador se separó por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó. El residuo se separó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para proporcionar éster etílico de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico (340 mg, contiene
30 vestigios del éster isopropílico correspondiente) en forma de un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,28 min, [M+1] = 509,49.
c) Una solución de éster etílico de ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico (340 mg, 0,668 mmol) en THF (5 ml), metanol (4 ml) y LiOH acuoso 2 N (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de diluirlo con solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y se extrajo con DCM (3x75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente del filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano:EA 3:4 para proporcionar ácido 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6metil-fenil}-propiónico (206 mg) en forma de un cristal incoloro; CL-EM: tR = 1,17 min, [M+1] = 481,36.
5 Procedimiento A
A una solución de ácido tiofen-2-carboxílico en DMF (aproximadamente 15 ml/mmol), se agregó TBTU (1,3 eq.) y DIPEA (3 eq.). La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar la amina apropiada (2 eq.). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5m, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía NH4OH acuoso saturado
10 al 0,5 %). El producto que contenía las fracciones se liofilizó para proporcionar las amidas deseadas en forma de liofilizados o resinas incoloros.
Ejemplos 1 a 4
imagen32
Se prepararon los ejemplos siguientes de acuerdo con el Procedimiento A y a partir de ácido 3,5,5-trimetil-4,5,6,715 tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico:
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
1
O imagen3 20 1,09 344,25
2
O O 20 1,09 374,24
3
imagen3 OH 20 1,04 358,29
4
O OH 20 1,00 360,27
Ejemplos 5 a 8
imagen32
Se prepararon los ejemplos siguientes de acuerdo con el Procedimiento A y a partir de ácido 3-etil-5,5-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico:
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
5
O imagen3 20 1,11 358,28
6
O O 20 1,10 388,29
7
imagen3 OH 20 1,06 372,30
8
O OH 20 1,01 374,25
Ejemplos 9 a 12
imagen32
Se prepararon los ejemplos siguientes de acuerdo con el Procedimiento A y a partir de ácido 3-isopropil-5,5-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico:
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
9
O 20 1,14 372,28
10
O O 20 1,12 402,22
11
imagen3 OH 20 1,08 386,42
12
O OH 20 1,03 388,31
Ejemplo 13
imagen33
Se preparó 4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1carboxílico a partir de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento A; CL-EM: tR = 1,07 min, [M+1] = 390,2; 1H RMN (CDCl3):  6,96 (s, 2H), 5,88 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,37 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 14
imagen33
10
Se preparó 4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida de ácido 5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1carboxílico a partir de ácido 5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento A; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1] = 418,2; 1H RMN (CDCl3):  6,95 (s, 2H), 5,89 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz,
15 2H), 1,40-1,19 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Ejemplo 15
imagen34
Una solución de 1-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,00 g, 4,80 mmol) y 4-hidroxi-3,5dimetil-benzaldehído (2,16 g, 14,4 mmol) en etanol (10 ml) y HCl 5 N en isopropanol (5 ml) se agitó a 70 °C durante 40 minutos. La solución oscura se vertió sobre hielo/NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con NaOH acuoso 1 N y salmuera, y el disolvente se eliminó al vacío. El aceite resultante se filtró sobre gel de sílice eluyendo con DCM, y luego con DCM:TBME 10:1 para obtener 1-(5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (700 mg) en forma de un sólido amarillo; CLEM: tR = 1,14 min, [M+1] = 341,23.
Ejemplo 16
imagen34
10 Una solución de 1-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (1,60, 4,79 mmol) en etanol (10 ml) se trató con Pd/C (500 mg, 10 % de Pd) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de 100 kPa de H2. El catalizador se separó por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó para proporcionar 1-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi3,5-dimetil-fenil)-propan-1-ona (900 mg) en forma de una resina beis.
15 Ejemplo 17 a 21
imagen35
A una solución de 1-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1-ona (10 mg, 30 mol) en isopropanol (0,6 ml) y NaOH acuoso 2 N (0,25 ml), se agregó el agente alquilante apropiado (tal cloruro, bromuro o tosilato) (150 mol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente
20 durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5m, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico). Las fracciones de producto se liofilizaron para proporcionar los productos deseados en forma de una resina o liofilizado incoloro.
Ejemplo 22
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
17
O OH 30 1,13 401,09
18
O OH 30 1,12 401,14
19
O O OH 30 1,12 431,31
20
O N 30 0,93 414,35
21
O N O 30 0,94 456,42
imagen34
5
Una solución de 1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,35 g, 6,07 mmol) y 4-hidroxi-3,5dimetil-benzaldehído (1,09 g, 7,29 mmol) en etanol (20 ml) y HCl 5 N en isopropanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 100 minutos. La solución oscura se diluyó con éter dietílico (300 ml), se lavó con agua seguido de una mezcla de 1:1 de NaOH acuoso 1N y NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El
10 producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para proporcionar 3-(4-hidroxi3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenona (1,86 g) en forma de un sólido de color amarillo anaranjado; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1] = 355,26; 1H RMN (CDCl3):  7,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,13 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
15 Ejemplo 23
imagen34
Una solución de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenona (1,86 g, 5,25 mmol) en THF (50 ml) y etanol (50 ml) se trató con Pd/C (400 mg, 10 % de Pd) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en atmósfera de 150 kPa de H2. El catalizador se separó por filtración 20 y el disolvente del filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó por CC eluyendo con heptano:EA 1:1 para
proporcionar 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (1,80 g) en forma de una espuma de color rojo pálido; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1] = 357,27; 1H RMN (CDCl3):  6,85 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplos 24 a 32
imagen35
A una solución de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (11 mg, 30 mol) en isopropanol (0,6 ml) y NaOH acuoso 2 N (0,25 ml), se agregó el agente alquilante apropiado (tal cloruro, bromuro o tosilato) (150 mol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente
10 durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5m, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico). Las fracciones de producto se liofilizaron para proporcionar los productos deseados en forma de una resina o liofilizado incoloro a amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
24
O OH 561 1,12 401,15
25
O OH 30 1,15 415,34
26
O OH 561 1,14 415,34
27
O OH OH 561 1,06 431,36
28
O OH OH 561 1,06 431,31
29
O O OH 30 1,14 445,38
30
O N 30 0,95 428,42
31
O N 30 0,98 454,37
32
O N O 30 0,96 470,39
Ejemplo 27
1H RMN (CDCl3):  6,88 (s, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 4H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,75 (s br, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplos 33 a 42
imagen36
5 a) Una solución de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (200 mg, 0,561 mmol) en isopropanol (5 ml) y NaOH acuoso 3 N (2 ml) se trató con epiclorohidrina (210 mg, 1,68 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 seguido de agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano:EA 1:1 para proporcionar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi
10 fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-propan-1-ona (135 mg) en forma de un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,19 min, [M+1] = 413,26.
b) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan1-ona (7 mg, 18 mol) en etanol (1 ml) se trató con la amina apropiada (4 eq.). Si la amina contiene además una funcionalidad ácido carboxílico, se agrega agua (500 l) y DIPEA (20 l) a la mezcla de reacción. La mezcla de
15 reacción se agita a 85 °C durante 6 horas antes de purificarla mediante HPLC preparativa (Aguas X-terra MS18 19x50mm 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar los productos deseados en forma de resinas incoloras a color amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
33
NH2 18 0,90 430,35
34
NH-CH3 18 0,92 444,26
35
NH-CH2CH3 18 0,92 458,35
36
NH-CH(CH3)2 18 0,94 472,78
37
HN OH 18 0,90 474,37
38
HN OH OH 18 0,90 504,43
39
HN O 18 0,98 516,47
40
HN NH2 18 0,82 473,49
41
HN OH O 18 0,92 502,42
42
N O OH 18 0,92 514,36
Ejemplo 43
imagen37
Una solución de 1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,35 g, 6,07 mmol) y 3-cloro-4hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (1,36 g, 7,29 mmol) en etanol (30 ml) y HCl 5 N en isopropanol (10 ml) se agitó a 5 temperatura ambiente durante 120 minutos. La solución oscura se diluyó con éter dietílico (200 ml), se lavó con agua (2x200 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para proporcionar 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-il)-propenona (1,50 g) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1] = 391,17; 1H RMN (CDCl3):  7,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H),
10 3,97 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Ejemplo 44
imagen37
Una solución de 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenona (1,49 g, 3,80 mmol) en THF (50 ml) y etanol (50 ml) se trató con Pd/C (300 mg, 10 % de Pd) y la suspensión 15 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas en atmósfera de 150 kPa de H2. El catalizador se separó por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 1:1 para proporcionar 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen1-il)-propan-1-ona (1,80 g) en forma de una espuma de color rojo pálido; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1] = 393,18; 1H RMN (CDCl3):  6,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06-2,90 (m, 6H), 2,33
20 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 45
imagen38
A una solución de color ojo de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona (200 mg, 0,509 mmol) en isopropanol (8 ml) y NaOH acuoso 3 N (2,5 ml), se agregó 2-bromoetanol 25 (254 mg, 2,04 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 20 horas antes de agregarle otra porción de 2bromoetanol (254 mg, 2,04 mmol). Se continuó la agitación a 70 °C durante 7 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano:EA 1:1 para proporcionar 3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-5metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (160 mg) en forma de un aceite de
30 color amarillo; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1] = 437,18; 1H RMN (CDCl3):  6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,08-2,94 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 46
imagen39
A una solución roja de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
ona (200 mg, 0,509 mmol) en isopropanol (8 ml) y NaOH acuoso 3 N (2,5 ml), se le agregó 3-bromopropanol (283
mg, 2,04 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas antes de agregarle otra porción de 3-bromopropanol
5 (142 mg, 1,02 mmol). La agitación se continuó a 70 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se
lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre
placas de TLC preparativas con heptano:EA 1:1 para proporcionar 3-[3-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1
(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (170 mg) en forma de un aceite de color amarillo;
CL-EM: tR = 1,13 min, [M+1] = 451,19; 1H RMN (CDCl3):  6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J 10 = 5,9 Hz, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,08-2,92 (s, 6H), 2,55 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 2H),
2,00 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplos 45 a 53
imagen40
A una solución de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (8
15 mg, 20 mol) en isopropanol (0,6 ml) y NaOH acuoso 2 N (0,25 ml), se agregó el agente alquilante apropiado (tal como cloruro, bromuro o tosilato) (150 mol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5m, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico o 0,74 % de dietilamina). Las fracciones de producto se liofilizaron para proporcionar los productos deseados en forma de una resina o liofilizado de pálido a amarrillo.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
45
O OH 20 1,12 437,31
46
O OH 20 1,13 451,28
47
O OH 20 1,15 451,30
48
O OH OH 20 1,05 467,32
49
O OH OH 20 1,05 467,36
50
O O OH 20 1,13 481,38
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
51
O N 20 0,95 464,38
52
O N 20 0,98 490,36
53
O N O 20 0,95 506,32

Ejemplos 54 a 63
imagen41
a) Una solución de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona
5 (200 mg, 0,509 mmol) en isopropanol (5 ml) y NaOH acuoso 3 N (2 ml) se trató con epiclorohidrina (191 mg, 1,53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego a 50 °C durante 6 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 seguido de agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano:EA 7:3 para proporcionar 3-(3cloro-5-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (80 mg) en
10 forma de un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,17 min, [M+1] = 449,17.
b) Una solución de 3-(3-cloro-5-metoxi-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona (8 mg, 18 mol) en etanol (1 ml) se trató con la amina apropiada (4 eq.). Si la amina contiene además una funcionalidad ácido carboxílico, se agrega agua (500 l) y DIPEA (20 l) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 85 °C durante 6 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Aguas X-terra MS18 19x50mm
15 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar los productos deseados en forma de resinas incoloras a color amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
54
NH2 18 0,90 466,32
55
NH-CH3 18 0,92 480,39
56
NH-CH2CH3 18 0,94 494,34
57
NH-CH(CH3)2 18 0,95 508,44
58
HN OH 18 0,90 510,40
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
59
HN OH OH 18 0,89 540,38
60
HN O 18 0,97 552,47
61
HN NH2 18 0,81 509,38
62
HN OH O 18 0,91 538,32
63
N O OH 18 0,92 550,36
Ejemplo 64
imagen34
Una solución de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1,80 g, 7,62 mmol) y 3,5-dimetil
5 4-hidroxibenzaldehído (2,10 g, 14,0 mmol) en etanol (2 ml) y HCl 5 N en isopropanol (5 ml) se agitó a 70 °C durante 40 minutos. La solución de color violeta oscuro a castaño se vertió sobre NaOH acuoso 1 N/hielo y se extrajo con EA. El extracto orgánico se lavó cuatro veces con NaOH acuoso 1 N, una vez con una solución de ácido cítrico acuosa al 10 % y salmuera, y el disolvente se extrajo al vacío. El producto bruto se purificó por filtración sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3
10 (4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (2,40 g) en forma de un sólido de color castaño; CL-EM: tR = 1,18 min, [M+1] = 369,19; 1H RMN (CDCl3):  7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 8s, 3H), 2,28 8s, 8H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, 7,6 Hz, 3H), 0,99 (s, 6H).
