CN110545848A - 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其涉及可用于治疗患有炎症性肠病(IBD)的个体的肠外表现(EIM)和用于治疗坏疽性脓皮病(PG)的(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊二烯并[b]吲哚‑3‑基)乙酸(化合物1)的治疗方法和组合。在一些实施例中，所述方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的化合物：皮质类固醇、5‑氨基水杨酸衍生物和TNF‑α抑制剂；或皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂、抗炎剂和抗生素。

Description

用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
技术领域
本发明尤其涉及可用于治疗患有炎症性肠病(IBD)的个体的肠外表现(EIM)和用于治疗坏疽性脓皮病(PG)的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的治疗方法和组合。在一些实施例中，所述方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的化合物：皮质类固醇、5-氨基水杨酸衍生物和TNF-α抑制剂；或皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂、抗炎剂和抗生素。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)受体1-5构成具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体家族。这些受体称为S1P1至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG)受体-1、-5、-3、-6和-8；Chun等人，《药理学评论(Pharmacological Reviews)》，54:265-269，2002)，通过由鞘氨醇-1-磷酸盐(其由鞘氨醇激酶催化的磷酸化产生)结合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受体活化GI而非Gq，而S1P2和S1P3受体活化Gi和Gq两个。S1P3受体而非S1P1受体对细胞内钙增加的激动剂起反应。
化合物(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)是有力的(EC50 cAMP，0.093nM(人类))和选择性的(EC50β-抑制蛋白，6.10nM(S1P1)，>10,000nM(S1P2)，>10,000nM，(S1P3)，147nM(S1P4)，和24.4nM(S1P5))，口服可用的用于S1P1受体的研究性药物候选物。
在临床前研究中，化合物1显示在以下四种不同物种中计算的淋巴细胞降低IC50值：0.101μM(小鼠)、0.051μM(大鼠)、0.058μM(狗)和0.098μM(猴)。值得注意的是，计算的淋巴细胞降低IC50值反映了其中化合物1高度蛋白质结合的总血浆浓度(97.8％人，98.0％大鼠)。化合物1显示在模拟多发性硬化的鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中是有效的。预防性地，化合物1相对于媒剂直至第25天(此时停止给药)预防疾病的发作和严重程度。所有治疗组都继续发展为严重的疾病。还检查了化合物1的治疗性施用。治疗开始于第18天，此时所有动物都患有严重疾病。从第18天至第37天施用化合物1，并且显示相对于媒剂逆转疾病并且是类似于用芬戈莫德(即，在2010年9月被批准用于治疗具有多发性硬化的复发性形式的个体)观察到的功效。类似地，化合物1在胶原诱导的关节炎(CIA)模型中是有效的。雌性路易斯大鼠的预防性口服施用在每日口服剂量后第17天导致踝直径显著减少，并且与用芬戈莫德或甲氨蝶呤治疗的大鼠中观察到的类似。还观察到CIA大鼠的膝盖和脚踝组织学参数的改善，表明用化合物1治疗抑制淋巴细胞进入关节炎关节遏制了啮齿动物中的CIA。另外细节可以在以下中找到：PCT申请，序列号PCT/US2009/004265(2009年7月22日提交)(国际公开号WO2010/011316)；PCT申请，序列号PCT/US2011/000153，2011年1月27日提交(国际公开号WO2011/094008)；和Buzard:D.J.等人，ACSMed.Chem.Lett.2014,5,1313-1317；均以全文引用的方式并入本文中。
S1P是淋巴细胞通过趋化梯度离开淋巴组织并进入血流所需的信号鞘脂。S1P1受体是一种生理介质，其已被证明可调节淋巴组织和血液之间的淋巴细胞再循环。S1P1受体的结合和内化可导致淋巴组织内的淋巴细胞保留，随后减少外周淋巴细胞计数和淋巴细胞募集到炎症部位的可用性。S1P1受体表面表达是S1P梯度介导的淋巴细胞从淋巴组织迁移到循环中所需的(Brinkmann V.，Nat Rev Drug Discov 2010November；9(11):883-97)。
化合物1是口服可用的选择性鞘氨醇1-磷酸盐受体(S1P)激动剂。S1P1受体是一种生理介质，其已被证明可调节淋巴组织和血液之间的淋巴细胞再循环。S1P1受体的结合和内化可导致淋巴组织内的淋巴细胞保留，随后减少外周淋巴细胞计数和淋巴细胞募集到炎症部位的可用性。S1P1受体表面表达是S1P梯度介导的淋巴细胞从淋巴组织迁移到循环中所需的(Brinkmann V.等人，Nat Rev Drug Discov 2010November；9(11):883-97)。
正在开发化合物1以治疗自身免疫疾病。初步研究将集中于炎症性肠病(IBD)，这是一个广义术语，其描述具有慢性或复发性免疫反应和胃肠道炎症的病状(疾病控制和预防中心。炎症性肠病(IBD)。http://www.cdc.gov/ibd/.2015年1月8日访问)。IBD有两种主要类型：克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。这些是可能影响整个胃肠道(CD)和结肠粘膜(UC)的慢性缓解或进行性炎症病状，并且与结肠癌的风险增加相关。11总起来说，IBD个体患有多种胃肠道症状，包括腹泻、直肠出血和腹痛。
这些IBD的原因尚不完全清楚，但三个特征限定了其病因：(1)遗传倾向；(2)改变的、失调的免疫反应；和(3)对肠道微生物的改变的反应。2在IBD中激活免疫反应的触发事件尚未确定，但与此事件相关的可能因素包括病原生物(尚未鉴定)或对正常无害微生物或其它抗原的不适当反应(可能是由于未能降低炎症反应，和/或由于屏障功能的改变而反复暴露于这种抗原)(用于疾病控制和预防中心。炎症性肠病(IBD)。http://www.cdc.gov/ibd/.2015年1月8日访问)。一旦炎症被触发，IBD个体的免疫系统可能难以关闭反应(Danese S.和Fiocchi C.，N Engl J Med.2011Nov；365；18:1713-1725)。
在过去50年中，全世界被诊断患有IBD的个体的数量急剧增加。5在2014年，美国克罗恩和结肠炎基金会(The Crohn's and Colitis Foundation of American)估计，仅在美国(US)中约160万人受到IBD的影响(美国克罗恩和结肠炎基金会。关于炎症性肠病的事实。2014年11月，纽约，纽约州10017.http://www.ccfa.org/assets/pdfs/ibdfactbook.pdf.2015年1月7日访问)其中每年在美国诊断出多达70,000个新病例(Loftus E.V.，《胃肠病学(Gastroenterology)》，2004；126:1504-17)。在欧洲，估计2.5-3百万人受到IBD的影响，(Burisch J等人，J Crohns Colitis.2013May；7(4):322-37)并且在全世界可能影响多达5百万人(世界IBD日.http://www.worldibdday.org/index.html.2015年1月7日访问)。一般而言，克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率在20至40岁之间的个体中最高。因此，IBD影响生命中最健康和富有成效的年龄的个体，导致个体、卫生保健系统和社会的长期成本(美国胃肠病学协会IBD作为全球疾病出现，2012年1月5日，科学日.www.sciencedaily.com/releases/2012/01/120104135402.htm.2015年1月7日访问)。
患有IBD的个体的治疗通常用于对症护理(症状缓解)和粘膜愈合，并且包括5大类药物：氨基水杨酸盐(5-ASA)、抗生素、皮质类固醇、免疫调节剂和生物疗法。这些药物通常以“步升(step-up)”方法开具处方，其中升级医疗方案直到获得反应(医学.炎症性肠病：实践要点。http://emedicine.medscape.com/article/179037-overview#aw2aab6b2b4.2015年1月8日访问)。
在健康受试者中进行的单次递增剂量研究和多次递增剂量研究已经证明化合物1的淋巴细胞降低能力。淋巴细胞运输剂如那他珠单抗和维多珠单抗(两者都是可注射或输注的疗法)已在IBD适应症中证明有效。最近，是S1P1口服受体调节剂的奥扎尼莫德(ozanimod)在UC的2期研究中显示出有希望的结果。口服淋巴细胞运输剂如化合物1的可用性将为个体提供另外的、更方便的IBD治疗。
炎症性肠病与各种肠外表现(EIM)有关。根据临床表现，具有EIM作为共病的IBD的患病率在25％至40％之间变化(Taverela V.F.，Aliment PharmacolTher 2004；补充4:50-53)。具体而言，具有EIM的IBD可能对疾病预后和生活质量具有负面影响，并且在大多数情况下，其临床过程变得与肠道疾病活性无关。
具有皮肤EIM的IBD是常见的，发生在2％至34％的IBD群体中(Taverela V.F.，Aliment Pharmacol Ther 2004；补充4:50-53)。具体而言，结节性红斑和坏疽性脓皮病是IBD的最常见的皮肤表现，而牛皮癣是最常观察到的活性皮肤病共患疾病，影响7％-11％的IBD群体((Danese S.，等人，《英国皮肤病学杂志(Br J Dermatol)》,1982；106:323-330)。IBD和IBD中的这些主要皮肤EIM共有一些共同的病原机制，包括中性粒细胞和淋巴细胞浸润(Marzano A.V.，等人，《炎症性肠病(Inflamm.Bowel Dis.)》2014；20:213-227)。为此，靶向免疫抑制疗法已证明在具有皮肤EIM的IBD中有效。例如，已知TNF-α抑制剂在患有IBD的个体中减少肠道炎症并诱导临床缓解，并且还已知减少IBD的EIM。然而，一小部分服用TNF-α抑制剂的患有IBD的个体经历了从头反常的牛皮癣(报告率范围为1.6％至8.8％)，尽管在治疗期间有益肠道效应(Freling E.，等人，《美国胃肠病学杂志(Am J Gastroenterol)》2015；110:1186-1196)。不理解反常疾病的病理生理学，但主要的假设是降低的TNF-α诱导自身反应性T细胞的活化和增加的干扰素活性以及其它促炎细胞因子，如IL-12、IL-17、IL-23。最近，真皮浆细胞样树突状细胞(DC)产生的干扰素-α(IFN-α)已被确定为牛皮癣皮肤病变诱导早期的关键因素。浆细胞样DC(天然IFN-α产生细胞)最近已显示浸润具有牛皮癣的个体的皮肤并产生IFN-α。IFN-α诱导T细胞上CXCR3的表达，促进归巢至皮肤(Nestle F.O.，等人，《实验医学杂志(J Exp Med.)》2005Jul 4；202(1):135-43)。
显然，现有的IBD和IBD皮肤EIM(包括TNF-α抑制剂)的治疗具有局限性，并且仍然需要具有持续功效、改善的安全性和方便施用的疗法(Paul C.，等人，J Eur AcadDermatol Venereol 2012；26(补充3):1-10)。
鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)是淋巴细胞离开淋巴组织并通过趋化梯度进入血流所需的鞘脂。S1P受体-1(S1P1)的激动剂通过受体的内化阻断淋巴细胞从淋巴组织迁移出来，导致淋巴细胞的隔离(Brinkmann V.，等人，《生物化学杂志(J Biol Chem)》2002；277:21453-57)。最近S1P1激动剂的临床开发和由此产生的淋巴细胞隔离具有治疗多种自身免疫和慢性炎症性疾病(包括多发性硬化、IBD和牛皮癣)的潜力。芬戈莫德是此类中被批准用于治疗多发性硬化的第一种药物(Kappos L，等人，《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》2010年2月4日；362(5):387-401)。最近，在2期随机临床试验中观察到S1P1受体激动剂匹尼西莫德(ponesimod)在慢性口服施用后降低慢性斑块状牛皮癣的严重性(Vaclavkova A.，等人，《柳叶刀(Lancet)》2014；384:2036-45)。在这项研究中，匹尼西莫德与呼吸困难、肝酶升高、心动过缓、头痛和头晕有关。此外，已经观察到S1P1激动剂(FTY720，SEW2871)对IL-12家族细胞因子的产生具有抗炎作用，表明S1P治疗几种炎症性疾病如牛皮癣的治疗潜力(Schaper K.，等人，《分子免疫学(Mol Immunol.)》2014年5月；59(1):10-8)。重要的是，最近的一份报告显示S1P4激动剂抑制浆细胞样树突状细胞活化和干扰素-α产生，这表明S1P1/S1P4激动剂如化合物1在反常牛皮癣中具有潜在的治疗作用(Dillmann C.，等人，《免疫学杂志(J Immunol.)》2016年2月15日；196(4):1579-90)。
坏疽性脓皮病(PG)被认为是与炎症相关的罕见病症，其主要特征在于大的皮肤溃疡(Cohen、P.R.，Am J Clin Dermatol.2009；10(5):301-12；Marzano A.V.，等人，《临床和实验免疫学(Clinical and Experimental Immunology)》，2010；162:1-11)。已知溃疡以快速分解并且是疼痛的，经常会坏死(Su W.，等人，J Cut.Path；1986；13:323-330)。其它炎症性疾病如炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)和Bechet病被指出具有相同的临床病理生理学(Gameiro A，等人，Clin.Cos.Inv.Dermatol；2015；8:285-293)。PG被认为具有与其它潜在疾病平行的关系(例如，UC、IBD)，其中PG是皮肤表现(Brunsting LA，等人，ArchDermatol Syph；1930；22:655-680)，然而，Driesch对此假说提出了质疑(Von den DrieschP.、Br.J.Dermatol；1997；137(6):1000-5)，并且公开的数据表明PG被认为是独立的疾病，而与潜在的病症无关。
根据美国卫生部和人类服务部美国国家卫生研究院的稀有疾病研究室(U.S.Department of Health and Human Services'National Institutes of Health'sOffice of Rare Disease Research)，据估计PG的发病率在美国每年有1人/100,000人受到影响(美国卫生部和人类服务部美国国家卫生研究院(U.S.Department of Health&Human Services National Institutes of Health)https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7510/pyoderma-gangrenosum)。发病高峰出现在20至50岁之间，女性比男性更常受影响(Wollina U.，Orphanet Journal of RareDiseases；2007,2:19)。
PG的诊断依赖于临床症状，排除原则并且得到活组织检查的组织病理学支持(Wollina U.，Orphanet Journal of Rare Diseases；2007,2:19；Weenig R.H.，等人，《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》；2002；347:1412-1418)。组织病理学可根据活检的时间(早期-轻度至中度血管周淋巴细胞浸润；晚期坏死伴密集淋巴细胞浸润伴血管受累)和部位而不同(Su W.，等人，J Cut.Path；1986；13:323-330)。仅使用临床症状的诊断历史上已经显示导致至少6种类型的误诊为PG，所述6种类型包括血管闭塞或静脉疾病、血管炎、癌症、传染病、外源性组织损伤和药物反应(Weenig R.H.，等人，《新英格兰医学杂志(Engl JMed)》；2002；347:1412-1418)，并且排除和组织病理学的支持被推荐用于诊断。
所记录的PG治疗包括例如全身性皮质类固醇和环孢菌素A。类固醇与细胞毒性药物的组合用于耐药病例。类固醇与磺胺药物或免疫抑制剂的组合已被用作类固醇保留模式。在一些情况下，据报道抗TNF治疗是有益的，这表明TNF的抑制可能有帮助。
吉沃基珠单抗(Gevokizumab)是具有独特变构调节特性的有效IL-1β单克隆抗体，并且具有治疗患有多种炎症和其它疾病的个体的潜力。吉沃基珠单抗与白细胞介素-1β(IL-1β)(促炎细胞因子)强烈结合，并调节产生炎症的细胞信号传导事件。此药剂正在开发作为PG的潜在治疗方法；但是，2016年已停止开发。
S1P1受体的激动剂通过受体的内化阻断淋巴细胞从淋巴组织迁移出来，导致淋巴细胞的隔离(Brinkmann V.，等人，《生物化学杂志(J Biol Chem)》2002；277:21453-57)。最近S1P1受体激动剂的临床开发和由此产生的淋巴细胞隔离具有治疗多种自身免疫和慢性炎症性疾病(包括多发性硬化、IBD和牛皮癣)的潜力。芬戈莫德是此类中被批准用于治疗多发性硬化的第一种药物(Kappos L，等人，《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》2010年2月4日；362(5):387-401)。最近，在2期随机临床试验中观察到S1P1受体激动剂匹尼西莫德(ponesimod)在慢性口服施用后降低慢性斑块状牛皮癣的严重性(Vaclavkova A.，等人，《柳叶刀(Lancet)》2014；384:2036-45)。在这项研究中，匹尼西莫德与呼吸困难、肝酶升高、心动过缓、头痛和头晕有关。此外，已经观察到S1P1激动剂(FTY720，SEW2871)对IL-12家族细胞因子的产生具有抗炎作用，表明S1P治疗几种炎症性疾病如牛皮癣的治疗潜力(Schaper K.，等人，《分子免疫学(Mol Immunol.)》；2014年5月；59(1):10-8)。重要的是，最近的一份报告显示S1P4激动剂抑制浆细胞样树突状细胞活化和干扰素-α产生，这表明S1P1/S1P4激动剂如化合物1在反常牛皮癣中具有潜在的治疗作用(Dillmann C.，等人，《细胞免疫学杂志(Cells.J Immunol.)》；2016年2月15日；196(4):1579-90)。
溃疡性坏疽性脓皮病(PG)的组织病理学特征在于在溃疡中央区域的活组织检查中主要由中性粒细胞组成的致密真皮浸润，以及在溃疡边缘的活组织检查中主要由淋巴细胞浸润物组成的血管血栓和外渗的红细胞(Cohen、P.R.，Am J Clin Dermatol.；2009；10(5):301-12)。在患有溃疡性PG的个体中，与创面相比，在伤口边缘处T淋巴细胞的数量显著更高。相反，创面中的中性粒细胞显著多于伤口边缘的中性粒细胞(Marzano A.V.，等人，《实验免疫学(Experimental Immunology)》，2010；162:1-11)。这表明伤口边缘的活化T淋巴细胞可促进溃疡形成。对参与疾病的T细胞的进一步支持来自对患有PG的个体的观察，所述个体的特征在于CD4+CCR5+和CD4+CCR6+在血液中的过表达以及CD4+CCR4+计数相对于健康受试者的下调(Quaglino P，等人，J Eur Acad Dermatol Venereol；2016；30:655-8)。
除了全身淋巴细胞免疫调节的潜在抗炎益处外，已知S1P在人角质形成细胞中发挥抗增殖作用(Schuppel M.，等人，J Invest Dermatol 2008；128:1747-56)，并抑制树突细胞迁移(Reines I.，等人，J Clin Invest Dermatol 2009；129:1954-62)。因此，S1P受体调节在IBD皮肤EIM中的潜在作用可能涉及全身和局部表皮机制。
此外，与用于治疗PG的其它S1P调节剂相比，化合物1的分化特征可起因于S1P4以及S1P1受体调节可有助于嗜中性粒细胞运输的假设(Allende M.L.，《生物化学杂志(JBiol Chem)》；2011；286:7348-58)。
下一代S1P调节剂，如((R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，将为患有皮肤EIM的IBD个体提供新的疗法。
此外，证据表明T-淋巴细胞可以在PG中起作用，并且S1P1受体调节剂对淋巴细胞的减少代表了PG中的新治疗方法。淋巴细胞运输剂如(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的可用性将为个体提供用于坏疽性脓皮病的新疗法。
发明内容
在其各种实施例中，本发明尤其涉及在有此需要的患有炎症性肠病(IBD)的个体中治疗活性皮肤肠外表现(EIM)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗患有炎症性肠病(IBD)的个体中的活性皮肤肠外表现(EIM)的药剂。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：牛皮癣、结节性红斑(EN)和坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，个体患有牛皮癣。
在一些实施例中，个体患有结节性红斑(EN)。
在一些实施例中，个体患有坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：牛皮癣、结节性红斑(EN)和坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，皮肤肠外表现(EIM)是牛皮癣。
在一些实施例中，皮肤肠外表现(EIM)是结节性红斑(EN)。
在一些实施例中，皮肤肠外表现(EIM)是坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约5mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约2mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物选自：化合物1、化合物1的钙盐和化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物口服施用。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配制成适合于口服施用的胶囊或片剂。
在一些实施例中，方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的的化合物：皮质类固醇、5-氨基水杨酸衍生物，和TNF-α抑制剂。
在一些实施例中，皮质类固醇是可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和氟氢可的松。
在一些实施例中，5-氨基水杨酸衍生物选自由以下组成的群组：巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶。
在一些实施例中，TNF-α抑制剂选自由以下组成的群组：英利昔单抗阿达木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和戈利木单抗和依那西普
