KR101382710B1 - 신규한 티오펜 유도체 - Google Patents

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KR101382710B1
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데이비드 레흐만
보리스 매티스
클라우스 무엘레르
올리버 네이레르
비트 스테이네르
조르그 벨케르
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Abstract

본 발명은 신규한 티오펜 유도체, 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서 이들의 용도에 관계한다. 상기 화합물은 특히, 면역억제제(immunosuppressive agent)로서 기능한다.
티오펜 유도체

Description

신규한 티오펜 유도체{NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (formula) (I)의 S1P1/EDG1 수용체 작동제 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법; 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 활성 화합물이나 치료제와 공동으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물과 면역조절제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계한다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I) 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 기능하는 화학식 (II)와 (III)의 신규한 화합물에 관계한다.
인간 면역계는 감염이나 질병을 유발하는 외래 미생물과 물질로부터 신체를 보호하도록 설계된다. 복합적 조절 기전은 면역 반응이 숙주 자체가 아닌 침입 물질이나 생물체를 표적하도록 담보한다. 일부 사례에서, 이들 조절 기전은 통제되지 않으면 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 통제되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료에서는 통상적으로 전체 면역계가 억제되고, 감염에 대한 신체의 반응 능력 역시 심각하게 약화된다. 이런 분류의 전형적인 약제는 아자티오프린(azathioprine), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이클로스포린(cyclosporine), 또는 메토 트렉세이트(methotrexate)이다. 염증을 감소시키고 면역반응을 억제하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 치료에 장기간 사용되는 경우에 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증과 염증을 감소시킬 수 있긴 하지만 상당한 부작용을 나타낸다. 대체 치료제는 사이토킨 신호전달을 활성화시키거나 차단하는 약제이다.
면역 반응을 약화시키지 않고 부작용이 적으면서 면역조절 특성을 보유하는 경구 활성 화합물은 통제되지 않은 염증 질환의 현재 치료제를 현저하게 개선할 것이다.
장기 이식 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응을 예방하기 위하여 억제되어야 한다. 이식 장기 수용자는 면역억제제를 복용함에도 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 이식후 첫 수주일 이내에 가장 빈번하게 나타나지만, 이식후 수개월 또는 수년이 지난 시점에도 나타날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3가지 내지 4가지 약제의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위하여 현재 사용되고 있는 표준 약제는 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭한다. 이들 약제의 실례는 사이토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 사이클로스포린(cyclosporine), 다실리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린(azathioprine) 또는 레플루노마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다.
이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하지만, 이들 약제가 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 사용되기 때문에, 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.
본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 작동제로서 기능하고, 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역억제 효과를 보유하는 신규한 화학식 (I) 화합물을 제시한다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피세포층 기능의 관찰과 공동으로, S1P1/EDG1 작동효과(agonism)의 결과로서 순환 T-/B-림프구의 감소로 인하여, 이들 화합물은 통제되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유효하다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약제와 공동으로 사용되어, 표준 면역억제제에 비하여 감염에 대하여 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역억제제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와 조합으로 사용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역억제 활성을 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 이들 화합물의 추가적인 이점을 제공한다.
인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열과 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고 예로써, Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265(1990), 9308-9313; WO91/15583(1991년 10월 17일 공개); WO99/46277(1999년 9월 16일 공개)에서 보고되었다. 화학식 (I) 화합물의 잠재력과 효능은 각각, EC50 수치를 결정하는 GTPγS 검사를 이용하고, 경구 투여후 쥐에서 순환 림프구를 측정함으로써 평가된다.
본 명세서에 이용된 일반적인 용어는 달리 명시하지 않는 경우에, 가급적 아래의 의미를 갖는다.
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 복수 형태가 이용되는 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하도록 의도된다.
본 명세서에서 화학식 (I), (II) 또는 (III) 화합물에 대한 언급은 편의적으로, 화학식 (I), (II) 또는 (III) 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 언급하는 것으로 간주된다.
단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로 C 1 - 4 -알킬은 1개 내지 4개, 바람직하게는, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 선형 또는 가지형 기(基)를 의미한다. C1-4-알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로 C 1 - 4 -알콕시는 R-O 기를 의미하는데, 여기서 R은 C1-4-알킬 기이다. C1-4-알콕시 기의 선호되는 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
하이드록시-C 2 - 4 -알콕시는 하이드록시 기를 보유하는 선형이나 가지형 알콕시 사슬을 의미하는데, 여기서 하이드록시 기와 C2-4-알콕시 기의 산소 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재한다. 하이드록시-C2-4-알콕시 기의 실례는 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-프로폭시, 4-하이드록시-부톡시, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시, 또는 3-하이드록시-부톡시이다.
단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로 C 1 - 4 -알킬아미노 또는 디-(C 1 - 4 -알킬)아미노는 R'-NH- 또는 R'-NR''- 기를 의미하는데, 여기서 R'과 R''는 각각 독립적으로 C1-4-알킬 기이다. C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)아미노 기의 선호되는 실례는 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, 또는 N-메틸-N-에틸-아미노이다.
할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 클로로를 의미한다.
염은 바람직하게는, 화학식 (I) 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.
염-형성 기(salt-forming group)는 염기성 또는 산성 특성을 갖는 기(group) 또는 라디칼(radical)이다. 적어도 하나의 염기성 기 또는 적어도 하나의 염기성 라디칼, 예를 들면, 아미노, 펩티드 단일결합을 형성하지 않는 이차 아미노 기 또는 피리딜 라디칼을 보유하는 화합물은 예로써, 무기산과 산 부가염(acid addition salt)을 형성한다. 여러 개의 염기성 기가 존재하면, 모노- 또는 폴리-산 부가염이 형성된다.
산성 기, 예를 들면, 카르복시 기 또는 페놀성 하이드록시 기를 보유하는 화합물은 금속 염 또는 암모늄 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속(alkali metal) 염 또는 알칼리 토류 금속 염(alkaline earth metal salt); 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 예를 들면, TEA(트리에틸아민) 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 3가 모노아민, 또는 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 같은 헤테로환 염기와의 암모늄 염을 형성한다. 염의 혼합물 역시 가능하다.
산성 기와 염기성 기를 모두 보유하는 화합물은 내부 염(internal salt)을 형성할 수 있다.
중간물질로서 더욱 사용되는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 분리 또는 정제를 위하여, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들면, 피크르산염(picrate)이 사용될 수도 있다. 하지만, 치료 목적에는 제약학적으로 허용되는 비-독성 염만이 사용되고, 따라서 이들 염이 선호된다.
제약학적으로 허용되는 염에는 살아있는 생명체에 무해한 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설파민산, 인산, 질산, 아인산, 아질산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 만델산, 신나민산, 파모익산, 스테아르산, 글루탐산, 아스파르트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 숙신산, TFA(트리플루오르아세트산) 등과 같은 무기산 또는 유기산과의 염, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III) 화합물이 본질적으로 산성인 경우에, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기성 염기와의 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염의 다른 실례는 "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참고할 수 있다.
화학식 (I)과 (III)의 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 이중 결합 또는 고리에 위치하는 치환기는 달리 명시하지 않는 경우에, cis- 또는 trans-형태(E- 또는 Z-형태)로 존재한다. 따라서, 화학식 (I)과 (III) 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
i) 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 티오펜 화합물 또는 이런 화합물의 염에 관계한다:
Figure 112008052850417-pct00001
A는 *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH2-NH-,
Figure 112008052850417-pct00002
이고,
여기서, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
R 1 은 수소, 메틸, 또는 트리플루오르메틸이고;
R 2 는 n-프로필, 이소부틸, 또는 사이클로프로필메틸이고;
R 3 은 수소, 메틸, 트리플루오르메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸이고;
R 4 는 수소, C1-4-알킬, 메톡시, 또는 할로겐이고;
R 5 는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 또는 할로겐이고;
R 6 은 하이드록시-C1-4-알킬, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2- NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, 하이드록시, 하이드록시-C2 -4-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알콕시, 1-글리세릴, 2,3-디하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -NR61R62, -NHCO-R64, 또는 -SO2NH-R61이고;
R 61 은 수소, 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 2-C1-4-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1-4-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1-4-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1-4-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, C1-4-알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-4-알킬카르복시)에틸이고;
R 62 는 수소, 또는 메틸이고;
R 63 은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
R 64 는 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
R 65 는 수소이고;
R 66 은 수소 또는 하이드록시이고;
R 66 이 하이드록시이면, R 65 는 하이드록시일 수도 있고;
m은 정수 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
k는 0이고;
p는 0 또는 1이고;
p가 1이면, k는 1일 수도 있고;
R 7 은 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐이다.
ii) 본 발명은 또한, R 6 이 하이드록시-C1-4-알킬, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, 하이드록시, 하이드록시-C2 -4-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알콕시, 1-글리세릴, 2-하이드록 시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -NR61R62, -NHCO-R64, 또는 -SO2NH-R61인 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
iii) 본 발명의 특정 구체예는 A가 *-CO-CH2-CH2-,
Figure 112008052850417-pct00003
, 또는
Figure 112008052850417-pct00004
이고, 여기서 별표가 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
iv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 A가 *-CO-CH2-CH2-이고, 여기서 별표가 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
v) 본 발명의 다른 특정 구체예는 A가
Figure 112008052850417-pct00005
이고, 여기서 별표가 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
vi) 본 발명의 다른 특정 구체예는 A가
Figure 112008052850417-pct00006
인 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
vii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 R 1 이 수소 또는 메틸인 구체예 i) 내지 vi)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
viii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 R 1 이 수소인 구체예 i) 내지 vi)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
ix) 본 발명의 다른 특정 구체예는 R 1 이 메틸 기인 구체예 i) 내지 vi)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
x) 본 발명의 바람직한 구체예는 R 2 가 이소부틸 기인 구체예 i) 내지 ix)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xi) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 3 이 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소부틸인 구체예 i) 내지 x)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 3 이 메틸 기인 구체예 i) 내지 x)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xiii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 4 가 메톡시이고 R 5 와 R 7 이 수소이거나, 또는 R 4 가 수소이고 R 5 가 메틸, 에틸, 또는 메톡시이고 R 7 이 메틸, 에틸 또는 할로겐인 구체예 i) 내지 xii)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xiv) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 4 가 메톡시 기이고 R 5 와 R 7 이 수소인 구체예 i) 내지 xii)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xv) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 4 가 수소이고 R 5 와 R 7 이 메틸 기인 구체예 i) 내지 xii)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xvi) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 4 가 수소이고 R 5 와 R 7 이 에틸 기인 구체예 i) 내지 xii)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xvii) 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 R 4 가 수소이고 R 5 가 메틸 기이고 R 7 이 에틸 기인 구체예 i) 내지 xii)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xviii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 4 가 수소이고 R 5 가 메톡시 기이고 R 7 이 염소 원자인 구체예 i) 내지 xii)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xix) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 4 가 수소이고 R 5 가 메틸 기이고 R 7 이 염소 원자인 구체예 i) 내지 xii)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xx) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R 6 이 -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62인 구체예 i) 내지 xix)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxi) 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 R 6 이 -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62이고, k가 0이고 p가 1이고 R 65 와 R 66 이 수소인 구체예 i) 내지 xix)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxii) 본 발명의 바람직한 구체예는 R 6 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64인 구체예 i) 내지 xix)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxiii) 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 R 6 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이고 R 64 가 하이드록시메틸인 구체예 i) 내지 xix)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxiv) 본 발명의 특정 구체예는 R 6 이 2,3-디하이드록시프로폭시인 구체예 i) 및 iii) 내지 xix)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 R 6 이 1-글리세릴인 구체예 ii) 내지 xix)중 어느 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxvi) 본 발명의 특히 바람직한 구체예는
A가 *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,
Figure 112008052850417-pct00007
이고,
여기서, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
R 1 은 수소 또는 메틸이고;
R 2 는 n-프로필 또는 이소부틸이고;
R 3 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸이고;
R 4 는 수소 또는 메톡시이고;
R 5 는 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-4-알콕시이고;
R 6 은 하이드록시; 하이드록시-C2 -4-알콕시; 2,3-디하이드록시프로폭시; -OCH2-(CH2)m-NHCOR64; -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63; 또는 -CH2-CH2-CONHR'이고, 여기서 R'는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 하이드록시카르보닐메틸, 또는 메톡시카르보닐메틸이고;
R 61 과 R 62 는 수소이고;
R 63 은 메틸이고;
R 64 는 하이드록시메틸, 메틸아미노메틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
R 7 은 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐인 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxvii) 본 발명의 다른 특히 바람직한 구체예는
A가 *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,
Figure 112008052850417-pct00008
또는
Figure 112008052850417-pct00009
이고,
여기서, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
R 1 이 수소 또는 메틸이고;
R 2 가 n-프로필 또는 이소부틸이고;
R 3 이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸이고;
R 4 가 수소 또는 메톡시이고;
R 5 가 수소 또는 C1-4-알킬이고;
R 6 이 하이드록시, 하이드록시-C2-4-알콕시, 1-글리세릴, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이고;
R 61 과 R 62 가 수소이고;
R 64 가 하이드록시메틸, 메틸아미노메틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
m이 정수 2이고;
R 7 이 수소 또는 C1-4-알킬인 구체예 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxviii) 본 발명의 바람직한 구체예는 R 1 이 수소 또는 메틸이고 R 2 가 이소부틸이고 R 3 이 수소 또는 메틸이고 R 4 가 수소이고 R 5 와 R 7 이 C1-4-알킬이고 R 6 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이고 A가
Figure 112008052850417-pct00010
여기서, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 유도체에 관계한다.
xxix) 화학식 (I)에 따른 특히 바람직한 티오펜 화합물은 아래와 같다:
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로페논;
1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로페논;
1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-원;
3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원;
3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-(3-{4-[3-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹 시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-(3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 29
3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-(3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)- [1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-(3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
이들 화합물의 염.
xxx) 화학식 (I)에 따른 다른 특히 바람직한 티오펜 화합물은 아래와 같다:
N-((S)-3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2- 일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아 졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로 필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
이들 화합물의 염.
xxxi) 본 발명의 다른 측면은 화학식 (II)의 신규한 화합물 또는 이들의 염에 관계한다:
Figure 112008052850417-pct00011
R 1 과 R 3 은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고, R 8 은 -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, 또는 -CN이다.
xxxii) 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (III)의 신규한 화합물 또는 이들의 염에 관계한다:
Figure 112008052850417-pct00012
A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 65 , R 66 , R 7 , k, p는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (I) 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 위관(enteral), 비경구(parental) 또는 국소(topical) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약물로 사용될 수 있다. 가령, 이들은 경구, 예를 들면, 정제, 코팅된 정 제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태; 직장, 예를 들면, 좌약의 형태; 비경구, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태; 또는 국소, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
이런 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I) 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science).
