KR20080003360A - 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체 - Google Patents

면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체

Info

Publication number
KR20080003360A
KR20080003360A KR1020077024309A KR20077024309A KR20080003360A KR 20080003360 A KR20080003360 A KR 20080003360A KR 1020077024309 A KR1020077024309 A KR 1020077024309A KR 20077024309 A KR20077024309 A KR 20077024309A KR 20080003360 A KR20080003360 A KR 20080003360A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
dimethyl
hydroxy
propyl
benzo
Prior art date
Application number
KR1020077024309A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101382733B1 (ko
Inventor
마틴 볼리
데이비드 레만
보리스 마티스
클라우스 뮐러
올리버 나일러
요르그 벨커
토마스 벨러
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20080003360A publication Critical patent/KR20080003360A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101382733B1 publication Critical patent/KR101382733B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본원발명은 신규한 티오펜 유도체, 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서의 이들의 용도에 관계한다. 상기 화합물들은 특히 면역억제 제제로서 작용한다.

Description

면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체{HYDROGENATED BENZO (C) THIOPHENE DERIVATIVES AS IMMUNOMODULATORS}
발명의 분야
본원발명은 화학식 (I)의 S1P1/EDG1 수용체 효능제 및 제약학적 조성물의 제조에서 이들의 활성 성분으로서의 용도에 관계한다. 또한 본원발명은 화합물의 제조 방법, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 그리고 혈관 기능을 개선시키는 화합물로서 그리고 면역조절제제로서, 단독으로 또는 그밖의 다른 화합물 또는 치료요법과 조합한 이들의 용도를 포함하는 관련 양태들을 고려한다. 본원발명의 또다른 양태는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 기능하는 화학식 (II) 및 (III)의 신규한 화합물에 관계한다.
발명의 배경
사람의 면역계는 감염 또는 질병을 유발하는 외부 미생물 및 물질들에 대하여 신체를 방어하기 위해 고안되어 있다. 복잡한 조절 기전은 면역 반응이 숙주에 대하여가 아니라 침입 물질 또는 유기체에 대하여 표적이 되도록 한다. 몇몇 경우에, 이러한 제어 기전은 조절되지 않으며, 자동면역 반응이 전개될 수 있다. 제어되지 않은 염증 반응은 심각한 장기, 세포, 조직 또는 결합 조직의 손상을 가져온다. 현재의 치료에 있어서, 모든 면역계는 통상적으로 억제되며, 감염에 대하여 반응하는 신체의 능력 또한 심각하게 손상된다. 이러한 경우에 속하는 전형적인 약물들에는 아자티오프린, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 또는메토트렉세이트가 포함된다. 염증을 감소시키고 면역 반응을 억제하는 코르티코스테로이드는 장기간 치료에 사용될 때 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드계 항염약물 (NSAIDs)은 통증과 염증을 감소시킬 수 있으나, 이들은 심각한 부작용을 나타낸다. 대안적인 치료에는 사이토카인 신호를 활성화 하거나 차단하는 제제가 포함된다.
면역조절 성질을 가지며, 면역 반응을 손상시키지 않고, 부작용을 감소시킨 경구 활성 화합물은 제어되지 않는 염증성 질병의 현재 치료를 상당히 개선시킬 것이다.
장기 이식의 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부를 방지하기 위해 억제되어야 한다. 장기 이식 수용자는 면역억제 약물을 복용하는 때 조차도 얼마간의 거부 반응을 경험할 수 있다. 거부 반응은 이식 후 첫 몇 주간 가장 빈번하게 발생하지만, 거부 에피소드는 이식 후 수개월 또는 수년 동안 발생할 수도 있다. 부작용을 최소화하면서 거부 반응에 대해 최대의 보호를 제공하기 위하여 최대 3 또는 4가지 약제의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부 반응을 치료하기 위하여 사용되는 현재 표준 약물은 T-타입 또는 B-타입 백혈구의 활성화에 있어서 불연속적 세포내 경로를 방해한다. 이러한 약물의 예에는 사이토카인 방출 또는 신호를 방해하는 시크로스포린, 다클리주맙, 바실릭시맙, 에서롤리무스, 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린 또는 레플루노마이드; 또는 류코사이트 분화의 저해제인 15-데옥시스페르구알린이다.
폭넓은 면역억제 치료법의 유익한 효과들은 이들의 효과들에 관계한다; 그러나, 이러한 약물들이 생성하는 일반화된 면역억제는 감염 및 악성에 대한 면역계의 방어반응을 감소시킨다. 더욱이, 표준 면역억제 약물들은 종종 높은 복용량으로 사용되며 장기 손상은 유발하거나 가속화시킬 수 있다.
발명의 설명
본원발명은, 순환하는 그리고 침투하는 T- 및 B-림프구의 수를 이들의 성숙기, 기억 또는 팽창기에 영향을 주지않고 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장시간 지속하는 면역억제 효과를 가지며, G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 효능제인 화학식(I)의 신규한 화합물을 제공한다. S1P1/EDG1 효능의 결과로서, S1P1/EDG1 활성화와 관련된 내피 세포층 기능의 개선과 조합된, 순환하는 T- / B-림프구의 감소는, 이러한 화합물로 하여금 제어되지 않은 염증성 질병을 치료하고 혈관 기능성을 개선시키는데 유용하게 한다.
본원발명의 화합물은, 표준 면역억제 치료에 비하여 감염 성향을 감소시킨 신규한 면역억제 치료를 제공하기 위하여, 단독으로 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 더욱이, 본원발명의 화합물은, 한편으로는 효과적인 면역억제 활성을 제공하기 위하여, 또다른 한편으로는, 더 많은 투여량의 표준 면역억제 약물을 사용하는 것과 관련된 말단 장기 손상을 감소시키기 위하여, 감소된 용량의 전통적인 면역억제 치료제를 사용하는 것과 조합하여 사용될 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 관계된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선시키기 위한 화합물의 추가적인 이점들을 제공한다.
사람의 S1P1/EDG1 수용체에 관한 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열은 당해 분야에 공지이며, 예컨대, T., 및 Maciag, T. J. BiolChem . 265(1990),9308-9313;1991년 10월 17일에 공개된 WO 91/15583; 1999년 9월 16일에 공개된 WO 99/46277에 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 유효성 및 효능은 각각 GTPγS 분석을 사용한 EC50값을 결정하고, 경구 투여 후 쥐 내부에서 순환하는 림프구를 측정함으로써 평가된다 (실시예 참조).
다음 단락은 본원발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학 성분들의 정의를 제공하며, 이러한 정의는 설명된 정의와 다른 방식으로 더 넓은 정의가 제공되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 동일하게 적용되는 것이다.
단독으로 또는 다른 그룹과 조합된 C1 -5-알킬이라는 용어는 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 포화된 측쇄 또는 바람직하게는 직쇄 그룹을 의미한다. C1 -5-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 n-펜틸이다.
단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 사용되는 C1 -5-알콕시라는 용어는 R-O 그룹을 의미하며, 여기서 R은 C1 -5-알킬이다. C1 -5-알콕시 그룹의 바람직한 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다.
단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 사용되는 하이드록시-C2 -5-알콕시라는 용어는 하이드록시 그룹을 보유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 사슬을 의미하며, 이에 의하여 하이드록시 그룹과 C2 -5-알콕시 그룹의 산소 사이에는 적어도 두 개의 탄소 원자가 존재한다. 하이드록시-C2 -5-알콕시 그룹의 예는 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-프로폭시, 4-하이드록시-부톡시, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시, 3-하이드록시-부톡시, 등이다.
모노- 또는 디-(C1 -5-알킬)아미노라는 용어는 각각 R'-NH- 또는 R'-NR''- 그룹을 의미하며, 여기서 R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1 -5-알킬 그룹이다. 모노- 또는 디-(C1 -5-알킬)아미노 그룹의 바람직한 예는 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, 및 N-메틸-N-에틸-아미노이다.
할로겐이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 염소를 의미한다.
화학식 (I)의 그룹 A가 비대칭 이원자가 그룹을 나타내는 경우, 이러한 그룹은 그룹 A의 시작 부분이 화학식 (I)의 티오펜 고리에 연결되는 (예를 들면, -CONH-CH2-의 CO 부분이 화학식 (I)의 티오펜 고리에 연결되는) 방식으로 연결된다.
여기서 복수형은 화합물, 염, 제약학적 조성물, 질병 등에 관하여 사용되며, 이것은 하나의 화합물, 염 등을 또한 의미하고자 하는 것이다.
전술한 또는 후술하는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물에 대한 지칭은 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 (특히, 제약학적으로 수용가능한 염) 및 용매 복합체(수화물 포함), 및 적절하고 적당한 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체를 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
염들은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 제약학적 수용가능한 염들이다.
염-형성 그룹은 염기성 또는 산성을가지는 그룹 또는 라디칼이다. 예를 들면, 펩티드 결합을 형성하지 않는 아미노, 2차 아미노 그룹과 같은 적어도 하나의 염기성 그룹 또는 적어도 하나의 염기성 라디칼, 또는 피리딜 라디칼을 가지는 화합물은 예를 들면, 무기산과 함께 산첨가 염을 형성할 수 있다. 몇가지 염기성 그룹이 존재할 때, 모노- 또는 폴리- 산 첨가염이 형성될 수 있다.
카르복시 그룹 또는 페놀 하이드록시 그룹과 같은 산성 그룹을 가지는 화합물들은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는, 암모니아 또는 3차 모노아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 적절한 유기 아민을 가지는 암모늄 염과 같은 금속 또는 암모늄 염, 또는 예를 들면, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 같은 헤테로사이클릭 염기를 형성할 수 있다. 염들의 혼합물 또한 가능하다.
산성 및 염기성 그룹을 가지는 화합물들은 내부 염을 형성할 수 있다. 분리 또는 정제를 위하여, 그리고 중간체로서 더욱 사용되는 화합물의 경우를 위하여, 예컨대, 피크린산과 같은 제약학적으로 수용할 수 없는 염을 사용하는 것도 가능하다. 그러나 제약학적으로 수용가능한, 비독성 염들만이 치료 목적으로 사용될 수 있으며, 그러므로 이들 염들이 바람직하다.
제약학적으로 수용가능한 염이라는 표현은 살아있는 유기체에 비독성인 염화수소산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 황산, 술파민산, 인산, 질산, 아인산, 아질산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 만델릭 애시드, 신나믹 애시드, 파모익 애시드(pamoic acid), 스테아르산, 글루타민산, 아스파틱 애시드, 메탄술포닉 애시드, 에탄디술포닉 애시드, p-톨루엔술포닉 애시드, 살리실릭 애시드, 숙신산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 무기산 또는 유기산과의 염을 포함하며 또는 화학식 (I)의 화합물의 경우 본질적으로, 예컨대, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기와 같은 무기성 염기와 함께 산성을 띤다. 제약학적으로 수용가능한 염의 다른 예를 들면, "Salt selection for basic drugs", Int.J.Pharm.(1986),33,201-217에 언급된 예들을 들수 있다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 비대칭 탄소 원자들을 함유할 수도 있다. 이중 결합 또는 고리에서 치환체들은 다른 언급이 없는 한 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 그러므로 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수도 있다. 입체이성질체의 혼합물은 예컨대, 컬럼 크로마토그래피, 얇은막 크로마토그래피, HPLC 또는 결정화에 의한 것과 같은 공지된 방식으로 분리될 수도 있다.
i) 본원발명은 다음 화학식 (I)의 신규한 티오펜 화합물 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 및 용매 복합체, 및 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체에 관계한다;
화학식 (I)
여기서
A는 -CONH-CH2-,-CO-CH=CH-,-CO-CH2CH2-,-CO-CH2-O-,
-CO-CH2-NH-,
;
를 나타내며,
R1 은 수소, C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시, 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 수소, C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내며;
R3는 수소, 하이드록시- C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시- C1 -5-알킬)- C1 -5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-2-아세틸, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,하이드록시, C1 -5-알콕시, 플루오로-C1 -5-알콕시, 하이드록시-C2 -5-알콕시, 디-(하이드록시- C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-( C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-( C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, -NR31R32,NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34,(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,or-SO2NHR31를 나타내며,
R31 는 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-C1-5-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1 -5-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1 -5-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1-5-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, C1 -5-알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1 -5-알킬카르복시)에틸을 나타내고;
R32 는 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;
R33 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 또는 디메틸아미노를 나타내고;
R34 는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸을 나타내고;
k는 정수 1, 2, 또는 3을 나타내고;
m은 정수 1 또는 2를 나타내고;
n은 0, 1, 또는 2를 나타내고;
R4 는 수소, C1 -5-알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R5 는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R6 은 메틸 또는 에틸을 나타내고;
또는 R5 및 R6 은 함께 카르복실릭 3-, 4-, 또는 5-멤버의 고리를 형성하며,
R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 메틸티오, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1 -5-알킬)아미노카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1 -5-알킬)아미노를 나타낸다.
ii) 본원발명의 특수한 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계하며, 여기서 A는
를 나타내고,
R3은 수소, 하이드록시-C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-5-알킬)-C1 -5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-2-아세틸, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,하이드록시, C1 -5-알콕시, 플루오로-C1 -5-알콕시, 하이드록시-C2 -5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-5-알킬)-C1 -5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, -NR31R32,NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34,or-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34를 나타내며, 그리고
R31은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-C1 -5-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1 -5-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1 -5-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1 -5-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, C1 -5-알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1 -5-알킬카르복시)에틸을 나타내며;
여기서 k, m,n,R32,R33및 R34 은 구체예 i)에서 정의된 바와 같다.
iii) 본원발명의 특수한 구체예는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다, 여기서 A는 -CO-CH2-CH2-를 나타낸다.
iv) 본원발명의 또다른 특수한 구체예는 구체예 i) 또는 ii)의 티오펜 유도체에 관게하며, 여기서 A는 -CO-CH2-NH-를 나타낸다.
v) 본원발명의 또다른 특수한 구체예는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계하며, 여기서 A는 다음을 나타낸다
vi) 본원발명의 또다른 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계하며, A는 다음을 나타낸다
vii) 본원발명의 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 하나에 다른 티오펜 유도체에 관계하며, 여기서 R1 및 R4 는 수소를 나타내고 R2 는 메틸 그룹을 나타낸다.
viii) 본원발명의 또다른 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하며, 여기서 R1 은 수소를 나타내고, R2및 R4 는 메틸 그룹을 나타내며, R4는 R3에 대하여 오르토-위치에 존재한다.
ix) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R1은 수소를 나타내고, R2는 메틸 그룹을 나타내고, R4는 R3에 대하여 오르토-위치에 있는 에틸 그룹을 나타낸다.
x) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R1은 수소를 나타내고, R2는 메틸 그룹을 나타내고, R4는 R3에 대하여 오르토-위치에 존재하는 염소를 나타낸다.
xi) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R1 및 R4는 수소를 나타내고 R2는 염소를 나타낸다.
xii) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R1 은 수소를 나타내고, R2는 메톡시 그룹을 나타내며, R4는 R3에 대하여 오르토-위치에 있는 염소 또는 플루오르 모두를 나타낸다.
xiii) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R1 은 메톡시그룹을 나타내며 R2 및 R4는 수소를 나타낸다.
xiv) 본원발명에 따른 또다른 구체예는 구체예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 하이드록시-C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-2-아세틸, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 또는 (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32을 나타내며, 여기서 k, n,R31및 R32 는 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 같다.
xv) 본원발명의 또다른 더욱 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xiii) 중 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 하이드록시-C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, -CO-NHR31,또는 -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32을 나타내며, 여기서 R31 은 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 또는 2-아미노에틸을 나타내고, R32 은 수소를 나타내며, k 및 n은 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 같다.
xvi) 본원발명의 또다른 더욱 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R3는 하이드록시, 하이드록시-C2 -5-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 또는 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시를 나타내며, 여기서 m, R31 및 R32 은 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 같다.
xvii) 본원발명의 또다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R3 는 하이드록시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 또는 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시를 나타내며, 여기서 R31 는 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-아미노에틸, 또는 2-카르복시에틸을 나타내고, R32 은 수소를 나타내며, m은 상기 구체예 i)에 정의된 바와 같다.
xviii) 본원발명의 또다른 더욱 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R3 은 CH2-(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34,또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34를 나타내며, 여기서 k, m, n, R33 및 R34 은 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 같다.
xix) 본원발명의 특히 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R5 및 R6 은 메틸을 나타내거나, 또는 함께 카르복실릭 3-, 또는 4-멤버의 고리를 형성한다.
xx) 본원발명의 또다른 특히 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xix) 중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R7 은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.
xxi) 화학식 (I)에 따른 구체적인 티오펜 유도체는 다음과 같다:
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[3-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(2-하이드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-{4-[3-(3-에톡시-프로필아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-(3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드,
1-(3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산,
3-[3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-{3-클로로-4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-5-메톡시-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3-클로로-5-메톡시-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-(3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드,
1-(3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산,
(E)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[3,5-디메틸-4-(2-파이롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
3-{4-[3-(3-에톡시-프로필아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드,
3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(2-아미노-에톡시)-3-클로로-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-클로로-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에톡시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-에톡시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
3-{4-[2-(2-아미노-에틸아미노)-에톡시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
3-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-이소프로필아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온, 및
3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온.
xxii) 화학식 (I)에 따른 구체적인 바람직한 티오펜 유도체는 다음과 같다:
N-(3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
N-(3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-프로판-1-온;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디에틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
3-[3,5-디메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오-펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
에탄술포닉 애시드 (2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-아미드;
N-(2-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-3-하이드록시-프로피온아미드;
N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(2-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
3-[3,5-디메틸-4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-메탄술폰아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-[4-(3-아미노-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-메탄술폰아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온;
3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
에탄술포닉 애시드 (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
메탄술파민산 (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
에탄술포닉 애시드 (3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
메탄술파민산 (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-아세틱 애시드 메틸 에스테르;
3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
1-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산 메틸 에스테르;
(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-아세틱 애시드 에틸 에스테르;
3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드 에틸 에스테르;
1-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산 에틸 에스테르;
1-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산;
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{3-에틸-4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-페닐}-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
N-(3-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아미드;
3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드;
3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-N-(3-하이드록시-프로필)-프로피온아미드;
3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-프로피온아미드;
(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드 메틸 에스테르;
3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피오닉 애시드;
3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드;
3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-프로피온아미드;
(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드;
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온;
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
N-(2-아미노-에틸)-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-벤젠술폰아미드;
N-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드;
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-(2-메톡시-페닐아미노)-에탄온;
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-에탄온;
1-(5,5-디에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(5,5-디에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
N-(3-{4-[5-(5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온
1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(2-하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디에틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디에틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-3,5-디메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-프로피온아미드;
N-(2,3-디하이드록시-프로필)-3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피온아미드;
(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드 메틸 에스테르;
(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드;
1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-(2-메톡시-페닐아미노)-에탄온; 및
1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-에탄온.
본원발명의 또다른 양태는 화학식 (II)의 신규한 화합물 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이러한 화합물들의 염과 용매 복합체, 및 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체에 관계한다:
화학식 (II)
여기서
R5, R6및 R7은 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같으며;
R8 은 하이드록시, C1 -5-알콕시, 또는 메틸을 나타낸다.
본원발명의 또다른 양태는 화학식 (III)의 신규한 화합물 및 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이러한 화합물들의 염과 용매 복합체 및 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체에 관계하는데,
화학식 (III)
여기서 A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 n은 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염은 예컨대, 장, 비경구적, 또는 국소적 투여를 위한 제약학적 조성물의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 예컨대 좌약의 형태로 직장으로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 비경구적으로, 또는 예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국부적으로 투여될 수 있다.
제약학적 조성물의 제조는 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 수용가능한 염을, 선택적으로 그밖의 다른 치료적 유용 물질들과 조합하여, 적절한 비독성의 비활성을 띠는 제약학적 수용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상의 제약학적 보조제와 함께 생약적 투여 형태로 하여, 당업자에게 익숙한 방식으로 이루어질 수도 있다 (예를 들면, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science 참조).
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 활성화된 면역 시스템과 관련된 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
이러한 질병 또는 장애들은 신장, 간, 심장, 폐, 이자, 각막, 및 피부와 같은 이식된 기관들의 거부 반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질병; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론씨 병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 창자병, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염과 같은 갑상선염, 포도막염; 비염, 결막염을 포함하는 자가면역 증후군, 피부염과 같은 아토피성 질병; 천식; 타입 I 당뇨병; 류마티스 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역질병; 고형암 및 암의 전이로 구성되는 그룹에서 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 예방되거나 치료되는 질병 또는 장애들은, 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택된 이식된 기관들의 거부 반응; 줄기 세포 이식에 의하여 유발된 이식편-대-숙주 질병; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론씨 병, 및 하시모토 갑상선염에서 선택된 자가면역성 증후군; 및 아토피성 피부염으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
본원발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관계한다.
더욱이, 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에 언급된 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료에, 하나 또는 몇가지 면역조절제제와 조합하여 사용하면 유용하다. 본원발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 제제들은 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성 약물, 유착 분자 저해제, 사이토카인, 사이토카인 저해제, 사이토카인 수용체 길항제 및 재조합 사이토카인 수용체로 구성된 그룹에서 선택된다.
또한 본원발명의 또다른 목적은 하나 또는 그 이상의 활성 성분들을 비활성 부형제와 공지된 방식으로 혼합함에 의하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제조하는 방법이다.
또한 본원발명은 본원에 언급된 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료를 위해, 선택적으로 하나 또는몇가지 면역조절제제와 조합하여 사용하기 위한, 약학적 조성물의 제조에 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것에 관계한다.
또한 본원발명은 화학식 (I)의 화합물로 생체내에서 전환하는 화학식 (I)의 화합물의 전구 약물에 관계한다. 그러므로 화학식 (I)의 화합물을 언급하는 것은 적절하고 적합한 화학식 (I)의 화합물의 해당 전구 약물을 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 아래 주어진 방법에 의하여, 실시예에 주어진 방법에 의하여, 또는 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건들은 사용되는 특정 반응물 또는 용매들에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건들은 통상의 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
본원발명의 화학식 (I)의 화합물은 이하에 개략적으로 설명된 일반적인 반응 연쇄에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 결과하는 합성 방법의 몇가지만을 설명하였다.
A가 -CONH-CH2-를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 THF, 디옥산, DMF, DCM, 아세토니트릴, 등과 같은 용매에서 EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-Cl, 등과 같은 활성화 제제의 존재하에서 구조 1의 화합물을 구조 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
A가 -CO-CH2-CH2-를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 실온 미만의 온도에서, 그리나드 조건하에서 구조 3의 화합물을 구조 4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 구조 4의 그리나드 반응물은 표준 방법에 따라 제조된다. 잔기 R1 내지 R4에 존재하는 작용기는 임시적인 보호를 필요로 하거나 그리나드 반응을 수반하는 추가 단계에서 도입될 수도 있다. 구조 3의 웨인렙 아미드 화합물은 EDC, DCC, 등과 같은 커플링제의 존재하에서 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 구조 1의 화합물을 처리함으로써 제조된다. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, JournalfuerPraktischeChemie / Chemiker - Zeitung339(1997),517-524;J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342(2000)340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7(2003),967-993).
