MX2007003371A

MX2007003371A - Derivados de carbazol y ciclopentaindol para tratar infeccion con virus de hepatitis c.

Info

Publication number: MX2007003371A
Application number: MX2007003371A
Authority: MX
Inventors: Ariamala Gopalsamy; Gregory Mark Ciszewski; Mengxiao Shi; Kaapjoo Park
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-09-23
Filing date: 2005-09-21
Publication date: 2007-05-07
Also published as: AU2005286727A1; BRPI0515596A; US20060063821A1; CN101035528A; CA2577413A1; EP1793819A2; JP2008514611A; WO2006034337A3; WO2006034337A2; US7250441B2

Abstract

La invencion esta dirigida a un metodo para tratar, prevenir o inhibir una infeccion de hepatitis C en un mamifero que comprende poner en contacto al mamifero con una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I) (Ver Formula I) en donde las sustituciones en R1 - R13 m y Y se exponen en la especificacion.

Description

DERIVADOS DE CARBAZOL Y CICLOPENTAINDOL PARA TRATAR INFECCIÓN CON VIRUS DE HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso, preparación y composiciones farmacéuticas de derivados de carbazol y ciclopentaindol, usados en el tratamiento y/o prevención de infección viral de hepatitis C.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hepatitis C es una infección viral común que puede conducir a hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La infección con el virus de hepatitis C (HCV) conduce a hepatitis crónica en por lo menos 85% de los casos, es la razón principal de trasplante de hígado, y es responsable de por lo menos 10,000 muertes anualmente en los Estados Unidos (Hepatology, 1997, 26 (Supl. 1 ), 2S-10S). El virus de hepatitis C es un miembro de la familia Flaviviridae, y el genoma de HCV en un ARN lineal de una sola cadena de sentido positivo (Hepatology, 1997, 26 (Supl. 1 ), 11S-14S). HCV despliega heterogeneidad genética extensiva; por lo menos 6 genotipos y más de 50 subtipos han sido identificados. No hay vacuna efectiva para prevenir infección de HCV. Las única terapia actualmente disponible es el tratamiento con interferón-a (FNT-a o terapia de combinación de DSIF-a con el análogo de nucleósido ribavi?n (Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1997, 8, 281-301). Sin embargo, sólo aproximadamente 40% de los pacientes tratados desarrollan una respuesta sostenida, por lo que hay necesidad de agentes terapéuticos anti-HCV más efectivos. El genoma de HCV contiene un número de proteínas no estructurales: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B (J. General Virology, 2000, 81 , 1631-1648). NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que es esencial para replicación viral, y por lo tanto, la inhibición de NS5B es un objetivo adecuado para el desarrollo de agentes terapéuticos. La patente de E.U.A. 5,830,911 ; patente de E.U.A. 5,776,967; patente de E.U.A. 4,810,699 y patente de E.U.A. 4,782,076 describen el uso de ciertos compuestos de la fórmula general siguiente (en donde Rn = H, Y= CH2 y m = 1 o un átomo de oxígeno) como analgésicos, antiinflamatorios y como inhibidores de COX-2.