在进一步的实施例中，本发明尤其涉及在有此需要的个体中治疗坏疽性脓皮病(PG)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗坏疽性脓皮病(PG)的药剂。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：炎症性肠病、关节炎、血液病和自发炎疾病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：溃疡性结肠炎和克罗恩病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：类风湿性关节炎和血清反应阴性关节炎。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：骨髓细胞性白血病、毛细胞白血病、骨髓纤维化、骨髓化生和单克隆丙种球蛋白病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：PAPA综合征和肉芽肿伴随多血管炎。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约5mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约2mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物选自：化合物1、化合物1的钙盐和化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物口服施用。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配制成适合于口服施用的胶囊或片剂。
在一些实施例中，方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的的化合物：皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂、抗炎剂和抗生素。
在一些实施例中，皮质类固醇是可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和氟氢可的松。
在一些实施例中，免疫抑制剂选自由以下组成的群组：环孢菌素A、他克莫司和霉酚酸。
在一些实施例中，免疫抑制剂是环孢菌素A。
在一些实施例中，生物制剂选自由以下组成的群组：阿巴西普、阿达木单抗、阿达木单抗-阿托(adalimumab-atto)、阿那白滞素、聚乙二醇化赛妥珠单抗、依那西普、依那西普-赛兹(etanercept-szzs)、戈利木单抗、英利昔单抗、英利昔单抗-德贝(infliximab-dyyb)、利妥昔单抗、托西利单抗、托法替尼、维多珠单抗，和那他珠单抗。
在一些实施例中，抗炎剂选自由以下组成的群组：乙酰氯芬酸、维多珠单抗、阿司匹林、塞内昔布、氯尼辛、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、屈恶昔康、烯醇酸、依托度酸、依托昔布、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸、利克飞龙、氯诺昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、帕瑞考昔、苯基丁氮酮、吡罗昔康、水杨酸、双柳酸酯、舒林酸、替诺昔康、托芬那酸和托麦汀。
在一些实施例中，抗生素选自由以下组成的群组：头孢吡普、头孢洛林、克林达霉素、达巴万星、达托霉素、梭链孢酸、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、泰格环霉素、万古霉素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、托普霉素和巴龙霉素。
在一些实施例中，抗生素选自由以下组成的群组：莫匹罗星和庆大霉素。
随着专利公开的进行，将更详细地阐述本文公开的本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1显示用化合物1治疗具有皮肤EIM的IBD的临床方案。
图2显示用化合物1治疗坏疽性脓皮病(PG)的临床方案。
图3显示化合物1的L-精氨酸盐的PXRD图案覆盖图，其显示了板与球晶之间的峰强度差异，指示与球晶相比，板的结晶度更高。还示出了板的较低的样品相关背景散射(即，较低的无定形晕贡献)。然而，观察到板和球晶显示出相同的晶相。
图4显示制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的片芯的流程图。
具体实施方式
在其各种实施例中，本发明尤其涉及在有此需要的炎症性肠病(IBD)个体中治疗活性皮肤肠外表现(EIM)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗患有炎症性肠病(IBD)的个体中的肠外表现(EIM)的药剂。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗患有炎症性肠病(IBD)的个体的肠外表现(EIM)。
在一些实施例中，EIM是真皮EIM。在一些实施例中，EIM是活性皮肤EIM。
本发明进一步尤其提供了在有此需要的个体中治疗坏疽性脓皮病(PG)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗个体中的坏疽性脓皮病(PG)的药剂。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于治疗坏疽性脓皮病。
先前已经描述了制备化合物1和化合物1的L-精氨酸盐的某些方法；参见WO2010/011316和WO2011/094008。此外，先前已经描述了化合物1的L-精氨酸盐的新结晶板习态物，并且在本文中称为“化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物”；参见WO2016/209809。
以下是缩写列表：ACS(急性冠状动脉综合征)；ADL(日常活动)；AE(不良事件)；ALB(白蛋白)；ALK-P(碱性磷酸酶)；ALT(丙氨酸转氨酶(SGPT))；AST(天冬氨酸转氨酶(SGOT))；bpm(拍打/分钟)；BUN(血尿素氮)；Ca(钙)；CBC(全血细胞计数)；CFR(联邦法规)；CI(置信区间)；CIA(胶原诱导的关节炎)；Cl(氯化物)；CL/F(明显的口头许可)；CMO(合同制造组织)；CRF(病例报告表)；CRF(病例报告表)；CRO(合同研究组织)；CRP(C-反应蛋白)；D(天)；DLQI(皮肤病生活质量指数)；EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)；ECG(心电图)；ED50(中位有效剂量)；EIM(肠外表现)；ELISA(酶联免疫吸附测定)；EOS(研究结束)；EOT(治疗结束)；FDA(食品和药品管理局)；FEF25-75％(平均用力呼气流量为FVC的25％至75％)；FEV1(第一秒用力呼气量)；FU(随访)；FVC(用力肺活量)；GCP(良好临床实践)；GGT(γ谷氨酰转移酶)；h(小时)；Hb(血红蛋白)；HBsAg(乙型肝炎表面抗原)；hCG(人绒膜促性腺激素)；Hct(血细胞比容)；HCV(丙型肝炎病毒)；HDPE(高密度聚乙烯)；HIV(人类免疫缺陷病毒)；HR(心率)；HREC(人力资源伦理委员会(AUS))；IBD(炎症性肠病)；IBDQ(炎症性肠病问卷)；IBDQ(炎症性肠病问卷)；ICF(知情同意书)；ICH(国际协调会议)；IEC(独立伦理委员会)；IND(研究性新药)；INR(国际标准化比率)；IRB(机构审查委员会)；IUD(子宫内装置)；IUS(激素释放系统)；kg(千克)；LDH(乳酸脱氢酶)；MCH(平均红细胞血红蛋白)；MCV(平均红细胞容积)；MedDRA(监管活动医学词典)；mg(毫克)；MI(心肌梗塞)；mL(毫升)；mm(毫米)；mmHg(毫米汞柱)；MRSD(最大推荐起始剂量)；Na(钠)；NOAEL(未观察到不良反应水平)；OCT(光学相干断层扫描)；OTC(场外交易)；PA(后前位)；PASI(牛皮癣面积和严重程度指数)；PBL(外周血淋巴细胞)；PFT(肺功能测试)；PG(坏疽性脓皮病)；PGA(医师总体评估)；PI(首席研究员)；PPD(本研究中负责SAE处理的CRO)；PPD PVG(PPD的药物警戒部门)；PRO(患者报告结果)；PRO(患者报告结果)；PT(凝血酶原时间)；PTT(部分促凝血酶原激酶时间)；PV(药物警戒)；q.d.(每天(每天一次))；RBC(红细胞(计数))；RT-PCR(实时聚合酶链反应)；S1P(鞘氨醇1-磷酸盐受体)；S1P(1-5)(鞘氨醇1-磷酸盐(1-5)受体)；SAE(严重不良事件)；SAP(统计分析计划)；SBP(收缩压)；SD(标准差)；sec(秒)；SOP(标准操作程序)；t1/2(消除半衰期)；TEM(T效应记忆细胞)；TIA(短暂性脑缺血发作)；TIA(短暂性脑缺血发作)；tmax(达到最大血浆浓度的中位时间)；UC(溃疡性结肠炎)；ULN(正常值上限)；VAS(视觉模拟量表)；VS(生命体征)；VZV(水痘带状疱疹病毒)；WBC(白细胞)；WHO(世界卫生组织)；和WHODRUG(世界卫生组织药物词典)。
化合物1的结晶L-精氨酸盐
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶自由板习态物或形态物以及可用于制备所述盐的结晶自由板习态物的方法描述于WO2016/209809中。从新的合成方法中发现板，并且显示为薄六边形状板，所述板的两个相对侧长于另一侧(即细长六边形板)。然而，由于板的薄特征，很少看到完整的未断裂板。相反，通常观察到的是薄六边形状板的大至小的断裂。本领域技术人员应理解，显微镜检查是区分两种结晶习态或形态物的更有用的技术之一。当2种或更多种形态物与化合物1的L-精氨酸盐的相同或基本相同的晶相有关时，这是特别有用的。比较先前制备的习态物(即WO2011/094008和见下文的实例2)和如WO2016/209809中所述制备的板习态物的PXRD图案(即见图3，球晶和板之间PXRD覆盖)，观察到两种PXRD图案相同或基本相同，因此两种习态物代表相同的晶相。
虽然两个习态物显示相同的或基本上相同的PXRD图案，但对于板习态物观察到更高的结晶度，如由基本上更高的峰强度和更低的样品相关背景散射(即，更低的无定形晕贡献)所指示的。由于样品大小和样品制备可以影响峰强度和样品相关的背景散射，并且由于两种习态物共享相同的晶相，PXRD可能不被认为是区分两种习态物的最适合的测试方法。然而，PXRD确实允许确定两种习态物是否具有相同的晶相或不同的晶相。为了确定不同的习态物，显微镜检查是更有用的方法之一。因而，本领域技术人员能够查看晶体习态物的显微照片，并容易确定晶体习态物。
除了本领域公认的技术之外，比表面积也可用于表征习态物，如自由板。因此，本发明中公开的比表面积值是通过基于BET(Brunauer、Emmett和Teller)理论的比表面积分析技术获得的，所述理论是本领域已知的通过测量固体对气体分子的物理吸附来计算固体表面积的公认理论(见：Brunauer,S.；Emmett,P.H.；和Teller,E.；《美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》，1938，60，309)。具体地，本发明中测量的比表面积值已经由BET表面积图计算，所述BET表面积图通过在77.3K下测量在0.05-0.3(P/P0)范围内的不同相对压力(P/P0)下由固体的加权量吸附的氮气分子的量而获得。通过具有如下实例4中所述特征的MicromeriticsTM TriStar II BET表面分析仪进行气体分子吸附的测量。即，氮气用于吸附测量。每个分析的样品在真空(即100mm/Hg)下在25℃脱气960分钟。在77.3K下，在充分分散在约0.05至约0.30范围内的十一个相对压力(P/P0)(即在约738mmHg至约743mmHg范围内的相对于测量时的饱和压力在约36mm Hg至约223mm Hg范围内的十一个绝对压力)下测量氮吸附的确定。
本发明的一个方面涉及如本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的新结晶板形态物。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶自由板习态物。
