BRPI0611631A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção refere-se a novos derivados de tiofeno, sua preparação e seu uso como compostos farmaceuticamente ativos. Os referidos compostos particularmente atuam como agentes imunossupressivos.
Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a agonistas de receptor deS1P1/EDG1 de fórmula (I) e seu uso como ingredientes ativos na preparaçãode composições farmacêuticas. A invenção também refere-se a aspectosrelacionados incluindo processos para a preparação de compostos,composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (I), eseu uso como compostos melhorando a função vascular como agentesimunomoduladores, ou sozinhos ou em combinação com outros compostosativos ou terapias.
Antecedentes da invenção
O sistema imune humano é projetado para defender o corpocontra microorganismos estranhos e substâncias que causam infecção oudoença. Os mecanismos regulatórios complexos asseguram que a respostaimune é visada contra a substância ou organismo intrometido e não contra ohospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle são desreguladose respostas autoimunes podem se desenvolver. Uma conseqüência da respostainflamatória descontrolada é severo dano aos órgãos, célula, tecido ou juntas.
Com o presente tratamento, todo o sistema imune é geralmente suprimido e acapacidade do corpo de reagir às infecções é também severamentecomprometida. As drogas típicas nesta classe incluem azatioprina,clorambucila, ciclofosfamida, ciclosporina, ou metotrexato. Oscorticosteróides que reduzem a inflamação e suprimem a resposta imune,podem causar efeitos laterais quando usados em tratamento a longo prazo. Asdrogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs) podem reduzir a dor einflamação, no entanto, elas demonstram efeitos laterais consideráveis. Ostratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiam sinalizaçãode citocinas. Os compostos oralmente ativos com propriedade simunomoduladoras, sem comprometer as respostas imunes e com reduzidosefeitos laterais devem melhorar de modo significante os tratamentos correntesde doença inflamatória descontrolada.
No campo de transplante de órgãos, a resposta imune dohospedeiro deve ser suprimida para evitar a rejeição do órgão. Os recipientesde transplante de órgãos podem experimentar alguma rejeição mesmo quandoestão tomando drogas imunossupressivas. A rejeição ocorre com maiorfreqüência nas primeira poucas semanas após transplante, mas os episódios derejeição também podem acontecer meses ou mesmo anos após o transplante.
As combinações de até três ou quatro medicamentos são comumente usadaspara dar uma proteção máxima contra rejeição enquanto minimizando efeitoslaterais. As drogas padrões atuais usadas para tratar a rejeição de órgãostransplantados interferem com vias intracelulares discretas na ativação decélulas de sangue brancas de tipo T ou tipo B. Os exemplos destas drogas sãociclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus ou FK506, que interferemcom a liberação ou sinalização de citocinas; azatioprina ou leflunomida, queinibem a síntese de nucleotídeos, ou 15-deoxispergualina, um inibidor dediferenciação de leucócitos.
Os efeitos benéficos de terapias imunossupressivas amplasreferem-se a seus efeitos; no entanto, a imunossupressão generalizada queestas drogas produzem diminui a defesa do sistema imune contra infecção emalignidades. Além disso, os fármacos imunossupressivos padrões são comfreqüência usados em dosagens elevadas e podem causar ou acelerar o danoao órgão.
Descrição da invenção
A presente invenção provê novos compostos de fórmula (I)que são agonistas para o receptor copulado a proteína G S1P1/EDG1, e temum efeito imunossupressor poderoso e de longa duração que é obtido porredução do número de linfócitos TeB circulantes e infiltrantes, sem afetarsua maturação, memória, ou expansão. A redução de linfócitos T- / B-circulantes como um resultado de agonismo S1P1/EDG', possivelmente emcombinação com a melhora observada de função de camada de célulaendotelial associada com a ativação de S1P1/EDG1 torna estes compostosutilizáveis para tratar doença inflamatória descontrolada e melhorar afuncionalidade vascular.
Os compostos da presente invenção podem ser usadossozinhos ou em combinação com drogas padrões inibindo a ativação decélulas T, para prover uma nova terapia imunossupressiva com umapropensão reduzida para infecções quando comparada a terapiaimunossupressiva.
Além disso, os compostos da presente invenção podem serusados em combinação com dosagens reduzidas de terapiasimunossupressivas tradicionais para prover, por um lado, atividadeimunossupressiva efetiva, enquanto por outro lado reduzindo o dano ao órgãofinal associado com doses maiores de drogas imunossupressivas padrões. Aobservação de melhorada função de camada de célula endotelial associadacom ativação de SlPl/ EDGl provê benefícios adicionais de compostos paramelhorar a função vascular.
A seqüência de nucleotídeos e a seqüência de aminoácidospara o receptor de S1P1/EDG' humano são bem conhecidas na arte epublicadas em, por exemplo, Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990),9308-9313; WO 91/15583 publicado em 17 de outubro de 1991; WO99/46277 publicado em 16 de setembro de 1999. A potência e eficiência doscompostos de fórmula (I) são avaliados usando um teste GTPyS paradeterminar os valores de EC50 e por medida dos linfócitos circulantes no ratoapós administração oral, respectivamente (ver nos exemplos).
Os seguintes parágrafos apresentam definições das váriasporções químicas que completam os compostos de acordo com a invenção ese destinam a ser aplicados de modo uniforme em todo o relatório ereivindicações salvo se uma definição expressamente especificada apresentaruma definição mais ampla.
Qualquer referência a um composto de fórmula (I) deve serentendida como fazendo referência também a enantiômeros opticamentepuros, misturas de enantiômero como racematos, diastereômeros, misturas dediastereômeros, racematos diastereoméricos, e misturas de racematosdiastereoméricos, assim como sais (especialmente sais farmaceuticamenteaceitáveis), e solvatos (incluindo hidratos) destes compostos, e formasmorfológicas, como apropriado e expediente.
O termo alquila inferior, sozinho ou em combinação comoutros grupos, significa grupos saturados, ramificados ou preferivelmente decadeia reta com um a cinco átomos de carbono, preferivelmente um a trêsátomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferior são metila, etila, n-propila, Ãsopropila, «-butila, iso-butila, sec-butila, ferc-butila, e w-pentila.
O termo alcóxi inferior significa um grupo R-O, no qual R éuma alquila inferior. Exemplos preferidos de grupos de alcóxi inferior sãometóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, iso-butóxi, sec-butóiá e terc-butóxi.
O termo hidróxi-alcóxi inferior significa uma cadeia alcóxireta ou ramificada contendo um grupo hidróxi pelo que existem pelo menosdois átomos de carbono entre o grupo hidróxi e o oxigênio do grupo alcóxiinferior. Exemplos de grupos de hidróxi-alcóxi inferior são 2-hidróxi-etóxi, 3-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-propóxi, 4-hidróxi-butóxi, 3-hidróxi-1-metil-propóxi, 3-hidróxi-butóxi, etc..
O termo alquila inferior amino ou di-(alquilainferior)amino significa um grupo R1-NH- ou um R1-NR"-, respectivamente,no qual R' e R" são cada independentemente um grupo alquila inferior.Preferidos exemplos de grupos de alquila inferior amino ou di-(alquilainferior)amino são metilamino, etilamino, Ν,Ν-dimetilamino, e N-metil-N-etil-amino.O termo halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente fluoro ou cloro.
Sais são preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de fórmula (I).
Os grupos formadores de sal são grupos ou radicais tendopropriedades básicas ou ácidas. Compostos tendo pelo menos um grupobásico ou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo aminosecundário não formando uma ligação peptídeo ou um radical piridila, podemformar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos. Quandovários grupos básicos estão presentes, podem ser formados sais de adiçãomono- ou poliácidos.
Compostos tendo grupos ácidos, como um grupo carbóxi ouum grupo hidróxi fenólico, pode formam sais de metal ou amônio, como saisde metal alcalino ou metal alcalino-terroso,, por exemplo sais de sódio,potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminasorgânicas apropriadas, como monoaminas terciárias, por exemplo trietilaminaou tri-(2-hidróxietil)-amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo TV-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina. Misturas de sais são possíveis.
Compostos tendo tanto grupos ácidos como básicos podemformar sais internos.
Para os fins de isolamento ou purificação, assim como no casode compostos que são usados ainda como intermediário, também é possívelusar sais farmaceuticamente intoleráveis, por exemplo os picratos. Somenteos sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados para finsterapêuticos, no entanto, e estes sais são assim preferidos.