Ejemplo 65
imagen34
15 Una solución de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (2,40 g, 6,51 mmol) en etanol (10 ml) se trató con una suspensión de Pd/C (1,70 g, 10 % de Pd) en etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en 1 atmósfera (101 kPa) de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5dimetil-fenil)-propan-1-ona (2,00 g) en forma de un aceite de color castaño; CL-EM: tR = 1,16 min, [M+1] = 371,25.
20 Ejemplos 66 a 74
imagen35
A una solución de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1ona (11 mg, 30 mol) en isopropanol (0,6 ml) y NaOH acuoso 2 N (0,25 ml), se agregó el agente alquilante apropiado (tal como cloruro, bromuro o tosilato) (150 mol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5m, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico). Las fracciones de producto se liofilizaron proporcionar los productos deseados en forma de resina o liofilizado incoloro a color amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
66
O OH 30 1,15 415,38
67
O OH 30 1,17 429,37
68
O OH 30 1,17 429,31
69
O OH OH 560 1,08 445,28
70
O OH OH 560 1,08 445,28
71
O O OH 30 1,16 459,30
72
O N 30 0,97 442,30
73
O N 30 1,00 468,41
74
O N O 30 0,97 484,42
10 Ejemplo 69
1H RMN (CDCl3):  6,88 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,90-3,76 (m, 4H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,792,67 (m, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,14 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplos 75 a 80
imagen42
5
a) Una solución de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1ona (75 mg, 0,20 mmol) en isopropanol (4 ml) y NaOH acuoso 3 N (1,7 ml) se trató con epiclorohidrina (75 mg, 0,60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 ml) y se separó por HPLC preparativa (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm ID, 10 m, 10-95 % de acetonitrilo en agua que
10 contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (50 mg) en forma de una resina incolora; CL-EM: tR = 1,21 min, [M+1] = 427,41.
b) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona (6 mg, 15 moles) en etanol (1 ml) se trató con una amina apropiada (4 eq.). Si la amina contiene
15 además una funcionalidad de ácido carboxílico, se agrega agua (500 l) y DIPEA (20 l) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 85 °C durante 5 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Xterra EM18 19x50mm 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar los productos deseados en forma de resinas incoloras a color amarillo pálido.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
75
NH-CH(CH3)2 15 0,98 486,50
76
HN OH 15 0,93 488,51
77
HN OH OH 15 0,93 518,45
78
HN O 15 1,01 530,41
79
HN NH2 15 0,85 487,47
80
HN OH O 15 0,95 516,40
Ejemplo 81
imagen43
Una solución de 1-(5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-etanona (214 mg, 0,842 mmol) y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (150 mg, 0,99 mmol) en etanol (1,5 ml) y HCl 5N en isopropanol (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EA 3:1. El
5 disolvente del producto que contiene las fracciones se evaporan y el producto cristaliza a partir de cloroformo/pentano para proporcionar 1-(5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro -benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi3,5-dimetil-fenil)-propenona (12 mg) en forma de un sólido amarillo; CL-EM: tR = 1,17 min, [M+1] = 387,2; 1H RMN (CDCl3):  7,66 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,07 (s br, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,36 8s, 2H), 2,28 8s, 6H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,00 (s, 6H).
10 Ejemplo 82
imagen43
Una solución de 1-(5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-etanona (458 mg, 1,62 mmol) y 3,5dimetil-4-hidroxibenzaldehído (251 mg, 1,67 mmol) en etanol (5 ml) y HCl 5 N en isopropanol (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre
15 Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EA 1:1 para proporcionar 1-(5,5-dietil-3-metilsulfanil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (113 mg) en forma de una resina amarilla; CL-EM: tR = 1,22 min, [M+1] = 415,2; 1H RMN (CDCl3):  7,65 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,11 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40-1,22 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
20 Ejemplos 83 a 89
imagen44
a) A una solución de 3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona (130 mg, 0,325 mmol) en DCM (10 ml) y DIPEA (0,09 ml, 0,52 mmol) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,39 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. La mezcla
25 de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0,1 N seguido de una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar éster 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-etilílico de ácido metanosulfónico (65 mg) en forma de un aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,17 min, [M+1]+ = 479,26.
b) Una solución de éster 2-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}
30 etílico de ácido metanosulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (4 eq.) y DIPEA (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de un liofilizado o resina incoloro.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
83
NH2 15 0,92 399,96
84
NHCH2CH3 15 0,96 428,45
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
85
NHCH(CH3)2 15 0,98 442,44
86
HN OH 15 0,92 444,47
87
HN OH OH 15 0,91 474,39
88
HN NH2 15 0,82 443,39
89
N N OH 15 0,87 513,58

Ejemplos 90 a 96
imagen44
a) A una solución de 3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
5 propan-1-ona (170 mg, 0,411 mmol) en DCM (10 ml) y DIPEA (0,15 ml, 0,89 mmol) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml, 0,49 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0,1 N seguido de una solución de acuosa al 10 % de ácido cítrico, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar éster 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-propílico de ácido metanosulfónico (200 mg) en forma de un
10 aceite amarillo; CL-EM: tR = 1,18 minutos, [M+1]+ = 493,26.
b) Una solución de éster 3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}propílico de ácido metanosulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (4 eq.) y DIPEA (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para obtener el producto
15 deseado en forma de liofilizado o resina incoloro.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
90
NH2 15 0,93 414,38
91
NHCH2CH3 15 0,97 442,37
92
NHCH(CH3)2 15 0,99 456,51
93
HN OH 15 0,93 458,38
94
HN OH OH 15 0,92 488,46
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
95
HN NH2 15 0,83 457,45
96
N N OH 15 0,86 527,49

Ejemplos 97 a 104
imagen45
a) A una solución de 3-[3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
5 propan-1-ona (160 mg, 0,40 mmol) en DCM (10 ml) y DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml, 0,48 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0,1 N seguido de una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar éster 2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-etílico de ácido metanosulfónico (183 mg) en forma de un aceite
10 amarillo; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 515,15.
b) Una solución de éster 2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]fenoxi}-etílico de ácido metanosulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (4 eq.) y DIPEA (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5m, 10 a 95 % acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar el
15 producto deseado en forma de un liofilizador o resina e incoloro.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
97
NH2 15 0,92 436,30
98
NHCH3 15 0,94 450,27
99
NHCH2CH3 15 0,95 464,38
100
NHCH(CH3)2 15 0,97 478,39
101
HN OH 15 0,92 480,35
102
HN OH OH 15 0,91 510,34
103
HN NH2 15 0,82 479,36
104
N N OH 15 0,86 549,45
Ejemplos 105 a 111
imagen45
a) A una solución de 3-[3-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen1-il)-propan-1-ona (170 mg, 0,38 mmol) en DCM (10 ml) y DIPEA (0,10 ml, 0,60 mmol) se agregó cloruro de 5 metanosulfonilo (0,04 ml, 0,45 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se agregó otra porción de cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml, 0,45 mmol) y se continuó la agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0,1 N seguido de una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar éster 3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-propílico de ácido metanosulfónico (196 mg) en forma de un
10 aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,17 min, [M+1]+ = 529,17.
b) Una solución de éster 3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]fenoxi}-propílico de ácido metanosulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (4 eq.) y DIPEA (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar el
15 producto deseado en forma de liofilizado o resina incoloros.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
105
NH2 15 0,94 450,19
106
NHCH2CH3 15 0,97 478,42
107
NHCH(CH3)2 15 0,98 492,43
108
HN OH 15 0,93 494,41
109
HN OH OH 15 0,92 524,48
110
HN NH2 15 0,83 493,46
111
N N OH 15 0,85 563,44
Ejemplos 112 a 118
imagen44
a) A una solución de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]propan-1-ona (255 mg, 0,615 mmol) en THF (10 ml) y DIPEA (0,29 ml, 1,70 mmol) se agregó cloruro de metanosulfónilo (0,09 ml, 1,15 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 seguido de una
5 solución acuosa de ácido cítrico de al 10 %, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar éster 2-{4-[3-(3etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etílico de ácido metanosulfónico (300 mg) en forma de una resina de color castaño; CL-EM: tR = 1,18 min, [M+1]+ = 493,36.
b) Una solución de éster 2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-etílico de ácido metanosulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (4 eq.) y DIPEA (4 eq.). La
10 mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contenían 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de un liofilizador o resina incoloros.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
112
NH2 15 0,95 414,39
113
NHCH2CH3 15 0,98 442,45
114
NHCH(CH3)2 15 1,00 456,39
115
HN OH 15 0,94 458,40
116
HN OH OH 15 0,93 488,48
117
HN NH2 15 0,84 457,50
118
N N OH 15 0,89 527,55
15 Ejemplos 119-125
imagen3 O
imagen17
imagen3
imagen3 R
O
a) A una solución de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetilfenil]-propan-1-ona (246 mg, 0,575 mmol) en THF (10 ml) y DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,08 ml, 1,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla
20 de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 seguido de una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar éster 3-{4-[3-(3-etil5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propílico de ácido metanosulfónico (290 mg) en forma de una resina de color castaño; CL-EM: tR = 1,20 min, [M+1]+ = 507,39.
b) Una solución de éster 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil
25 fenoxi}-propílico de ácido metanosulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (4 eq.) y DIPEA (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5m, 10 a 95 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de un liofilizado o resina incolora.
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
119
NH2 15 0,96 428,41
120
NHCH2CH3 15 0,99 456,43
121
NHCH(CH3)2 15 1,01 470,51
122
HN OH 15 0,95 472,47
123
HN OH OH 15 0,94 502,50
124
HN NH2 15 0,85 471,50
125
N N OH 15 0,88 541,49
Ejemplo 126
imagen46
Una solución de 1-(3-metoxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (44 mg, 1,85 mmol) y 3,5dimetil-4-hidroxibenzaldehído (30 mg, 0,20 mmol) en etanol (1 ml) y HCl 5N en isopropanol (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EA (30 ml). El extracto 10 orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en cloroformo (5 ml) y se formó un precipitado de color amarillo. La suspensión se diluyó con éter dietílico (5 ml), el precipitado se filtró y lavó con éter dietílico (2 ml) y se secó para proporcionar 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metoxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen1-il)-propenona (25 mg) en forma de un polvo de color amarillo; CL-EM: tR = 1,13 min, [M+1]+ = 371,33; 1H RMN (CDCl3):  7,64 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,90 (s br, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,15 (t, J =6,4 Hz, 2H),
15 2,31 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,99 (s, 6H).