A가 -CO-CH=CH-를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산의 존재하에서 구조 5의 화합물을 구조 6의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 A가 -CO-CH=CH-를 나타내는 경우의 화학식 (I)의 화합물(구조 7)을 에탄올, 메탄올, THF, 등과 같은 용매에서 Pd/C, Pt/C, PtO2 ,등과 같은 촉매의 존재하에서 수소와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
A가 -CO-CH2-O-또는 -CO-CH2-NH-를 나타내는 경우의, 화학식 (I)의 화합물은 아세톤, DMF, THF, 디옥산,등. 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서, K2CO3,Na2CO3,K-tert.부톡사이드, NaOH, NaH, 트리에틸아민, DIPEA, 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서, 구조 8의 화합물과 구조 9의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
구조 8의 화합물들은 DCM, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서, 구조 5의 화합물을 페닐트리메틸암모늄 브로미드 디브로마이드, 벤질트리메틸암모늄-트리브로미드, 트리페닐포스핀 디브로마이드, 등과 같은 브롬화 제제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
구조 5의 화합물은 -20 내지 50℃의 온도에서 디에틸 에테르, THF, 디옥산과 같은 용매에서 구조 1의 화합물을 MeLi로 처리함으로써 제조될 수도 있다. 대안적으로, 구조 5의 화합물은 구조 3의 화합물과 메틸마그네슘 브로마이드를 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
화학식 (I)이 5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 경우의 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는, 산 (예컨대. TFA, 아세틱 애시드, HCl, 등), 염기 (예컨대, NaH, NaOAc, Na2CO3,K2CO3,트리에틸아민 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 물 제거 제제 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 카르복시산 무수물, POCl3,PCl5,P4O10,분자체, 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재하에서, 실온 또는 상승된 온도에서, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세틱 애시드, 트리플루오로아세틱 애시드 등과 같은 용매에서 구조 10의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. (문헌: 예컨대, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett .42(2001),1441-1443; T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura,K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase, Chem.Pharm. Bull .47(1999),120-122; R.F.Poulain,A.L.Tartar,B.P.Deprez, Tetrahedron Lett . 42(2001),1495-1498;R.M.Srivastava,F.J.S.Oliveira,D.S.Machado,R.M.Souto-Maior, Synthetic Commun. 29(1999),1437-1450;E.O.John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27(1988),3100-3104; B. Kaboudin,K. Navaee, Heterocycles 60(2003),2287-2292).
구조 10의 화합물이 트리에틸아민, 휘닉스 염기, NaH, K2CO3,등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, 등과 같은 하나 이상의 커플링제의 존재 또는 부재하에서 DMF, THF 등과 같은 용매에서 구조 1의 화합물을 구조 11의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다 (문헌: 예컨대, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez,J.Org.Chem.68(2003)7316-7321;및 상기 언급된 문헌).
화학식 11의 화합물은 Na2CO3,K2CO3,트리에틸아민, 등과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 메탄올, 에탄올, 피리딘, 등과 같은 용매에서 하이드록실아민 또는 이들의 염 중 하나와 구조 12의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (문헌: 예컨대, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem.Pharm. Bull. 47(1999),120-122;J.Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11(2003),3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles60(2003),2287-2292).
구조 2, 4, 6, 9 및 12에서 잔기 R1 내지 R4에 존재하는 작용기의 성질에 따라, 이러한 작용기들은 임시적인 보호를 필요로 할 수도 있다. 적절한 보호 그룹은 당업자에게 공지이며, 예컨대, 알코올을 보호하기 위한 벤질 또는 트리알킬실릴 그룹, 디올을 보호하기 위한 케탈 등을 포함한다. 이러한 보호 그룹은 표준 방법에 따라 사용될 수 있다 (예컨대, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition,Wiley NewYork,1991; P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Stuttgart,1994). 대안적으로, 원하는 잔기 R1 내지 R4는 또한 각각 구조 1, 3, 5 또는 8의 화합물과 구조 2, 4, 6, 9 및 11의 화합물의 적절한 전구물질의 반응을 수반하는 차후 단계에서 도입될 수도 있다. 구조 2, 4, 6, 9 및 12의 화합물 또는 이들의 전구물질은 상업적으로 구입할수 있거나, 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.
R3가 -CH2-(CH2)n-CONR31R32인 경우 화학식 (I)의 화합물은, THF, 디옥산, DMF, DCM, 아세토니트릴, 등과 같은 용매에서, EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-Cl, 등과 같은 활성화 제제의 존재하에서 아민 HNR31R32과 화학식 (III)의 카르복시산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
여기서 A, R1,R2,R4,R5,R6, R7및 n은 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다. 화학식 (III)의 화합물은 구조 2, 6, 9 또는 12의 화합물로부터 상기 정의된 바와 같이 제조될 수 있는데, 여기서 R3 는 -CH2-(CH2)n-COOH이다. R3가 -CH2-(CH2)n-COOH인 구조 12의 화합물은, R3이 -CH2-(CH2)n-COOH인 구조 6의 화합물로부터, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. R3이 -CH2-(CH2)n-COOH인 구조 6의 화합물은 예컨대, R3이 -O-SO2-CF3,브롬 또는 요오드인 구조 6의 화합물로부터 촉매적 수첨반응에 의해 수반되는 헤크 반응의 결과에 의하여와 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. R3이 -O-SO2-CF3,브롬 또는 요오드인 구조 6의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
구조 1의 화합물은 물, 에탄올, 메탄올, THF, 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 수용액 NaOH, 수용액 LiOH, 수용액. KOH, 등과 같은 수성 염기. 또는 HCl, TFA, 등과 같은 산과 구조 13의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
구조 13의 화합물은 메탄올, 에탄올, THF, DMF, 등. 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서,. 바람직하게는 상승된 온도에서, NaOMe, NaOEt, KO-tert.-Bu, DBU, 등과 같은 비수성 염기를 사용하여 구조 14의 화합물을 처리함으로써 제조된다.
구조 14의 화합물은 THF, 디옥산, DMF, 에탄올, 메탄올, 등 또는 이들의 혼합물에서, NaH, NaOEt, NaOMe, K tert.-부톡사이드, 등과 같은 염기의 존재하에서, 2-메르캅토아세틱 애시드 에스테르를 사용하여 구조 15의 화합물을 처리함으로써 제조된다. 또한, 구조 1의 화합물은 상기 반응 연쇄를 따라 구조 15의 화합물로부터 출발하여 단일 용기 3단계 절차로 제조될 수도 있다.
구조 15의 화합물은 DCM, CHCl3,THF,등과 같은 용매에서 옥살릴클로라이드와 같은 염소화제제와 구조 16의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 (문헌. 예컨대. R. E. Mewshaw, Richard E. Tetrahedron Lett . 30(1989),3753-3756; F.A. Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25(1989),2541-2549).
구조 16의 화합물은 K-tert. 부틸레이트, NaOMe, NaH, LDA, 등과 같은 염기의 존재하에서 THF, 톨루엔, EtOH 등과 같은 용매에서 0 내지 60℃의 온도에서, 에틸 또는 메틸 포르메이트, 메틸 또는 에틸 아세테이트, 메틸 또는 에틸 프로피오네이트, 클로로포르메이트, 아세틸 클로라이드, 등과 같은 적절한 아실화제를 사용하여 구조 17의 화합물을 아실화함으로써 제조될 수도 있다. (문헌. 예컨대. Ch. Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry4 0(2003),773-782;I.Yavari,Issa;M.Bayat,Tetrahedron 59(2003),2001-2005;J.P.Konopelski,J.Lin,P.J.Wenzel,H.Deng,G.I.Elliott,B.S.Gerstenberger,Org anic Letters4(2002)4121-4124;C.Wiles,P.Watts,S.J.Haswell,E.Pombo-Villar,Tetrahedron Letters43 (2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heterocycles 57(2002)307-316;viaimine:M.Hammadi,D.Villemin,Synthetic Communications 26(1996)2901-2904).
구조 17의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. (문헌. 예컨대,. M. E. Flaugh, T. A. Crowell, D. S.Farlow,Journal of Organic Chemistry 45(1980)5399-5400;A.M.Badger,M.J.Dimartino,C.K. Mirabelli, E. N. Cheeseman, J. W. Dorman, D. H. Picker, D. A. Schwartz, Eur. Pat. Appl. EP 310321 A2 (1989); N. R. Natale, R. O. Hutchins, Organic Preparations and Procedures International 9(1977),103-108; L.M.Rice, B.S.Sheth, J.W.Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973)731-735).
R7 이 알킬 또는 하이드록시메틸 그룹을 나타내는 구조 1의 화합물은 또한 THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 용매에서, n-BuLi, tert.-BuLi, LDA과 같은 과량의 강염기와 R7 이 수소를 나타내는 구조 1의 화합물을 반응시킨 후, 적절한 알킬화제 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 요오다이드, 포름알데히드)로 처리함으로써 R7 이 수소를 나타내는 구조 1의 화합물로부터 제조될 수도 있다 (문헌. 예컨대, W.-D. Liu, C.-C. Chi, I.-F. Pai, A.-T. Wu, W.-S. Chung, Journal of Organic Chemistry, 67(2002)9267-9275; D.W.Knight, A.P.Nott, Tetrahedron Letters 21 (1980)5051-5054;R. Raap, Canadian Journal of chemistry 49(1971)2155-2157). R7이 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 하이드록시카르보닐, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C1 -5-알킬)아미노를 나타내는 경우의 구조 1의 화합물은 당업자에게 공지된 절차에 따라 구조 18의 화합물로부터 제조될 수도 있다 (문헌. 예컨대, F. Wuerthner, S.Yao,T.Debaerdemaeker,R.Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124(2002)9431-9447).구조 18의 R7 이 수소를 나타내는 경우의 구조 1의 화합물로부터, 예컨대, 구조 1의 화합물을 아세틱 애시드에서 Br2로 처리함으로써 제조될 수도 있다. (문헌. 예컨대. G. A. Diaz-Quijada, N. Weinberg, S. Holdcroft, B. M. Pinto, Journal of Physical Chemistry A106(2002)1266-1276;G.Karminski-Zamola,J. Dogan, M. Bajic, J. Blazevic, M. Malesevic, Heterocycles 38 (1994), 759-67; R. H. Mitchell, Y. Chen, J. Zhang, Organic Preparations and Procedures International 29 (1997)715-719; F.Wuerthner,S.Yao,T.Debaerdemaeker,R.Wortmann,J. Am . Chem . Soc .124(2002)9431-9447;K.Yamagata,Y.Tomioka,M.Yamazaki,T.Matsuda,K.Noda,Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30(1982)4396-401).
실시예
다음의 실시예들은 본원발명을 설명하는 것이며 본원발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
모든 온도는 섭씨 온도로 기재된다. 화합물들은 1H-NMR (300MHz) 또는 13C-NMR (75MHz) (Varian Oxford; 화학적 이동값들은 사용되는 용매에 대하여 ppm으로 주어진다; 다중성: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항; p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓음, 커플링 상수는 Hz로 주어짐); LC-MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD를 구비한 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 mm, 120 Å, 기울기: 트리플루오로아세틱 애시드를 0.04% 보유하는, 물에서의 5-95% 아세토니트릴, 1 분, 유속: 4.5 mL/분), tR은 분으로 주어진다; TLC (Merck 사의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F254);또는 용융점에 의하여 특징지어진다. 화합물들은 예비적 HPLC (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 mm, 기울기: 포름산 0.5 %를 함유하는 물에서의 아세토니트릴 0-95%) 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 컬럼: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, 기울기: 물에녹인 메탄올 10% 내지 100%)에 의해 정제된다.
(본원에서 사용되는) 약어
aq. 수성
atm 대기압
BOC tert-부틸옥시카르보닐
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스피닉 애시드 클로라이드
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
CC 컬럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DBU 1,8-디아자바이사일로[5.4.0]운덱-7-엔
DCC 디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 휘닉스 염기(Hunig's base), 에틸-디이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
DPPP 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량
Et 에틸
Ex. 실시예
h 시간
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분석기
LDA 리튬디이소프로필아미드
Me 메틸
min 분
MPLC 중간압력 액체 크로마토그래피
NMO N-메틸-모르포린-N-옥사이드
OAc 아세테이트
prep. 예비
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-파이롤리디노-포스포늄-헥사플루오로- 포스페이트
rt 실온
sat. 포화된
S1P 스핑고신 1-포스페이트
TBME tert.-부틸메틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세틱 애시드
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
메탄술포닉 애시드 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르
표제 화합물은 B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med . Chem . 45(2002)5694-5709에 제공된 절차에 따라 제조된다.
알데히드 1
3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드는 상업적으로 구입가능한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 다음 문헌에 나타난 절차에 따라 제조된다 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J.Med.Chem. 41(1998)1846-1854; A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron 55(1999)13265-13268;E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003,899-905);1H NMR (CDCl3):δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). (303-143.3)
알데히드 2
3,5-디에틸-4-하이드록시-벤즈알데히드는 상업적으로 구입가능한 2,6-디에틸아닐린으로부터 다음의 문헌에 나타난 절차에 따라 제조된다 (R. Breslow, K. Groves, M. U. Mayer, J. Am . Chem . Soc . 124(2002)3622-3635,및 알데히드 1에 관하여 인용된 문헌); 1HNMR(CDCl3):δ 9.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 5.37 (s br, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
알데히드 3
a) DCM (50 mL) 및 피리딘 (8 mL)에서의 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈알데히드 (5.0 g, 33.3 mmol)의 용액에, 트리플루오로메탄술포닉 안하이드라이드 (6 mL, 36.6 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가한다. 첨가 완료시, rt에서 2h 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물로 3번 헹군다. 분리된 유기층을 MgSO4을 통과시켜 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 생성물은 4:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제되어, 트리플루오로-메탄술포닉 애시드 4-포르밀-2,6-디메틸-페닐 에스테르 (5.3 g)를 약간 황색의 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.04min;1HNMR(CDCl3):δ 9.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 2.48 (s, 6H).
b) 아르곤하에서 건조 DMF (75 mL)에서의 트리플루오로-메탄술포닉 애시드 4-포르밀-2,6-디메틸-페닐 에스테르 (4.7 g, 16.7 mmol)의 교반된 용액에 rt에서 트리에틸아민 (3.4 g, 33.3 mmol), 메틸 아크릴레이트 (14.3 g, 167 mmol), 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판 (378 mg, 0.92 mmol) 및 Pd(OAc)2(187mg,0.83mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 115℃까지 가열되고, 5 h 동안 교반된다. 혼합물을 디에틸 에테르 (350 mL)로 희석시키고, aq. 1 N HCl로 2번, sat. aq. NaHCO3로 1번 헹군다. 유기 추출물은 MgSO4를 통해 건조되고, 여과되고 증발된다. 잔여물은 5:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제되어, 3-(4-포르밀-2,6-디메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르 (2.9 g)가 약간 황색의 고체로서 제공된다; LC-MS: tR=0.96min.
c) 메탄올 (70 mL)에서의 3-(4-포르밀-2,6-디메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르 (2.9 g, 13.3 mmol) 용액에, 2 N aq. NaOH (35 mL)를 첨가한다. 현탁액을 30 min동안 rt에서 교반한다. 메탄올이 증발되고, 수용액은 DCM으로 2번 추출된다. 수성층은 2 N aq. HCl으로 산성화되고 EA로 두번 추출된다. 조합된 EA 추출물은 MgSO4,를 통해 건조되고, 여과되고 증발된다. 미가공 생성물은 EA로부터 재결정화되어, 3-(4-포르밀-2,6-디메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 (2.2 g)를 옅은 황색 결정으로서 제공한다; LC-MS: tR=0.83min;1HNMR(D6-DMSO):δ 12.65 (s br, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H).
알데히드 4
a) 에탄올 (80 mL)에서의 3-(4-포르밀-2,6-디메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 (2.2 g, 10.8 mmol) 및 DIPEA (2.0 mL, 11.9 mmol)의 용액에, Pd/C (200 mg, 10% Pd, 물 50%로 가습됨)이 첨가된다. 현탁액은 1 bar의 H2하에서 1h 동안 격렬하게 교반된다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과물은 증발된다. 잔여물을 1N aq.HCl/얼음에 붓고, EA로 추출한다. 유기 추출물은 1N aq.HCl으로 한번 그리고 식염수로 한번 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 여과되고, 증발되어, 3-(4-하이드록시메틸-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (2.2 g)를 옅은 황색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=0.71min.
b) 아세틱 애시드 (20 mL)에서의 3-(4-하이드록시메틸-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (960 mg, 4.6 mmol)의 용액에, MnO2(1440mg,16.6mmol)가 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 4.5h 동안 교반된 후 여과된다. 여과물은 증발되고 정제되지 않은 생성물은 메탄올을 8% 함유하는 DCM으로 용리하는 실리카겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(4-포르밀-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (800 mg)을 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.81min;1HNMR(D6-DMSO):δ 12.2 (s br, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 8H).
알데히드 5
3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드는 알데히드 3과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=0.87min;1HNMR(CDCl3):δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 8s, 1H), 6.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
알데히드 6
3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피오닉 알데히드 5로부터 출발하여 알데히드 4와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=0.86min;1HNMR(CDCl3):δ 9.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
알데히드 7
a) THF (35 mL)에서의 LiAlH4(219mg,5.76mmol)의 현탁액에, THF (10 mL) 에서의 3-(4-하이드록시메틸-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.0 g, 4.80 mmol, 알데히드 4의 중간체)의 용액을 방울방울 첨가한다. 첨가 완료시, 현탁액을 2 h 동안 환류시킨다. 현탁액은 THF (10 mL)으로 희석되고, 또다른 부분의 LiAlH4(182mg,4.80mmol)가 첨가된다. 혼합물은 2시간 동안 더욱 환류된 후, 얼음조를 사용하여 냉각된다. sat. aq. NH4Cl용액 (2 mL) 을 첨가한 후 맑은 용액 형태가 될 때까지 2 N aq. HCl을 첨가함으로써 조심스럽게 급냉된다. 혼합물은 물로 희석되고, EA로 2번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 MgSO4를 통해 건조되고, 여과되고, 여과물의 용매는 증발되어, 3-(4-하이드록시메틸-2,6-디메틸-페닐)-프로판-1-올 (920 mg)을 무색의 결정질 고체가 남는다 ; LC-MS: tR=0.70min, [M+1-H2O]+=177.20.
b) 에탄올 (20 mL)에서의 3-(4-하이드록시메틸-2,6-디메틸-페닐)-프로판-1-올 (850 mg, 4.38 mmol) 용액에, MnO2(1.14g,13.1mmol)가 첨가되고, 생성된 85℃에서 24 h 동안 교반된다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과물의 용매는 증발된다. 생성물은 3%의 메탄올을 함유하는 DCM을 사용하여 용리하여 실리카 겔 상에서 CC로 정제되어, 4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-벤즈알데히드를 옅은 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.81min; 1HNMR(CDCl3):δ 9.89 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.80-1.68 (m, 2H).
알데히드 8
3-에틸-4-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-벤즈알데히드는 알데히드 7과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=0.86min; 1HNMR(CDCl3):δ 9.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
알데히드 9
a) DCM (200 mL)에서의 4-클로로술포닐벤조익 애시드 (5.8 g, 25.2 mmol)의 용액에,메틸아민(52.15 mL, THF에서 2 M) 용액이 첨가된다. 용매가 증발하기 전 혼합물은 rt에서 하룻밤동안 교반된다. 잔여물은 sat. aq. NH4Cl용액에 용해되고 EA로 추출된다. 유기 추출물은 물로 헹구어지고, MgSO4을 통해 건조되고, 여과되고, 여과물의 용매는 증발되어, 4-메틸술파모일-벤조익 애시드 (3.77 g)를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.64min.
b) 0℃에서, 보란-THF 복합체 (66.8 mL, THF에서 1 M)가 THF (90 mL)에서의 4-메틸술파모일-벤조익 애시드 (3.56 g, 16.5 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가된다. 이 혼합물은 1.5 h 동안 환류되고, rt으로 냉각되고 1 N aq. HCl (175 mL)로 희석된다. 혼합물은 EA로 추출되고, 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO3로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고 여과된다. 여과물은 농축되고 정제되지 않은 생성물은 5%의 메탄올을 함유하는 DCM을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 CC에 의해 정제되어, 4-하이드록시메틸-N-메틸-벤젠술폰아미드 (1.61 g)가 무색의 오일로서 제공된다; LC-MS: tR=0.56min, [M+1+CH3CN]+=243.14.
c) DCM (50 mL)에서의 4-하이드록시메틸-N-메틸-벤젠술폰아미드 (1.61 g, 8.0 mmol)의 용액이 DCM (65 mL)에서의 MnO2(16.1g,167mmol)의 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 rt에서 15 min 동안 교반되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 여과물의 용매는 증발되어, 4-포르밀-N-메틸-벤젠술폰아미드 (651 mg)가 백색 고체로서 제공된다; LC-MS: tR=0.68min; 1HNMR(D6-DMSO):δ 10.08 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.68 (s br, 1H), 2.42 (s, 3H).
알데히드 10
4-포르밀-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠술폰아미드는 알데히드 9와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=0.60min; 1HNMR(CDCl3):δ 10.01 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 4H), 5.10 8t br, J = 5 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H).
알데히드 11
디옥산 (300 mL) 에서의 2,4,6-트리메틸아닐린 (29.8 g, 0.22 mol)의 용액에, DDQ (49.9 g, 0.22 mol)가 첨가된다. 갈색 현탁액이 여과되기 전에 이 현탁액은 rt에서 18 h 동안 교반된다. 여과물의 용매는 증발되고, 미가공 생성물은 1:1 의 헥산:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 CC에 의해 정제되어, 4-아미노-3,5-디메틸-벤즈알데히드 (5.0 g)가 베이지색 고체로서 제공된다; LC-MS: tR=0.78min, [M+1]+=150.26.
하이드록시아미딘 1
건조 메탄올 (190 mL)에 K-tert.-부틸레이트 (18.68 g, 166 mmol)가 조심스럽게 첨가된 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (9.92 g, 143 mmol)가 첨가된다. 현탁액은 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조니트릴 (7.00 g, 147 mmol)이 첨가되기 전에 30min 동안 교반된다. 혼합물은 32 h동안 환류된 후, 현탁액은 2 N aq. HCl을 첨가하여 희석된다. 용액은 DCM (100 mL)을 사용하여 2번 추출된다. aq. 층은 고체 NaHCO3를 첨가하여 염기화(pH 9) 되고, DCM을 사용하여 5번 추출된 후 EA로 4번 추출된다. 조합된 유기층은 Na2SO4을 통해 건조되고, 건조할때까지 증발되어, 4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 (7.9 g)이 무색의 고체로서 제공된다; LC-MS: tR=0.62min, [M+1]+=181.14.
하이드록시아미딘 2
3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘은 문헌에 기재된 절차에 따라 상업적으로 구입가능한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다. (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J.Med.Chem. 41(1998)1846-1854;A.K.Chakraborti,G.Kaur,Tetrahedron55(1999)13265-13268;E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis2003,899-905);LC-MS:tR=0.55min;1HNMR(D6-DMSO):δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
하이드록시아미딘 3
a) DCM (50 mL) 및 피리딘 (15 mL)에서의 5-에틸-4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 (10.0 g, 60.9 mmol, 알데히드 1)의 얼음-냉각된 용액에, 트리플루오로메탄술포닉 애시드 안하이드라이드 (18.9 g, 67 mmol)가 20 min의 기간에 걸쳐 첨가된다. 첨가를 완료시, 얼음조가 제거되고, 반응은 rt에서 2시간 동안 더욱 교반된다. 혼합물은 DCM (150 mL)을 사용하여 희석되고, 물로 3번 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 여과되고 증발된다. 잔여물은 9:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리되어 실리카 겔위에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제되어, 트리플루오로-메탄술포닉 애시드 2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐 에스테르 (10.75 g)가 옅은 황색 오일로서 제공된다; LC-MS: tR=1.07min;1HNMR(CDCl3):δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H).
b) 건조한 DMF (75 mL)에서 트리플레이트 (10.7 g, 36.1 mmol)의 교반된 트리에틸아민 (7.3 g, 72.2 mmol), 메틸 아크릴레이트 (31.1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1.99 mmol) 및 Pd(OAc)2(405mg,1.81mmol)가 질소하에서 후속적으로 첨가된다. 혼합물은 115℃에서 5 h 동안 교반되고, rt으로 냉각되고, 디에틸 에테르 (350 mL) 로 희석되고 1 N aq. HCl으로 2번 그리고 sat. aq. NaHCO3용액으로 1번 헹구어진다. 유기층이 MgSO4,를 통해 건조되고, 여과되고 증발된다. 잔여물은 19:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리되는 실리카 겔 상에서 속성 크로마토그래피로 정제되어, 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르 (5.93 g)가 무색의 액체로서 제공된다; LC-MS: tR=0.99min.
c) 메탄올 (140 mL) 및 2 N aq. NaOH (45 mL)에서의 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 메틸 에스테르 (5.93g, 25.53 mmol) 현탁액이 rt 에서 1 h 동안 교반된다. 메탄올은 증발되고, 수용액은 DCM으로 2번 추출된다. aq. 층은 37%의 aq. HCl을 사용하여 산성화된다. 형성되는 침전물이 수집되고, 물로 헹구어진 후 건조된다. 생성물은 EA (100 mL)로부터의 재결정에 의하여 더욱 정제되어, 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 (4.2 g)가 황색 결정으로서 제공된다; LC-MS: tR=0.87min.
d) 에탄올 (80 mL)에서의 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 (2.75 g, 12.6 mmol) 및 DIPEA (1.8 g, 13.8 mmol)의 용액에, Pd/C (275 mg, 10% Pd, 50%의 물로 가습됨)이 첨가된다. 혼합물은 1 atm의 H2하에서 16 h 동안 교반된다. 촉매는 여과되어 나오고, 여과물은 농축된다. 잔여물은 EA에 용해되고, 2 N aq. HCl으로 헹구어진 후, 1 N aq. HCl 및 식염수로 헹구어진다. 유기 추출물은 Na2SO4을 통해 건조되고, 여과되고, 증발되어, 3-(2-에틸-4-하이드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (2.8 g)를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.76min.
e) 아세틱 애시드 (50 mL)에서의 3-(2-에틸-4-하이드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (2.8 g, 12.6 mmol)의 용액은 MnO2(3.9g,45.4mmol)을 사용하여 처리되고, 생성된 혼합물은 80℃에서 4 h동안 교반된다. 혼합물은 여과되고, 여과물은 농축된다. 미가공 생성물은 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC에 의해 정제되어, 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.76 g)를 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.86min.
f) 1-메틸-2-파이롤리돈에서의 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.67 g, 7.58 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (780 mg, 11.36 mmol)의 용액은 마이크로파(300 W, 조사하는 동안 능동 냉각)에서 80℃까지 30 min동안 가열된다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르로 희석되고, 물과 식염수로 헹구어진다. 유기 추출물은 Na2SO4,을 통해 건조되고, 여과되고, 증발되어, 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.55 g)를 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.89min,1HNMR(D6-DMSO):δ 12.25 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
g) 포타슘 tert. 부톡사이드 (2.71 g, 24.1 mmol)가 메탄올 (25 mL)에 조심스럽게 용해된다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.44 g, 20.7 mmol)를 첨가한 후 메탄올 (7.5 mL)에 용해된 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (1.50 g, 6.90 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 8 h동안 환류되고, 용매는 증발된다. 잔여물은 2 N aq. HCl에서 용해되고, EA로 추출된다. 수성 상의 pH는 sat. aq. NaHCO3을 첨가함으로써 pH 5로 조절되고, 혼합물은 EA로 3번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 Na2SO4,를 통해 건조되고, 여과되고, 증발되고 건조되어, 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피오닉 애시드 (1.4 g) 를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.60min, [M+1]+=251.17.