화학식 (I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
이들 질병이나 질환은 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 항인지질항체 증후군(antiphspholipid syndrome), 하시모토 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 상공막염, 공막염, 카와사키병, 포도막-망막염(uveo-retinitis), 후포도막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 포도막수막염 증후군, 알레르기성 뇌척수염, 만성 동종이식편 혈관병증을 비롯한 자가면역 증후군; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근질환; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 공피증; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(corneal leukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내재성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 급성 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 뇨세관사이질콩팥염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 복수신경염; 척수염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 자가면역성 혈소판감소증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근 장애; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 건선; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; "만성의 급성화" 간부전으로 구성되는 군에서 선택된다.
적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 또는 예방되는 질환은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질 환; 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택된다.
특히 적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 신장, 간, 심장과 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크론병(Crohn's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)에서 선택되는 자가면역 증후군(autoimmune syndrome); 아토피성 피부염(atopic dermatitis)으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 (I) 화합물의 제약학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
더 나아가, 화학식 (I) 화합물은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 한가지이상의 면역조절제(immunomodulating agent)와 조합으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 상기 작용제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성제(cytotoxic drug), 부착 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질과 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위하여, 선택적으로, 한가지이상의 면역조절제와의 조합으로, 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 화합물의 용도에 관계한다.
본 발명은 또한, 생체내에서 이와 같은 화학식 (I) 화합물로 전환되는, 화학식 (I) 화합물의 프로-드러그(pro-drug)에 관계한다. 이런 이유로, 화학식 (I)에 대한 언급은 편의적으로, 화학식 (I) 화합물의 상응하는 프로드러그 역시 언급하는 것으로 간주된다.
화학식 (I) 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물은 아래에 개설된 전반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I) 화합물을 결과하는 가능한 합성 방법 중에서 일부만 기술된다.
Figure 112008052850417-pct00013
A가 -CO-CH2-CH2-이면, 화학식 (I) 화합물은 Grignard 조건 하에, 바람직하 게는, 실온(rt) 미만의 온도에서 구조식(structure) 1의 화합물을 구조식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 구조식 2의 Grignard 반응물은 표준 방법에 따라 제조된다. 잔기 R 4 내지 R 7 에 존재하는 기능기(functional group)는 일시적인 보호를 요하거나, 또는 Grignard 반응 이후에 추가적인 단계에 도입될 수도 있다. 구조식 1의 Weinreb 아마이드 화합물은 결합 반응물, 예를 들면, EDC, DCC 등의 존재에서 구조식 3의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염으로 처리함으로써 제조된다(M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997),517-524;J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342(2000)340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7(2003),967-993).
Figure 112008052850417-pct00014
A가 -CO-CH=CH-이면, 화학식 (I) 화합물은 염기 또는 산의 존재에서 구조식 4의 화합물을 구조식 5의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. A가 -CO-CH2-CH2-인 화학식 (I) 화합물은 또한, 에탄올, 메탄올, THF 등과 같은 용매 내에서 Pd/C, Pt/C, PtO2 등과 같은 촉매의 존재에서, A가 -CO-CH=CH-인 화학식 (I) 화합물(구조식 6)을 수소와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112008052850417-pct00015
A가 -CO-CH2-NH-인 화학식 (I) 화합물은 아세톤, DMF, THF, 디옥산, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서 K2CO3, Na2CO3, K-tert.부톡시드, NaOH, NaH, 트리에틸아민, DIPEA 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서, 구조식 7의 화합물을 구조식 8의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 구조식 7의 화합물은 DCM, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서, 구조식 4의 화합물을 브롬화제(brominating agent), 예를 들면, 페닐트리메틸암모늄브로미드 디브로마이드, 벤질트리메틸암모늄-트리브로미드, 트리페닐포스핀 디브로 마이드 등과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008052850417-pct00016
구조식 4의 화합물은 -20 내지 50℃의 온도에서 디에틸 에테르, THF와 디옥산과 같은 용매 내에서 구조식 3의 화합물을 MeLi로 처리함으로써 제조된다. 대안으로, 구조식 4의 화합물은 구조식 1의 화합물을 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써 제조된다.
5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체인 화학식 (I) 화합물은 산(가령, TFA, 아세트산, HCl 등), 염기(가령, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 수분 제거제(water removing agent)(가령, 염화옥살릴, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재에서 실온(rt) 또는 상승된 온도에서 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오르아세트산 등과 같은 용매 내에서 구조식 9의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다(참고문헌: A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42(2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Dㅹprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure 112008052850417-pct00017
구조식 9의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI 등과 같은 하나이상의 결합제(coupling agent)의 존재 또는 부재에서, 그리고 트리에틸아민, Hㆌnig 염기, NaH, K2CO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 DMF, THF 등과 같은 용매 내에서 구조식 3의 화합물을 구조식 10의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다(참고 문헌: A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321 및 앞서 언급된 문헌).
Figure 112008052850417-pct00018
Structure 3 Structure 10
5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사디아졸 또는 3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체인 화학식 (I) 화합물은 유사한 방식으로 제조된다(참고문헌: C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 이런 이유로, 3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체인 화학식 (I) 화합물은 구조식 11의 화합물을 구조식 12의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112008052850417-pct00019
Structure 11 Structure 12
구조식 10과 11의 화합물은 Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 메탄올, 에탄올, 피리딘 등과 같은 용매 내에서 구조식 13과 14의 화합물을 각각, 하이드록실아민 또는 이의 염 중에서 하나와 반응시킴으로써 제조된다(참고문헌: T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure 112008052850417-pct00020
Figure 112008052850417-pct00021
Structure 13 Structure 14
구조식 2, 5, 6, 8, 9, 10과 12에서 잔기 R 4 내지 R 7 에 존재하는 기능기의 특성에 따라, 이들 기능기는 일시적인 보호를 요한다. 적절한 보호기는 당업자에게 공지되어 있는데, 여기에는 예로써, 알코올을 보호하는 벤질 또는 트리알킬실릴 기, 디올(diol)을 보호하는 케탈(ketal) 등이 포함된다. 이들 보호기는 표준 방법 에 따라 이용될 수 있다(가령, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 원하는 잔기 R 4 내지 R 7 은 구조식 1, 4, 7, 3과 11의 화합물과 각각, 구조식 2, 5, 8, 10과 12의 화합물의 적절한 전구물질의 반응 이후의 후기 단계에 도입될 수도 있다. 구조식 2, 5, 8, 12와 13의 화합물 또는 이들의 전구물질은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.
R6이 -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62인 화학식 (I) 화합물은 TBTU, EDC 등과 같은 결합 반응물의 존재에서 화학식 (III) 화합물을 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 (III) 화합물은 화학식 (I) 화합물의 제조를 위한 앞서 개설된 절차와 유사하게 제조된다.
Figure 112008052850417-pct00022
Structure 15
구조식 3의 화합물은 물, 에탄올, 메탄올, THF, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서, 구조식 15의 화합물을 수성 염기, 예를 들면, aq. NaOH, aq. LiOH, aq. KOH 등, 또는 산, 예를 들면, aq. HCl, TFA 등과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112008052850417-pct00023
Structure 16 Structure 15
구조식 15의 화합물은 메탄올, 에탄올, THF, DMF, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서, 바람직하게는, 상승된 온도에서 구조식 16의 화합물을 비-수성 염기, 예를 들면, NaOMe, NaOEt, KOtBu, DBU 등으로 처리함으로써 제조된다.
구조식 16의 화합물은 THF, 디옥산, DMF, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 혼합물 내에서 NaH, NaOEt, NaOMe, K tert.-부톡시드 등과 같은 염기의 존재에서, 티오아세트산 S-시아노메틸 에스테르로부터 in situ 산출될 수 있는 메르캅토아세트산 에스테르 또는 메르캅토아세토니트릴로 구조식 17의 화합물을 처리함으로써 제조된다. 이에 더하여, 구조식 3의 화합물은 상기 반응 순서에 따라, 구조식 17의 화합물을 출발 물질로 하는 원-팟(one-pot) 3 단계 절차에서 제조될 수 있다.
Figure 112008052850417-pct00024
Structure 17 Structure 16
구조식 17의 화합물은 DCM, CHCl3, THF 등과 같은 용매 내에서, 구조식 18의 화합물을 염소화제(chlorinating agent), 예를 들면, 염화옥살릴 또는 CCl4/PPh3과 반응시킴으로써 제조된다(참고문헌: R. E. Mewshaw, Tetrahedron Lett. 30(1989), 3753-3756; F. A. Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25 (1989), 2541-2549; S. A. Popov, A. V. Tkachev, Synthetic Communications (2001), 31(2), 233-243).
Figure 112008052850417-pct00025
Figure 112008052850417-pct00026
구조식 16의 화합물은 염기의 존재에서 구조식 18의 화합물을 예로써, DCM에서 트리플루오르메탄설폰산 무수물과 반응시켜 구조식 19의 화합물을 제공함으로써 획득될 수도 있는데(참고문헌: G. T. Crisp, A. G. Meyer, J. Org. Chem. 57 (1992) 6972-6975; R. M. Keenan, et al. J. Med. Chem. 35 (1992) 3858-3872), 상기 구조식 19의 화합물은 앞서 기술된 바와 같이, 메르캅토아세트산 에스테르 또는 메르캅토아세토니트릴 처리에 의해 구조식 16의 화합물로 전환된다.
구조식 18의 화합물은 0 내지 60℃의 온도에서 THF, 톨루엔, EtOH 등과 같은 용매 내에서 K-tert. 부틸레이트, NaOMe, NaH, LDA 등과 같은 염기의 존재에서 구조식 20의 화합물을 적절한 아실화제(acylating agent), 예를 들면, 에틸 또는 메틸 포름산염, 메틸 또는 에틸 아세트산염, 메틸 또는 에틸 프로피온산염, 클로로포름산염, 염화아세틸 등으로 아실화시킴으로써 제조된다(참고문헌: Ch. Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry 40 (2003), 773-782; I. Yavari, Issa, M. Bayat, Tetrahedron 59(2003), 2001-2005; J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I. Elliott, B. S. Gerstenberger, Organic Letters 4(2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S. J. Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43 (2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heterocycles 57(2002) 307-316; via imine: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26 (1996) 2901-2904).
Figure 112008052850417-pct00027
Structure 20 Structure 18
구조식 18의 화합물 역시 당업자에게 공지된 조건 하에 구조식 21의 적절한 디카르보닐 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008052850417-pct00028
구조식 20과 21의 화합물은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다. R3이 수소인 구조식 17의 화합물은 DCM과 같은 용매 내에서, Vilsmeyer 조건 하에 원하는 잔기 R1을 보유하는 구조식 20의 화합물을 POCl3/DMF와 반응시킴으로써 제조된다(가령, G. Alvernhe, D. Greif, B. Langlois, A. Laurent, I. Le Drㅹan, M. Pulst, A. Selmi, M. Weissenfels, Bull. Soc. Chim. Fr. 131(1994) 167-172).
아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 한정하지 않는다.
모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR(300 MHz) 또는 13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford; 화학적 변화(chemical shift)는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다중도: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, p=오중선, hex=육중선, hept=칠중선, m=복수선, br=넓음(broad), 결합 상수는 Hz로 표시된다); LC-MS(HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å; 농도구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산 포함, 유속: 4.5 ㎖/min), tR은 분(min.)으로 표시된다); TLC(Merck로부터 TLC(Thin Layer Chromatography)-플레이트, 실리카겔 60 F254); 또는 융점으로 특성화된다. 화합물은 예비 HPLC(칼럼: X-terra RP18, 50x19 ㎜, 5㎛, 농도구배: 0.5 % 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴), 또는 MPLC(Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP-18-5s-100, 농도구배: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)로 정제된다.
약어
aq. 수성
atm 대기
Boc-사르코신 N-tert. 부틸옥시카르보닐-사르코신
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
CC 칼럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐디이미다졸
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCC 디사이클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸설폭시드
DPPP 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판
EA 에틸 아세트산염
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
Et 에틸
EtOH 에탄올
h 시간
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸-우라늄-헥사플루오로인산염
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 높은 진공 조건
KOtBu 칼륨-tert-부톡시드
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
LDA 리튬디이소프로필아마이드
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NaOAc 나트륨 아세트산염
NMO N-메틸-모르폴린-N-옥사이드
OAc 아세트산염
Ph 페닐
prep. 예비
rt 실온
sat. 포화된
S1P 스핑고신 1-인산염
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸e-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우라늄테트라플루오로붕산염
Tf 트리플루오르메틸설포닐
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 머무름 시간
중간물질 A1
Figure 112008052850417-pct00029
a) 옥시염화인(53.7 g, 350 mmol)을 5℃에 교반된 DMF(60 ㎖)에 천천히 추가한다. 추가의 완결후, 투명 용액은 5℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 이후 5-메틸-2-헥사논(20 g, 175 mmol)을 방울방출 추가한다. 황색 용액은 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온에서 90분 동안 교반한다. 혼합물은 데워지고(40℃) 진한 현탁액이 형성된다. 혼합물은 25℃로 냉각하고 1시간 동안 교반을 지속하고, 이후 NaOAc(80 g)의 수용액/얼음 혼합물에 부어넣는다. 상기 혼합물은 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고, 합치고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 하고 증발시켜 정제되지 않은 3-클로로-2-이소부틸-부트-2-에날(35.4 g)을 황색 오일로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.97 min.