A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis engloba ou saiscom ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido sulfamico, ácido fosfórico,ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico,ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico,ácido fumárico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácidopamóico, ácido esteárico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, eoutros que não são tóxicos para os organismos vivos, ou no caso do compostode fórmula (I) é ácido em natureza, com uma base inorgânica como uma basealcalina ou alcalina-terrosa, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, hidróxido de cálcio e outras. Pára outros exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis, referência pode ser feita notavelmente a "Saltselection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
i) A invenção refere-se a novos derivados de tiofeno dafórmula (I),
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ouhalogênio;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ouhalogênio;
R3 representa hidrogênio, hidróxi-alquila inferior, 2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquila inferior, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il-metila, (azetidina-3-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il-metila, 2-[(azetidina-3-ácidocarboxílico)-l-il]-etila, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferioréster)-l-il]-etila, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propila,(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1-il-metila, (pirrolidina-3-ácido carboxílicoalquila inferior éster)-1-il-metila, (pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1-il-metila,(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferior éster)-1-il-metila, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(pirrolidina-3-ácidocarboxílico alquila inferior éster)- l-il]-etila, 2-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-l-il]-etila, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferioréster)-l-il]-etila, 3-[(piirolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila. inferior éster)-l-il]-propila, 3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)- l-il]-propila, 3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propila, -CH2-(CH2)n-COMl R , -CO-NHR31, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil))-2acetila, l-(l-(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-3-propionila, l-(l-(2-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila,l-(l-(3-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,hidróxi, alcóxi inferior, fluoro-alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxi inferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR R , 2-pirrolidin-1 -il -etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(alquila inferior)-piperazin-l-il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etóxi, 3-piperazin-l-il-propóxi, 3-[4-(alquila inferior)-piperazin-1 -il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(azetidina-3 -ácido carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquilainferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-1-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferioréster)-1 -il]-propóxi, 3 - [(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3 - [(3 -hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, 1 -(1 -(3 -carbóxi-azetidinil))-1 -oxo-2-etóxi, 1 -(1 -(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etóxi, 1 -(1 -(pirrolidina-3 -ácidocarboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(alquilainferiorcarbamoil)propóxi, 3 -(2-hidróxietilcarbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-1-il]-2-hidróxipropóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)- 1-il]-2-hidróxipropóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-propóxi,2-hidróxi-3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferior éster)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(alquila inferior)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;
R31 representa hidrogênio, metila, etila, 1 -propila, 2-propila, 2-hidróxietila, 2-hidróxi-l-hidróximetil-etila, 2-alcóxi inferior etila, 3-hidróxipropila, 3-alcóxi inferior propila, 2-aminoetila, 2-(alquila inferioramino)etila, 2-(di-(alquila inferior)amino)etila, carbóximetila, alquila inferiorcarboximetila, 2-carbóxietila, ou 2-(alquila inferior carbóxi) etila;
R representa hidrogênio ou metila;R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2-hidróxietila, 2-metóxietila, metilamino, etilamino, propilamino,isopropilamino, n-butilamino, ou dimetilamino;
R34 representa hidróximetila, hidróxietila, aminometila,metilaminometila, dimetilaminometila, aminoetila, 2-metilamino-etila, ou 2-dimetilamino-etila;
k representa o número 1, 2, ou 3;
m representa o número 1 ou 2;
η representa o número 0, 1, ou 2;
R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;
R5 representa trifluorometila, metila, etila, ou propila;
R6 representa fenila opcionalmente mono- ou di-substituída,no qual os substituintes são independentemente selecionados dentre metila,etila, trifluorometila, halogênio e metóxi; ou 2-, 3- ou 4-piridilaopcionalmente substituída com metila ou metóxi; e
R representa hidrogênio, ou metila;
e enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeroscomo racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematosdiastereoméricos, e misturas de racematos diastereoméricos, assim como saise solvatos de tais compostos, e formas morfológicas.
ii) A forma de realização preferida da invenção refere-se aoderivado de tiofeno de acordo com a forma de realização i), no qual R1 e R4representa hidrogênio, e R representa o grupo metila.
iii) Outra forma de realização preferida da invenção refere-seao derivado de tiofeno de acordo com a forma de realização i), no qual R1representa hidrogênio, e R2 e R4 representa o grupo metila, no qual R4 está naorto-posição com relação a R .
iv) Outra forma de realização preferida da invenção refere-seao derivado de tiofeno de acordo com a forma de realização i), no qual R1representa hidrogênio, R2 representa o grupo metila, e R4 representa um grupoetila na orto-posição com relação a R3 .
v) Outra forma de realização preferida da invenção refere-seao derivado de tiofeno de acordo com a forma de realização i), no qual R1representa hidrogênio, R2 representa o grupo metila, e R4 representa cloro naorto-posição com relação a R3.
vi) Outra forma de realização preferida da invenção refere-seao derivado de tiofeno de acordo com a forma de realização i), no qual R1 eR4 representa hidrogênio, e R2 representa cloro.
vii) Outra forma de realização preferida da invenção refere-seao derivados de tiofeno de acordo com a forma de realização i), no qual R1representa hidrogênio, R2 representa um grupo metóxi, e
R4 representa um cloro ou flúor na orto-posição com relação a R3.
viii) Outra forma de realização preferida da invenção refere-seao derivado de tiofeno de acordo com a forma de realização i), no qual R1representa um grupo metóxi, e R2 e R4 representa hidrogênio.
ix) Uma outra forma de realização preferida da invençãorefere-se ao derivado de tiofeno de acordo com qualquer uma dentre asformas de realização i) a viii), no qual R representa hidrogênio, hidróxi-alquila inferior, 2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquilainferior, (azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il-metila, (azetidina-3-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il-metila, (pirrolidina-3-ácidocarboxílico)-l-il-metila, (pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferioréster)-l-il-metila, (pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1-il-metila, (pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferior éster)-1-il-metila, -CH2-(CH2)n-CONR R ,-CO-NHR31, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, alcóxi inferior, hidróxi-alcóxiinferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxi inferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3 -metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-[(azetidina-3-ácidocarboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferioréster)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1 -il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3 -ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferioréster)-1 -il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(azetidina-3-ácidocarboxílico)-l-il]-2-hidróxipropóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquilainferior éster)-1 -il] -2-hidróxipropóxi, 2-hidróxi-3 - [(pirrolidina-3 -ácidocarboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílicoalquila inferior éster)- l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(pirrolidina-2-ácido carboxílicoalquila inferior éster)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(alquila inferior)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NRjlR , -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)nl-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, no qual R31, R32, R33 e R34 Como definidaspela fórmula (I) acima.
x) Outra forma de realização ainda preferida da invençãorefere-se ao derivado de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas derealização i) a viii), no qual R representa hidróxi-alquila inferior, 2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquila inferior, (azetidina-3-ácidocarboxílico)-1 -il-metila, -CO-NHR31, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, alcóxiinferior, hidróxi-alcóxi inferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxi inferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR R , 2-amino-3-hidróxi-2-hidróximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,na qual R , R , Rjj e Rj' são como definidos pela fórmula (I) acima.
xi) Outra forma de realização ainda preferida da invençãorefere-se ao derivado de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas derealização i) a viii), no qual R representa hidróxi-alquila inferior, 2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquila inferior, -CO-NHR ,alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxiinferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, ou -O-CH2-CONR31R32, no qual R31 e R32 Como definidas pela fórmula (I) acima.
xii) Uma forma de realização da invenção particularmenterefere-se ao derivado de tiofeno de acordo para qualquer uma das formas derealização i) a xi), no qual R5 representa etila.
xiii) Outra forma de realização da invenção particularmenterefere-se ao derivado de tiofeno de acordo para qualquer uma das formas derealização i) a xii), no qual R6 representa um anel de fenila não substituído.
xiv) Ainda outra forma de realização preferida da invençãorefere-se ao derivado de tiofeno de acordo para qualquer uma das formas derealização i) a xiii), no qual R7 representa hidrogênio.
A forma de realização preferida da presente invenção refere-sea um composto de fórmula (I), em que:R1 representa hidrogênio;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, ou alcóxi inferior;
R3 representa 2,3-di-hidroxipropila (azetidina-3-ácidocarboxílico)-l-il-metila, hidróxi, hidróxi-alcóxi inferior, 1-glicerila, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32;
R31 representa hidrogênio, metila, ou 2-hidróxietila;
R representa hidrogênio ou metila;
m representa o número 1;
R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;
R5 representa trifluorometila, metila, etila, ou propila;
R6 representa fenila opcionalmente mono- ou di-substituída,na qual os substituintes são independentemente selecionados dentre metila,etila, trifluorometila, halogênio e metóxi; ou 3-piridila; e
R7 representa hidrogênio.
Compostos preferidos da fórmula (I) estão dentre os exemplosdados abaixo.
Os compostos de fórmula (I) muito preferidos são:3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-(2-metil-fenil)-tiofen-2-il)-propan-l-ona, e
3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma decomposições farmacêuticas para administração enteral, parental ou tópica.Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo naforma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatinamole ou dura, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo naforma de supositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de soluções deinjeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo na forma deungüentos, cremes ou óleos.
A produção de composições farmacêuticas pode ser efetuadaem um modo que pode ser bem conhecido para qualquer pessoa versada naarte (ver por exemplo Mark Gibson, Editor, Farmaceutical Preformulation andFormulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington,The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Edição, Philadelphia College ofPharmacy and Science) ao levar os compostos da fórmula (I) descritos ou seussais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outrassubstâncias terapeuticamente valiosas, em uma administração galênica aformar juntos com materiais veículo sólidos ou líquidos, apropriados, nãotóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantesfarmacêuticos.
As composições farmacêuticas compreendendo um compostode fórmula (I) são utilizáveis para a prevenção e/ou tratamento de doenças oudistúrbios associados com um sistema imune ativado.
Estas doenças ou distúrbios são selecionados dentre o grupoconsistindo de rejeição de órgãos transplantados como rim, fígado, coração,pulmão, pâncreas, córnea, e pele; doenças de enxerto-versus-hospedeiroocasionada por transplante de células-tronco; síndromes autoimunes incluindoartrite reumatóide, escleroses múltipla, doenças de intestino inflamatório,como Doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tiroiditecomo Tireoidite de Hashimoto, uveo-retinite; doenças atópicas como rinite,conjuntivite, dermatite; asma; diabetes tipo 1; doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós infecciosa,cânceres sólidos e metástase de tumor.
Preferivelmente, as doenças ou distúrbios a serem evitados outratados com os compostos de fórmula (I) são selecionados dentre o grupoconsistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionados dentre rim,fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadapor transplante de células-tronco; síndromes autoimunes selecionados dentreartrite reumatóide, escleroses múltipla, psoríase, artrite psoriática, Doença deCrohn, e Tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica.
A presente invenção também refere-se a um método para aprevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mencionado aquicompreendendo a administração a um paciente de uma quantidadefarmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I).
Além disso, compostos da fórmula (I) são também utilizáveis,em combinação com um ou vários agentes imunomodulantes, para aprevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios mencionados aqui. Deacordo com uma forma de realização preferida da invenção, referidos agentessão selecionados dentre o grupo consistindo de imunossupressores,corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxicas, moléculas inibidoras deadesão, citocinas, citocinas inibidores de citocinas, antagonistas de receptorde citocinas e receptores de citocinas recombinantes.
A presente invenção também refere-se ao uso de um compostode fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica,opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentesimunomodulantes, para a prevenção ou tratamento de doenças e distúrbiosmencionados aqui.