하이드록시아미딘 4
메탄올 (200 mL)에서의 4-하이드록시메틸벤조니트릴 (5.0 g, 37.6 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.87 g, 41.3 mmol) 및 NaHCO3(4.10g,48.8mmol)의 혼합물은 20 h 동안 환류되고, 여과되고, 여과물의 용매는 증발되어, N-하이드록시-4-하이드록시메틸-벤즈아미딘 (7.1 g)을 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.22min.
실시예 A
a) EA (230 mL)에서의 4,4-디메틸-시클로헥스-2-엔온 (50 g, 403 mmol)의 용액에 EA에서의 Pd/C (2.5 g, 10% Pd)의 현탁액이 첨가된다. 현탁액은 1 bar의 H2하에서 rt에서 2 h 동안 교반된다. 촉매는 여과되어 나가고, 여과액의 용매는 조심스럽게 증발되어, 서서히 결정화하는 무색의 오일로서 4,4-디메틸-시클로헥산온 (50 g)을 제공한다; 1HNMR(CDCl3):δ 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 6H).
b) THF (700 mL) 에서의 K. tert.-부틸레이트 (24.5 g, 109 mmol, tert.-부탄올에서의 50% 용액)의 얼음-냉각 용액에, 에틸포르메이트 (120 mL, 123 mmol) 이 서서히 첨가된다. 혼합물은 에틸포르메이트 (50 mL) 및 THF (70 mL)에서의 4,4-디메틸-시클로헥산온 (50 g, 396 mmol)용액이 20분에 걸쳐 첨가되기 전에 30min 동안 rt에서 교반된다. 첨가 완료시, 교반은 15-20℃에서 30 min 동안 계속된다. 유기 현탁액은 10% aq. 시트르산 용액 (200 mL) 및 식염수 (200 mL)에 부어지고, EA (2x200 mL)로 추출된다. 유기 추출물은 0.2 N aq. NaOH 및 식염수로 헹구어지고, Na2SO4로 건조되고, 건조할 때까지 증발되어, 5,5-디메틸-2-옥소-시클로헥산카르발데히드 (52 g)를 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=0.89min,[M+1+CH3CN]+=196.15.
c) 클로로포름 (250 mL)에서의 5,5-디메틸-2-옥소-시클로헥산카르발데히드 (51 g, 331 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (40 mL, 465 mmol)가 금속하게 첨가된다. 3-4 min동안 얼음을 교반한 후, 2 N aq. NaOH (100 mL) 가 첨가된다. 유기상은 분리되고, 수성 상은 클로로포름으로 한번 더 추출된다. 조합된 유기 추출물은 물로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조된다. 용매는 진공에서 제거되어, 2-클로로메틸렌-4,4-디메틸-시클로헥산온 (50 g)을 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=0.96min.
d) 방금 제조된 에탄올 (500 mL)에서의 나트륨(21 g, 875 mmol)의 용액 중 일부분(300 mL)에, 메르캅토아세틱 애시드 에틸 에스테르 (50 mL)가 첨가된다. 생성된 용액은 10 min에 걸쳐 THF (170 mL)에서의 2-클로로메틸렌4,4-디메틸-시클로헥산온 (50 g, 290 mmol) 용액에 첨가된다. 혼합물은 데워진다 (50℃). 첨가 완료시, 방금 제조된 에탄올 (200 mL)에서의 나트륨의 용액 중 나머지 부분이 반응 혼합물에 첨가된다. 혼합물은 1 N aq. LiOH 용액 (300 mL)이 첨가되기 전에 15 min동안 rt에서 교반된다. 용액은 3 h동안 환류된 후, rt에서 16 h동안 교반된다. THF 및 에탄올이 감압하에서 제거되고, 남아있는 어두운 용액은 3:1의 헵탄/EA (2x200 mL)로 추출된다. 수성상은 시트르산 (30 g) 및 2 N aq. HCl (200 mL)을 첨가함으로써 산성화된 후, EA로 3번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO3용액으로 3번 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고, 증발된다. 생성된 어두운 갈색 오일은 60℃에서 아세토니트릴에 용해되고, 5℃에서 결정화된다. 결정이 수집되고, 아세토니트릴로 헹구어지고, 건조되어, 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (31 g)를 약간 회색의 분말로서 제공한다; LC-MS: tR=0.95min,[M+1+CH3CN]+=252.18;1HNMR(CDCl3):δ 7.15 (s, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 B
실시예 B는 실시예 A에 설명된 절차를 따라 수득되는데, 절차에서 단계 d)에서의 aq. LiOH을 사용한 최종 가수분해가 생략된다. 워크업 이후 수득된 흑색 오일의 MPLC 정제는 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.10min,[M+1]+=239.12;1HNMR(CD3OD):δ 7.20 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
실시예 C
-78℃에서 THF에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (5 g, 23.8 mmol)의 용액은 tert.-부틸리튬 (41 mL, 펜탄에서 1.5 M)으로 처리된다. 혼합물은 메틸요오다이드(17.1 g, 120 mmol)가 방울방울 첨가되기 이전에 -78℃에서 15 min동안 교반된다. 교반은 -78℃에서 30 min동안 계속된다. 혼합물은 rt까지 데워지고, 물(400 mL)로 희석되고, 10%의 aq. 시트르산 용액으로 산성화되고, EA로 3번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 MgSO4를 통해 건조되고 증발된다. 남아있는 고체는 헵탄/디에틸 에테르에 현탁되고, 여과되고 HV하에서 건조되어, 3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (4.01 g)을 베이지색 분말로서 제공한다; LC-MS: tR=0.97min,[M+1]=225.13;1HNMR(D6-DMSO):δ 12.49 (s br, 1H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 5H), 1.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H).
실시예 D
a) 톨루엔 (25 mL)에서의 NaH(2.88g,미네랄 오일에서의 60% 분산액, 60 mmol)의 현탁액에, EA (6.5 mL, 66 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 EA (6 mL) 에서의 4,4-디메틸-시클로헥산온 (2.52 g, 20 mmol)의 용액이 첨가되기 이전에 rt에서 5 min동안 교반된다. 혼합물은, 격렬한 반응이 시작하는 55℃까지 가열된다. 백색 내지 회색의 현탁액은 오렌지색으로 변하고 맑아진다. 맑은 용액을 얼음/물에 붓고, EA로 추출한다. 수성상은 pH 4-5까지 산성화되고, EA로 한번 더 추출된다. 조합된 유기 추출물은 Na2SO4를 통해 건조되고, 용매는 진공에서 제거되어, 2-아세틸-4,4-디메틸-시클로헥산온 (2.00 g)을 황색 오일로서 제공한다; 1HNMR(CDCl3):δ 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
b) 0℃에서, 클로로포름 (15 mL)에서의 2-아세틸-4,4-디메틸-시클로헥산온 (5.00 g, 29.7 mmol)의 용액은 옥살릴 클로라이드 (7.54 g, 59.4 mmol)로 처리된다. 혼합물은 60℃까지 가열되고, 물에 붓기 전에 15 min동안 교반된다. 유기상은 분리되고, sat. aq. NaHCO3용액 및 식염수로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 건조할 때까지 증발되어, 정제되지 않은 2-(1-클로로-에틸리덴)-4,4-디메틸-시클로헥산온(3.2 g, 위치이성질체 포함)을 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.00min.
c) THF (10 mL)에서의 NaOEt (에탄올에서의 2.5 M 용액 10 mL, 25 mmol)의 혼합물에, 메르캅토아세틱 애시드 에틸 에스테르 (3.09 g, 25.7 mmol)이 첨가된 후, 상기 2-(1-클로로-에틸리덴)-4,4-디메틸-시클로헥산온 (3.2 g, 17.14 mmol)의 용액이 첨가된다. 생성된 용액은 60℃에서 45 min 동안 교반된다. 혼합물은 물로 희석되고, EA로 추출된다. 유기 추출물은 Na2SO4를 통해 건조되고, 증발되고, 헵탄/톨루엔 이후 헵탄/EA으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 위치 이성질체 3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카르복시산 에틸 에스테르를 함유하는 3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카르복시산 에틸 에스테르 (3.1 g)를 갈색 오일로서 제공한다. 분석 시료는 prep. HPLC에 의해 정제되어, 순수한 3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카르복시산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.13min,[M+1]=252.99;1HNMR(CDCl3):δ 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
실시예 E
THF (19 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (960 mg, 4.57 mmol)의 냉각된 용액(-78℃)에, tert.-부틸리늄 (8 mL, 펜탄에서의 1.5 M 용액)이 첨가된다. 혼합물은 에틸요오다이드 (3.80 g, 24.37 mmol)가 첨가되기 전에 -78℃에서 10 min동안 교반된다. 반응 혼합물은 -78℃에서 3 h동안 교반된다. 1:1의 물/메탄올(8 mL)에 10%의 aq. 시트르산 용액이 첨가되고 혼합물은 EA로 추출된다. 조합된 유기 추출물은 식염수로 헹구어지고 Na2SO4를 통해 건조되고 증발된다. 남아있는 고체는 아세토니트릴 (6 mL)에 현탁되고, 60℃까지 가열되고, rt으로 냉각되고, 여과되고 건조되어, 3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (640 mg)을 약간 베이지색의 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.01min,[M+1+CH3CN]=280.10.
실시예 F
THF (40 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.0 g, 9.51 mmol)의 냉각된(-75℃) 용액에 tert.-부틸리튬 (15 mL, 펜탄에서의 1.5 N) 이 서서히 첨가된다. 혼합물은 n-프로필요오다이드 (5.22 g, 30.7 mmol)가 첨가되기 이전에 -78℃에서 15 min동안 교반된다. 반응이 1:1의 물/메탄올 (10 mL)를 첨가함으로써 급냉되기 이전에 -78℃에서 45 min동안 교반이 계속된다. 혼합물은 rt까지 데워지고, tert.-부틸 메틸에테르 및 10% aq. 시트르산 용액을 사용하여 희석된다. 혼합물은 EA로 두번 추출되고, 조합된 유기 추출물은 식염수로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고 농축된다. 정제되지 않은 생성물은 prep. HPLC에 의해 정제되어, 5,5-디메틸-3-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (200 mg)을 무색의 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.04min,[M+1]=253.31;1HNMR(CDCl3):δ 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s br, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.63 (hex, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 (s, 6H).
실시예 G
THF (35 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.00 g, 9.51 mmol)의 냉각된 용액(-78℃)에, tert.-부틸리튬(16 mL, 펜탄에서의 1.5 M 용액)이 첨가된다. 혼합물은 이소프로필요오다이드 (7.60 g, 48.7 mmol)가 첨가되기 이전에 -78℃에서 10 min 동안 교반된다. 반응 혼합물은 78℃에서 3 h 동안 교반된 후, rt에서 3 d 동안 교반된다. 반응 혼합물은 물로 희석되고, EA로 두 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 Na2SO4를 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 20:1의 DCM/TBME으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC에 의해 정제된 후 prep. HPLC되어, 3-이소프로필-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (500 mg)을 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.04min,[M+1+CH3CN]=294.16.
실시예 H
a) THF (40 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.00 g, 9.51 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에, tert.-부틸리튬(15.8 mL, 펜탄에서의 1.5 M)이 첨가된다. 혼합물은 -30℃에서 30 min동안 교반되고 DMF (2 mL, 27.4 mmol)이 첨가되기 이전에 다시 -78℃로 냉각된다. 교반은 5 min동안 계속된다. 반응 혼합물을 10% aq. 시트르산 용액에 붓고 EA로 2번 추출한다. 조합된 유기 추출물은 식염수로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고 증발되어, 정제되지 않은 3-포르밀-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.30g)을 갈색의 폼(foam)으로서 제공한다, LC-MS: tR=0.92min,[M+1+CH3CN]=280.22;1HNMR(CDCl3):δ 10.06 (s, 1H), 4.02 (s br, 1H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H).
b) 메탄올 (20 mL)에서의 정제되지 않은 3-포르밀-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.38 g, 10 mmol)의 용액에 NaBH4(756mg,20mmol)가 부분부분 첨가된다. 혼합물은 rt에서 15 min동안 교반되고, 10% aq. 시트르산 및 식염수로 희석되고 TBME로 추출된다. 유기 추출물은 Na2SO4를 통해 건조되고, 용매는 감압하에서 제거되어, 3-하이드록시메틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.30 g)을 베이지색 폼(foam)으로서 제공한다; LC-MS: tR=0.83min,[M+1]=241.22;1HNMR(CDCl3):δ 4.69 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.50 8t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H).
실시예 I
a) THF (20 mL)에서의 K tert.-부틸레이트 (2.38 g, 25.2 mmol)의 현탁액에, 3-메틸술파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (2.64 g, 9.77 mmol)가 부분부분 첨가된다. 어두운 보라색 혼합물에, THF (5 mL)에서의 메틸요오다이드 (3.56 g, 25.1 mmol)의 용액이 서서히 첨가된다. 또다른 부분의 메틸요오다이드 (1.03 g, 7.23 mmol)가 0℃에서 첨가되기 이전에 혼합물은 40℃에서 16 h동안 교반된다. 혼합물은 rt에서 24 h 동안 더 교반된 후, 디에틸 에테르로 희석되고, 식염수로 헹구어진다. 유기층은 분리되고, Na2SO4를 통해 건조되고, 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 5:1의 헵탄: EA로 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (539 mg)를 베이지색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.07 min, [M+1] = 299.10; 1HNMR(CDCl3):δ 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H).
b) DCM (5 mL)에서의 무수 ZnI2(647mg,2.03mmol)및 Na(BH3CN)(117mg,1.86mmol)의 현탁액에, DCM (5 mL)에서의 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (539 mg, 1.81 mmol)의 용액이 첨가된다. 또다른 부분의 ZnI2(100mg,0.314mmol)및 Na(BH3CN)(26mg,0.419mmol)이 첨가되기 이전에 황색 현탁액은 하룻밤 동안 환류된다. 반응 혼합물은 24 h동안 더 환류된다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석되고, sat. aq. NaHCO3용액과 식염수로 헹구어진다. 유기층이 분리되고, Na2SO4를 통해 건조되고, 용매는 감압하에서 제거되어, 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르를 베이지색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]=285.2;1HNMR(CDCl3):δ 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
실시예 K
에탄올 (5 mL), THF (3 mL) 및 물(0.6 mL) 에서의 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (458 mg, 1.61 mmol) 및 LiOH·H2O(696mg,16.6mmol)의 용액이 rt에서 하룻밤동안 교반된다. 혼합물은 aq. KHSO4으로 희석되고, DCM으로 추출된다. 유기층은 Na2SO4를 통해 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거되어, 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (546 mg)을 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.00min,[M+1]=257.6;1HNMR(CDCl3):δ 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
실시예 L
a) 2-에틸부티랄데히드 (12.3 mL, 100 mmol), 메틸비닐케톤 (5.6 mL, 67.3 mmol) 및 H2SO4(0.07mL)의 혼합물은 40℃에서 하룻밤동안 교반된다. 또다른 부분의 메틸비닐케톤 (5.6 mL, 67.3 mmol) 및 H2SO4가 첨가되고, 40℃에서 2 d동안 교반이 계속된다. 황색 용액은 클로로포름으로 희석되고, 용매는 감압하에서 다시 제거된다. 정제되지 않은 생성물은 진공 증류에 의해 정제되어, 4,4-디에틸-시클로헥스-2-엔온 (10.7 g)을 무색 오일로서 제공한다; Kp11mbar=88℃;1HNMR(CDCl3):δ 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57-1.40 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
b) EA (400 mL)에서의 4,4-디에틸-시클로헥스-2-엔온 (10.7 g, 70.5 mmol)의 용액은 Pd/C (1.0 g, 10% Pd)으로 처리된다. 현탁액은 1 bar의 H2하에서 rt에서 24 h동안 교반된다. 혼합물은 여과되고, 여과물은 증발되어, 4,4-디에틸-시클로헥산온 (11.7 g)을 무색의 고체로서 제공한다; 1HNMR(CD3OD):δ 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
c) THF (250 mL)에서의 K tert.-부틸레이트 (9.19 g, 81.9 mmol)의 용액에, 에틸포르메이트 (24.8 mL, 260 mmol)가 서서히 첨가된다. 약간 탁한 혼합물에 에틸 포르메이트 (14 mL, 150 mmol)에서의 4,4-디에틸-시클로헥산온 (11.5 g, 74.4 mmol)의 용액이 첨가된다. 혼합물은 따뜻해지고, 얼음-조에서 냉각된다. 10% aq. 시트르산이 첨가되기 전에 어두운 적색 내지 갈색의 현탁액은 rt에서 18 h동안 교반된다. 혼합물은 DCM으로 추출되고, 유기 추출물은 Na2SO4를 통해 건조되고 증발된다. 갈색 오일이 클로로포름 (150 mL)에 용해되고, 옥삭실클로라이드(oxaxylchloride) (11.3 g, 89.1 mmol)로 처리된다. 기체 발생이 중단된 후, 혼합물은 1 h동안 rt에서 교반된다. 어두운 용액은 2 N aq. NaOH로 2번 헹구어지고 Na2SO4를 통해 건조되고, 증발되어, 흑색 오일 (11.2 g)을 남긴다. THF (60 mL)에서의 상기 오일의 용액은 에탄올 (300 mL)에서의 NaOEt (11.4 g, 167 mmol) 및 메르캅토아세틱 애시드 에틸 에스테르 (10.0 g, 83.6 mmol)의 저온 용액(3℃)에 첨가된다. 또다른 부분의 NaOEt (5.69 g, 83.6 mmol)가 첨가되기 이전에 반응 혼합물은 rt에서 2 h동안 교반된다. rt에서 16 h동안, 그리고 60℃에서 2 h동안 교반이 계속된다. 혼합물은 2 N aq. HCl로 희석되고, DCM으로 2번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 Na2SO4를 통해 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거되어, 정제되지 않은 5,5-디에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (14.2 g)를 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.16min.
실시예 M
에탄올 (250 mL) 및 2 N aq. LiOH (250 mL)에서의 5,5-디에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (14.2 g, 53.38 mmol)의 용액이 65℃에서 18 h동안 교반된다. 혼합물은 1 N aq. NaOH으로 희석되고, 디에틸 에테르로 추출된다. 수성상은 2 N aq. HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화되고, DCM으로 추출된다. 조합된 DCM 추출물은 Na2SO4을 통해 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 제거된다. 미가공 생성물(11.3 g)은 Rp-C18실리카 겔 상에서 MPLC에 의해 정제되어, 5,5-디에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.93 g)을 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.01 min, [M+1+CH3CN]=280.19;1HNMR(CDCl3):δ 7.12 (s, 1H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.84-0.74 (m, 6H).
실시예 N
5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르는 3-메틸술파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 I에 기재된 절차와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.20min,[M+1]=313.1;1HNMR(CDCl3):δ 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 O
5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르는 실시예 K에 기재된 바와 같이 LiOH로 처리되어, 5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산을 제공한다; LC-MS: tR=1.06min,[M+1]=285.0;1HNMR(CDCl3):δ 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.3 HZ, 6H).
실시예 P
디에틸 에테르 (15 mL) 및 THF (8 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (1051 mg, 5.0 mmol)의 용액에, 메틸리튬(디에틸 에테르에서의 1.6 M 용액 7 mL)이 첨가된다. 반응이 에탄올을 사용하여 급냉되기 이전에 혼합물은 rt에서 15 min동안 교반된다. 혼합물은 10% aq. 시트르산으로 희석되고, TBME을 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO3,으로 3번 헹구어지고, Na2SO4을 통해 건조되고, 증발되어, 정제되지 않은 1-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.0 g)을 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.03min,[M+1]=209.07.
실시예 Q
디에틸 에테르 (300 mL)에서의 3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (4.10 g, 18.28 mmol)의 현탁액에, 메틸리튬 (23 mL, 디에틸 에테르에서의 1.6 M 용액)이 rt에서 서서히 첨가된다. 반응 혼합물은 맑은 황색이 되고 약간 데워지며(26℃), 물을 사용하여 급냉되기 이전에 15 min동안 교반된다. 유기층은 분리되고, 물로 한 번 이상 헹구어지고, MgSO4을 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 4:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (2.80 g)을 옅은 황색 결정질 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.06min,[M+1]=223.17;1HNMR(CDCl3):δ 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H).
실시예 R
디에틸 에테르 (100 mL)에서의 3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (2.10 g, 8.81 mmol)의 용액에, 메틸리튬 (11 mL, 디에틸 에테르 에서의1.6 M 용액) 용액이 rt에서 첨가된다. 또다른 부분의 메틸리튬 (2 mL)이 첨가되기 이전에 옅은 황색 용액은 rt에서 15 min동안 교반되고, 혼합물은 다시 15 min동안 rt에서 교반된다. 반응은 물을 사용하여 급냉된다. 유기층은 분리되고, 물로 한번 이상 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 7:3의 헵탄:EA을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.65 g)을 옅은 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.00min,[M+1]=237.15;1HNMR(CDCl3):δ 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
실시예 S
디에틸 에테르 (20 mL)에서의 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (508 mg, 1.98 mmol)의 용액에, 메틸리튬 용액 (1.1 mL, 디에틸 에테르에서 1.6 M)이 rt에서 첨가된다. 또다른 부분의 메틸리튬 (0.25 mL)이 첨가되기 이전에 혼합물은 rt에서 1 h동안 교반된다. 교반은 2h동안 계속된다. 반응은 1 N aq. K2HPO4용액의 첨가에 의해 급냉된다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석되고, 1 N aq. NaOH로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고, 증발되어, 1-(5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (214 mg)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.09min,[M+1]=255.1.