在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°和20.5°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°和28.8°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰。
在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.0℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.0℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有207.0℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。
在一些实施例中，结晶自由板习态物具有动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶自由板习态物，所述结晶自由板习态物具有以下的BET比表面积：约0.05m2/g、约0.1m2/g、约0.15m2/g、约0.2m2/g、约0.25m2/g、约0.3m2/g、约0.35m2/g、约0.4m2/g、约0.45m2/g、约0.5m2/g、约0.55m2/g、约0.6m2/g、约0.65m2/g，或约0.7m2/g至约2.0m2/g、约2.5m2/g、约3.0m2/g、约3.5m2/g、约4.0m2/g、约4.5m2/g、约5.0m2/g、约5.5m2/g、约6.0m2/g、约6.5m2/g、约7.0m2/g、约7.5m2/g、约8.0m2/g、约8.5m2/g、约9.0m2/g，或约9.5m2/g。
在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.3m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.5m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°和20.5°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度的吸热；和/或
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
2)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
2)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；和/或
2)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度的吸热；和/或
2)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少。在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°和20.5°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少；和/或
4)约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少；和/或
4)约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少；和/或
4)约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少；和/或
4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少；和/或
4)约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°和28.8°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少；和/或
4)约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少；和/或
4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施里中，结晶自由板习态物具有：
1)粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰；
2)差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度的吸热；
3)动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中所述结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少；和/或
4)约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶自由板习态物，所述结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°和20.5°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°和28.8°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶自由板习态物，所述结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含当在10℃/分钟下扫描时具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.0℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.0℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有差示扫描量热法迹线，其包含在10℃/分钟的扫描速率下具有207.0℃至208.1℃的外推起始温度的吸热。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°和20.5°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°和28.8°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶自由板习态物，所述结晶自由板习态物具有动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.3重量％或更少。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有动态吸湿(DMS)分布，其吸附相为30％RH至90％RH，其中结晶自由板习态物在90％RH下增加约0.2重量％或更少。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°和20.5°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°和28.8°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶自由板习态物，所述结晶自由板习态物具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.3m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.5m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶结晶自由板习态物具有约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°和20.5°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°和24.6°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°和28.8°±0.2°处的峰。在一些实施例中，结晶自由板习态物具有粉末X射线衍射图案，其包含就2θ来说的在8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°和37.3°±0.2°处的峰。
某些实施例
在其各种实施例中，本发明尤其涉及在有此需要的炎症性肠病(IBD)个体中治疗活性皮肤肠外表现(EIM)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗患有炎症性肠病(IBD)的个体中的活性皮肤肠外表现(EIM)的药剂。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：牛皮癣、结节性红斑(EN)和坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，个体患有牛皮癣。
在一些实施例中，个体患有结节性红斑(EN)。
在一些实施例中，个体患有坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，皮肤肠外表现(EIM)是牛皮癣。
在一些实施例中，皮肤肠外表现(EIM)是结节性红斑(EN)。
在一些实施例中，皮肤肠外表现(EIM)是坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，皮肤肠外表现(EIM)是坏疽性脓皮病(PG)。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约5mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约2mg。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg或约2mg。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约2mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物选自：化合物1、化合物1的钙盐和化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物口服施用。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配制成适合于口服施用的胶囊或片剂。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物每日施用一次。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物不与食物一起施用。
在一些实施例中，方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的的化合物：皮质类固醇、5-氨基水杨酸衍生物，和TNF-α抑制剂。
在一些实施例中，将化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物向个体施用，所述个体也正在被施用治疗有效量的选自由以下组成的群组的化合物：皮质类固醇、5-氨基水杨酸衍生物，和TNF-α抑制剂。
在一些实施例中，当与化合物1一起施用时，向个体施用减少量的选自由以下组成的群组的化合物：皮质类固醇、5-氨基水杨酸衍生物和TNF-α抑制剂。
在一些实施例中，皮质类固醇是可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和氟氢可的松。
在一些实施例中，5-氨基水杨酸衍生物选自由以下组成的群组：巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶。
在一些实施例中，TNF-α抑制剂选自由以下组成的群组：英利昔单抗阿达木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和戈利木单抗和依那西普