b) 나트륨(10.7 g, 467 mmol)을 에탄올(500 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액은 THF(100 ㎖)로 희석하고, 이후 THF(70 ㎖)에 용해된 메르캅토-아세트산 에틸 에스테르(33.7 g, 280 mmol)를 5℃에서 천천히 추가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 THF(100 ㎖)에 녹인 3-클로로-2-이소부틸-부트-2-에날(30 g, 187 mmol) 용액을 8℃에서 천천히 추가한다. 생성된 황색 현탁액은 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르(500 ㎖)로 희석하고 aq. NaOCl 용액, aq. 1N HCl과 물로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 남아있는 오렌지색 오일은 에탄올(150 ㎖)에 용해시키고 2N aq. LiOH(50 ㎖)를 추가한다. 혼합물은 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 2 N aq. HCl로 산성화시키고, EA로 추출한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EA/헵탄으로부터 재결정화시켜 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산(10.5 g)을 무색 결정으로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1+CH3CN] = 240.16; 1H NMR(CDCl3): δ 7.59(s, 1H), 2.40-2.37(m, 5H), 1.84(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.90(d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간물질 A2
Figure 112008052850417-pct00030
-78℃에서, tert.-부틸리튬(20 ㎖, 펜탄에서 1.5 M)은 THF(100 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산(2.0 g, 10.1 mmol) 용액에 천천히 추가한다. 혼합물은 흑색으로 변한다. 혼합물은 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 THF(10 ㎖)에 녹인 요오드화에탄(6.18 g, 39.6 mmol)을 추가한다. 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 추가의 요오드화에탄(6.18 g, 39.6 mmol)을 추가하고, 혼합물은 15시간 동안 rt로 데운다. 반응물은 1 M aq. NaH2PO4(20 ㎖)와 1 N aq. HCl(50 ㎖)을 추가함으로써 급랭시키고, 혼합물은 클로로포름(1x100 ㎖, 3x30 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헥산에서 EA의 농도 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 MPLC로 정제하여 3-에틸-4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산(1.29 g)을 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1+CH3CN] = 268.29; 1H NMR(CDCl3): δ 2.92(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 2.37(d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80(n, J = 7.0 Hz, 1H), 1.15(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.92(d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간물질 A3
Figure 112008052850417-pct00031
a) THF(400 ㎖)에 녹인 KOtBu(50 g, 446 mmol) 용액에 30분 동안 에틸포름산염(92 g, 1.25 mol)을 추가한다. 강한 가스 발생이 나타난다. 혼합물은 10℃에서 수조(water bath)를 이용한 추가 동안 냉각된다. 추가의 완결후, 혼합물은 가스 발생이 중단될 때(15 분)까지 교반한다. 혼합물은 0℃에서 얼음으로 냉각하고, 5-메틸-2-헥사논(34.25 g, 300 mmol)과 에틸포름산염(41 g, 0.55 mol)의 혼합물을 30분 동안 천천히 추가한다. 혼합물은 15시간 동안 교반하고, EA(500 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. HCl(100 ㎖), 1 M aq. NaH2PO4 용액(100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 4-하이드록시-3-이소부틸-부트-3-엔-2-원(28 g)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 이용된다; LC-MS: tR = 0.80 min, [M+1] = 143.39.
b) 클로로포름(350 ㎖)에 녹인 4-하이드록시-3-이소부틸-부트-3-엔-2-원(28 g, 197 mmol) 용액에 클로로포름(50 ㎖)에 녹인 염화옥살릴(44.3 g, 349 mmol) 용액을 5분 동안 천천히 추가한다. 생성된 암갈색 혼합물은 rt에서 2시간 동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각하고 얼음(100 g)과 1 N aq. NaOH(100 ㎖)로 순차적으로 처 리한다. 격렬한 가스 발생이 완전히 중단되면, 상을 분리한다)(여전히 산성인 수상은 폐기한다). 유기상은 1N aq. NaOH(3 x 75 ㎖)와 1 N aq. NaH2PO4(75 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 4-클로로-3-이소부틸-부트-3-엔-2-원(31.6 g)을 암갈색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.97 min.
c) KOtBu(44.2 g, 394 mmol)를 에탄올(200 ㎖)에 방울방울 추가한다. 혼합물은 20℃에서 30분 동안 교반하여 KOtBu를 완전히 용해시킨다. 메르캅토-아세트산 에틸 에스테르(47.3 g, 394 mmol)를 추가하고, 온도를 20℃에 유지시킨다. 이 용액은 THF(350 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 4-클로로-3-이소부틸-부트-3-엔-2-원(31.6 g, 197 mmol) 용액에 20℃에서 천천히 추가한다. 혼합물은 rt에서 15시간 동안 교반하고, 이후 나트륨 에틸레이트(13.4 g, 197 mmol)를 추가하고 환류에서 1시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 rt로 냉각시키고, 이들 용매는 로타뱁(rotavap) 상에서 증발시킨다. 잔류물은 디에틸 에테르(500 ㎖)로 희석하고, 1 M aq. NaH2PO4(200 ㎖), 1 N aq. NaOH(2x100 ㎖), sat. aq. 10% aq. NaOCl(15 ㎖)를 포함하는 NaHCO3(35 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 생성된 잔류물(36.3 g)은 EtOH(250 ㎖)에 용해시키고 2 N aq. LiOH(100 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 rt에서 48시간 동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르(1x400 ㎖, 2x150 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 1 N aq. NaOH(3x100 ㎖)로 세척한다. aq. 추출물은 25% aq. HCl로 조심스럽게 산성화시키고 DCM(3x150 ㎖)으 로 추출한다. 모아진 DCM 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 4℃에서 아세토니트릴(150 ㎖)로부터 결정화로 정제하여 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(16.0 g)을 베이지색-갈색 결정성 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.95 min; 1H NMR(CD3OD): δ 7.21(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.42(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83(n, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92(d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간물질 A4
Figure 112008052850417-pct00032
THF(30 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(991 ㎎, 5.0 mmol) 용액에 tert.-BuLi(7.3 ㎖, 11 mmol, 펜탄에서 1.5 M)를 -78℃에서 천천히 추가한다. 혼합물은 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 요오드화메탄(1.6 ㎖, 25.7 mmol)을 추가한다. 혼합물은 교반하고 15시간 동안 rt로 데우고, 이후 반응물은 1 N aq. HCl(50 ㎖)로 급랭시키고 DCM(1x100 ㎖, 2x50 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 헥산에서 EA의 농도 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-카르복실산(325 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.98 min, 1H NMR(CD3OD): δ 7.22(s, 1H), 2.94(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.11(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93(d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간물질 A5
Figure 112008052850417-pct00033
4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-카르복실산은 중간물질 A4에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.02 min, 1H NMR(CD3OD): δ 7.20(s, 1H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.42(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92-1.76(m, 1H), 1.58-1.45(m, 2H), 0.95(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94(d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간물질 A6
Figure 112008052850417-pct00034
3,4-디이소부틸-티오펜-2-카르복실산은 중간물질 A4에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.04 min, 1H NMR(CD3OD): δ 7.24(s, 1H), 2.86(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43(d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96-1.78(m, 2H), 0.93(d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89(d, J = 6.9 Hz, 6H).
중간물질 A7
Figure 112008052850417-pct00035
a) 건성 디에틸 에테르(150 ㎖)에 녹인 Mg 터닝스(turnings)(3.89 g, 160 mmol)의 슬러리에, 디에틸 에테르(20 ㎖)에 녹인 이소아밀브로마이드(24.59 g, 163 mmol) 용액을 천천히 추가한다. 반응이 시작된 직후에, 혼합물은 필요한 경우에, 수조로 냉각한다. 추가의 완결후, 혼합물은 30분 동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르(50 ㎖)와 THF(50 ㎖)에 녹인 이소부티로니트릴(34.65 g, 501 mmol)과 CuBr(1.15 g, 8.0 mmol)의 냉각된(0℃) 혼합물에 천천히 추가한다. 추가의 완결(30 분) 이후에, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 1 N aq. NaH2PO4(50 ㎖)와 1N aq. HCl(100 ㎖)을 추가한다. 실온에서 15분 동안 교반을 지속한다. 상을 분리하고, 수상은 추가의 디에틸 에테르(100 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 aq. 1N aq. HCl(2 x 50 ㎖), sat. aq. NH4Cl/sat. aq. NaHCO3 1:1(2 x 50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 2,6-디메틸-헵탄-3-원(20.1 g)을 오일로서 수득한다.
b) THF(200 ㎖)에 녹인 KOtBu(15.6 g, 139 mmol) 용액에 에틸포름산염(27.4 g, 370 mmol)을 추가한다. 추가 동안, 혼합물은 수조로 10℃까지 냉각한다. 강한 가스 발생이 나타난다. 혼합물은 가스 발생이 중단될 때(5 분)까지 교반하고, 이후 -5℃로 냉각한다. 이 혼합물에, THF(20 ㎖)에 녹인 2,6-디메틸-헵탄-3-원(20 g, 141 mmol)과 에틸포름산염(13.7 g, 185 mmol)의 용액을 30분 동안 천천히 추가한다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 데운다. 반응물은 디에틸 에테르(200 ㎖)로 희석하고 1 N aq. HCl(2 x 100 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 1-하이드록시-2-이소부틸-4-메틸-펜트-1-엔-3-원(7.35 g)을 갈색 수지로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1] = 171.21.
c) 20 분 동안, 클로로포름(10 ㎖)에 녹인 염화옥살릴(6.5 ㎖, 9.6 g, 75.6 mmol) 용액을 -10℃로 냉각된 클로로포름(100 ㎖)에 녹인 1-하이드록시-2-이소부틸-4-메틸-펜트-1-엔-3-원(7.35 g, 43.2 mmol) 용액에 천천히 추가한다. 혼합물은 30분 동안 추가로 교반하고, 얼음(100 g)과 1N aq. NaOH(100 ㎖)로 급랭시킨다. 격렬한 가스 발생이 완전히 중단되면, 상을 분리한다. 유기상은 1 N aq. NaOH(3 x 75 ㎖)와 1 N aq. NaH2PO4(75 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 1-클로로-2-이소부틸-4-메틸-펜트-1-엔-3-원(14.2 g)을 갈색 오일로서 수득한다.
d) 메르캅토-아세트산 에틸 에스테르(9.86 g, 82.1 mmol)는 10-15℃로 냉각된 에탄올(50 ㎖)에 녹인 KOtBu(9.50 g, 84.7 mmol) 용액에 천천히 추가한다. 혼합 물은 THF(100 ㎖)로 희석하고, 이후 THF(50 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 1-클로로-2-이소부틸-4-메틸-펜트-1-엔-3-원(8.1 g에 상당함, 43 mmol) 용액을 추가한다. 반응 혼합물은 40℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 환류에서 20시간 및 35℃에서 48시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물은 에테르(300 ㎖)로 희석하고 1N aq. NaOH(3 x 100 ㎖), 1 M aq. KHSO4(100 ㎖)와 염수(100 ㎖)로 세척한다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 생성된 잔류물은 에탄올(30 ㎖)에 용해시키고 2 N aq. LiOH(30 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 환류에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물은 디에틸 에테르로 추출하고, 수상은 25% aq. HCl로 산성화시키고 DCM으로 추출한다. 유기 추출물은 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시킨다. 갈색 오일은 아세토니트릴(5 ㎖)에서 희석하고 4℃에서 결정화시킨다. 결정성 물질은 회수하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 순수한 4-이소부틸-3-이소프로필-티오펜-2-카르복실산(98 ㎎)을 연한 황색 결정으로서 수득한다; 1H NMR(CD3OD): δ 7.16(s, 1H), 3.68(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.48(d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.34(d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92(d, J = 6.4 Hz, 6H).
중간물질 A8
Figure 112008052850417-pct00036
a) 1-클로로-4-메틸-2-프로필-펜트-1-엔-3-원은 중간물질 A7의 제조에서와 유사하게, 2-메틸-헵탄-3-원을 출발 물질로 하여 제조된다.
b) 1-클로로-4-메틸-2-프로필-펜트-1-엔-3-원(29.7 g, 170 mmol)은 중간물질 A7에 대하여 제시된 절차와 유사하게 메르캅토아세트산 에틸 에스테르(40.9 g, 340 mmol)와 반응시켜 3-이소프로필-4-프로필-티오펜-2-카르복실산(11.0 g)을 무색 결정으로서 수득한다; 1H NMR(CD3OD): δ 7.21(s, 1H), 3.83(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.60(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.56(m, 2H), 1.33(d, J = 7.6 Hz, 6H), 0.99(t, J = 7.6 Hz, 3H).
중간물질 A9
Figure 112008052850417-pct00037
4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-카르복실산은 중간물질 A2에서와 유사하게, 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1+CH3CN] = 254.26; 1H NMR(CDCl3): δ 2.46(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.36(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.91(d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간물질 B1
Figure 112008052850417-pct00038
1-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-에타논은 중간물질 B2에 대하여 기술된 절차와 유사하게, 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산을 메틸리튬으로 처리함으로써 수득한다; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1] = 197.01.
중간물질 B2
Figure 112008052850417-pct00039
디에틸 에테르(50 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(2.44 g, 12.3 mmol) 용액에, 메틸리튬(23.1 ㎖, 디에틸 에테르에서 1.6 M 용액) 용액을 20-23℃에서 천천히 추가한다. 생성된 현탁액은 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 메틸리튬(2.3 ㎖)의 다른 분량을 추가한다. 추가로 30분 동안 교반을 지속하고, 이후 혼합물은 활발하게 교반된 1 N. aq. NH4Cl(400 ㎖)에 부어넣는다. 유기상은 분리하고, 수상은 디에틸 에테르로 다시 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-에타논(2.34 g)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 197.20; 1H NMR(CDCl3): δ 7.08(s, 1H), 2.52(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.42(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82(n, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92(d, J = 6.4 Hz, 6H).
중간물질 B3
Figure 112008052850417-pct00040
1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-에타논은 중간물질 B2에 대하여 기술된 절차와 유사하게, 4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-카르복실산을 메틸리튬으로 처리함으로써 수득한다; LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1] = 225.30; 1H NMR(CDCl3): δ 7.08(s, 1H), 2.92-2.85(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.42(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.55-1.43(m, 2H), 0.99(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94(d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간물질 B4
Figure 112008052850417-pct00041
1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-에타논은 중간물질 B2에 대하여 기술된 절차와 유사하게, 3,4-디이소부틸-티오펜-2-카르복실산을 메틸리튬으로 처리함으로써 수득한다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1] = 239.22; 1H NMR(CDCl3): δ 7.08(s, 1H), 2.84(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 2.41(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.78(m, 2H), 0.93(d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.90(d, J = 6.4 Hz, 6H).
중간물질 B5
Figure 112008052850417-pct00042
1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-에타논은 중간물질 B2에 대하여 기술된 절차와 유사하게, 4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-카르복실산을 메틸리튬으 로 처리함으로써 수득한다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 211.22; 1H NMR(CDCl3): δ 0.90(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.77(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.37(d, J= 7.3 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H), 2.45(s, 3 H), 2.47(s, 3 H).