A presente invenção também refere-se a pro- fármacos de umcomposto de fórmula (I) que converte in vivo ao composto de fórmula (I)como tal. Qualquer referência a um composto de fórmula (I) deve ser portantoentendida como fazendo referência também às pro-fármacos correspondentesdo composto de fórmula (I), como apropriado e expediente.
Os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados pelosmétodos dados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos ou pelos métodosanálogos. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentesparticulares ou solventes usados, mas estas condições podem serdeterminados por uma pessoa versada na parte por procedimentos deotimização de rotina.
Compostos da fórmula (I) da presente invenção podem serpreparados de acordo a seqüência geral de reações dada abaixo. Somentealgumas das possibilidades sintéticas levando aos compostos de fórmula (I)são descritas.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reaçãode um composto de estrutura 1 com hidrogênio na presença de um catalisadorcomo Pd/CO, Pt/CO, PtO2, etc. em um solvente como etanol, metanol, THF,etc.. Os compostos de estrutura 1 podem ser preparados por reação de umcomposto de estrutura 2 com um composto de estrutura 3 em um solventecomo metanol, etanol, isopropanol, tolueno, etc. na presença de uma basecomo KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, terc. butilato de potássio, ou um ácidocomo HCl.Os compostos de fórmula (I) além disso podem ser preparadospor reação de um composto de Estrutura 4 com um composto de Estrutura 5sob condições Grignard, preferivelmente em temperaturas abaixo datemperatura ambiente. O reagente Grignard de Estrutura 5 é preparado deacordo com a metodologia padrão. Os grupos funcionais presentes nosresíduos R1 a R4 podem requerer uma proteção temporária ou podem mesmoser introduzidos em etapas adicionais que seguem a reação de Grignard.
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto de amida de Weinreb de Estrutura 4 é preparadopor tratamento de um composto de Estrutura 6 com cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina na presença de um reagente de copulação como EDCO,DCCO, TBTU, etc. (M. Mentzel5 Η. M. R. Hoffmann, N-Methóxi N-methylamides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuerPraktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N.Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide,Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347;V. Κ. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of Ν,Ο-dialkylhidroxylamines inorganic chemistry, Current Organic Chemistry 7(2003), 967-993).
Estrutura 6
Os compostos de Estrutura 2 podem ser preparados portratamento de um composto de Estrutura 6 com MeLi em um solvente comoéter dietílico, THF, ou dioxano, em temperaturas entre -20 e 50°C.Alternativamente, um composto de Estrutura 2 pode ser preparado por reaçãode um composto de Estrutura 4 com brometo de metil magnésio.
Os compostos de Estrutura 6 são ou comercialmentedisponíveis ou são preparados de acordo com ou em analogia a procedimentosconhecidos (por exemplo WO 03/014107; I. C. Gonzalez, L. N. Davis, Ch. K.Smith, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 4037-4043; M. J. Rudolph et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 491-495; N. L. Subasinghe et al. Bioorg.Med. Chem. Lett. 11(2001) 1379-1382 e literatura citada nos mesmos; T.Thiemann, M. Watanabe, Y. Tanaka, S. Mataka, J. Chem. Res. 2004, 723-727).
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a invenção mas não limitamde todo o escopo da mesma.
Todas as temperatura são dadas em °C. Compostos sãocaracterizados por 1H-NMR (300 MHz) ou 13C-NMR (75 MHz) (VarianOxford; os deslocamentos químicos são dados em ppm relativo ao solventeusado; multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto; ρ = pentupleto,hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br = amplo, as constantes decopulação são dadas em Hz); por LC-MS (Finnigan Navigator com HP 1100Binary Pump e DAD, coluna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μπι, 120 Â,gradiente: 5-95% acetonitrila em água, 1 min, com 0,04% ácidotrifluoroacético fluxo: 4,5 mL/min), tR é dado em min; por TLC (TLC-placasde Merck, Silica gel 60 F254); ou por ponto de fusão. Compostos sãopurificados por HPLC preparativo (coluna: X-terra RPl8, 50x19 mm, 5 μπι,gradiente: 10-95% acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) oupor MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, Linear UVIS-201 detector,coluna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% metanol em águaa 100% metanol).
Abreviaturas (como usado aqui)
aprox. aproximadamente
aq. aquoso
atm atmosfera
BSA albumina de soro bovino
Bu butila
CC cromatografia de coluna
DCC diciclo-hexila carbodiimida
DCM diclorometano
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etila
EDC N-(3 -dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
Et etila
h horas(s)
HPLC cromatografia de líquido de desempenho elevado
LC-MS cromatografia de líquido - espectrometria de massa
Me metila
min minuto(s)MPLC cromatografia de líquido de pressão média
OAc acetato
PdCl2(dppf) dicloro[ 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)
Ph fenila
prep. preparativo
TBTU tetrafluoroborato de 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,2,3,3- tetrametilurônio
THF tetraidrofurano
rt temperatura ambiente
sat. saturado
SlP esfingosina 1-fosfato
TLC cromatografia de camada fina
tR tempo de retenção
Éster 2,2-dimetil-[l,3]dioxan-5-il metílico de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 21</formula>
O composto titular é preparado seguindo os procedimentosdados em B. Xu, A. Stefens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J.Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N.Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 21</formula>
a) A O0CO, DMF (4,3 mL) é cuidadosamente tratado comcloreto de fosforóxi (2,8 mL) e a mistura é agitada a rt durante 20 min antesl,l,l-trifluoro-3-fenil-propan-2-ona (1,55 mL, 10 mmol) é lentamenteadicionado. A mistura de reação é agitada durante 2 h a 45°C e 18 h em rt,diluída com solução Na-acetato sat. aq. (20 mL) e água (40 mL) e extraídacom éter dietílico. A fase orgânica é separada, lavada com solução NaHCO3sat. aq., secada sobre Na2SO4 e evaporada para dar 3-cloro-4,4,4-trifluoro-2-fenil-but-2-enal (2,20 g) como um óleo amarelo pálido.
b) A uma solução de 2-mercaptoacetato de etila (0,88 g, 6,75mmol) em THF (45 mL) NaH (271 mg, 6,75 mmol, 60% em óleo mineral) éadicionado a -10°C. A mistura é agitada a 0°C durante 30 min antes dasolução de 3-cloro-4,4,4-trifluoro-2-fenil-but-2-enal 1,32 g (4,5 mmol) emTHF (5 mL) ser adicionado. A mistura de reação é agitada a rt durante 45min, então tratada com 2 N aq. NaOH (2 mL). Agitação é continuada durante15 min e a mistura é diluída com água (100 mL) e 1 N aq. NaOH (15 mL). Amistura é extraída com éter dietílico (70 mL). O extrato orgânico é secadosobre Na2SO4 e evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC prep.(Waters Xterra MS18, 75 χ 30mm, 10 μιη, 10 a 95% acetonitrila em águacontendo 0,5% ácido fórmico) para dar éster etílico de ácido 4-fenil-5-trifluorometil-tiofeno-2- carboxílico (760 mg) como um óleo acastanhado,LC-MS: tR= 1,12 min; 1H NMR (CDCl3): □ 7,75-7,72 (m, 1H), 7,42 (s, 5H),4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
c) Uma solução de éster etílico de ácido 4-fenil-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (750 mg, 2,50 mmol) em etanol (12 mL)e 2 N aq. LiOH (6 mL) é agitada a 650C durante 2 h. A mistura de reação éresinada em rt, diluída com água (60 mL) e extraída com DCM (50 mL). Afase aq. é acidulada por adição 2 N aq. HCl (7 mL) e extraída duas vezes comDCM (2x50 mL). Estes extratos orgânicos são combinados, lavados comNaHCO3 sat. aq., secados sobre Na2SO4, evaporados e secados sob vácuoelevado para dar ácido 4-fenil-5-trifluorometil-tiofeno-2- carboxílico (670mg) como um sólido marrom, LC-MS: tR = 0,97 min, 1H NMR (D6-DMSO):□ 7,57-7,54 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 5H).
d) A uma solução de ácido 4-fenil-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (272 mg, 1,0 mmol) em THF (10 mL), uma solução de MeLi(1,30 mL, 1,6 M solução em éter dietílico) é adicionada. A mistura de reaçãovermelho escuro é agitada a rt durante 10 min. A reação é resfriadabruscamente por adição NH4Cl sat. aq. (10 mL). A fase orgânica é separada,secada sobre Na2SO4 e evaporada. O produto bruto é purificado por HPLCprep. (Waters Xterra MS18, 75 χ 30mm, 10 μηι, 10 to 95% acetonitrila emágua contendo 0,5% ácido fórmico) para dar l-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-etanona (31 mg) como um óleo amarelo pálido, LC-MS: tR = 1,06min, 1H NMR (CDCl3): δ 7,62-7,60 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 5H), 2,60 (s, 3H).
d) Uma solução de l-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-etanona (30 mg, 0,135 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (41 mg,0,27 mmol) em etanol (1 mL) e 5 N HCl em isopropanol (0,5 mL) é agitada art durante 18 h. A mistura de reação é diluída com água (10 mL), NaHCO3sat. aq. (15 mL) e 1 N NaOH, e extraída com DCM (25 mL). O extratoorgânico é secado sobre Na2SO4 e evaporado para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-propenona (38 mg) comoum sólido marrom, LC-MS: tR = 1,17 min.
e) Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-propenona (30 mg, 0,075 mmol) em etanol (3 mL) étratada com Pd/C (25 mg, 10% Pd) e a resultante suspensão é agitada a rtdurante 1 h sob 1 atm H2. A mistura é filtrada sobre celite e o solvente éremovido em vácuo para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (28 mg) como um óleo verde, LC-MS: tR = 1,13 min, 1H NMR (CDCl3): □ 7,56-7,53 (m, 1H), 7,46-7,38 (m,5H), 6,83 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz,2H), 2,21 (s, 6H).