Ejemplo 127
imagen47
a) Una solución de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (0,79 g, 3,75 mmol) y TBTU (1,32 g, 4,13 mmol) y DIPEA (2,1 ml, 12,4 mmol) en DMF (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes 20 de agregar 4,N-dihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina (676 mg, 3,75 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso 1N (250 ml) y se extrajo dos veces con
EA. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se extrajo al vacío para proporcionar éster N-(3,5-dimetil-4-hidroxi-N-hidroxibenzamidina) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofeno-1-carboxílico (1,36 g) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 1,03 min, [M+1]+ = 373,17.
b) Una solución de éster N-(3,5-dimetil-4-hidroxi-N-hidroxibenzamidina) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro
5 benzo[c]tiofeno-1-carboxílico (1,35 g, 2,68 mmol) en tolueno se calentó a 95 °C durante 2 días. El disolvente se evaporó y los residuos se purificó por HPLC preparativo (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 x 30 mm ID, 10 m, 70-100 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar 4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (470 mg) en forma de un sólido beis; CL-EM: tR = 1,18 min, [M+1]+ = 355,37; 1H RMN (D6-DMSO):  8,95 (s br, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 3,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s,
10 6H), 1,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H), una señal (s) bajo disolvente.
Ejemplo 128
imagen48
a) Una solución de 4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (35 mg, 1,18 mmol) en isopropanol (17 ml) se trató con NaOH acuoso 2N (8,6 ml) seguido de epiclorohidrina (660 mg,
15 7,14 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas antes de diluirla con agua y extraerla dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron y se secaron para proporcionar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol (480 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,24 min, [M+1]+ = 411,31.
b) Una solución de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
20 [1,2,4]oxadiazol (500 mg, 1,18 mmol) en amoníaco metanólico 2N (7 ml) se calentó en un frasco sellado a 100 ºC durante 5 minutos en un horno de microondas (300 W, refrigeración activa durante la irradiación). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativo (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 x 30 mm ID, 10 m, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar 1-amino-3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (220 mg) en forma de un resina
25 incolora; CL-EM: tR = 0,92 min, [M+1]+ = 428,38.
Ejemplos 129 y 130
imagen49 O
imagen3 O R
imagen50 NN Oimagen3 H
imagen3
OH
El ácido carboxílico apropiado (25 moles) se disolvió en una solución de TBTU (8 mg, 25 mol) en DMF (0,5 ml). Se agregó DIPEA (17 l, 100 moles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de agregar 1-amino-3-{4-[5
30 (5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (9 mg, 20 mol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se separó por HPLC preparativa (Waters XBridge Prep C18, 19x50mm, 5m, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,35 % de HCl) para proporcionar las amidas deseadas en forma de liofilizados incoloros. 
imagen3
Ejemplo
R Escala (mol) CL-EM tR (min) [M+H]+
129
OH 20 1,05 486,46
130
OH 20 1,03 500,45
Ejemplos 131 a 134
imagen51
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el ejemplo A e Hidroxiamidina 2:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
131
OH 127 1,21 369,30
132
O NH2 HO 128 0,92 442,32
133
O N HHO O OH 129 1,07 500,54
134
O N HHO O OH 130 1,06 514,42
Ejemplos 135 y 136
imagen52
A una solución de ácido 3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metilfenil}-propiónico (9 mg, 20 mol) en DMF (0,5 ml), Se agregaron TBTU (7 mg, 22 mol) y DIPEA (9 mg, 66 mol). La
10 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar la amina apropiada (100 mol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se trató con ácido fórmico (25 l), se diluyó con acetonitrilo (0,5 ml) y se separó por HPLC preparativa (Waters SymmetryC18 19x50mm 5m, 20-100 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar la amida deseada en forma de una resina incolora. 
Ejemplo
R CL-EM tR (min) [M+H]+
135
HN OH 1,11 468,38
136
HN OH OH 1,05 498,44
Ejemplos 137 a 138
imagen53
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga al ejemplo 22 a partir del ejemplo C y el Aldehído 1 o el Aldehído 2, respectivamente:
Ejemplo
R CL-EM tR (min) [M+H]+
137
Metilo 1,17 369,11
138
Etilo 1,19 383,14
Ejemplo 137
1H RMN (CDCl3):  7,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,14 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,15 (t, J = 7,0 Hz, 10 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H). 
Ejemplo 139
imagen46
A una solución de 1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (832 mg, 3,74 mmol, ejemplo C) y
15 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído (683 mg, 4,49 mmol) en metanol (25 ml), se agregó NaOH (6,0 g, 150 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C y se agitó durante 16 horas. La suspensión de color castaño oliva oscuro se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EA (250 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice, eluyendo con heptano:EA 3:2 para proporcionar 3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1
20 (3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenona (794 mg) en forma de un sólido de color amarillo brillante; CL-EM: tR = 1,09 min, [M+1]+ = 357,19.
Ejemplos 140 a 142
imagen54
Se prepararon los ejemplos de manera análoga al ejemplo 23:
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
140
H metilo etilo 137 1,16 371,27
141
H etilo etilo 138 1,18 385,33
142
OCH3 H H 139 1,09 359,23

Ejemplos 143 a 145
imagen55
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al ejemplo 33:
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
143
H metilo etilo 140 0,91 444,38
144
H etilo etilo 141 0,92 458,38
145
OCH3 H H 142 0,88 432,31
5
Ejemplos 146 a 150
RaO
imagen3 Rb O
imagen3 OHS
imagen3 N H O
imagen3
Rc OH
A una solución de ácido glicólico (1,5 eq.) en DCM (10 ml), se agregaron TBTU (1,3 eq.) y DIPEA (4,0 eq.). La
10 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar la 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (0,5-1,0 mmol, 1, eq.). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar otra porción de ácido glicólico (0,7 eq.) y TBTU (0,6 eq.). La mezcla se agitó durante una hora más, se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las soluciones de lavado se extrajeron nuevamente con DCM. Los extractos orgánicos combinados se
15 secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre placas de TLC preparativa usando DCM que contenía 5 % de metanol para proporcionar la 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3{4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro -benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-propil)-acetamida deseada en forma de una espuma casi incolora.
imagen3
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
146
H metilo metilo 33 1,00 488,17
147
H metilo etilo 143 1,03 502,19
148
H etilo etilo 144 1,05 516,21
149
H Cl OCH3 54 1,00 524,11
150
OCH3 H H 145 0,97 490,14
Ejemplo 148
1H RMN (CDCl3):  6,91 (s, 2H), 4,19 8s, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,09-2,91 (m, 6H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,96 (s, 6H). 
Ejemplos 151 y 152
imagen3 O
imagen17 OO S
imagen3 R H
NO OH
imagen3
imagen3
A una solución de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan1-ona (0,2-0,5 mmol, 1 eq.) en DMSO (2 ml) se agregó la sal de potasio de alcansulfonamida apropiada (3,0 eq.). La mezcla se agitó a 50 °C durante 20 horas antes de diluirla con EA (75 ml) y lavarla con una solución acuosa al 10 %
10 de ácido cítrico seguido de agua. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre placas de TLC preparativas con DCM que contenía 10 % de metanol para obtener la N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-alcansulfonamida deseada en forma de una espuma beis.
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
Ejemplo
R CL-EM tR (min) [M+H]+
151
metilo 1,06 508,27
152
etilo 1,09 522,30
15 Ejemplo 151
1H RMN(CDCl3):  6,88 (s, 2H), 4,83 (t br, J = 6 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,36-3,27 (, 1H), 3,06-3,00 (m, 6H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,79 (d br, J = 4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplos 153 y 154
O
imagen49 NHR
O 
A una solución de ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenil}propiónico (8,5 mg, 20 mol) en DMF (0,5 ml), se agregaron TBTU (7 mg, 22 mol) y DIPEA (9 mg, 66 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar la amina apropiada (100 mol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se trató con ácido fórmico (25 l), se diluyó con acetonitrilo (0,5 ml) y se separó por HPLC preparativa (Waters SymmetryC18 19x50mm 5m, 20-100 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar la amida deseada en forma de una resina incolora. 
imagen3
imagen3
imagen3
Ejemplo
R CL-EM tR (min) [M+H]+
153
HN OH 1,09 470,30
154
HN OH OH 1,03 499,92
10
Ejemplos 155 a 179
A las anilinas apropiadas (50 mol, 2 eq.) y K2CO3 (10,5 mg, 75 mol) se agregó una solución de 2-bromo-1-(3,5,5trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (7,5 mg, 25 mol) en acetona (0,7 ml). La suspensión se agitó
15 a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrarla. El disolvente del filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó por HLPC preparativa (Symmetry C18 5 m, 19x50 mm, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para obtener la 2-fenilamino-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il)-etanona deseada.
imagen56
Ejemplo
Ra Rb Rc Rd CL-EM tR (min) [M+H]+
155
H H H H 1,13 314,38
156
CH3 H H H 1,17 328,30
157
CH2CH3 H H H 1,20 342,39
158
H CH3 H CH3 1,16 342,33
Ejemplo
Ra Rb Rc Rd CL-EM tR (min) [M+H]+
159
H CF3 H H 1,19 382,32
160
OCH3 H H H 1,16 344,32
161
H H OCH3 H 1,02 344,31
162
CH3 H OCH3 H 1,11 358,35
163
OCH3 H OCH3 H 1,07 374,25
164
OCH3 H H CF3 1,21 412,12
165
H H OCH3 CF3 1,17 412,29
166
H H imagen3 OH H 1,02 358,34
167
H H O OH H 0,93 374,35
168
H H O OH H 0,95 388,31
169
H H O OH H 0,96 388,34
170
H H O OH OH H 0,87 404,28
171
H H O N H 0,71 401,32
172
H H O N O H 0,86 443,36
173
CH3 H O OH H 1,02 388,30
174
CH3 H O OH H 1,04 402,24
175
CH3 H O OH H 1,05 402,23
Ejemplo
Ra Rb Rc Rd CL-EM tR (min) [M+H]+
176
CH3 H O OH OH H 0,95 418,23
177
CH3 H O OH OH H 0,95 418,26
178
CH3 H O N H 0,72 415,40
179
CH3 H O N O H 0,90 457,42

Ejemplos 180 a 185
A los fenoles apropiados (50 mol, 2 eq.) y K2CO3 (10,5 mg, 75 mol) se agregó una solución de 2-bromo-1-(3,5,5
5 trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (7,5 mg, 25 mol) en acetona (0,7 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrarla. El disolvente del filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó por HPLC preparativo (Symmetry C18 5 m, 19x50 mm, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar la 2-fenoxi-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-etanona deseada. 
10
imagen57
Ejemplo
Ra Rb Rc Rd CL-EM tR (min) [M+H]+
180
H H H H 1,13 315,26
181
H CH3 H CH3 1,18 343,28
182
OCH3 H H H 1,12 345,26
183
H CF3 H H 1,18 383,30
184
H H OH H 1,05 359,32
185
OCH3 H -CH2OH H 1,02 375,34
Ejemplos 186 a 188
imagen51
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el ejemplo C e Hidroxiamidina 1:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
186
OH 127 1,21 369,26
187
O NH2 HO 128 0,94 442,28
188
O N HHO O OH 129 1,08 500,45
Ejemplo 186
1H RMN (D6-DMSO):  8,91 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (s, 6H). 