중간물질 C1
Figure 112008052850417-pct00043
중간물질 A1(10.0 g, 50.4 mmol)은 CHCl3(100 ㎖)에 용해시키고 실온에서 염화티오닐(15 ㎖)을 추가한다. 혼합물은 환류에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물은 증발시켜 정제되지 않은 산 염화물(11.2 g)을 제공한다. 상기 물질의 일부(6.5 g, 30 mmol)는 DCM(200 ㎖)에 용해시키고, 이후 히드라진(90 ㎖, THF에서 1 M)의 차가운(0℃) 용액에 추가한다. 혼합물은 교반하고 15시간 동안 실온으로 데우고, 이후 디에틸 에테르(150 ㎖)로 희석하고 1M aq. HCl(75 ㎖, then 5 x 50 ㎖)로 세척한다. 모아진 aq. 추출물은 에테르(50 ㎖)로 세척하고, 33% aq. KOH로 염기화시키고, DCM(5 x 50 ㎖)으로 추출한다. 유기 DCM 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산 하이드라지드(6.24 g)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.75 min, [M+1] = 213.12; 1H NMR(D6-DMSO): δ 0.85(d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.76(hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.26-2.34(m, 5 H), 4.34(s, 2 H), 7.41(s, 1 H), 9.52(s, 1 H).
중간물질 C2
Figure 112008052850417-pct00044
4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산 하이드라지드는 중간물질 C1에서와 유사하게, 중간물질 A3으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.75 min, [M+1] = 213.20; 1H NMR(CDCl3): 0.91(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.81(hept, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.38(d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.40(s, 3 H), 4.04(d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.94(s, 1 H), 7.03(s br, 1 H).
중간물질 C3
Figure 112008052850417-pct00045
4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-카르복실산 하이드라지드는 중간물질 C1에서와 유사하게, 중간물질 A9로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.78 min, [M+1] = 227.03.
중간물질 D1
Figure 112008052850417-pct00046
DCM(5 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산(126 ㎎, 637 μmol) 용액에, DIPEA(249 ㎎, 1.93 mmol)와 TBTU(202 ㎎, 628 μmol)를 순차적으로 추가한다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산(159 ㎎, 637 μmol)을 추가한다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 DCM으로 희석하고, 1 N aq. HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물은 톨루엔(20 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물은 110℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 5% 메탄올을 포함하는 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산(41 ㎎)을 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR= 1.17 min, [M+1]+ = 413.30; 1H NMR(CDCl3): δ 0.94(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.30(t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.84-1.96(m, 1 H), 2.43(s, 3 H), 2.45(s, 3 H), 2.46-2.60(m, 4 H), 2.75(q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.02-3.12(m, 2 H), 7.66(s, 1 H), 7.79(s, 1H), 7.81(s, 1 H).
중간물질 D2
Figure 112008052850417-pct00047
DCM(18 ㎖)에 녹인 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3,5-디메틸-벤조산(763 ㎎, 3.59 mmol)의 용액에, DIPEA(542 ㎎, 4.20 mmol)와 TBTU(1.27 g, 3.95 mmol)를 순차적으로 추가한다. 혼합물은 15분 동안 교반하고, 이후 중간물질 C1(1.0 g, 3.59 mmol)을 추가한다. 실온에서 16시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N aq. NaOH 용액, 1 N aq. HCl 용액과 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과한다. 상기 용매는 증발시켜 3-{4-[N'-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-하이드리지노카르보닐]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산(1.66 g)을 무색 거품으로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 473.48. THF(15 ㎖)에 녹인 상기 물질의 용액에 Burgess 반응물(1.26 g, 5.27 mmol)을 추가한다. 혼합물은 전자레인지에서 3분 동안 110℃로 가열한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N aq. NaOH로 세척한다. 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르(1.26 g)를 황색 오일로서 수득하는데, 이는 천천히 응고된다; LC-MS: tR = 1.24 min, [M+1] = 455.21. 포름산(20 ㎖)에 녹인 상기 에스테르의 현탁액은 실온에서 3시간 동안 교반한다. 포름산은 증발시키고, 잔류물은 5% 메탄올을 포함하는 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산을 연한 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 399.16.
중간물질 D3
Figure 112008052850417-pct00048
3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-프로피온산은 중간물질 D2에서와 유사하게, 중간물질 C1과 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-2-메톡시-벤조산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.18 min, [M+1] = 415.37.
중간물질 D4
Figure 112008052850417-pct00049
3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디 메틸-페닐}-프로피온산은 중간물질 D2에서와 유사하게, 중간물질 C2와 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-2-메톡시-벤조산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1] = 399.41.
중간물질 D5
Figure 112008052850417-pct00050
3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산은 중간물질 D2에서와 유사하게, 중간물질 C3과 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-2-메톡시-벤조산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.13 min, [M+1] = 413.39.
중간물질 E1
Figure 112008052850417-pct00051
a) 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르보니트릴은 중간물질 A3에 대한 단계 c)에서 기술된 바와 같이, NaOEt의 존재에서 4-클로로-3-이소부틸-부트-3-엔-2-원을 티오아세트산 S-시아노메틸 에스테르와 반응시킴으로써 수득한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 6:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제한다; LC-MS: tR = 1.03 min; 1H NMR(CDCl3): δ 0.92(d, J= 6.4 Hz, 12 H), 1.78-1.90(m, 1 H), 2.34(s, 3 H), 2.40(d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.11(s, 1 H).
b) 메탄올(50 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르보니트릴(2.10 g, 11.7 mmol) 용액에, NaHCO3(1.38 g, 16.4 mmol)과 하이드록실아민 염산염(977 ㎎, 14.1 mmol)을 순차적으로 추가한다. 혼합물은 60℃에서 20시간 동안 교반하고, 이후, 여과한다. 여과액에서 용매는 증발시키고, 남아있는 잔류물은 HV 하에 건조시켜 N-하이드록시-4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복사미딘(3.0 g)을 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.67 min.
4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤자미딘
Figure 112008052850417-pct00052
표제 화합물은 공지된 절차(가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴로부터 제조된다; 1H NMR(CD3OD): δ 7.20(s, 2H), 2.20(s, 6H).
3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘
Figure 112008052850417-pct00053
표제 화합물은 공지된 절차(G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41(1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55(1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.55 min; 1H NMR(D6-DMSO): δ 9.25(s br, 1H), 7.21(s, 2H), 5.56(s, 2H), 2.55(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.10(t, J = 7.6 Hz, 3H).
3,5-디에틸-4,N-디하이드록시-벤자미딘
Figure 112008052850417-pct00054
표제 화합물은 공지된 절차(G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22(1957) 639-642 및 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘에 대하여 인용된 문헌)에 따라, 상업적으로 가용한 2,6-디에틸아닐린으로부터 제조된다.
4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메톡시-벤자미딘
Figure 112008052850417-pct00055
표제 화합물은 공지된 절차(3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘에 대하여 인용된 문헌)에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.64 min, [M+1]+ = 223.24; 1H NMR(D6-DMSO): δ 9.33(s br, 1H), 7.30(d, J =8.2 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.10-5.94(m, 1H), 5.50(s, 2H), 5.40(d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.24(d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57(d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76(s, 3H).
3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘
Figure 112008052850417-pct00056
a) 트리플루오르아세트산(30 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸-페놀(10.0 g, 70 mmol) 용액에, 헥사메틸렌 테트라아민(9.81 g, 70 mmol)을 분할하여 추가한다. 혼합물은 70℃로 가열하고 18시간 동안 교반한다. 혼합물은 빙욕조(ice bath)로 냉각시키고, 이후 실온에서 72시간 동안 교반한다. 혼합물은 물로 희석하고 디에틸 에 테르로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드(2.79 g)를 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.82 min.
b) 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘은 공지된 절차(A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55(1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 따라, 상기 알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.48 min, [M+1] = 201.17; 1H NMR(CD3OD): δ 2.21(s, 3 H), 7.22(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.37(d, J = 2.1 Hz, 1 H).
3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메톡시-벤자미딘
Figure 112008052850417-pct00057
3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메톡시-벤자미딘은 공지된 절차(A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55(1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 따라, 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시 벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.48 min, [M+1] = 217.21; 1H NMR(CD3OD): δ 3.90(s, 3 H), 7.16(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 1.8 Hz, 1 H).
4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3,5-디메틸-벤조산
Figure 112008052850417-pct00058
a) DCM(250 ㎖)과 피리딘(10 ㎖)에 녹인 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(7.52 g, 41.7 mmol)의 냉각된 용액에, 트리플루오르메탄설폰산 무수물(13.0 g, 45.9 mmol)을 20분 동안 추가한다. 추가의 완결후, 빙욕조를 제거하고, 반응물은 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물은 DCM(150 ㎖)으로 희석하고, 10% aq. 구연산 용액과 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디메틸-4-트리플루오르메탄설포닐옥시-벤조산 메틸 에스테르(11.8 g)를 무색의 미세 침정(needle)으로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.08 min.
b) 건성 DMF(155 ㎖)에 녹인 상기 트리플레이트(11.8 g, 37.8 mmol)의 교반된 용액에, 질소 하에 트리에틸아민(7.6 g, 75.6 mmol), tert.-부틸 아크릴레이트(48.4 g, 378 mmol), DPPP(779 ㎎, 1.89 mmol)와 Pd(OAc)2(424 ㎎, 1.89 mmol)를 순차적으로 추가한다. 혼합물은 115℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 DPPP(160 ㎎, 0.39 mmol)와 Pd(OAc)2(80 ㎎, 0.36 mmol)의 다른 분량을 추가한다. 115℃에서 4시간 동안 교반을 지속하고, 이후 혼합물은 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르(350 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. HCl과 sat. aq. NaHCO3 용액으로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(11.21 g)를 무색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.09 min.
c) 에탄올(50 ㎖)과 THF(50 ㎖)에 녹인 4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(11.2 g, 38.6 mmol) 용액에, Pd/C(1.0 g, 10% Pd)를 추가한다. 혼합물은 2.5 bar의 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하고 HV 하에 건조시켜 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(10.8 g)를 무색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR= 1.08 min.
d) 에탄올(100 ㎖)에 녹인 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(10.8 g, 37.0 mmol) 용액에, LiOH(50 ㎖)의 2 M aq. 용액을 0℃에서 추가한다. 흐린 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물은 10% aq. 구연산 용액으로 희석하고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 고형 잔류물은 디에틸 에테르/헵탄에 현탁시키고, 실온에서 교반하고, 여과한다. 디에틸 에테르/헵탄 내에서 이러한 슬러리 절차를 반복한다. 고형 물질은 회수하고 HV 하에 건조시켜 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3,5-디메틸-벤조산(5.09 g)을 백색 결정성 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 279.14; 1H NMR(CDCl3): δ 1.47(s, 9 H), 2.30-2.40(m, 2 H), 2.39(s, 6 H), 2.94-3.03(m, 2 H), 7.75(s, 2 H).
4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-2-메톡시-벤조산
Figure 112008052850417-pct00059
표제 화합물은 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3,5-디메틸-벤조산에서와 유사하게, 4-하이드록시-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1]+ = 281.23; 1H NMR(CDCl3): δ 1.34(s, 9 H), 2.40-2.47(m, 2 H), 2.76-2.85(m, 2 H), 3.83(s, 3 H), 7.21-7.28(dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.41-7.49(m, 2 H).
3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산
Figure 112008052850417-pct00060
a) DCM(50 ㎖)과 피리딘(15 ㎖)에 녹인 5-에틸-4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드(10.0 g, 60.9 mmol)의 차가운 용액에, 트리플루오르메탄설폰산 무수물(18.9 g, 67 mmol)을 20분 동안 추가한다. 추가의 완결후, 빙욕조를 제거하고, 반응물은 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물은 DCM(150 ㎖)으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 트리플루오르-메탄설폰산 2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐 에스테르(10.75 g)를 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.07 min; 1H NMR(CDCl3): δ 9.98(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 2.85(q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.30(t, J = 10.2 Hz, 3H).
b) 건성 DMF(75 ㎖)에 녹인 상기 트리플레이트(10.7 g, 36.1 mmol)의 교반된 용액에, 질소 하에 트리에틸아민(7.3 g, 72.2 mmol), 메틸 아크릴레이트(31.1 g, 361 mmol), DPPP(819 ㎎, 1.99 mmol)와 Pd(OAc)2(405 ㎎, 1.81 mmol)를 순차적으로 추가한다. 혼합물은 115℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르(350 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. HCl로 2회 및 sat. aq. NaHCO3 용액으로 1회 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 헵탄:EA 19:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(5.93 g)를 무색 액체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.99 min.
c) 메탄올(140 ㎖)과 2 N aq. NaOH(45 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르(5.93 g, 25.53 mmol) 현탁액은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올은 증발시키고, 수용액은 DCM으로 2회 추출한다. 수층은 37% aq. HCl로 산성화시킨다. 형성되는 침전물은 회수하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성된 산물은 EA(100 ㎖)로부터 재결정화(recrystallisation)로 더욱 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산(4.2 g)을 황색 결정으로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.87 min.
d) 에탄올(80 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산(2.75 g, 12.6 mmol)과 DIPEA(1.8 g, 13.8 mmol)의 용액에, Pd/C(275 ㎎, 10% Pd, 50% 물로 축축해짐)를 추가한다. 혼합물은 1 atm의 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 여과하여 제거하고, 여과액은 농축한다. 잔류물은 EA에 용해시키고, 2 N aq. HCl, 1 N aq. HCl과 염수로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(2-에틸-4-하이드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피온산(2.8 g)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.76 min.
e) 아세트산(50 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-하이드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피온산(2.8 g, 12.6 mmol) 용액은 MnO2(3.9 g, 45.4 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물은 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 농축한다. 정제되지 않은 산물은 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-(2-에틸-4-포 르밀-6-메틸-페닐)-프로피온산(1.76 g)을 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.86 min.
f) 1-메틸-2-피롤리돈에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피온산(1.67 g, 7.58 mmol)과 하이드록실아민 염산염(780 ㎎, 11.36 mmol)의 용액은 전자레인지(300 W, 발광 동안 능동 냉각(active cooling))에서 30분 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고 물과 염수로 세척한다. 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산(1.55 g)을 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.89 min, 1H NMR(D6-DMSO): δ 12.25(s, 1H), 7.45(s, 2H), 2.91-2.84(m, 2H), 2.67-2.59(m, 2H), 2.35-2.30(m, 5H), 1.14(t, J = 7.6 Hz, 3H).
g) 칼륨 tert. 부톡시드(2.71 g, 24.1 mmol)를 메탄올(25 ㎖)에 조심스럽게 용해시킨다. 상기 용액에, 하이드록실아민 염산염(1.44 g, 20.7 mmol) 및 메탄올(7.5 ㎖)에 용해된 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산(1.50 g, 6.90 mmol)을 순차적으로 추가한다. 혼합물은 8시간 동안 환류시키고, 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물은 2 N aq. HCl에 용해시키고 EA로 추출한다. 수상의 pH는 sat. aq. NaHCO3을 추가함으로써 pH 5로 조정하고, 혼합물은 EA로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산(1.4 g)을 백색 고체로서 수득 한다; LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+ = 251.17.