在其它实施例中，本发明尤其涉及在有此需要的个体中治疗坏疽性脓皮病(PG)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：炎症性肠病、关节炎、血液病和自发炎疾病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：溃疡性结肠炎和克罗恩病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：类风湿性关节炎和血清反应阴性关节炎。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：骨髓细胞性白血病、毛细胞白血病、骨髓纤维化、骨髓化生和单克隆丙种球蛋白病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：PAPA综合征和肉芽肿伴随多血管炎。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约5mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约2mg。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg或约2mg。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约2mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物选自：化合物1、化合物1的钙盐和化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物口服施用。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配制成适合于口服施用的胶囊或片剂。
在一些实施例中，方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的的化合物：皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂、抗炎剂和抗生素。
在一些实施例中，皮质类固醇是可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和氟氢可的松。
在一些实施例中，免疫抑制剂选自由以下组成的群组：环孢菌素A、他克莫司和霉酚酸。
在一些实施例中，免疫抑制剂是环孢菌素A。
在一些实施例中，生物制剂选自由以下组成的群组：阿巴西普、阿达木单抗、阿达木单抗-阿托(adalimumab-atto)、阿那白滞素、聚乙二醇化赛妥珠单抗、依那西普、依那西普-赛兹(etanercept-szzs)、戈利木单抗、英利昔单抗、英利昔单抗-德贝(infliximab-dyyb)、利妥昔单抗、托西利单抗、托法替尼、维多珠单抗，和那他珠单抗。另外的名称，如其用于生物制剂的出售名称包括：阿巴西普阿达木单抗与修美乐(Humira)生物类似的阿达木单抗-阿托阿那白滞素聚乙二醇化赛妥珠单抗依那西普与恩博(Enbrel)生物类似的依那西普-赛兹戈利木单抗Simponi英利昔单抗与瑞米卡德(Remicade)生物类似的英利昔单抗-德贝利妥昔单抗托西利单抗托法替尼维多珠单抗和那他珠单抗
在一些实施例中，抗炎剂选自由以下组成的群组：乙酰氯芬酸、维多珠单抗、阿司匹林、塞内昔布、氯尼辛、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、屈恶昔康、烯醇酸、依托度酸、依托昔布、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸、利克飞龙、氯诺昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、帕瑞考昔、苯基丁氮酮、吡罗昔康、水杨酸、双柳酸酯、舒林酸、替诺昔康、托芬那酸和托麦汀。
在一些实施例中，抗生素选自由以下组成的群组：头孢吡普、头孢洛林、克林达霉素、达巴万星、达托霉素、梭链孢酸、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、泰格环霉素、万古霉素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、托普霉素和巴龙霉素。
在一些实施例中，抗生素选自由以下组成的群组：莫匹罗星和庆大霉素。
在其它实施例中，本发明涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗个体中的坏疽性脓皮病(PG)的药剂。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：炎症性肠病、关节炎、血液病和自发炎疾病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：溃疡性结肠炎和克罗恩病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：类风湿性关节炎和血清反应阴性关节炎。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：骨髓细胞性白血病、毛细胞白血病、骨髓纤维化、骨髓化生和单克隆丙种球蛋白病。
在一些实施例中，个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：PAPA综合征和肉芽肿伴随多血管炎。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约5mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约2mg化合物1。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物选自：化合物1、化合物1的钙盐和化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物口服施用。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配制成适合于口服施用的胶囊或片剂。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物每日施用一次。
在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物不与食物一起施用。
在一些实施例中，方法还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的的化合物：皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂、抗炎剂和抗生素。
在一些实施例中，皮质类固醇是可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和氟氢可的松。
在一些实施例中，免疫抑制剂选自由以下组成的群组：环孢菌素A、他克莫司和霉酚酸。
在一些实施例中，免疫抑制剂是环孢菌素A。
在一些实施例中，生物制剂选自由以下组成的群组：阿巴西普、阿达木单抗、阿达木单抗-阿托(adalimumab-atto)、阿那白滞素、聚乙二醇化赛妥珠单抗、依那西普、依那西普-赛兹(etanercept-szzs)、戈利木单抗、英利昔单抗、英利昔单抗-德贝(infliximab-dyyb)、利妥昔单抗、托西利单抗、托法替尼、维多珠单抗，和那他珠单抗。另外的名称，如其用于生物制剂的出售名称包括：阿巴西普阿达木单抗与修美乐(Humira)生物类似的阿达木单抗-阿托阿那白滞素聚乙二醇化赛妥珠单抗依那西普与恩博(Enbrel)生物类似的依那西普-赛兹戈利木单抗Simponi英利昔单抗与瑞米卡德(Remicade)生物类似的英利昔单抗-德贝利妥昔单抗托西利单抗托法替尼维多珠单抗和那他珠单抗
在一些实施例中，抗炎剂选自由以下组成的群组：乙酰氯芬酸、维多珠单抗、阿司匹林、塞内昔布、氯尼辛、右布洛芬、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、屈恶昔康、烯醇酸、依托度酸、依托昔布、非诺洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸、利克飞龙、氯诺昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、帕瑞考昔、苯基丁氮酮、吡罗昔康、水杨酸、双柳酸酯、舒林酸、替诺昔康、托芬那酸和托麦汀。
在一些实施例中，抗生素选自由以下组成的群组：头孢吡普、头孢洛林、克林达霉素、达巴万星、达托霉素、梭链孢酸、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、泰格环霉素、万古霉素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、托普霉素和巴龙霉素。
在一些实施例中，抗生素选自由以下组成的群组：莫匹罗星和庆大霉素。
在一些实施例中，坏疽性脓皮病是传统坏疽性脓皮病。
在一些实施例中，个体正在经历坏疽性脓皮病的炎症发作。
在一些实施例中，个体在其腿部位置具有至少一处溃疡。
在一些实施例中，个体在其手上位置具有至少一处溃疡。
在一些实施例中，坏疽性脓皮病选自下列中的至少一种：造口周围坏疽性脓皮病、大疱性坏疽性脓皮病、脓疱性坏疽性脓皮病和营养性坏疽性脓皮病。
在一些实施例中，个体具有至少一处活性坏疽性脓皮病溃疡。
在一些实施例中，个体具有至少一处活性、非愈合坏疽性脓皮病溃疡。
在一些实施例中，个体并不患有炎症性肠病。
在一些实施例中，个体并不患有溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，个体并不患有克罗恩病。
在一些实施例中，化合物1不与食物一起施用。
在一些实施例中，每天一次向个体施用治疗有效量的化合物1。
药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含一种或多种如本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。一些实施例涉及包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的一些实施例包括生产药物组合物的方法，所述方法包含将至少一种根据本文公开的任何化合物实施例的化合物与药学上可接受的载体混合。
配制物可以通过任何合适的方法制备，通常通过将活性化合物与液体或细碎的固体载体或两者以所需的比例均匀混合，并且然后，如果需要，将所得混合物形成所需的形状。
常规的赋形剂，如结合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可以用于口服施用的片剂和胶囊中。口服施用的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。替代地，口服制剂可以是干粉形式，其可在使用前用水或另一种合适的液体媒剂重构。可以向液体制剂中添加另外的添加剂，如悬浮或乳化剂、非水性媒剂(包括食用油)、防腐剂和调味剂与着色剂。肠胃外剂型可以通过将本发明的化合物溶解在合适的液体媒剂中并过滤灭菌溶液，然后填充于合适的小瓶或安瓿并密封来制备。这些仅是本领域众所周知的用于制备剂型的许多合适方法的几个实例。
可以使用本领域技术人员众所周知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。除了本文提到的那些，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如，参见《雷明顿：药学的科学与实践(Remington,The Science and Practice of Pharmacy)》，第20版，2000，利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，(编辑：Gennaro等人)。
尽管可能的是，为了用于预防或治疗，本发明的化合物在替代使用中可以作为原料或纯化学品施用，但优选将化合物或活性成分作为还包含药学上可接受的载体的药物配制物或组合物呈现。
因此，本发明还提供了药物配制物,其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物以及一种或多种其药学上可接受的载体和/或预防成分。在与配制物的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