10 Ejemplos 189 a 192
imagen51
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el ejemplo C e Hidroxiamidina 2:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
189
OH 127 1,23 383,27
190
O NH2 HO 128 0,95 456,47
191
O N HHO O OH 129 1,10 514,41
192
O N HHO O OH 130 1,09 528,52

Ejemplos 193 y 194
imagen52
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el Intermedio 3:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
193
HN OH 135 1,15 482,36
194
HN OH OH 136 1,09 512,31
Ejemplos 195 a 199
imagen54
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el ejemplo C y benzaldehídos que pueden obtenerse comercialmente o los aldehídos 1 y 2 descritos:
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
195
H metilo etilo 22 1,19 383,29
196
H etilo etilo 22 1,21 397,33
197
H metilo Cl 22 1,19 389,2
198
H OCH3 Cl 22 1,16 405,04
199
OCH3 H H 139 1,11 371,38
5
Ejemplo 198
1H RMN (CDCl3):  7,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,58 8t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (s, 6H). 
10 Ejemplo 200
imagen58
Se preparó 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3-cloro-5-metil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-il)-propenona de manera análoga al ejemplo 33 a partir del ejemplo 197; CL-EM: tR = 0,93 min, [M+1]+ = 462,30.
Ejemplos 201 a 205
imagen54
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al ejemplo 23:
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
201
H metilo etilo 195 1,17 385,31
202
H etilo etilo 196 1,19 399,34
203
H metilo Cl 197 1,16 391,23
204
H OCH3 Cl 198 1,13 407,16
205
OCH3 H H 199 1,10 373,09
Ejemplos 206 a 210
imagen59
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al ejemplo 66:
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
206
H metilo etilo 201 1,16 429,38
207
H etilo etilo 202 1,18 443,36
208
H metilo Cl 203 1,15 435,03
209
H OCH3 Cl 204 1,18 451,09
210
OCH3 H H 205 1,12 417,12
Ejemplo 208
10 1H RMN (CDCl3):  7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 
Ejemplos 211 a 214
imagen59
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al ejemplo 68:
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
211
H metilo etilo 201 1,17 443,21
212
H etilo etilo 202 1,19 457,39
213
H OCH3 Cl 204 1,14 465,32
214
OCH3 H H 205 1,13 431,35
Ejemplos 215 a 217
imagen60
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al ejemplo 68:
Ejemplo
Ra Rb Rc Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
215
H metilo etilo 201 1,09 459,37
216
H etilo etilo 202 1,12 473,39
217
OCH3 H H 205 1,04 447,32
Ejemplos 218 a 223
imagen61
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al ejemplo 112 usando los ejemplos previos:
Ejemplo
Ra Rb Rc R Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
218
H CH3 CH2CH3 H 201 0,94 428,15
219
H CH2CH3 CH2CH3 H 202 0,97 442,35
220
H CH3 Cl H 203 0,93 434,21
221
H OCH3 Cl H 204 0,92 450,13
222
OCH3 H H H 205 0,89 416,33
223
H CH3 CH3 CH3 65 0,94 428,30
Ejemplo 220
1H RMN (CDCl3):  7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,952 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,11-3,00 (m, 6H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,54 8t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 8s, 6H). 
Ejemplos 224 a 230
imagen62
Una solución de la 3-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona
10 sustituida (50-200 mol, 1 eq.) en DCM (2 ml) se trató con DIPEA (1,6 eq.) seguido de un cloruro de alcanosulfonilo apropiado (1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con DCM y se lavó con salmuera seguido de agua. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre placas de TLC preparativa con DCM que contenía 5-10 % de metanol o con heptano:EA 1:1 para proporcionar la N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
15 3-oxo-propil]-fenoxi}-etil)-alcansulfonamida deseada en forma de una resina de color amarillo pálido casi incolora. 
Ejemplo
Ra Rb Rc R Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
224
H CH3 CH3 CH3 112 1,15 492,15
225
H CH3 CH2CH3 CH3 218 1,16 506,37
226
H CH3 CH2CH3 CH2CH3 218 1,18 520,39
227
H CH2CH3 CH2CH3 CH3 219 1,17 520,35
228
H CH3 Cl CH3 220 1,16 512,33
229
H OCH3 Cl CH3 221 1,14 528,18
Ejemplo
Ra Rb Rc R Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
230
OCH3 H H CH3 222 1,12 494,38
Ejemplo 225
1H RMN (CDCl3):  6,92-6,88 (m, 2H), 4,91 (t br, J = 6 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,093,02 (m, 6H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,54 (t, J 5 = 7,6 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplos 231 a 237
Ra
O
imagen17 Rb H N
imagen3 OH
O
w
imagen3 Rc imagen3 O
A una solución de la 3-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1ona sustituida (0,1-2 mmol, 1 eq.) en DCM (2-20 ml), se agregó DIPEA (4 eq.) y TBTU (1,4 eq.) seguido de ácido 10 glicólico o bien de ácido 3-hidroxi-propiónico (1,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 horas antes de diluirla con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, y se filtró. El disolvente del filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre placas de TLC preparativa o bien por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 5-10 % de metanol para proporcionar la N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-etil)-hidroxialquilamida en forma de una resina de
15 color amarillo pálido casi incolora.
imagen3
Ejemplo
Ra Rb Rc w Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
231
H CH3 CH3 1 112 1,10 472,48
232
H CH3 CH3 2 112 1,09 486,41
233
H CH3 CH2CH3 1 218 1,11 486,40
234
H CH2CH3 CH2CH3 1 219 1,14 500,38
235
H CH3 Cl 1 220 1,12 492,38
236
H OCH3 Cl 1 221 1,10 508,15
237
OCH3 H H 1 222 1,07 474,37
Ejemplo 231
1H RMN (CDCl3):  7,01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 4,16 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67 (t br, J = 4 Hz, 1H), 2,30 (s, 2H), 20 2,24 (s, 6H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 
Ejemplos 238 a 250
Ra
O Rb H S
imagen3 N
imagen3 NHR
O
w
imagen3 Rc imagen3 O
A una solución del aminoácido BOC-protegido (1,5 eq.) en DCM (2-20 ml), se agregaron TBTU (1,4 eq.) y DIPEA (4 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar una solución de la 3-[4-(2amino-etoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona apropiadamente sustituida 5 (0,1-2 mmol, 1 eq.) en DCM (2-5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 horas antes de diluirla con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, y se filtró. El disolvente del filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en HCl 4N en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 a 90 minutos antes de diluirla con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente del filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre placas de TLC preparativas
10 usando DCM que contenía 5-10 % de NH3 7N en metanol para proporcionar la amino-N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-etil)-alquilamida deseada en forma de una resina de color amarilla pálida.
imagen3
Ejemplo
Ra Rb Rc R w Preparado a partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
238
H CH3 CH3 H 1 112 0,92 471,37
239
H CH3 CH3 H 2 112 0,92 485,42
240
H CH3 CH3 CH3 1 112 0,93 485,40
241
H CH3 CH3 CH3 2 112 0,93 499,45
242
H CH3 CH2CH3 H 1 218 0,92 485,21
243
H CH3 CH2CH3 CH3 1 218 0,95 499,44
244
H CH3 CH2CH3 CH3 2 218 0,95 513,47
245
H CH2CH3 CH2CH3 CH3 1 219 0,96 513,44
246
H OCH3 Cl H 1 221 0,91 507,27
247
H OCH3 Cl CH3 1 221 0,92 521,18
248
H OCH3 Cl CH3 2 221 0,93 535,19
249
OCH3 H H 1 1 222 0,91 487,19
250
OCH3 H H 2 1 222 0,91 501,22
15 Ejemplo 243
1H RMN (CDCl3):  7,78 (s br, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,83 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,54 8t, J =6,4 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 119.
imagen63

Ejemplos 251 a 270
Ej.
Ra Rb Rc R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR(min) [M+H]+
251
H CH3 CH3 CH3 223 0,96 442,32
252
H CH3 CH3 SO2CH3 224 1,15 506,07
253
H CH3 CH3 SO2CH2CH3 224 1,18 520,42
254
H CH3 CH3 COCH2OH 231 1,12 486,46
255
H CH3 CH3 COCH2NHCH3 238 0,94 499,26
256
H CH3 CH2CH3 H 119 0,96 442,42
257
H CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1,13 500,25
258
H CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0,95 513,42
259
H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0,96 527,30
260
H CH2CH3 CH2CH3 H 119 0,97 456,37
261
H CH2CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1,15 514,46
262
H CH2CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0,97 527,44
263
H OCH3 Cl H 119 0,93 464,30
264
H OCH3 Cl SO2CH3 224 1,15 542,25
265
H OCH3 Cl COCH2OH 231 1,10 522,27
266
H OCH3 Cl COCH2NH2 238 0,92 521,28
267
H OCH3 Cl COCH2NHCH3 238 0,93 535,29
268
OCH3 H H H 119 0,92 430,35
269
OCH3 H H SO2CH3 224 1,13 508,36
270
OCH3 H H COCH2OH 231 1,09 488,43
Ejemplo 254
1H RMN (CDCl3):  6,88 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,08-3,00 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s br, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,03 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,54 8t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 
Ejemplos 271 a 319
imagen64
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 65:
Ej.
Ra Rb Rc R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR(min) [M+H]+
271
H CH3 CH3 H 33 0,92 444,30
272
H CH3 CH3 CH3 34 0,95 458,10
273
H CH3 CH2CH3 H 33 0,94 458,42
274
H CH2CH3 CH2CH3 H 33 0,95 472,46
275
H CH3 Cl H 33 0,92 464,06
276
H OCH3 Cl H 33 0,90 480,08
277
OCH3 H H H 33 0,89 446,32
278
H CH3 CH3 SO2CH3 151 1,10 522,42
279
H CH3 CH3 SO2CH2CH3 151 1,11 536,11
280
H CH3 CH3 SO2NHCH3 151 1,09 537,10
281
H CH3 CH2CH3 SO2CH3 151 1,11 536,14
282
H CH3 CH2CH3 SO2CH2CH3 151 1,13 550,29
283
H CH3 CH2CH3 SO2NHCH3 151 1,10 551,33
284
H CH2CH3 CH2CH3 SO2CH3 151 1,14 550,41
285
H CH2CH3 CH2CH3 SO2CH2CH3 151 1,10 542,00
286
H OCH3 Cl SO2CH3 151 1,09 558,08
287
H OCH3 Cl SO2CH2CH3 151 1,11 572,18
Ej.
Ra Rb Rc R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR(min) [M+H]+
288
H OCH3 Cl SO2NHCH3 151 1,08 573,07
289
OCH3 H H SO2CH3 151 1,06 524,33
290
H CH3 CH3 CH2COOCH3 42 0,97 516,46
291
H CH3 CH3 CH2CH2COO-CH3 42 0,98 530,46
293
H CH3 CH3 CH2COOCH2-CH3 42 0,99 530,55
294
H CH3 CH3 CH2CH2COOCH2CH3 42 1,00 544,48
297
H CH3 CH2CH3 CH2CH2OH 37 0,93 502,23
298
H CH3 CH3 COCH2OH 231 0,92 444,29
299
H CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1,05 516,42
300
H CH2CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1,08 530,39
301
H CH3 Cl COCH2OH 231 1,04 522,06
302
H OCH3 Cl COCH2OH 231 1,04 538,35
303
OCH3 H H COCH2OH 231 1,01 504,24
304
H CH3 CH3 COCH2NH2 238 0,90 501,16
305
H CH3 CH3 COCH2NHCH3 238 0,91 515,28
306
H CH3 CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0,91 529,28
307
H CH3 CH2CH3 COCH2NH2 238 0,93 515,49
308
H CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0,93 529,28
309
H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0,91 543,26
310
H CH2CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0,92 543,40
311
H CH2CH3 CH2CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0,93 557,40
312
H CH3 Cl COCH2NH2 238 0,89 521,14
313
H CH3 Cl COCH2NHCH3 238 0,92 535,50
Ej.