4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드
Figure 112008052850417-pct00061
4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산(5.37 g, 20.9 mmol)은 CHCl3(75 ㎖)에 용해시키고 염화티오닐(10 ㎖)을 실온에서 추가한다. 혼합물은 환류에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물은 증발시켜 정제되지 않은 산 염화물(5.62 g)을 제공한다. 상기 물질의 일부(2.75 g, 10 mmol)는 THF(10 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하고, 이후 히드라진(25 ㎖, THF에서 1 M 용액)으로 처리한다. 혼합물은 15시간 동안 실온으로 데운다. 혼합물은 에테르(150 ㎖)로 희석하고 1M aq. HCl(75 ㎖, 이후 5 x 50 ㎖)로 세척한다. 모아진 aq. 추출물은 에테르(50 ㎖)로 세척하고, 33% aq. KOH로 염기화시키고, DCM(5 x 50 ㎖)으로 추출한다. DCM 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드(1.29 g)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.78 min, [M+1]+ = 271.19; 1H NMR(CDCl3): δ 2.30(s, 6 H), 3.86(s br, 2H), 4.82(s, 2 H), 7.33-7.49(m, 7 H), 7.56(s br, 1 H).
4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산
Figure 112008052850417-pct00062
a) 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드는 공지된 절차(G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41(1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55(1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다; 1H NMR(CDCl3): δ 9.83(s, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 5.30(s br, 1H), 2.69(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.28(t, J = 7.6 Hz, 3H). (303-143.3)
b) 아세톤(200 ㎖)에 녹인 K2CO3(21 g, 152 mmol) 현탁액에, 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드(5.0 g, 30.5 mmol)와 벤질 브로마이드(7.87 g, 45.7 mmol)를 추가한다. 현탁액은 16시간 동안 환류시키고, 이후 여과한다. 여과액은 농축하고, 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드(5.04 g)를 무색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1]+ = 255.25.
c) 아세톤(200 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드(5.0 g, 19.7 mmol) 용액에, KMnO4(4.66 g, 29.5 mmol)를 추가한다. 암청색 용액은 약간 데워지고 암갈색으로 변한다. 혼합물은 실온에서 90분 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물은 10% aq. 구연산 용액(200 ㎖)과 염수(200 ㎖)로 처리하고 DCM(4x200 ㎖)으로 4회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산(3.70 g)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1+CH3CN]+ = 311.97.
실시예 1
Figure 112008052850417-pct00063
에탄올(40 ㎖)에 녹인 1-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-에타논(1.52 g, 7.74 mmol)과 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드(1.75 g, 11.6 mmol)의 용액에, 이소프로판올(10 ㎖)에 녹인 5 N HCl을 추가한다. 반응 혼합물은 암적색에서 암갈색으로 변하고, 침전물이 형성된다. 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르로 희석하고 sat. aq. NaHCO3:1 N aq. NaOH 1:1(3x50 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 역상 실리카 겔 상에서 MPLC로 정제하여 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4- 이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-프로페논(482 ㎎)을 거의 흑색의 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1] = 329.10.
실시예 2
Figure 112008052850417-pct00064
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로페논은 실시예 1에서와 유사하게, 1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-에타논을 출발 물질로 하여 황색 분말로서 수득된다; LC-MS: tR = 1.13 min, [M+1] = 329.20; 1H NMR(D6-DMSO): δ 7.52(s, 1H), 7.51(d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.36(s, 2H), 7.20(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.07(s br, 1H), 2.45(s, 3H), 2.42(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18(s, 6H), 1.82(hept, J = 7.0 1H), 0.88(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 3
Figure 112008052850417-pct00065
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로페논은 실시예 1에서와 유사하게, 1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-에타논 을 출발 물질로 하여 황색 분말로서 수득된다; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+1] = 357.27.
실시예 4
Figure 112008052850417-pct00066
1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로페논은 실시예 1에서와 유사하게, 1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-에타논을 출발 물질로 하여 황색 고체로서 수득된다; LC-MS: tR = 1.18 min, [M+1] = 371.29.
실시예 5
Figure 112008052850417-pct00067
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원은 실시예 7에서와 유사하게, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로페논의 수소화(hydrogenation) 이후 오렌지색 오일로서 수득된다; LC-MS: tR= 1.11 min, [M+1] = 331.3.
실시예 6
Figure 112008052850417-pct00068
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원은 실시예 7에서와 유사하게, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로페논으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+1] = 359.39.
실시예 7
Figure 112008052850417-pct00069
메탄올(15 ㎖)과 THF(15 ㎖)에 녹인 1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로페논(699 ㎎, 1.88 mmol) 용액에, Pd/C(150 ㎎, 10% Pd)를 추가한다. 슬러리는 3 bar의 H2 하에 실온에서 교반한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄/EA 5:1 내지 3:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-원(178 ㎎)을 갈색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.18 min, [M+1] = 373.35; 1H NMR(CDCl3): δ 7.08(s, 1H), 6.85(s, 2H), 4.77(s br, 1H), 3.15-3.06(m, 2H), 2.96-2.83(m, 4H), 2.43(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23(s, 6H), 1.96-1.80(m, 2H), 0.94(d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 8
Figure 112008052850417-pct00070
이소프로판올(5 ㎖)에 녹인 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원(108 ㎎, 0.301 mmol) 용액에, 3 N aq. NaOH(3 ㎖)와 (S)-3-클로로-1,2-프로판디올(167 ㎎, 1.51 mmol)을 순차적으로 추가한다. 혼합물은 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 4, 5, 6, 7과 8 시간후, (S)-3-클로로-1,2-프로판디올(5x97 ㎎, 0.878 mmol)의 다른 분량을 추가하다. 최종 추가후, 60℃에서 16시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 prep. HPLC로 정제하여 3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원(18 ㎎)을 거의 무색의 수지로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 433.40; 1H NMR(CDCl3): δ 7.08(s, 1H), 6.87(s, 2H), 4.11-4.03(m, 1H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.14-3.06(m, 2H), 2.94-2.82(m, 4H), 2.60(s br, 2H), 2.40(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 8s, 6H), 1.90-1.78(m, 1H), 1.56-1.46(m, 2H), 1.00 8t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 9
Figure 112008052850417-pct00071
a) 아세톤(80 ㎖)에 녹인 아세틸아세톤(2.5 g, 25 mmol), K2CO3(3.45 g, 25 mmol)과 3-브로모-2-메틸프로펜(2.5 ㎖, 25 mmol)의 혼합물은 50℃에서 3일 동안 교반한다. 혼합물은 여과하고, 필터케이크(filtercake)는 미량의 아세톤으로 세척하고, 여과액은 증발시켜 2.48 g의 3-(2-메틸-알릴)-펜탄-2,4-디원을 암색 오일로서 수득하고, 이는 차후 단계에서 추가적인 정제 없이 이용된다; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+1]+ = 155.26.
b) DCM(10 ㎖)에 녹인 3-(2-메틸-알릴)-펜탄-2,4-디원(2.48 g, 16 mmol) 용액은 -78℃에서 냉각시키고 DIPEA(17 ㎖, 98 mmol)를 천천히 추가한다. 혼합물은 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서, DCM(15 ㎖)에 녹인 트리플루오르메탄설폰산 무수물(3.18 ㎖, 19.3 mmol) 용액을 천 천히 추가한다. 적갈색 용액은 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 얼음(50 g)과 디에틸 에테르(200 ㎖)로 급랭시킨다. 상을 분리하고, 유기상은 1M aq. KHSO4 용액과 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 역상 MPLC(H2O-MeOH 농도 구배)로 정제하여 1.16 g의 트리플루오르메탄설폰산 2-아세틸-1,4-디메틸-펜타-1,4-디에닐 에스테르를 수득한다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+= 287.01.
c) 수소화나트륨(석유에테르에서 60%, 404 ㎎, 10 mmol)은 건성 펜탄(3 x 10 ㎖)으로 세척하고, 이후 건성 THF(30 ㎖)를 추가하고, 현탁액은 0℃에서 냉각한다. THF(4 ㎖)에 녹인 메르캅토아세트산 에틸 에스테르(0.445 ㎖, 4 mmol) 용액을 천천히 추가한다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 이후, THF(4 ㎖)에 녹인 트리플루오르메탄설폰산 2-아세틸-1,4-디메틸-펜타-1,4-디에닐 에스테르(1.16 g, 4 mmol) 용액을 천천히 추가한다. 혼합물은 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 15시간 동안 실온으로 천천히 데운다. 반응 혼합물은 H2O(75 ㎖)와 DCM(100 ㎖) 사이에 분할하고, 수상은 1M aq. NaOH(50 ㎖)로 염기화시키고 DCM(50 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 역상 MPLC(H2O-MeOH 농도 구배)로 정제하여 450 ㎎의 3,5-디메틸-4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+= 239.05.
d) 에탄올(20 ㎖)에 녹인 3,5-디메틸-4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르(978 ㎎, 4.1 mmol)의 용액에, 3M aq. LiOH(10 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM(100 ㎖)과 1M aq. HCl(75 ㎖) 사이에 분할한다. 수상은 DCM(2 x 50 ㎖)으로 재-추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 653 ㎎의 3,5-디메틸-4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-카르복실산을 밝은 황색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1+CH3CN]+ = 252.04; 1H NMR(CDCl3): δ 11.50(br. s, 1H), 4.75(s, 1H), 4.39(s, 1H), 3.17(s, 2H), 2.42(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.75(s, 3H).
e) 디에틸 에테르(15 ㎖)에 녹인 3,5-디메틸-4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-카르복실산(475 ㎎, 2.26 mmol) 용액에, 메틸리튬(3.0 ㎖, 디에틸 에테르에서 1.6 M) 용액을 실온에서 추가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 메틸리튬(0.45 ㎖)의 다른 분량을 추가한다. 1시간 동안 교반을 지속한다. 반응물은 1 N aq. NaH2PO4 용액의 추가로 급랭시킨다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N aq. NaOH로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜 1-[3,5-디메틸-4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-일]-에타논(395 ㎎)을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 209.14.
f) 에탄올(10 ㎖) 및 이소프로판올에서 5 N HCl(5 ㎖)에 녹인 1-[3,5-디메틸 -4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-일]-에타논(395 ㎎, 1.9 mmol)과 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈알데히드(427 ㎎, 2.84 mmol)의 용액은 실온에서 2시간 동안 교반한다. 암색 용액은 디에틸 에테르(100 ㎖)로 희석하고 sat. aq. NaHCO3과 1M aq. NaOH(1:1, 3 x 35 ㎖)의 혼합물로 세척한다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 역상 MPLC(H2O-MeOH)로 정제하여 1-[3,5-디메틸-4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-일]-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로페논(661 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR= 1.13 min, [M+1] = 341.15.
g) 메탄올(5 ㎖)에 녹인 1-[3,5-디메틸-4-(2-메틸-알릴)-티오펜-2-일]-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로페논(38.5 ㎎, 0.11 mmol) 용액은 Pd/C(10 ㎎, 10% Pd)로 처리하고, 생성된 슬러리는 1 bar의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 촉매는 여과하여 제거하고, 여과액은 TLC(SiO2, EA-헵탄)로 정제하여 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원(18 ㎎)을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+ = 345.12; 1H NMR(CDCl3): δ 6.78(s, 2H), 2.97(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.32-2.28(m, 5H), 2.15(s, 6H), 0.84(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 10
Figure 112008052850417-pct00072
3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원은 실시예 8에서와 유사하게, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 419.22.
실시예 11
Figure 112008052850417-pct00073
rac-1-아미노-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 22에서와 유사하게, 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산과 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸 벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1] = 430.30.
실시예 12
Figure 112008052850417-pct00074
이소프로판올(10 ㎖)에 녹인 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원(317 ㎎, 0.96 mmol) 용액에, 3 N aq. NaOH(2.5 ㎖)와 에피클로로하이드린(284 ㎎,3.07 mmol)을 추가한다. 암적색 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 sat. aq. NaHCO3으로 희석하고 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 3-(3,5-디메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원(339 ㎎)을 황색 오일로서 얻는다. 상기 물질은 메탄올에 담긴 7 N NH3(7.5 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액은 고온고압장치(autoclave) 내에서 65℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 HV 하에 건조시켜 rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원(353 ㎎)을 오렌지색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.88 min, [M+1] = 404.20; 1H NMR(CDCl3): δ 7.06(s, 1H), 6.88(s, 2H), 3.98-3.90(m 1H), 3.85-3.73(m, 2H), 3.15-3.07(m, 2H), 3.00-2.84(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.42(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25(s, 6H), 1.83(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 13
Figure 112008052850417-pct00075
rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원은 실시예 12에서와 유사하게, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1] = 432.39.
실시예 14
Figure 112008052850417-pct00076
rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원은 실시예 12에서와 유사하게, 1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-원으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.93 min, [M+1] = 446.34.
실시예 15
Figure 112008052850417-pct00077
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 17에서와 유사하게, rac-1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1] = 474.31.
실시예 16
Figure 112008052850417-pct00078
rac-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 17에서와 유사하게, rac-1-아미노-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR= 1.04 min, [M+1] = 488.30.
실시예 17
Figure 112008052850417-pct00079
DCM(10 ㎖)에 녹인 rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원(353 ㎎, 0.876 mmol) 용액에, 글리콜산(127 ㎎, 1.67 mmol), DIPEA(521 ㎎, 4.03 mmol)와 TBTU(439 ㎎, 1.37 mmol)를 순차적으로 추가하고, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고 물로 2회 세척한다. aq. 세척액(washing)은 DCM으로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 0 내지 100%의 MeOH를 포함하는 EA로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 라셈체 2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드(160 ㎎)를 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1] = 462.40; 1H NMR(D6-DMSO): δ 7.66(t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 6.86(s, 2H), 5.63(s br, 1H), 5.26(s br, 1H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.45-3.36(m, 1H), 3.22-3.12(m 1H), 3.10-3.04(m, 2H), 2.80-2.73(m, 2H), 2.40-2.37(m, 5H), 2.15(s, 6H), 1.76(n, J = 7.0 Hz, 1H), 0.85(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 18
Figure 112008052850417-pct00080
rac-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 17에서와 유사하게, rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1] = 488.29.
실시예 19
Figure 112008052850417-pct00081
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 17에서와 유사하게, rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 490.40.