Exemplo 2Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (8 mg, 20 μηιοί) em 2-propanol (0,7mL) e 2 N aq. NaOH (0,27 mL) é tratada com (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (9mg, 80 μηιοί) e a mistura é agitada a 65°C durante 24 h. A mistura é resfriadaem rt, diluída com ácido fórmico (0,25 mL) e separada por HPLC prep.(Waters Xterra MS18 19x50mm 5 μπι, 10 a 95% acetonitrila em águacontendo 0,5% ácido fórmico) para dar 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-1 -(4-fenil-5-trifluoro-metil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona (3 mg)como um liofilizado incolor; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+lf = 479,21.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (8 mg, 20 μηιοί) em 2-propanol (0,7mL) e 2 N aq. NaOH (0,27 mL) é tratada com 2-bromoetanol (10 mg, 80μm) e a mistura é agitada a 65°C durante 2 h. A mistura é resfriada em rt,diluída com ácido fórmico (0,25 mL) e separada por HPLC prep. (WatersXterra MS18 19x50mm 5 μιη, 10 a 95% acetonitrila em água contendo 0,5%ácido fórmico) para dar 3-[4-(2-hidróxi-etóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(4-fenil-5-trifluoro-metil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (4 mg) como um incolor liofilizado;LC-MS: tR= 1,12 min, [M+l]+= 449,15.
Exemplo 4<formula>formula see original document page 25</formula>
a) Cloreto de fosforóxi (17 mL, 186 mmol) é lentamenteadicionado a DMF (17 mL) a 5 0C e a mistura é agitada a rt durante 40 minantes fenilacetona (9,5 mL, 74,5 mmol) é adicionada a 8°C. A mistura dereação é agitada durante lha 8°CO, então a 12°C durante 3,5 h. A mistura éresfriada em rt, diluída com água/gelo e tamponada por adição de Na-acetato(40 g). A solução é extraída duas vezes com EA (250 mL). Os extratosorgânicos são lavados com água e evaporados. O produto bruto é purificadopor CC em silica gel eluindo com heptano: EA 4:1 para dar 3-cloro-2-fenil-but-2-enal (8,96 g) como um líquido laranja; 1H NMR (CDCl3): δ 10,42 (s,1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 2,29 (s, 3H).
b) 2-mercaptoacetato de etila (5,92 g, 49,3 mmol) é adicionadoa uma solução recentemente preparada de sódio (1,2 g, 50 mmol) em etanol(50 mL). A esta solução 3-cloro-2-fenil-but-2-enal (8,90 g, 49,3 mmol) éadicionado e a mistura é agitada a rt durante 16 h, então a 70°C durante 2 h.Uma solução 2 N aq. de LiOH (30 mL) é adicionada e a agitação é continuadaa 70°C durante 2 h. O etanol é removido em vácuo, a mistura restante édiluída com água e extraída com DCM. A fase aq. é acidulada com aq. HCl eextraída com éter dietílico. O solvente da fase éter é evaporado, o resíduo écolocado em suspensão em acetonitrila, filtrado e lavado com acetonitrilaadicional e secado para dar ácido 5-metil-4-fenil-tiofeno-2- carboxílico (4,45g) como um pó amarelo, LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l+MeCN]+ = 260,13; 1HNMR (CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,46-7,33 (m, 5H), 2,55 (s, 3H).
c) A uma solução de ácido 5-metil-4-fenil-tiofeno-2-carboxílico (1,50 g, 6,87 mmol) em éter dietílico (100 mL) MeLi (7 mL, 1,5M em éter dietílico) é adicionado a 5°C. A mistura é agitada a rt durante 90min antes de outra porção de MeLi (1 mL) ser adicionada. Agitação écontinuada durante 1 h. A mistura é diluída com água e extraída com EA. Osextratos orgânicos são evaporados e o produto bruto é purificado por CC emsílica gel eluindo com heptano:EA 4:1 para dar l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-etanona (490 mg) como um óleo incolor, LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ =217,10; 1H NMR (CDCl3): δ 7,62 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 5H), 2,54 (s, 6H).
d) Uma solução de l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-etanona (419mg, 1,94 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (350 mg, 2,33 mmol) emetanol (4 mL) e 5 N HCl em isopropanol (2 mL) é agitada a rt durante 1 h. Asolução verde escuro é diluída com água e extraída com EA. O extratoorgânico é evaporado, dissolvido em etanol (10 mL) e tratado com Pd/C (60mg, 10% Pd). A suspensão é hidrogenada sob 1,4 bar de H2 durante 6 h. Amistura é filtrada, o solvente é removido em vácuo e o produto bruto épurificado por CC em sílica gel eluindo com heptano:EA 4:1 para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona (360mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 351,25; 1HNMR (CDCl3): δ 7,60 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 6,85 8s, 2H), 4,48 (s, 1H),3,14 (dd, J = 7,0, 8,2 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 7,0, 8,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H),2,21 (s, 6H).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (60 mg, 0,172 mmol) em 2-propanol (1 mL) e3 N aq. NaOH (0,3 mL) é tratada com (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (95 mg,0,86 mmol) e a mistura é agitada a 70°C durante 24 h. O solvente é evaporadoe o resíduo é purificado em placas de TLC prep. com EA para dar 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-1 -(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (44 mg) como um óleo; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ =425,23; 1H NMR (CDCl3): δ 7,60 (s, 1H), 7,46-7,32 (m, 5H), 6,88 (s, 2H),4,11-4,06 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 4H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H),2,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,11-2,05 (m, 1H).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 27</formula>
a) Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (300 mg, 0,86 mmol) em 2-propanol (7,5mL) e 3 N aq. NaOH (2,5 mL) é tratada com epiclorohidrína (158 mg, 1,72mmol) e a mistura é agitada a rt durante 24 h, então diluída com água eextraída com EA. O solvente do extrato orgânico é evaporado e o resíduo épurificado por CC em sílica gel eluindo com heptano:EA 5:1 para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-1 -(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona(92 mg) como um óleo; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 407,24.
b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (30 mg, 74 μιηοΐ) em metanol (1 mL)e amônia (22 pL, aprox. 7 N solução em metanol) é agitada a 65°C durante 4h e em rt durante 18 h. O solvente é removido em vácuo e o resíduo épurificado por HPLC prep. para dar 3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (4 mg) como umaresina incolor; LC-MS: tR = 0,87 min, [M+l]+ = 424,24.
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (33 mg, 82 μιηοΐ) e metilamina (0,082mL, 2 M solução em THF) em metanol (1 mL) é agitada a 65°C durante 4 h eem rt durante 18 h. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é purificadopor HPLC prep. para dar 3-[4-(2-hidróxi-3-metilamino-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (4 mg) como uma resinaincolor; LC-MS: tR = 0,88 min, [M+l]+ = 438,25, 1H NMR (as formate sal)(CDCl3): δ 8,56 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 4,60 (sbr, 2H), 4,37-4,30 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 4H), 2,96-2,88(m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,20 (s, 6H).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (30 mg, 74 μηιοί) e aminoetanol (9mg, 0,148 mmol) em metanol (1 mL) é agitada a 65°C durante 4 h. O solventeé removido em vácuo e o resíduo é purificado por HPLC prep. para dar 3-{4-[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etilamino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-l-(5-metil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (22 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR= 0,88 min, [M+l]+ = 468,28.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 28</formula>
a) A -78°CO, a solução de ácido 4-feniltiofeno-2- carboxílico(800 mg, 3,92 mmol) em THF (10 mL) é tratada com terc.-BuLi (8 mL, 1,6 Mem pentano). A mistura é agitada a -70°C durante 40 min antes iodometano (1mL) é adicionado. Agitação é continuada durante 5 h a -78°CO, então amistura de reação é deixada aquecer em rt durante a noite. A reação éresfriada bruscamente com NH4Cl sat. aq. e extraída com EA. O extratoorgânico é secado sobre MgSO4, o solvente é removido e o produto bruto épurificado por CC em sílica gel eluindo com DCM contendo 3% de metanolpara dar ácido 5-etil-4-fenil-tiofeno-2- carboxílico (340 mg) como um sólidovermelho; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l+MeCN]+ = 274,15; 1H NMR(CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 5H), 2,92 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
b) A 5°C a solução de 5-etil-4-fenil-tiofeno-2-ácidocarboxílico (180 mg, 0,775 mmol) em THF (4 mL) é tratada com MeLi (0,9mL, 1,6 M em éter dietílico). A mistura de reação é agitada a rt durante 30min antes outra porção de MeLi (0,5 mL) é adicionada. Agitação é continuadadurante 1 h, a reação é resfriada bruscamente por adição de água (50 mL) eextraída com EA. O extrato orgânico é secado sobre MgSO4, o solvente éremovido em vácuo, e o produto bruto é purificado por CC em sílica geleluindo com heptano:EA 30:1 para dar l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-etanona(64 mg) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l+MeCN]+ =272,15; 1H NMR (CDCl3): δ 7,60 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 5H), 2,91 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
c) Uma solução de l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-etanona (64mg, 0,278 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (53 mg, 0,334 mmol)em etanol (1,2 mL) e 5 N HCl em isopropanol (0,6 mL) é agitada a rt durante1 h. A solução verde escuro é diluída com água e extraída com EA. O extratoorgânico é evaporado, dissolvido em metanol (1 mL) e THF (1 mL), e tratadocom Pd/C (60 mg, 10% Pd). A suspensão é hidrogenada sob 1,4 bar de H2durante 1,5 h. A mistura é filtrada sobre celite, o solvente é removido emvácuo e o produto bruto é purificado em prep. As placas de TLC comheptano:EA 2:1 para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (59 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,11min; 1H NMR (CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 6,85 (s, 2H), 4,56(s, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,97-2,86 (m, 4H), 2,22 (s, 6H), 1,30 (t, J = 7,6Hz, 3H).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (52 mg, 0,143 mmol) em 2-propanol (1 mL) e3 N aq. NaOH (0,3 mL) é tratada com (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (79 mg,0,71 mmol) e a mistura é agitada a 70°C durante 15 h. A mistura de reação édiluída com água e extraída com DCM. O solvente do extrato orgânico éevaporado e produto bruto é purificado em placas TLC prep. com heptano.EA1:3 para dar 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (14 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+l]+ = 439,25; 1H NMR (CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,45-7,30 (m,5H), 6,88 (s, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,67-3,60 (m, 2H),3,60-3,56 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 4H),2,25 (s, 6H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 30</formula>
a) A uma solução fria (5°C) de 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (2,5 g, 16,6 mmol) em DCM (25 mL) e piridina (3,8 mL),anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (3 mL) é lentamente adicionado.Quando da completa adição, a mistura é aquecida em rt e agitada durante 2 h.A mistura é diluída com EA (150 mL) e lavada com água (2x100 mL) Osolvente das fases orgânicas é evaporado e o produto bruto é purificado porCC em sílica gel eluindo com heptano:EA 3:1 para dar éster 4-formil-2,6-dimetil-fenílico de ácido trifluoro-metanossulfônico (3,13 g) como um liquidoincolor.