Ra Rb Rc R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR(min) [M+H]+
314
H CH3 Cl COCH2CH2NHCH3 238 0,92 549,40
315
H OCH3 Cl COCH2NH2 238 0,89 537,11
316
H OCH3 Cl COCH2NHCH3 238 0,90 551,13
317
H OCH3 Cl COCH2CH2NHCH3 238 0,90 565,15
318
OCH3 H H COCH2NHCH3 238 0,89 517,21
319
OCH3 H H COCH2CH2NHCH3 238 0,89 531,20
imagen65
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
292
CH3 42 0,98 542,48
295
CH2CH3 42 0,99 556,54
296
H 42 0,94 528,08

Ejemplo 295 (como sal de formiato)
1H RMN (CDCl3):  8,32 (s br, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,92 (s br, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 8,2, 10,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz, 1H), 3,81-3,65 (m, 3H), 3,41 (dd, J = 2,9, 12,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 2,9, 12,3 Hz, 1H), 3,08-3,00 (4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 8s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 
Ejemplo 320
imagen66
a) Una solución de 2,5-dibromoxileno (8,0 g, 30,3 mmol) en éter dietílico (120 ml) se enfrió a -78 °C y luego se trató con n-butillitio (20 ml, 1,6 M en hexano). Después de agitar durante 40 minutos, se agregó lentamente DMF (6 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió nuevamente a -78 °C antes de agregar otra porción de n-butillitio (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. La reacción se inactivó mediante agregado de 5 % de HCl acuoso. La mezcla se extrajo con EA, y el extracto se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 5:1 para proporcionar 4-bromo-3,5-dimetil-benzaldehído (8,2 g) en forma de un sólido banco blando.
5 b) Una solución de 4-bromo-3,5-dimetil-benzaldehído (8,15 g, 38,25 mmol), ácido p-toluensulfónico (50 mg) y 1,3propandiol (9,5 ml) en tolueno (100 ml) se calentó a 110 °C durante 3 horas. El frasco de reacción se equipó con un aparato Dean-Stark y se continuó el calentamiento a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y el disolvente se eliminó al vacio. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para proporcionar 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)
10 [1,3]dioxano (5,97 g) en forma de un aceite incoloro.
c) Se preparó el correspondiente reactivo de Grignard- a partir de 2-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-[1,3]dioxano (2,5 g, 9,22 mmol) y Mg (258 mg, 10,6 mmol) en THF (50 ml). A este reactivo, se agregó bromuro de allilo (1,23 g, 10,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó (40 °C) y se agitó durante 16 horas. La reacción se inactivó mediante agregado de agua. La mezcla se extrajo con EA. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se
15 filtró y concentró. El producto bruto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 10:1 para proporcionar 2-(4-allil-3,5-dimetil-fenil)-[1,3]dioxano (1,8 g) en forma de un aceite incoloro; CL-EM: tR = 1,02 min, [M+1]+ = 233,22, 1H RMN (CDCl3):  7,12 (s, 2H), 5,94-5,80(m, 1H), 5,44 s, 1H), 4,95 (dd, J = 1,8, 10,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 1,8, 17,0 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 8H).
d) Una solución de 2-(4-allil-3,5-dimetil-fenil)-[1,3]dioxano (790 mg, 3,4 mmol) en acetona (10 ml) se trató con OsO4
20 (1 ml de una solución al 2,5 % en terc-butanol), hidrato de NMO (551 mg, 4,08 mmol) y agua (0,5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas antes de diluirla con DCM, se lavó con una solución de ácido cítrico acuosa al 10 % (2x50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto cristalizó a partir de DCM/heptano para proporcionar 3-(4-[1,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propan-1,2-diol (335 mg) en forma de un polvo gris; 1H RMN (CDCl3):  7,15 (s, 2H), 5,42 8s, 1H), 4,26 (dd, J = 4,6, 10,6 Hz, 2H), 3,98 (dt, Jd = 1,8 Hz, Jt = 12,3 Hz,
25 2H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 2,9, 11,1 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 7,0 11,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 8,8, 14,1 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 5,3, 13,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,90 (s br, 2H).
e) Una solución de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (65 mg, 0,275 mmol) y 3-(4[1,3]dioxan-2-il-2,6-dimetil-fenil)-propan-1,2-diol (95 mg, 0,356 mmol) en etanol (2 ml) y HCl 4N en isopropanol (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 semana. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó por
30 cromatografía sobre placa de TLC preparativas con EA para proporcionar 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenona (82 mg) en forma de una resina amarilla; CL-EM: tR = 1,11 min, [M+1] = 427,36,
Ejemplo 321
imagen66
35 A una solución de 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1il)-propenona (82 mg) en etanol (5 ml), se agregó Pd/C (30 mg, 10 % Pd) y la suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en atmósfera de 100 kPa de H2, El catalizador se separó por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre placa de TLC preparativas con EA para proporcionar 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
40 propan-1-ona (15 mg) en forma de una resina beis; CL-EM: tR = 1,10 min, [M+1] = 429,38.
Ejemplos 322 a 333
imagen67
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermedio 4 y del intermedio 5, respectivamente, y las aminas apropiadas de manera análoga al ejemplo 135. Los aminoácidos se acoplaron como sus ésteres de ácido
carboxílico, los cuales se disociaron en una segunda etapa a continuación de la reacción del acoplamiento, mediante agitación del éster correspondiente en metanol en presencia de NaOH acuoso 2N a temperatura ambiente durante 1 hora. Las mezclas de reacción se separaron por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini C18, 5m 110A, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar las 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenil}-propionamidas deseadas en forma de resinas incoloras.
Ejemplo
Ra Rb Rc R tR (min) CL-EM [M+H]+
322
H CH3 CH3 H 1,14 426,35
323
H CH3 CH3 CH2CH2OH 1,09 470,41
324
H CH3 CH3 CH2CH2CH2OH 1,11 484,50
325
H CH3 CH3 OH OH 1,04 500,07
326
H CH3 CH3 CH2COOCH3 1,15 498,40
327
H CH3 CH3 CH2CH2COOCH3 1,16 512,43
328
H CH3 CH3 CH2COOH 1,08 484,39
329
H CH3 CH3 CH2CH2COOH 1,09 498,39
330
H CH3 CH2CH3 CH2CH2OH 1,10 484,46
331
H CH3 CH2CH3 OH OH 1,05 514,45
332
H CH3 CH2CH3 CH2COOCH3 1,16 512,45
333
H CH3 CH2CH3 CH2COOH 1,05 514,45
Ejemplo 334
imagen34
10 Se preparó 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]propenona de manera análoga al ejemplo 15 condensando el ejemplo R y el Aldehído 7; CL-EM: tR = 1.19 min, [M+1]+ = 411,48.
Ejemplo 335
imagen34
De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 334 proporciona la 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona; CL-EM: tR = 1.17 min, [M+1]+ = 413,40.
Ejemplo 336
imagen34
La 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propil)-3-etil-5-metil-fenil]-propenona preparado de manera análoga al ejemplo 15 condensando el ejemplo R y el aldehído 8; CL-EM: tR = 1.21 min, [M+1]+ = 425,40.
10 Ejemplo 337
imagen34
De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 336 proporcionó la 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propil)-3-etil-5-metil-fenil]-propan-1-ona; CL-EM: tR = 1.19 min, [M+1]+ = 427,40.
15 Ejemplo 338
imagen68
a) Una solución de 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]propan-1-ona (135 mg, 0,328 mmol, ejemplo 335) en DCM se trató con DIPEA (70 mg, 0,525 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (45 mg, 0,394 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas antes
20 de diluirla con DCM y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 0,5 M seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente del filtrado se evaporo para proporcionar éster 3-{4-[3-(3-etil5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propílico de ácido metanosulfónico (165 mg) en forma de una resina de color amarillo; CL-EM: tR = 1,20 min, [M+1]+ = 491,36.
b) Una solución de éster 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil
25 fenil}-propílico de ácido metanosulfónico (160 mg, 0,326 mmol) en NH3 7N en metanol se agitó a 70 °C durante 16 horas en un frasco sellado. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 7 % de metanol para proporcionar 3-[4-(3-amino-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (101 mg) en forma de una resina de color amarillo pálido; CL-EM: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 412.36; 1H RMN (CDCl3):  6.87 (s, 2H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 4H), 2,76-2,60 (m,
30 6H), 2,30 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 339
imagen69
Se preparó 3-[4-(3-amino-propil)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan1-ona de manera análoga al ejemplo 338 a partir del ejemplo 337; CL-EM: tR = 0,97 min, [M+1]+ = 426,45.
Ejemplos 340 a 351
imagen70
Se prepararon los ejemplos siguientes a partir del ejemplo 338 o bien del ejemplo 339 de manera análoga a los ejemplos previos:
Ej.
Ra Rb Rc R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR(min) [M+H]+
340
H CH3 CH3 COCH2OH 231 1,12 470,45
341
H CH3 CH3 COCH2CH2OH 231 1,11 484,39
342
H CH3 CH3 COCH2NH2 238 0,96 469,44
343
H CH3 CH3 COCH2NHCH3 238 0,97 483,47
344
H CH3 CH3 COCH2CH2NH2 238 0,97 483,44
345
H CH3 CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0,97 497,42
346
H CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1,14 484,44
347
H CH3 CH2CH3 COCH2CH2OH 231 1,13 498,43
348
H CH3 CH2CH3 COCH2NH2 238 0,97 483,40
349
H CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0,98 497,50
350
H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NH2 238 0,98 497,49
351
H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0,99 511,47
10 Ejemplo 352
imagen71
Se preparó 4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propenil]-N-metil-bencensulfonamida de manera análoga al ejemplo 15 mediante condensación del ejemplo R y el aldehído 9; CL-EM: tR = 1,12 min, [M+1]+ = 418,25.
Ejemplo 353
imagen71
De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 352 proporcionó 4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-N-metil-bencensulfonamida; CL-EM: tR = 1,11 min, [M+1]+ = 420,25.
Ejemplo 354
imagen72
Se preparó 4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propenil]-N-(2-hidroxi-etil)bencensulfonamida de manera análoga al ejemplo 15 mediante condensación del ejemplo R y el aldehído 10; CLEM: tR = 1,06 min, [M+1]+ = 448,42.
Ejemplo 355
imagen72
De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 354 proporcionó 4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida; CL-EM: tR = 1,03 min, [M+1]+ = 450,25.
Ejemplo 356
imagen73
De manera análoga al ejemplo 83, la mesilatación de la funcionalidad de alcohol en el ejemplo 355 y la subsiguiente sustitución del mesilato así obtenido con NH3 en metanol a 65 °C proporcionó la N-(2-amino-etil)-4-[3
(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-bencensulfonamida; CL-EM: tR = 0,88 min, [M+1]+ = 449,28.
Ejemplo 357
imagen68
Se obtuvo 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propenona en forma de un aceite amarillo por condensación del ejemplo R y el aldehído 11 en condiciones básicas tal como las descritas para el intermedio 2; CL-EM: tR = 1,17 min, [M+1]+ = 368,30.
Ejemplo 358
imagen68
10 De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 357 proporcionó 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-(3etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; CL-EM: tR = 0,98 min, [M+1]+ = 370,32.
Ejemplos 359 a 363
imagen74
En el caso en el cual R constituye un hidroxialcano: a una solución de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-(3-etil-5,5
15 dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (7,5 mg, 20 mol) en THF:DMF 1:1 (1 ml) se agregó el ácido hidroxialquilcarboxílico (50 mol) y EDC (9,5 mg, 50 mol) apropiados. La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas y luego se separó por HPLC preparativa (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5 m, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar la N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-amida deseada en forma de una resina incolora.
20 En el caso en el cual R constituye un aminoalcano: a una solución de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-(3-etil-5,5dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (7.5 mg, 20 mol) y DIPEA (5 mg, 40 mol) en THF (0,2 ml); se agrega cloruro de cloroacetilo (2,5 mg, 22 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar la amina apropiada (60 mol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas antes de diluirla con ácido acético (0,2 ml) y metanol (0,25 ml) y se separó por HPLC preparativa (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5
25 m, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de ácido fórmico) para proporcionar la N-{4-[3-(3-etil-5,5dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-amida deseada en forma de una resina incolora.