Estos compuestos también se usan para tratar leucemia linfocítica en WO 2000002555. Ciertos compuestos (en donde Y = CH2R, m = 1 y Rn = bencilo sustituido) se describen como alquiltio de síntesis de leucotrieno y como antagonistas de prostaglandina en EP-239306, EP-300676, EP-310179, CA 1299577, EP-468785 y como un medicamento para limitar nefrotoxicidad inducida por ciclosporina en EP307077. Los derivados de ciclopentaindol (en donde m = 0, Y = un enlace) se describen como antagonistas de prostaglandina útiles en WO200208186. Otros compuestos (en donde Rn = H, m = 1 , Y = un enlace y R2 = H) se describen como antidepresivos útiles en DE-2263682 y como antidiabéticos útiles en DE-2226702. Ninguna de estas referencias de la técnica anterior describe o sugiere el uso de derivados de carbazol y ciclopentaindol para el tratamiento y/o prevención de HCV. Como se indicó antes, existe un deseo continuo de agentes terapéuticos anti-HCV.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a una composición farmacéutica útil para el tratamiento y/o prevención de HCV que contiene compuestos representados por la fórmula (I): (D en donde: m = 0 ó 1 ; Ri es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o un alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilrioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquíl-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 - Re son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonílo; R7 - R10 son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido 0 no sustituido, furanilmetílo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 7 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONR12R?3, F, Cl, Br, I, CN, CF3) NO2l alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, o tiazolidinilo; Rn es H, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R-?2 - R?3 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo; y Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo, o R2 y Y junto con el anillo de carbono al cual están unidos pueden formar además un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para los propósitos de esta invención, el término "alquilo" incluye porciones alquilo tanto rectas como modificadas, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace e incluye porciones alquenilo tanto rectas como ramificadas de 2 a 7 átomos de carbono. Dichas porciones alquenilo pueden existir en las configuraciones E o Z; los compuestos de esta invención incluyen ambas configuraciones. El término "alquinilo" incluye porciones tanto de cadena recta como ramificada que contienen 2 a 7 átomos de carbono que tienen por lo menos un triple enlace. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alicíclico que tienen 3 a 12 átomos de carbono e incluye pero no se limita a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbornilo o adamantilo. Para propósitos de esta invención, el término "arilo" se define como una porción hidrocarburo aromático y puede ser sustituido o no sustituido. Un arilo se puede seleccionar de pero sin limitarse al grupo: fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, o fenantrenilo. En una modalidad el arilo sustituido puede ser opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituidos con sustituyentes seleccionados de, pero sin limitarse al grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHalquilo, -SO2N(alquilo)2, -CO2H, C02NH2> CO2NHalquilo, y -CO2N(alquilo)2. Los sustituyentes preferidos para arilo y heteroarilo incluyen: alquilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo y alquilarilo. Para propósitos de esta invención, el término "heteroarilo" se define como un sistema de anillo heterocíclico aromático (monocíclico o bicíclico) en donde las porciones heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de S, N y O, e incluyen pero no se limitan a: (1 ) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1 -metil-1 , 2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, qumazolina, quinolina, pirrolidinilo; (2) un heterociclo aromático bicíclico en donde un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina es: (i) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros (insaturado) que tiene un átomo de nitrógeno; (ii) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (insaturado) que tiene dos átomos de nitrógeno; (iii) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros (insaturado) que tiene un átomo de nitrógeno junto con ya sea un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (iv) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros (insaturado) que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Para los propósitos de esta invención, el término "alcoxi" se define como alquilo (C1-C12)-O; el término "ariloxi" se define como arllo-O-; el término "heteroariloxi" se define como heteroarilo-O-; en donde alquilo, arilo y heteroarilo son como se definió antes. Para los propósitos de esta invención, el término "arilalquilo" se define como arilo — alquilo(C1-C6)-; porciones arilalquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares. Para los propósitos de esta invención, el término "alquilarilo" se define como alquílo(C1-C6)-arilo-. Para los propósitos de esta invención, el término "alquiltio" se define como alquilo(C1-C6)-S-. Para los propósitos de esta invención "alcoxialquilo," "cicloalquilo-alquilo," "alquiltioalquilo," "ariloxialquilo" y "heteroariloxialquilo" denota un grupo alquilo como se definió antes que es además sustituido con un grupo alcoxi, cicloalquilo, alquiltio, ariloxi o heteroariloxi como se definió antes. Para los propósitos de esta invención "arilalcoxi," "alcoxialcoxi," "alquiltioalcoxi" y "heteroarilalcoxi" denota un grupo alcoxi como se definió antes que es además sustituido con un grupo arilo, alcoxi, alquiltio o heteroarilo como se definió antes. Para los propósitos de esta invención, "ariltio" y "heteroariltío," denota un grupo tio que es además sustituido con un grupo arilo o heteroarilo como se definió antes. Para los propósitos de esta invención, "ariltioaquilo" y "heteroariltioalquilo" denota un grupo alquilo como se definió antes, que es además sustituido con un grupo ariltio o heteroariltio como se definió antes. Para los propósitos de esta invención, el término "arilalquiltio" se define como arilo-alquilo(C1-C8)-S-; "heteroarilalquiltio" se define como heteroarilo-alquilo(C1-C8)-S-, en donde arilo y heteroarilo son como se definió antes. Para los propósitos de esta invención, "ariloxialquiltio" se define como ariloxi-alquilo(C1-C8)-S; "heteroariloxialquiltio" se define como heteroariloxi-alquilo(C1-C8)-S-; en donde ariloxi, heteroariloxi, y alquilo se definieron antes. Para los propósitos de esta invención, "fenilalquinilo" es un grupo alquinilo sustituido además con un grupo fenilo. En la modalidad más preferida de esta invención, un metilo sustituido comprende un sustituyente metilo sustituido además, por ejemplo, un grupo furanilo. En otra modalidad de esta invención un sustituyente furanilo es además sustituido con un grupo metilo. En una modalidad preferida de esta invención, el trifluorometoxi es CF3O-. En otra modalidad de esta invención, el trifluorometiltio es CF3S-. En una modalidad de esta invención, el trifluoroetoxi incluye pero no se limita a CF3CH2O-. En otra modalidad de esta invención, el trifluoroetiltio incluye pero no se limita a CF3CH2S-. El términos "monoalquilamino" y "dialquilamino" se refieren a porciones con uno o dos grupos alquilo en donde la cadena de alquilo es 1 a 8 carbonos y los grupos pueden ser el mismo o diferentes. Los términos monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo se refieren a porciones monoalquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (el mismo o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que es unido a un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. "Acilo" es un radical de la fórmula -(C=O)-alquilo o -(C=O)-perfluoroalquilo en donde el radical alquilo o radical perfluoroalquilo es 1 a 7 átomos de carbono; ejemplos preferidos incluyen pero no se limitan a, acetilo, propionilo, butirilo, trifluoroacetilo. Para los propósitos de esta invención, el término "alquilsulfinilo" se define como un radical R1SO-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Alquilsulfonilo es un radical R1SO2-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido son radicales R1SO2NH-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente.