药物配制物包括适合口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用的那些或适合通过吸入、吹入或透皮贴剂施用的形式。透皮贴剂通过以具有最小药物降解的有效方式呈递用于吸收的药物以受控的速率分配药物。通常，透皮贴剂包含不可渗透的背衬层、单一压敏粘合剂和具有剥离衬垫的可移除保护层。本领域普通技术人员将理解和了解适合于基于技术人员的需要制造期望的有效透皮贴剂的技术。
因此，本发明的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起可以放入药物配制物和其单位剂量的形式中，并且以这种形式可以用作均用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或填充其的胶囊；以栓剂的形式用于直肠施用；或以无菌可注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。这种药物组合物和其单位剂型可包含常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物或原理，并且这种单位剂型可含有与将要用的预期每日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。
对于口服施用，药物组合物可以是，例如，片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制得。这种剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉末、颗粒或悬浮液，其具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或土豆淀粉；具有粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉或羧甲基纤维素钠；并且具有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可以作为组合物通过注射施用，其中，例如盐水、右旋糖或水可以用作合适的药学上可接受的载体。
本发明的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或生理学功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，特别是用作S1P1受体调节剂。在“药物组合物”的背景中定义的术语“活性成分”是指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药学益处的“非活性成分”相反。
当使用本发明的化合物时的剂量可以变化，并且按照惯例和医师已知的，其在每一个体病例中对个体病况进行调整。例如，其取决于所治疗疾病的性质和严重程度、个体的病况、所用化合物或是治疗急性还是慢性疾病状态、或进行的预防、或者除了本发明的化合物之外是否还施用其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约1mg至约5mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、约2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg和约5mg。可以在一天中施用多剂量，特别是当认为需要相对大量时，例如2、3或4剂量。取决于个体并且如个体的医师或护理者认为合适的，可能需要从本文所述的剂量向上或向下偏离。
供治疗使用所需的活性成分或其活性盐、溶剂化物或水合物衍生物的量不仅将随着所选择的盐而改变，并且还将随着施用途径、正在治疗的病况的性质以及个体的年龄和病况而改变，并且最终将由医师或临床医师决定。代表性因素包括个体的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学病况，疾病的严重程度，施用途径，药理学考虑因素，如所用特定化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征，是否使用药物递送系统，是否正在治疗急性或慢性疾病状态或进行预防或除了本发明的化合物之外是否施用其它活性化合物并作为药物组合的一部分。用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病况的剂量方案根据包括上述那些在内的各种因素进行选择。因此，所采用的实际剂量方案可以广泛变化，并且因此可以偏离优选的剂量方案，并且本领域技术人员将认识到可以测试在这些典型范围之外的剂量和剂量方案，并且在适当的情况下可以用于本发明的方法中。
所期望的剂量可以方便地以单次剂量或以适当间隔施用的分次剂量呈现，例如按照每天2个、3个、4个或更多个亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如多个离散的松散间隔施用。可以将日剂量分成几份例如2、3或4份施用，特别是当认为适当时施用相对大量时。如果合适，取决于个体行为，可能需要从指示的日剂量向上或向下偏离。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，合适的药学上可接受的载体可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉末中，载体是细碎的固体，其在具有细碎的活性组分的混合物中。
在片剂中，将活性组分与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。
粉末和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。粉末或片剂中的代表性量可以是活性化合物的0.5至约90％。但是，技术人员会知道何时需要超出此范围的数量。用于粉末和片剂的合适载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意图包括用作为载体的包封材料配制活性化合物，提供其中具有或不具有载体的活性组分由载体包围，因此与其联合的胶囊。同样，包括扁胶囊和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并将活性组分均匀地分散在其中(例如通过搅拌)。然后将熔融的均匀混合物倒入大小适当的模具中，使其冷却，从而固化。
适于阴道施用的配制物可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾呈现，除活性成分外还含有如本领域已知的适当载体。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射剂。
因此，根据本发明的化合物可经配制用于肠胃外施用(例如，藉由注射，例如快速注射或连续输注)，且可在安瓿、预填充注射器、小体积输注中或在添加有防腐剂的多剂量容器中以单位剂型呈递。药物组合物可以采取如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。替代地，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，用于在使用前用合适的媒剂(例如无菌无热原水)复原。
适于口服使用的水性配制物可以通过将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性悬浮液可以通过将细碎的活性组分与粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制备。
还包括固体形式的制剂，其意图在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于表皮的局部施用，根据本发明的化合物可以配制成软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴剂。
软膏和乳膏可以例如用水性或油性基底在添加合适的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基底配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部施用的配制物包括锭剂，其包含在经调味的基底(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂；片剂，其包含在惰性基底(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
通过常规手段，例如用滴管、移液管或喷雾器将溶液或悬浮液直接应用于鼻腔。配制物可以以单剂量或多剂型提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过个体施用适当的预定容积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵实现。
施用呼吸道也可以通过气溶胶配制物来实现，其中活性成分以具有合适推进剂的加压包的形式提供。如果本发明的化合物或包含其的药物组合物作为气溶胶施用(例如鼻气溶胶，通过吸入)，这可以，例如，使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入设备、定量吸入器或干粉吸入器进行。用于施用作为气溶胶的本发明的化合物的药物形式可通过本领域技术人员众所周知的方法制备。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散体可以使用常规添加剂采用(例如苯甲醇或其它合适的防腐剂)、用于增加生物可用性的吸收增强剂、增溶剂、分散剂等，并且如果合适的话，还可以使用常规推进剂(例如二氧化碳，CFC如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等)。气溶胶可方便地还含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过提供计量阀来控制药物剂量。
在意图施用呼吸道的配制物(包括鼻内配制物)中，化合物通常具有小的粒径，例如约10微米或更小。这种粒径可通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。需要时，可以使用适于持续释放活性成分的配制物。
替代地，活性成分可以以干粉的形式提供(例如，化合物在合适的粉末基底中的粉末混合物，所述粉末基底如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以用于明胶或泡罩包装的单位剂型(例如胶囊、药筒)存在，粉末可以通过吸入器从其施用。
药物制剂优选地呈单位剂型。在这种形式中，制剂细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的任何这些中的适当数量。
在一些实施例中，组合物是用于口服施用的片剂或胶囊。
在一些实施例中，组合物是用于静脉内施用的液体。
根据本发明的化合物可任选地作为药学上可接受的盐而存在，包括由药物学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药物学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如Berge等人，《药物科学期刊(Journal of Pharmaceutical Sciences)》，66:1-19(1977)列出的那些药学上可接受的盐，其以全文引用的方式并入本文中。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。在替代方案中，可以将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。本发明的化合物可使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本发明的化合物可以转化为“前药”。术语“前药”是指用本领域已知的特定化学基团修饰的化合物，并且当施用个体时，其经历生物转化以得到母体化合物。因此，前药可视为本发明的化合物，其含有一种或多种以瞬时方式使用的专门的无毒保护基团，以改变或消除化合物的性质。在一个一般方面，“前药”方法用于促进口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella，《作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)》《美国化学会会议论文集(A.C.S.Symposium Series)》第14卷；以及《药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)》，Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中进行了彻底的论述，其均以全文引用的方式并入本文中。