Ejemplo
R tR(min) CL-EM [M+H]+
359
CH2OH 1,20 428,34
360
CH2CH2OH 1,19 442,40
361
CH2NH2 0,91 427,38
362
CH2NHCH3 09,2 441,44
363
CH2N(CH3)2 0,93 455,45
Ejemplo 364
a) A una solución de 3-(4-amino-3,5-dimetil-fenil)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
5 ona (296 mg, 0.80 mmol) en DMF (5 ml) se agregó bromuro alilo (121 mg, 1,00 mmol) y NaHCO3 (144 mg, 1,71 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas antes de filtrarla. El filtrado se separó por HPLC preparativa (Waters Xterra C18 75x30mm 10m, 10-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,8 % de dietilamina) para proporcionar 3-(4-alilamino-3,5-dimetil-fenil)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (80 mg) en forma de una resina de color amarillo; CL-EM: tR = 0,98 min, [M+1]+ = 410,20.
10 b) A una solución de 3-(4-alilamino-3,5-dimetil-fenil)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan1-ona (80 mg, 0.195 mmol) y NMO (69 mg, 0,507 mmol) en acetona (11,5 ml) y agua (1,65 ml), se agregó una solución 2,5 M de OsO4 en terc-butanol (88 L, 7 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se separó por HLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5m, 10-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0,5 % de NH3 acuoso al 25 %) para proporcionar 3-[4-(2,3-dihidroxi-propilamino)-3,5-dimetil-fenil]
15 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona (52 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,90 min, [M+1]+ = 444,41; 1H RMN (CDCl3):  6,98 (s, 2H), 3,92-3.84 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 3,5, 11,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 4,7, 11,1 Hz, 1H), 3,14-2,88 (m, 7H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (s, 6H). 
Ejemplos 365 a 367
imagen75
imagen76
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el ejemplo E e hidroxiamidina 1:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
365
OH 127 1,22 383,32
366
O NH2 HO 128 0,95 456,39
367
O N HHO O OH 129 1,11 514,34
Ejemplos 368 a 370
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el Intermedio 6:
imagen77
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
368
HN OH 135 1,17 496,46
369
OH OH HN 136 1,13 526,29
370
HN OH OH 136 1,12 526,30
Ejemplo 371
Se preparó {4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol a partir del ejemplo E e hidroxiamidina 4 de manera análoga al ejemplo 127; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 369,26.
Ejemplo 372
imagen78
imagen79
10 a) A una solución fría (-70 °C) de cloruro de oxalilo (169 mg, 1,34 mmol) y DMSO (209 mg, 2.67 mmol) en DCM (4 ml) se agregó una solución de {4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenil}-metanol (410 mg, 1,11 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se calentó a -40 °C en el término de 30 minutos y luego se agregó trietilamina (394 mg, 3,89 mmol). La agitación se continuó a -40 °C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante el agregado de agua y la mezcla se extrajo con éter
15 dietílico. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre placa de TLC preparativa con heptano: EA 3:1 para proporcionar el 4-[5-(3-etil5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldehído (180 mg) en forma de un sólido blanco; CL-EM: tR = 1,24 min, [M+1]+ = 367.24.
b) A una solución de 4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzaldehído
5 (180 mg, 0,49 mmol) en DCM (10 ml) y metanol (10 ml) se agregó ácido azetidin-3-carboxílico (60 mg, 0,589 mmol) y NaBH(OAc)3 (104 mg, 0,491 mmol) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre placa de TLC preparativas usando DCM que contenía 20 % de metanol para proporcionar ácido 1-{4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-azetidin-3-carboxílico (50 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido; CL-EM: tR
10 = 0,93 min, [M+1]+ = 452,27.
Ejemplos 373 a 399
imagen80
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga al ejemplo 155 a partir de Bromocetona 2 y las anilinas apropiadas:
Ejemplo
Ra Rb Rc Rd CL-EM tR (min) [M+H]+
373
H H H H 1,15 328,28
374
CH3 H H H 1,19 342,31
375
CH2CH3 H H H 1,22 356,36
376
H CH3 H CH3 1,19 356,30
377
H CF3 H H 1,21 396,35
378
OCH3 H H H 1,18 358,38
379
H H OCH3 H 1,05 358,27
380
CH3 H OCH3 H 1,14 372,32
381
OCH3 H OCH3 H 1,09 388,40
382
OCH3 H H CF3 1,23 426,23
383
H OCH3 H CF3 1,21 426,20
384
H H OCH3 CF3 1,19 426,29
385
CH3 H H CF3 1,23 410,18
386
H H OH H 1,05 372,29
387
H H O OH H 0,96 388,37
388
H H O OH H 0,98 402,24
389
H H O OH H 0,99 402,23
390
H H O OH OH H 0,90 418,19
391
H H O N H 0,73 415,30
392
H H O N O H 0,88 457,40
393
CH3 H O OH H 1,05 402,28
394
CH3 H O OH H 1,07 416,30
395
CH3 H O OH H 1,05 402,23
396
CH3 H O OH OH H 0,95 418,23
397
CH3 H O OH OH H 0,95 418,26
398
CH3 H O N H 0,74 429,37
399
CH3 H O N O H 0,92 471,47

Ejemplos 400 a 407
imagen81
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga al ejemplo 180 a partir de Bromocetona 2 y los fenoles apropiados:
Ejemplo
Ra Rb Rc Rd CL-EM tR (min) [M+H]+
400
H H H H 1,16 329,30
401
H CH3 H CH3 1,20 357,27
402
OCH3 H H H 1,14 359,32
403
CH2CH3 H H H 1,21 357,30
404
H CF3 H H 1,20 397,30
405
H H OCH3 H 1,15 359,31
406
H H OH H 1,08 373,32
407
OCH3 H -CH2OH H 1,05 389,30
Ejemplo 408
imagen34
Se preparó 1-(5,5-dimetil-3-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona de manera análoga al ejemplo 22 condensando el ejemplo V y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído; CL-EM: tR = 1,20 min, [M+1]+ = 383,31.
10 Ejemplo 409
imagen34
Se preparó 1-(5,5-dimetil-3-propil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propanona de manera análoga al ejemplo 23 a partir del ejemplo 408; CL-EM: tR = 1,18 min, [M+1]+ = 385,38; 1H RMN (CDCl3): 
6,85 (s, 2H), 4,50 (s br, 1H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,721,59 (m, 2H), 1,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,95 (s, 6H). 
Ejemplos 410 a 418
imagen35
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 409:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
410
O OH 24 1,17 429,43
411
O OH 25 1,20 443,36
412
O OH 26 1,19 443,35
413
O OH OH 27 1,11 459,37
414
O OH OH 28 1,11 459,43
415
O O OH 29 1,19 473,39
416
O N 30 1,01 456,48
417
O N 31 1,03 482,44
418
O N O 32 1,01 498,43
Ejemplo 419
imagen34
Se preparó 1-(5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona de manera análoga al ejemplo 22 condensando el ejemplo W y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído; CL-EM: tR = 1.17 min, [M+1]+ 5 = 369,27, 1H RMN (CD3OD): 7,62 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,23 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42-1,25 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Ejemplo 420
imagen82 OH
Se preparó 1-(5,5-Dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propanona de manera
10 análoga al ejemplo 23 a partir del ejemplo 419; CL-EM: tR = 1,16 min, [M+1]+ = 371,40; 1H RMN (CDCl3):  1H RMN (CD3OD):  7,26 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49(s, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,38-1,20 (m, 4H), 0,84 (t, 7,6 Hz, 6H). 
Ejemplo 421
imagen82 OH
15 Se preparó 1-(5,5-Dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona de manera análoga al ejemplo 22 mediante condensación del ejemplo X y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido; CL-EM: tR = 1,20 min, [M+1]+ = 383,30.
Ejemplo 422
imagen34
20 La hidrogenación del ejemplo 421 de manera análoga al ejemplo 23 proporcionó 1-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1-ona; CL-EM: tR = 1,19 min, [M+1]+ = 385,27.
Ejemplo 423
imagen34
Se preparó 3-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-propenona de manera análoga al ejemplo 22 mediante condensación del ejemplo X y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido; CL-EM: tR = 1,22 min, [M+1]+ = 397,32.
Ejemplo 424
imagen34
La hidrogenación del ejemplo 421 de manera análoga al ejemplo 23 proporcionó 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; CL-EM: tR = 1,21 min, [M+1]+ = 399,35.
Ejemplos 425 a 430
imagen83
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 420, 422, o
424: Ejemplo 428
Ej.
Ra Rb A partir del ejemplo Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
425
H O OH OH 420 27 1,09 445,50
426
CH3 O OH OH 422 27 1,11 459,40
427
CH3 O NH2 OH 422 33 0,94 458,28
Ej.
Ra Rb A partir del ejemplo Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
428
CH3 O N HOH O OH 422 146 1,06 516,48
429
CH2CH3 O NH2 OH 424 33 0,96 472,39
430
CH2CH3 O N HOH O OH 424 146 1,09 530,41
1H RMN (CDCl3):  7,16 (t br, J = 6 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,15-4,07 (m, 3H), 3,82-3,68 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40-1,18 (m, 4H), 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 6H). 
Ejemplo 431
imagen46
La hidrogenación del ejemplo 126 siguiendo el procedimiento que se da en el ejemplo 23 proporcionó 3-(4-hidroxi3,5-dimetil-fenil)-1-(3-metoxi-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; CL-EM: tR = 1,12 min, 10 [M+1]+ = 373,29.
Ejemplos 432 a 434
imagen53
Se prepararon los ejemplos siguientes por condensación de cualquiera del ejemplo AA, AC o AE con 4-hidroxi-3,5dimetilbenzaldehido de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 22:
Ejemplo
R A partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
432
H AA 1,12 327,26
433
CH3 AC 1,15 341,28
434
CH2CH3 AE 1,17 355,29
Ejemplos 435 a 437
imagen53
Se prepararon los ejemplos siguientes por hidrogenación de los ejemplos previos siguiendo el procedimiento que se da en el ejemplo 23:
Ejemplo
R A partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
435
H 432 1,10 329,30
436
CH3 433 1,13 343,29
437
CH2CH3 434 1,15 357,34
Ejemplos 438 a 440
Se prepararon los ejemplos siguientes para alquilación de los ejemplos previos siguiendo el procedimiento que se 10 da en el ejemplo 27:
imagen84
Ejemplo
R A partir del ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
438
H 435 1,02 403,33
439
CH3 436 1,04 417,33
440
CH2CH3 437 1,07 431,40
Ejemplo 438
1H RMN (CD3OD):  7,25 (s, 1H9, 6,85 (s, 2H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,82-3,61 (m, 4H), 3,25 (ddd, J = 2,9, 5,3, 18,8 Hz, 1H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 4H), 2,30-2,20 (m, 7 H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 
15 Ejemplo 441
imagen34
Se preparó 1-(5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona por condensación del ejemplo AG con 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehido de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 22; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 341,24.
5 Ejemplo 442
imagen85 OH
Se preparó 1-(5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1-ona por hidrogenación del ejemplo 441 siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 23; CL-EM: tR = 1,14 min, [M+1]+ = 343,27.
10 Ejemplo 443
Se preparó 3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1ona por alquilación del ejemplo 442 con (S)-3-cloro-propano-1,2-diol siguiendo el procedimiento que se da en el ejemplo 27; CL-EM: tR = 1,05 min, [M+1]+ = 417,39.
15 Ejemplo 444
imagen85 OH Se preparó 1-(3-etil-5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona por condensación del ejemplo AJ con 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehido de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 22; CL-EM: tR = 1,16 min, [M+1]+ = 367,29.