실시예 T
디에틸 에테르 (20 mL)에서의 5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (669 mg, 2.35 mmol)의 용액에, 메틸리튬 용액(2.6 mL, 디에틸 에테르에서 1.6 M)이 rt에서 첨가된다. 반응 혼합물은 rt에서 4 h동안 교반되고, 디에틸 에테르로 희석되고, 1 N aq. K2HPO4용액으로 그리고 그 후 1 N aq. NaOH 용액으로 헹구어진 후, Na2SO4을 통해 건조되고, 증발되어, 1-(5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (458 mg)을 황색 오일로서 제공한다, LC-MS: tR=1.15min,[M+1]=283.1;1HNMR(CDCl3):δ 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 U
a) 아세틱 애시드 (5 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (715 mg, 3.0 mmol)의 용액에, 브롬(480 mg, 3.0 mmol)이 rt에서 서서히 첨가된다. 첨가 완료시, 혼합물은 50℃까지 가열되고, 4 h동안 교반된다. 반응은 1 N aq. NaOH을 첨가함으로써 급냉되고, 혼합물은 DCM (3x50 mL)을 사용하여 추출된다. 유기추출물은 건조되고 (Na2SO4),여과되고, 증발되어, 정제되지 않은 3-브로모-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (774 mg) 를 갈색 오일로서 제공한다; 1HNMR(CDCl3):δ 4.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 8s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 8t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H).
b) 메탄올 (3 mL)에서의 미가공 3-브로모-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 에틸 에스테르 (774 mg, 2.44 mmol), CuO (99 mg, 1.25 mmol) 및 NaOMe (540 mg, 10 mmol)의 혼합물은 76 h시간 동안 환류된다. 혼합물은 에테르 (75 mL)로 희석되고, 1 N aq. NaOH (2 x 30 mL)을 사용하여 추출된다. aq. 추출물은 2 N aq. HCl (75 mL)을 사용하여 산성화되고 DCM (3 x 50 mL)을 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 건조되고(Na2SO4),여과되고, 증발되어, 정제되지 않은 3-메톡시-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (262 mg)을 제공한다. 이러한 물질은 건조한 디에틸 에테르 (10 mL)에 용해되고 실온에서 메틸리튬 (0.7 mL, 디에틸 에테르에서 1.6 N)이 서서히 첨가된다. 15 min 후, 혼합물은 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석되고, 1 N aq. NaOH (2 x 5 mL)으로 추출되고, 건조되고 (Na2SO4),여과되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 헵탄/EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 1-(3-메톡시-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온(44 mg)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.03min,[M+1]=239.30;1HNMR(CDCl3):δ 3.96 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H).
실시예 V
1-(5,5-디메틸-3-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온이 실시예 R 내지 실시예 F와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.13min,[M+1]=251.25;1HNMR(CDCl3):δ 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.65 (hept, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
실시예 W
1-(5,5-디에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온이 실시예 R 내지실시예 M과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.09min,[M+1+CH3CN]=278.22.
실시예 X
1-(5,5-디에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온이 실시예 C 및 Q에서 기재된 절차와 유사하게 실시에 M으로부터 제조된다; LC-MS: tR=1.03min,[M+1+CH3CN]=294.27.
실시예 Y
1-(3,5,5-트리에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온은 실시예 E 및 R에 대하여 기재된 절차와 유사하게 실시예 M으로부터 제조된다; LC-MS: tR=1.16min,[M+1]=265.24;1HNMR(CD3OD):δ 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 8s, 2H), 1.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 Z
5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산은 실시예 A에 기재된 절차에 따라 4-메틸시클로헥산온으로부터 출발하여 제조된다; LC-MS: tR=0.92min;1HNMR(CD3OD):δ 7.18 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 2.9, 5.8Hz, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.34(ddt, Jd=5.9,13.5Hz,Jt=11.1Hz,1H),1.05(d,J=6.4Hz,3H).
실시예 AA
실시예 P에 대하여 기재된 절차와 유사하게 MeLi를 사용하여 실시예 Z를 처리하여 1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온을 제공한다; LC-MS: tR=1.00min,[M+1]+=195.23;1HNMR(CDCl3):δ 7.07 (s, 1H), 3.30 (ddd, J = 2.9, 5.8, 18.8 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.25 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 AB
실시예 C에 기재된 절차에 따라 메틸요오다이드로 실시예 Z를 알킬화하여, 3,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산을 제공한다; LC-MS: tR=0.95min,[M+1+CH3CN]+=252.20.
실시예 AC
실시예 P에 기재된 절차와 유사하게 MeLi으로 실시예 AB를 처리하는 것은 1-(3,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온을 제공한다; LC-MS: tR=1.03min,[M+1]+=209.11;1HNMR(CDCl3):δ 3.30 (ddd, J = 2.9, 5.3, 18.8 Hz, 1H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 AD
실시예 E에 대하여 기재된 절차에 따라 에틸요오다이드를 사용하는 실시예 Z의 알킬화는 3-에틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산을 제공한다; LC-MS: tR=0.99min,[M+1+CH3CN]+=266.34.
실시예 AE
실시예 P에 기재된 절차와 유사하게 MeLi로 실시예 AD를 처리하여 1-(3-에틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온을 제공한다; LC-MS: tR=1.06min,[M+1]+=223.16.
실시예 AF
5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산은 실시예 A에 주어진 절차에 따라 4-에틸시클로헥산온으로부터 출발하여 제조된다; 1H NMR (CDCl3):δ 7.16 (s, 1H), 3.34 (ddd, J = 3.5, 5.3, 18.8 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 AG
실시예 P에 관하여 기재된 절차와 유사하게 MeLi로 실시예 AF를 처리하여 1-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온을 제공한다; LC-MS: tR=1.04min,[M+1]+=209.18.
실시예 AH
a) 톨루엔 (10 mL)에서의 8-메틸렌-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(6.0 g, 39 mmol, 문헌의 절차에 따라 제조 (K.C. Nicolaou, R. L. Magolda, D. A. Claremon, J.Am.Chem. Soc. 102(1980)1404-1409))의 용액에, 디에틸 아연 (100 mL, 헥산에서 1 M)의 용액이 -40 내지 -20℃에서 첨가된다. 디요오도에탄 (53.6 g, 200 mmol)이 20 min에 걸쳐 방울방울 첨가되기 이전에 혼합물은 10 min 동안 교반된다. 반응은 rt까지 데워지고 18 h동안 교반이 계속된다. 반응 혼합물은 얼음 냉각된 sat. aq. NH4Cl용액에 부어지고, 디에틸 에테르로 두 번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 sat. aq. Na2S2O3과 물로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고, 여과되며, 여과물의 용매는 증발되어,7,10-디옥사-디스피로[2.2.4.2]도데칸 (12.35 g)을 대략 20%의 톨루엔 (product volatile)을 함유하는 무색의 액체로서 제공한다.
b) THF (25 mL), 물 (20 mL) 및 TFA (10 mL) 에서의 7,10-디옥사-디스피로[2.2.4.2]도데칸 (6.25 g, approx. 29 mmol)의 용액은 rt에서 2 h동안 교반된다. 혼합물은 2 N aq. NaOH 및 sat. NaHCO3용액을 첨가함으로써 중화되고, 디에틸 에테르를 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 물로 헹구어지고, Na2SO4을 통해 건조되고, 여과되고, 여과물의 용매는 제거되어, 스피로[2.5]옥탄-6-온 (5.0 g)을 잔여 톨루엔을 함유하는 무색의 오일로서 제공한다 (휘발성 생성물). 1H NMR (CDCl3):δ 2.14 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 0.21 (s, 4H).
c) 5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산은 실시예 A에 기재된 단계 b), c) 및 d)에 따라 상기 스피로[2.5]옥탄-6-온을 포르밀화, 염소화, 고리화 시킴에 의해 제조된다; LC-MS: tR=0.91min;1HNMR(CDCl3):δ 6.70 (s, 1H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s br, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.10-0.00 (m, 4H).
실시예 AI
실시예 E에 기재된 절차에 따라 에틸요오다이드로 실시예 AH를 알킬화하여, 3-에틸-5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산을 제공한다; LC-MS: tR=0.99min,[M+1]+=237.16.
실시예 AJ
1-(3-에틸-5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온은 실시예 P에 기재된 절차에 따라 MeLi를 사용하여 실시예 Al을 처리함으로써 제조된다; LC-MS: tR=1.07min,[M+1]+=235.22.
실시예 AK
a) EA (12 mL)에서의 스피로[4.5]덱-6-엔-8-온 (1.58 g, 10.5 mmol, 문헌의 절차에 따라 제조(N. R. Natale, R. O. Hutchins, Org.Prep.Proc. Int. 9(1977)103-108))의 용액에, Pd/C (75 mg, 10% Pd)가 첨가된다. 혼합물은 1 bar의 H2하에서 90 min 동안 실온에서 교반된 후, 셀라이트를 통해 여과된다. 여과물의 용매는 증발되어, 스피로[4.5]데칸-8-온 (1.56 g)을 거의 무색의 액체로서 제공한다; 1HNMR(CDCl3):δ 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 4H).
b) 상기 스피로[4.5]데칸-8-온은 실시예 A에 기재된 단계 b), c) 및 d)에 따라 5,5-(1,4-부틸렌)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산으로 아실화, 염소화 및 고리화된다; LC-MS: tR=1.00min;[M+1+CH3CN]+=278.23.
실시예 AL
실시예 E에 기재된 절차에 따라 메틸요오다이드를 사용하여 실시예 AJ를 알킬화하여, 5,5-(1,4-부틸렌)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산을 제공한다; LC-MS: tR=1.02min,[M+1]+=251.26.
실시예 AM
a) DMSO (150 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (20 g, 95 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (12.06 g, 124 mmol) 및 DIPEA (65 mL, 380 mmol), 그 후 TBTU (33.59 g, 105 mmol, DMF (70 mL)에 용해됨))가 첨가된다. 반응 혼합물은 rt에서 2 h동안 교반된 후, 물/얼음에 부어지고, 디에틸 에테르 (2x100 mL)로 2번 추출된다. 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO3용액, 10% aq. 시트르산 용액 및 식염수로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고, 여과되고, 증발되고, 건조되어, 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 메톡시-메틸-아미드 (23 g)를 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.01min,[M+1]=254.14.
b) THF (400 mL)에서의 디이소프로필아민(11.02 g, 109 mmol)의 용액에 0-5℃에서 n-부틸 리튬 (72.7 mL, 109 mmol, 펜탄에서 1.5 M)이 첨가된다. 용액은 -78℃까지 냉각되고, THF (100 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 메톡시-메틸-아미드 (23 g, 91 mmol)의 용액이 첨가된다. 첨가 완료시, 혼합물은 20 min동안 78℃에서 교반된 후, THF (100 mL)에서의 요오드(30 g, 119 mmol)의 용액이 첨가된다. -78℃에서 30 min 동안 교반이 계속된다. 반응은 물/메탄올의 1:1 혼합물(20 mL)을 서서히 첨가함에 의하여 급냉된다. 용액은 물 (400 mL)로 희석되고, 디에틸 에테르 (3x100 mL)를 사용하여 추출된다. 조합된 유기 추출물은 10% aq. 시트르산 용액과 식염수를 사용하여 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고, 여과되어 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 DCM를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-요오도-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 메톡시-메틸-아미드 (18 g)를 갈색의 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.09min,[M+1]=380.21.
c) 3-요오도-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 메톡시-메틸-아미드 (18 g, 47 mmol), CuI (14.5 g, 76 mmol) 및 KF (4.4 g, 76 mmol)이 DMF (80 mL)에 용해된다. 용액은 134℃까지 가열되고 메틸 클로로디플루오로아세테이트 (16.26 g, 113 mmol)가 4 h에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 첨가된다. 기체 발생이 관찰된다. 첨가 완료시, 혼합물은 냉각되고, 물/얼음에 부어진다. 형성하는 침전물은 수집되고, DCM (600 mL)에 현탁되고, 셀라이트 패드를 통해 여과된다. 여과물은 0.5 N aq. HCl (250 mL)으로 헹구어진 후, sat. aq. NaHCO3용액으로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고, 여과되고, 증발되어, 5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 메톡시-메틸-아미드 (14 g)를 갈색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.10min,[M+1]=322.20.
d) 디에틸 에테르 (400 mL)에서의 5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 메톡시-메틸-아미드 (14 g, 44 mmol)의 용액은 rt에서 메틸 리튬 (80 mL, 디에틸 에테르에서 1.6 M)으로 처리된다. 첨가 완료시, 혼합물은 rt에서 15 min 동안 교반된 후, 물/얼음에 부어지고, HCl을 사용하여 중화된다. 에테르 상이 분리되고 수성상은 디에틸 에테르 (2x100 mL)를 사용하여 2번 이상 추출된다. 유기 추출물은 식염수를 사용하여 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 여과되어증발된다. 정제되지 않은 생성물은 20-30%의 DCM을 함유하는 헵탄을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (9.1 g)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.11min,[M+1+CH3CN]=318.34;1HNMR(CDCl3):δ 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).
브로모케톤 1
THF (60 mL) 및 메탄올 (6 mL)에서의 1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.18 g, 5.31 mmol, 실시예 C)의 용액에, 페닐트리메틸암모늄 브로마이드 디브로마이드 (2.0 g, 5.31 mmol)가 부분부분 첨가된다. 첨가 완료시, 혼합물은 rt에서 30 min 동안 교반된 후, 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 ㎛, 포름산을 0.5 % 함유하는 물에서의 아세토니트릴 20-95 %)로 정제되어, 2-브로모-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.28 g)을 무색의 오일로서 제공한다; 1HNMR(CDCl3):δ 4.24 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
브로모케톤 2
브로모케톤 1과 유사하게 실시예 R로부터 2-브로모-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온이 제조된다; LC-MS: tR=1.12min,[M+1]=315.14;1HNMR(CDCl3):δ 4.27 (s, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
브로모케톤 3
브로모케톤 1과 유사하게 실시예 AM으로부터 2-브로모-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온이 제조된다; LC-MS: tR=1.14min,1HNMR(CDCl3):δ 4.28 (s, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).
중간체 1
a) DMF (3 mL)에서의 3,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (250 mg, 1.19 mmol)의 용액에, TBTU (381 mg, 1.19 mmol) 및 DIPEA (507 mg, 3.92 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 rt에서 5 min동안 교반된 후 DMF (2 mL)에 용해된 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피오닉 애시드 (298 mg, 1.19 mmol, 하이드록시아미딘 3)이 첨가된다. rt에서 1 h동안 교반이 계속된다. 혼합물은 포름산 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)을 사용하여 희석되고, prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 ㎛, 포름산을 0.5 % 함유하는 물에서의 아세토니트릴 10-95 %)에 의해 분리되어, 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 N-(3-에틸-5-메틸-4-(2-카르복시-에틸)-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (170 mg)를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.04min,[M+1]=443.34.
b) 톨루엔 (250 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 N-(3-에틸-5-메틸-4-(2-카르복시-에틸)-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (165 mg, 0.373 mmol)의 현탁액은 85℃에서 24 h동안 교반되고, 105℃에서72 h동안 교반된 후, 용매가 진공에서 제거된다. 정제되지 않은 생성물은 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 mm, 포름산을 0.5 % 함유하는 물에서의 아세토니트릴 70 내지 100%)에 의해 정제되어, 3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닉 애시드 (100 mg)를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.18min,[M+1]=425.31.
중간체 2
a) 메탄올성 NaOH (8 mL, 100 mL 메탄올에서 10 g NaOH)에서의 1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (355 mg, 1.55 mmol) 및 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 (373 mg, 1.70 mmol, 알데히드 5)의 용액이 rt에서 3 h동안 교반된 후, 2 N aq. HCl이 첨가됨으로써 pH 1까지 조십스럽게 산성화된다. 혼합물은 DCM을 사용하여 2번 추출되고,유기 추출물은 물과 식염수로 헹구어지고, MgSO4,를 통해 건조되고, 여과되고, 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 아세토니트릴 (120 mL)로부터 결정화되어, 3-{2-에틸-6-메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜일]-페닐}-아크릴릭 애시드 (400 mg)를 황색 결정으로서 제공한다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]=423.34;1HNMR(CDCl3):δ 7.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H).
b) 에탄올에서의 3-{2-에틸-6-메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜일]-페닐}-아크릴릭 애시드 (340 mg, 0.805 mmol) 및 DIPEA (182 mg, 1.41 mmol)의 용액에서, Pd/C (340 mg, 10% Pd, 50% 물로 가습됨)가 첨가되고, 생성된 슬러리는 50℃에서 72 h동안 10 bar의 H2하에서 교반된다. 또다른 부분의 Pd/C가 첨가되고, 10 bar의 H2하에서16 h 동안 50℃에서 교반이 계속된다. 반응 혼합물이 여과되고, 여과물은 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 prep. HPLC (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 ㎛, 아세토니트릴/물 (0.5% HCOOH), 아세토니트릴 20% 내지 95%)을 사용하여 정제되어, 3-{2-에틸-6-메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페닐}-프로피오닉 애시드 (154 mg)를 무색의 폼(foam)으로서 제공한다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]=427.30.
중간체 3
3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로피오닉 애시드는 실시예 C 및 하이드록시아미딘 3을 사용하여 중간체 1과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.21min,[M+1]=439.25;1HNMR(D6-DMSO):δ 12.25 (s, 1H), 7.66 (s br, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.35 (m, 5H), 2.33 (s, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J =7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
중간체 4
3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닉 애시드 (460 mg)는 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (400 mg, 1.69 mmol, 실시예 R) 및 3-(4-포르밀-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (419 mg, 2.03 mmol, 알데히드 4)로부터 중간체 2와 유사한 방법으로 무색의 동결건조물(lyophilisate)으로서 수득된다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]=427.40;1HNMR(CDCl3):δ 6.91 (s, 2H), 3.10-2.90 (m, 8H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.30 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
중간체 5
3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로피오닉 애시드는 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (실시예 R) 및 3-(4-포르밀-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피오닉 애시드 (알데히드 6)로부터 중간체 2와 유사한 방법으로 제조된다; LC-MS: tR=1.16min,[M+1]=441.36;1HNMR(CDCl3):δ 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.12-2.94 (m, 8H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간체 6
3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로피오닉 애시드는 실시예 E와 하이드록시아미딘 3을 사용하여 중간체 1과 유사한 방법으로 제조된다; LC-MS: tR=1.24min,[M+1]=453.29.
중간체 7
a) 에탄올 (25 mL)에서의 1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (500 mg, 1.81 mmol) 및 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴릭 애시드 (395 mg, 1.81 mmol)의 용액은 이소프로판올에서의 5 N HCl(15 mL)로 처리된다 .오렌지 색의 갈색 반응 혼합물은 65℃에서 64 h동안 교반된다. 혼합물은 sat. aq. NaHCO3용액을 사용하여 희석되고, EA를 사용하여 2번 추출된다. 유기 추출물은 sat. NaHCO3용액으로 헹구어지고, MgSO4을 통해 건조되고, 여과되고, 여과물의 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 9:1의 헵탄: EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로펜일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-아크릴릭 애시드 에틸 에스테르 (634 mg, 미량의 상응하는 이소 프로필 에스테르 함유)를 무색의 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.32min,[M+1]=505.04.
b) 에탄올 (25 mL)에서의 3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로펜일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-아크릴릭 애시드 에틸 에스테르 (630 mg, 1.25 mmol)의 용액에, 에탄올 (15 mL)에서의 Pd/C (400 mg, 10% Pd)의 현탁액이 첨가되고, 생성된 슬러리는 8 bar의 H2하에서 65℃에서 16 h동안 교반된다. 촉매는 여과되어 나가고 여과물의 용매는 증발된다. 잔여물은 4:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 CC에 의해 분리되어, 3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닉 애시드 에틸 에스테르 (340 mg, 상응하는 미량의 이소프로필 에스테르를 함유)를 무색의 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.28min,[M+1]=509.49.
c) THF (5 mL), 메탄올 (4 mL) 및 2 N aq. LiOH (2 mL)에서의 3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닉 애시드 에틸 에스테르 (340 mg, 0.668 mmol)의 용액은 rt에서 2 h동안 교반된후, 10% aq. 시트르산 용액을 사용하여 희석되고, DCM (3x75 mL)으로 추출된다. 조합된 유기 추출물은 MgSO4을 통해 건조되고, 여과되며, 여과물의 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 3:4의 헵탄:EA를 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제되어, 3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닉 애시드 (206 mg)를 무색의 유리로서 제공한다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]=481.36.
방법 A
DMF (approx. 15 mL/mmol)에서의 티오펜-2-카르복시산의 용액에, TBTU (1.3 eq.) 및 DIPEA (3 eq.)이 첨가된다. 혼합물을 rt에서 2 h동안 가만히 둔 후, 적절한 아민(2 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 가반히 둔 후, prep. HPLC (Waters X-terra, 5㎛, 19x30mm, 0.5% sat. aq. NH4OH을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴의 기울기)으로 분리한다. 생성물 함유 분율(fractions)들은 동결건조되어, 원하는 아미드를 무색의 동결건조물 또는 수지로서 제공한다.
실시예 1 내지 4
다음의 실시예는 방법 A에 따라, 3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산으로부터 출발하여 제조된다:
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
1 20 1.09 344.25
2 20 1.09 374.24
3 20 1.04 358.29
4 20 1.00 360.27
실시예 5 내지 8
다음의 실시예는 방법 A에 따라, 3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산으로부터 출발하여 제조된다:
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
5 20 1.11 358.28
6 20 1.10 388.29
7 20 1.06 372.30
8 20 1.01 374.25
실시예 9 내지 12
다음의 실시예는 방법 A에 따라, 3-이소프로필-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산으로부터 출발하여 제조된다:
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
9 20 1.14 372.28
10 20 1.12 402.22
11 20 1.08 386.42
12 20 1.03 388.31
실시예 13
5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아미드는 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산으로부터 출발하여 방법 A에 따라 제조된다; LC-MS: tR=1.07min,[M+1]=390.2;1HNMR(CDCl3):δ 6.96 (s, 2H), 5.88 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 13
5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아미드는 5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산으로부터 출발하여 방법 A에 따라 제조된다; LC-MS: tR=1.07min,[M+1]=390.2;1HNMR(CDCl3):δ 6.96 (s, 2H), 5.88 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 14
5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아미드는 5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산으로부터 출발하여 방법 A에 따라 제조된다; LC-MS: tR=1.12min,[M+1]=418.2;1HNMR(CDCl3):δ 6.95 (s, 2H), 5.89 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40-1.19 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 15
에탄올 (10 mL)에서의 1-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.00 g, 4.80 mmol) 및 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈알데히드 (2.16 g, 14.4 mmol) 및 이소프로판올 (5 mL)에서의 5 N HCl의 용액이 70℃에서 40 min 동안 교반된다. 어두운 용액은 얼음/sat. aq. NaHCO3에 부어지고 디에틸 에테르를 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 1 N aq. NaOH 및 식염수를 사용하여 헹구어지고, 용매는 진공에서 제거된다. 생성된 오일은 DCM, 그 후 10:1의 DCM :TBME을 사용하여 용리하는 실리카 겔을 통해 여과되어, 1-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온 (700 mg)을 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.14min,[M+1]=341.23.
실시예 16
에탄올 (10 mL)에서의 1-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온(1.60, 4.79 mmol)의 용액은 Pd/C (500 mg, 10% Pd)로 처리되고, 생성된 슬러리는 rt에서 4 h동안 1 bar의 H2하에서 교반된다. 촉매는 여과되어 나가고, 여과물의 용매는 증발되어, 1-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온 (900 mg)을 베이지색 수지로서 제공한다.
실시예 17 내지 21
이소프로판올 (0.6 mL) 및 2N aq. NaOH (0.25 mL)에서의 1-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온 (10 mg, 30 μmol)의 용액에, 적절한 알킬화제 (염화물, 브롬화물 또는 토실레이트로서)가 첨가되고 (150 μmol) 혼합물은 70℃에서 5 h동안 교반된 후, rt에서 16 h동안 교반된다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters X-terra, 5,㎛ 19x30mm, 0.5% 포름산을 함유하는 물에서의 아세토니트릴의 농도 구배)에 의하여 분리된다. 생성물 분율들은 동결건조되어, 원하는 생성물을 무색의 수지 또는 동결건조물로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R ( min ) [M+H] +
17 30 1.13 401.09
18 30 1.12 401.14
19 30 1.12 431.31
20 30 0.93 414.35
21 30 0.94 456.42
실시예 22
에탄올 (20 mL)에서의 1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.35 g, 6.07 mmol) 및 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈알데히드 (1.09 g, 7.29 mmol) 및 이소프로판올 (10 mL)에서의 5 N HCl의 용액은 rt에서 100 min동안 교반된다. 어두운 용액은 디에틸 에테르 (300 mL)를 사용하여 희석되고, 물로 헹구어진 후, 1N aq. NaOH와 sat. aq. NaHCO3의 1:1 혼합물로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 7:3의 헵탄: EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (1.86 g)을 황색-오렌지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]=355.26;1HNMR(CDCl3):δ 7.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).