Los grupos heteroarilo saturados o parcialmente saturados se definen en esta invención como anillos heterocíclicos seleccionados de pero sin limitarse a las porciones: azetidinilo, 1 ,4-dioxanílo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo • y tetrahidroisoquinolinilo. Para los propósitos de esta invención, el término "BB7" denota un virus de ARN polimerasa dependiente de ARN de secuencia de proteína de hepatitis C que se deriva de replicón de HCV. Una discusión de BB7 y tecnología relacionada se puede encontrar en Blight, K. et al. (2000) Science 290:1972-1974. BB7 puede obtenerse con licencia de Apath, LLC (893 North Warson Road, Saint Louis, Missouri 63141 , USA). BB7 también se refiere como secuencia de Con1 HCV y discusiones de Con1 se puede encontrar a las siguientes referencias: Lohmann, V. et al. (1999) Science 285:110-113; Pietschmann, T. et al. (2001 ) J. Virol. 73:1252-1264; y Lohmann, V. et al. (2001 ) J. Virol. 75:1437- 1449. Los compuestos usados en esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros de la presente invención se nombran de conformidad con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Aunque se muestra sin respecto a la estereoquímica en la fórmula (I), la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales; así como las mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cabe notar que los estereoisómeros de la invención que tienen la misma configuración relativa en un centro quiral pueden tener sin embargo diferentes designaciones de R y S dependiendo de la sustitución en el centro quiral indicado. Para compuestos usados en esta invención que contienen dos centros quirales, son posibles cuatro estereoisómeros; estos cuatro estereoisómeros se clasifican como dos pares racémicos de diastereómeros. Estos compuestos usados en esta invención pueden estar presentes como diastereómeros racémicos que se designarían siguiendo la convención descrita en 1997 Chemical Abstracts Index Guide, Apéndice IV (Columbus, OH) mientras que el primer átomo quiral citado se designa como R* y el siguiente átomo quiral citado se designa como R* si posee el mismo carácter quiral que el primer estereocentro citado o S* si posee carácter quiral opuesto al primer estereocentro citado. Alternativamente, estos compuestos de la invención pueden estar presentes como mezclas no racémicas de dos diastereómeros debido a la existencia de un estereocentro predefinido. En estos casos, el estereocentro predefinido es asignado con base en el sistema de Cahn-Ingold-Prelog y el estereocentro no definido se designa como R* para denotar una mezcla de estereoisómeros tanto R como S en este centro. Los compuestos usados en esta invención que poseen dos centros quirales pero que están presentes como estereoisómeros individuales se describen usando el sistema Cahn-Ingold-Prelog. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) que tienen porciones acidas en R3, R4, R5, R6, R7, Rß. Rg> o R10 se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Por ejemplo, sales de metal alcalino: sales de sodio, litio o potasio y N-tetraalquiloamonio tales como sales de N-tetrabutilamonio. De manera similar, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica en R3, R , R5, Re, R7> Re, Rg o R10, las sales se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, las sales se pueden formara partir de ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, alcanforsulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. En una modalidad, la presente invención provee un método para inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN de hepatitis C NS5B. El método comprende poner en contacto una célula con una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectivo para reducir o prevenir la función de NS5B. Esta célula puede ser una célula de mamífero y de manera más específica una célula humana. La célula también puede ser una célula bacteriana tal como, por ejemplo, E coli. La célula puede incluir, pero no se limita a, una célula neuronal, una célula endotelial, una célula glial, una célula microglial, una célula de músculo liso, una célula somática, una célula de médula ósea, una célula hepática, una célula intestinal, una célula germinal, un miocito, un fagocito mononuclear, una célula endotelial, una célula tumoral, un linfocito, una célula mesangial, una célula epitelial retinal, una célula vascular retinal, una célula ganglionar o una célula madre. La célula puede ser una célula normal, una célula activada, una célula neoplásica, una célula enferma o una célula infectada. En otra modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento o prevención de infección de hepatitis C en un mamífero. La presente invención, por consiguiente, provee a un mamífero, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto usado en esta invención se puede administrar solo o en combinación con otros compuestos terapéuticamente efectivos o terapias para el tratamiento o prevención de infección viral de hepatitis C en un mamífero. Las composiciones farmacéuticas se proveen preferiblemente por vía oral o subcutánea. Las composiciones pueden ser provistas por inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; suministro mediado por liposoma; suministro tópico, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal, ocular u ótico. A fin de obtener consistencia para proveer la composición de esta invención se prefiere que la composición de la invención está en forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en sachets o frascos. Dichas formas de dosis unitaria pueden contener de OJ a 100 mg de un compuesto de la invención y preferiblemente de 2 a 50 mg. Las formas de dosis unitarias aún más preferidas contienen 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos usados en la presente invención se pueden administrar por vía oral en un intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o preferiblemente a un intervalo de dosis de 0J a 10 mg/kg. Dichos compuestos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, muy usualmente de 1 a 4 veces al día. La cantidad efectiva será conocida por un experto en la técnica; también dependerá de la forma del compuesto. Un experto en la técnica podría realizar rutinariamente pruebas de actividad empírica para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y por lo tanto determinar qué dosis administrar. La composición de la invención se puede formular con excipientes convencionales, tales como un llenador, un agente desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizante, un aditivo de color, o un vehículo. El vehículo puede ser por ejemplo un diluyente, un aerosol, un vehículo tópico, una solución acuosa, una solución no acuosa o un vehículo sólido. El vehículo puede ser un polímero o una pasta dental. Un vehículo en esta invención abarca cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptables estándares, tales como solución salina regulada en su pH con fosfato, solución salina regulada en su pH con acetato, agua, emulsiones tales como una emulsión de aceite/agua o una emulsión de triglicérido, varios tipos de agentes humectantes, tabletas, tabletas revestidas y cápsulas. Cuando se proveen por vía oral o tópica, los compuestos usados en la invención se proveería a un sujeto al suministrar en diferentes vehículos. Típicamente, dichos vehículos contienen excipientes tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas o aceites vegetales, gomas, o glicoles. El vehículo específico necesitaría seleccionarse con base en el método de administración deseado, por ejemplo, la solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) se podria usar para administración intravenosa o sistémica y grasas vegetales, cremas, bálsamos, ungüentos o geles se pueden usar para administración tópica. Los compuestos usados en la presente invención se pueden administrar junto con diluyentes adecuados, conservadores, solubilizadores, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos útiles en el tratamiento o prevención de infección viral de hepatitis C. Dichas composiciones son formulaciones líquidas o liofilizadas o de otra manera secadas e incluyen diluyentes de diversos contenidos de regulador de pH (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y concentración iónica, aditivos tales como albúminas o gelatina para evitar absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sales de ácidos biliares), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), anti-oxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfato de sodio), conservadores (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), sustancias formadoras de cuerpo o modificadores de tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol), unión covalente de polímeros tal como polietilenglicol, formación de complejo con iones de metal, o incorporación del compuesto dentro o sobre preparaciones en partículas de hidrogeles o liposomas, micro-emulsiones, micelas, vesículas unilaminares o multilaminares, eritrocitos fantasmas, o esferoplastos. Dichas composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo, y velocidad de aclaramiento in vivo del compuesto o composición. La elección de composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaces de tratar o prevenir una infección viral de Hepatitis C. Los compuestos usados en la presente invención se pueden suministrar localmente mediante una cápsula que permite una liberación sostenida del compuesto durante un período. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en deposiciones lipofílicas (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). La presente invención además provee compuestos de la fórmula (I) para usarse como una sustancia terapéutica activa para prevenir infección de Hepatitis C. Los compuestos de la fórmula (I) son de particular uso para el tratamiento de infección con virus de hepatitis C. La presente invención además provee un método de tratamiento de infección de hepatitis C en humanos, que comprende administrar al individuo infectado una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica de la invención. Los siguientes detalles experimentales se exponen para ayudar a entender la invención, y no pretenden, y no deben considerarse para, limitar de alguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que se presentan más adelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos usados en la presente invención se pueden preparar fácilmente de conformidad con los siguientes esquemas de reacción o modificación de los mismos. En los siguientes esquemas de reacción Ri, R2, 3> R4, Rs, Rd, R7, Rß, Rg, R10. R11, R12, R13, rn y Y se seleccionan de los grupos definidos antes. Los compuestos preferidos usaos en la presente invención pueden ser sintetizados como se describe en los esquemas siguientes (Esquemas 1-2). El ciclohexanocarboxilato (1 ) se pone en alícuota con un halogenuro de alquilo apropiado usando hidruro de sodio en tolueno. Este después se tratan con hidrazina (3) en una solución de acetato de sodio/metanol para obtener el producto de adición de hidrazona (4). La hidrazona se trata con BF3-EtO para obtener el ciclopentaindol (5). La desesterificación usando LiOH/EtOH da el producto de ácido carboxílico (6).