本发明的一些实施例包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包含将至少一种根据本文公开的任何化合物实施例的化合物与至少一种如本文所述的已知药剂和药学上可接受的载体混合。
如将认识到的，本发明的方法的步骤不需要进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。在参阅下列实例后，本发明的其它目的、优点和新颖特征将对本领域技术人员变得显而易见，这些实例旨在是说明性的而非限制性的。
实例
实例1：化合物的制备
化合物1(包括化合物1的某些晶形)的制备描述于以下中：以国际公布第WO2010/011316号公布的国际专利申请第PCT/US2009/004265号以及以国际公布第WO2011/094008号公布的国际专利申请第PCT/US2011/000153号，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物的制备描述于以国际公布第WO2016/209809号公布的国际专利申请第PCT/US2016/038506号中，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
实例2：用化合物1进行皮肤肠外表现(EIM)的临床试验
在10-20名患有IBD和活性皮肤肠外表现的个体中进行临床试验。
研究中的所有访问都是动态访问。至多四周的筛选期之后是12周的治疗期。在治疗期的期间，个体每天服用一次2mg化合物1片剂。最后一剂在第12周最后一次治疗前一天服用。在治疗结束后两周进行随访(图1)。
筛选访问：
个体在计划开始治疗前四周访问研究位点进行筛选评估。
个人在D-1开始24小时动态给药前动态心电图(ECG)监测程序。
治疗访问：
访问(第0周，第1天)：
个体回到研究位点以接受第一剂量的化合物1并在研究位点保持六小时用于安全性评估。动态心电图监测再持续18个小时。
第1周、第2周、第4周、第8周和第12周的访问：
个体回到研究位点并在第1、2、4、8和12周时进行检查。在第12周的最后一次治疗访问前一天施用最后剂量的化合物1。
随访/结束研究访问：
第14周(治疗结束后两周)：
个体回到研究位点以进行最后的访问。
过早停止：
对过早停止研究的所有个体进行计划用于第14周的程序。
入选标准
1.18至80岁的男性或女性(包括端点)。
2.能够给予签署的知情同意并愿意并且能够符合研究要求。
3.根据研究人员的意见，认为其是健康稳定，由以下确定：
a.)没有与IBD无关的临床显著异常的研究前身体检查。
b.)筛选时的生命体征(VS)：脉搏率≥55bpm，收缩压(SBP)≥90，舒张压(DBP)≥55mmHg。
c.)肝功能测试(ALT/AST，胆红素和碱性磷酸酶)<2x正常上限[ULN]。
d.)所有其它研究前临床实验室检查结果在正常范围内，或者如果超出正常范围，则在研究者看来不具有临床意义。
e.)研究者认为12导联心电图(ECG)显示没有临床显著异常。
f.)胸部X射线显示没有活性肺病的证据(也可以使用筛选访问前12个月内取得的胸部X射线)。
g.)没有黄斑水肿证据的眼科评估(由眼科医生进行评估)，在筛选前不迟于三个月可用的情况下(取决于位点能力)支持OCT。
4.接受IBD和EIM稳定治疗的个体。
5.通过医师评估诊断活性牛皮癣、结节性红斑或坏疽性脓皮病。
6.在通过临床和内窥镜证据筛选之前确定溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)的诊断。
用于治疗IBD(UC和CD)的允许药物
允许口服5-ASA治疗来治疗IBD，条件是个体在基线时接受药物，并且剂量已经稳定。这些药物在整个研究期间保持稳定。
如果剂量在基线之前已经稳定两周，那么个体在基线时接受的口服皮质类固醇是持续的。这些药物将保持稳定至少八周。
允许TNF-α抑制剂治疗，条件是剂量在整个研究期间保持稳定。
允许益生菌(例如，Culturelle，布拉迪酵母(Saccharomyces boulardii))，条件是剂量在随机化之前立即稳定两周。
根据控制慢性腹泻的需要，在整个研究期间允许止泻。
允许硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，条件是剂量在筛选前立即稳定八周(在随机化时停止这些免疫抑制剂)。
个体在基线时接受的皮肤病药物继续进行，条件是这些药物在基线前稳定两周并在整个研究期间保持稳定。
医师总体评估(PGA)
1)用于CD的疾病活性得分
患者报告的结果(液体粪便、腹痛和一般健康状况)由个人在每日日记中捕获。患者报告的结果可以由现场人员在筛选期间和(如果适用的话，在给药之前)在第0、1、2、4、8和12周时以及在由于疾病恶化引起的任何不定期访问时进行检查。每周捕获肠外表现(关节炎/蒽痛、虹膜炎/葡萄膜炎、皮肤/口腔损害、肛周疾病、其它瘘，发热>37.8℃)的存在、止泻药的使用、腹部肿块、血容比和体重每周或每次访问时。研究者或指定人员在考虑上述数据和个体报告结果的情况下计算疾病活性得分。
2)医师总体评估活性皮肤肠外表现
医师总体评估(PGA)用作测量皮肤病活性(例如，EG、EN或牛皮癣)的仪器。
用于活性皮肤肠外表现的患者总体评估。
患者总体评估将用于测量个体如何评估其皮肤病的严重程度和疼痛。
3)皮肤病学生活质量指数(DLQI)
此问卷测量了个体生活中受其皮肤问题影响的程度。
4)牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)
PASI是测量牛皮癣严重程度的工具。PASI将病变严重程度和受影响面积的评估组合在0(无疾病)至72(最大疾病)范围内的单一得分中。
5)炎症性肠病问卷(IBDQ)
IBDQ用于测量个体在最后两周内感受如何。在筛选期间和在第2、4、8和12周时使用IBDQ。
6)皮肤穿刺活检体
在治疗前和第8或12周时收集皮肤穿刺活检体(来自健康皮肤和来自靶病变)。进行免疫组织化学和其它分析方法(如RT-PCR)以评估免疫细胞浸润、皮肤中的细胞因子表达和其它炎症参数。
7)C-反应蛋白(CRP)
在筛选时收集用于分析C-反应蛋白(CRP)的血液样品；在第0、1、2、4、8和12周时；并在两周时随访。
功效终点
·UC终点：在第1、2、4、8和12周是，大便频率、直肠出血、PGA(医师总体评估)相对于基线的变化。
·CD终点：在第1、2、4、8和12周时疾病活性得分相对于基线的变化。
·在使用内窥镜检查或柔性直肠乙状结肠镜检查的内窥镜改善/组织学愈合中相对于基线的变化(仅在筛选时存在炎症迹象的情况下，在第12周进行另一评估)。
·在第4、8和12周时粪便钙卫蛋白水平相对于基线的变化。在第1、2、4、8和12周时用于活性皮肤肠外表现(PG、EN和牛皮癣)的医师总体评估相对于基线的变化。
·在第1、2、4、8和12周时用于活性皮肤肠外表现(PG、EN和牛皮癣)的患者总体评估相对于基线的变化。。
·第1、2、4、8和12周时，皮肤病学生活质量指数(Dermatology Life QualityIndex，DLQI)得分相对于基线的变化；
·仅牛皮癣终点(所有其它终点用于所有皮肤表现)：第1、2、4、8和12周时牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)得分相对于基线的变化。
·在第2、4、8和12周时炎症性肠病问卷(IBDQ)得分相对于基线的变化。
·在治疗前和第8或12周时收集皮肤穿刺活检体(来自健康皮肤和来自靶病变)。进行免疫组织化学和其它分析方法如RT-PCR以评估免疫细胞浸润、皮肤中的细胞因子表达和其它炎症参数。
·在第1、2、4、8和12周时C-反应蛋白(CRP)相对于基线的变化。
·白细胞表征相对于基线的变化。
·在第1、2、4、8和12周时淋巴细胞计数相对于基线的变化。
实例3：用化合物1进行坏疽性脓皮病的临床试验
在患有活性坏疽性脓皮病(PG)溃疡的18-80岁(包括端点)的个体中进行临床试验。研究中的所有访问都是动态访问。筛选期持续长达四周，并且然后是12周的治疗期。在治疗期的期间，个体每天服用一次2mg化合物1片剂。最后一剂在治疗期(第12周)结束前一天服用。在治疗结束后两周进行随访。
筛选访问
每个个体在计划开始治疗(第1天)的4周内访问研究位点进行筛选评估。然后对个体进行筛选程序以确定资格。
个体在第1天返回到研究位点以确认资格，并开始24小时动态给药前动态心电图(ECG)监测程序。
治疗访问
基线访问(第1天)：个体回到研究位点以接受第一剂量的化合物1。指导个体在早晨空腹首先服用片剂。建议个体不要压碎、断裂、咀嚼或溶解片剂并用足量的水服用研究药物。个体在研究位点停留至少六小时以进行安全性评估。动态心电图监测继续允许整体连续24小时预处理和24小时剂量后监测。
第2周、第4周、第8周和第12周时访问：个体回到研究位点并进行测试。在第12周治疗访问结束前1天计划化合物1的最后剂量。
随访/结束研究访问
第14周时访问(治疗结束后两周)：个体回到研究位点进行最后的访问。
允许的药物
·口服皮质类固醇
·TNF-α抑制剂(依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗或其它)
·口服5-ASA药物
·止泻治疗
·OTC镇痛剂(扑热息痛/乙酰胺苯酚，NSAID)
功效终点
·对于活性皮肤表现的医师总体评估中从基线(给药前第1天)至第12周的变化。靶病变/溃疡的评估：
ο0：没有活性PG迹象的靶溃疡的总分辨率
ο1：仅具有最小的活性PG迹象的几乎完全愈合的靶溃疡
ο2：涉及至少50％溃疡/溃疡边缘的靶溃疡愈合的证据
ο3：涉及不到50％溃疡/溃疡边缘的靶溃疡愈合的证据
ο4：没有靶溃疡愈合的证据
·对于活性皮肤表现得患者总体评估中从基线(给药前第1天)至第12周的变化：用于评估疾病严重程度和患者疼痛严重程度的视觉模拟评分(VAS)。
·皮肤病学生活质量指数(DLQI)从基线(给药前第1天)至第12周的变化。
·CRP水平从基线(给药前第1天)至第12周的变化。
还评估了以下测量：
·靶病变的成像(数码照片)
·靶病变面积变化的评估。
·穿刺活检体(组织学)。
实例4：BET(Brunauer、Emmett和Teller)比表面积方法(板习态物)通常，化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物的比表面积是通过使用基于Brunauer、Emmett和Telle理论的公认技术将氮气物理吸附在来自每批样品的表面上来确定。
使用MicromeriticsTM TriStar II BET表面积分析仪(MicroActive for TriStarII Plus 2.02SoftwareTM)，通过微粒药物服务(Micromeritics PharmaceuticalServices)测量样品的BET表面积。将样品在真空(即100mm/Hg)下在25℃脱气960分钟。在77.3K下N2吸附的确定使用BET表面积十一点方法测量，其中每个样品的称重量的相对压力在约0.05至约0.3(P/P0)范围内，参见下表1。根据ISO9277进行分析。
表1
领域批次 批号 样品(g) 相关系数 BET表面积(m<sup>2</sup>/g)
5015-12-12 A1 0.6163 0.99916 0.7
5015-12-13 A2 1.5270 0.99945 0.7
5015-12-14 A3 0.4465 0.99922 1.5
5015-12-15 A4 0.5709 0.99939 1.0
5015-12-16 A5 0.9582 0.99940 0.8
04GSp A6 0.4332 0.99921 2.4