실시예 23
THF (50 mL) 및 에탄올 (50 mL)에서의 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (1.86 g, 5.25 mmol)의 용액은 Pd/C (400 mg, 10% Pd)으로 처리되고, 생성된 슬러리는 rt에서 5 h동안 1.5 bar의 H2하에서 교반된다. 촉매는 여과되어 나가고, 여과물의 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 1:1의 헵탄:EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (1.80 g)을 옅은 적색 폼으로서 제공한다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]=357.27;1HNMR(CDCl3):δ 6.85 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.07-2.98 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 24 내지 32
이소프로판올 (0.6 mL) 및 2 N aq. NaOH (0.25 mL)에서의 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (11 mg, 30 μmol)의 용액에, 적절한 알킬화제 (염화물, 브롬화물 또는 토실레이트)가 첨가되고 (150 μmol), 혼합물은 70℃에서 5 h동안, 그 후 rt에서 16 h동안 교반된다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters X-terra, 5㎛ 19x30mm, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴의 기울기)에 의하여 분리된다. 생성물 분율들은 동결건조되어, 원하는 생성물을 무색 내지 옅은 황색의 수지 또는 동결건조물로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R ( min ) [M+H] +
24 561 1.12 401.15
25 30 1.15 415.34
26 561 1.14 415.34
27 561 1.06 431.36
28 561 1.06 431.31
29 30 1.14 445.38
30 30 0.95 428.42
31 30 0.98 454.37
32 30 0.96 470.39
실시예 27
1H NMR (CDCl3):δ 6.88 (s, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.75 (s br, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 33 내지 42
a) 이소프로판올 (5 mL) 및 3 N aq. NaOH (2 mL)에서의 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (200 mg, 0.561 mmol)의 용액은 에피클로로하이드린 (210 mg, 1.68 mmol)으로 처리되고, 혼합물은 rt에서 6 h동안 교반된 후, 디에틸 에테르로 희석되고, sat. aq. NaHCO3용액으로 헹구어진 후 물로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 1:1의 헵탄: EA을 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제되어, 3-(3,5-디메틸-4-옥시란일메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (135 mg)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.19min,[M+1]=413.26.
b) 에탄올 (1 mL)에서의 3-(3,5-디메틸-4-옥시란일메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (7 mg, 18 μmol)의 용액은 적절한 아민(≥4 eq.)으로 처리된다. 아민이 추가적으로 카르복시산 작용기를 함유하는 경우, 물(500 μL)과 DIPEA (20 μL)가 반응 혼합물에 첨가된다. 반응 혼합물은 85℃에서 6 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Xterra MS18 19x50mm 5㎛㎛, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 무색 내지 옅은 황색의 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R ( min ) [M+H] +
33 NH2 18 0.90 430.35
34 NH-CH3 18 0.92 444.26
35 NH-CH2CH3 18 0.92 458.35
36 NH-CH(CH3)2 18 0.94 472.78
37 18 0.90 474.37
38 18 0.90 504.43
39 18 0.98 516.47
40 18 0.82 473.49
41 18 0.92 502.42
42 18 0.92 514.36
실시예 43
에탄올 (30 mL)에서의 1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.35 g, 6.07 mmol)과 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드 (1.36 g, 7.29 mmol), 및 이소프로판올 (10 mL)에서의 5 N HCl의 용액을 rt에서 120 min 동안 교반된다. 어두운 용액은 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석되고, 물 (2x200 mL)로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 7:3의 헵탄: EA을 사용하여 용리하는, 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (1.50 g)을 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]=391.17;1HNMR(CDCl3):δ 7.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).
실시예 44
THF (50 mL) 및 에탄올 (50 mL)에서의 3-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (1.49 g, 3.80 mmol)은 Pd/C (300 mg, 10% Pd)를 사용하여 처리되고, 생성된 슬러리는 rt에서 9 h동안 1.5 bar의 H2하에서 교반된다. 촉매는 여과되어 나가고, 여과물의 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 1:1의 헵탄: EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (1.80 g)을 옅은 적색 폼으로서 제공한다; LC-MS: tR=1.12min,[M+1]=393.18;1HNMR(CDCl3):δ 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06-2.90 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 45
이소프로판올 (8 mL) 및 3 N aq. NaOH (2.5 mL)에서의 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (200 mg, 0.509 mmol)의 용액에, 2-브로모에탄올 (254 mg, 2.04 mmol)이 첨가되고, 혼합물은 70℃에서 20 h동안 교반된 후, 또다른 부분의 2-브로모에탄올 (254 mg, 2.04 mmol)이 첨가된다. 교반이 70℃에서 7 h동안 계속된다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석되고, 물로 2번 헹구어진다. 유기층은 MgSO4을 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 1:1의 헵탄:EA를 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제되어, 3-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (160 mg)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.12min,[M+1]=437.18;1HNMR(CDCl3):δ 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 46
이소프로판올 (8 mL) 및 3 N aq. NaOH (2.5 mL)에서의 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (200 mg, 0.509 mmol)의 적색 용액에, 3-브로모프로판올 (283 mg, 2.04 mmol)이 첨가되고, 혼합물은 70℃에서 5 h동안 교반된 후, 또다른 부분의 3-브로모프로판올 (142 mg, 1.02 mmol)이 첨가된다. 교반은 70℃에서 18 h동안 계속된다. 혼합물은 디에틸 에테르를 사용하여 희석되고, 물로 2번 헹구어진다. MgSO4을 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 1:1의 헵탄: EA를 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제되어, 3-[3-클로로-4-(3-하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (170 mg)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.13min,[M+1]=451.19;1HNMR(CDCl3):δ 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08-2.92 (s, 6H), 2.55 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.00 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 45 내지 53
이소프로판올 (0.6 mL) 및 2 N aq. NaOH (0.25 mL)에서의 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (8 mg, 20 μmol)의 용액에, 적합한 알킬화제 (염화물, 브롬화물 또는 토실레이트)가 첨가되고(150 μmol) 혼합물은 70℃에서 5 h동안 교반된다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters X-terra, 5㎛ 19x30mm, 0.5% 포름산 또는 0.74% 디에틸아민 을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴의 기울기)에 의하여 분리된다. 생성물 분율들은 동결건조되어, 원하는 생성물을 무색 내지 황색 수지 또는 동결건조물로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R ( min ) [M+H] +
45 20 1.12 437.31
46 20 1.13 451.28
47 20 1.15 451.30
48 20 1.05 467.32
49 20 1.05 467.36
50 20 1.13 481.38
51 20 0.95 464.38
52 20 0.98 490.36
53 20 0.95 506.32
실시예 54 내지 63
a) 이소프로판올 (5 mL) 및 3 N aq. NaOH (2 mL)에서의 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (200 mg, 0.509 mmol)의 용액은 에피클로로하이드린 (191 mg, 1.53 mmol)으로 처리되고, 혼합물은 rt에서 4 h동안 교반된 후, 50℃에서 6 h동안 교반되고, 디에틸 에테르로 희석되고, sat. aq. NaHCO3용액과 후속적으로 물을 사용하여 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 7:3의 헵탄: EA를 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제되어, 3-(3-클로로-5-메톡시-4-옥시란일메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (80 mg)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]=449.17.
b) 에탄올 (1 mL)에서의 3-(3-클로로-5-메톡시-4-옥시란일메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (8 mg, 18 μmol)의 용액은 적절한 아민 (≥4 eq.)으로 처리된다. 아민이 추가적으로 카르복시산 작용기를 함유하는 경우, 물 (500 μL)과 DIPEA (20 μL)가 반응 혼합물에 첨가된다. 반응 혼합물은 85℃에서 6 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Xterra MS18 19x50mm 5㎛, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 무색 내지 옅은 황색 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC - MS t R ( min ) [M+H] +
54 NH2 18 0.90 466.32
55 NH-CH3 18 0.92 480.39
56 NH-CH2CH3 18 0.94 494.34
57 NH-CH(CH3)2 18 0.95 508.44
58 18 0.90 510.40
59 18 0.89 540.38
60 18 0.97 552.47
61 18 0.81 509.38
62 18 0.91 538.32
63 18 0.92 550.36
실시예 64
에탄올 (20 mL)에서의 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (1.80 g, 7.62 mmol) 및 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드 (2.10 g, 14.0 mmol) , 그리고 이소프로판올 (5 mL)에서의 5 N HCl의 70℃에서 40 min동안 교반된다. 어두운 보라빛 내지 갈색의 용액은 1 N aq. NaOH/얼음에 부어지고, EA를 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 1 N aq. NaOH로 4번, 10% aq. 시트르산 용액과 식염수로 1번 헹구어지고, 용매는 진공에서 제거된다. 정제되지 않은 생성물은 DCM을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 여과에 의해 정제되어, 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온 (2.40 g)을 갈색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.18min,[M+1]=369.19;1HNMR(CDCl3):δ 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 8s, 3H), 2.28 8s, 8H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31 (t, 7.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 6H).
실시예 65
에탄올 (10 mL)에서의 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온 (2.40 g, 6.51 mmol)의 용액은 에탄올에서의 Pd/C (1.70 g, 10% Pd)의 현탁액으로 처리되고, 혼합물은 rt에서 18 h동안 1 atm의 H2하에서 교반된다. 혼합물은 여과되고 여과물은 증발되어, 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온 (2.00 g) 을 갈색 오일로서 제공한다: tR=1.16min,[M+1]=371.25.
실시예 66 내지 74
이소프로판올 (0.6 mL)에서의 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온 (11 mg, 30 μmol) 용액에 적절한 알킬화제 (염화물, 브롬화물 또는 토실레이트)가 첨가되고 (150 μmol), 혼합물은 70℃에서 5 h동안, 그 후 rt에서 16 h동안 흔들어 섞는다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Waters X-terra, 5㎛ 19x30mm, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴의 기울기)에 의해 분리된다. 생성물 분율은 동결건조되어, 원하는 생성물을 무색 내지 옅은 황색 수지 또는 동결건조물로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R ( min ) [M+H] +
66 30 1.15 415.38
67 30 1.17 429.37
68 30 1.17 429.31
69 560 1.08 445.28
70 560 1.08 445.28
71 30 1.16 459.30
72 30 0.97 442.30
73 30 1.00 468.41
74 30 0.97 484.42
실시예 69
1H NMR (CDCl3):δ 6.88 (s, 2H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
실시예 75 내지 80
a) 이소프로판올 (4 mL) 및 3 N aq. NaOH (1.7 mL)에서의 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온 (75 mg, 0.20 mmol)의 용액은 에피클로로하이드린 (75 mg, 0.60 mmol)으로 처리되고, 혼합물은 rt에서 1 h동안 교반된다. 혼합물은 아세토니트릴 (1 mL)로 희석되고, prep. HPLC (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm ID, 10 mm, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴10-95%)에 의해 분리되어, 3-(3,5-디메틸-4-옥시란일메톡시-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (50 mg)을 무색의 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.21min,[M+1]=427.41.
b) 에탄올 (1 mL)에서의 3-(3,5-디메틸-4-옥시란일메톡시-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (6 mg, 15 μmol)의 용액은 적절한 아민 (≥4 eq.)으로 처리된다. 아민이 추가적으로 카르복시산 작용기를 함유하는 경우, 물(500 μL)과 DIPEA (20 μL)가 반응 혼합물에 첨가된다. 반응혼합물은 85℃에서 5 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Xterra MS18 19x50mm 5㎛, 0.5% 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 무색 내지 옅은 황색 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC - MS t R ( min ) [M+H] +
75 NH-CH(CH3)2 15 0.98 486.50
76 15 0.93 488.51
77 15 0.93 518.45
78 15 1.01 530.41
79 15 0.85 487.47
80 15 0.95 516.40
실시예 81
에탄올 (1.5 mL)에서의 1-(5,5-디메틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (214 mg, 0.842 mmol)과 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드 (150 mg, 0.99 mmol), 그리고 이소프로판올 (0.5 mL)에서의 5 N HCl의 용액은 rt에서 16 h동안 교반된 후, 디에틸 에테르로 희석되고, 식염수로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 3:1의 헥산: EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 CC에 의해 정제된다. 생성물 함유 분율의 용매는 증발되고, 생성물은 클로로포름/펜탄으로부터 결정화되어, 1-(5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온 (12 mg)을 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]=387.2;1HNMR(CDCl3):δ 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.07 (s br, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.36 8s, 2H), 2.28 8s, 6H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H).
실시예 82
에탄올 (5 mL)에서의 1-(5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (458 mg, 1.62 mmol)과 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드 (251 mg, 1.67 mmol) 및 이소프로판올 (3.5 mL)에서의 5 N HCl의 용액은 rt에서 16 h동안 교반된 후, 디에틸 에테르로 희석되고, 식염수로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 1:1의 헥산: EA을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 1-(5,5-디에틸-3-메틸술파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온 (113 mg)을 황색 수지로서 제공한다 ; LC-MS: tR=1.22min,[M+1]=415.2;1HNMR(CDCl3):δ 7.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.11 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 83 내지 89
a) DCM (10 mL) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol)에서의 3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (130 mg, 0.325 mmol)의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 (0.03 mL, 0.39 mmol)가 0℃에서 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃에서 30 min동안 교반된다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 0.1 N aq. NaOH 으로, 그 후 10% aq. 시트르산 용액으로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 증발되어, 메탄술포닉 애시드 2-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스테르 (165 mg)를 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]+=479.26.
b) DMF에서의 메탄술포닉 애시드 2-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스테르의 용액은 적절한 아민(≥4 eq.) 및 DIPEA (≥4 eq.)으로 처리된다. 반응 혼합물은 75℃에서 7 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50mm 5㎛, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 무색의 동결건조물 또는 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
83 NH2 15 0.92 399.96
84 NHCH2CH3 15 0.96 428.45
85 NHCH(CH3)2 15 0.98 442.44
86 15 0.92 444.47
87 15 0.91 474.39
88 15 0.82 443.39
89 15 0.87 513.58
실시예 90 내지 96
a) DCM (10 mL) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.89 mmol)에서의 3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (170 mg, 0.411 mmol)의 용액에 메탄 술폰일클로라이드 (0.04 mL, 0.49 mmol)가 0℃에서 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃에서 30 min동안 교반된다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 0.1 N aq. NaOH, 그 후 10% aq. 시트르산 용액으로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고 증발되어, 메탄술포닉 애시드 3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-프로필 에스테르 (200 mg)을 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.18min,[M+1]+=493.26.
b) DMF에서의 메탄술포닉 애시드 3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-프로필 에스테르의 용매는 적절한 아민(≥4 eq.) 및 DIPEA (≥4 eq.)으로 처리된다. 반응 혼합물은 75℃에서 7 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50mm 5㎛, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 무색의 동결건조물 또는 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
90 NH2 15 0.93 414.38
91 NHCH2CH3 15 0.97 442.37
92 NHCH(CH3)2 15 0.99 456.51
93 15 0.93 458.38
94 15 0.92 488.46
95 15 0.83 457.45
96 15 0.86 527.49
실시예 97 내지 104
a) DCM (10 mL) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)에서의, 3-[3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (160 mg, 0.40 mmol)의 용액에 메탄 술폰일클로라이드 (0.04 mL, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물은 0℃에서 30 min동안 교반된다. 반응 혼합물은 DCM을 사용하여 희석되고, 0.1 N aq. NaOH으로, 후속적으로 10% aq. 시트르산 용액으로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 증발되어, 메탄술포닉 애시드 2-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스테르 (183 mg)를 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]+=515.15.
b) DMF에서의 메탄술포닉 애시드 2-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스테르의 용액은 적절한 아민 (≥4 eq.) 및 DIPEA (≥4 eq.)으로 처리된다. 반응 혼합물은 75℃에서 7 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50mm 5㎛, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의하여 정제되어, 원하는 생성물을 무색의 동결건조물 또는 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R ( min ) [M+H] +
97 NH2 15 0.92 436.30
98 NHCH3 15 0.94 450.27
99 NHCH2CH3 15 0.95 464.38
100 NHCH(CH3)2 15 0.97 478.39
101 15 0.92 480.35
102 15 0.91 510.34
103 15 0.82 479.36
104 15 0.86 549.45
실시예 105 내지 111
a) DCM (10 mL) 및 DIPEA (0.10 mL, 0.60 mmol)에서의 3-[3-클로로-4-(3-하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (170 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 메탄 술폰일클로라이드 (0.04 mL, 0.45 mmol)가 0℃에서 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃에서 30 min동안 교반된다. 또다른 부분의 메탄 술폰일클로라이드 (0.04 mL, 0.45 mmol)가 첨가되고, 20 min동안 계속하여 교반된다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 0.1 N aq. NaOH 으로, 그 후 10% aq. 시트르산 용액으로 헹구어지고, MgSO4를 통해 건조되고, 증발되어, 메탄술포닉 애시드 3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-프로필 에스테르 (196 mg)를 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]+=529.17.
b) DMF에서의 메탄술포닉 애시드 3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-프로필 에스테르의 용액은 적절한 아민 (≥4 eq.)과 DIPEA (≥4 eq.)로 처리된다. 반응 혼합물은 75℃에서 7 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50mm 5㎛, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의하여 정제되어, 원하는 생성물을 무색의 동결건조물 또는 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R ( min ) [M+H] +
105 NH2 15 0.94 450.19
106 NHCH2CH3 15 0.97 478.42
107 NHCH(CH3)2 15 0.98 492.43
108 15 0.93 494.41
109 15 0.92 524.48
110 15 0.83 493.46
111 15 0.85 563.44
실시예 112 내지 118
a) THF (10 mL) 및 DIPEA (0.29 mL, 1.70 mmol)에서의 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온 (255 mg, 0.615 mmol)의 용액에, 메탄 술폰일클로라이드 (0.09 mL, 1.15 mmol)가 0℃에서 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃에서30 min동안 교반된다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르로 희석되고, sat. aq. NaHCO3용액으로, 그 후 10% aq. 시트르산 용액으로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고 증발되어, 메탄술포닉 애시드 2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸 에스테르 (300 mg)를 갈색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.18min,[M+1]+=493.36.
b) DMF에서의 메탄술포닉 애시드 2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸 에스테르의 용액은 적절한 아민 (≥4 eq.)과 DIPEA (≥4 eq.)으로 처리된다. 반응 혼합물은 75℃에서 7 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50mm 5㎛, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 무색의 동결건조물 또는 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
112 NH2 15 0.95 414.39
113 NHCH2CH3 15 0.98 442.45
114 NHCH(CH3)2 15 1.00 456.39
115 15 0.94 458.40
116 15 0.93 488.48
117 15 0.84 457.50
118 15 0.89 527.55
실시예 119-125
a) THF (10 mL) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol)에서의 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온 (246 mg, 0.575 mmol)의 용액에 메탄 술폰일클로라이드 (0.08 mL, 1.00 mmol)가 0℃에서 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃에서 30 min동안 교반된다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르로 희석되고, sat. aq. NaHCO3용액으로, 그 후 10% aq. 시트르산 용액으로 헹구어지고, Na2SO4를 통해 건조되고 증발되어, 메탄술포닉 애시드 3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필 에스테르 (290 mg)를 갈색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.20min,[M+1]+=507.39.
b) DMF에서의 메탄술포닉 애시드 3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필 에스테르의 용액은 적절한 아민 (≥4 eq.)과 DIPEA (≥4 eq.)로 처리된다. 반응 혼합물은 75℃에서 7 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50mm 5㎛, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 10 내지 95%)에 의해 정제되어, 원하는 생성물을 무색의 동결건조물 또는 수지로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
119 NH2 15 0.96 428.41
120 NHCH2CH3 15 0.99 456.43
121 NHCH(CH3)2 15 1.01 470.51
122 15 0.95 472.47
123 15 0.94 502.50
124 15 0.85 471.50
125 15 0.88 541.49
실시예 126
에탄올 (1 mL)에서의 1-(3-메톡시-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (44 mg, 1.85 mmol)과 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드 (30 mg, 0.20 mmol), 그리고 이소프로판올 (0.5 mL)에서의 5 N HCl의 용액은 rt에서 2 h동안 교반된다. 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고 EA (30 mL)를 사용하여 추출된다. 유기 추출물은 건조되고(Na2SO4),여과되고 증발된다. 잔여물은 클로로포름 (5 mL)에 용해되고, 황색 침전물이 형성된다. 현탁액은 디에틸 에테르 (5 mL)으로 희석되고, 침전물은 여과되고 디에틸 에테르 (2 mL)로 헹구어지고 건조되어, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-메톡시-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (25 mg)을 황색 분말로서 제공한다; LC-MS: tR=1.13min,[M+1]+=371.33;1HNMR(CDCl3):δ 7.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.90 (s br, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.15 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H).
실시예 127
a) DMF (6 mL)에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (0.79 g, 3.75 mmol) 및 TBTU (1.32 g, 4.13 mmol) 및 DIPEA (2.1 mL, 12.4 mmol)의 용액은 rt에서 10 min동안 교반된 후, 4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 (676 mg, 3.75 mmol)이 첨가된다. 교반은 rt에서 2 h동안 계속된다. 반응 혼합물은 1 N aq. HCl (250 mL)으로 희석되고, EA로 2번 추출된다. 유기 추출물은 Na2SO4,를 통해 건조되고, 여과되고, 용매는 진공에서 증발되어, 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 N-(3,5-디메틸-4-하이드록시-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (1.36 g)를 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.03min,[M+1]+=373.17.
b) 톨루엔에서의 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 N-(3,5-디메틸-4-하이드록시-N-하이드록시벤즈아미딘) 에스테르 (1.35 g, 2.68 mmol)의 용액은 95℃까지 2일 동안 가열된다. 용매는 증발되고, 잔여물은 prep. HPLC (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 x 30 mm ID, 10 ㎛, 포름산을 0.5% 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 70-100%)에 의하여 정제되어, 4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀(470 mg)을 베이지색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.18min,[M+1]+=355.37;1HNMR(D6-DMSO):δ 8.95 (s br, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H), 용매하에서 하나의 신호.
실시예 128
a) 이소프로판올 (17 mL)에서의 4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀 (35 mg, 1.18 mmol)의 용액은2 N aq. NaOH (8.6 mL)으로, 그 후 에피클로로하이드린 (660 mg, 7.14 mmol)으로 처리된다. 혼합물은 50℃에서 18 h동안 교반된 후, 물로 희석되고, EA로 2번 추출된다. 조합된 유기 추출물은 Na2SO4을 통해 건조되고, 여과되고, 증발되고, 건조되어, 3-(3,5-디메틸-4-옥시란일메톡시-페닐)-5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸(480 mg)을 옅은 황색 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.24min,[M+1]+=411.31.
b) 2 N 메탄올성 암모니아(7 mL)에서의 3-(3,5-디메틸-4-옥시란일메톡시-페닐)-5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (500 mg, 1.18 mmol)의 용액은 밀폐된 바이얼에서 100℃까지 5 min동안 마이크로파 오븐(300W, 조사하는 동안 능동 냉각)에서 가열된다. 용매는 증발되고, 잔여물은 prep. HPLC (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 x 30 mm ID, 10 ㎛, 포름산을 0.5% 함유하는, 물에서의 아세토니트릴 20-95%)에 의해 정제되어, 1-아미노-3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (220 mg)을 무색의 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=0.92min,[M+1]+=428.38.
실시예 129 및 130
적절한 카르복시산 (25 μmol)이 DMF (0.5 mL)에서의 TBTU (8 mg, 25 μmol)의 용액에 용해된다. DIPEA (17 μL, 100 μmol)가 첨가되고, 혼합물은 10 min 동안 교반된뒤, 1-아미노-3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (9 mg, 20 μmol)이 첨가된다. 교반은 rt에서 2 h동안 계속된다. 혼합물은 prep. HPLC (Waters XBridge Prep C18, 19x50mm, 5㎛, 0.35% HCl을 함유하는, 물에서의 20-95% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 원하는 아미드를 무색의 동결건조물로서 제공한다.