ESQUEMA 1 El esquema 2 muestra la adición de un grupo ciano al tratar un compuesto en donde R7 es Br con CuCN antes de desesterificación usando LiOH.

ESQUEMA 2 Los siguientes ejemplos específicos no limitantes se incluyen para ilustrar los procedimientos sintéticos usados para preparar compuestos de la fórmula (I). En estos ejemplos, todos los compuestos químicos e intermediarios están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos estándares encontrados en la literatura o son conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica.

EJEMPLO 1 Acido 3-alil-5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentarb1indol-3-carboxílico Paso 1 : 2-carbetoxi-2-alilciclopentanona Hidruro de sodio (1.3 g, 33 mmoles) se suspendió en tolueno anhidro (15 ml) y la suspensión se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución de 2-carbetoxi-ciclopentaona (4.7 g, 30 mmoles) en tolueno anhidro (15 ml) se añadió gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 15 minutos. Bromuro de alilo (3.0 ml, 33 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió mediante la adición de 50 ml de agua. La mezcla de reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, eluido con 10% de acetato de etilo/hexano) para dar 2-carbetoxi-2-alilciclopentanona (3.6 g, rendimiento de 61 %).

Paso 2: Ester etílico de ácido 1-alil-2-[(2,5-dicloro-fenil)-hidrazonol-ciclopentanocarboxílico A una solución de 2-carbetoxi-2-alilciclopentanona (110 mg, 0.55 mmoles) en 1 ml de metanol se añadió (2,5-dicloro-fenil)-hidrazina (89 mg, 0.50 mmoles) y acetato de sodio (62 mg, 0.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó añadiendo 10 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con 5 ml de agua y 5 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto crudo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.

Paso 3: Ester etílico de ácido 3-alil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b1indol-3-carboxílico A la solución de éster etílico de ácido 1-alil-2-[(2,5-dicloro-fenil)-hidrazono]ciclopentano-carboxílíco (0.50 mmoles) en 1.5 ml de ácido acético se añadió lentamente eterato de trifluoruro de boro (80 mg, .55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 114°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y salmuera (5 ml). La solución orgánica se recogió y se concentró para dar producto crudo.

Paso 4: Acido 3-alil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b1-indol-3-carboxílico A éster etílico de ácido 3-alil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico se añadió 1 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 2.0 M y 1 ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el producto deseado.