05GSp A7 0.3652 0.99910 1.9
06GSp A8 0.6866 0.99984 3.0
07GSp A9 0.2754 0.99914 3.1
实例5：(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的配制物
使用表2中所述的配制物并使用与图4中所述基本相同的方法制造片芯。(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐是72.42％游离酸(化合物1)27.58％L-精氨酸(即化合物1的L-精氨酸盐的1.381mg对应于1mg的活性/游离酸)。
表2
本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对本文所述的说明性实例进行各种修改、添加、替换和变化，并且因此其被认为在本发明的范围内。

Claims (50)

1.一种在有此需要的患有炎症性肠病(IBD)的个体中治疗皮肤肠外表现(EIM)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤肠外表现(EIM)是牛皮癣。
3.根据权利要求1所述的方法，其中皮肤肠外表现(EIM)是结节性红斑(EN)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤肠外表现(EIM)是坏疽性脓皮病(PG)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的皮质类固醇：地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和氟氢可的松。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的的5-氨基水杨酸衍生物：巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的的TNF-α抑制剂：英利昔单抗阿达木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和戈利木单抗和依那西普
8.一种(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗炎症性肠病(IBD)个体中的肠外表现(EIM)的药剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述皮肤肠外表现(EIM)是牛皮癣。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述皮肤肠外表现(EIM)是结节性红斑(EN)。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述皮肤肠外表现(EIM)是坏疽性脓皮病(PG)。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或根据权利要求8至11中任一项所述的用途，其中所述皮肤EIM是活性皮肤EIM。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或根据权利要求8至11中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的化合物1对所述皮肤EIM和所述IBD都是治疗有效的。
14.一种在有此需要的个体中治疗坏疽性脓皮病(PG)的方法，其包含施用治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：炎症性肠病、关节炎、血液病和自发炎疾病。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：溃疡性结肠炎和克罗恩病。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：类风湿性关节炎和血清反应阴性关节炎。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：骨髓细胞性白血病、毛细胞白血病、骨髓纤维化、骨髓化生和单克隆丙种球蛋白病。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：PAPA综合征和肉芽肿伴随多血管炎。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的化合物：皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂、抗炎剂和抗生素。
21.一种(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗个体中的坏疽性脓皮病(PG)的药剂。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：炎症性肠病、关节炎、血液病和自发炎疾病。
23.根据权利要求21所述的用途，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：溃疡性结肠炎和克罗恩病。
24.根据权利要求21所述的用途，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：类风湿性关节炎和血清反应阴性关节炎。
25.根据权利要求21所述的用途，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：骨髓细胞性白血病、毛细胞白血病、骨髓纤维化、骨髓化生和单克隆丙种球蛋白病。
26.根据权利要求21所述的用途，其中所述个体患有至少一种选自由以下组成的群组的病状：PAPA综合征和肉芽肿伴随多血管炎。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的用途，还包含施用化合物1或其药学上的盐、溶剂化物或水合物，以及治疗有效量的选自由以下组成的群组的化合物：皮质类固醇、免疫抑制剂、生物制剂、抗炎剂和抗生素。
28.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述坏疽性脓皮病是传统坏疽性脓皮病。
29.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体正在经历坏疽性脓皮病的炎症发作。
30.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体在其腿部位置具有至少一处溃疡。
31.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体在其手上位置具有至少一处溃疡。
32.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述坏疽性脓皮病选自下列中的至少一种：造口周围坏疽性脓皮病、大疱性坏疽性脓皮病、脓疱性坏疽性脓皮病和营养性坏疽性脓皮病。
33.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体具有至少一处活性坏疽性脓皮病溃疡。
34.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体具有至少一处活性、非愈合坏疽性脓皮病溃疡。
35.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体并不患有炎症性肠病。
36.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体并不患有溃疡性结肠炎。
37.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，或根据权利要求21至27中任一项所述的用途，其中所述个体并不患有克罗恩病。
38.根据权利要求1至7、12至20和28至37中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至37中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约5mg化合物1。
39.根据权利要求1至7、12至20和28至37中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至37中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg至约2mg。
40.根据权利要求1至7、12至20和28至37中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至37中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约1mg化合物1。
41.根据权利要求1至7、12至20和28至37中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至37中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量相当于约2mg化合物1。
42.根据权利要求1至7、12至20和28至41中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至41中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物选自：化合物1、化合物1的钙盐和化合物1的L-精氨酸盐。
43.根据权利要求1至7、12至20和28至41中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至41中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐。
44.根据权利要求1至7、12至20和28至41中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至41中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。
45.根据权利要求1至7、12至20和28至41中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至41中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的非溶剂化L-精氨酸盐的结晶自由板习态物。
46.根据权利要求1至7、12至20和28至41中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至41中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。
47.根据权利要求1至7、12至20和28至46中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至46中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物口服施用。
48.根据权利要求1至7、12至20和28至46中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至46中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配制成适合于口服施用的胶囊或片剂。
49.根据权利要求1至7、12至20和28至46中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至46中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物每天一次施用。
50.根据权利要求1至7、12至20和28至49中任一项所述的方法，或根据权利要求8至13和21至49中任一项所述的用途，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物不与食物一起施用。
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