실시예 R Scale (μ mol ) LC-MS t R (min) [M+H] +
129 20 1.05 486.46
130 20 1.03 500.45
실시예 131 내지 134
다음의 실시예들은 실시예 A와 하이드록시아미딘 2를 사용하여 전술한 실시예들과 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R 유사한 방법으로 제조된 실시예 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
131 OH 127 1.21 369.30
132 128 0.92 442.32
133 129 1.07 500.54
134 130 1.06 514.42
실시예 135 및 136
DMF (0.5 mL)에서의 3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닉 애시드 (9 mg, 20 μmol)의 용액에, TBTU (7 mg, 22 μmol) 및 DIPEA (9 mg, 66 μmol)이 첨가된다. 혼합물은 rt에서 5 min동안 교반된 뒤, 적절한 아민 (100 μmol)이 첨가된다. 교반은 rt에서 1 h동안 계속된다. 혼합물은 포름산 (25 μL)으로 처리되고, 아세토니트릴 (0.5 mL)로 희석되고, prep. HPLC (Waters SymmetryC18 19x50mm 5㎛, 포름산 0.5%을 함유하는, 물에서의 20-100% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 원하는 아미드를 무색의 수지로서 제공한다.
실시예 R LC-MS t R ( min ) [M+H] +
135 1.11 468.38
136 1.05 498.44
실시예 137 내지 138
다음의 실시예는 실시예 C와 알데히드 1 또는 알데히드 2로부터 각각 출발하여 실시예 22와 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R LC-MS t R (min) [M+H] +
137 메틸 1.17 369.11
138 에틸 1.19 383.14
실시예 137
1H NMR (CDCl3):δ 7.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H).
실시예 139
메탄올 (25 mL)에서의 1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (832 mg, 3.74 mmol, 실시예 C) 및 4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 (683 mg, 4.49 mmol)의 용액에, NaOH (6.0 g, 150 mmol)가 첨가된다. 혼합물은 65℃까지 가열되고, 16 h동안 교반된다. 어두운 올리브-브라운 현탁액은 rt으로 냉각되고, EA (250 mL)로 희석되고, sat. aq. NaHCO3용액으로 2번 헹구어진다. 유기 추출물은 MgSO4을 통해 건조되고, 여과되고, 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 3:2의 헵탄: EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (794 mg)을 밝은 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.09min,[M+1]+=357.19.
실시예 140 내지 142
다음의 실시예들은 실시예 23과 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R a R b R c 다음 실시예로부터 제조됨 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
140 H 메틸 에틸 137 1.16 371.27
141 H 에틸 에틸 138 1.18 385.33
142 OCH3 H H 139 1.09 359.23
실시예 143 내지 145
다음의 실시예들은 실시예 33과 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R a R b R c 다음 실시예로부터 제조됨 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
143 H 메틸 에틸 140 0.91 444.38
144 H 에틸 에틸 141 0.92 458.38
145 OCH3 H H 142 0.88 432.31
실시예 146 내지 150
DCM (10 mL)에서의 글리콜릭 애시드 (1.5 eq.)의 용액에, TBTU (1.3 eq.) 및 DIPEA (4.0 eq.)이 첨가된다. 혼합물은 rt에서 10 min동안 교반된 후, 적절한 3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (0.5-1.0 mmol, 1. eq.)이 첨가된다. 교반이 rt에서 1 h동안 계속된 후, 또다른 일부의 글리콜릭 애시드 (0.7 eq.) 및 TBTU (0.6 eq.)이 첨가된다. 혼합물은 한 시간 더 교반되고, DCM으로 희석되고, sat. aq. NaHCO3용액으로 헹구어진다. 헹굼 용액은 DCM으로 다시 추출된다. 조합된 유기 추출물은 MgSO4,를 통해 건조되고, 여과되고, 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 5%의 메탄올을 함유하는 DCM을 사용하는 prep. TLC 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어, 원하는 2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-프로필)-아세트아미드를 거의 무색의 폼으로서 제공한다.
실시예 R a R b R c 다음 실시예로부터 제조됨 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
146 H 메틸 메틸 33 1.00 488.17
147 H 메틸 에틸 143 1.03 502.19
148 H 에틸 에틸 144 1.05 516.21
149 H Cl OCH3 54 1.00 524.11
150 OCH3 H H 145 0.97 490.14
실시예 148
1H NMR (CDCl3):δ 6.91 (s, 2H), 4.19 8s, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 6H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.96 (s, 6H).
실시예 151 내지 152
DMSO (2 mL)에서의 3-(3,5-디메틸-4-옥시란일메톡시-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (0.2-0.5 mmol, 1 eq.)의 용액에, 적절한 알칸술폰아미드 칼륨 염(3.0 eq. )이 첨가된다. 혼합물은 50℃에서 20 h동안 교반된 후, EA (75 mL)으로 희석되고, 10% aq. 시트르산 용액 그리고 그 후 물을 사용하여 헹구어진다. 유기 추출물은 MgSO4,을 통해 건조되고, 여과되어, 용매는 증발됩니다. 정제되지 않은 생성물은 10% 메탄올을 함유하는 DCM을 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 크로마토그래피되어, 원하는 N-(3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-알칸술폰아미드를 베이지색 폼으로서 제공한다.
실시예 R LC-MS t R (min) [M+H] +
151 메틸 1.06 508.27
152 에틸 1.09 522.30
실시예 151
1H NMR(CDCl3):δ 6.88 (s, 2H), 4.83 (t br, J = 6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.36-3.27 (, 1H), 3.06-3.00 (m, 6H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.79 (d br, J = 4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 153 및 154
DMF (0.5 mL)에서의 3-{2-에틸-6-메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페닐}-프로피오닉 애시드 (8.5 mg, 20 μmol)의 용액에, TBTU (7 mg, 22 μmol) 및 DIPEA (9 mg, 66 μmol)가 첨가된다. 혼합물은 rt에서 5 min동안 교반된 후, 적절한 아민 (100 μmol)이 첨가된다. 교반은 rt에서 1 h동안 계속된다. 혼합물은 포름산 (25 μL)으로 처리되고, 아세토니트릴 (0.5 mL)로 희석되고, prep. HPLC (Waters SymmetryC18 19x50mm 5㎛, 포름산을 0.5% 함유하는, 물에서의 20-100% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 원하는 아미드를 무색의 수지로서 제공한다.
실시예 R LC-MS t R (min) [M+H] +
153 1.09 470.30
154 1.03 499.92
실시예 155 내지 179
적절한 아닐린(50 μmol, 2 eq.) 및 K2CO3(10.5mg,75μmol)에, 아세톤 (0.7 mL)에서의 2-브로모-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (7.5 mg, 25 μmol)이 첨가된다. 현탁액은 rt에서 18 h동안 교반된 후 여과된다. 여과물의 용매는 증발되고, 정제되지 않은 생성물은 prep. HPLC (Symmetry C18 5 ㎛, 19x50 mm, 포름산을 0.5 % 함유하는 물에서의 20-95 % 아세토니트릴)에 의해 정제되어, 원하는 2-페닐아미노-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온을 제공한다.
실시예 R a R b R c R d LC - MS t R ( min ) [M+H] +
155 H H H H 1.13 314.38
156 CH3 H H H 1.17 328.30
157 CH2CH3 H H H 1.20 342.39
158 H CH3 H CH3 1.16 342.33
159 H CF3 H H 1.19 382.32
160 OCH3 H H H 1.16 344.32
161 H H OCH3 H 1.02 344.31
162 CH3 H OCH3 H 1.11 358.35
163 OCH3 H OCH3 H 1.07 374.25
164 OCH3 H H CF3 1.21 412.12
165 H H OCH3 CF3 1.17 412.29
166 H H H 1.02 358.34
167 H H H 0.93 374.35
168 H H H 0.95 388.31
169 H H H 0.96 388.34
170 H H H 0.87 404.28
171 H H H 0.71 401.32
172 H H H 0.86 443.36
173 CH3 H H 1.02 388.30
174 CH3 H H 1.04 402.24
175 CH3 H H 1.05 402.23
176 CH3 H H 0.95 418.23
177 CH3 H H 0.95 418.26
178 CH3 H H 0.72 415.40
179 CH3 H H 0.90 457.42
실시예 180 내지 185
적절한 페놀(50 μmol, 2 eq.) 및 K2CO3(10.5mg,75μmol)에, 아세톤 (0.7 mL)에서의 2-브로모-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온 (7.5 mg, 25 μmol)이 첨가된다. 현탁액은 rt에서 18 h동안 교반된 후, 여과된다. 여과물의 용매는 증발되고, 미가공 생성물은 prep. HPLC (Symmetry C18 5 ㎛, 19x50 mm, 0.5 % 포름산을 함유하는, 물에서의 20-95 % 아세토니트릴)에 의해 정제되어, 원하는 2-페녹시-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-에탄온을 제공한다.
실시예 R a R b R c R d LC-MS t R ( min ) [M+H] +
180 H H H H 1.13 315.26
181 H CH3 H CH3 1.18 343.28
182 OCH3 H H H 1.12 345.26
183 H CF3 H H 1.18 383.30
184 H H H 1.05 359.32
185 OCH3 H -CH2OH H 1.02 375.34
실시예 186 내지 188
다음의 실시예들은 실시예 C와 하이드록시아미딘 1을 사용하여 전술한 실시예와 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사한 방법으로 제조 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
186 OH 127 1.21 369.26
187 128 0.94 442.28
188 129 1.08 500.45
실시예 186
1H NMR (D6-DMSO):δ 8.91 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H).
실시예 189 내지 192
다음의 실시예는 실시예 C와 하이드록시아미딘 2를 사용하여 전술한 실시예와 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사한 방법으로 제조 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
189 OH 127 1.23 383.27
190 128 0.95 456.47
191 129 1.10 514.41
192 130 1.09 528.52
실시예 193 및 194
다음 실시예들은 중간체 3을 사용하여 전술한 실시예와 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사한 방법으로 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
193 135 1.15 482.36
194 136 1.09 512.31
실시예 195 내지 199
다음의 실시예들은 실시예 C 및 상업적으로 구입가능한 벤즈알데히드 또는 전술한 알데히드 1과 2를 사용하여 전술한 실시예들과 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 R a R b R c 다음 실시예와 유사한 방법으로 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
195 H 메틸 에틸 22 1.19 383.29
196 H 에틸 에틸 22 1.21 397.33
197 H 메틸 Cl 22 1.19 389.2
198 H OCH3 Cl 22 1.16 405.04
199 OCH3 H H 139 1.11 371.38
실시예 198
1H NMR (CDCl3):δ 7.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.58 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 6H).
실시예 200
3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-5-메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온은 실시예 197에서 출발하여 실시예 33과 유사한 방법으로 제조된다; LC-MS: tR=0.93min,[M+1]+=462.30.
실시예 201 내지 205
다음의 실시예들은 실시예 23과 유사하게 전술한 실시예로부터 제조된다 :
실시예 R a R b R c 다음 실시예로부터 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
201 H 메틸 에틸 195 1.17 385.31
202 H 에틸 에틸 196 1.19 399.34
203 H 메틸 Cl 197 1.16 391.23
204 H OCH3 Cl 198 1.13 407.16
205 OCH3 H H 199 1.10 373.09
실시예 206 내지 210
다음 실시예들은 실시예 66과 유사하게 전술한 실시예들로부터 제조된다:
실시예 R a R b R c 다음 실시예로부터 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
206 H 메틸 에틸 201 1.16 429.38
207 H 에틸 에틸 202 1.18 443.36
208 H 메틸 Cl 203 1.15 435.03
209 H OCH3 Cl 204 1.18 451.09
210 OCH3 H H 205 1.12 417.12
실시예 208
1H NMR (CDCl3):δ 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
실시예 211 내지 214
다음의 실시예들은 실시예 68과 유사하게 전술한 실시예들로부터 제조된다:
실시예 R a R b R c 다음 실시예로부터 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
211 H 메틸 에틸 201 1.17 443.21
212 H 에틸 에틸 202 1.19 457.39
213 H OCH3 Cl 204 1.14 465.32
214 OCH3 H H 205 1.13 431.35
실시예 215 내지 217
다음의 실시예들은 실시예 68과 유사하게 전술한 실시예들로부터 제조된다:
실시예 R a R b R c 다음 실시예로부터 제조됨 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
215 H 메틸 에틸 201 1.09 459.37
216 H 에틸 에틸 202 1.12 473.39
217 OCH3 H H 205 1.04 447.32
실시예 218 내지 223
다음의 실시예들은 전술한 실시예들을 사용하여 실시예 112와 유사하게 제조된다:
실시예 R a R b R c R 다음 실시예로부터 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
218 H CH3 CH2CH3 H 201 0.94 428.15
219 H CH2CH3 CH2CH3 H 202 0.97 442.35
220 H CH3 Cl H 203 0.93 434.21
221 H OCH3 Cl H 204 0.92 450.13
222 OCH3 H H H 205 0.89 416.33
223 H CH3 CH3 CH3 65 0.94 428.30
실시예 220
1H NMR (CDCl3):δ 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.952 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 6H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 8s, 6H).
실시예 224 내지 230
DCM (2 mL)에서의 치환된 3-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (50-200 μmol, 1 eq.)의 용액은 DIPEA (1.6 eq.)으로 처리된 후, 적절한 알칸 술폰일클로라이드 (1.2 eq.)로 처리된다. 반응 혼합물은 rt에서 4 h동안 교반되고, DCM으로 희석되고, 식염수로 헹구어지고 물로 헹구어진다. 유기 추출물은 MgSO4을 통해 건조되고, 여과되고, 여과물의 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 5-10%의 메탄올을 함유하는 DCM 또는 1:1의 헵탄: EA를 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 크로마토그래피되어, 원하는 N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-에틸)-알칸-술폰아미드를 거의 무색 내지 옅은 황색 수지로서 제공한다.
실시예 R a R b R c R 다음 실시예로부터 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
224 H CH3 CH3 CH3 112 1.15 492.15
225 H CH3 CH2CH3 CH3 218 1.16 506.37
226 H CH3 CH2CH3 CH2CH3 218 1.18 520.39
227 H CH2CH3 CH2CH3 CH3 219 1.17 520.35
228 H CH3 Cl CH3 220 1.16 512.33
229 H OCH3 Cl CH3 221 1.14 528.18
230 OCH3 H H CH3 222 1.12 494.38
실시예 225
1H NMR (CDCl3):δ 6.92-6.88 (m, 2H), 4.91 (t br, J = 6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 6H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
실시예 231 내지 237
DCM (2-20 mL)에서의 적절히 치환된 3-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (0.1-2 mmol, 1 eq.)의 용액에, DIPEA (4 eq.)와 TBTU (1.4 eq.)가 첨가된 후 글리콜릭 애시드 또는 3-하이드록시-프로피오닉 애시드 (1.5 eq.)가 첨가된다. 혼합물은 rt에서 1-3 h동안 교반된 후, DCM으로 희석되고, sat. aq. NaHCO3으로 헹구어지고 MgSO4를 통해 건조되고 여과된다. 여과액의 용매는 증발되고, 정제되지 않은 생성물은 5-10% of 메탄올을 함유하는 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 prep. TLC-플레이트 상에서의 크로마토그래피 또는 CC에 의해 정제되어, 원하는 N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-에틸)-하이드록시알킬아미드를 거의 무색 또는 옅은 황색 수지로서 제공한다.
실시예 R a R b R c w 다음 실시예로부터 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
231 H CH3 CH3 1 112 1.10 472.48
232 H CH3 CH3 2 112 1.09 486.41
233 H CH3 CH2CH3 1 218 1.11 486.40
234 H CH2CH3 CH2CH3 1 219 1.14 500.38
235 H CH3 Cl 1 220 1.12 492.38
236 H OCH3 Cl 1 221 1.10 508.15
237 OCH3 H H 1 222 1.07 474.37
실시예 231
1H NMR (CDCl3):δ 7.01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.16 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t br, J = 4 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
실시예 238 내지 250
DCM (2-20 mL)에서의 적절히 BOC-보호된 아미노산(1.5 eq.)의 용액에, TBTU (1.4 eq.) 및 DIPEA (4 eq.)이 첨가된다. 혼합물은 rt에서 10 min동안 교반된 후, DCM (2-5 mL)에서의 적절히 치환된 3-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (0.1-2 mmol, 1 eq.)의 용액이 첨가된다. 혼합물은 rt에서 1-3 h동안 교반된 후, DCM으로 희석되고, sat. aq. NaHCO3으로 헹구어지고, MgSO4로 건조되고, 여과된다. 여과물의 용매는 증발되고, 잔여물은 디옥산에서의4 N HCl에 용해된다. 혼합물은 rt에서 45 내지 90 min 동안 교반된 후, DCM으로 희석되고, sat. aq. NaHCO3으로 헹구어지고, MgSO4으로 건조되어 여과된다. 여과물의 용매는 증발되고, 정제되지 않은 생성물은 메탄올에서의 5-10%의 7 N NH3를 함유하는 DCM을 사용하는 prep. TLC-플레이트 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 원하는 아미노-N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-에틸)-알킬아미드를 옅은 황색 수지로서 제공한다.
실시예 R a R b R c R w 다음 실시예로부터 제조 LC-MS t R (min) [M+H] +
238 H CH3 CH3 H 1 112 0.92 471.37
239 H CH3 CH3 H 2 112 0.92 485.42
240 H CH3 CH3 CH3 1 112 0.93 485.40
241 H CH3 CH3 CH3 2 112 0.93 499.45
242 H CH3 CH2CH3 H 1 218 0.92 485.21
243 H CH3 CH2CH3 CH3 1 218 0.95 499.44
244 H CH3 CH2CH3 CH3 2 218 0.95 513.47
245 H CH2CH3 CH2CH3 CH3 1 219 0.96 513.44
246 H OCH3 Cl H 1 221 0.91 507.27
247 H OCH3 Cl CH3 1 221 0.92 521.18
248 H OCH3 Cl CH3 2 221 0.93 535.19
249 OCH3 H H 1 1 222 0.91 487.19
250 OCH3 H H 2 1 222 0.91 501.22
실시예 243
1H NMR (CDCl3):δ 7.78 (s br, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 8t, J =6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
실시예 251 내지 270
다음의 실시예들은 실시예 119로부터 출발하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다.
Ex. R a R b R c R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
251 H CH3 CH3 CH3 223 0.96 442.32
252 H CH3 CH3 SO2CH3 224 1.15 506.07
253 H CH3 CH3 SO2CH2CH3 224 1.18 520.42
254 H CH3 CH3 COCH2OH 231 1.12 486.46
255 H CH3 CH3 COCH2NHCH3 238 0.94 499.26
256 H CH3 CH2CH3 H 119 0.96 442.42
257 H CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1.13 500.25
258 H CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0.95 513.42
259 H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0.96 527.30
260 H CH2CH3 CH2CH3 H 119 0.97 456.37
261 H CH2CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1.15 514.46
262 H CH2CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0.97 527.44
263 H OCH3 Cl H 119 0.93 464.30
264 H OCH3 Cl SO2CH3 224 1.15 542.25
265 H OCH3 Cl COCH2OH 231 1.10 522.27
266 H OCH3 Cl COCH2NH2 238 0.92 521.28
267 H OCH3 Cl COCH2NHCH3 238 0.93 535.29
268 OCH3 H H H 119 0.92 430.35
269 OCH3 H H SO2CH3 224 1.13 508.36
270 OCH3 H H COCH2OH 231 1.09 488.43
실시예 254
1H NMR (CDCl3):δ 6.88 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s br, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.03 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
실시예 271 내지 319
다음 실시예들은 실시예 65로부터 출발하여 전술한 실시예와 유사하게 제조된다:
Ex. R a R b R c R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R (min) [M+H] +
271 H CH3 CH3 H 33 0.92 444.30
272 H CH3 CH3 CH3 34 0.95 458.10
273 H CH3 CH2CH3 H 33 0.94 458.42
274 H CH2CH3 CH2CH3 H 33 0.95 472.46
275 H CH3 Cl H 33 0.92 464.06
276 H OCH3 Cl H 33 0.90 480.08
277 OCH3 H H H 33 0.89 446.32
278 H CH3 CH3 SO2CH3 151 1.10 522.42
279 H CH3 CH3 SO2CH2CH3 151 1.11 536.11
280 H CH3 CH3 SO2NHCH3 151 1.09 537.10
281 H CH3 CH2CH3 SO2CH3 151 1.11 536.14
282 H CH3 CH2CH3 SO2CH2CH3 151 1.13 550.29
283 H CH3 CH2CH3 SO2NHCH3 151 1.10 551.33
284 H CH2CH3 CH2CH3 SO2CH3 151 1.14 550.41
285 H CH2CH3 CH2CH3 SO2CH2CH3 151 1.10 542.00
286 H OCH3 Cl SO2CH3 151 1.09 558.08
287 H OCH3 Cl SO2CH2CH3 151 1.11 572.18
288 H OCH3 Cl SO2NHCH3 151 1.08 573.07
289 OCH3 H H SO2CH3 151 1.06 524.33
290 H CH3 CH3 CH2COOCH3 42 0.97 516.46
291 H CH3 CH3 CH2CH2COO-CH3 42 0.98 530.46
293 H CH3 CH3 CH2COOCH2-CH3 42 0.99 530.55
294 H CH3 CH3 CH2CH2COO-CH2CH3 42 1.00 544.48
297 H CH3 CH2CH3 CH2CH2OH 37 0.93 502.23
298 H CH3 CH3 COCH2OH 231 0.92 444.29
299 H CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1.05 516.42
300 H CH2CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1.08 530.39
301 H CH3 Cl COCH2OH 231 1.04 522.06
302 H OCH3 Cl COCH2OH 231 1.04 538.35
303 OCH3 H H COCH2OH 231 1.01 504.24
304 H CH3 CH3 COCH2NH2 238 0.90 501.16
305 H CH3 CH3 COCH2NHCH3 238 0.91 515.28
306 H CH3 CH3 COCH2CH2NH-CH3 238 0.91 529.28
307 H CH3 CH2CH3 COCH2NH2 238 0.93 515.49
308 H CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0.93 529.28
309 H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NH-CH3 238 0.91 543.26
310 H CH2CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0.92 543.40
311 H CH2CH3 CH2CH3 COCH2CH2NH-CH3 238 0.93 557.40
312 H CH3 Cl COCH2NH2 238 0.89 521.14
313 H CH3 Cl COCH2NHCH3 238 0.92 535.50
314 H CH3 Cl COCH2CH2NH-CH3 238 0.92 549.40
315 H OCH3 Cl COCH2NH2 238 0.89 537.11
316 H OCH3 Cl COCH2NHCH3 238 0.90 551.13
317 H OCH3 Cl COCH2CH2NH-CH3 238 0.90 565.15
318 OCH3 H H COCH2NHCH3 238 0.89 517.21
319 OCH3 H H COCH2CH2NH-CH3 238 0.89 531.20
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
292 CH3 42 0.98 542.48
295 CH2CH3 42 0.99 556.54
296 H 42 0.94 528.08
실시예 295 (포르메이트 염으로서)
1H NMR (CDCl3):δ 8.32 (s br, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.92 (s br, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 8.2, 10.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.81-3.65 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 2.9, 12.3 Hz, 1H), 3.08-3.00 (4H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 8s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
실시예 320
a) 디에틸 에테르 (120 mL)에서의 2, 5-디브롬옥실렌 (8.0 g, 30.3 mmol)의 용액은 -78℃까지 냉각된 후, n-부틸리튬 (20 mL, 헥산에서의 1.6 M)으로 처리된다. 40 min동안 교반 후, DMF (6 mL)가 서서히 첨가된다. 혼합물은 rt까지 데워지고 1 h동안 교반된다. 혼합물은 다시 -78℃로 냉각된 후, 또다른 부분의 n-부틸리튬 (5 mL)이 첨가된다. 반응 혼합물은 rt까지 데워지고 한시간 더 교반된다. 반응은 5%의 aq. HCl를 첨가함에 의해 급냉된다. 혼합물은 EA로 추출되고, 추출물은 진공에서 농축된다. 정제되지 않은 생성물은 5:1의 헵탄: EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 4-브로모-3,5-디메틸-벤즈알데히드 (8.2 g)를 백색의 연성 고체로서 제공한다.
b) 톨루엔 (100 mL)에서의 4-브로모-3,5-디메틸-벤즈알데히드 (8.15 g, 38.25 mmol), p-톨루엔술포닉 애시드 (50 mg) 및 1,3-프로판디올 (9.5 mL)의 용액은 110℃까지 3 h동안 가열된다. 반응 플라스크에 딘-스타크 장치가 구비되고 110℃에서 16 h동안 연속하여 가열된다. 반응 혼합물은 rt으로 냉각되고, sat. aq. NaHCO3으로 헹구어지고 용매는 진공에서 제거된다. 정제되지 않은 생성물은 9:1의 헵탄: EA을 사용하여 용리하는 실리카겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-[1,3]디옥산 (5.97 g)을 무색의 오일로서 제공한다.
c) THF (50 mL)에서의 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-[1,3]디옥산 (2.5 g, 9.22 mmol) 및 Mg (258 mg, 10.6 mmol)으로부터, 상응하는 그리나드 반응물이 제조된다. 이러한 반응물에 알릴브로마이드(1.23 g, 10.14 mmol)가 rt에서 방울방울 첨가된다. 반응 혼합물은 데워지고 (40℃) 16 h동안 교반된다. 반응은 물을 첨가함에 의하여 급냉된다. 혼합물은 EA로 추출된다. 유기 추출물은 MgSO4를 통해 건조되고, 여과되고 농축된다. 정제되지 않은 생성물은 10:1의 헵탄: EA를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서 CC에 의해 정제되어, 2-(4-알릴-3,5-디메틸-페닐)-[1,3]디옥산 (1.8 g)를 무색의 오일로서 제공한다; LC-MS: tR=1.02min,[M+1]+=233.22,1HNMR(CDCl3):δ 7.12 (s, 2H), 5.94-5.80(m, 1H), 5.44 s, 1H), 4.95 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 8H).
d) 아세톤 (10 mL)에서의 2-(4-알릴-3,5-디메틸-페닐)-[1,3]디옥산 (790 mg, 3.4 mmol)의 용액은 OsO4(tert.부탄올에서의 2.5% 용액 1 mL), NMO 수화물 (551 mg, 4.08 mmol) 및 물 (0.5 mL)로 처리된다. 혼합물은 rt에서 2.5 h동안 교반된 후, DCM으로 희석되고, 10% aq. 시트르산 용액 (2x50 mL)으로 헹구어지고, MgSO4을 통해 건조되고, 여과되고 증발된다. 생성물은 DCM/헵탄으로부터 결정화되어, 3-(4-[1,3]디옥산-2-일-2,6-디메틸-페닐)-프로판-1,2-디올 (335 mg)을 회색 분말로서 제공한다; 1HNMR(CDCl3):δ 7.15 (s, 2H), 5.42 8s, 1H), 4.26 (dd, J = 4.6, 10.6 Hz, 2H), 3.98 (dt, Jd=1.8Hz,Jt=12.3Hz,2H),3.92-3.81(m,2H),3.66(dd,J=2.9,11.1Hz,1H),3.55(dd,J=7.011.1Hz,1H),2.88(dd,J=8.8,14.1Hz,1H),2.74(dd,J=5.3,13.5Hz,1H),2.34(s,6H),2.30-2.14(m,2H),1.90(sbr,2H).
e) 에탄올 (2 mL)에서의 3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카르복시산 (65 mg, 0.275 mmol)과 3-(4-[1,3]디옥산-2-일-2,6-디메틸-페닐)-프로판-1,2-디올 (95 mg, 0.356 mmol) 그리고 이소프로판올 (0.5 mL)에서의 4 N HCl의 용액은 rt에서 1 주일 동안 교반된다. 용매는 증발되고, 정제되지 않은 생성물은 EA를 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (82 mg)을 황색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.11min,[M+1]=427.36.