EJEMPLO 2 Acido S-butil-d.d-dicloro-I^.S^-tetrahidro-ciclopentafblindol-S- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 3 Acido 5.8-dicloro-3-propil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 4 Acido 8-bromo-3-butil-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopentafb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 5 Acido 8-bromo-3-butil-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentarb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 6 Acido 8-bromo-3-butil-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- ciclopentafb]indol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 7 Acido 3-butil-7-fluoro-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 8 Acido 3-alil-8-bromo-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentarb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 9 Acido 3-alil-8-bromo-5-fluoro-1.2.3,4-tetrahidro-ciclopentafb1¡ndol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 10 Acido 3-alil-8-bromo-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3.4-tetrahidro- ciclopentafblindol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 11 Acido 8-bromo-5-metil-3-propil-1.2,3.4-tetrahidro-ciclopentafb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPL0 12 Acido 8-bromo-5-fluoro-3-propil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentarb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 13 Acido 8-bromo-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro- ciclopentafblindol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 1.

EJEMPLO 14 Acido 3-alil-8-ciano-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[blindol-3- carboxílico El compuesto éster etílico de ácido 3-alil-5-bromo-8-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico se hizo como se describió antes (paso 1-3) y se trató con CuCN (40 mg, 0.44 mmoles) en 5 ml de 1-metil-2-pirrolidiona. La mezcla de reacción se calentó a 220°C en un horno de microondas durante 20 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. 5 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción y se filtraron a través de ceiite. La capa orgánica se lavó con salmuera y se recogió y se concentró. A este sólido crudo se añadió 1 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 2.0 M y 1 ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el producto deseado.

EJEMPLO 15 Acido 3-butil-8-ciano-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentarb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 16 Acido 3-butil-8-ciano-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentaíb1¡ndol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPL0 17 Acido 3-butil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- ciclopentafblindol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 18 Acido 3-alil-8-ciano-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentafb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 19 Acido 3-alil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1,2,3.4-tetrahidro-ciclopentarb1indol- 3-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 20 Acido 8-ciano-5-metil-3-propil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentafb1indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 21 Acido 8-ciano-5-fluoro-3-propil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopentarb]indol-3- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 22 Acido 8-ciano-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro- ciclopentarblindol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 23 Acido 5,8-dicloro-1-etil-2,3,4,9-tetrah¡dro-1H-carbazoM -carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 , por ejemplo, en donde 2-carboetoxiciclohexanona se usó en lugar de 2-carbetoxiciclopentanona en el primer paso.

EJEMPLO 24 Acido 5,8-dicloro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 , por ejemplo, en donde 2-carboetoxiciclohexanona se usó en lugar de 2-carbetoxiciclopentanona en el primer paso.

EJEMPLO 25 Acido 5-ciano-8-fluoro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 26 Acido 5-ciano-1-ciclobutilmetil-8-fluoro-2.3.4.9-tetrahidro-1H-carbazol-1- carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 27 Acido 8-cloro-1-propil-5-trifluorometil-2,3A9-tetrahidro-1 H-carbazol-1- carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 1 , por ejemplo, en donde 2-carboetoxiciclohexanona se usó en lugar de 2-carbetoxiciclopentanona en el primer paso.

EJEMPLO 28 Acido 5-ciano-8-metil-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 - carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 14.

EJEMPLO 29 Acido (1-alil-5.8-difluoro-2.3.4.9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17.

EJEMPLO 30 Acido (5.7-d¡fluoro-1-propil-2.3.4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17.

EJEMPLO 31 Acido (1-alil-5-ciano-8-fluoro-2,3A9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17.

EJEMPLO 32 Acido (5-ciano-8-fluoro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)- acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17.

EJEMPLO 33 Acido (8-carbamoil-5-ciano-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)- acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17.

EJEMPLO 34 Acido (1-alil-5 ,8-diciano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazoM-il)-acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17.

EJEMPLO 35 Acido (5,8-diciano-1-propil-2,3A9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17.

EJEMPLO 36 Acido (5-ciano-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-l-il)-acético El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento reportado en J. Med. Chem. (1988), 31 , 2211-17. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir polimerasa de hepatitis C se estableció mediante el siguiente procedimiento experimental. NS5B de la cepa BK (genotipo 1 b) se expresa en E coli como una proteína en la cual los 21 aminoácidos C-terminales son reemplazados por un enlazador corto y una etiqueta de hexahistidina (GSHHHHHH). La proteína purificada se mezcla con nucleótidos radioactivos y se deja replicar un sustrato de ARN heteropolimérico, iniciado por un pasador corto endógeno, dando por resultado un producto de aproximadamente 760 nt. El producto radioactivo es capturado en un filtro y cuantificado después de la remoción de los nucleótidos no incorporados.

Reactivos: 10 mM de 5'-trifosfato de uridina (UTP) (Promega # p116B) 10 mM de 5'-trifosfato de adenina (ATP) (Promega # p113B) 10 mM de 5'-trifosfato de citidina (CTP) (Promega # p114B) 10 mM de 5'-tr¡fosfato de guanina (GTP) (Promega # p115B) Albúmina de suero de bovino (BSA) 10 mg/ml NEB (100X a 10 mg/ml) #007-BSA ARNseína (Promega #N251X) 40 U/µl A-[33P]-GTP (NEN-easytides NEG/606H 3000 Ci/mmol, 370 MBq/ml, 10 mCi/ml) Placas de 96 pozos de polipropileno Falcon (Becton Dickinson # 351190) Sistema de prueba de multitamiz de miliporo - placa de filtración de 96 pozos #MADE NOB 50 Supermezcla Optiphase Supermix (Wallac) formulada por Fisher Forro de multitamiz de miliporo para usarse en microbeta 1450- 106 casette [(Wallac) Perkin Elmer #1450-433] Acido (N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etansulfónico]) 1 M (HEPES), pH 7.3 Amersham Pharmacia Biotec (US 16924-500 ml) MgCI2 (SIGMA #M1028) 1 M Ditiotreitol (DTT) (sólido) (SIGMA # D9779) Agua libre de ARNasa (GIBCO-BRL #10977-023) Sulfóxido de dimetilo (Aldrich #27685-5) Azul de Basilen (Sigma, B5520) Acido etilendiaminotetraacético 0.5M (EDTA), pH 8 (GIBCO-BRL #15575-020) Fosfato de sodio dibásico (7-hidrato) (Na2HPO4.7H2O; Baker#3824-07) Acido fosfórico (Baker, #0262.02) Preparación de reactivo adicional: Regulador de pH de Na 0.5 M. Por litro, se añade agua a 134 gramos de Na2HPO 7H2O para obtener aproximadamente 900 ml. El pH se ajusta a 7.0 con ácido fosfórico. Se añade agua para obtener 1 I. Los nucleótidos se diluyen 1 :1000 a 10 µM (GTP y CTP) o 1 :100 a 100 µM (ATP y UTP) en agua libre de ARNasa.