실시예 20
Figure 112008052850417-pct00082
rac-N-(3-{4-[3-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 17에서와 유사하게, rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 504.35.
실시예 21
Figure 112008052850417-pct00083
a) DMF(20 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(1.78 g, 9.0 mmol), DIPEA(3.78 g, 29.2 mmol)와 TBTU(3.21 g, 10.0 mmol)의 용액은 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤자미딘(1.80 g, 10.0 mmol)을 추가한다. 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 EA(100 ㎖)와 sat. aq. Na2CO3(100 ㎖)에 집어넣는다. 상을 분리하고, 수상은 추가의 EA(2 x 75 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 sat. aq. Na2CO3(50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 갈색 잔류물은 CHCl3(50 ㎖)에 현탁시키고 여과한다. 고체는 CHCl3(25 ㎖)으로 세척하고 건조시켜 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤자미딘) 에스테르(2.34 g)를 베이지색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1] = 361.49; 1H NMR(D6-DMSO): δ 8.66(s br, 1H), 7.45(s, 1H), 7.33(s, 2H), 6.43(s br, 2H), 2.42-2.39(m, 5H), 2.18(s, 6H), 1.80(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88(d, J = 7.0 Hz, 6H).
b) 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤자미딘) 에스테르(1.85 g, 5.13 mmol)는 건성 톨루엔에 현탁시키고, 혼합물은 Dean-Stark 장치 내에서 15시간 동안 환류에서 가열한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 잔류물은 헵탄에서 EA의 농도 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀(668 ㎎)을 밝은 황색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+1] = 343.19; 1H NMR(CDCl3): δ 7.79(s, 2H), 7.17(s, 1H), 5.27(s, 1H), 2.61(s, 3H), 2.47(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31(s, 6H), 1.88(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.95(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 22
Figure 112008052850417-pct00084
a) 이소프로판올(20 ㎖)에 녹인 4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀(515 ㎎, 1.50 mmol) 용액에, 3 N aq. NaOH(5 ㎖)와 에피클로로하이드린(473 ㎎, 5.12 mmol)을 순차적으로 추가하고, 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반한다. 에피클로로하이드린(473 ㎎, 5.12 mmol)의 다른 분량을 추가하고, 24시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 sat. aq. Na2CO3으로 희석하고, 이후 DCM(4x75 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 rac-3-(3,5-디메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸(382 ㎎)을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.22 min, [M+1] = 399.28.
b) MeOH에서 7 N NH3(10 ㎖)과 THF(5 ㎖)에 녹인 rac-3-(3,5-디메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸(382 ㎎, 0.959 mmol) 현탁액은 60℃에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물은 1M aq. NaOH(30 ㎖)로 희석하고 DCM(4 x 75 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 rac-1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜- 2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올(419 ㎎)을 연한 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR= 0.90 min, [M+1] = 416.42.
실시예 23
Figure 112008052850417-pct00085
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 17에서와 유사하게, rac-1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1] = 474.19; 1H NMR(D6-DMSO): δ 7.71(s, 2H), 7.68(t br, J = 6 Hz, 1H), 7.62(s, 2H), 5.54(t, J = 5 Hz, 1H), 5.28(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.81(d, J = 5 Hz, 2H), 3.79-3.66(m, 2H), 3.46-3.36(m, 1H), 3.28-3.17(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.31(s, 6H), 1.85(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.90(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 24
Figure 112008052850417-pct00086
DCM(1 ㎖)에 녹인 rac-1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올(100 ㎎, 0.241 mmol) 용액은 DCM(5 ㎖)에 녹인 Boc-사르코신(60 ㎎, 0.317 mmol), DIPEA(38 ㎎, 0.292 mmol)와 TBTU(85 ㎎, 0.265 mmol)의 교반된 용액에 추가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, DCM(50 ㎖)으로 희석하고, sat. aq. Na2CO3(2 x 20 ㎖)으로 세척한다. 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 디옥산에서 4M HCl(10 ㎖)에 용해시키고 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM(75 ㎖)으로 희석하고 1 N aq. NaOH(50 ㎖)로 세척한다. 수상은 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 MeOH에서 10%의 7 N NH3을 포함하는 DCM으로 prep. TLC 플레이트 상에서 정제하여 rac-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아마이드(89 ㎎)를 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.89 min, [M+1] = 487.26; 1H NMR(D6-DMSO): δ 7.85(t, J = 6 Hz, 1H), 7.70(s, 2H), 7.65(s, 1H), 5.27(d br, J = 5 Hz, 1H), 3.93-3.85(m, 1H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.43-3.35(m, 1H), 3.24-3.14(m, 1H), 3.02(s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.45(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30(s, 6H), 2.20(s, 3H), 1.83(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 25
Figure 112008052850417-pct00087
rac-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아마이드는 실시예 24에서와 유사하게, rac-1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.90 min, [M+1] = 501.36.
실시예 26
Figure 112008052850417-pct00088
3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1-올은 실시예 12에 제시된 알킬화(alkylation) 절차에 따라, 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-프로판-1- 원을 3-브로모-프로판-1-올로 알킬화시킴으로써 제조된다; LC-MS: tR = 1.17 min, [M+1] = 401.26.
실시예 27
Figure 112008052850417-pct00089
2-하이드록시-N-(3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 35에 제시된 절차에 따라, 3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1] = 458.26.
실시예 28
Figure 112008052850417-pct00090
a) 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산(Moffett, R.B.; Seay, P.H.; J. Med . Pharm . Chem .(1960) 2201-2212)(620 ㎎, 3 mmol), tert.-부틸카바제이트(475 ㎎, 3.6 mmol)와 NEt3(0.5 ㎖)은 DMF(10 ㎖)에 용해시키고 TBTU(1.15 g, 3.6 mmol)를 0℃에서 추가한다. 혼합물은 0℃에서 실온까지 2시간 동안 교반하고, 에테르(200 ㎖) 내로 급랭시키고, 1M aq. HCl(2 x 50 ㎖), 1M aq. NaOH(2 x 50 ㎖)와 염수(50 ㎖)로 세척한다. 유기상은 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 디옥산(10 ㎖)에 용해시키고 디옥산에서 4M HCl(4 ㎖)을 추가한다. 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반한다; 혼합물은 건성 디에틸 에테르(10 ㎖)로 희석하고, 침전물은 여과하고 건성 디에틸 에테르(10 ㎖)로 세척하고 진공에서 건조시켜 487 ㎎의 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 염산염을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 221.21.
b) DMF(10 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산(100 ㎎, 0.5 mmol), 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 염산염(192 ㎎, 0.75 mmol)과 NEt3(0.28 ㎖)의 용액은 0℃에서 냉각하고 TBTU(200 ㎎, 0.6 mmol)를 추가한다. 혼합물은 0℃에서 실온으로 데우면서 15시간 동안 교반한다. 혼합물은 디에틸 에테르(50 ㎖)로 희석하고 1M aq. NaOH(2 x 20 ㎖), 1M aq. HCl(2 x 20 ㎖)과 염수(10 ㎖)로 세척한다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 160 ㎎의 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 N'-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-하이드라지드를 수득한다; LC-MS: tR= 1.05 min, [M+1]+ = 400.83.
c) 건성 THF(5 ㎖)에 녹인 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 N'-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-하이드라지드(160 ㎎, 0.4 mmol)와 (메톡시카르보닐-설파모일)트리에틸암모늄 수산화물(350 ㎎, 1.27 mmol)의 용액은 전자레인지에서 110℃ 에서 6분 동안 가열한다. 혼합물은 디에틸 에테르(10 ㎖)에 부어넣고 1M aq. HCl(10 ㎖)로 세척한다. 수상은 에테르(10 ㎖)로 재-추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 181 ㎎의 정제되지 않은 2-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸을 수득한다; LC-MS: tR = 1.23 min, [M+1]+ = 383.35.
d) 아세톤과 물(15:1.5 ㎖)의 혼합물에 녹인 2-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸(181 ㎎ 정제되지 않음, 0.4 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린-N-옥사이드(250 ㎎, 1.85 mmol) 및 tert.-부탄올에서 2.5 % OsO4(0.1 ㎖)를 순차적으로 추가한다. 혼합물은 실온에서 36시간 동안 교반한다. 혼합물은 디에틸 에테르(75 ㎖) 내로 급랭시키고 1M aq. NaOH(50 ㎖), 1M aq. HCl(30 ㎖)과 염수(20 ㎖)로 세척한다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 TLC(SiO2, EA-헵탄)로 정제하여 118 ㎎의 3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+ = 417.28; 1H NMR(D6-DMSO): δ, 7.70(s, 2 H), 7.51(s, 1 H), 4.96(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.63(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.68-3.89(m, 3 H), 3.47(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.51(s, 3 H), 2.45(m, 2 H), 2.33(s, 6 H), 1.85(m, 1 H), 0.90(d, J = 6.7 Hz, 6 H).
실시예 29
Figure 112008052850417-pct00091
3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 28에서와 유사하게, 3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1] = 431.28.
실시예 30
Figure 112008052850417-pct00092
3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 28에서와 유사하게, 4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.08 min, [M+1] = 445.26.
실시예 31
Figure 112008052850417-pct00093
3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 28에서와 유사하게 3,4-디이소부틸-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 459.23.
실시예 32
Figure 112008052850417-pct00094
3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 28에서와 유사하게, 3-에틸-4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 445.38.
실시예 33
Figure 112008052850417-pct00095
3-{4-[5-(4-이소부틸-3-이소프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 28에서와 유사하게, 4-이소부틸-3-이소프로필-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 445.26.
실시예 34
Figure 112008052850417-pct00096
3-{4-[5-(3-이소프로필-4-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 28에서와 유사하게, 3-이소프로필-4-프로필-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 431.3.
실시예 35
Figure 112008052850417-pct00097
THF(4 ㎖)에 녹인 3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올(90 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 NEt3(0.14 ㎖)과 메탄설포닐클로라이드(0.02 ㎖, 0.26 mmol)를 추가한다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반한다. MeOH에 녹인 NH3(7M, 4 ㎖) 용액을 추가하고, 혼합물은 60℃에서 15시간 동안 가열한다. 혼합물은 증발시키고 1M aq. NaOH(3 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 EA(2 x 20 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜- 2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸페녹시}-프로판-2-올을 수득한다; LC-MS: tR = 0.86 min, [M+1]+ = 416.32.
실시예 36
Figure 112008052850417-pct00098
1-아미노-3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 35에서와 유사하게, 3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+1] = 430.31.
실시예 37
Figure 112008052850417-pct00099
1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 35에서와 유사하게, 3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.90 min, [M+1] = 444.26.
실시예 38
Figure 112008052850417-pct00100
1-아미노-3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 35에서와 유사하게, 3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1] = 458.25; 1H NMR(CD3OD): δ 7.71(s, 2 H), 7.36(s, 1 H), 4.05-4.17(m, 1 H), 4.01(s, 2 H), 3.80-3.92(m, 2 H), 3.63(dd, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H), 3.44(dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.94(d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.50(d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.37(s, 6 H), 1.86-2.05(m, 2 H), 0.96(m, 12 H).
실시예 39
Figure 112008052850417-pct00101
1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-이소프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 35에서와 유사하게, 3-{4-[5-(4-이소부틸-3-이소프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹 시}-프로판-1,2-디올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.89 min, [M+1] = 444.34.
실시예 40
Figure 112008052850417-pct00102
DMF(1 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸 페녹시}-프로판-2-올(0.22 mmol) 용액에 글리콜산(25 ㎎), DIPEA(0.1 ㎖) 및 최종적으로, TBTU(60 ㎎)를 추가한다. 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하고 증발시키고, 잔류물은 TLC(SiO2, EA)로 정제하여 2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드(1.8 ㎎)를 수득한다; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+ = 474.26.
실시예 41
Figure 112008052850417-pct00103
N-(3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 40과 유사하게, 1-아미노-3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1] = 488.28.
실시예 42
Figure 112008052850417-pct00104
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 40에서와 유사하게, 1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 502.26.
실시예 43
Figure 112008052850417-pct00105
N-(3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 40에서와 유사하게, 1-아미노-3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸- 2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 516.37.
실시예 44
Figure 112008052850417-pct00106
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-이소프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 40에서와 유사하게, 1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-이소프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1] = 502.3.
실시예 45
Figure 112008052850417-pct00107
a) DMF(10 ㎖)에 녹인 4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르복실산(505 ㎎, 2.55 mmol), 4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메톡시-벤자미딘(611 ㎎, 2.75 mmol)과 DIPEA(377 ㎎, 2.92 mmol)의 혼합물에 TBTU(882 ㎎, 2.75 mmol)를 추가한다. 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르(100 ㎖)로 희석하고 1 N aq. NaOH(2x30 ㎖), 1 M aq. KHSO4(30 ㎖)와 염수(30 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 황색 유성 잔류물은 건성 톨루엔(10 ㎖)에 용해시키고 전자레인지에서 150℃에서 20분 동안 가열한다. 혼합물은 디에틸 에테르(100 ㎖)에 부어넣고 염수(75 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 3-(4-알릴옥시-2-메톡시-페닐)-5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸(609 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.19 min, [M+1] = 385.23.
b) 아세톤(15 ㎖)과 물(1.5 ㎖)에 녹인 3-(4-알릴옥시-2-메톡시-페닐)-5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸(609 ㎎, 1.59 mmol)의 용액에 NMO(750 ㎎, 5.55 mmol)와 OsO4(0.1 ㎖, tert.부탄올에서 2.5 % 용액, 8 μmol)를 추가한다. 혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물은 물(50 ㎖)로 희석하고 EA(100 ㎖, 2x 50 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 EA로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 rac-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올(480 ㎎)을 연한 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1] = 419.19; 1H NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 6.72-6.60(m, 2H), 4.20-3.98(m, 3H), 3.93(s, 3H), 3.74-3.64(m, 2H), 2.50- 2.40(m, 5H), 1.90(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.94(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 46
Figure 112008052850417-pct00108
THF(40 ㎖)에 녹인 rac-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올(400 ㎎, 0.956 mmol)과 DIPEA(257 ㎎, 1.99 mmol)의 용액에, THF(10 ㎖)에 용해된 메탄설포닐클로라이드(125 ㎎, 1.095 mmol)를 -10℃에서 추가한다. 반응물은 실온으로 데우고 15시간 동안 교반한다. THF(2 ㎖)에 녹인 메탄설포닐클로라이드(30 ㎎, 0.258 mmol) 및 DIPEA(128 ㎎, 0.993 mmol)의 다른 분량을 추가하고 24시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 MeOH에서 7 N NH3(17 ㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액은 70℃에서 5시간 동안 교반하고, 이후 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 DMF(15 ㎖)에 용해시키고 글리콜산(110 ㎎, 1.45 mmol), DIPEA(257 ㎎, 1.99 mmol)와 TBTU(370 ㎎, 1.15 mmol)를 추가한다. 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반하고 증발시키고, 잔류물은 EA로 prep. TLC 플레이트 상에서 정제하여 2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드(135 ㎎)를 무색 거품으로서 수득한다; LC- MS: tR = 0.95 min, [M+1] = 476.29; 1H NMR(D6-아세톤): δ 7.92(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57(s br, 1H), 6.77(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.67(m, 2H), 4.15-4.07(m, 3H), 3.99(d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.66-3.57(m, 1H), 3.48-3.39(m, 1H), 2.52(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 1.95(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.95(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 47
Figure 112008052850417-pct00109
rac-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 45에서와 유사하게, 4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-카르복실산과 4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메톡시-벤자미딘으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1] = 419.20.