20
Ejemplo 445
imagen86
imagen34
Se preparó 1-(3-etil-5,5-etileno-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propanona por hidrogenación del ejemplo 444 siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 23; CL-EM: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 369,33.
Ejemplos 446 a 454
imagen35
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 445:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
446
O OH 24 1,13 413,29
447
O OH 25 1,16 427,39
448
O OH 26 1,15 427,41
449
O OH OH 27 1,06 443,41
450
O OH OH 28 1,07 443,39
451
O O OH 29 1,15 457,46
452
O N 30 0,97 440,45
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
453
O N 31 1,00 466,35
454
O N O 32 0,97 482,41

Ejemplos 455 a 458
imagen51
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el ejemplo AH e Hidroxiamidina 1:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
455
OH 127 1,16 353,19
456
O NH2 HO 128 0,91 467,41
457
O N HHO O OH 129 1,02 484,41
458
O N HHO O OH 130 1,01 498,33
Ejemplo 455
1H RMN (D6-DMSO):  8,94 (s, 1H), 7,63 8s, 2H), 7,59 (s, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 10 1,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,48-0,36 (m, 4H). 
Ejemplo 459
imagen47
Se preparó 4-[5-(5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metilfenol a partir del ejemplo AH e hidroxiamidina 2 de manera análoga al ejemplo 127; CL-EM: tR = 1,18 min, [M+1]+ = 367,35.
Ejemplos 460 a 463
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el ejemplo AK e hidroxiamidina 1:
imagen51
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
460
OH 127 1,21 381,29
461
O NH2 HO 128 0,95 454,40
462
O N HHO O OH 129 1,09 512,43
463
O N HHO O OH 130 1,07 526,43
10 Ejemplos 464 a 467
imagen51
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el ejemplo AL e hidroxiamidina 1:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
464
OH 127 1,24 395,25
465
O NH2 HO 128 0,97 468,46
466
O N HHO O OH 129 1,12 526,45
467
O N HHO O OH 130 1,11 540,53

Ejemplos 468 a 471
imagen87
Se prepararon los ejemplos siguientes por condensación del ejemplo AM con los aldehídos apropiados en condiciones ácidas tal como se describió para el ejemplo 22 o con el Aldehído 11 en condiciones básicas tal como se describió para el Intermedio 2:
Ejemplo
Aldehído usado Ra Rb Rc CL-EM tR (min) [M+H]+
468
4-hidroxi-3,5dimetilbenzaldehído CH3 OH CH3 1,22 409,32
469
1 CH3 OH CH2CH3 1,23 423,36
470
2 CH2CH3 OH CH2CH3 1,24 437,27
471
11 CH3 NH2 CH3 1,21 408,17
Ejemplos 472 a 475
O
imagen3 Ra
imagen3 S
imagen3 Rb F3C Rc
imagen3
Se prepararon los ejemplos siguientes por hidrogenación de los ejemplos previos a partir del procedimiento que se da en el ejemplo 23;
imagen3
imagen3
Ejemplo
Preparado del ejemplo Ra Rb Rc tR (min) CL-EM [M+H]+
472
468 CH3 OH CH3 1,18 411,36
473
469 CH3 OH CH2CH3 1,20 425,29
474
470 CH2CH3 OH CH2CH3 1,21 439,25
475
471 CH3 NH2 CH3 1,03 410,21
5
Ejemplo 472
19F RMN (CDCl3):  -133,8. 
Ejemplos 476 y 477
10 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 472:
imagen88
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
476
O OH OH 27 1,11 485,42
477
O O OH 29 1,18 499,44
Ejemplos 478 a 493
imagen88
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 473:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
478
O OH 24 1,19 469,25
479
O OH 25 1,21 483,34
480
O OH 26 1,21 483,33
481
O OH OH 27 1,14 499,39
482
O OH OH 28 1,12 499,28
483
O O OH 29 1,21 513,39
484
O N 30 1,02 496,42
485
O N 31 1,04 522,36
486
O N O 32 1,03 538,36
487
O NH2 HO 128 0,96 498,36
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
488
O HO N H O OH 129 1,09 556,40
489
O HO N H O OH 130 1,08 570,31
490
O HO N H O NH2 238 0,95 555,39
491
O HO N H O H N 238 0,96 569,46
492
O HO N H O NH2 238 0,95 569,41
493
O HO N H O N H 238 0,96 583,41
Ejemplo 482
1H RMN (CDCl3):  6,91-6,86 (m, 2H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,87-3,75 (m, 4H), 3,14-3,02 (m, 4H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H).
Ejemplos 494 a 500
imagen88
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del ejemplo 474:
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
494
O NH2 HO 128 0,97 512,08
495
O N HHO O OH 129 1,11 570,50
496
O N HHO O OH 130 1,10 584,31
497
O N HHO O NH2 238 0,96 569,38
498
O N HHO O H N 238 0,97 583,33
499
O N HHO O NH2 238 0,96 583,37
500
O N HHO O N H 238 0,97 597,45
Ejemplo 501
imagen89
Se preparó 3-[4-(2,3-dihidroxi-propilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometilo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona de manera análoga al ejemplo 364 a partir del ejemplo 475; CL-EM: tR = 0,92 min, [M+1]+ = 484,32.
Ejemplos 502 a 505
imagen90
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al ejemplo 322 usando el intermedio 7:
Ejemplo
R CL-EM tR (min) [M+H]+
502
OH OH 1,09 554,30
503
imagen3 1,08 554,33
OH
HO
504
CH2COOCH3 1,18 552,37
505
CH2COOH 1,12 538,86
Ejemplo 506
imagen91
Se preparó 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometilo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil)-5-metilfenil]-propenona de manera análoga al ejemplo 15 por condensación del ejemplo AM y el Aldehído 8; CL-EM: tR = 10 1,23 min, [M+1]+ = 465,24.
Ejemplo 507
imagen91
De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 506 proporcionó 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometilo4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1-ona; CL-EM: tR = 1,20 min, 15 [M+1]+ = 467,42.
Ejemplo 508
imagen92
Se preparó 3-[4-(3-Amino-propil)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometilo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1il)-propan-1-ona a partir del ejemplo 507 de manera análoga al ejemplo 338; CL-EM: tR = 1,00 min, [M+1]+ = 466,25.
Ejemplos 509 a 514
imagen93
Ejemplo
R Preparado de manera análoga al ejemplo CL-EM tR (min) [M+H]+
509
COCH2OH 231 1,16 524,29
510
COCH2CH2OH 231 1,15 538,40
511
COCH2NH2 238 0,99 523,45
512
COCH2NHCH3 238 1,01 537,48
513
COCH2CH2NH2 238 0,99 537,45
514
COCH2CH2NHCH3 238 1,01 551,47
Ejemplos 515 a 523
imagen94
Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al ejemplo 155 a partir de Bromocetona 3 y las anilinas apropiadas:
Ejemplo
Ra Rb Rc Rd CL-EM tR (min) [M+H]+
515
H H H H 1,16 368,22
516
CH3 H H H 1,19 382,33
517
H CH3 H CH3 1,19 396,19
518
OCH3 H H H 1,18 398,29
519
H H OCH3 H 1,12 398,26
520
CH3 H OCH3 H 1,17 412,29
521
H CF3 OCH3 H 1,19 466,07
522
CH3 H H OCH3 1,18 412,31
523
H H OH H 1,08 412,17
Ejemplo 524: Ensayo de GTPS para determinar los valores de CE50
Los ensayos de unión de GTPS se llevaron a cabo en placas microvaloración de 96 pocillos (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl, usando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor S1P1 5 humano recombinante. Las condiciones de ensayo son 20 mM de Hepes (Fluka, 54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), BSA al 0,1 % (Calbiochem, 126609), GDP 1 µM (Sigma, G-7127), DMSO al 2,5 % (Fluka, 41644), 35S-GTPS 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es 7,4. Los compuestos de ensayo se disolvieron y diluyeron en 100 % de DMSO y se pre-incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en 150 µl del tampón de ensayo anterior, en ausencia de 35S-GTPS. Después de la adición de 50 µl de 35S-GTPS, el ensayo
10 se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. El ensayo se terminó con transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) usando una cosechadora de células de Packard Biosciences, y las placas se lavaron con Na2HPO4/NaH2PO4 10 mM (70 %/30 %), enfriado con hielo, se secaron, se sellaron en la parte inferior y, después de la adición de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621), se sellaron en la parte superior. Se midieron en las 35S-GTPS unidas a membranas con un TopCount de Packard Biosciences.
15 La CE50 es la concentración de agonista que induce 50 % de la unión específica máxima de 35S-GTPS. La unión específica se determinó restando la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm unida a la placa de Multiscreen en presencia de S1P 10 µM. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo.
La Tabla 1 muestra el valor de CE50 de algunos compuestos de la presente invención. Los valores de CE50 se 20 determinaron de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
Tabla 1: Ejemplo 525: Verificación de la eficacia in vivo
Compuesto del ejemplo
CE50 [nM] Compuesto del ejemplo CE50 [nM]
27
2,4 269 1,8
41
2,8 271 1,7
62
5,9 296 1,0
66
2,5 312 0,8
71
5,9 339 1,8
77
1,8 351 3,4
Compuesto del ejemplo
CE50 [nM] Compuesto del ejemplo CE50 [nM]
79
3,7 356 8,0
80
0,6 378 6,1
114
4,1 414 4,2
129
3,8 423 7,6
149
5,1 457 6,2
210
1,1 501 2,6
230
2,9 489 2,9
247
3,1 517 9,7
La eficacia de los compuestos de la fórmula (I) se verificó midiendo los linfocitos circulantes después de administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) a ratas Wistar macho normotensas. Los
5 animales fueron alojados en condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, y se les permitió acceso libre a la dieta normal de ratas y al agua bebible. Se recogió sangre antes y 3, 6 y 24 horas después de la administración del fármaco. La sangre completa se sometió a hematología usando un sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza).
Todos los datos se presentan como la media de  SEM. Se efectuaron análisis estadísticos para el análisis de
10 variancia (ANOVA) usando Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples. La hipótesis nula es rechazada cuando p < 0,05.
Como ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto de recuento de linfocitos 6 horas después de administración oral de 10 mg/kg de algunos compuestos de la presente invención a ratas Wistar macho normotensas en comparación con un grupo de animales tratados con vehículos solamente.
15 Tabla 2:
Compuesto del ejemplo
Recuento de Linfocitos
69
-63 %
70
-51 %
240
-66 %
295
-64 %
330
-56 %
367
-78 %

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por tiofenos de la fórmula (I) R5
    imagen1
    Fórmula (I) en la que A representa -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, -CO-CH2-O-, -CO-CH2-NH-,
    imagen2
    R1 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, o halógeno;
    R2 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, trifluorometilo, trifluorometoxi o halógeno;
    10 R3 representa hidrógeno, hidroxialquilo C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxi-alquilo C1-5)-alquilo-C1-5, -CH2-(CH2)kNR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5- de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2
    15 carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,
    20 -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-2acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-3propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidroxilo, alcoxi C1-5, fluoroalcoxi C1-5, hidroxialcoxi C2-5, di-(hidroxialquilo C1-5)-alcoxi C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]
    25 etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3
    30 carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3
    35 carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilcarbamoilo C1-5)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquilo C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31,
    5 -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, o SO2NHR31;
    R31
    representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3dihidroxipropilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-5)etilo, 2-(di10 (alquilo C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo C1-5, 2-carboxietilo, o 2-(alquilcarboxi C1-5)etilo;
    R32 representa hidrógeno, metilo, o etilo;
    R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino o dimetilamino;
    R34
    representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 215 metilamino-etilo o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2 ó 3; m representa el número entero 1 ó 2; n representa 0, 1 ó 2; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-5 o halógeno; 20 R5 representa metilo o etilo; R6 representa metilo o etilo;
    o R5 y R6 conjuntamente forman un anillo carboxíclico de 3, 4, o 5 miembros; y
    R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, metiltio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquilo C1-5)aminocarbonilo, amino, mono- o di-(alquilo C125 5)amino;
    y los isómeros de configuración tales como los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos solventes de dichos compuestos y formas morfológicas.