b) A uma solução de éster 4-formil-2,6-dimetil-fenílico deácido trifluorometanossulfônico (3,13 g, 11,1 mmol), dicloreto debis(trifenilfosfína )paládio (682 mg, 0,972 mmol), trifenilfosfina (1,76 g, 6,7mmol), LiCl (3,98 g, 93,8 mmol) e um traço de 2,6-di-tert.-butil-4-metilfenolem DMF (30 mL), aliltributilestanano (2 mL) é adicionado. A mistura éaquecida a 120°C e agitada durante 2 h antes outra porção dealiltributilestanano (2 mL) ser adicionada. Agitação é continuada a 120°Cdurante 1 h. A mistura é resfriada em rt, diluída com água (100 mL) e extraídacom EA. O extrato orgânico é lavado com 1,5 M aq. HCl (2x100 mL), secadosobre MgSO4, e o solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por CCem sílica gel eluindo com heptano:EA 20:1 para dar 4-alil -3,5-dimetil-benzaldeído (1,34 g) como um líquido incolor; 1H NMR (CDCl3: δ 9,92 (s,1H), 7,53 (s, 2H), 5,96-5,80 (m, 1H), 5,06-5,00 (m, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H),3,48-3,40 (m, 2H), 2,38 (s, 6H).
c) A uma solução de 4-alil -3,5-dimetil-benzaldeído (500 mg,2,87 mmol) em acetona (10 mL) e água (0,4 mL), N-metilmorfolina-N-óxido(465 mg, 3,44 mmol) e OsO4 (1 mL, 2,5% solução em terc.-butanol) éadicionado. A mistura de reação é agitada a rt durante 3 h antes ela é diluídacom DCM e lavada com 10% solução ácido cítrico aq.. A camada orgânica ésecada sobre MgSO4 e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto épurificado por CC em sílica gel eluindo com EA para dar 4-(2,3-dihidróxi-propil)-3,5-dimetil-benzaldeído (190 mg) como um óleo incolor; LC-MS: tR =0,69 min, [M+1+CH3CN]+ = 250,28.
d) Uma solução de 4-(2,3-dihidróxi-propil)-3,5-dimetil-benzaldeído (64 mg, 0,308 mmol) e l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-etanona (50mg, 0,218 mmol) em etanol (2 mL) e 5 N HCl em isopropanol (0,5 mL) éagitada a rt durante 5 dias. O solvente é removido em vácuo e o resíduo éseparado por HPLC prep.. Frações contendo produto são tratadas comNaHCO3 sat. aq. e NaOH 3 M aq. (5 mL). A mistura é agitada a rt durante 1h, então extraída com DCM. O solvente do extrato orgânico é removido. Oresíduo é dissolvido em THF:metanol 1:1 (5 mL) e é tratada com Pd/C. Asuspensão é agitada a rt durante 16 h sob 1,5 bar de H2. A mistura é filtradasobre celite e o filtrado é evaporado para dar 3-[4-(2,3-dihidróxi-propil)-3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (20 mg) como umóleo incolor, LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l]+ = 423,28.
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 32</formula>
a) Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (296 mg, 0,81 mmol) em 2-propanol (2,5 mL)e 3 N aq. NaOH (1 mL) é tratada com epiclorohidrina (150 mg, 1,63 mmol) ea mistura é agitada a rt durante 24 h, então diluída com água e extraída comEA. O solvente do extrato orgânico é evaporado e o resíduo é purificado porCC em síliça gel eluindo com heptano:EA 4:1 para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-1 -(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona (160 mg)como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l]+ = 421,22, 1HNMR (CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,88 (s, 2H), 3,99 (dd, J =2,9, 11,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 5,8, 11,1 Hz, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 5H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 1,30 (t, J =7,6 Hz, 3H).
b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (30 mg, 72 μιτιοί) em metanol (2 mL) eamônia (22 \0L, 7 N solução em metanol) é agitada durante 16 h em rt edurante 16 h a 40°C antes o solvente é evaporado. O resíduo é separado porHPLC prep. para dar o sal formato de 3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (4 mg) como umaresina incolor; LC-MS: tR = 0,89 min, [M+l]+ = 438,24, 1H NMR (CDCl3): δ8,54 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 5H), 6,79 (s, 2H), 5,22 (s br, 3H),4,26-4,18 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,24-3,06 (m, 3H), 2,94-2,80 (m, 4H),2,28-2,20 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (30 mg, 72 jimol) e metilamina (80 pL,2 M solução em THF) em metanol (2 mL) é agitada durante 16 h em rt edurante 16 h a 40°C antes o solvente é evaporado. O resíduo é separada porHPLC prep. para dar o sal formato de l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-3-[4-(2-hidróxi-3-metilamino-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-propan-l-ona (4 mg) comouma resina incolor; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 452,25.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (30 mg, 72 μιηοΐ) e aminoetanol (9 mg,150 μπιοί) em metanol (2 mL) é agitada durante 4 h a 60°C antes o solvente éevaporado. O resíduo é separado por HPLC prep. para dar o sal formato de 1-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-3-{4-[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etilamino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan-l-ona (14 mg) como uma resina incolor; LC-MS: ír= 0,89 min, [M+l]+ = 482,32, 1 H NMR (CDCl3): δ 8,54 (s, 1H), 7,57 (s, 1H),7,45-7,30 (m, 5Η), 6,85 (s, 2Η), 4,34-4,26 (m, 1Η), 3,88-3,84 (m, 2Η), 3,80-3,75 (m, 2Η), 3,65 (s br, 4H), 3,23-3,05 (m, 6H), 2,98-2,86 (m, 4H), 2,21 (s,6H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma solução de l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-etanona (200 mg,0,869 mmol) e 3-cloro-4-hidróxi-5-metóxibenzaldeído (194 mg, 1,04 mmol)em etanol (2 mL) e 5 N HCl em isopropanol (1 mL) é agitada a rt durante 18h. A solução verde escuro é diluída com água e extraída com EA. O extratoorgânico é evaporado, dissolvido em metanol (5 mL) e THF (5 mL) e tratadocom Pd/C (150 mg, 10% Pd). A suspensão é hidrogenada sob 1,8 bar de H2durante 18 h. A mistura é filtrada sobre celite, o solvente é removido emvácuo e o produto bruto é purificado por CC em sílica gel eluindo comheptano:EA 7:3 para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (208 mg) como um óleo incolor; LC-MS: tR =1,10 min, [M+l]+ = 401,12; 1H NMR (CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,46-7,30 (m,5H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,16 (t, J- 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J =7,6 Hz, 3H).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 34</formula>
a) Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (150 mg, 0,375 mmol) em 2-propanol (3mL) e 3 N aq. NaOH (1 mL) é tratada com epiclorohidrina (104 mg, 1,12mmol) e a mistura é agitada a 70°C durante 24 h, então diluída com água eextraída com EA. O solvente do extrato orgânico é evaporado e o resíduo épurificado por CC em sílica gel eluindo com heptanorEA 1:1 para dar 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona(100 mg) a óleo incolor; LC-MS: tR - 1,14 min, [M+l]+ = 457,13.
b) Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (50 mg, 110 μπιοί) em metanol (2 mL) eamônia (53 μι, 7 N solução em metanol) é agitada durante 16 h a 60°C anteso solvente é evaporado. O resíduo é separado por HPLC prep. para dar o salformato de 3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (5 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR =0,90 min, [M+l]+- 474,28.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma solução de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi-fenil)-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (50 mg, 110 μιηοΐ) e metilamina (55 μί, 2M solução em THF) em metanol (4 mL) é agitada durante 16 h em rt edurante 16 h a 70°C antes o solvente é evaporado. O resíduo é separado porHPLC prep. para dar o sal formato de 3-[3-cloro-4-(2-hidróxi-3-metilamino-propóxi) -5-metóxi-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (7 mg)como um óleo incolor; LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]+ = 488,18.
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 35</formula>
a) Uma solução de l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-etanona (600mg, 2,61 mmol) e tereftalaldeído (874 mg, 6,51 mmol) em etanol (10 mL) e 5N HCl em isopropanol (5 mL) é agitada a rt durante 3 dias. A mistura dereação é diluída com água e extraída com éter dietílico. O extrato orgânico élavado com água e solução NaHCOs sat. aq. e o solvente é evaporado. Oproduto bruto é purificado por CC em sílica gel eluindo com heptanorEA 4:1para dar 4-[3-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-3-oxo-propenil]-benzaldeído (280mg) como um sólido amarelo, LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l]+ = 347,14, 1HNMR (CDCl3): δ 10,05 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,52-7,35 (m, 5H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Uma solução de 4-[3-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-3-oxo-propenil]-benzaldeído (140 mg, 0,405 mmol) e ácido azetidina-3- carboxílico(51 mg, 0,506 mmol) e NaBH(OAc)3 (257 mg, 1,21 mmol) em THF (6 mL) éagitada a rt durante 6 h. A mistura de reação é diluída com uma quantidadepequena de metanol e DCM (150 mL) e lavada com água. A fase orgânica éseparada e a fase aquosa novamente extraída com DCM. Os extratosorgânicos combinados são secados sobre MgS04 e evaporados. O resíduo écolocado em suspensão em metanol, filtrado e secado. O material sólidoobtido é colocado em suspensão em DMF/metanol e tratado com Pd/C (20mg, 10% Pd). A suspensão é agitada sob 1,5 bar de H2 em rt durante 16 h. Amistura é filtrada e o filtrado é evaporado e secado para dar ácido l-{4-[3-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-benzil}-azetidina-3- carboxílico (15 mg)como um sólido incolor; LC-MS: tR = 0,89 min, [M+l]+ = 434,17.