실시예 48
Figure 112008052850417-pct00110
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 46에서와 유사하게, rac-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.96 min, [M+1] = 476.31.
실시예 49
Figure 112008052850417-pct00111
4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀은 실시예 21에서와 유사하게, 4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-카르복실산과 4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤자미딘으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.20 min, [M+1] = 357.35; 1H NMR(D6-DMSO): δ 8.91(s, 1H), 7.60(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.44-2.40(m, 5H), 2.23(s, 6H), 1.81-1.72(m, 1H), 0.89(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 50
Figure 112008052850417-pct00112
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 22와 17에서 기술된 절차와 유사하게, 4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 488.09; 1H NMR(D6-DMSO): δ 7.70(s, 2H), 7.68(t br, J = 4 Hz, 1H), 5.53(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97-3.87(m, 1H), 3.81(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80-3.68(m, 2H), 3.46-3.37(m, 1H), 3.28-3.19(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.44-2.39(m, 5H), 2.30(s, 6H), 1.83-1.72(m, 1H), 0.89(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 51
Figure 112008052850417-pct00113
2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀은 실시예 21에서와 유사하게, 4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-카르 복실산과 4,N-디하이드록시-3-에틸-5-메틸-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.20 min, [M+1] = 371.04.
실시예 52
Figure 112008052850417-pct00114
2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀은 실시예 21에서와 유사하게, 4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-카르복실산과 4,N-디하이드록시-3,5-디에틸-벤자미딘으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.24 min, [M+1] = 385.28.
실시예 53
Figure 112008052850417-pct00115
rac-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 22와 17에 기술된 절차와 유사하게, 4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1] = 502.32.
실시예 54
Figure 112008052850417-pct00116
N-(3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 22와 17에 기술된 절차와 유사하게, 4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디에틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1] = 516.42.
실시예 55
Figure 112008052850417-pct00117
rac-N-(3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 기술된 절차에 따라, 중간물질 A1과 3,5-디에틸-4-N-디하이드록시-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 502.36.
실시예 56
Figure 112008052850417-pct00118
rac-N-(3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 기술된 절차에 따라, 중간물질 A1과 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 494.44.
실시예 57
Figure 112008052850417-pct00119
rac-N-(3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 기술된 절차에 따라, 중간물질 A1과 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메톡시-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 510.40.
실시예 58
Figure 112008052850417-pct00120
DCM(2 ㎖)에 녹인 3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산(42 ㎎, 100 μmol)과 DIPEA(39 ㎎, 300 μmol)의 용액에, TBTU(32 ㎎, 100 μmol)와 에탄올아민(18 ㎎, 300 μmol)을 순차적으로 추가한다. 혼합물은 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고, 1 N aq. NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 HV 하에 건조시켜 3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아마이드(39 ㎎)를 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1] = 456.47.
실시예 59
Figure 112008052850417-pct00121
DCM(10 ㎖)에 녹인 중간물질 A1(291 ㎎, 1.47 mmol) 용액에, DIPEA(573 ㎎, 4.44 mmol)와 TBTU(474 ㎎, 1.48 mmol)를 추가한다. 혼합물은 15분 동안 교반하고, 이후 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드(396 ㎎, 1.47 mmol)를 추가한다. 실온에서 16시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N aq. NaOH 용액으로 2회 및 1 N aq. HCl 용액으로 1회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과한다. 상기 용매는 증발시켜 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 N'-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-하이드라지드(371 ㎎)를 베이지색 고체로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 451.40. THF(5 ㎖)에 녹인 상기 물질의 용액에, Burgess 반응물(305 ㎎, 1.28 mmol)을 추가한다. 혼합물은 전자레인지에서 5분 동안 110℃로 가열한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 염수로 세척한다. 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸(348 ㎎)을 오렌지색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.26 min, [M+1] = 433.40. 상기 물질은 THF:에탄올 1:1(20 ㎖)에 용해시키고 에탄올에 녹인 Pd/C(100 ㎎, 10% Pd) 현탁액으로 처리한다. 혼합물은 1 bar의 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 여과로 제거하고, 여과액은 증발시켜 4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페놀(274 ㎎)을 회색 고형물로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1] = 343.25.
실시예 60
Figure 112008052850417-pct00122
rac-1-아미노-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 22에서와 유사하게, 실시예 59를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.85 min, [M+1] = 416.21.
실시예 61
Figure 112008052850417-pct00123
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사-디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 17에서와 유사하게, 실시예 60을 출발 물질로 하여 베이지색 고체로서 수득된다; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1] = 474.32.
실시예 62 내지 64
Figure 112008052850417-pct00124
아래의 실시예는 중간물질 C1과 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산을 출발 물질로 하여, 라셈체 또는 거울상이성질에서 순수한 에피클로로하이드린을 이용한 실시예 59, 22와 17에 대하여 제시된 절차에 따라 제조된다:
실시예 이용된 에피클로로하이드린 실시예의 입체 화학 LC-MS
tR[min] [M+H]+
62 라셈체 라셈체 1.00 488.47
63 (S) (R) 1.00 488.42
64 (R) (S) 1.00 488.45
실시예 62
13C NMR(D6-DMSO): δ 13.87, 15.53, 16.77, 22.83, 22.90, 29.82, 37.16, 42.14, 62.09, 69.24, 75.96, 119.41, 120.07, 126.18, 127.88, 132.82, 133.24, 138.68, 139.74, 139.94, 158.80, 160.73, 163.72, 172.62.
실시예 65
Figure 112008052850417-pct00125
N-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아마이드는 실시예 58에서와 유사하게, 중간물질 D2와 에탄올아민을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1] = 488.42; 1H NMR(D6-DMSO): δ 0.88(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.87(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.22(m, 2 H), 2.38(s, 6 H), 2.39-2.45(m, 5 H), 2.80-2.91(m, 2 H), 3.11(q, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.34-3.42(m, 2 H), 4.65(t, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.68(s, 2 H), 7.90(t, J = 5.6 Hz, 1 H).
실시예 66
Figure 112008052850417-pct00126
N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아마이드는 실시예 58에서와 유사하게, 중간물질 D2와 2-아미노-프로판-1,3-디올을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.96 min, [M+1] = 472.25.
실시예 67
Figure 112008052850417-pct00127
(3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르는 실시예 58에서와 유사하게, 중간물질 D2와 글리신 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1] = 470.41.
실시예 68
Figure 112008052850417-pct00128
THF(1 ㎖), MeOH(1 ㎖)와 2 N aq. LiOH 용액(0.25 ㎖)에 녹인 (3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 용액은 실온에서 4시간 동안 교반한다. 형성되는 침전물은 회수하고, 물로 세척하고, HV 하에 건조시켜 (3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세트산(9 ㎎)을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1] = 456.17.
실시예 69
Figure 112008052850417-pct00129
N-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-메톡시-페닐}-프로피온아마이드는 실시예 58에서와 유사하게, 중간물질 D3과 에탄올아민을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1] = 444.35; 1H NMR(CDCl3): δ 0.88(d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.83(hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.34-2.41(m, 5 H), 2.46(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.95(t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.28-3.37(m, 2 H), 3.57-3.63(m, 2 H), 3.84(s, 3 H), 5.98(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.18-7.21(m, 1 H), 7.44-7.52(m, 3 H).
실시예 70
Figure 112008052850417-pct00130
(S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사-디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 (R)-에피클로로하이드린을 이용한 실시예 22와 17에서 제시된 절차에 따라, 실시예 21을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 474.10.
실시예 71
Figure 112008052850417-pct00131
(R)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사-디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 (S)- 에피클로로하이드린을 이용한 실시예 22와 17에 제시된 절차에 따라, 실시예 21을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 474.37.
실시예 72
Figure 112008052850417-pct00132
(S)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 제시된 절차에 따라, 중간물질 A3과 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1] = 488.16.
실시예 73
Figure 112008052850417-pct00133
(R)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 제시된 절차에 따라, 중간물질 A3과 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 488.16.
실시예 74
Figure 112008052850417-pct00134
rac-N-(3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 제시된 절차에 따라, 중간물질 A3과 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 493.43.
실시예 75
Figure 112008052850417-pct00135
rac-N-(3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 제시된 절차에 따라, 중간물질 A3과 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메톡시-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 510.38.
실시예 76
Figure 112008052850417-pct00136
rac-N-(3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 제시된 절차에 따라, 중간물질 A3과 3,5-디에틸-4,N-디하이드록시-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 503.25.
실시예 77
Figure 112008052850417-pct00137
4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페놀은 실시예 59에서와 유사하게, 중간물질 A3을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1] = 343.21; 1H NMR(CD3OD): δ 0.97(d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.84-1.96(m, 1 H), 2.30(s, 6 H), 2.52(d, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.56(s, 3 H), 7.32(s, 1 H), 7.66(s, 2 H).
실시예 78
Figure 112008052850417-pct00138
실시예 12에서 기술된 절차에 따른 실시예 77의 2-브로모에탄올로 알킬화는 2-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-에탄올을 제공한다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1] = 387.30.
실시예 79
Figure 112008052850417-pct00139
실시예 12에서 기술된 절차에 따른 실시예 77의 3-브로모프로판올로 알킬화는 3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1-올을 제공한다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1] = 401.30.
실시예 80
Figure 112008052850417-pct00140
2-하이드록시-N-(2-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-에틸)-아세트아마이드는 실시예 35에서 기술된 반응 순서에 따라, 실시예 78로부터 수득된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 444.30.
실시예 81
Figure 112008052850417-pct00141
2-하이드록시-N-(3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 35에 기술된 반응 순서에 따라, 실시예 79로부터 수득된다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 458.30.
실시예 82
Figure 112008052850417-pct00142
N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 59, 22와 17에 대하여 제시된 절차에 따라, 중간물질 C2와 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1] = 488.45.
실시예 83 내지 85
Figure 112008052850417-pct00143
아래의 실시예는 상기 실시예에서와 유사하게, 중간물질 D4를 출발 물질로 하여 제조된다:
실시예 기초 실시예 R LC-MS
tR [min] [M+H]+
83 66
Figure 112008052850417-pct00144
 0.96 472.46
84 67
Figure 112008052850417-pct00145
 1.07 470.21
85 68
Figure 112008052850417-pct00146
 1.02 456.42
실시예 86
Figure 112008052850417-pct00147
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사-디아졸-5-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 제시된 절차에 따라, 중간물질 E1과 3,5-디메틸-4-하이드록시-벤조 산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 474.26; 1H NMR(D6-DMSO): δ 0.90(d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.78-1.90(m, 1 H), 2.33(s, 6 H), 3.68-3.84(m, 4 H), 3.87-3.97(m, 1 H), 4.06-4.12(m, 1 H), 5.25-5.31(m, 1 H), 5.53(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45(s, 1 H), 7.68(t, J = 5.9 Hz), 7.83(s, 2 H)(용매 공명(solvent resonance) 하에 일부 신호).
실시예 87
Figure 112008052850417-pct00148
rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원은 실시예 22에 제시된 절차에 따라, 실시예 9를 출발 물질로 하여 생산된다; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+1] = 418.27.
실시예 88
Figure 112008052850417-pct00149
DCM(27 ㎖)에 녹인 rac-3-[4-(3-아미노-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원(545 ㎎, 1.31 mmol) 용 액에, DIPEA(270 ㎎, 2.09 mmol)를 추가한다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 이후 메탄설포닐클로라이드(180 ㎎, 1.51 mmol)를 추가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 4%의 MeOH를 포함하는 DCM으로 prep. TLC 플레이트 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-메탄설폰아마이드(545 ㎎)를 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 496.24.
실시예 89
Figure 112008052850417-pct00150
MeOH(11 ㎖)에 녹인 중간물질 B5(300 ㎎, 1.27 mmol) 용액에, NaOH(2.03 g, 50.7 mmol)와 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드를 순차적으로 추가한다. 혼합물은 70℃에서 1시간 동안, 이후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물은 디에틸 에테르, 25% aq. HCl과 sat. NaHCO3 용액으로 희석하여, 수상의 pH가 대략 7이 되도록 한다. 유기상은 분리하고, 수상은 디에틸 에테르로 한번 더 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 7:3으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로페논(270 ㎎)을 황색 고체 로서 얻는다; LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1] = 345.18. 상기 물질은 실시예 7에 기술된 바와 같이 수소화시켜 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원(203 ㎎)을 오렌지색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1] = 347.19.
실시예 90 내지 99
Figure 112008052850417-pct00151
아래의 실시예는 상기 실시예에서와 유사하게 제조된다:
실시예 출발 물질 기초
실시예		 페닐 R LC-MS
tR[M+H]+ [min]
90 중간물질 B5, 3-
에틸-4-하이드록시-5-에틸 벤즈알데히드		 1, 7
Figure 112008052850417-pct00152
 H 1.15 359.26
91 중간물질 B5, 3,5-
디에틸-4-하이드록시-벤즈알데히드		 1, 7
Figure 112008052850417-pct00153
 H 1.17 373.28
92 실시예 90 8
Figure 112008052850417-pct00154
Figure 112008052850417-pct00155
 1.08 433.40
93 실시예 91 8
Figure 112008052850417-pct00156
Figure 112008052850417-pct00157
 1.11 447.49
94 실시예 9 22, 17
Figure 112008052850417-pct00158
Figure 112008052850417-pct00159
 1.02 476.45
95 실시예 90 22, 17
Figure 112008052850417-pct00160
Figure 112008052850417-pct00161
 1.02 490.29
96 실시예 91 22, 17
Figure 112008052850417-pct00162
Figure 112008052850417-pct00163
 1.04 504.28
97 실시예 89 22, 17
Figure 112008052850417-pct00164
Figure 112008052850417-pct00165
 0.99 478.46
98 실시예 90 22, 88
Figure 112008052850417-pct00166
Figure 112008052850417-pct00167
 1.10 510.42
99 실시예 91 22, 88
Figure 112008052850417-pct00168
Figure 112008052850417-pct00169
 1.12 524.45
실시예 95
1H NMR(CDCl3): δ 0.90(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.20(t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.77(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.25(s, 3 H), 2.35(d, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H), 2.46(s, 3 H), 2.61(q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.88-2.98(m, 2 H), 3.00-3.10(m, 2 H), 3.39-3.51(m, 1 H), 3.68-3.84(m, 4 H), 4.09-4.15(m, 1 H), 4.14(s, 2 H), 6.88(s, 1 H), 6.89(s, 1 H), 7.05(t, J = 5.0 Hz, 1 H).