    30 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual A representa
    imagen2
    R3 representa hidrógeno, hidroxialquilo C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquilo C1-5)-alquilo C1-5, -CH2-(CH2)kNR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido 35 azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo; (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-340 carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    acetilo, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-3propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidroxilo, alcoxi C1-5, fluoroalcoxi C1-5, hidroxialcoxi C2-5, di-(hidroxialquil C15)-alcoxi C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquil C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquil C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(2hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -O-CH2CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 1-(1(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilcarbamoil C1-5)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquil C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, =OCH2-(CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34; y
    R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-5)etilo, 2-(di-(alquil C1-5)amino)etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo C1-5, 2-carboxietilo o 2-(alquilcarboxi C1-5)etilo;
    y en la que k, m, n, R32, R33 y R34 son tal como se han definido en la reivindicación 1;
    o una sal del mismo.
  2. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que A representa -CO-CH2-CH2-, o una sal del mismo.
  3. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que A representa -CO-CH2-NH-, o una sal del mismo.
  4. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual A representa
    imagen2
    ,
    o una sal del mismo
  5. 6.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa un grupo metilo; o una sal del mismo.
  6. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa hidrógeno, R2 y R4 representan un grupo metilo y R4 está en la posición orto con respecto a R3, o una sal del mismo.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R3, o una sal del mismo.
  8. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa cloro en la posición orto con respecto a R3 o una sal del mismo.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa cloro, o una sal del mismo.
  10. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metoxi y R4 representa cloro o flúor ambos en la posición orto con respecto a R3, o una sal del mismo
  11. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un grupo metoxi y R2 y R4 representan hidrógeno, o una sal del mismo.
  12. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R3 representa hidroxialquilo C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquil C1-5)-alquilo C1-5, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)1-il-metilo, (éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propilo, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(1-(3-carboxiazetidinil))-2-acetilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-2-acetilo, 1-(1-(3-carboxiazetidinil))-3-propionilo, 1-(1-(2-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo, 1-(1-(3-carboxi-pirrolidinil))-3-propionilo o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, y en el que k, n, R31 y R32 son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
  13. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R3 representa hidroxialquilo C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di-(hidroxialquil C1-5)-alquilo C1-5, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidin-3carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il-metilo, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]etilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etilo, 3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propilo, 3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propilo, -CO-NHR31 o -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, en el que R31 representa hidrógeno, metilo, 2hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo o 2-aminoetilo, R32 representa hidrógeno y k y n son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
  14. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R3 representa hidroxilo, hidroxialcoxi C2-5, di-(hidroxialquil C1-5)-alcoxi C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)mNR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2-[4-(alquil C1-5)-piperazin-1-il]-etoxi, 2[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3-[4-(alquil C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-etoxi, 3[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 3[(ácido pirrolidin-2-ácido carboxílico)-1-il]-propoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-ácido carboxílico)-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi, -O-CH2-CONR31R32, 1-(1-(3-carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il)-1-oxo2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il)-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilcarbamoil C1-5)propoxi, 3(2-hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[(éster alquílico C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[(2-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-pirrolidin)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3pirrolidin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(alquil C1-5)-piperazin-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propoxi o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, y en el que m, R31 y R32 son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
  15. 16.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R3 representa hidroxilo, hidroxialcoxi C2-5, di-(hidroxialquil C1-5)-alcoxi C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m
    NR31R32
    , 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -O-CH2CONR31R32, 1-(1-(3- carboxi-azetidinil))-1-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3-(alquilcarbamoil C1-5)propoxi, 3-(2hidroxietilcarbamoil)propoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi o 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, en el que R31 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-aminoetilo o 2-carboxietilo, R32 representa hidrógeno, y en el que m es tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
  16. 17.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R3 representa -CH2(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2
    (CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34 o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 y en el que k, m, n, R33 y R34 son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
  17. 18.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R5 y R6 representan metilo o conjuntamente forman un anillo carbocíclico de 3 ó 4 miembros, o una sal del mismo.
  18. 19.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R7 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo, o una sal del mismo.
  19. 20.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo cosntituido por: 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
    ona, 3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
    ona,
    3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona, 3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro
    benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona,
    3-{4-[3-(3-etoxi-propilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona, 3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
    propan-1-ona,
    ácido 3-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico, ácido 1-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
    azetidin-3-carboxílico,
    3-[3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1ona, 3-[4-(2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan
    1-ona,
    3-{3-cloro-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-5-metoxi-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3-cloro-5-metoxi-fenil}-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen
    1-il)-propan-1-ona,
    ácido 3-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico, ácido 1-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi
    propil)-azetidin-3-carboxílico, (E)-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
    ona,
    3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1
    ona, 3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[3,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]
    propan-1-ona,
    1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetilfenil}-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]
    3,5-dimetil-fenil}-propan-1-ona,
    3-{4-[3-(3-etoxi-propilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen1-il)-propan-1-ona, 3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-2-hidroxi-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1
    il)-propan-1-ona,
    ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico, 3-[4-(2-amino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-amino-etoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(3-amino-propoxi)-3-cloro-5-metoxi-fenil]-1-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-amino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(2-etilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-isopropilamino-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan
    1-ona,
    1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetilfenil}-propan-1-ona, 3-{4-[2-(2-amino-etilamino)-etoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1
    ona, 3-[4-(3-amino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 3-[4-(3-etilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-isopropilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1
    ona, 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}propan-1-ona,
    1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{4-[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-propoxi]-3,5dimetil-fenil}-propan-1-ona, y
    3-{4-[3-(2-amino-etilamino)-propoxi]-3,5-dimetil-fenil}-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona,
    o una sal de dichos compuestos.
  20. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
    N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi
    propil)-2-hidroxi-acetamida;
    N-(3-{4-[5-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-3-hidroxi-propionamida; N-(3-{2,6-dimetil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2
    hidroxi-acetamida;
    N-(3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-(3-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
    2-hidroxi-acetamida;
    N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(3,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dietil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-[3,5-dimetil-4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)
    metanosulfonamida;
    N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)metanosulfonamida; (2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-amida de ácido
    etanosulfónico;
    N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-etil)metanosulfonamida; N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)
    metanosulfonamida;
    N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-etil)metanosulfonamida; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-etil)
    metanosulfonamida;
    N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)-3-hidroxi
    propionamida; N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida; N-(2-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-etil)-2-hidroxi
    acetamida; N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida;
    N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-etil)-2-hidroxi
    acetamida; N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-etil)-2-hidroxiacetamida;
    N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-etil)-2-metilamino
    acetamida; N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-2metilamino-acetamida;
    N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-etil)-3
    metilamino-propionamida; N-(2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-etil)-2metilamino-acetamida;
    N-(2-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-etil)-2-metilaminoacetamida;
    3-[3,5-dimetil-4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)metanosulfonamida;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-2-hidroxi
    acetamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-2metilamino-acetamida;
    N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-propil)-2-hidroxi
    acetamida; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-propil)-2metilamino-acetamida;
    N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-propil)-2-hidroxi
    acetamida; N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-propil)-2hidroxi-acetamida;
    3-[4-(3-Amino-propoxi)-2-metoxi-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-propil)metanosulfonamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-propil)-2-hidroxi
    acetamida;
    1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]propan-1-ona; 3-[4-(3-Amino-2-hidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan
    1-ona;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metanosulfonamida; (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
    amida de ácido etanosulfónico; (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)amida de ácido metanosulfónico;
    N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metanosulfonamida;
    (3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)amida de ácido etanosulfónico;
    (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)amida de ácido metanosulfónico;
    N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-metanosulfonamida;
    N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-metanosulfonamida;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metanosulfonamida;
    éster metílico de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-acético;
    éster metílico de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico;
    éster metílico de ácido 1-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico;
    éster etílico de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}2-hidroxi-propilamino)-acético;
    éster etílico de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico;
    éster etílico de ácido 1-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico;
    ácido 1-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-azetidin-3-carboxílico;
    1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-{3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilamino)-propoxi]-5-metilfenil}-propan-1-ona;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;
    N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)2-hidroxi-acetamida;
    N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;
    N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida;
    N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2metilamino-acetamida;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-3metilamino-propionamida;
    N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)
    2-metilamino-acetamida; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)3-metilamino-propionamida;
    N-(3-{2,6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2
    metilamino-acetamida; N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-metilamino-acetamida;
    N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi
    propil)-3-metilamino-propionamida; N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-metilamino-acetamida;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2
    metilamino-acetamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-3-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-3metilamino-propionamida;
    3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionamida; 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(2-hidroxi-etil)
    propionamida;
    3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(3-hidroxi-propil)propionamida; 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-N-(2-hidroxi-1
    hidroximetil-etil)-propionamida;
    éster metílico de ácido (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}propionilamino)-acético; éster metílico de ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil
    fenil}-propionilamino)-propiónico;
    ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propionilamino)propiónico; 3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi-etil)
    propionamida;
    3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi-1hidroximetil-etil)-propionamida; ácido (3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propionilamino)
    acético; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(3-hidroxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-hidroxi
    acetamida;
    N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-3-hidroxipropionamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-2-metilamino
    acetamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-propil)-3-metilaminopropionamida;
    N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-2-hidroxi
    acetamida; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-3-hidroxipropionamida;
    N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-2
    metilamino-acetamida; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenil}-propil)-3metilamino-propionamida;
    N-(2-amino-etil)-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-benzenosulfonamida; N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenil}-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi
    propil)-2-hidroxi-acetamida;
    3-{2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxietil)-propionamida; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-(2-metoxi-fenilamino)-etanona; 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-etanona; 1-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1
    ona;
    N-(3-{4-[3-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(3-etil-5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-propan-1-ona; N-(3-{4-[5-(5,5-etilen-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2
    hidroxi-acetamida;
    3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona; 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]
    propan-1-ona;
    1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-propan-1ona; 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-propan
    1-ona;
    3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)propan-1-ona; 3-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
    propan-1-ona;
    N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2
    hidroxi-propil)-3-hidroxi-propionamida;
    N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2hidroxi-propil)-2-metilamino-acetamida; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenoxi}-2-hidroxi
    propil)-2-hidroxi-acetamida;
    N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2,6-dietil-fenoxi}-2-hidroxi
    propil)-3-hidroxi-propionamida;
    3-[4-(2,3-dihidroxi-propilamino)-3,5-dimetil-fenil]-1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)
    propan-1-ona;
    5 3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi1-hidroximetil-etil)-propionamida;
    N-(2,3-dihidroxi-propil)-3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6
    metil-fenil}-propionamida;
    éster metílico de ácido (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-610 metil-fenil}-propionilamino)-acético;
    ácido (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}propionilamino)-acético;
    1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenil]-propan-1
    ona;
    15 N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propil)-2hidroxi-acetamida;
    N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil}-propil)-3
    hidroxi-propionamida;
    1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-(2-metoxi-fenilamino)-etanona; y
    20 1-(5,5-dimetil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-etanona,
    o una sal de dichos compuestos.
  21. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    25 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, para su uso como medicamento.
  22. 24. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal
    farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o 30 el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
  23. 25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados entre riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto frente a huésped provocados por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunitarios seleccionados entre artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, soriasis, artritis soriática,
    35 enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
  24. 26. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por tiofenos de fórmula (II)
    R5
    R6 R1 R2
    imagen3 CH2(CH2)n-COOH A imagen2 S
    R7
    Fórmula (II)
    en la que A, R1, R2, R4, R5, R6 R7 y n son tal como se han definido en la reivindicación 1,
    y los isómeros de configuración tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas.
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