Procedimiento: (1 ) Los compuestos 10 µl en 10 µg/ml en sulfóxido de dimetilo al 15 % (DMSO) Cuando se empieza a partir de 100 µg/ml de abastecimiento de compuesto en DMSO al 1%, 5 µl de DMSO al 30% se suministra por pozo. Enseguida, 5 µl de compuesto (100 µg/ml) se suministra por pozo. Cuando se empieza a partir de 50 µg/ml de abastecimiento de compuesto en DMSO al 15 %, 10 µl de compuesto se añaden por pozo. (2) Mezcla de enzimas: Total 20 µl 12 ml µl de mezcla de enzima se añade a cada pozo de la placa de prueba. El compuesto y la enzima se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos. (3) Mezcla de plantilla (preparada con anticipación) Un tubo de ARN (5 µg/tubo almacenado en etanol al 75% y acetato de sodio 0.3 M) es microcentrifugado durante 20 minutos a 4°C (un tubo suministra 1 - 1.5 placas). El etanol es removido del tubo invirtiendo suavemente el tubo. El ARN es secado bajo vacío y re-suspendido en 1 ml de agua DEPC en un tubo herméticamente tapado. Para disolver ARN, la solución de ARN es incubada en hielo durante -60 minutos y sometida a acción de remolino suavemente. Es girada brevemente para asegurar toda la solución de ARN en el fondo del tubo antes de abrir la tapa. La solución de ARN es después suavemente transferida a un tubo de 5 ml o más grande. Otros 3 ml de agua DEPC se añaden para obtener un total de 4 ml de volumen. Se añaden los siguientes volúmenes de reactivos: µl de mezcla de plantilla por reacción se añade (es decir, 20 ng de pOF por reacción o -3 nM) (4) La reacción se incuba a temperatura ambiente (22-25°C) durante 2 horas. (5) La reacción se extingue añadiendo 50 µl de 170 mM de EDTA. La concentración final de EDTA es 85 mM. (6) Los filtros de placa de prueba de multitamiz de miliporo se pre-humedecen añadiendo 200 µl de regulador de pH de fosfato de sodio 0.5 M, pH 7.0 en cada pozo. Esto reposa a temperatura ambiente durante 2 - 3 minutos. (7) La placa de prueba de multitamiz se coloca en un múltiple de microporo bajo vacío para permitir que el regulador de pH pase a través del mismo. Después de que se apaga el vacío, 80 µl del producto de reacción se transfieren a cada pozo de la placa de filtro. Esto reposa durante 2 - 3 minutos antes de encender nuevamente el vacío para filtrar el producto de reacción. (8) El vacío después es removido. 200 µl de regulador de pH de fosfato de sodio 0.5 M se añade, pH 7.0, en cada pozo. Después se enciende el vacío. El paso (8) se repite tres veces más. (9) Enseguida, el botón de polipropileno es removido, y el filtro se seca por puntos con una toalla de papel. El papel filtro se seca con aire en una mesa durante 1 hora antes de añadir 40 µl de escintilante Super Mix. La parte superior de la placa se sella con una cinta y la placa se coloca en un vehículo Packard o vehículo micro-beta. (10) La placa se cuenta usando un contador Packard Topcount o un contador micro-beta. El conteo (por ejemplo, usando el programa 10) para 33P en el conteo Topcount o programa 33P en micro- beta. El por ciento de inhibición se calcula después de substracción de fondo como un por ciento de la reducción de actividad en relación con el control positivo (valor promedio de la placa excluyendo los controles negativos). Para el tamiz primario se escogieron valores que mostraban >75 % de inhibición. Véase, Ferrari et al. 1999. J. Virology 73:1649-1654: "Characterization of soluble Virus de hepatitis C ARN-dependent RNA polimerase expressed in E. coli, y Takamizawa et al 1991 " y J. Virology 65:1105-1113: "Structure and characterization of the Virus de hepatitis C genome isolated from human carriers", ambas referencias se incorporan aquí por referencia. Los compuestos de la presente invención inhibieron polimerasa de Hepatitis C como se resume en el cuadro 1 A y 1 B: CUADRO 1A La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir replicón de virus de hepatitis C constitutivamente expresado en una línea celular de hígado humano se estableció mediante el siguiente procedimiento experimental: Células del clon A (con licencia de Apath, LLC) se derivan de células Huh-7 (línea celular de hepatoma humano) y constitutivamente expresan las proteínas de replicación de HCV con amplificación concomitante del genoma del replicón (1b) de HCV. Las células se mantienen y se hacen pasar en DMEM/10% FCS/1 mg/ml G418 (Geneticin de Gibco #11811-023; otros componentes del medio como se describe más adelante en un "medio de ELISA"). Se debe tener cuidado de mantener monocapas de células en un estado subconfluente por 1 :3 o 1 :4 pasadas cada 3-4 días. El replicón es extremadamente sensible al estado de metabolismo/proliferación celular y el número de copias de replicón declinará rápidamente en monocapas confluentes (células en reposo). Bajo condiciones ideales cada célula tiene, en promedio, 1000 copias del genoma de replicón de HCV.

Reactivos: Medio de ELISA: Medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Gibco #12430-047) 2% de suero de ternera fetal (FCS) (HyClone #SH30070.03) 1X pen/strep (Gibco #15140-122) 1X de aminoácidos no esenciales (NEAA) (Gibco #11140-050) no G418 Glutaraldehído (Fisher #02957-4) TWEEN-20, 10% (Roche #1332465) TRITÓN X-100 (Sigma #T-8787) Superblock en solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) (Pierce #37515) NS 5 un anticuerpo monoclonal (Virostat #1873) Anticuerpo onoclonal antiratón-HRP de carbra (BioRad #172- 1011 ) Sustrato de S.S'.S.d'-tetrametilbencidina (TMB) (Sigma #T-0440) Dilución de compuesto/colocación de células en placas: Preparación de placas de fármaco (placa madre) 10 µl de compuestos (en DMSO) se añaden a la columna 3 de la placa madre. 5 µl de DMSO se añaden a las columnas restantes. Las placas madre se colocan a un lado hasta que esté a punto de realizarse la dilución en serie.

Fármacos de control Adición de fármacos y células: El procedimiento para cada placa implica preparar placas de células (placas hijas) añadiendo 52 µl de medio de ELISA a cada pozo. En las placas madre, 50 µl/pozo es transferido en serie de la columna 3 a través de la columna 12. Enseguida, 8 µl son transferidos de la placa madre a placas hijas (todos los 96 pozos). Las placas hijas se colocan en una incubadora hasta que las células se preparan. Las células del Clone A son cosechadas y colocadas en placas directamente en las placas hijas a 0.7x105 células/ml, 100 µl/pozo. Finalmente, todas las placas se incuban a 37°C en 5% CO2 durante 3 días.

Prueba de ELISA: El medio de removido de las placas de 96 pozos (las células deben ser de aproximadamente 80% confluentes) al salpicar en la piel. Enseguida, 130 µl/pozo 1X PBS + 0.05% de glutaraldehído se añade, y esto es incubado a 37°C durante 1 hora. Nuevamente, el medio es removido salpicando en la piel. Las placas se lavan 3X con 300 µl/pozo PBS, se agitan 5 minutos durante cada lavado, y el medio es removido salpicando en la piel. Después, 130 µl/pozo de PBS + 0.05% TWEEN-20 + 0.1 % TRITÓN X-100 se añade y las placas se incuban a 37°C durante 10 minutos. El medio se remueve salícando en la piel y se añaden 300 µl/pozo de Superblock en PBS. Nuevamente se incuba a 37°C durante 1 hora. El medio se remueve salpicando en la piel. Después se lava 3x con 300 µl/pozo PBS, se agita 5 minutos durante cada lavado, y el medio es removido salpicando en la piel. Durante el último lavado, se hace una dilución de 1 :100 de anticuerpo monoclonal NS5a (Mab) en Superblock + 0.02% de TWEEN-20. Después del último lavado, se añaden 50 µl/pozo de Mab diluido. Esto se incuba a 37°C durante 1 hora, y el medio es removido salpicando en la piel. Enseguida, se lava 3X con 300 µl/pozo PBS + 0.02% de TWEEN-20, se agita 5 minutos cada lavado y se remueve salpicando en la piel. Durante el último lavado, se hace una dilución de 1 :500 de HRP Mab anti-ratón de cabra en Superblock + 0.02% de TWEEN-20. Después del último lavado, se añaden 50 µl/pozo de Mab diluido. Se incuba a 37°C durante 1 hora, y se remueve salpicando en la piel. Enseguida, se lava 5X con 300 µl/pozo de PBS + 0.02% de TWEEN-20, se agita 5 minutos con cada lavado y se remueve salpicando en la piel. Después se lava 3X con 300 µl/pozo de PBS, se agita 5 minutos con cada lavado, y se remueve salpicando en la piel. Después del último lavado, 130 µl/pozo de sustrato de TMB a temperatura ambiente se añade y se incuba hasta que se desarrolla un color azul. Después se añaden 130 µl/pozo de HCl 1 N para detener la reacción (v.gr., cuando el color se torna de azul a amarillo). Las placas se leen con filtro 450 de densidad óptica (D.O.). ANÁLISIS DE RESULTADOS: Cl50 (µM); Cl50 (µg/ml); % de inhibición COMPUESTOS DE REFERENCIA: lnterferón-a2; 4-30 U/ml CI50 CUADRO 2 Derivados de piranoindoles Oí -ti. O)