실시예 100
Figure 112008052850417-pct00170
rac-N-(3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 21, 22와 17에 제시된 절차에 따라, 중간물질 A9와 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1] = 508.42.
실시예 101
Figure 112008052850417-pct00171
3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 28에서와 유사하게, 중간물질 C3을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] = 431.39.
실시예 102
Figure 112008052850417-pct00172
rac-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 35와 17에 제시된 절차에 따라, 실시예 101로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1] = 488.21.
실시예 103
Figure 112008052850417-pct00173
(S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 키랄 정지상(chiral stationary phase)(Chiralpack AD)에서 HPLC에 의한 실시예 102의 화합물의 키랄 분할(chiral resolution)에 의해 수득된다; LC-MS: tR= 0.98 min, [M+1] = 488.43.
실시예 104
Figure 112008052850417-pct00174
(R)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 키랄 정지상(chiral stationary phase)(Chiralpack AD)에서 HPLC에 의한 실시예 102의 화합물의 키랄 분할(chiral resolution)에 의해 수득된다; LC-MS: tR= 0.98 min, [M+1] = 488.46.
실시예 105
Figure 112008052850417-pct00175
2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] -6-메틸-페놀은 실시예 59에서와 유사하게, 중간물질 C3과 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 1.17 min, [M+1] = 371.10.
실시예 106
Figure 112008052850417-pct00176
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 8에서와 유사하게, 실시예 105로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1] = 445.40.
실시예 107
Figure 112008052850417-pct00177
rac-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 35와 17에 제시된 절차에 따라, 실시예 105로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 502.50.
실시예 108
Figure 112008052850417-pct00178
(R)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 (S)-에피클로로하이드린을 이용한 실시예 35와 17에 제시된 절차에 따라, 실시예 105로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1] = 502.42.
실시예 109
Figure 112008052850417-pct00179
(S)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 (R)-에피클로로하이드린을 이용한 실시예 35와 17에 제시된 절차에 따라, 실시예 105로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1] = 502.41.
실시예 110
Figure 112008052850417-pct00180
N-(2-하이드록시-에틸)-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아마이드는 실시예 58에서와 유사하게, 중간물질 D5로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1] = 456.23.
실시예 111
Figure 112008052850417-pct00181
N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아마이드는 2-아미노-프로판-1,3-디올을 이용하여 실시예 58에서와 유사하게, 중간물질 D5로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1] =486.27.
실시예 112
Figure 112008052850417-pct00182
(3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세트산은 실시예 67과 68에 제시된 절차에 따라, 중간물질 D5로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1] =470.49; 1H NMR(D6-DMSO, 100℃): δ 0.86(d, J= 6.7 Hz, 6 H), 1.76(hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.23-2.32(m, 2 H), 2.35(s, 6 H), 2.37(s, 3 H), 2.38-2.42(m, 2 H), 2.45(s, 3 H), 2.82-2.91(m, 2 H), 3.73(s, 2 H), 7.59(s, 2 H).
실시예 113: EC 50 수치를 결정하는 GTP γS 검사
GTPγS 결합 검사는 재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조물을 이용하여 96 웰 마이크로역가 평판(Nunc, 442587)에서 200 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 검사 조건은 20 mM Hepes(Fluka, 54461), 100 mM NaCl(Fluka, 71378), 5 mM MgCl2(Fluka, 63064), 0.1% BSA(Calbiochem, 126609), 1 ㅅM GDP(Sigma, G-7127), 2.5% DMSO(Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS(Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 검사 화합물은 100% DMSO에 용해시키고 희석하며, 35S-GTPγS의 부재하에 150 ㎕의 상기 검사 완충액 내에 실온에서 30분간 사전-항온처리한다. 50 ㎕의 35S-GTPγS의 첨가이후, 시금물은 실온에서 1시간동안 배양한다. 상기 검사는 세포 수집기(Packard Biosciences)를 이용한 반응 혼합물의 다중스크린 플레이트(Millipore, MAHFC1H60)로의 이전으로 종결되는데, 이들 플레이트는 차가운 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)로 세척하고, 건조시키고, 하부에서 밀봉하고, 25 ㎕ MicroScint20(Packard Biosciences, order# 6013621)의 첨가이후 상부에서 밀봉한다. 막-결합된 35S-GTPγS는 TopCount(Packard Biosciences)로 측정 한다.
EC50은 최대 특이적 35S-GTPγS 결합의 50 %를 유도하는 작동제(agonist)의 농도이다. 특이적인 결합은 최대 결합으로부터 비-특이적 결합을 제외함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 ㅅM S1P의 존재하에 다중스크린 플레이트에 결합된 양(cpm)이다. 비-특이적 결합은 상기 검사에서 작동제의 부재하에 결합의 양이다. 표 1에서는 본 발명의 일부 화합물의 EC50 수치를 보여준다. EC50 수치는 앞서 기술된 방법에 따라 결정하였다:
실시예 화합물 EC50 [nM]
3 5.8
7 8.4
8 7.5
16 5.5
50 2.1
58 7.5
70 1.1
109 0.4
실시예 114: 생체내 효능의 평가
화학식 I 화합물의 효능은 정상혈압(normotensive) 수컷 Wistar 쥐에 3 내지 30 ㎎/㎏의 화학식 I 화합물의 경구 투여후 순환 림프구를 측정함으로써 평가한다. 이들 동물은 12-시간 명/암 주기의 기후-통제된 조건하에 사육하고, 정상적인 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 약제 투여이전 및 투여이후 3시, 6시와 24시 시점에 혈액을 수집한다. Advia 혈액계수기(Bayer Diagnostics, Zㆌrich, Switzerland)를 이용하여 전혈에서 혈구 검사(hematology)를 수행한다.
모든 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica(StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석(ANOVA)으로 수행한다. 이러한 귀무 가설(null hypothesis)은 p<0.05일 때 거부된다.
실례로써, 표 2에서는 운반제 단독으로 처리된 동물 군에 비하여 10 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 정상혈압 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 6시 시점에 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다.
실시예 화합물 림프구 수치
23 -73 ± 2
46 -77 ± 3
50 -93 ± 1
64 -66 ± 1

Claims (35)

  1. 화학식 (I)의 티오펜 화합물 또는 이들의 염에서 선택되는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112011099178741-pct00193
    A는 *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH2-NH-,
    Figure 112011099178741-pct00194
    ,
    Figure 112011099178741-pct00195
    , 또는
    Figure 112011099178741-pct00196
    이고,
    여기서, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
    R1 은 수소, 메틸, 또는 트리플루오르메틸이고;
    R2 는 n-프로필, 이소부틸, 또는 사이클로프로필메틸이고;
    R3 은 수소, 메틸, 트리플루오르메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸이고;
    R4 는 수소, C1-4-알킬, 메톡시, 또는 할로겐이고;
    R5 는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 또는 할로겐이고;
    R6 은 하이드록시-C1-4-알킬, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, 하이드록시, 하이드록시-C2-4-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 1-글리세릴, 2,3-디하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -NR61R62, -NHCO-R64, 또는 -SO2NH-R61이고;
    R61 은 수소, 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시-프로필, 2-C1-4-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1-4-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1-4-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1-4-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, C1-4-알킬카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-4-알킬카르복시)에틸이고;
    R62 는 수소, 또는 메틸이고;
    R63 은 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
    R64 는 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
    R65 는 수소이고;
    R66 은 수소 또는 하이드록시이고;
    R66 이 하이드록시이면, R65 는 하이드록시일 수도 있고;
    m은 정수 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0이고;
    p는 0 또는 1이고;
    p가 1이면, k는 1일 수도 있고;
    R7 은 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R 6 이 하이드록시-C1-4-알킬, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, 하이드록시, 하이드록시-C2-4-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 1-글리세릴, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -NR61R62, -NHCO-R64, 또는 -SO2NH-R61인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, A가 *-CO-CH2-CH2-,
    Figure 112011099178741-pct00197
    , 또는
    Figure 112011099178741-pct00198
    이고, 여기서 별표가 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1 이 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, R2 가 이소부틸 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, R3 이 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, R4 가 메톡시이고 R5 와 R7 이 수소이거나, 또는 R4 가 수소이고 R5 가 메틸, 에틸, 또는 메톡시이고 R7 이 메틸, 에틸 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, R6 이 -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, R6 이 -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62이고, k가 0이고 p가 1이고 R65 와 R66 이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, R6 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서, R6 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이고 R64 가 하이드록시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, R6 이 2,3-디하이드록시프로폭시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서,
    A가 *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,
    Figure 112011099178741-pct00199
    ,
    Figure 112011099178741-pct00200
    , 또는
    Figure 112011099178741-pct00201
    이고
    여기서, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
    R1 이 수소 또는 메틸이고;
    R2 가 n-프로필 또는 이소부틸이고;
    R3 이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸이고;
    R4 가 수소 또는 메톡시이고;
    R5 가 수소, C1-4-알킬, 또는 C1-4-알콕시이고;
    R6 이 하이드록시; 하이드록시-C2-4-알콕시; 2,3-디하이드록시프로폭시; -OCH2-(CH2)m-NHCOR64; -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63; 또는 -CH2-CH2-CONHR'이고, 여기서 R'는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 하이드록시카르보닐메틸, 또는 메톡시카르보닐메틸이고;
    R61 과 R62 가 수소이고;
    R63 이 메틸이고;
    R64 가 하이드록시메틸, 메틸아미노메틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
    m이 정수 1 또는 2이고;
    R7 이 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1 이 수소 또는 메틸이고 R2 가 이소부틸이고 R3 이 수소 또는 메틸이고 R4 가 수소이고 R5 와 R7 이 C1-4-알킬이고 R6 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이고 A가
    Figure 112011099178741-pct00202
    ,
    Figure 112011099178741-pct00203
    , 또는
    Figure 112011099178741-pct00204
    이고,
    여기서, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, 아래로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로페논;
    1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로페논;
    1-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-프로판-1-원;
    3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-프로판-1-원;
    3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[3-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-2-메틸아미노-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-(3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 29
    3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[5-(3-에틸-4-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[5-(3,4-디이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    이들 화합물의 염.
  16. 청구항 1에 있어서, 아래로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-((S)-3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-3-{4-[5-(4-이소부틸-5-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2,6-디에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[3-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-이소부틸-3,5-디메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    이들 화합물의 염.
  17. 청구항 1, 2, 12, 13, 15 및 16중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 자가면역 증후군; 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 화학식 (II)의 티오펜 화합물 또는 이들의 염에서 선택되는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112011099178741-pct00205
    R1 과 R3 은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하고, R8 은 -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, 또는 -CN이다.
  20. 화학식 (III)의 티오펜 화합물 또는 이들의 염에서 선택되는 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112011099178741-pct00206
    A, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R65 , R66 , R7 , k, p는 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080092385A (ko) 2006-01-24 2008-10-15 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리딘 유도체
TWI392671B (zh) * 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
AR061841A1 (es) * 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
SI2125797T1 (sl) * 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
JP5697446B2 (ja) * 2007-05-22 2015-04-08 ワイス・エルエルシー ヒドラジドを製造するための改善されたプロセス
AU2008290233B2 (en) * 2007-08-17 2013-10-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as S1P1/EDG1 receptor modulators
BRPI0817597A2 (pt) * 2007-10-04 2015-04-07 Merck Serono Sa Compostos de diarila de oxadiazol, processo para sua preparação, composições farmacêuticas e kit compreendendo os mesmos, bem como seus usos
RU2010121969A (ru) * 2007-11-01 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные пиримидина
CN101896482B (zh) * 2007-12-10 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物
EP2262799B1 (en) * 2008-03-06 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyridine compounds
US8575200B2 (en) * 2008-03-07 2013-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents
CN102007107B (zh) * 2008-03-07 2014-07-23 埃科特莱茵药品有限公司 氨甲基苯衍生物
SI2278960T2 (sl) 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
ES2583630T3 (es) 2008-08-27 2016-09-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
MY153617A (en) 2009-07-16 2015-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
TW201120016A (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
CN105503882B (zh) 2010-03-03 2019-07-05 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
ES2548683T3 (es) 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
TW201206429A (en) * 2010-07-08 2012-02-16 Merck Serono Sa Substituted oxadiazole derivatives
EP2619190B1 (en) 2010-09-24 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
WO2012098505A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
HUE050733T2 (hu) 2012-08-17 2021-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Eljárás (2Z,5Z)-5-(3-klór-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)benzilidén)-2-(pro-pilimino)-3-(O-tolil)tiazolidin-4-on elõállítására és ezen eljárásban alkalmazott köztitermék
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
KR102541668B1 (ko) * 2015-03-06 2023-06-08 에이지씨 가부시키가이샤 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법
RS59788B1 (sr) 2015-05-20 2020-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Kristalni oblik jedinjenja (s)-3-{4-[5-(2-ciklopentil-6-metoksi-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoksi}-propan-1,2-diola
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
WO2005032465A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
WO1999046277A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
WO2004035538A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
EP1625123A4 (en) 2003-05-15 2007-08-29 Merck & Co Inc 3- (2-AMINO-1-AZACYCLYL) -5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOLE AS S1P RECEPTOR AGONISTS
EP1760071A4 (en) * 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
KR20070116645A (ko) 2005-03-23 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한티오펜 유도체
JP5063581B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
ATE510831T1 (de) 2005-03-23 2011-06-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hydrierte benzoäcüthiophenderivate als immunmodulatoren
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
MX2007016505A (es) 2005-06-24 2008-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno.
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101896482B (zh) 2007-12-10 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
WO2005032465A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists

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AU2007204121B2 (en) 2012-06-07

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