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 36</formula>
a) A 5°CO, o-tolil-acetaldeído (3,50 g, 29 mmol) é adicionadoa uma mistura de POCl3 (7,5 mL, 93 mmol) e DMF (8 mL). A mistura éagitada a 70°C durante 3 h antes a reação é resfriada bruscamente por adiçãoágua/gelo e NaOAc (17 g) e extraída com EA (2x150 mL). O solvente doextrato orgânico é evaporado e o produto é purificado por CC em sílica geleluindo com heptano:EA 9:1. O óleo resultante (2,5 g) é dissolvido em etanol(5 mL) e então adicionado em gotas a uma solução recentemente preparada deNa (318 mg, 13,8 mmol) e etil-2-mercaptoacetato (1,64 g, 13,6 mmol) emetanol (15 mL). A mistura de reação é agitada a rt durante 16 h, então a 70°Cdurante 2 h. 3 M aq. NaOH (15 mL) é adicionado e a mistura é agitada a 70°Cdurante 2 h. A mistura é resfriada em rt, diluída com água e extraída comDCM. A fase aquosa é acidulada com HCl aq. e extraída com EA. O extratoorgânico é secado sobre MgS04 e o solvente é evaporado para dar ácido 4-o-tolil-tiofeno-2- carboxílico bruto (790 mg) como um sólido marrom; LC-MS:tR = 0,91 min.
b) A -70°C a solução de ácido 4-o-tolil-tiofeno-2- carboxílico(790 mg, 3,62 mmol) em THF (10 mL) é tratada com tert.-BuLi (6,5 mL, 1,7M solução em pentano). A mistura é agitada a -70°C durante 30 min antesiodeto de etila (1,5 mL) é adicionado. A mistura é aquecida em rt e agitação écontinuada durante 16 h. A reação é resfriada bruscamente por adição deNH4Cl sat. aq. e a mistura é extraída com EA. O solvente do extrato orgânicoé evaporado e o óleo restante (680 mg) é dissolvido em DCM seco (10 mL).TBTU (1,24 g, 3,87 mmol), Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (415 mg, 4,25 mmol) eDIPEA (2 mL) é adicionado e a mistura é agitada a rt durante 20 h antes it édiluída com EA e lavada com água. A camada orgânica é separada, evaporadoe o resíduo restante é purificado por CC em sílica gel eluindo comheptano:EA 9:1 a 2:1 para dar metóxi-metil-amida de ácido 5-etil-4-o-tolil-tiofeno-2- carboxílico (58 mg) como um óleo. Este óleo é dissolvido em THF(4mL) e tratado a 4°C com brometo de metil magnésio (0,1 mL, 3 M soluçãoem THF). A mistura de reação é agitada a rt durante 16 h antes outra porçãode reagente de Grignard (0,2 mL) é adicionada. Agitação é continuadadurante 72 h. A mistura é diluída com água e extraída com EA (50 mL). Osolvente do extrato orgânico é evaporado para dar l-(5-etil-4-o-tolil-tiofen-2-il)-etanona (58 mg) bruto como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,05 min,[M+l]+ = 245,16.
c) Uma solução de l-(5-etil-4-o-tolil-tiofen-2-il)-etanona (51mg, 0,209 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (47 mg, 0,172 mmol)em etanol (1,5 mL) e 5 N HCl em isopropanol (0,7 mL) é agitada a rt durante18 h. A solução é diluída com água e extraída com EA. O extrato orgânico éevaporado, dissolvido em metanol (3 mL) e THF (3 mL) e tratado com Pd/C(10 mg, 10% Pd). A suspensão é agitada sob 1,5 bar de H2 durante 18 h. Amistura é filtrada, o solvente do filtrado é removido em vácuo e o produtobruto é purificado em placas de TLC prep. com heptano:EA 3:1 para dar l-(5-etil-4-o-tolil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (18 mg)como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 379,24.
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução de l-(5-etil-4-p-tolil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (18 mg, 48 μηιοί) em etanol (1,5 mL) e 3 Naq. NaOH (0,3 mL) é tratada com (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (30 |iL) e amistura é agitada a 60°C durante 14 h. O solvente é removido em vácuo e oresíduo é separado em placas de TLC prep. com heptano:EA 2:1 para dar 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-o-tolil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (4 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,04 min,[M+l]+ = 453,28; 1H NMR (CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,29-7,08 (m, 4H), 6,87(s, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,16-3,10 (m, 2H), 2,97-2,90(m, 2H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,6Hz, 3H).
Exemplo 21<formula>formula see original document page 39</formula>
a) a 10oCO, p-tolil-acetaldeído (11,0 g, 82 mmol) é adicionadoa uma mistura de POCl3 (20 mL, 230 mmol) e DMF (20 mL). A mistura éagitada a rt durante 2 h antes a reação é resfriada bruscamente por adiçãoágua/gelo e NaOAc e extraída com DCM (2x200 mL). O solvente do extratoorgânico é evaporado e o produto é purificado por CC em sílica gel eluindocom heptanorEA 9:1. O óleo resultante (1,95 g) é dissolvido em etanol (5 mL)e então adicionado em gotas a uma solução recentemente preparada de Na(370 mg, 16,2 mmol) e etil-2-mercaptoacetato (1,95 g, 16,2 mmol) em etanol(20 mL). A mistura de reação é agitada a rt durante 72 h, diluída com água(100 mL) e extraída com EA (2x150 mL). Os extratos orgânicos são secadossobre MgS04 e evaporados. CC em sílica gel eluindo com heptano:EA 5:1 dáéster etílico de ácido 4-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico (850 mg). Este éster édissolvido em etanol (10 mL) e NaOH 3 M aq. (5 mL) e a mistura é refluxadadurante 2 h. A mistura de reação é acidulada e extraída com DCM. O extratoorgânico é secado sobre MgS04 e o solvente é evaporado para dar 4-p-tolil-tiofeno-2-áçido carboxílico (580 mg) como um sólido; LC-MS: tR = 0,91 min,[M+1+CH3CN]+ = 260,16, 1H NMR (CDCl3): δ 8,14 (s, 1H), 7,70 (s, 1H),7,50 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J - 7,6 Hz, 2H), 7,05 (s br, 1H), 2,39 (s,3H).
b) a -70°C, uma solução de ácido 4-p-tolil-tiofeno-2-carboxílico (580 mg, 2,66 mmol) em THF (8 mL) é tratada com terc.-BuLi (5mL, 1,7 M solução em pentano). A mistura é agitada a -70°C durante 30 minantes iodeto de etila (1,2 mL) é adicionado. A mistura é aquecida em rt eagitação é continuada durante 72 h. A reação é resfriada bruscamente poradição NH4Cl sat. aq. e a mistura é extraída com DCM. O solvente do extratoorgânicos é evaporado e o óleo restante (780 mg) é dissolvido em DCM seco(10 mL). TBTU (1,42 g, 4,43 mmol), Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (463 mg,4,75 mmol) e DIPEA (2 mL) é adicionado e a mistura é agitada a rt durante18 h antes ela é diluída com EA e lavada com água. A camada orgânica éseparada, evaporada e o resíduo restante é purificado por CC em sílica geleluindo com heptano:EA 4:1 para dar metóxi-metil-amida de ácido 5 -etil-4-p-tolil-tiofeno-2- carboxílico (210 mg) como um óleo. Este óleo é dissolvidoem THF e tratado a 30C com brometo de metil magnésio (0,3 mL, 3 Msolução em THF). A mistura de reação é agitada a rt durante 16 h antes outraporção de reagente de Grignard (0,5 mL) é adicionada. Agitação é continuadadurante 72 h. A mistura é diluída com água e extraída com EA. O solvente doextrato orgânico é evaporado e o produto bruto é purificado em placas TLCprep. com heptano:EA para dar l-(5-etil-4-p-tolil-tiofen-2-il)-etanona (28 mg)como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 245,19.
c) Uma solução de l-(5-etil-4-p-tolil-tiofen-2-il)-etanona (28mg, 0,115 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (26 mg, 0,172 mmol)em etanol (1,5 mL) e 5 N HCl em isopropanol (0,3 mL) é agitada a rt durante18 h. A solução é diluída com água e extraída com EA. O extrato orgânico éevaporado, dissolvido em metanol (3 mL) e THF (3 mL) e tratado com Pd/C(30 mg, 10% Pd). A suspensão é agitada sob 1,5 bar de H2 durante 18 h. Amistura é filtrada, o solvente de o filtrado é removido em vácuo e o produtobruto é purificado por HPLC prep. para dar l-(5-etil-4-p-tolil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (46 mg) como um óleo incolor;LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 379,22.