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica usada para el tratamiento y/o prevención de HCV que comprende un compuesto de la fórmula (I):
(D en donde: m = 0 ó 1 ; R-i es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o un alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilrioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 - R6 son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7 - R-io son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifl uoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 7 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONR12R?3, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R-n es H, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R-?2 - R-?3 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo, o R2 y Y junto con el anillo de carbono al cual están unidos pueden formar además un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R3, R4, R5 y Re son H. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque Ri es H. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque R-n es H. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque R y R10 se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, CF3, CN, CONH2 y CH3. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque Re es H o F. 7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque Y es CH2 o un enlace. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque R2 es alilo, n-butilo, n-propilo, etilo o CH2-C-butilo. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R y R10 se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, CF3, CN, CONH2 y CH3; R8 es H o F; Y es CH2 o un enlace; y R2 es alilo, n-butilo, n-propilo, etilo o CH2-C-butilo. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque Ri, R3, R , R5, R6 y Rn son H. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3-alil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 5,8-dicloro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-fluoro-3-propil-1 , 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-5-fluoro-1 ,2,3,
4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-
5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-5-fluoro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 5,8-dicloro-1 -etil-2, 3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5,8-dicloro-1-propil-2, 3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-8-fluoro-1-propil-2, 3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-1 -ciclobutilmetil-8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 8-cloro-1 -propil-5-trifluorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-8-metil-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido (1-alil-5,8-difluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (5,7-difluoro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (1-alil-5-ciano-8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (5-ciano-8-fluoro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (8-carbamoil-5-ciano-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (1-alil-5,8-diciano-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il)-acético; ácido (5,8-diciano-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; y ácido (5-ciano-1-propil-2, 3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il)-acético. 12.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula: en donde: m = 0 ó 1 ; Ri es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o un alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilrioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 - R& son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R - R-io son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetíltio, acilo de 1 a 7 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONR12R?3, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, o tiazolidinilo; Rn es H, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R-?2 - R?3 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo, o R2 y Y junto con el anillo de carbono al cual están unidos pueden formar además un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento útil para la inhibición de la ARN polimerasa NS5B de hepatitis C. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento se adapta para estar en contacto con una célula de mamífero o célula bacteriana. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde R3, R , R5 y R6 son H. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde R-i es H. 16.- El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde Rn es H. 17.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde R y R-io se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, CF3, CN, CONH2 y CH3. 18.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde R8 es H o F. 19.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde Y es CH2 o un enlace. 20.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde R2 es alilo, n-butilo, n-propilo, etilo o CH2-C-butilo. 21.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde R7 y Río se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, CF3, CN, CONH2 y CH3; R8 es H o F; Y es CH2 o un enlace; y R2 es alilo, n-butilo, n-propilo, etilo o CH2-C-butilo. 22.- El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde Ri, 23.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3-alil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 5,8-dicloro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-7-fluoro-5-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-fluoro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílíco; ácido 3-butil-8-ciano-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3- carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1 , 2, 3, 4-tetrah id ro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-5-fluoro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 5,8-dicloro-1-etil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5,8-dicloro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-8-fluoro-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-1 -ciclobutilmetil-8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-carboxílico; ácido 8-cloro-1 -propil-5-trifluorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-8-metil-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido (1-alil-5,8-difluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (5,7-difluoro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (1 -alil-5-ciano-8-fluoro-2,3,4,9-tetrah¡dro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (5-ciano-8-fluoro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (8-carbamoil-5-ciano-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (1 -alil-5,8-diciano-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il)-acético; ácido (5,8-diciano-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; y ácido (5-ciano-1-propil-2, 3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il)-acético. 24.- El uso de al menos un compuesto de la fórmula I, I en donde: m = 0 ó 1 ; Ri es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o un alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es H, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilrioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 - Rß son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7 - R10 son independientemente H, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 7 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONR12R13, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo, o tiazolidinilo; Rn es H, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R-?2 - R-?3 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo, o R2 y Y junto con el anillo de carbono al cual están unidos pueden formar además un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento útil para tratar o prevenir infección de hepatitis C en un mamífero. 25.- El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde el mamífero es un humano. 26.- El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde R3, 27.- El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde Ri es H. 28.- El uso que se reclama en la reivindicación 27, en donde Rn es H. 29.- El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde R y Río se seleccionan independientemente de H, Cl5 Br, F, CF3, CN, CONH2 y CH3. 30.- El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde R8 es H o F. 31.- El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde Y es CH2 o un enlace. 32.- El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde R2 es alilo, n-butilo, n-propilo, etilo o CH2-C-butilo. 33.- El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde R7 y R^ se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, CF3, CN, CONH2 y CH3; R8 es H o F; Y es CH2 o un enlace; y R2 es alilo, n-butilo, n-propilo, etilo o CH2-C-butilo. 34.- El uso que se reclama en la reivindicación 33, en donde R1 ( R3, R4, R5, Re y R11 son H. 35.- El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3-alil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-5,8-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 5,8-dicloro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-3-butil-5-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-bromo-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-fluoro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-bromo-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-butil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 3-alil-8-ciano-7-fluoro-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4- tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-5-fluoro-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 8-ciano-7-fluoro-5-metil-3-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-3-carboxílico; ácido 5,8-dicloro-1-etil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5,8-dicloro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-8-fluoro-1-propil-2, 3,4, 9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-1-cíclobutilmetil-8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 8-cloro-1 -propil-5-trifluorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido 5-ciano-8-metil-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico; ácido (1-alil-5,8-difluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (5,7-difluoro-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il)-acético; ácido (1 -alil-5-ciano-8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (5-ciano-8-fluoro-1-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (8-carbamoil-5-ciano-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il)-acético; ácido (1 -alil-5,8-diciano-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; ácido (5,8-diciano-1 -propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1-il)-acético; y ácido (5-ciano-1-propil-2, 3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -il)-acético.