실시예 321
에탄올 (5 mL)에서의 3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온 (82 mg)의 용액에, Pd/C (30 mg, 10% Pd) 가 첨가되고, 현탁액은 18 h동안 rt에서 1 bar의 H2하에서 교반된다. 촉매는 여과되어 나가고, 여과물의 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 EA를 사용하는 prep. TLC 플레이트 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (15 mg)을 베이지색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.10min,[M+1]=429.38.
실시예 322 내지 333
다음의 실시예들은 적절한 아민 및 각각 중간체 4와 중간체 5로부터 출발하여 실시예 135와 유사하게 제조된다. 아미노산은 이들의 카르복시산 에스테르와 결합하고, 카르복시산 에스테르는 2 N aq. NaOH의 존재하에서 rt에서 1 h동안 메탄올에서의 상응하는 에스테르를 교반함에 의한 결합 반응에 따라 2 단계에서 끊어진다. 반응 혼합물은 prep. HPLC (Phenomenex Gemini C18, 5㎛ 110A, 포름산을 0.5% 함유하는, 물에서의 20-95 % 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 원하는 3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-프로피온아미드를 무색 수지로서 제공한다.
실시예 R a R b R c R LC - MS t R ( min ) [M+H] +
322 H CH3 CH3 H 1.14 426.35
323 H CH3 CH3 CH2CH2OH 1.09 470.41
324 H CH3 CH3 CH2CH2CH2OH 1.11 484.50
325 H CH3 CH3 1.04 500.07
326 H CH3 CH3 CH2COOCH3 1.15 498.40
327 H CH3 CH3 CH2CH2COOCH3 1.16 512.43
328 H CH3 CH3 CH2COOH 1.08 484.39
329 H CH3 CH3 CH2CH2COOH 1.09 498.39
330 H CH3 CH2CH3 CH2CH2OH 1.10 484.46
331 H CH3 CH2CH3 1.05 514.45
332 H CH3 CH2CH3 CH2COOCH3 1.16 512.45
333 H CH3 CH2CH3 CH2COOH 1.05 514.45
실시예 334
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-프로펜온이 실시예 R과 알데히드 7을 축합함으로써 실시예 15와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.19min,[M+1]+=411.48.
실시예 335
실시예 16과 유사하게, 실시예 334의 수소첨가는 1-(3-에틸l-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온을 제공한다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]+=413.40.
실시예 336
1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로필)-3-에틸-5-메틸-페닐]-프로펜온은 실시예 R과 알데히드 8을 축합함으로써 실시예 15와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.21min,[M+1]+=425.40.
실시예 337
실시예 16과 유사하게, 실시예 336의 수소첨가는 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로필)-3-에틸-5-메틸-페닐]-프로판-1-온을 제공한다; LC-MS: tR=1.19min,[M+1]+=427.40.
실시예 338
a) DCM에서의 1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온 (135 mg, 0.328 mmol, 실시예 335)의 용액은 DIPEA (70 mg, 0.525 mmol)으로, 그후 메탄술폰일클로라이드 (45 mg, 0.394 mmol)로 처리된다. 혼합물은 rt에서 1.5 h동안 교반된 후, DCM으로 희석되고, 0.5 M aq. 시트르산 용액으로 헹구어진 후 식염수로 헹구어진다. 유기 추출물은 MgSO4,를 통해 건조되고, 여과되고, 여과물의 용매는 증발되어, 메탄술포닉 애시드 3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필 에스테르 (165 mg)를 황색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=1.20min,[M+1]+=491.36.
b) 메탄올에서의 7 N NH3에 용해된 메탄술포닉 애시드 3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필 에스테르 (160 mg, 0.326 mmol)의 용액은 70℃에서 16 h동안 밀폐된 바이얼에서 교반된다. 용매는 제거되고, 잔여물은 7%의 메탄올을 함유하는 DCM을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상에서의 CC에 의해 정제되어, 3-[4-(3-아미노-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (101 mg)을 옅은 황색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=0.95min,[M+1]+=412.36;1HNMR(CDCl3):δ 6.87 (s, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.76-2.60 (m, 6H), 2.30 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
실시예 339
3-[4-(3-아미노-프로필)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온은 실시예 337로부터 출발하여 실시예 338과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=0.97min,[M+1]+=426.45.
실시예 340 내지 351
다음의 실시예들은 전술한 실시예들과 유사하게 실시예 338 또는 실시예 339로부터 제조된다:
Ex. R a R b R c R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R (min) [M+H] +
340 H CH3 CH3 COCH2OH 231 1.12 470.45
341 H CH3 CH3 COCH2CH2OH 231 1.11 484.39
342 H CH3 CH3 COCH2NH2 238 0.96 469.44
343 H CH3 CH3 COCH2NHCH3 238 0.97 483.47
344 H CH3 CH3 COCH2CH2NH2 238 0.97 483.44
345 H CH3 CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0.97 497.42
346 H CH3 CH2CH3 COCH2OH 231 1.14 484.44
347 H CH3 CH2CH3 COCH2CH2OH 231 1.13 498.43
348 H CH3 CH2CH3 COCH2NH2 238 0.97 483.40
349 H CH3 CH2CH3 COCH2NHCH3 238 0.98 497.50
350 H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NH2 238 0.98 497.49
351 H CH3 CH2CH3 COCH2CH2NHCH3 238 0.99 511.47
실시예 352
4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로펜일]-N-메틸-벤젠술폰아미드는 실시예 R 및 알데히드 9를 축합하여 실시예 15와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.12min,[M+1]+=418.25.
실시예 353
실시예 16과 유사하게, 실시예 352의 수소첨가는 4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-N-메틸-벤젠술폰아미드를 제공한다; LC-MS: tR=1.11min,[M+1]+=420.25.
실시예 354
4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로펜일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠술폰아미드는 실시예 R 및 알데히드 10을 축합함으로써 실시예 15와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.06min,[M+1]+=448.42.
실시예 355
실시예 16과 유사하게, 실시예 354의 수소첨가는 4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠술폰아미드를 제공한다; LC-MS: tR=1.03min,[M+1]+=450.25.
실시예 356
실시예 83과 유사하게, 실시예 355에서 알코올 작용기를 메실화하고 그리하여 얻은 메실레이트를 후속적으로 65℃의 메탄올에서 NH3로 치환하여, N-(2-아미노-에틸)-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-벤젠술폰아미드를 제공한다; LC-MS: tR=0.88min,[M+1]+=449.28.
실시예 357
3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로펜온은 중간체 2에 대하여 기재된 염기성 조건하에서 실시예 R과 알데히드 11을 축합함으로써 황색 오일로서 수득된다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]+=368.30.
실시예 358
실시예 16과 유사하게, 실시예 357의 수소첨가는 3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온을 제공한다; LC-MS: tR=0.98min,[M+1]+=370.32.
실시예 359 내지 363
R이 하이드록시알칸을 구성하는 경우: 1:1의 THF: DMF(1 mL)에서의 3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (7.5 mg, 20 μmol)의 용액에 적절한 하이드록시알킬카르복시산 (50 μmol) 및 EDC (9.5 mg, 50 μmol)이 첨가된다. 혼합물은 50℃에서 16 h동안 교반된 후 prep. HPLC (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5 ㎛, 포름산을 0.5% 함유하는, 물에서의 20-95%의 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 원하는N-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-아미드를 무색 수지로서 제공한다.
R이 아미노알칸을 구성하는 경우: THF (0.2 mL)에서의 3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (7.5 mg, 20 μmol) 및 DIPEA (5 mg, 40 μmol)의 용액에 클로로아세틸클로라이드 (2.5 mg, 22 μmol)가 첨가된다. 혼합물은 rt에서 2 h동안 교반된 후, 적절한 아민 (60 μmol)이 첨가된다. 혼합물은 70℃에서 12 h동안 교반된 후, 아세틱 애시드 (0.2 mL)와 메탄올 (0.25 mL)을 사용하여 희석되고, prep. HPLC (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5 ㎛, 0.5%의 포름산을 함유하는, 물에서의 20-95% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 원하는 N-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-아미드를 무색의 수지로서 제공한다.
실시예 R LC-MS t R ( min ) [M+H] +
359 CH2OH 1.20 428.34
360 CH2CH2OH 1.19 442.40
361 CH2NH2 0.91 427.38
362 CH2NHCH3 09.2 441.44
363 CH2N(CH3)2 0.93 455.45
실시예 364
a) DMF (5 mL)에서의 3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (296 mg, 0.80 mmol)의 용액에, 알릴브로마이드(121 mg, 1.00 mmol)와 NaHCO3(144mg,1.71mmol)가 첨가된다. 혼합물은 80℃에서 4동안 교반된 후, 여과된다. 여과물은 prep. HPLC (Waters Xterra C18 75x30mm 10㎛, 디에틸아민을 0.8% 함유하는, 물에서의 10-95% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 3-(4-알릴아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (80 mg)을 황색 수지로서 제공한다; LC-MS: tR=0.98min,[M+1]+=410.20.
b) 아세톤 (11.5 mL)과 물(1.65 mL)에서의 3-(4-알릴아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (80 mg, 0.195 μmol) 및 NMO (69 mg, 0.507 mmol)의 용액에, tert. 부탄올 (88 mL, 7 mmol)에서의 2.5 M의 OsO4용액이 첨가된다. 혼합물은 rt에서 18 h동안 교반된 후, prep. HPLC (Waters Symmetry C18 19x50mm 5㎛, 25% aq. NH3을 0.5% 함유하는 10-95% 아세토니트릴)에 의해 분리되어, 3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온 (52 mg)을 옅은 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.90min,[M+1]+=444.41;1HNMR(CDCl3):δ 6.98 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 4.7, 11.1 Hz, 1H), 3.14-2.88 (m, 7H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
실시예 365 내지 367
다음의 실시예는 실시예 E와 하이드록시아미딘 1을 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
365 OH 127 1.22 383.32
366 128 0.95 456.39
367 129 1.11 514.34
실시예 368 내지 370
다음의 실시예들은 중간체 6을 사용하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
368 135 1.17 496.46
369 136 1.13 526.29
370 136 1.12 526.30
실시예 371
{4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올은 실시예 E와 하이드록시아미딘 4로부터 출발하여 실시예 127과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]+=369.26.
실시예 372
a) DCM (4 mL)에서의 옥살릴 클로라이드 (169 mg, 1.34 mmol) 및 DMSO (209 mg, 2.67 mmol)의 저온 용액 (-70℃)에, DCM (5 mL) 에서의 {4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올 (410 mg, 1.11 mmol)의 용액이 첨가된다. 혼합물은 30 min 이내에 -40℃까지 데워진 후 트리에틸아민 (394 mg, 3.89 mmol)이 첨가된다. 교반은 -40℃에서 1 h동안 계속된 후, rt에서 계속된다. 반응은 물을 첨가함으로써 급냉되고, 혼합물은 디에틸 에테르로 추출된다. 유기 추출물은 MgSO4을 통해 건조되고, 여과되고, 여과물의 용매는 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 3:1의 헵탄: EA를 사용하여 prep. TLC 플레이트 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드 (180 mg)를 백색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=1.24min,[M+1]+=367.24.
b) DCM (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)에서의 4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤즈알데히드 (180 mg, 0.49 mmol)의 용액에 아제티딘-3-카르복시산 (60 mg, 0.589 mmol) 및 NaBH(OAc)3(104mg,0.491mmol)가 5℃에서 첨가된다. 반응 혼합물은 5℃에서 3 h동안 교반된다. 용매는 증발되고, 정제되지 않은 생성물은 메탄올을 20% 함유하는 DCM을 사용하는 prep. TLC 플레이트 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 1-{4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아제티딘-3-카르복시산 (50 mg)을 옅은 황색 고체로서 제공한다; LC-MS: tR=0.93min,[M+1]+=452.27.
실시예 373 내지 399
다음의 실시예들은 브로모케톤 2와 적절한 아닐린으로부터 출발하여 실시예 155와 유사하게 제조된다:
실시예 R a R b R c R d LC - MS t R ( min ) [M+H] +
373 H H H H 1.15 328.28
374 CH3 H H H 1.19 342.31
375 CH2CH3 H H H 1.22 356.36
376 H CH3 H CH3 1.19 356.30
377 H CF3 H H 1.21 396.35
378 OCH3 H H H 1.18 358.38
379 H H OCH3 H 1.05 358.27
380 CH3 H OCH3 H 1.14 372.32
381 OCH3 H OCH3 H 1.09 388.40
382 OCH3 H H CF3 1.23 426.23
383 H OCH3 H CF3 1.21 426.20
384 H H OCH3 CF3 1.19 426.29
385 CH3 H H CF3 1.23 410.18
386 H H H 1.05 372.29
387 H H H 0.96 388.37
388 H H H 0.98 402.24
389 H H H 0.99 402.23
390 H H H 0.90 418.19
391 H H H 0.73 415.30
392 H H H 0.88 457.40
393 CH3 H H 1.05 402.28
394 CH3 H H 1.07 416.30
395 CH3 H H 1.05 402.23
396 CH3 H H 0.95 418.23
397 CH3 H H 0.95 418.26
398 CH3 H H 0.74 429.37
399 CH3 H H 0.92 471.47
실시예 400 내지 407
다음의 실시예들은 브로모케톤 2과 적절한 페놀로부터 출발하여 실시예 180과 유사하게 제조된다:
실시예 R a R b R c R d LC-MS t R ( min ) [M+H] +
400 H H H H 1.16 329.30
401 H CH3 H CH3 1.20 357.27
402 OCH3 H H H 1.14 359.32
403 CH2CH3 H H H 1.21 357.30
404 H CF3 H H 1.20 397.30
405 H H OCH3 H 1.15 359.31
406 H H H 1.08 373.32
407 OCH3 H -CH2OH H 1.05 389.30
실시예 408
1-(5,5-디메틸-3-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온은 실시예 V와 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드를 축합함으로써 실시예 22와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.20min,[M+1]+=383.31.
실시예 409
1-(5,5-디메틸-3-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판온은 실시예 408로부터 실시예 23과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.18min,[M+1]+=385.38;1HNMR(CDCl3):δ 6.85 (s, 2H), 4.50 (s br, 1H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H).
실시예 410 내지 418
다음의 실시예들은 실시예 409로부터 출발하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음의 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
410 24 1.17 429.43
411 25 1.20 443.36
412 26 1.19 443.35
413 27 1.11 459.37
414 28 1.11 459.43
415 29 1.19 473.39
416 30 1.01 456.48
417 31 1.03 482.44
418 32 1.01 498.43
실시예 419
1-(5,5-디에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온은 실시예 W와 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드를 축합함으로써 실시예 22와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.17min,[M+1]+=369.27,1HNMR(CD3OD):7.62(d,J=15.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(s,2H),7.23(d,J=15.2Hz,1H),3.07(t,J=6.4Hz,2H),2.53(s,2H),2.24(s,6H),1.63(t,J=7.0Hz,2H),1.42-1.25(m,4H),0.86(t,J=7.6Hz,6H).
실시예 420
1-(5,5-디에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판온은 실시예 419로부터 실시예 23과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.16min,[M+1]+=371.40;1HNMR(CDCl3):δ 1HNMR(CD3OD):δ 7.26 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49(s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38-1.20 (m, 4H), 0.84 (t, 7.6 Hz, 6H).
실시예 421
1-(5,5-디에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온은 실시예 X와 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드를 축합함으로써 실시예 22와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.20min,[M+1]+=383.30.
실시예 422
실시예 23과 유사하게 실시예 421의 수소첨가는 1-(5,5-디에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온을 제공한다; LC-MS: tR=1.19min,[M+1]+=385.27.
실시예 423
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c] 티오펜-1-일)-프로펜온은 실시예 X와 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드를 축합함으로써 실시예 22와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.22min,[M+1]+=397.32.
실시예 424
실시예 23과 유사한 실시예 421의 수소첨가는 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온을 제공한다; LC-MS: tR=1.21min,[M+1]+=399.35.
실시예 425 내지 430
다음의 실시예들은 실시예 420, 422, 또는 424로부터 출발하여 전술한 실시예와 유사하게 제조된다:
Ex. R a R b 다음 실시예로부터 출발 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
425 H 420 27 1.09 445.50
426 CH3 422 27 1.11 459.40
427 CH3 422 33 0.94 458.28
428 CH3 422 146 1.06 516.48
429 CH2CH3 424 33 0.96 472.39
430 CH2CH3 424 146 1.09 530.41
실시예 428
1H NMR (CDCl3):δ 7.16 (t br, J = 6 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.18 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 431
실시예 23에 주어진 절차에 따른 실시예 126의 수소첨가는 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3-메톡시-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온을 제공한다; LC-MS: tR=1.12min,[M+1]+=373.29.
실시예 432 내지 434
다음의 실시예들은 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 실시예 AA, AC 또는 AE와 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 축합함으로써 제조된다:
실시예 R 다음 실시예로부터 출발 LC-MS t R (min) [M+H] +
432 H AA 1.12 327.26
433 CH3 AC 1.15 341.28
434 CH2CH3 AE 1.17 355.29
실시예 435 내지 437
다음의 실시예들은 실시예 23에 주어진 절차에 따라 전술한 실시예들의 수소첨가에 의해 제조된다:
실시예 R 다음 실시예로부터 출발 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
435 H 432 1.10 329.30
436 CH3 433 1.13 343.29
437 CH2CH3 434 1.15 357.34
실시예 438 내지 440
다음 실시예들은 실시예 27에 주어진 절차에 따라 전술한 실시예의 알킬화에 의해 제조된다:
실시예 R 다음 실시예로부터 출발 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
438 H 435 1.02 403.33
439 CH3 436 1.04 417.33
440 CH2CH3 437 1.07 431.40
실시예 438
1H NMR (CD3OD):δ 7.25 (s, 1H9, 6.85 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 4H), 3.25 (ddd, J = 2.9, 5.3, 18.8 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 7 H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 441
1-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온은 실시예 AG와 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 축합함으로써 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]+=341.24.
실시예 442
1-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온은 실시예 23에 주어진 절차에 따라 실시예 441의 수소첨가에 의해 제조된다; LC-MS: tR=1.14min,[M+1]+=343.27.
실시예 443
3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온은 실시예 27에 주어진 절차에 따라 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올과 실시예 442의 알킬화에 의해 제조된다; LC-MS: tR=1.05min,[M+1]+=417.39.
실시예 444
1-(3-에틸-5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온은 실시예 22에 기재된 절차와 유사하게 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드와 실시예 AJ를 축합함으로써 제조된다; LC-MS: tR=1.16min,[M+1]+=367.29.
실시예 445
1-(3-에틸-5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판온은 실시예 23에 주어진 절차에 따라 실시예 444의 수소첨가에 의해 제조된다; LC-MS: tR=1.15min,[M+1]+=369.33.
실시예 446 내지 454
다음의 실시예들은 실시예 445로부터 출발하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
446 24 1.13 413.29
447 25 1.16 427.39
448 26 1.15 427.41
449 27 1.06 443.41
450 28 1.07 443.39
451 29 1.15 457.46
452 30 0.97 440.45
453 31 1.00 466.35
454 32 0.97 482.41
실시예 455 내지 458
다음의 실시예들은 실시예 AH와 하이드록시아미딘 1을 사용하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
455 OH 127 1.16 353.19
456 128 0.91 467.41
457 129 1.02 484.41
458 130 1.01 498.33
실시예 455
1H NMR (D6-DMSO):δ 8.94 (s, 1H), 7.63 8s, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.48-0.36 (m, 4H).
실시예 459
4-[5-(5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀은 실시예 AH와 하이드록시아미딘 2로부터 실시예 127과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.18min,[M+1]+=367.35.
실시예 460 내지 463
다음의 실시예들은 실시예 AK와 하이드록시아미딘 1을 사용하여 전술한 실시예와 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
460 OH 127 1.21 381.29
461 128 0.95 454.40
462 129 1.09 512.43
463 130 1.07 526.43
실시예 464 내지 467
다음 실시예들은 실시예 AL와 하이드록시아미딘 1을 사용하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
464 OH 127 1.24 395.25
465 128 0.97 468.46
466 129 1.12 526.45
467 130 1.11 540.53
실시예 468 내지 471
다음 실시예들은 실시예 22에 대하여 기재된 산성 조건하에서 적절한 알데히드와, 또는 중간체 2에 대하여 기재된 염기성 조건하에서 알데히드 11과 실시예 AM을 축합함으로써 제조된다:
실시예 사용된 알데히드 R a R b R c LC-MS t R (min) [M+H] +
468 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드 CH3 OH CH3 1.22 409.32
469 1 CH3 OH CH2CH3 1.23 423.36
470 2 CH2CH3 OH CH2CH3 1.24 437.27
471 11 CH3 NH2 CH3 1.21 408.17
실시예 472 내지 475
다음 실시예들은 실시예 23에 주어진 절차에 따라 전술한 실시예의 수소첨가에 의해 제조된다;
실시예 다음 실시예로부터 제조 R a R b R c LC-MS t R (min) [M+H] +
472 468 CH3 OH CH3 1.18 411.36
473 469 CH3 OH CH2CH3 1.20 425.29
474 470 CH2CH3 OH CH2CH3 1.21 439.25
475 471 CH3 NH2 CH3 1.03 410.21
실시예 472
19F NMR (CDCl3):δ -133.8.
