JP2009516735A - 新規チオフェン誘導体 - Google Patents
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- GBWOOJHXGVEEMJ-UHFFFAOYSA-N CC1(C)Cc2c[s]c(C(O)=O)c2CC1 Chemical compound CC1(C)Cc2c[s]c(C(O)=O)c2CC1 GBWOOJHXGVEEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、式(I)の1つまたはいくつかの化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および免疫調節薬としての、単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む、関連した側面に関する。本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物を製造するための中間体として役立つ式(II)および(III)の新規化合物に関する。
ヒト免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来微生物および物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構により、免疫応答は、侵入する物質または生物体を標的として、宿主を標的としないように保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、免疫系全体が抑制されて、体が感染に応答する能力が非常に損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となり得る。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛および炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、または遮断する薬剤を含む。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のためのアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることにより、これらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。
R1は、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し;
R2は、水素、C1-4-アルキル、メトキシまたはハロゲンを表し;
R3は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R4は、水素、C1-4-アルキルまたはハロゲンを表し;
R5は、水素を表し;
R6は、水素またはヒドロキシを表し;
R6がヒドロキシを表す場合、R5は、ヒドロキシを表すこともでき;
nは、0を表し;
mは、0または1を表し;および、
mが1を表す場合、nは、1を表すこともできる。
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸;
3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸;
3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-プロピオン酸;および、
3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、nおよびmは、上記の式(I)について定義したとおりであり、かつR7は、水素、メチル、エチルまたはtert-ブチルを表す。
R1、R2、R3およびR4は、上記の式(I)について定義したとおりであり、かつR7は、水素、メチル、エチルまたはtert-ブチルを表す。
aq. 水溶液
atm 雰囲気
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
cat. 触媒
CC カラムクロマトグラフィー
d 日(数日)
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エヌ
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIBAL ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン、Hunig塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
Et エチル
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空状態
i-Prop イソプロピル
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウム・ジイソプロピルアミド
Me メチル分
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NMO N-メチルモルホリン-N-オキシド
NMP 1-メチル-2-ピロリドン
OAc アセテート
OTMS トリメチルシリルオキシ
Ph フェニル
prep. 調製用
p-TSOH p‐トルエンスルホン酸
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1-リン酸
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフ
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCN トリメチルシリルシアニド
tR 保持時間
-78℃にて、5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(5g、23.8mmol)のTHF溶液をtert-ブチルリチウム(41mL、1.5Mのペンタン溶液)で処理する。混合物を-78℃にて15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(17.1g、120mmol)を滴状に添加する。-78℃にて30分間撹拌を続ける。混合物を、室温に暖め、水(400mL)で希釈して、10%クエン酸水溶液で酸性化し、EAで3回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。残りの固体をヘプタン/ジエチルエーテルに懸濁し、濾過して、HV下で乾燥させ、ベージュ粉末として3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-カルボン酸(4.01g)を得る; LC-MS: tR = 0.97 min; [M+1] = 225.13; 1H NMR (D6-DMSO): δ 12.49 (s br, 1H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 5H), 1.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H)。
a)NaH(2.88g、鉱油中の60%分散、60mmol)のトルエン(25ml)中の懸濁液に、EA(6.5ml、66mmol)を添加する。混合物を室温にて5分間撹拌した後、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(2.52g、20mmol)のEA(6mL)溶液を添加する。混合物を55℃まで加熱すると、活発な反応が始まる。白から灰色の懸濁液がオレンジに変わり、透明になる。透明溶液を氷/水上へ注ぎ、EAで抽出する。水相をpH 4〜5に酸性化して、もう一度EAで抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、黄色の油として2-アセチル-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン(2.00g)を得る; 1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H)。
3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸は、ビルディングブロックCから開始してビルディングブロックBと同様に製造される;LC-MS: tR = 0.86 min; 1H NMR (CDCl3): 9.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸(610mg、1.44mmol)およびDIPEA(204mg、1.58mmol)のエタノール(30mL)溶液に、Pd/C(300mg、50%の水で湿らせた10% Pd)を添加する。スラリーを室温にて1気圧H2下で18時間撹拌する。混合物を濾過して、濾液を蒸発させる。粗生成物を調製用HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE、30×75 mm、10μm、アセトニトリル/水(0.5%のHCOOH)、20%〜95%のアセトニトリル)によって精製し、無色の親液性物(lyophilisate)として、3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸(460mg)を得る;LC-MS: tR = 1.15 min; [M+1] = 427.40; 1H NMR (CDCl3): δ 6.91 (s, 2H), 3.10-2.90 (m, 8H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.30 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H)。
ェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸は、中間体4から開始して、実施例2と同様に製造される;LC-MS:tR =1.17min、[M+1]=481.36。
3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-プロピオン酸(430mg)は、中間体5(548mg、1.34mmol)から開始して、実施例3と同様に得られる;LC-MS: tR = 1.13 min; [M+1] = 413.34; 1H NMR (CDCl3): δ 0.97 (s, 6 H), 1.53 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.28 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.45-2.54 (m, 2 H), 2.89-2.99 (m, 4 H), 2.99-3.10 (m, 4 H), 6.91 (s, 2 H)。
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc, 442587)で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行った。アッセイ条件は、20mM Hepes(Fluka, 54461)、100mM NaCl(Fluka, 71378)、5mM MgCl2(Fluka, 63064)、0.1%のBSA(Calbiochem, 126609、1μM GDP(Sigma, G-7127)、2.5%のDMSO(Fluka, 41644)、50pMの35S-GTPγS(Amersham Biosciences, SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S-GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S-GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore, MAHFC1H60)に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences, order no. 6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S-GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
式(I)の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式(I)の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間-光/暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料および飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6および24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (26)
- R1がエチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1がメチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2がメトキシ基を表し、かつR3およびR4が水素を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素を表し、かつR3およびR4がC1-4-アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4がメチル基を表す、請求項6に記載の化合物。
- R3およびR4がエチル基を表す、請求項6に記載の化合物。
- R3がメチル基を表し、かつR4がエチル基を表す、請求項6に記載の化合物。
- R2が水素を表し、R3がメトキシ基を表し、およびR4が塩素原子を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素を表し、R3がメチル基を表し、およびR4が塩素原子を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR6が水素を表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0を表し、かつmが1を表す、請求項12に記載の化合物。
- nが1を表し、かつmが1を表す、請求項12に記載の化合物。
- mが1を表し、かつR5およびR6がヒドロキシを表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0を表す、請求項15に記載の化合物。
- R5が水素を表し、かつR6がヒドロキシを表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
3-{4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオン酸;
3-{4-[3-(5,5-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-2-エチル-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸;
3-{2-エチル-6-メチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-プロピオン酸;および、
3-{2-エチル-4-[3-(3-エチル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェニル}-プロピオン酸。 - 3-{2,6-ジメチル-4-[3-オキソ-3-(3,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-プロピル]-フェニル}-プロピオン酸である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物または請求項20に記載の医薬組成物。
- 活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚などの移植臓器の拒絶反応;幹細胞移植によってもたらされる移植片対宿主病;リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎などの甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫性症候群;鼻炎、結膜炎、皮膚炎などのアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患;固形癌および腫瘍転移からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための、請求項22に記載の使用。
- 活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療ための、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニストおよび組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される1つまたはいくつかの薬剤と組み合わせて使用するための医薬組成物の製造のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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