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de l-(5-etil-4-p-tolil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (47 mg, 0,125 mmol) em etanol (2 mL) e 3 Naq. NaOH (0,5 mL) é tratada com (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (90 μί) e amistura é agitada a 60°C durante 20 h. Outra porção de (S)-3-cloro-propano-1,2-diol (60 μί) é adicionada e agitação é continuada a 60°C durante 5 dias.A mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. O solvente doextrato orgânico é evaporado e o produto bruto é purificado em placas TLCprep. com heptano:EA 2:1 para dar 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-p-tolil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (6 mg) como umaresina incolor; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 453,25; 1H NMR (CDCl3): δ7,56 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 4H), 6,88 (s, 2H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,87-3,80(m, 4H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 6H),1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 41</formula>
a) a -75°C, uma solução de ácido 4-feniltiofeno-2- carboxílico(1,20 g, 5,88 mmol) em THF (15 mL) é tratada com terc.-BuLi (10 mL, 1,6 Mem pentano). A mistura é agitada a -70°C durante 1 h antes 1-iodopropano(1,5 mL) é adicionado. A mistura de reação é deixada aquecer em rt e éagitada durante a noite. A reação é resfriada bruscamente com NH4CI sat. aq.(100 mL) e extraída com DCM (2x200 mL). O solvente do extrato orgânico éevaporado e o resíduo é dissolvido em DCM (15 mL). TBTU (2,03 g, 6,33mmol), Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (760 mg, 7,80 mmol) e DIPEA (2 mL) éadicionado e a mistura é agitada a rt for 72 h antes ela é lavada com água. Acamada orgânica é separada e evaporada. O resíduo é purificado por CC emsílica gel eluindo com heptano:EA 5:1 para dar ácido 4-fenil-5-propil-tiofeno-2- carboxílico metóxi-metil-amida (900 mg) como um óleo incolor; LC-MS:tR= 1,05 min, [M+l]+ = 290,15.
b) a 2°C, brometo de metilmagnésio (1 mL, 1,7 M em THF) éadicionado a uma solução de metóxi-metil-amida de ácido 4 -fenil-5-propil-tiofeno-2- carboxílico (900 mg, 3,11 mmol). A mistura agitada durante 1 hantes outra porção (0,2 mL) de reagente de Grignard é adicionada. Agitação écontinuada durante 2 h. A mistura é diluída com água, extraída com EA e osextratos orgânicos são secados sobre MgSO4 e concentrados. O produto brutoé purificado por CC em sílica gel eluindo com heptanorEA 5:4 para dar l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-etanona (456 mg) como um óleo amarelo; LC-MS:tR = 1,06 min, [M+l]+ = 245,14, 1H NMR (CDCl3): δ 7,59 (s, 1H), 7,47-7,32(m, 5H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,76-1,63 (m, 2H), 0,95 (t, J = /,6Hz, 3H).
c) Uma solução de l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-etanona(450 mg, 1,84 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (331 mg, 2,21mmol) em etanol (4 mL) e 5 N HCl em isopropanol (2 mL) é agitada a rtdurante 18 h. A solução escura é diluída com água e extraída com EA. Oextrato orgânico é evaporado, dissolvido em metanol (5 mL) e THF (5 mL) etratado com Pd/C (100 mg, 10% Pd). A suspensão é agitada sob 1,8 bar de H2durante 16 h. A mistura é filtrada, o solvente do filtrado é removido em vácuoe o produto bruto é purificado por CC em placas TLC prep. com heptano:EA2:1 para dar 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (550 mg) como um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,13 min; [M+l]+= 379,20, 1H NMR (CDCl3): δ 7,56 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,85 (s, 2H),4,48 (s, 1H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,21(s, 6H), 1,74-1,64 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (47 mg, 125 pmol) em isopropanol (2 mL) e3 N aq. NaOH (0,5 mL) é tratada com (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (55 mg,0,50 mmol) e a mistura é agitada a 70°C durante 14 h. Outra porção de (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (55 mg, 0,50 mmol) é adicionada e agitação écontinuada a 70°C durante 24 h. O solvente é removido em vácuo e o resíduoé separado em placas de TLC prep. com heptano:EA 2:1 para dar 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (15 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,05 min,[M+l]+ = 453,18.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 43</formula>
a) Uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (250 mg, 0,661 mmol) em 2-propanol (2 mL)e 3 N aq. NaOH (1 mL) é tratada com epiclorohidrina (122 mg, 1,32 mmol) ea mistura é agitada a rt durante 18 h, então diluída com água e extraída comEA. O solvente do extrato orgânico é evaporado para dar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona bruta (257mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l]+ = 435,20.
b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (80 mg, 191 μπιοί) e metilamina (0,4uL, 2 M solução em THF) em metanol (4 mL) é agitada durante 16 h a 750Cantes o solvente é evaporado. O resíduo é separado por HPLC prep. para dar osal formato de 3-[4-(2-hidróxi-3-metilamino-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (23 mg) como uma resina incolor;LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 466,27; 1H NMR (CDCl3): δ 8,54 (s, 1H),7,58 8s, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,86 (s, 2H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,82-3,74(m, 2H), 3,25-3,11 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,71 (s,3H), 2,22 (s, 6H), 1,75-1,63 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).Exemplo 26
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (80 mg, 191 μπιοί) e aminoetanol (35mg, 0,571 mmol) em metanol (2 mL) é agitada durante 16 h a 75°C antes osolvente é evaporado. O resíduo é separado por HPLC prep. para dar o salformato de 3- {4-[2-hidróxi-3-(2-hidróxi-etilamino)-propóxi]-3,5-dimetil-fenil}-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (27 mg) como uma resinaincolor; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 496,50.
Exemplos 27 a 29
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os seguintes Exemplos são preparados em analogia aoExemplo 20 partindo do Exemplo 19 e usando o agente alquilante apropriado:
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 30
a) Durante um período de 20 min, uma solução de SnCU (60,9g, 234 mmol) em hexano (20 mL) é adicionada a uma solução de 2-etiltiofeno(25 g, 223 mmol) e cloreto de acetila (18,4 g, 234 mmol) em hexano (80 mL).A evolução do gás HCl é aprisionada em uma solução NaOH. Evolução deHCl para quando cerca de metade da solução de SnCl4 é adicionada. Amistura viscosa preta é aquecida a IOO0C durante 30 min, antes de serresfriada novamente em rt. A mistura é despejada em gelo/água (600 mL),extraída com éter dietílico (3x) e os extratos etéreos combinados são lavadoscom NaOH (1M), solução NaHCO3 sat.e salmoura, secados sobre MgSO4,filtrados e evaporados. A l-(5-etil-tiofen-2-il)-etanona bruta (35 g) éadicionada a uma solução de acetato de sódio (16,0 g, 195 mmol) em água(160 mL) e a emulsão resultante é agitada com vigor. A esta emulsão, bromo(28,5 g, 178 mmol) é adicionado em gotas durante um período de 25 min.Quando da completa adição do bromo, acetato de sódio (60 g, 731 mmol) éadicionado e o pH da mistura é ajustado a 9 por adição solução NaOHlO Maq. Uma outra porção de bromo (12,4 g, 78 mmol) é adicionada e agitação écontinuada durante 15 min. A reação é resfriada bruscamente por adiçãosolução Na2S203 1 M aq. e a mistura é extraída três vezes com éter dietílico.Os extratos orgânicos são lavados com 1 N aq. NaOH, 2 N aq. HCl esalmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados para dar 1 -(4-bromo-5-etil-tiofen-2-il)-etanona (38 g) como um óleo marrom; LC-MS: ír = 0,97min, [M+l+CH3CNJ+ = 274,20.
b) Uma solução de l-(4-bromo-5-etil-tiofen-2-il)-etanona(10,6 g, 46 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidróxibenzaldeído (7,6 g, 51 mmol) emetanol (40 mL) e 5 N HCl em isopropanol (20 mL) é agitada a 50°C durante1,5 h. A mistura é despejada em gelo /água (400 mL) e extraída quatro vezescom éter dietílico (100 mL). Os extratos orgânicos são lavados com soluçãoNaHCO3 sat. aq., 5% solução ácido cítrico aq., seguido por salmoura, secadossobre MgSO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é colocado emsuspensão em clorofórmio, agitado e sonicado em rt durante 15 min, filtrado esecado para dar l-(4-bromo-5-etil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (2,11 g) como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+= 365,01; 1H NMR (CDCl3): δ 7,74 (d, J = 15,2 Hz, 1H); 7,68 (s, 1H), 7,30 (s,2H), 7,18 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s,6H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
c) A mistura de l-(4-bromo-5-etil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (2,10 g, 5,7 mmol), Pd(PPh3)4 (66 mg, 57μιηο1),difenilsilano(2,54 g, 13,8 mmol) e ZnCl2 (627 mg, 4,6 mmol) em CHCl3 (100mL) é agitada a 40°C durante 1,5 h. A mistura é diluída com água e a faseorgânica é separada. A fase aq. é extraída uma vez mais com CHCl3. Osextratos orgânicos são lavados com solução ácido cítrico5% aq., secadossobre MgSO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado porcromatografia em coluna em sílica gel eluindo com heptano:EA 4:1 para dar1 -(4-bromo-5 -etil-tiofen-2-il)-3 -(4-hidróxi-3,5 -dimetil-fenil)-propan-1 -ona(1,03 g) como um sólido; LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 367,18.
d) 1 -(4-Bromo-5-etil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (45 mg, 123 μιηοΐ) e ácido 2-etilfenilboronico (22 mg,148 μπιοί) são dissolvidos em dioxano desgaseificado (0,8 mL) e soluçãoNa2CO3 2 M aq.desgaseificada. A esta solução PdCl2(dppf) (5 mg, 7 μπιοί) éadicionado sob uma corrente de argônio. A mistura é agitada a 80°C durante 8h. A mistura é resfriada em rt e uma alíquota é purificada por HPLC prep.para dar l-[5-etil-4-(2-etil-fenil)-tiofen-2-il]-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 383,25.
Exemplos 31 a 34
<formula>formula see original document page 46</formula>
A mistura de reação bruta de Exemplo 30 contendo l-[5-etil-4-(2-etil-fenil)-tiofen-2-il]-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona (9,5mg, 25 μιτιοί) uma solução do agente alquilante apropriado (125 μηιοί) emisopropanol (0,15 mL) e NaOH 2 N aq. (0,15 mL) é adicionada. A mistura dereação é agitada a 75°C durante 8 h antes de ser novamente resfriada em rt. Amistura de reação é centrifugada durante 15 min e o sobrenadante é separadopor HPLC prep. para dar o derivado alquilado correspondente como umaresina incolor.
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Exemplos 35 to 64
<formula>formula see original document page 47</formula>
Exemplos 30 e 31 a 34.