실시예 476 및 477
다음 실시예들은 실시예 472로부터 출발하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
476 27 1.11 485.42
477 29 1.18 499.44
실시예 478 내지 493
다음 실시예들은 실시예 473으로부터 출발하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
478 24 1.19 469.25
479 25 1.21 483.34
480 26 1.21 483.33
481 27 1.14 499.39
482 28 1.12 499.28
483 29 1.21 513.39
484 30 1.02 496.42
485 31 1.04 522.36
486 32 1.03 538.36
487 128 0.96 498.36
488 129 1.09 556.40
489 130 1.08 570.31
490 238 0.95 555.39
491 238 0.96 569.46
492 238 0.95 569.41
493 238 0.96 583.41
실시예 482
1H NMR (CDCl3):δ 6.91-6.86 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (s, 6H).
실시예 494 내지 500
다음 실시예들은 실시예 474로부터 출발하여 전술한 실시예들과 유사하게 제조된다:
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC-MS t R ( min ) [M+H] +
494 128 0.97 512.08
495 129 1.11 570.50
496 130 1.10 584.31
497 238 0.96 569.38
498 238 0.97 583.33
499 238 0.96 583.37
500 238 0.97 597.45
실시예 501
3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-3,5-디메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온은 실시예 475로부터 출발하여 실시예 364와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=0.92min,[M+1]+=484.32.
실시예 502 내지 505
다음의 실시예들은 중간체 7을 사용하여 실시예 322와 유사하게 제조된다:
실시예 R LC-MS t R (min) [M+H] +
502 1.09 554.30
503 1.08 554.33
504 CH2COOCH3 1.18 552.37
505 CH2COOH 1.12 538.86
실시예 506
1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐]-프로펜온은 실시예 AM과 알데히드 8을 축합함으로써 실시예 15와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.23min,[M+1]+=465.24.
실시예 507
실시예 16과 유사하게, 실시예 506의 수소첨가는 1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온을 제공한다; LC-MS: tR=1.20min,[M+1]+=467.42.
실시예 508
3-[4-(3-아미노-프로필)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온은 실시예 507로부터 실시예 338과 유사하게 제조된다; LC-MS: tR=1.00min,[M+1]+=466.25.
실시예 509 내지 514
실시예 R 다음 실시예와 유사하게 제조 LC - MS t R ( min ) [M+H] +
509 COCH2OH 231 1.16 524.29
510 COCH2CH2OH 231 1.15 538.40
511 COCH2NH2 238 0.99 523.45
512 COCH2NHCH3 238 1.01 537.48
513 COCH2CH2NH2 238 0.99 537.45
514 COCH2CH2NHCH3 238 1.01 551.47
실시예 515 내지 523
다음 실시예들은 브로모케톤 3과 적절한 아닐린으로부터 출발하여 실시예 155와 유사하게 제조된다:
실시예 R a R b R c R d LC - MS t R ( min ) [M+H] +
515 H H H H 1.16 368.22
516 CH3 H H H 1.19 382.33
517 H CH3 H CH3 1.19 396.19
518 OCH3 H H H 1.18 398.29
519 H H OCH3 H 1.12 398.26
520 CH3 H OCH3 H 1.17 412.29
521 H CF3 OCH3 H 1.19 466.07
522 CH3 H H OCH3 1.18 412.31
523 H H H 1.08 412.17
실시예 524: EC50값을 결정하기 위한 GTPγS 분석
GTPγS 결합 분석은 재조합 사람 S1P1 수용체를 표현하는 CHO 셀의 멤브레인 제조를 사용하는 200 ㎕의 최종 부피에서 96 웰 마이크로티터 플레이트 (Nunc, 442587)에서 실시된다. 분석 조건들은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2(Fluka,63064),0.1%BSA(Calbiochem,126609),1μM GDP(Sigma,G-7127),2.5%DMSO(Fluka,41644),50pM 35S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 실험 화합물들은 용해되고, 100% DMSO에서 희석되고, 35S-GTPγS 의 부재하에서 상기 분석 완충용액 150 ㎕에서 30분 동안 실온에서 예비-배양된다. 50 ㎕의 35S-GTPγS 의 첨가 후, 분석물은 rt에서 1h 동안 배양된다. 분석은 Packard Biosciences사의 셀 수확기를 사용하여 반응 혼합물을 멀티스크린 플레이트(Millipore, MAHFC1H60)로 옮김으로써 종료되고, 플레이트는 얼음처럼 찬 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)로 헹구어지고, 건조되고, 바닥이 밀봉되고, 25 ㎕의 MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621)을 첨가한 후, 상부에서 밀봉된다. 막-결합된 35S-GTPγS 은 Packard Biosciences사의 TopCount를 사용하여 측정된다.
EC50는 최대의 특이적 35S-GTPγS 결합의 50%를 유도하는 길항제의 농도이다. 특이적 결합은 최대 결합에서 비-특이적 결합을 차감함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 μM의 S1P의 존재에서 멀티스크린 플레이트에 결합된 cpm의 양이다. 비-특이적 결합은 분석물에서 길항제의 부재하에서의 결합의 양이다.
표 1은 본원발명의 몇몇 화합물의 EC50값을 보여준다. EC50값들은 상기 방법에 따라 결정되었다.
실시예의 화합물 EC 50 [nM] 실시예의 화합물 EC 50 [nM]
27 2.4 269 1.8
41 2.8 271 1.7
62 5.9 296 1.0
66 2.5 312 0.8
71 5.9 339 1.8
77 1.8 351 3.4
79 3.7 356 8.0
80 0.6 378 6.1
114 4.1 414 4.2
129 3.8 423 7.6
149 5.1 457 6.2
210 1.1 501 2.6
230 2.9 489 2.9
247 3.1 517 9.7
실시예 525: 생체내 효능의 평가
화학식 (I)의 화합물의 효능은 화학식 (I)의 화합물 3 내지 30 mg/kg을 정상혈압의 수컷 시궁쥐(Wistar rats)에 경구 투여한 후, 순환하는 림프구를 측정함으로써 평가된다. 동물들은 12 h-명/암 주기로 기후-제어되는 조건에서 수용되고, 통상의 쥐 끼니와 식수에 자유로이 접근하게 한다. 약물 투여전, 약물 투여 후 3, 6, 및 24h 후에 혈액이 수집된다. 전체 혈액은 Advia 자동혈규측정기(Bayer Diagnostics사, Zurich, 스위스)를 사용하여 혈액학자에게 보내진다 .
모든 자료는 평균 ±SEM으로 주어진다. 통계학적 분석들은 다중 비교를 위하여 Statistica (StatSoft) 및 Student-Newman-Keuls 절차를 사용하여 변수(variance) (ANOVA)를 분석함으로써 실시된다. 무위 가설은 p < 0.05일 때 거부된다.
실시예로서, 표 2는 본원발명의 몇몇 화합물들 10 mg/kg을 정상혈압의 수컷 시궁쥐에 경구 투여한 후 6h 후 림프구 숫자에 대한 효과를 부형제(vehicle)로만 처리된 그룹의 동물들과 비교하여 보여준다.
실시예의 화합물 림프구 수
69 -63%
70 -51%
240 -66%
295 -64%
330 -56%
367 -78%
본원발명은 신규한 티오펜 유도체, 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서의 이들의 용도에 관계한다. 상기 화합물들은 특히 면역억제 제제로서 작용한다.

Claims (27)

  1. 화학식 (I)의 티오펜 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 및 용매 복합체, 및 형태학적 형태(morphological forms)와 같은 배위 이성질체(configuraional isomer)로 구성된 그룹에서 선택된 화합물:
    화학식 (I)
    여기서
    A는 -CONH-CH2-,-CO-CH=CH-,-CO-CH2CH2-,-CO-CH2-O-,
    -CO-CH2-NH-,
    를 나타내며;
    R1은 수소, C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시, 또는 할로겐을 나타내며;
    R2는 수소, C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고;
    R3은 수소, 하이드록시- C1-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시- C1-5-알킬)- C1-5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-2-아세틸, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,하이드록시, C1-5-알콕시, 플루오로-C1-5-알콕시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시- C1-5-알킬)-C1-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-( C1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-( C1 -5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-( C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, -NR31R32,NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34,(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,또는 -SO2NHR31을 나타내고;
    R31은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-C1 -5-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1-5-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-( C1-5-알킬아미노)에틸, 2-(디-( C1-5-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, C1-5-알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-( C1-5-알킬카르복시)에틸을 나타내고;
    R32은 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내고;
    R33은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 또는 디메틸아미노를 나타내고;
    R34는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸을 나타내고;
    k는 1, 2, 또는 3의 정수이고;
    m은 1 또는 2의 정수이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
    R4는 수소, C1-5-알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    R5는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    R6는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    또는 R5 및 R6는 함께 카르보사이클릭 3-, 4-, 또는 5-멤버의 고리를 형성하고; 및
    R7은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시, 메틸티오, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1 -5-알킬)아미노카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1 -5-알킬)아미노를 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서,
    A는
    을 나타내고;
    R3은 수소, 하이드록시- C1-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시- C1-5-알킬)- C1-5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-2-아세틸, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,하이드록시, C1-5-알콕시, 플루오로-C1-5-알콕시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시- C1-5-알킬)-C1-5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-( C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-( C1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-(C1-5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-( C1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시, -NR31R32,NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34,(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34,또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34를 나타내고; 및
    R31은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-C1-5-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1-5-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1-5-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1-5-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, C1-5-알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸을 나타내고;
    여기서 k, m, n, R32, R33 및 R34 은 제 1항에 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, A는 -CO-CH2-CH2-을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, A는 -CO-CH2-NH-을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, A는 다음을 나타냄을 특징으로 하는 화합물;
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R4는 수소를 나타내고 R2는 메틸 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소를 나타내고, R2및 R4는 메틸 그룹을 나타내고, R4는 R3에 대하여 오르토-위치에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소를 나타내고, R2는 메틸 그룹을 나타내고, R4는 R3에 대하여 오르토-위치에 있는 에틸 그룹을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 수소를 나타내고, R2는 메틸 그룹을나타내고, R4는 R3에 대하여 오르토-위치에 있는 클로로를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R4는 수소를 나타내고 R2는 클로로를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 수소를 나타내고, R2는 메톡시 그룹을 나타내고, R4 는 R3에 대하여 오르토-위치에서 모두 클로로 또는 플루오로를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메톡시 그룹을 나타내고 R2 및 R4 는 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 하이드록시-C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬, CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-2-아세틸, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-2-아세틸, 1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(2-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 1-(1-(3-카르복시-파이롤리딘일))-3-프로피오닐, 또는 -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32를 나타내고, k, n, R31 및 R32은 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 하이드록시-C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬, CH2-(CH2)k-NR31R32,(아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, (파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, -CO-NHR31,또는 -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32을 나타내고, R31은 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 또는 2-아미노에틸을 나타내고, R32는 수소를 나타내고, k 및 n는 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 하이드록시, 하이드록시-C2 -5-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-파이롤리딘-1-일-에톡시, 3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르포린-4-일-에톡시, 3-모르포린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(1-(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일)-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-파이롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-파이롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 또는 2-하이드록시-3-모르포린-4-일-프로폭시를 나타내고, m, R31 및 R32는 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록시, 하이드록시-C2 -5-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32,2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, -O-CH2-CONR31R32,1-(1-(3-카르복시-아제티딘일))-1-옥소-2-에톡시, 3-카바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카바모일)프로폭시, OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 또는 2-하이드록시-3-[(파이롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시를 나타내고, R31은 수소, 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-아미노에틸, 또는 2-카르복시에틸을 나타내고, R32는 수소를 나타내고, m은 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 CH2-(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33,-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33,-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33,-CH2-(CH2)k-NHCOR34,(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR34,또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34를 나타내고 k, m, n, R33 및 R34는 제 1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, R5및 R6는 메틸을 나타내거나, 함께 카르복실릭 3-, 또는 4-멤버의 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, R7는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  20. 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제 1항의 화합물:
    3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[3-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(2-하이드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-{4-[3-(3-에톡시-프로필아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온, 3-(3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드,
    1-(3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산,
    3-[3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-{3-클로로-4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-5-메톡시-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3-클로로-5-메톡시-페닐}-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-(3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드,
    1-(3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산,
    (E)-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로펜온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
    3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
    3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[3,5-디메틸-4-(2-파이롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-이소프로필아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
    3-{4-[3-(3-에톡시-프로필아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드,
    3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(2-아미노-에톡시)-3-클로로-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-클로로-5-메톡시-페닐]-1-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(2-아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-이소프로필아미노-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에톡시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[2-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-에톡시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
    3-{4-[2-(2-아미노-에틸아미노)-에톡시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    3-[4-(3-에틸아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-이소프로필아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온,
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{4-[3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-프로판-1-온, 및
    3-{4-[3-(2-아미노-에틸아미노)-프로폭시]-3,5-디메틸-페닐}-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온.
  21. 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 제 1항의 화합물:
    N-(3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
    N-(3-{2,6-디메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-6-메톡시-4-[3-옥소-3-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-프로판-1-온;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디에틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    3-[3,5-디메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
    N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오-펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
    에탄술포닉 애시드 (2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-아미드;
    N-(2-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
    N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
    N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
    N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-에틸)-메탄술폰아미드;
    N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-3-하이드록시-프로피온아미드;
    N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(2-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드; N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-에틸)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(2-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-에틸)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-(2-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(2-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-에틸)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    3-[3,5-디메틸-4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-메탄술폰아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    3-[4-(3-아미노-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-메탄술폰아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-메틸아미노-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온;
    3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
    에탄술포닉 애시드 (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
    메탄술파민산 (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
    에탄술포닉 애시드 (3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
    메탄술파민산 (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-메탄술폰아미드;
    (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-아세틱 애시드 메틸 에스테르;
    3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
    1-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산 메틸 에스테르;
    (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-아세틱 애시드 에틸 에스테르;
    3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필아미노)-프로피오닉 애시드 에틸 에스테르;
    1-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산 에틸 에스테르;
    1-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-아제티딘-3-카르복시산;
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-{3-에틸-4-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-페닐}-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-(3-{2,6-디에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-(3-{2-클로로-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-3-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아미드;
    3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드;
    3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-N-(3-하이드록시-프로필)-프로피온아미드;
    3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-프로피온아미드;
    (3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드 메틸 에스테르;
    3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피오닉 애시드 메틸 에스테르;
    3-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피오닉 애시드;
    3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드;
    3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-프로피온아미드;
    (3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드;
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로필)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온;
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{2-에틸-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페닐}-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-(2-아미노-에틸)-4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-벤젠술폰아미드;
    N-{4-[3-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페닐}-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드;
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-(2-메톡시-페닐아미노)-에탄온;
    1-(3-에틸-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-에탄온;
    1-(5,5-디에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3-에틸-5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[5-(5,5-에틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[4-(2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-온;
    1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
    1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(2-하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
    3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디에틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디에틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
    3-[4-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-3,5-디메틸-페닐]-1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-프로판-1-온;
    3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-프로피온아미드;
    N-(2,3-디하이드록시-프로필)-3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피온아미드;
    (3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드 메틸 에스테르;
    (3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세틱 애시드;
    1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-[3-에틸-4-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐]-프로판-1-온;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로필)-2-하이드록시-아세트아미드;
    N-(3-{4-[3-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-3-옥소-프로필]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로필)-3-하이드록시-프로피온아미드;
    1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-(2-메톡시-페닐아미노)-에탄온; 및
    1-(5,5-디메틸-3-트리플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-에탄온.
  22. 제 1항 내지 21항 중 어느 한 항이 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  23. 제 1항 내지 21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 22항의 제약학적 조성물에 있어서, 약제로서 사용함을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적 조성물.
  24. 제 1항 내지 21항에 있어서, 활성화된 면역계와 관련된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조를 위해 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택된 이식된 장기의 거부 반응; 줄기 세포 이식에 의하여 유발된 이식편-대-숙주 질병; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론씨 질병, 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택된 자동면역 증후군; 및 아토피성 피부염으로 구성된 그룹에서 선택된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위하여 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
  26. 다음 화학식 (II)의 티오펜 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 및 용매 복합체, 및 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체로 구성된 그룹에서 선택된 화합물;
    화학식 (II)
    여기서
    R5, R6및 R7 은 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    R8 은 하이드록시, C1 -5-알콕시, 또는 메틸을 나타냄.
  27. 다음 화학식 (III)의 티오펜 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 및 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 그리고 이러한 화합물들의 염 및 용매 복합체, 및 형태학적 형태들과 같은 배위 이성질체로 구성된 그룹에서 선택된 화합물,
    화학식 (III)
    여기서 A, R1,R2,R4,R5,R6 R7및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같음.
KR1020077024309A 2005-03-23 2006-03-20 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체 KR101382733B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2005003071 2005-03-23
WOPCT/EP2005/003071 2005-03-23
PCT/IB2006/050845 WO2006100631A1 (en) 2005-03-23 2006-03-20 Hydrogenated benzo (c) thiophene derivatives as immunomodulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080003360A true KR20080003360A (ko) 2008-01-07
KR101382733B1 KR101382733B1 (ko) 2014-04-14

Family

ID=36592888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077024309A KR101382733B1 (ko) 2005-03-23 2006-03-20 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7723378B2 (ko)
EP (1) EP1863787B1 (ko)
JP (1) JP5047941B2 (ko)
KR (1) KR101382733B1 (ko)
CN (1) CN101180290B (ko)
AR (1) AR053452A1 (ko)
AT (1) ATE510831T1 (ko)
AU (1) AU2006226018B2 (ko)
BR (1) BRPI0609515A8 (ko)
CA (1) CA2602474C (ko)
CY (1) CY1111767T1 (ko)
DK (1) DK1863787T3 (ko)
ES (1) ES2365747T3 (ko)
HR (1) HRP20110613T1 (ko)
IL (1) IL186148A (ko)
MX (1) MX2007011670A (ko)
MY (1) MY147949A (ko)
NO (1) NO340192B1 (ko)
NZ (1) NZ562562A (ko)
PL (1) PL1863787T3 (ko)
PT (1) PT1863787E (ko)
RU (1) RU2412179C2 (ko)
SI (1) SI1863787T1 (ko)
TW (1) TWI402262B (ko)
WO (1) WO2006100631A1 (ko)
ZA (1) ZA200709088B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240018890A (ko) 2022-08-03 2024-02-14 이진수 절개선을 갖는 종이 원단의 연신 특성을 이용한 과일 트레이 제조방법 및 이로부터 제조된 친환경 과일 트레이

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4678139B2 (ja) * 2004-05-10 2011-04-27 トヨタ自動車株式会社 自動車の暖房制御システム
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
CN101180050B (zh) 2005-03-23 2011-07-27 埃科特莱茵药品有限公司 作为鞘氨醇-1-磷酸盐-1受体激动剂的新颖噻吩衍生物
RU2404178C2 (ru) * 2005-03-23 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1
AU2006260573A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
EP1979345B1 (en) 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
AU2007292993B2 (en) * 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
AR061841A1 (es) * 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
CA2661315C (en) * 2006-09-08 2015-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
RU2442780C2 (ru) 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
DK2125797T3 (da) 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
RU2010128006A (ru) * 2007-12-10 2012-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Производные тиофена в качестве агонистов sipi/edgi
PE20091339A1 (es) * 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
ES2389042T3 (es) * 2008-03-06 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de piridina
SI2252609T1 (sl) * 2008-03-07 2013-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-2-ila kot imunomodulacijska sredstva
WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
HUE030424T2 (en) 2008-07-23 2017-05-29 Arena Pharm Inc Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-ylacetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
SI2342205T1 (sl) 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
US8354398B2 (en) 2009-01-23 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole compounds
WO2010085582A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
JP2012515789A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー スフィンゴシン−１−リン酸アゴニストとしてのピラゾール−１，２，４−オキサジアゾール誘導体
TWI410421B (zh) 2009-07-16 2013-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶－４－基衍生物
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
WO2011109471A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
ES2548258T3 (es) 2010-09-24 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1
AU2012208325B2 (en) 2011-01-19 2016-12-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
US9359367B2 (en) 2012-07-09 2016-06-07 Lupin Limited Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN114573574A (zh) 2015-05-20 2022-06-03 爱杜西亚药品有限公司 一种化合物的结晶形式
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1989480A (en) * 1932-06-27 1935-01-29 Associated Patents Inc Process of preparing cereal foods
US2000615A (en) * 1935-03-04 1935-05-07 Chester H Roth Hosiery
FR2599740B1 (fr) * 1986-06-05 1988-08-12 Rhone Poulenc Sante Derives de benzo(b)thiophene de benzo(b)furannecarboxamides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US4963557A (en) 1987-09-28 1990-10-16 Smithkline Beecham Corporation Immunomodulatory azaspiranes
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
CA2051494C (en) 1990-09-20 2006-03-14 Robert J. Dinerstein 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors
WO1999046277A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
GB9808665D0 (en) * 1998-04-23 1998-06-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AU2001244608A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their production and use
US7479504B2 (en) 2002-01-18 2009-01-20 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
AU2003279915A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
US20060252741A1 (en) 2003-05-15 2006-11-09 Colandrea Vincent J 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
CN1859908A (zh) * 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
JP4773972B2 (ja) 2003-12-17 2011-09-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
RU2404178C2 (ru) * 2005-03-23 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1
CN101180050B (zh) * 2005-03-23 2011-07-27 埃科特莱茵药品有限公司 作为鞘氨醇-1-磷酸盐-1受体激动剂的新颖噻吩衍生物
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
EP1979345B1 (en) * 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240018890A (ko) 2022-08-03 2024-02-14 이진수 절개선을 갖는 종이 원단의 연신 특성을 이용한 과일 트레이 제조방법 및 이로부터 제조된 친환경 과일 트레이

Also Published As

Publication number Publication date
CA2602474C (en) 2014-06-10
AR053452A1 (es) 2007-05-09
WO2006100631A1 (en) 2006-09-28
AU2006226018B2 (en) 2012-07-12
US20100204198A1 (en) 2010-08-12
US20080176926A1 (en) 2008-07-24
ZA200709088B (en) 2008-09-25
BRPI0609515A2 (pt) 2010-04-13
TW200716591A (en) 2007-05-01
ES2365747T3 (es) 2011-10-10
IL186148A0 (en) 2008-01-20
HRP20110613T1 (hr) 2011-09-30
BRPI0609515A8 (pt) 2017-12-26
KR101382733B1 (ko) 2014-04-14
IL186148A (en) 2012-05-31
NO340192B1 (no) 2017-03-20
EP1863787B1 (en) 2011-05-25
NO20075299L (no) 2007-12-27
TWI402262B (zh) 2013-07-21
US7723378B2 (en) 2010-05-25
MY147949A (en) 2013-02-15
ATE510831T1 (de) 2011-06-15
JP5047941B2 (ja) 2012-10-10
JP2008534490A (ja) 2008-08-28
MX2007011670A (es) 2007-11-15
RU2007138875A (ru) 2009-04-27
RU2412179C2 (ru) 2011-02-20
US8039644B2 (en) 2011-10-18
NZ562562A (en) 2010-11-26
CN101180290B (zh) 2012-12-12
PT1863787E (pt) 2011-07-29
SI1863787T1 (sl) 2011-10-28
CA2602474A1 (en) 2006-09-28
DK1863787T3 (da) 2011-08-01
PL1863787T3 (pl) 2011-10-31
CN101180290A (zh) 2008-05-14
CY1111767T1 (el) 2015-10-07
EP1863787A1 (en) 2007-12-12
AU2006226018A1 (en) 2006-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101382733B1 (ko) 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체
US7951794B2 (en) Thiophene derivatives
CA2602475C (en) Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
AU2007204121B2 (en) Novel thiophene derivatives as S1P1/EDG1 receptor agonists
MX2007011669A (es) Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
JP2009516735A (ja) 新規チオフェン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170324

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180323

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee