MX2007016505A - Nuevos derivados de tiofeno. - Google Patents
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Abstract
La invencion se relaciona con derivados de tiofeno nuevos, su preparacion y su uso como componentes farmaceuticamente activos. Los compuestos actuan como agentes inmunosupresivos.
Description
¡SUEVOS DERIVADOS DE TIOFENO CA PO D? LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los agonistas receptores S1P1/EDG1 de la Fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a los aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I), y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias . ANTECEDENTES D? LA INVENCIÓN El sistema inmune humano está diseñado para defender el cuerpo contra microorganismos y sustancias externas que causan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmune sea dirigida contra la sustancia o el organismo que entra y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no son regulados y pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es daño severo de órganos, células, tejido o articulaciones. Con el tratamiento actual, el sistema inmune total se suprime generalmente y la capacidad del cuerpo para reaccionar a infecciones también se compromete seriamente. Los fármacos típicos en esta clase • Ref. : 188765 incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en tratamientos a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) pueden reducir dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquina. Los compuestos activos oralmente con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer respuestas inmunes y con efectos secundarios reducidos mejorarían significativamente tratamientos actuales de enfermedad inflamatoria no controlada . En el campo de trasplante de órganos la respuesta inmune del huésped debe ser suprimida para prevenir el rechazo de órganos. Los receptores de trasplante de órgano pueden experimentar un cierto rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresivos. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden suceder meses o incluso años después del trasplante. Las combinaciones de hasta tres o cuatro medicaciones son comúnmente utilizadas para dar la protección máxima contra el rechazo mientras que minimizan efectos secundarios. Los fármacos estándares actuales utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren c .-n caminos intracelulares discretos en la activación de células de sangre blancas tipo-T o tipo-B. Ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, c FK506, que interfieren con la liberación o señalización de citoquina; azatioprina o leflunomida, que inhibe sintesis de nucleotido; o 15-deoxispergualina, un inhibidor de diferenciación de leucocito. Los efectos benéficos de amplias terapias inmunosupresivas se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada de estos fármacos producen disminución de los sistemas de defensa inmune contra la infección y malignidades. Además, los fármacos inmunosupresivos estándares son utilizados frecuente en altas dosificaciones y pueden causar o acelerar daños del órgano. BREVE DESCRIPCIÓN DE L? INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos nuevos de la fórmula (I) que son agonistas para el receptor de proteina-unida G S1P1/EDG1 y tienen un efecto inmunosupresivo de gran alcance y duradero que es alcanzado reduciendo el número de circulación e infiltración de linfocitos T- y B-, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de circulación de linfocitos T-/B- como resultado del agonismo de SI P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de capa de la célula endotelial asociada con la activación de SI P1/EDG1, hace tales compuestos útiles para tratar enfermedad inflamatoria sin controlar y para mejorar funcionalidad vascular. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con los fármacos estándares que inhiben la activación de la célula-T, para proporcionar una nueva terapia inmunosupresiva con una propensión reducida para infecciones cuando son comparadas a la terapia inmunosupresiva estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con dosificaciones reducidas cae las terapias de inmunosupresor tradicionales, para proporcionar por una parte actividad inmunosupresiva eficaz, mientras que por otra parte reducción de daño final del órgano asociado con dosis más altas de fármacos inmunosupresivos estándares. La observación de la función de capa de célula endotelial mejorada asociada con la activación de SI Pl/EDGl proporciona ventajas adicionales de compuestos para mejorar la función vascular. La secuencia de nucleótido y la secuencia de aminoácido para el receptor humano S1P1/EDG1 se conocen en el arte previo y se publican en por ejemplo: Hia, T., y Maciag, T. J.Biol quim. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de la fórmula (I) son determinados utilizando un análisis de GTPyS para determinar valores de EC50 y medición de linfocitos que circulan en la rata después de la administración oral, respectivamente (véase en ejemplos) . Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diferentes fracciones químicas que componen los compuestos de conformidad con la invención y están previstos para aplicarse uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones a menos que una definición de otra manera expreso precisada proporcione una definición más amplia. Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) debe ser entendida como refiriéndose también a los enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como racematos, diasteréomeros, mezclas de diasteréomeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, asi como sales (especialmente sales farmacéuticamente aceptables) y solvatos (incluyendo hidratos) de tales compuestos, y formas morfológicas, como apropiado y expediente. El término alquilo inferior, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadenas ramificadas o preferiblemente rectas saturadas, con uno a cinco átomos de carbono, preferiblemente uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, y n-pentilo.
El término alcoxi inferior significa un grupo R-0, en donde R es un alquilo inferior. Los ejemplos preferidos de grupos alcoxi inferior son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. El término hidroxi- alcoxi inferior significa una cadena alcoxi recta o ramificada que lleva un grupo hidroxi por medio del cual hay por lo menos dos átomos de carbono entre el grupo hidroxi y el oxigeno del grupo alcoxi inferior. Ejemplos de grupos hidroxi - alcoxi inferior son 2-hidroxi-etoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-propoxi, 4-hidroxi-butoxi, 3 hidroxi-1-metil-propoxi, 3 hidroxi-butoxi, etc. El término alquiloamino inferior o di- (alquilo inferior ) amino significa un grupo R' -NH- o R'-NR", respectivamente, en donde R y R" son cada uno independientemente de un grupo alquilo inferior. Ejemplos preferidos de un alquiloamino inferior o grupos di- (alquilo inferior) son metilamino, etilamino, N, N-dimetilamino, y N-metil-N-etil-amino. El término halógeno significa flúoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúoro o cloro. Las sales son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Los grupos que forman sales son grupos o radicales que tienen propieddes básicas o ácidicas. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo básico o por lo menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace de peptido o un radical piridil, pueden formar sales de adición acida, por ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando varios grupos básicos están presentes sales de adición mono o poli-ácidas pueden ser formadas. Los compuestos que tienen grupos ácidos, tal como un grupo carboxi o un grupo hidroxi fenolico, puede formar sales de metal o amonio, tales como sales alcalino terreas o sales de metal álcali, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri- (2-hidroxietil) -amina, o bases heterociclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina . Mezclas de sales son posibles. Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos y básicos pueden formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, asi como en el caso de los compuestos que se utilizan además como intermedios, también es posible utilizar sales inaceptables farmacéuticamente, por ejemplo los picratos. Solamente sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas pueden ser utilizadas para propósitos terapéuticos, sin embargo, esas sales por lo tanto son preferidas. Las expresión sales farmacéuticamente aceptables comprenden ya sea sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido hidroiodico, ácido sulfúrico, ácido sulfamico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumarico, ácido benzoico, ácido mandelico, ácido cinámico, ácido pamoico, ácido esteárico, ácido glutamico, ácido aspartico, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfonico, ácido etanodisulfonico, ácido p-toluenesulfonico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido triflúoroacetico, y similares que son no tóxicos a los organismos vivos o, en caso de que el compuesto de la fórmula (I) sea ácido en la naturaleza, con una base inorgánica como una base alcalino terrea o alcalina, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, la referencia se puede hacer notablemente para "selección de sal para fármacos básicos", interna. J. Pharm. (1986), 33, 201 - 217. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i) La invención se relaciona con derivados de tiofeno nuevos de la fórmula (I),
en donde R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halógeno; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halógeno; R3 representa hidrógeno, hidroxi-alquilo inferior, 2,3-dihidroxipropil, di- (hidroxi- alquil inferior) -alquil inferior, -CH2- (CH2) K-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxilico) -1 -il-metil, (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il-metil, 2-[( ácido azetidina-3-carboxilico) -1 -il]-etil, 2-[( alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -etil, 3- [(ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [ (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, (ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1 -il-metil, (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il-metil, (ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il-metil, (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il-metil, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etil, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etil, 2- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -etil, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -etil, 3- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propil, -CH2- (CH2) n-C0NR31R32, -CO-NHR31 , 1- (l-(3-carboxi-azetidinil) ) -2acetil, 1- ( - ( 2-carboxi-pirrolidinil) )-2-acetil, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetil, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -3-propionil, 1 (1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionil, l-(l-(3-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionil, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR31R32, hidroxi, alcoxi inferior, flúoro- alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, di- (hidroxi-alquil inferior) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidina-l-il-etoxi, 3-pirrolidina-l-il-propoxi, 2-piperazina-l-il-etoxi, 2- [4- (alquil inferior) -piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-il] -etoxi, 3-piperazin-l-il-propoxi, 3- [4- (alquil inferior) -piperazina-1-il] -propoxi, 3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-il] -propoxi, 2-morfolina-4-il-etoxi, 3-morfolina-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ ( alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) - -il] -etoxi, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ (2-hidroxi-pirrolidina) -1 -il] -etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (2-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 3- [ (3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -1-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3- (alquilcarbamoil inferior) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoil) propoxi, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR31 R32, 3- [ (ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-[(alquiloester inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (alquiloester inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidina-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazina-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (alquil inferior) -piperazina-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-morfolina-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2) k-NHS02R33, (CH2)nCH(0H)-CH2-NHS02R33, -0CH2- (CH2) m-NHS02R33, -0CH2-CH (OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2)k-NHCOR34, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR34, OCH2- (CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR34; R31 representa hidrogeno, metilo, etilo, 1-propil, 2-propil, 2-hidroxietil, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etil, 2-alcoxietil inferior, 3-hidroxipropil, 3-alcoxipropil inferior, 2-aminoetil, 2- ( alquilamino inferior ) eti 1 , 2-(di-(alquil inferior ) amino ) etil , carboximetil, alquilcarboximet il inferior, 2 -carboxie t il , o 2-(alquilcarboxi inferior) etil; R32 representa hidrógeno o metilo; R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietil, 2-metoxietil, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino; R34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2-metilamino-etil, o 2-dimetilamino-etil; k representa el número entero 1 , 2, ó 3; m representa el número entero 1 ó 2; n representa el número entero 0, 1 , ó 2; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R5 representa triflúorometil, metilo, etilo, o propilo; R6 representa fenilo opcionalmente mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de metilo, etilo, triflúorometilo, halógeno y metoxi; o 2-, 3- ó 4-piridil opcionalmente sustituido con metilo o metoxi; y R7 representa hidrógeno, o metilo; y enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como racematos, diasteréomeros, mezclas de diasteréomeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, asi como sales y solvatos de tales compuestos, y formas morfológicas. ii) Una modalidad preferida de la invención se relaciona con derivados de tiofeno de conformidad con la modalidad i), en donde R1 y R4 representan hidrógeno, y R2 representa un grupo metilo. iii) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con la modalidad i), en donde R1 representa hidrógeno, y R2 y R4 representan un grupo metilo, en donde R4 está en la posición orto con respecto a R3. iv) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con la modalidad i) , en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R3. v) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con la modalidad i), en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa cloro en la posición orto con respecto a R3. VI) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con la modalidad i) , en donde R1 y R4 representan hidrógeno, y R2 representa cloro. vii) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con la modalidad i), en donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metoxi, y R4 representa un cloro o flúor en la posición orto con respecto a R3. viii) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con la modalidad i) , en donde R1 representa un grupo metoxi, y R2 y R4 representan hidrógeno. ix) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con las modalidades i) a viii) , en donde R3 representa hidrógeno, hidroxi-alquil inferior, 2, 3-dihidroxipropil, di- (hidroxialquil inferior) -alquil inferior, (ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il-metil, (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il-metil, (ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il-metil, (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3- carboxilico) -1-il-metil, (ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il-metil, (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il-metil, -CH2-(CH2) n-CONR31R32, -CO-NHR , -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR31R32, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, di- (hidroxi-alquil inferior) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2- [(ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1 -il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ (2-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -etoxi, 2-[(3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidina-3- carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2- carboxilico) -1-il] -propoxi, 3- [ (2-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 3- [ (3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3- [(ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidina-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazina-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (alquil inferior) -piperazina-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-morfolina-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2)k-NHS02R33, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHS02R33, -OCH2-(CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2) ?-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR34, -OCH2- (CH2) m-NHCOR34, O -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR34, en donde R31, R32, R33 y R34 son de acuerdo a lo definido para la Fórmula (I) arriba. x) Otra modalidad adicional preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a viii) , en donde R3 representa hidroxi-alquil inferior, 2, 3-dihidroxipropil, di- (hidroxi-alquil inferior) -alquil inferior, (ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il-metil, -CO-NHR31, - (CH2) nCH (OH) -CH2 NR31R32 alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, di- (hidroxi-alquil inferior) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR31R32, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2) k-NHS02R33, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHS02R33, -OCH2- (CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2) k-NHCOR34, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR34, -OCH2- ( CH2 ) m-NHCOR34, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR34, en donde R31, R32, R33 y R34 son de acuerdo a lo definido para la Fórmula ( I ) arriba . xi) Otra modalidad adicional preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con las modalidades i) a viii), en donde R3 representa hidroxi-alquil inferior, 2, 3-dihidroxipropil, di- (hidroxi-alquil inferior) -alquil inferior, -CO-NHR31, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, di- (hidroxi-alquil inferior) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, o -0-CH2-CONR31R32, en donde R31, R32, R33 y R34 son de acuerdo a lo definido para la Fórmula (I) arriba. xii) Una modalidad particularmente preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con las modalidades i) a xi) , en donde R5 representa etilo. xiii) Otra modalidad particularmente preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con las modalidades i) a xii), en donde R6 representa un anillo fenilo sin sustituir. xiv) Una modalidad aún más preferida de la invención se relaciona con los derivados de tiofeno de conformidad con las modalidades i) a xiii), en donde R7 representa hidrógeno. Una modalidad preferida de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; R3 representa 2 , 3-dihidroxipropil , (ácido azet idina-3-carboxilico ) -1-il-metil , hidroxi, hidroxi-alcoxi inferior, 1-gliceril, -OCH2- ( CH2 ) m-NR31R32 , o -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32; R31 representa hidrógeno, metilo, o 2-hidroxietil; R32 representa hidrógeno o metilo; m representa el número entero 1 ; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R5 representa triflúorometilo, metilo, etilo, o propilo;
R6 representa fenilo opcionalmente mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de metilo, etilo, triflúorometilo, halógeno y metoxi; o 3-piridil; y R7 representa hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los ejemplos dados abajo. Los compuestos muy preferidos de la formula (I) son: 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4- (2-metil-fenil) -tiofeno-2-il) -propan-1-ona, y 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (4- f eni 1-5-propil- tiof en-2-il) -propan- 1 -ona. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral, parental o tópica. Pueden ser administrados, por ejemplo, forma peroral, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina suaves y duras, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de suppositorios, parenteralmente, por ejmplo en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o en forma tópica, por ejmplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser efectuada de una forma que serán familiares a cualquier persona experimentada en el arte (ver por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001 ; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) trayendo los compuestos descritos de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores de sólido o liquido apropiados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado. Tales enfermedades o transtornos son seleccionados del grupo que consiste de rechazo de órganos trasplantados tales como riñon, higado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; las enfermedades de injerto-contra-huesped resultado de la experiencia de trasplante de la célula de vastago; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriatica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; neoplasias malignas sólidas y metástasis de tumor. Preferiblemente, las enfermedades o trastornos que serán prevenidas o tratadas con los compuestos de la Fórmula (I) son seleccionados del grupo que consiste de rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñon, higado, corazón y pulmón; las enfermedades de injerto-contra-huesped resultado de la experiencia de trasplante de la célula de vastago; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriatica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atopica . La presente invención también se relaciona con un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado aqui que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la Fórmula (I) . Además, los compuestos de la Fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados aqui. De conformidad con una modalidad preferida de la invención, los agentes son seleccionados del grupo que consiste de los inmunosupresores, corticoesteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de molécula de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquina, antagonistas receptores de citoquina y receptores de citoquina recombinante. La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para el uso en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o tratamiento de enfermedades y transtornos mencionados aqui. La prsente invención también se relaciona con los profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) que se convierten in vivo al compuesto de la fórmula (I) como tal.
Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula (I) por lo tanto debe ser entendida como que se refiere también a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la Fórmula (I), como apropiado y expediente. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser manufacturados por los métodos dados abajo, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experta en el arte por procedimientos rutinarios de optimización. Los compuestos de la Fórmula (i) de la presente invención pueden ser preparados de conformidad con la secuencia general de las reacciones resumidas abajo. Solamente algunas de las posibilidades sintéticas que conducen a los compuestos de la Fórmula (I) se describen.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados reaccionando un compuesto de la Estructura 1 con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, PtC^, etc. en un solvente tal como etanol, metanol, THF, etc. Los compuestos de la Estructura 1 pueden ser preparados reaccionando un compuesto de la Estructura 2 con un compuesto de la Estructura 3 en un solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno, etc. en ia presencia de una base tal como KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, ter potasio, butilato, o un ácido tal como HCl.
Los compuestos de la Fórmula (I) además pueden ser preparados reaccionando un compuesto de la estructura 4 con un compuesto de la estructura 5 bajo las condiciones de Grignard, preferiblemente a temperaturas debajo de la temperatura ambiente. El reactivo de Grignard de la estructura 5 está preparado de conformidad con la metodología estándar. Los grupos funcionales presentes en los residuos R1 a R4 pueden requerir la protección temporal o pueden incluso ser introducidos en los pasos adicionales que siguen la reacción de Grignard.
El compuesto de amida de Weinreb de la estructura 4 es preparado al tratar un compuesto de la estructura 6 con clorhidrato de N, de O-dimetilhidroxilamina en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDC, DCC, TBTU, etc. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Metoxi N-metil amidas (amidas de Weinreb) en la sintesis orgánica moderna, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb' s amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,0-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993). Los compuestos de la estructura 2 pueden ser preparados tratando un compuesto de la estructura 6 con MeLi en un solvente tal como dietil éter, THF, o dioxano, en las temperaturas entre -20 y 50°C. Alternativamente, un compuesto de la estructura 2 puede ser preparado reaccionando un compuesto de la estructura 4 con bromuro de metilmagnesio. Los compuestos de la estructura 6 están disponibles ya sea en el comercio o están preparados de conformidad con o en analogía a procedimientos conocidos (por ejmplo WO 03/014107; I. C. González, L. N. Davis, Ch . K. Smith, Bioorg. Med. Quim. Lett. 14 (2004) 4037 - 4043; M. J. Rudolph et al. Bioorg. Med. Quim. Lett. 12 (2002) 491 -495; N. L. Subasinghe et al. Bioorg. Med. Quim. Lett. 11 (2001) 1379-1382 y la literatura citó aqui; T. Thiemann, M. Watanabe, Y. Tanaka, S. Mataka, J. Chem. Res. 2004, 723-727). EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no limitan el alcance de la misma. Todas las temperaturas se indican en °C. Los compuestos son caracterizados por XH-NMR (300 MHz) o 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; los cambios quimicos se dan en ppm en relación al solvente utilizado; multiplicidades: s = único, d = doble, t = triple; p = quintuple, hex = séxtuple, hept = séptuple, m = múltiple, br = amplio, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); por LC-MS (navegador de Finnigan con la bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 µm, 120 Á, gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 minuto, con 0.04% de ácido triflúoroacetico, flujo: 4.5 mL/min), tR se dan en minutos; por TLC (TLC-placas de Merck, gel de silice 60 F25 ) ; o por el punto de fusión. Los compuestos son purificados por CLAR preparatoria (columna: X-terra RP18, 50x19 milímetro, 5 µm, gradiente: 10-95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico) o por MPLC (bomba de Labomatic MD-80-100, detector linear UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10%de metanol en agua a 100% de metanol) . Abreviaturas (de acuerdo con lo utilizado aqui) approx. aproximadamente aq. Acuoso atm Atmósfera BSA albúmina de suero de bovino Bu butilo CC columna de cromatografía DCC diciclohexil carbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxida EA acetato de etilo EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida Et etilo H hora (s) CLAR Cromatografía liquida de alta resolución
LC-MS Cromatografía liquida-espectrometria de masa Me metilo Min minuto (s) MPLC Cromatografía liquida de presión media
OAc acetato PdCl2 ( dppf ) dicloro [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) Ph fenilo prep. preparatorio TBTU 2- (lH-benzotriazol-l-il)-l,2,3,3- tetrametiluronio tetraflúoroborato THF tetrahidrofurano rt temperature ambiente sat . saturado SIP esfingosina 1-fosfato TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención Ácido 2, 2-dimetil- [1,3] dioxan-5-ilmetil éster metanosulfónico
El compuesto del titulo está preparado siguiendo los procedimientos dados en B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709. Ejemplo 1
a) A 0°C, DMF (4.3 mL) es tratado cuidadosamente con fosforoxicloruro (2.8 mL) y la mezcla es agitada a rt por 20 minutos, antes se agrega ] entamente 1, 1, 1-triflúoro-3-fenil-propano-2-ona (1.55 mL, 10 mmol). La mezcla de reacción es agitada por 2 h a 45 °C y 18 h a rt, diluida con solución de acetato de Na acuosa (20 ni) y agua (40 mL) y extraída con dietil éter. La fase orgán_ca es separada, enjuagada con una solución de NaHC03 saturada acuosa, secada con Na2S04 y evaporada para proporcionar 3-cloro-4, 4 , 4-triflúoro-2-fenil-but-2-enol (2.20 g) como un aceite amarillo claro. b) A una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (0.88 g, 6.75 mmol) en THF (45 mL) se agregó NaH (271 mg, 6.75 mmol, a 60% en aceite mineral) a -10 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 30 minutos antes de que sea agregada una solución de 3-cloro-4,4,4-triflúoro-2-fenil-but-2-enol 1.32 g (4.5 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a rt por 45 minutos, después se trató con NaOH 2 N acuoso (2 mL) . La agitación se continuó por 15 minutos y la mezcla se diluyó con agua (100 mL) y NaOH acuoso 1 N (15 mL) . La mezcla se extrajo con dietil éter (70 mL) . El extracto orgánico se secó con Na2S?4 y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante CLAR preparatoria (Waters Xterra MS18, 75 x 30mm, lOµm, de 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar etil éster del ácido 4-fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-carboxilico (760 mg) como un aceite pardusco, LC-MS: tR = 1.12 minutos; XH NMR (CDC13) : d 7.75-7.72 (m, ÍH) , 7.42 (s, 5H) , 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . c) Una solución de etil éster del ácido 4-fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-carboxilico (750 mg, 2.50 mmol) en etanol (12 mL) y LiOH acuoso 2 N (6 mL) se agitó a 65 °C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrio hasta rt, se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con DCM (50 mL) . La fase acuoa se acidificó al agregar HCl acuoso 2 N (7 mL) y se extrajo dos veces con DCM (2x50 mL) . Estos extractos orgánicos son combinados, enjuagados con NaHC03 saturado acuoso, secados con Na2S04, evaporados y secados bajo un alto vacio para proporcionar el ácido 4-fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-carboxilico (670 mg) como un sólido marrón, LC-MS: tR = 0.97 minutos, XH NMR (D6-DMSO): d 7.57-7.54 (m, ÍH) , 7.46-7.42 (m, 5H) . d) A una solución de ácido 4-fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-carboxilico (272 mg, 1.0 mmol) en THF (10 mL) , se agrega una solución de MeLi (1.30 mL, de solución en dietil éter 1.6 M). La mezcla de reacción roja oscura se agitó a rt por 10 Min. La reacción se templó al agregar NH4C1 (10 mL) . La fase orgánica es separada, secada con Na2S0 y evaporada. El producto crudo es purificado mediante CLAR preparatoria
(Waters Xterra MS18, 75 x de 30mm, lOµm, de 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar 1- (4-fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-il) -etanona (31 mg) como aceite amarillo claro, LC-MS: tR = 1.06 minutos, XH NMR (CDCI3) : d 7.62-7.60 (m, ÍH) , 7.45-7.40 (m, 5H) , 2.60 (s, 3H) . e) Una solución de 1- (4-fenil-5-trif lúorometil-tiof eno-2-il)-etanona (30 mg , 0.135 mmol) y 3 , 5-dimet il-4 -hidroxibenzaldehido (41 mg, 0.27 mmol) en etanol (1 mL) y HCl 5 N en isopropanol (0.5 mL) es agitada a rt por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) , NaHC03 (15 mL) y NaOH 1 N, y se extrajo con DCM (25 mL) . El extracto orgánico se secó con Na2S0 y se evaporó para proporcionar 3- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimet il-fenil) -1- (4-fenil-5-trif lúorometil-tiofeno-2-il) -propenona (38 mg) como un sólido marrón, LC-MS: tR = 1.17 Min. f) Una solución de 3- ( 4 -hidroxi- 3 , 5-dimetil-f enil) -1- (4-f enil-5-trif lúorometil-tiof eno-2-il) -propenona (30 mg,
0.075 mmol) en etanol (3 mL) es tratada con Pd/C (25 mg, Pd al 10%) y la suspensión resultante es agitada a rt por 1 h bajo 1 atmósfera de H2. La mezcla es filtrada a través de celita y el solvente es extraído en vacio para proporcionar 3- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dime t i 1-f enil ) - 1- ( 4 -fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (28 mg) como un aceite verde, LC-MS: tR = 1.13 minutos, 1H NMR
(CDCI3) : d 7.56-7.53 (m, ÍH) , 7.46-7.38 (m, 5H) , 6.83 (s, 2H) ,
4.48 (s, ÍH) , 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.21 (s, 6H) .
Ejemplo 2
Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (4-fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (8 mg, 20 µmol) en 2-propanol (0.7 mL) y NaOH acuoso 2 N (0.27 mL) es tratada con (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (9 mg, 80 µmol) y la mezcla es agitada a 65 °C por 24 h. La mezcla es enfriada hasta rt, diluida con ácido fórmico (0.25 mL) y separada mediante CLAR preparatoria (Waters Xterra MS18, 19x50mm, 5µm, de 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0.5%) para proporcionar 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (4-fenil-5-triflúoro-metil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (3 mg) como un liofilisato incoloro; LC-MS: tR = 1.06 minutos, [M+l]+ = 479.21. Ejemplo
Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (4-fenil-5-triflúorometil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (8 mg, 20 µmol) en 2-propanol (0.7 mL) y NaOH acuoso 2 N (0.27 mL) es tratada con 2-bromoetanol (10 mg, 80 µmol) y la mezcla es agitada a 65 °C por 2 h. La mezcla es enfriada hasta rt, diluida con ácido fórmico (0.25 mL) y separada mediante CLAR preparatoria (Waters Xterra MS18, 19x50mm, 5µm, de 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene ácido fórmico al 0.5%) para proporcionar 3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (4-fenil-5-triflúoro-metil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (4 mg) como un liofilisato incoloro; LC-MS: tR = 1.12 minutos, [M+l]+ = 449.15. Ejemplo 4
a) Cloruro fósforoxi (17 ml, 186 mmol) se agrega lentamente a DMF (17 mL) a 5°C y la mezcla es agitada a rt por 40 minutos antes que fenilacetona (9.5 ml, 74.5 mmol) sea agregada a 8°C. La mezcla de reacción es agitada por 1 h a 8°C, después a 72°C por 3.5 h. La mezcla es enfriada hasta rt, diluida con agua/hielo y amortiguada al agregar acetato de Na (40 g) . La solución se extrae dos veces con EA (250 mL) . Los extractos orgánicos son enjuagados con agua y evaporados. El producto crudo es purficado mediante CC en gel de silice que eluciona con 4:1 de heptano : EA para proporcionar 3-cloro-2-fenil-but-2-enal (8.96 g) como liquido anaranjado; 1H NMR
(CDC13) : d 10.42 (s, ÍH) , 7.42-7.30 (m, 5H) , 2.29 (s, 3H) . b) 2-mercaptoacetato de etilo (5.92 g, 49.3 mmol) es agregado a una solución de sodio recientemente preparada (1.2 g, 50 mmol) en etanol (50 mL) . A esta solución se agregó 3-cloro-2-fenil-but-2-enal (8.90 g, 49.3 mmol) y la mezcla se agitó a rt por 16 h, después a 70°C por 2 h. Una solución acuosa de LiOH 2 N (30 mL) es agregada y la agitación se continuó a 70°C por 2 h. El etanol es extraído en vacio, la mezcla restante es diluida con agua y extraída con DCM. La fase acuosa es acidificada con HCl acuoso y extraída con dietil éter. El solvente de la fase de éter es evaporado, el residuo es suspendido en acetonitrilo, filtrado y enjuagado con acetonitrilo adicional y se seca para proporcionar el ácido 5-metil-4-fenil-tiofenoe-2-carboxilico (4.45 g) como un polvo amarillo, LC-MS: tR = 0.92 minutos, [M+l+MeCN]+ = 260.13; XH NMR (CDC13) : d 7.84 (s, ÍH) , 7.46-7.33 (m, 5H) , 2.55 (s, 3H) . c) A una solución de ácido 5-metil-4-fenil-tiofeno-2-carboxilico (1.50 g, 6.87 mmol) en dietil éter (100 mL) es agregado MeLi (7 ml, 1.5 M en dietil éter) a 5°C. La mezcla es agitada a rt por 90 minutos antes de que otra porción de MeLi (1 mL) sea agregada. La agitación se continuó por 1 h. La mezcla es diluida con agua y extraída con EA. Los extractos orgánicos son evaporados y el producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 4:1 de heptano:EA para proporcionar 1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -etanona (490 mg) como un aceite incoloro, LC-MS: tR = 1.00 minutos, [M+l]+ = 217.10; XH NMR (CDC13) : d 7.62 (s, ÍH) , 7.48-7.33 (m, 5H) , 2.54 (s, 6H) . d) Una solución de 1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -etanona (419 mg, 1.94 mmol) y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido (350 mg, 2.33 mmol) en etanol (4 mL) y HCl 5 N en isopropanol (2 mL) es agitada a rt por 1 h. La solución verde oscuro es diluida con agua y extraída con EA. El extracto orgánico es evaporado, disuelto en etanol (10 mL) y tratado con Pd/C (60 mg, Pd al 10%) . El lodo es hidrogenado bajo 1.4 bar de H2 por 6 h. La mezcla es filtrada, el solvente es extraído en vacio y el producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 4:1 de heptano:EA para proporcionar 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (360 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 1.09 minutos, [M+I]+ = 351.25; lH NMR (CDCI3) : d 7.60 (s, ÍH), 7.46-7.30 (m, 5H) , 6.85 8s, 2H) , 4.48 (s, ÍH) , 3.14 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 2H) , 2.92 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.21 (s, 6H) . Ejemplo 5
Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (60 mg, 0.172 mmol) en 2-propanol (1 mL) y NaOH acuoso 3 N (0.3 mL) es tratada con (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (95 mg, 0.86 mmol) y la mezcla es agitada a 70 °C por 24 h. El solvente es evaporado y el residuo es purificado en placas TLC preparativas con EA para proporcionar 3- [4- ( (S) -2, 3-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (44 mg) como un aceite; LC-MS: tR = 1.00 minutos, [M+l]+ = 425.23; XH
NMR (CDC13) : d 7.60 (s, ÍH) , 7.46-7.32 (m, 5H) , 6.88 (s, 2H) ,
4.11-4.06 (m, ÍH) , 3.86-3.80 (m, 4H) , 3.19-3.11 (m, 2H) , 2.98- 2.91 (m, 2H) , 2.72 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 2.53 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) , 2.11-2.05 (m, ÍH) . Ej emplo 6
Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- ( 5-metil-4-fenil-tiofeno-2- il) -propano-1-ona (300 mg, 0.86 mmol) en 2-propanol (7.5 mL) y NaOH acuoso 3 N (2.5 mL) es tratada con epiclorohidrina (158 mg, 1.72 mmol) y la mezcla es agitada a rt por 24 h, después se diluyó con agua y extrajo con EA. El solvente del extracto orgánico es evaporado y el residuo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 5:1 de heptano:EA para proporcionar 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (92 mg) como un aceite; LC-MS: tR = 1.13 minutos, [M+l]+ = 407.24. b) Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (30 mg,
74 µmol) en metanol (1 mL) y amoniaco (22 µL, aproximadamente 7 N de solución en metanol) es agitada en a 65 °C por 4 h y a rt por 18 h. El solvente es extraído en vacio y el residuo es purificado mediante CLAR preparatoria para proporcionar 3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (4 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.87 minutos, [M+l]+ = 424.24. Ejemplo 7
Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (30 mg, 82 µmol) y metilamina (0.082 mL, solución en THF 2 M) en metanol (1 mL) es agitada a 65 °C por 4 h y a rt por 18 h. El solvente es extraído en vacio y el residuo es purificado mediante CLAR preparativa para proporcionar 3- [4- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (4 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.88 minutos, [M+l]+ = 438.25, XH NMR (como sal de formato) (CDCL3) : d 8.56 (s, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.45-7.30 (m, 5H) , 6.85 (m, 2H) , 4.60 (s br, 2H) , 4.37-4.30 (m, 1H) , 3.81-3.70 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 4H) , 2.96-2.88 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.20 (s, 6H) . Ejemplo 8
Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1-(5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (30 mg, 74 µmol) y aminoetanol (9 mg, 0.148 mmol) en metanol (1 mL) es agitada a 65 °C por 4 h. El solvente es extraído en vacio y el residuo es purificado mediante CLAR preparatoria para proporcionar 3-[4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-metil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (22 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.88 minutos, [M+l]+ = 468.28. Ejemplo 9
a) A -78°C, una solución de ácido 4-feniltiofeno-2-carboxilico (800 mg, 3.92 mmol) en THF (10 mL) es tratada con tert.-BuLi (8 ml, 1.6 M en pentano). La mezcla es agitada a -70°C por 40 minutos antes de que iodometano (1 mL) sea agregado. La agitación se continúa por 5 h a -78°C, después la mezcla de reacción se dejo calentar hasta rt durante la noche. La reacción es templada con NH4C1 saturado acuoso y extraída con EA. El extracto orgánico se secó con MgS04, el solvente extraído y el producto crudo es purificado emdiante CC en gel de silice que se libera con DCM que contiene 3% de metanol para proporcionar ácido 5-etil-4-fenil-tiofeno-2-carboxilico (340 mg) como un sólido rojo; LC-MS: tR = 0.95 minutos, [M+l+MeCN]+ = 274.15; XH NMR (CDC1 ) : d 7.79 (s, 1H) , 7.46-7.31 (m, 5H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . b) A 5°C una solución de ácido 5-etil-4-fenil-tiofeno-2-carboxilico (180 mgs, 0.775 mmol) en THF (4 mL) es tratada con MeLi (0.9 ml, en dietil éter 1.6 M) . La mezcla de reacción es agitada a rt por 30 minutos antes de que otra porción de MeLi (0.5 mL) sea agregada. La agitación se continuó por 1 h, la reacción es templada al agregar agua (50 mL) y extraída con EA. El extracto orgánico es secado con MgS04, el solvente es extraído en vacio, y el producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 30:1 de heptano : EA para proporcionar 1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -etanona (64 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.03 minutos, [M+l+MeCN]+ = 272.15; ?H NMR (CDC13) : d 7.60 (s, ÍH) , 7.47-7.32 (m, 5H) , 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
c) Una solución de 1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -etanona (64 mg, 0.278 mmol) y de 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido (53 mg, 0.334 mmol) en etanol (1.2 mL) y HCl 5 N en isopropanol (0.6 mL) es agitada a rt por 1 h. La solución verde oscuro es diluida con agua y es extraída con EA. El extracto orgánico es evaporado, disuelto en metanol (1 mL) y THF (1 mL) , y tratado con Pd/C (60 mg, paladio al 10%). El lodo es hidrogenado bajo 1.4 bars de H2 por 1.5 h. La mezcla se filtra a través de celita, el solvente es extraído en vacio y el producto crudo se purifica en placas TLC preparatoria con 2:1 de heptano:EA para proporcionar 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (59 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.11 minutos; XH NMR (CDC13) : d 7.58 (s, ÍH) , 7.46-7.30 (m, 5H) , 6.85 (s, 2H), 4.56 (s, ÍH) , 3.18-3.10 (m, 2H) , 2.97-2.86 (m, 4H) , 2.22 (s, 6H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ejemplo 10
Una solución de 3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (52 mg, 0.143 mmol) en 2-propanol (1 mL) y 3 N de NaOH acuoso (0.3 mL) es tratada con (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (79 mg, 0.71 mmol) y la mezcla es agitada a 70°C por 15 h. La mezcla de reacción es diluida con agua y extraída con DCM. El solvente del extracto orgánico es evaporado y el producto crudo es purificado en placas TLC preparatorias con 1:3 de heptano : EA para proporcionar 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (14 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 1.03 minutos, [M+l]+ = 439.25;
XH NMR (CDC13) : d 7.58 (s, ÍH) , 7.45-7.30 (m, 5H) , 6.88 (s, 2H) , 4.11-4.04 (m, ÍH) , 3.87-3.80 (m, 4H) , 3.67-3.60 (m, 2H) ,
3.60-3.56 (m, ÍH) , 3.48-3.40 (m, ÍH) , 3.20-3.10 (m, 2H) , 2.98- 2.87 (m, 4H) , 2.25 (s, 6H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ejemplo 11
a) A una solución fria (5°C) de 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido (2.5 g, 16.6 mmol) en DCM (25 mL) y piridina (3.8 mL) , se agregó lentamente anhídrido de ácido triflúorometanosulfónico (3 mL) . Al completar la adición, la mezcla fue calentada hasta rt y agitada por 2 h. La mezcla se diluyó con EA (150 mL) y se enjuagó con agua (2x100 mL) . El solvente de la fase orgánica se evaporó y el producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que elcuiona con 3:1 de heptano:EA para proporcionar éster 4-formil-2, 6-dimetil-fenil del ácido triflúorometanosulfónico (3.13 g) como un liquido incoloro. b) A una solución de éster 4-formil-2, 6-dimetil-fenil del ácido triflúorometanosulfónico (3.13 g, 11.1 mmol), se agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (682 mg, 0.972 mmol), trifenilfospfina (1.76 g, 6.7 mmol), LiCl (3.98 g, 93.8 mmol) de y una traza de 2, 6-di-tert . -butil-4-metilfenol en DMF (30 mL) , se agregó aliltributilestannano (2 mL) . La mezcla se calentó a 120°C y agitó por 2 h antes de que sea agregada otra porción de aliltributilestannano (2 mL) . La agitación se continuó a 120°C por 1 h. La mezcla se enfrió hasta rt, se diluyó con agua (100 mL) y extrajo con EA. El extracto orgánico se enjuagó con HCl acuoso 1.5 M (2x100 mL) , se secó con MgS04, y el solvente es evaporado. El producto crudo es purificado mediante CC en el gel de silice que eluciona con
:1 de heptano:EA para proporcionar 4-alil-3, 5-dimetil-benzaldehido (1.34 g) como un liquido incoloro; 1H NMR
(CDC13) : d 9.92 (s, ÍH) , 7.53 (s, 2H) , 5.96-5.80 (m, ÍH) ,
.06-5.00 (m, ÍH) , 4.87-4.78 (m, ÍH) , 3.48-3.40 (m, 2H) , 2.38 (s, 6H) . c) A una solución de 4 alil-3, 5-dimetil-benzaldehido (500 mg, 2.87 mmol) en acetona (10 mL) y agua (0.4 mL) , N-metilmorfolina-N-óxido (465 mg, 3.44 mmol) y se agrega Os04 (1 mL, solución al 2.5% en tert . -butanol) . La mezcla de reacción es agitada a rt por 3 h antes de que se diluida con DCM y enjuagada con una solución de ácido cítrico acuosa al 10%. La capa orgánica es secada con MgS04 y el solvente es extraído en vacio. El producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con EA para proporcionar 4 - ( 2 , 3-dihidroxi -propil ) -3 , 5-dime t i 1-benzaldehido (190 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 0.69 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 250.28. d) Una solución de 4 - ( 2 , 3-dihidroxi-propil ) - 3 , 5-dimet il-benzaldehido (64 mg, 0.308 mmol) y l-(5-etil-4 -fenil-tiofeno-2 -il ) -etanona (50 mg, 0.218 mmol) en etanol (2 mL ) y HCl 5 N en isopropanol (0.5 mL) es agitada a rt por 5 dias. El solvente es extraído en vacio y el residuo es separado mediante CLAR preparatoria. Las fracciones que contienen producto son tratadas con NaHC03 saturado acuoso y NaOH acuoso 3M (5 mL) . La mezcla es agitada a rt por 1 h, después extraída con DCM. El solvente del extracto orgánico es extraído. El residuo se disuelve en 1:1 de THF:metanol (5 mL) y se trata con Pd/C. La mezcla es agitada a rt por 16 h bajo 1.5 bars de H2. La mezcla es filtrada a través de celita y el filtrado es evaporado para proporcionar 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (20 mg) como un aceite incoloro, LC-MS: tR = 1.04 minutos, [M+l] + = 423.28.
Ejemplo 12
a) Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (296 mg, 0.81 mmol) en 2-propanol (2.5 mL) y NaOH acuoso 3 N (1 mL) es tratada con epiclorohidrina (150 mg, 1.63 mmol) y la mezcla es agitada a rt por 24 h, después se diluye con agua y se extrae con EA. El solvente del extracto orgánico es evaporado y el residuo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 4:1 de heptano:EA para proporcionar 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (160 mg) como un aceite amarillo claro; LC-MS: tR = 1.16 minutos, [M+l]+ = 421.22, XH NMR (CDC13) : d 7.58 (s, ÍH) , 7.45- 7.30 (m, 5H) , 6.88 (s, 2H) , 3.99 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, ÍH) ,
3.72 (dd, J = 5.8, 11.1 Hz, ÍH) , 3.38-3.31 (m, ÍH) , 3.19-3.11
(m, 2H), 2.98-2.85 (m, 5H) , 2.72-2.67 (m, ÍH) , 2.26 (s, 6H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . b) Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (30 mg, 72 µmol) en metanol (2 mL) y amoniaco (22 µL, solución en metanol 7 N) es agitada por 16 h a rt y por 16 h a 40°C antes de que el solvente sea evaporado. El residuo es separado mediante CLAR preparatoria para proporcionar la sal de formato de 3- [4- (3-amino-2-hidroxi-?ropoxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il)-propano-l-ona (4 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.89 minutos, [M+l]+ = 438.24, 2H NMR (CDC13) : d 8.54 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH), 7.42-7.26 (m, 5H) , 6.79 (s, 2H) , 5.22 (s br, 3H) , 4.26-4.18 (m, ÍH), 3.75-3.66 (m, 2H) , 3.24-3.06 (m, 3H) , 2.94-2.80 (m, 4H) , 2.28-2.20 (m, ÍH), 2.14 (s, 6H) , 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Ejemplo 13
Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (30 mg, 72 µmol) y metilamina (80 µL, solución en THF 2 M) en metanol (2 mL) es agitada por 16 h a rt y por 16 h a 40°C antes de que se evapore el solvente. El residuo es separado mediante CLAR preparatoria para proporcionar la sal de formato de 1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propano-l-ona (4 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.91 minutos, [M+l]+ = 452.25. Ejemplo 14
Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il ) -propano-1-ona (30 mg, 72 µmol) y aminoetanol (9 mg, 150 µmol) en metanol (2 mL) es agitada por 4 h a 60°C antes de que se evapore el solvente. El residuo es separado mediante CLAR preparatoria para proporcionar la sal de formato de 1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -3-{ - [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propano-1-ona (14 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.89 minutos, [M+l]+ = 482.32, 1ti NMR (CDC13) : d 8.54 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.45-7.30 (m, 5H) , 6.85 (s, 2H) , 4.34-4.26 (m, ÍH) , 3.88-3.84 (m, 2H) , 3.80-3.75 (m, 2H) , 3.65 (s br, 4H) , 3.23-3.05 (m, 6H) , 2.98-2.86 (m, 4H) , 2.21 (s, 6H) , 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ejemplo 15
Una solución de 1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -etanona (200 mg, 0.869 mmol) y 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehido (194 mg, 1.04 mmol) en etanol (2 mL) y HCl 5 N en isopropanol (1 mL) es agitada a rt por 18 h. La solución verde oscuro es diluida con agua y extraída con EA. El extracto orgánico es evaporado, disuelto en metanol (5 mL) y THF (5 mL) y tratado con Pd/C (150 mg, paladio al 10%) . El lodo es hidrogenado bajo 1.8 bars de H2 por 18 h. La mezcla es filtrada por medio de celita, el solvente es extraído en vacio y el producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con
7:3 de heptano:EA para proporcionar 3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (208 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.10 minutos,
[M+l]+ = 401.12; XH NMR (CDC13) : d 7.58 (s, ÍH) , 7.46-7.30 (m,
5H) , 6.83 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 3.88
(s, 3H) , 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ,
2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ejemplo 16
a) Una solución de 3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (150 mg, 0.375 mmol) en 2-propanol (3 mL) y NaOH acuoso 3 N (1 mL) es tratada con epiclorohidrina (104 mg, 1.12 mmol) y la mezcla es agitada a 70°C por 24 h, después se diluyó con agua y extrajo con EA. El solvente del extracto orgánico es evaporado y el residuo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 1:1 de heptano:EA para proporcionar 3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (100 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.14 minutos, [M+l]+ = 457.13.
b) Una solución de 3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (50 mg, 110 µmol) en metanol (2 mL) y amoniaco (53 µL, solución en metanol 7 N) es agitada por 16 h a 60 °C antes de que el solvente sea evaporado. El residuo es separado mediante CLAR preparatoria para proporcionar la sal de formato 3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (5 mg) como una resina incolora; LC-MS: tR = 0.90 minutos, [M+l]+ = 474.28. Ejemplo 17
Una solución de 3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (50 mg, 110 µmol) y metilamina (55 µL, solución en THF 2 M) en metanol (4 mL) es agitada por 16 h a rt y por 16 h a 70°C antes de que se evapore el solvente. El residuo es separado mediante CLAR preparativa para proporcionar la sal de formato 3- [3-cloro-4- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- (5-etil-4-fenil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (7 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 0.90 minutos, [M+l]+ = 488.18.
Ejemplo 18
a) Una solución de 1- ( 5-etil-4-f enil-tiof eno-2-il) -etanona (600 mg, 2.61 mmol) y teref talaldehido (874 mg, 6.51 mmol) en etanol (10 mL) y HCl 5 N en isopropanol (5 mL) es agitada a rt por 3 dias. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con dietil éter. El extracto orgánico es enjuagado con agua y solución de NaHC03 saturado acuoso y el solvente es evaporado. El producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 4:1 de heptano:EA para proporcionar 4- [3- (5-etil-4-f enil-tiof eno-2-il) -3-oxo-propenil] -benzaldehido (280 mg) como un sólido amarillo, LC-MS: tR = 1.14 minutos, [M+l]+ = 347.14, XH NMR (CDC13) : d 10.05 (s, ÍH) , 7.95-7.88 (m, 2H) , 7.84-7.77 (m, 3H) , 7.52-7.35 (m, 5H) , 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . b) Una solución de 4- [3- (5-etil-4-f enil-tiof eno-2-il) -3-oxo-propenil ] -benzaldehido (140 mg, 0.405 mmol) y ácido azet idina-3-carboxi 1 ico (51 mg, 0.506 mmol) y NaBH(0Ac)3 (257 mg, 1.21 mmol) en THF (6 mL ) es agitada a rt por 6 h. La mezcla de reacción es diluida con una pequeña cantidad de metanol y de DCM (150 mL) y enjuagada con agua. La fase orgánica es separada y la fase acuosa es extraída nuevamente con DCM. Los extractos orgánicos combinados son secados con MgS04 y evaporados. El residuo es suspendido en metanol, filtrado y secado. El material sólido obtenido es suspendido en DMF/metanol y tratado con Pd/C (20 mg, 10% de Pd) . El lodo es agitado bajo 1.5 bars de H a rt por 16 H. La mezcla es filtrada y el filtrado es evaporado y secado para proporcionar el ácido 1 - { 4 - [ 3- ( 5 -et il- - f eni 1- 1 iof eno- 2-il) -3-oxo-propil] -bencil}-azetidina-3-carboxilico (15 mg ) como un sólido incoloro; LC-MS: tR = 0.89 minutos,
[M+l]+ = 434.17. Ejemplo 19
a) a 5°C, o-tolil-acetaldehido (3.50 g, 29 mmol) es agregado a una mezcla de P0C13 (7.5 mL, 93 mmol) y DMF (8 mL) . La mezcla es agitada a 70°C por 3 h antes de que la reacción sea templada al agregar agua/hielo y NaOAc (17 g) y extraída con EA (2x150 mL) . El solvente del extracto orgánico es evaporado y el producto es purificado mediante CC en el gel de silice que eluciona con 9:1 de heptano: EA. El aceite resultante (2.5 g) es disuelto en etanol (5 mL) y después agregado por goteo a una solución recién preparada de Na (318 mg, 13.8 mmol) y etil-2-mercaptoacetato (1.64 g, 13.6 mmol) en etanol (15 mL) . La mezcla de reacción es agitada a rt por 16 h, después a 70°C por 2 h. Se agrega NaOH acuoso 3M (mL 15) y la mezcla es agitada a 70°C por 2 H. La mezcla es enfriada hasta rt, diluida con agua y extraída con DCM. La fase acuosa es acidificasa con HCl acuoso y extraída con EA. El extracto orgánico es secado con MgS04 y el solvente es evaporado para proporcionar el ácido 4-o-tolil-tiofeno-2-carboxilico crudo (790 mg) como un sólido marrón; LC-MS: tR = 0.91 min. b) A -70°C una solución del ácido 4-o-tolil-tiofeno-2-carboxilico (790 mg, 3.62 mmol) en THF (10 mL) es tratada con tert.- BuLi (6.5 mL, solución en pentano 1.7 M) . La mezcla es agitada a -70°C por 30 minutos antes de que la etiliodida (1.5 mL) se agregada. La mezcla se calienta hasta rt y la agitación se continúa por 16 H. La reacción es templada al agregar NH4C1 saturada acuosa y la mezcla es extraída con EA. El solvente de los extractos orgánicos es evaporado y el aceite restante (680 mg) es disuelto en DCM seco (10 mL) . Se agrega TBTU (1.24 g, 3.87 mmol), N, O-dimetilhidroxilamina (415 mg, 4.25 mmol) y DIPEA (2 mL) y la mezcla es agitada a rt por 20 h antes de que se diluya con EA y sea enjuagada con agua. La capa orgánica es separada, evaporada y el residuo restante es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 9:1 hasta 2:1 de heptano : EA para proporcionar metoxi-metil-amida del ácido 5-etil-4-o-tolil-tiofeno-2-carboxilico (58 mg) como un aceite.
Este aceite se disuelve en THF (4 mL) y es tratado a 4°C con bromuro de magnesio metilico (0.1 mL, 3 M de solución en THF). La mezcla de reacción es agitada a rt por 16 h antes de que otra porción del reactivo de Grignard (0.2 mL) sea agregada. La agitación se continúa por 72 h. La mezcla es diluida con agua y extraída con EA (50 mL) . El solvente del extracto orgánico es evaporado para proporcionar 1- (5-etil-4-o-tolil-tiofeno-2-il ) -etanona (58 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.05 minutos, [M+l]+ = 245.16. c) Una solución de 1 - ( 5-et i 1-4 -o-tolil-t iof eno-2-il)-etanona (51 mg , 0.209 mmol) y de 3 , 5-dimet i 1-4 -hidroxibenzaldehido (47 mg, 0.172 mmol) en etanol (1.5 mL) y 5 N de HCL en isopropanol (0.7 mL ) es agitada a rt por 18 h. La solución es diluida con agua y extraída con EA. El extracto orgánico es evaporado, disuelto en metanol (3 mL) y THF ( 3 mL ) y es tratado con Pd/C (10 mg, Pd al 10%) . El lodo es agitado bajo 1.5 bars de H2 por 18 h. La mezcla es filtrada, el solvente del filtrado es extraído en vacio y el producto crudo es purificado en placas TLC preparativas con 3:1 de heptano:EA para proporcionar 1- (5-etil-4-o-tolil-tiof eno-2-il) -3- (4-hidroxi-3, 5- dimetil-f enil) -propano-1-ona (18 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.12 minutos, [M+l]+ = 379.24.
Ejemplo 20
Una solución de 1- (5-etil-4-p-tolil-tiofeno-2-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propano-1-ona (18 mg, 48 µmol) en etanol (1.5 mL) y NaOH acuoso 3N (0.3 mL) es tratada con (S)-3-cloro-propano-l, 2-diol (30 µL) y la mezcla es agitada a 60°C por 14 h. El solvente es extraído en vacio y el residuo es separado en por placas TLC preparatorias con 2:1 de heptano: EA para proporcionar 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4-o-tolil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona
(4 mg) como una incolora; LC-MS: tR LC-MS: tR 1 NMR 1.04 minutos, [[M+l]+ = 453.28; 1ti NMR (CDC13) : d 7.45 (s, ÍH) , 7.29-7.08 (m, 4H) , 6.87 (s, 2H) , 4.11-4.04 (m, ÍH) , 3.87-3.80 (m, 4H) , 3.16-3.10 (m, 2H) , 2.97-2.90 (m, 2H) , 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.17 (s, 6H) , 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ejemplo 21
a) A 10°C, el p-tolil-acetaldehido (11.0 g, 2 mmol) es agregado a una mezcla de P0C13 (20 ml, 230 mmol) y DMF (20 mL) . La mezcla es agitada a rt por 2 h antes de que la reacción sea templada al agregar agua/hielo y NaOAc y es extraída con DCM (2x200 mL) . El solvente del extracto orgánico es evaporado y el producto es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 9:1 de heptano: EA. El aceite resultante (1.95 g) es disuelto en etanol (5 mL) y después es agregado por goteo a una solución preparada recientemente de Na (370 mg, 16.2 mmol) y de etil-2-mercaptoacetato (1.95 g, 16.2 mmol) en etanol (20 mL) . La mezcla de reacción es agitada a rt por 72 h, diluida con agua (100 mL) y es extraída con EA (2x150 mL) . Los extractos orgánicos son secados con MgS04 y evaporados. Con CC en gel de silice que eluciona con 5:1 de heptano: EA se produce etil éster del ácido 4-p-tolil-tiofeno-2-carboxilico (850 mg) . Este éster se disuelve en etanol (10 mL) y NaOH acuoso 3M (5 mL) y la mezcla se conduce a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción es acidificada y extraída con DCM. El extracto orgánico es secado con MgS04 y el solvente es evaporado para proporcionar el ácido 4-p-tolil-tiofene-2-carboxilico (580 mg) como un sólido; LC-MS: tR = 0.91 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 260.16, XH NMR (CDC13) : d 8.14 (s, ÍH) , 7.70 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.05 (s br, ÍH) , 2.39 (s, 3H) . b) A -70°C una solución de ácido 4-p-tolil-tiofeno-2-carboxilico (580 mg, 2.66 mmol) en THF (8 mL) es tratada con tert.-BuLi (5 mL, 1.7 M de solución en pentano). La mezcla es agitada a -70°C por 30 minutos antes de que el etilioduro (1.2 mL) sea agregado. La mezcla es calentada hasta rt y la agitación se continuó por 72 h. La reacción es templada al agregar NH4C1 saturado acuoso y la mezcla es extraída con DCM. El solvente de los extractos orgánicos es evaporado y el aceite restante (780 mg) es disuelto en DCM seco (10 mL) . Se agrega TBTU (1.42 g, 4.43 mmol), N, O-dimetilhidroxilamina (463 mg, 4.75 mmol) y DIPEA (2 mL) y la mezcla es agitada a rt por 18 h antes de que sea diluida con EA y enjuagada con agua. La capa orgánica es separada, evaporada y el residuo restante es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 4:1 de heptano: EA para proporcionar metoxi-metil-amida del ácido 5-etil-4-p-tolil-tiofeno-2-carboxilico (210 mg) como un aceite. Este aceite es disuelto en THF y tratado a 3°C con broumuro de magnesio metilico (0.3 mL, de solución 3M en THF) . La mezcla de reacción es agitada a rt por 16 h antes de que otra porción del reactivo de Grignard (0.5 mL) sea agregada. La agitación es continuada por 72 h. La mezcla es diluida con agua y extraída con EA. El solvente del extracto orgánico es evaporado y el producto crudo se purifica en mediante placas TLC preparativas con heptano: EA para proporcionar 1- (5-etil-4-p-tolil-tiofeno-2-il) -etanona (28 mg) como un aceite amarillo; LC LC-MS: tR = 1.06 minutos, [M+l]+ = 245.19. c) Una solución de 1- (5-etil-4-p-tolil-tiofeno-2-il) - etanona (28 mg, 0.115 mmol) y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido (26 mg, 0.172 mmol) en etanol (1.5 mL) y HCl 5N en isopropanol (0.3 mL) es agitada a rt por 18 h. La solución es diluida con agua y extraída con EA. El extracto orgánico es evaporado, es disuelto en metanol (3 mL) y THF (3 mL) y es tratado con Pd/C (30 mg, Pd al 10%) . El lodo es agitado bajo 1.5 bars de H2 por 18 h. La mezcla es filtrada, el solvente del filtrado es extraído en vacio y el producto crudo es purificado mediante CLAR preparatoria para proporcionar 1- ( 5-et il-4 -p-tolil-tiofeno-2-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propano-1-ona (46 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.13 minutos, [M+l]+ = 379.22. Ejemplo 22
Una solución de 1- (5-etil-4-p-toil-tiofeno-2-il ) -3 (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propano-1-ona (47 mg, 0.125 mmol) en etanol (2 mL) y NaOH acuoso 3N (0.5 mL) es tratada con (S)-3-cloro-propano-l, 2-diol (90 µL) y la mezcla es agitada a 60°C por 20 h. Otra porción de (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (60 µL) es agregada y la agitación se continúa a 60°C por 5 dias. La mezcla de reacción es diluida con agua y extraída con DCM. El solvente del extracto orgánico es evaporado y el producto crudo se purifica mediante Placas TLC preparatorias con 2:1 de heptano:EA para proporcionar 3- [4 ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4-p-tolil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (6 mg) como un incolora; LC-MS: tR = 1.05 minutos, [M+l]+ = 453.25; 1ti NMR (CDC13) : d 7.56 (s, ÍH) , 7.30-7.21 (m, 4H) , 6.88 (s, 2H) , 4.11-4.05 (m, ÍH) , 3.87-3.80 (m, 4H) , 3.18-3.11 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.25 (s, 6H) , 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ejemplo 23
a) a -75°C, una solución de ácido 4-feniltiofeno-2-carboxilico (1.20 g, 5.88 mmol) en THF (15 mL) es tratada con tert.-BuLi (10 ml, 1.6 M en pentano) . La mezcla es agitada a - 70°C por 1 h antes de que el 1-iodopropano (1.5 mL) sea agregado. La mezcla de reacción se deja calentar hasta rt y es agitada durante la noche. La reacción es templada con NH4C1 saturado acuoso (100 mL) y extraída con DCM (2x200 mL) . El solvente de los extractos orgánicos es evaporado y el residuo se disuelve en DCM (15 mL) . TBTU (2.03 g, 6.33 mmol), N,0-dimetilhidroxilamina (760 mg,7.80 mmol) y DIPEA (2 mL) es agregado y la mezcla es agitada a rt por 72 h antes de que se enjuague con agua. La capa orgánica es separada y evaporada.
El residuo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 5:1 de heptano : EA para proporcionar metoxi-metil-amida del ácido 4-fenil-5-propil-tiofeno-2-carboxilico (900 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.05 minutos, [M+l] + = 290.15. b) A 2°C el bromuro de metilmagnesio (1 mL, 1.7 M en THF) es agregado a una solución de metoxi-metil-amida del ácido 4-fenil-5-propil-tiofeno-2-carboxilico (900 mg, 3.11 mmol). La mezcla se agito por 1 h antes de que otra porción (0.2 mL) del reactivo de Grignard sea agregado. La agitación se continuó por 2 h. La mezcla es diluida con agua, extraída con EA y los extractos orgánicos son secados con MgS04 y se concentran. El producto crudo es purificado mediante CC en gel de silice que eluciona con 5:4 de heptano:EA para proporcionar 1- (4-fenil-5-propil-tiofeno-2-il) -etanona (456 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.06 minutos, [M+l]+ = 245.14, 1 NMR (CDC13) : d 7.59 (s, ÍH), 7.47-7.32 (m, 5H) , 2.87-2.81 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 1.76-1.63 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 1.6 Hz, 3H) . c) Una solución de 1- (4-fenil-5-propil-tiofeno-2-il) -etanona (450 mg, 1.84 mmol) y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido (331 mg, 2.21 mmol) en etanol (4 mL) y HCL 5N en isopropanol (2 mL) es agitada a rt por 18 h. La solución oscura es diluida con agua y extraída con EA. El extracto orgánico es evaporado, disuelto en metanol (5 mL) y THF (5 mL) y es tratado con Pd/C (100 mg, Pd al 10%) . La mezcla es agitada bajo 1.8 bars de H2 por 16 h. La mezcla es filtrada, el solvente del filtrado es extraído en vacio y el producto crudo es purificado mediante placas de TLC de CC preparatorias con 2:1 de heptano: EA para proporcionar 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (4-fenil-5-propil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (550 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.13 minutos; [M+l]+ = 379.20, XH NMR (CDC13) : d 7.56 (s, ÍH) , 7.45-7.28 (m, 5H) , 6.85 (s, 2H), 4.48 (s, ÍH), 3.17-3.10 (m, 2H) , 2.96-2.89 (m, 2H) , 2.87-2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 6H) , 1.74-1.64 (m, 2H) , 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H) . Ejemplo 24
Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (4-fenil-5-propyl-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (47 mg, 125 µmol) en isopropanol (2 mL) y NaOH acuoso 3N (0.5 mL) es tratada con (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (55 mg, 0.50 mmol) y la mezcla es agitada a 70°C por 14 h. Otra porción de (S) -3-cloro-propano-1,2-diol (55 mg, 0.50 mmol) es agregada y la agitación se continúa a 70°C por 24 h. El solvente es extraído en vacio y el residuo es separado en placas TLC preparatorias con 2:1 de heptano: EA para proporcionar 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- ( 4-feni1-5-propil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (15 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 1.05 minutos, [M+l]+ = 453.18.
Ejemplo 25
Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (4-fenil-5-propil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (250 mg, 0.661 mmol) en 2-propanol (2 mL) y NaOH acuoso 3N (1 mL) es tratada con epiclorohidrina (122 mg , 1.32 mmol) y la mezcla es agitada a rt por 18 h, después se diluyó con agua y se extrajo con EA . El solvente del extracto orgánico es evaporado para proporcionar 3- (3, 5-dimeti 1-4 -oxiranilmetoxi -fenil) -1- (4-fenil-5-propil-t iofeno-2-il ) -propano- 1 -ona crudo (257 mg ) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.18 minutos, [M+l]+ = 435.20. b) Una solución de 3- ( 3 , 5-dimet il-4-oxirani lme toxi -fenil ) -1- (4-fenil-5-propil-tiofeno-2-il ) -propano-1-ona (80 mg, 191 µmol) y metilamina (0.4 µL, solución 2M en THF) en metanol (4 mL) es agitada por 16 h a 75 °C antes de que sea evaporado el solvente. El residuo es separado mediante CLAR preparativa para proporcionar la sal de formato de 3- [4- (2 -hidroxi- 3-me tilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (4-fenil-5-propil-tiofeno-2-il) -propano- 1-ona (23 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.91 minutos, [M+l]+ = 466.27; XH NMR (CDC13) : d 8.54 (s, ÍH) , 7.58 8s, ÍH) , 7.45-7.30 (m, 5H) , 6.86 (s, 2H) , 4.40-4.30 (m, ÍH) , 3.82-3.74 (m, 2H) , 3.25-3.11 (m, 2H) , 2.96-2.90 (m, 2H) , 2.87-2.80 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.22 (s, 6H) , 1.75-1.63 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ejemplo 26
Una solución de 3- ( 3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1-(4-fenil-5-propil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (80 mg, 191 µmol) y aminoetanol (35 mg, 0.571 mmol) en metanol (2 mL) es agitada por 16 h a 75°C antes de que se evapore el solvente. El residuo es separado mediante CLAR preparativa para proporcionar la sal de formato de 3- { 4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil }-l- ( 4-feni1-5-propil-tiofeno-2-il) -propano-1-ona (27 mg) como una incolora; LC-MS: tR = 0.91 minutos, [M+l]+ = 496.50. Ejemplos 27 a 2
Los Siguientes Ejemplos son preparados de manera similar al Ejemplo 20 partiendo del Ejemplo 19 y utilizando el agente alquilante apropiado: Ejemplo 30
a) Durante un periodo de 20 minutos una solución de SnCl4 (60.9 g, 234 mmol) en hexano (20 mL ) es agregada a una solución de 2-et ilt iofeno (25 g, 223 mmol) y acet ilcloruro (18.4 g, 234 mmol) en hexano (80 mL ) . El gas de HCl envolvente es atrapado en una solución de NaOH. La evolución del HCl se detiene cuando aproximadamente la mitad de la solución de SnCl4 es agregada. La mezcla viscosa negra es calentada hasta 100°C por 30 minutos, antes de que sea enfriada nuevamente hasta rt . La mezcla es vertida en hielo/agua (600 mL ) , extraída con dietil éter (3x) y los extractos etéreos combinados son enjuagados con NaOH (ÍM), solución de NaHC03 y salmuera, secados con MgS04, filtrados y evaporados. El 1- ( 5-et il -tiofeno-2 -il)-etanona crudo (35 g) es agregado a una solución de acetato de sodio (16.0 g, 195 mmol) en agua (160 mL) y la emulsión resultante es agitada vigorosamente. A esta emulsión se agrega bromo (28.5 g, 178 mmol) por goteo durante un periodo de 25 Min. Cuando se completa la adición del bromo, se agrega acetato de sodio (60 g, 731 mmol) y el pH de la mezcla es ajustado a 9 al agregar una solución de NaOH acuoso 10 M. Una porción adicional de bromo (12.4 g, 78 mmol) es agregada y la agitación se continúa por 15 Min. La reacción es templada al agregar una solución de Na2S203 y la mezcla es extraída tres veces con dietil éter. Los extractos orgánicos se enjuagados con NaOH acuoso ÍN, HCl acuoso 2N y salmuera, secados con MgS04, filtrados y evaporados para proporcionar 1- ( 4 -bromo- 5-et il-t iofeno-2 - i 1 ) -etanona (38 g) como un aceite marrón; LC-MS: tR = 0.97 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 274.20. b) Una solución de 1- ( 4 -bromo-5-etil-t iofeno-2-il)-etanona (10.6 g, 46 mmol) y 3 , 5-dimet il-4 -hidroxibenzaldehido (7.6 g, 51 mmol) en etanol (40 mL) y HCl 5 N en isopropanol (20 mL) es agitada a 50°C por 1.5 H. La mezcla es vertida en hielo/agua (400 mL) y extraída cuatro veces con dietil éter (100 mL) . Los extractos orgánicos son enjuagados con una solución de NaHC03 satorada acuosa, 5% de solución ácido cítrico seguido por salmuera, secados son MgS04, filtrados y evaporados. El producto crudo es suspendido en cloroformo, agitado y sometido a ultrsonido a rt por 15 minutos, filtrado y secado para proporcionar l-(4-bromo-5-et il-t iofeno-2-i 1) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -propenona (2.11 g) como un sólido amarillo; LCMS: tR = 1.11 minuto, [M+l]+ = 365.01; 1H NMR (CDC13) : d 7.74 (d, J = 15.2 Hz, 1 H ) ; 7.68 (s, ÍH), 7.30 (s, 2H) , 7.18 (d, J = 15.2 Hz, ÍH), 4.99 (s, ÍH), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.30 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . c) Una mezcla de 1- 4 -bromo- 5-et il- 1 iof eno-2 -i 1 ) -3- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimet il-f enil ) -propenona (2.10 g, 5.7 mmol), Pd(PPh3)4 (66 mg , 57 µmol) , dif eni lsilano (2.54 g, 13.8 mmol) y ZnCl2 (627 mg, 4.6 mmol) en CHC13 (100 mL) es agitada a 40°C por 1.5 h. La mezcla es diluida con agua y fase orgánica es separada. La fase acuosa es extraída una vez más con CHC13. Los extractos orgánicos son enjuagados una solución de ácido cítrico al 5%, secados con MgS04, filtrados y evaporados. El producto crudo es purificado por cromatografía de columna en gel de silice que eluciona con 4:1 de heptano:EA para proporcionar 1- ( 4 -bromo-5-et i 1-t iof eno-2-il ) -3- (4 -hidroxi -3, 5-dimet i l-feni 1) -propano- 1-ona (1.03 g) como un sólido; LC-MS: tR = 1.08 minutos, [M+ l] + = 367.18. d) 1- ( 4 -Bromo- 5-et i 1-t iofeno-2-il) -3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propano-1-ona (45 mg, 123 µmol) y ácido 2-etilfenilborónico (22 mg, 148 µmol) son disueltos en dioxano desgasificado (0.8 mL) y solución de Na2C03 2 M acuoso desgasificado. A esta solución se agrega PdCl2(dppf) (5 mg, 7 µmol) bajo una corriente de argón. La mezcla es agitada a 80°C por 8 h. La mezcla es enfriada hasta rt y una porción alícuota es purificada mediante CLAR preparativa para proporcionar 1-[5-etil-4- (2-etil-fenil) -tiofeno-2-il] -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propano-1-ona como una incolora; LC-MS: tR = 1.10 minutos, [M+l]+ = 383.25. Ejemplos 31 a 34
A la mezcla de reacción cruda del ejemplo 30 que contiene 1- [5-etil-4- (2-etil-fenil) -thiofeno-2-il] -3 (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona (9.5 mg, 25 µmol) se agrega una solución del agente alquilante apropiado (125 µmol) en isopropanol (0.15 mL) y se agrega NaOH (0.15 mL)aq. 2 N. La mezcla de reacción se agita a 75°C por 8 horas antes de que se vuelva enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es centrifugada por 15 minutos y el sobrenadante es separado por preparación de CLAR para dar el derivado alquilado correspondiente como resina incolora.
Ejemplos 35 a 64
Los ejemplos siguientes están preparados en analogía a los ejemplos 30 y 31 a 34.
Ejemplo 65: Análisis de GTPyS para determinar los valores EC50 Los análisis de enlace de GTPyS se realizan en placas de microtitulación de 96 pozos (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl, usando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor S1P1 humano recombinante. Las condiciones del análisis son 20 mM de Hepes (Fluka, 54461), 100 mM de NaCl (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% de BSA (Calbiochem, 126609), 1 µM de GDP (sigma, G-7127), 2.5% de DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320) . El pH es 7.4. Los compuestos de prueba se disuelven y se diluyen en DMSO al 100%y se preincuban en la temperatura ambiente por 30 minutos en el 150 µl de la solución amortiguadora del análisis anterior, en ausencia de 35S-GTPyS. Después de la adición de 50 µl de 35S-GTPyS, el análisis se incuba por 1 hora a temperatura ambiente. El análisis es terminado por la transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFCl H60) usando una máquina cosechadora de células de Packard Biosciences, y las placas se lavaron con 10 mM de Na2HP04/NaH2P04 enfriado en hielo (70%/30%) , secado, sellado en el fondo y, después de la adición 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, No de orden 6013621), sellado en la tapa. La unión de la membrana 35S-GTPyS se mide con un contador de centelleo de Packard Biosciences . EC5o es la concentración del agonista que induce el 50% de la unión 35S-GTPyS especifica máxima. La unión especifica es determinada por la substracción de la unión no especifica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de unión de cpm a la placa multipantalla en la presencia de 10 µM de SIP. La unión no especifica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el análisis. La tabla 1 muestra el valor EC50 de algunos compuestos de los ejemplos. Los valores EC5o fueron determinados de conformidad con el método descrito arriba: Tabla 1:
Ejemplo 66: Valoración de eficacia in vivo La eficacia de los compuestos de la fórmula (I) es determinado midiendo los linfocitos que circulan después de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) a ratas Wistar masculinas normotensivas . Los animales se contienen en condiciones controladas clima con un ciclo de 12 h luz/oscuro, y tienen acceso libre al engullir normal de la rata y a beber agua. La sangre se recolecta antes y 3, 6 y 24 h después de la administración del fármaco. La sangre completa se sujeta a hematología utilizando el sistema de hematología de Advia (diagnóstico de Bayer, Zurich, Suiza) .
Todos los datos se presentan como medio + SEM. Los análisis estadísticos son realizados por el análisis de variación (ANOVA) que utiliza Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples. Se rechaza la hipótesis nula cuando p < 0.05. Como ejemplo, la tabla 2 muestra el efecto de conteo linfocito después de 3 h de administración oral de 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención a las ratas Wistar masculinas normotensivas con respecto a un grupo de animales tratados con el vehiculo solamente. Tabla 2:
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (20)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de tiofenos de la Fórmula (I)
- Formula (I) caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halógeno; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halógeno; R3 representa hidrógeno, hidroxi-alquilo inferior, 2,3-dihidroxipropil, di- (hidroxi- alquil inferior) -alquil inferior, -CH2- (CH2) K-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxilico) -1 -il-metil, (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il-metil, 2-[( ácido azetidina-3-carboxilico) -1 -il]-etil, 2- [ ( alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -etil, 3- [(ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [ (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, (ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1 -il-metil, (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il-metil, (ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il-metil, (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il-metil, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etil, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etil, 2- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -etil, 2- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -etil, 3- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [(ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propil, 3- [ (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico) -1-il] -propil, -CH2- (CH2) n-C0NR31R32, -CO-NHR31 , 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -2acetil, 1- ( -(2-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetil, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetil, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -3-propionil, 1 (1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionil, l-(l-(3-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionil, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NR31R32, hidroxi, alcoxi inferior, flúoro- alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, di- (hidroxi-alquil inferior) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidina-l-il-etoxi, 3-pirrolidina-l-il-propoxi, 2-piperazina-l-il-etoxi, 2- [4- (alquil inferior) -piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-il] -etoxi, 3-piperazin-l-il-propoxi, 3- [4- (alquil inferior) -piperazina-1-il] -propoxi, 3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazina-1-il] -propoxi, 2-morfolina-4-il-etoxi, 3-morfolina-4-il-propoxi, 2- [(ácido azet idina-3 -carboxilico )- l-i 1 ] -etoxi , 2-[( alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico ) -1-il ] -etoxi , 2-[ (ácido pirrolidina-3-carboxi lico )- 1 - i 1 ] -etoxi , 2 -[( alqui lester inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico ) -1-il ] -etoxi , 2-[ (ácido pirrolidina-2-carboxilico ) - -il]-etoxi, 2-[( alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2 -carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [ (2-hidroxi-pirrolidina) -1 -il] -etoxi, 2- [( 3-hidroxi-pirrolidina ) -1-il ] -etoxi , 3-[(ácido a zet idina- 3 -carboxilico )- l-i 1 ] -propoxi , 3-[(alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 3-[ (ácido pirrol idina- 3 -carboxi lico )- 1 - i 1 ] -propoxi , 3 -[( alquilester inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 3-[( alquiles ter inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico)-l-il]-propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 3-[(3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32 , 1- ( 1 - ( 3-carboxi-azet idinil )) -l-oxo-2-etoxi , l-(l-(ácido pirrolidina-2-carboxilico)-l-il) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrol idina- 3-carboxi lico) -1-il) -l-oxo-2 -etoxi, 3-carbamoil-propoxi , 3- ( alquilcarbamoil inferior ) propoxi , 3 -( 2 -hidroxiet i lcarbamoil ) propoxi , OCH2-CH (OH) -CH2-NR31 R32, 3-[ (ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3- [ (alquiléster inferior del ácido azet idina-3-carboxilico ) -1-il ] -2 -hidroxipropoxi , 2 -hidroxi- 3- [( ácido pi r rolidina- 3-carboxilico )- 1 -il ] -propoxi , 2-hidroxi-3- [( alquiloester inferior del ácido pir rol idina- 3-carboxi 1 ico ) - 1 -i 1 ] -propoxi, 2 -hidroxi - 3 -[( ácido pir rol idina-2 -carboxilico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (alquiloester inferior del ácido pi rrol idina-2 -carboxil ico ) -1 -il ] -propoxi, 2 -hidroxi-3- [ ( 2 -hidroxi-pirrol idina ) -1-il ] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2 -hidroxi - 3-pirrol idina- l-i 1-propoxi , 2-hidroxi-3-piperazina-l-il-propoxi, 2 -hidroxi- 3- [ 4 - (alquil inferior ) -pipera zina- l-i 1 ] -propoxi , 2-hidroxi-3- [ 4 - ( 2 -hidroxi-et i 1 ) -pipera zina-1-il ] -propoxi , 2-hidroxi-3-morf olina-4 -il-propoxi , -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2) k-NHS02R33, - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NHS02R33 , -0CH2- (CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- ( CH2 ) k-NHCOR34, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR34, -0CH2- ( CH2 ) m-NHCOR3 , o -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR34; R31 representa hidrogeno, metilo, etilo, 1-propil , 2-propil , 2-hidroxietil , 2-hidroxi-l-hidroximetil-etil , 2-alcoxietil inferior, 3-hidroxipropil , 3-alcoxipropil inferior, 2-aminoetil , 2- (alquilamino inf erior) etil , 2- (di- (alquil i n f e r i o r ) ami no ) et i l , c a rbox imet i l , a l qui l ca rboximet i l inferior, 2 -carboxie i 1 , o 2 - ( alqui lcarboxi inferior) etil; R32 representa hidrógeno o metilo; R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietil, 2-metoxietil, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino; R34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2-metilamino-etil, o 2-dimetilamino-etil; k representa el número entero 1 , 2, ó 3; m representa el número entero 1 ó 2; n representa el número entero 0, 1 , ó 2; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R5 representa triflúorometil, metilo, etilo, o propilo; R6 representa fenilo opcionalmente mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de metilo, etilo, triflúorometilo, halógeno y metoxi; o 2-, 3- ó 4-piridil opcionalmente sustituido con metilo o metoxi; y R7 representa hidrógeno, o metilo; y enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como racematos, diasteréomeros, mezclas de diasteréomeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, asi como sales y solvatos de tales compuestos, y formas morfológicas. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R4 representan hidrógeno, y R2 representa un grupo metilo.
- 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, y R2 y R4 representan un grupo metilo, en donde R4 está en la posición orto con respecto a R3.
- 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R3.
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa cloro en la posición orto con respecto a R3.
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R4 representan hidrógeno, y R2 representa cloro.
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, 'R2 representa un grupo metoxi, y R4 representa cloro o flúor en la posición orto con respecto a R3.
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo metoxi y R2 y R4 representan hidrógeno.
- 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R representa hidrógeno, hidroxi-alquil inferior, 2,3-dihidroxipropil , di-(hidroxi- alquil inferior ) -alqui 1 inferior, (ácido azet idina-3-carboxilico ) -1-il-metil , (alquiléster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il-metil , (ácido pirrolidina-3-carboxilico )- 1-il-metil , (alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3- carboxi lico ) -1 -il -met il , (ácido pirrol idina-2 -carboxi lico) -1-il-metil, (alquiléster inferior del ácido pir rol idina-2 -carboxilico )- 1 -il -metil, -CH2-(CH2) n-C0NR31R32, -CO-NHR31, - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NR31R32, alcoxi inferior, hidroxi- alcoxi inferior, di- ( hidroxi-alqui 1 inferior ) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2 -hidroxi-3 -met oxi-propoxi , OCH2- (CH2) m-NR31R32, 2-[ (ácido azet idina-3-carboxil ico ) -1-il] -etoxi, 2- [( alquiléster inferior del ácido azet idina-3-carboxilico ) -1 -il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidina-3-carboxilico) -1-il] -etoxi, 2- [( alquiles ter inferior del ácido pirrol idina- 3 -carboxi lico )- 1 - i 1 ] -etoxi , 2-[ (ácido pirrol idina-2 -carboxi lico )- 1 -i 1 ] -etoxi , 2- [( alquiles ter inferior del ácido pirrolidina-2-carboxilico ) -1-il ] -etoxi , 2-[(2-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -etoxi, 2-[ (3-hidroxi-pirrolidina ) -1 -il ] -etoxi , 3-[ (ácido azetidina-3-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 3- [( alquiléster inferior del ácido azet idina-3-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 3-[ (ácido pirrol idina-3- carboxilico )- 1- il ] -propoxi , 3-[( alquiléster inferior del ácido pirrol idina- 3-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 3- [ (ácido pirrolidina-2-carboxilico ) -1 -il ] -propoxi , 3- [( alqui les ter inferior del ácido pi rrolidina-2 - carboxi li co )- 1 -i 1 ] -propoxi , 3- [ (2-hidroxi-pirrolidina)-l-il]-propoxi, 3- [ ( 3 -hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, - 0-CH2-CONR31R32 , -OCH2-CH ( OH ) -CH2-NR31R32, 3-[ (ácido a zet idina- 3-carboxi 1 ico ) - 1 -i 1 ] -2-hidroxipropoxi , 3 -[( alqui lé ster inferior del ácido azetidina-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pi rrolidina-3-carboxi lico ) - 1 -il ] -propoxi, 2 -hidroxi-3- [( alquiléster inferior del ácido pirrolidina-3-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidina-2-carboxilico ) -1-il ] -propoxi , 2-hidroxi-3- [( alquiléster inferior del ácido pirrolidina-2 -carboxi lico) -1-il] -propoxi, 2 -hidroxi- 3- [ (2-hidroxi-pirrol idina) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [(3-hidroxi-pirrolidina) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidina-1-il-propoxi, 2 -hidroxi -3-piperaz ina- 1-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [ 4 -( alquil inferior ) -pipera z ina-1-il ] -propoxi, 2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperaz ina- 1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-morfolina-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- ( CH2 ) k-NHS02R33 , (CH2) nCH (OH) -CH2-NHS02R33, -OCH2- ( CH2 ) m-NHS02R33 , -OCH2- CH (OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- ( CH2 ) ?"NHCOR34 , - ( CH2 ) nCH ( OH ) - CH2-NHCOR34, -OCH2- (CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH ( OH ) -CH2- NHCOR34, en donde R31, R32, R33 y R34 son de conformidad con la reivindicación 1.
- 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 representa hidroxi-alquil inferior, 2,3-dihidroxipropil , di- ( hidroxi-alqui 1 inferior ) -alqui 1 inferior, (ácido azet idina-3-carboxilico ) -1-il-metil , -CO-NHR31, - (CH2) nCH (OH) -CH2 NR31R32 alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, di- ( hidroxi-alqui 1 inferior) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- ( CH2 ) m-NR31R32 , 2 -amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32 , -OCH2-CH ( OH ) -CH2-NR31R32, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- ( CH2 ) k-NHS02R33 , (CH2) nCH (OH) -CH2- NHS02R33, -OCH2- ( CH2 ) m-NHS02R33 , -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- ( CH2 ) k-NHCOR34 , - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NHCOR34, -OCH2- (CH2) m-NHCOR34, o -OCH2 -CH ( OH ) -CH2-NHCOR34, en donde R31, R32, R33 y R34 son de conformidad con la reivindicación 1.
- 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 representa hidroxi-alquil inferior, 2,3-dihidroxipropil, di- ( hidroxi-alquil inferior)- alquil inferior, -CO-NHR31, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, di -( hidroxi-alqui 1 inferior ) -alcoxi inferior, 1-gliceril, 2-gliceril, 2 -hidroxi-3-met oxi -propoxi, o -0-CH2-CONR31R32, en donde R31, R32, R33 y R34 son de conformidad con la reivindicación 1.
- 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R5 representa etilo.
- 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R6 reprsenta un anillo fenilo sin sustituir.
- 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R7 reprsenta hidrógeno.
- 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5-etil-4 -fenil -tiofeno-2-il) -propan- 1 -ona, 3-[4-( (S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(5-etil-4- ( 2 -me t i 1- feni 1 ) -tiofeno-2-il) -propan- 1-ona , y 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (4-fenil-5-propil-tiofen-2-il) -propan-1-ona.
- 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es para uso como medicamento.
- 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
- 19. El uso de un compuesto para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste de rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñon, higado, corazón y pulmón; las enfermedades de injerto-contra-huesped resultado de la experiencia de trasplante de la célula de vastago; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriatica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
- 20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de una composición farmacéutica para el uso en combinación con uno o varios agentes seleccionados del grupo que consiste de inmunosupresores, corticoesteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de molécula de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquina, antagonistas receptores de citoquina y receptores de citoquina recombinante, para la prevención y tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
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