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Exemplo 65: Teste GTPyS para determinar os valores EC50
Os testes de ligação de GTPyS são realizados em placas demicrotitulação de 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200μl, usando preparações de membrana de células CHO expressando receptorSlPl humano recombinante. As condições de teste são 20 mM Hepes (Fluka,54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1%BSA (Calbiochem, 126609), 1 μΜ GDP (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO(Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJl320). O pH é7,4. compostos de teste são dissolvidos e diluídos em 100% DMSO e pre-incubados a temperatura ambiente durante 30 min em 150 μΐ de tampão deteste acima, na ausência 35S-GTP yS. Após adição de 50 μΐ de 35S-GTPyS, oteste é incubado durante lha temperatura ambiente. O teste é terminado portransferência de uma mistura de reação para uma placa Multiscreen(Millipore, MAHFC1H60) usando um coletor de células de PackardBiosciences, e as placas são lavadas com 10 mM Na2HPO4ZNaH2PO4resfriados com gelo (70%/30%), secados, selados no fundo e após a adição de25 μΐ MicroScint20 (Packard Biosciences, ordem no. 6013621), selados notopo O 35S-GTPyS ligado na membrana é medido com um TopCount daPackard Biosciences.
EC5O é a concentração de agonista induzindo 50% de ligaçãode 35S-GTPyS específica máxima. A ligação específica é determinada porsubtração de ligação não específica da ligação máxima. A ligação máxima é aquantidade de cpm ligado à placa Multiscreen na presença de 10 μΜ de S IP.A ligação não específica é a quantidade de ligação na ausência de um agonistado teste.
Tabela 1 mostra o valor EC50 de alguns compostos dos
Exemplos. Os valores de EC5O foram determinados de acordo o métododescrito acima:
Tabela 1:
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Exemplo 66: Avaliação de eficácia in vivo
A eficácia dos compostos de fórmula (I) é avaliada por medidados linfócitos circulantes após a administração oral de 3 a 30 mg/kg de umcomposto de fórmula (I) para ratos Wistar machos normotensivos. Os animaissão alojados em condições controladas de clima com um ciclo de 12 horas noclaro/ escuro, e com livre acesso a ração de rato normal e água de beber. Osangue é coletado antes e 3, 6 e 24 h após a administração da droga. Sanguecompleto é submetido a hematologia usando o sistema Advia Hematology(Bayer Diagnostics, Zürich, Suíça).
Todos os dados são apresentados como ± SEM médio. Asanálises estatísticas são realizadas por análise de variância (ANOVA) usandoStatistica (StatSoft) e o procedimento de Student-Newman-Keuls paracomparações múltiplas. A hipótese de nulo é rejeitada quando ρ < 0,05.
Como um exemplo, Tabela 2 mostra o efeito sobre a contagemde linfócitos 3 h após a administração oral de 10 mg/kg de um composto dapresente invenção para ratos Wister machos normotensivos, como comparadocom um grupo de animais tratados apenas com veículo.
Tabela 2
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Claims (20)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentreo grupo consistindo de tiofenos da fórmula (I), <formula>formula see original document page 52</formula> em queR1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ouhalogênio;R2 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ouhalogênio;R3 representa hidrogênio, hidróxi-alquila inferior, 2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquila inferior, -CH2-(CH2)Ic-NR R , (azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il-metila, (azetidina-3-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il-metila, 2-[(azetidina-3-ácidocarboxílico)-l-il]-etila, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferioréster)-l-il]-etila, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propila,(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1-il-metila, (pirrolidina-3-ácido carboxílicoalquila inferior éster)-1-il-metila, (pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1-il-metila,(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferior éster)-1-il-metila, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-etila, 2-[(pirrolidina-3-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etila, 2-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-l-il]-etila, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferioréster)-l-il]-etila, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propila, 3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propila, -CH2-(CH2)n-CONR R ,-GO-NHR31, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-2acetila, l-(l-(2-carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3 -carbóxi-pirrolidinil))-2-acetila, 1 -(1 -(3-carbóxi-azetidinil))-3-propionila, l-(l-(2-carbóxi-pirrolidinil))-3-propionila,-1 -(1 -(3 -carbóxi-pirrolidinil))-3 -propionila, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,hidróxi, alcóxi inferior, fluoro-alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxi inferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR R , 2-pirrolidin-1 -il -etóxi, 3-pirrolidin--1-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(alquila inferior)-piperazin-l-il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etóxi, 3-piperazin-l-il-propóxi, 3-[4-(alquila inferior)-piperazin-1 -il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquilainferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-1 -il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-piirolidina)-l-il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)--1-il]-propóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferioréster)-l-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, l-(l-(3-carbóxi-azetidinil))-l-oxo-2-etóxi, l-(l-(pirrolidina--2-ácido carboxílico)-1 -il)-1 -oxo-2-etóxi, 1 -(1 -(pirrolidina-3-ácidocarboxílico)-1 -il)- l-oxo-2-etóxi, 3-carbamoil-propóxi, 3-(alquilainferiorcarbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxietilcarbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-2-hidróxipropóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]--2-hidróxipropóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-propóxi,-2-hidróxi-3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3 -piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3 - [4-(alquila inferior)-piperazin-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi--3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R325 -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;R31 representa hidrogênio, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2-hidróxietila, 2-hidróxi-l-hidróximetil-etila, 2-alcóxi inferior etila, 3-hidróxipropila, 3-alcóxi inferior propila, 2-aminoetila, 2-(alquila inferioramino)etila, 2-(di-(alquila inferior)amino)etila, carbóximetila, alquilainferiorcarbóximetila, 2-carbóxietila, ou 2-(alquila inferior carbóxi) etila;R32 representa hidrogênio ou metila;R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2-hidróxietila, 2-metóxietila, metilamino, etilamino, propilamino,isopropilamino, n-butilamino, ou dimetilamino;R34 representa hidróximetila, hidróxietila, aminometila,metilaminometila, dimetilaminometila, aminoetila, 2-metilamino-etila, ou 2-dimetilamino-etila;k representa o número 1, 2, ou 3;m representa o número 1 ou 2;η representa o número O, 1, ou 2;R4 representa hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;R5 representa trifluorometila, metila, etila, ou propila;R6 representa fenila opcionalmente mono- ou di-substituída,na qual os substituintes são independentemente selecionados dentre metila,etila, trifluorometila, halogênio e metóxi; ou 2-, 3- ou 4-piridilaopcionalmente substituída com metila ou metóxi; eR7 representa hidrogênio, ou metila;e enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeroscomo racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematosdiastereoméricos, e misturas de racematos diastereoméricos, assim como saise solvatos de tais compostos, e formas morfológicas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 e R4 representam hidrogênio, e R2 representa o grupometila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 representa hidrogênio, e R2 e R4 representam o grupometila, no qual R está na orto-posição com relação a R .
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representa o grupo metila, e R4representa um grupo etila orto-posição com relação a R .
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representa o grupo metila, e R4representa cloro na orto-posição com relação a R .
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 e R4 representa hidrogênio, e R2 representa cloro.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R representa hidrogênio, R representa um grupo metóxi, eR4 representa um cloro ou flúor na orto-posição com relação a R3.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 representa um grupo metóxi, e R2 e R4 representahidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizado pelo fato R representa hidrogênio, hidróxi-alquilainferior, 2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquila inferior,(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il-metila, (azetidina-3-ácido carboxílicoalquila inferior éster)-l-il-metila, (pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1-il-metila,(pirrolidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)- 1-il-metila, (pirrolidina--2-ácido carboxílico)-1-il-metila, (pirrolidina-2-ácido carboxílico alquilainferior éster)-1-il-metila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxi inferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR R , 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico)--1-il]-etóxi, 2-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etóxi,-2-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-1 -il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-3-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferioréster)-1 -il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-3-ácidocarboxílico alquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílico alquila inferioréster)-1 -il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1r32, 3-[(azetidina-3-ácidocarboxílico)-l-il]-2-hidróxipropóxi, 3-[(azetidina-3-ácido carboxílico alquilainferior éster)-1 -il]-2-hidróxipropóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-3-ácidocarboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-3-ácido carboxílicoalquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-2-ácidocarboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(pirrolidina-2-ácido carboxílicoalquila inferior éster)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3 -piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3 - [4-(alquila inferior)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR R , -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, no qual R31, R32, R33 e R34 são comodefinidos na reivindicação 1.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizado pelo fato de que R representa hidróxi-alquila inferior,-2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquila inferior, (azetidina--3-ácido carboxílico)-1-il-metila, -CO-NHR31, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxiinferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR , no qual R , R , Rjj e Γ são como definidos na reivindicação 1.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, caracterizado pelo fato de que R representa hidróxi-alquila inferior,-2,3-di-hidroxipropila di-(hidróxi-alquila inferior)-alquila inferior, -CO-NHR31, alcóxi inferior, hidróxi-alcóxi inferior, di-(hidróxi-alquila inferior)-alcóxi inferior, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, ou -O-CH2-CONR R , no qual R e R são como definidos na reivindicação 1.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 representa etila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R6 representa um anel fenila nãosubstituído.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo de:- 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofen-2-il)-propan-l-ona,- 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-(2-metil-fenil)-tiofen-2-il)-propan-l-ona, e- 3-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propóxi) -3,5-dimetil-fenil]-l-(4-fenil-5-propil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 15 caracterizado pelo fato de ser para a preparação de umacomposição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças oudistúrbios associados com um sistema imune ativado.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de ser para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbiosselecionados dentre o grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantadosselecionados dentre rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionada por transplante de células-tronco; síndromesautoimunes selecionadas dentre artrite reumatóide, esclerose múltipla,psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, e tireoidite de Hashimoto; edermatite atópica.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das ,reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de umacomposição farmacêutica para uso em combinação com um ou vários agentesselecionados dentre o grupo consistindo de imunossupressores,corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxicas, inibidores de molécula deadesão, citocinas, inibidores de citocina, antagonistas de receptor de citocina,e receptores de citocinas recombinantes, para a prevenção ou tratamento dedoenças ou distúrbios associados com um sistema imune ativado.
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